あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科31（9）：1387.1391，2014c正常眼圧緑内障における視神経乳頭血流と網膜構造および視野障害との関連性山下力＊1,2家木良彰＊2三木淳司＊1,2,3後藤克聡＊2今井俊裕＊2荒木俊介＊2春石和子＊2桐生純一＊2田淵昭雄＊1八百枝潔＊3,4＊1川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科＊2川崎医科大学眼科学教室＊3新潟大学大学院医歯学総合研究科視覚病態学分野＊4眼科八百枝医院AssociationbetweenVisualFieldLossandOpticNerveHeadMicrocirculationandRetinalStructureinNormal-TensionGlaucomaTsutomuYamashita1,2）,YoshiakiIeki2）,AtsushiMiki1,2,3）,KatsutoshiGoto2）,ToshihiroImai2）,SyunsukeAraki2）,KazukoHaruishi2）,JunichiKiryu2）,AkioTabuchi1）andKiyoshiYaoeda3,4）1）DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,2）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,3）DivisionofOphthalmologyandVisualSciences,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,4）YaoedaEyeClinic目的：正常眼圧緑内障（NTG）における視神経乳頭（乳頭）血流と網膜や乳頭構造，視野指標との関連性を検討した．対象および方法：対象はNTG19例19眼である．レーザースペックルフローグラフィー（LSFG-NAVITM）を用い乳頭血流（全領域・血管領域・組織領域）を測定した．スペクトラルドメイン光干渉断層計（RTVue-100R）を用い乳頭周囲の網膜神経線維層（cpRNFL）厚，乳頭形態，黄斑部網膜神経節細胞複合体（GCC）厚を測定した．乳頭血流と網膜や乳頭構造パラメータ，視野指標との関係について検討した．結果：乳頭の組織領域血流および全領域血流は，cpRNFL厚，GCC厚，乳頭形態パラメータのすべてと有意に相関していた．meandeviation（MD）値との相関係数が最も大きいのはcpRNFL厚（r＝0.88）であり，visualfieldindex（VFI）との相関係数が最も大きいのはGCC厚（r＝0.81）であった．乳頭の組織領域血流も，MD値およびVFIに相関を示した（r＝0.68）．結論：NTGにおいて，乳頭血流は，緑内障性網膜構造変化や視野障害との関連が示唆された．Purpose：Toreporttheassociationbetweenvisualfieldlossandopticnerveheadmicrocirculationandretinalstructureinnormal-tensionglaucomapatients.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved19eyesof19patientswithnormal-tensionglaucoma.Opticnerveheadmicrocirculationwasexaminedwithlaserspeckleflowgraphy（LSFG-NAVI.）,andthemeanblurrateinallareas,invesselareaandtissuearea,wascalculatedusingthelaserspeckleflowgraphyanalyzersoftware.Macularganglioncellcomplex（GCC）thicknessparameters,circumpapillaryretinalnervefiberlayer（cpRNFL）thicknessandopticnervehead（ONH）parametersweremeasuredbyspectraldomainopticalcoherencetomography（RTVue-100R）.TherelationshipbetweenglaucomatousvisualfieldlossandopticnerveheadmicrocirculationandretinalstructureparameterswasevaluatedusingtheSpearmanrankcorrelationcoefficient.Results：Themeanblurrateoftheopticdiskintissue（MT）andallareaswassignificantlycorrelatedwithcpRNFLthickness,GCCthicknessandONHparameters.ThecpRNFLthicknesswasmostsignificantlycorrelatedwithmeandeviation（MD）value（r＝0.88）.GCCthicknesswasmostsignificantlycorrelatedwithvisualfieldindex（VFI）（r＝0.81）.MeanMTwassignificantlycorrelatedwithMDvalueandVFI（r＝0.68）.Conclusion：TheresultsindicatedassociationbetweenopticnerveheadmicrocirculationandglaucomatousretinastructuralchangeandvisualfielddisordersinNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1387.1391,2014〕〔別刷請求先〕山下力：〒701-0193岡山県倉敷市松島288川崎医療福祉大学医療技術学部感覚矯正学科Reprintrequests：TsutomuYamashita,C.O.,Ph.D.,DepartmentofSensoryScience,FacultyofHealthScienceandTechnology,KawasakiUniversityofMedicalWelfare,288Matsushima,Kurashiki-city,Okayama701-0193,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（139）1387Keywords：視神経乳頭血流，レーザースペックルフローグラフィー，正常眼圧緑内障，網膜構造，緑内障性視野障害．opticnerveheadbloodflow,laserspeckleflowgraphy,normaltensionglaucoma,retinalstructure,glaucomatousvisualfielddefects.はじめに厚生労働省研究班の調査によると，わが国における失明原因の第一位は緑内障であり，日本緑内障学会による疫学調査の多治見スタディにおいては，40歳以上の緑内障有病率は5％と多く，そのなかでも正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）が多いことが明らかとなった1）．NTGの病態については眼圧の関与以外に，視神経（乳頭）出血の頻度が高いという報告2）や，乳頭周囲網脈絡膜萎縮が緑内障性視野障害の進行に関連していると報告されており3），乳頭循環障害の関与が示唆されている．したがって，NTGにおける循環動態の研究は，病態の解明や治療法の確立にとって重要である．緑内障性視神経症の病態として，眼圧や血流がグリア細胞を変化させ，乳頭篩状板付近において，網膜神経節細胞の軸索である網膜神経線維を障害させ，軸索輸送が障害され，網膜神経節細胞障害が起こる．その結果，乳頭陥凹拡大やリムの菲薄化などを特徴とする緑内障性視神経症が生じるとされている．緑内障診断に視野測定は必須であるが，緑内障性の不可逆的視野変化が生じる頃には，すでに網膜神経節細胞はかなりの不可逆的な障害を受けているといわれている4）．そのため，網膜構造の緑内障性変化や乳頭の循環障害をより早期に検出することは，緑内障の早期発見および進行判定につながり非常に重要である．スペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）は，タイムドメイン光干渉断層計（timedomainopticalcoherencetomography：TD-OCT）に比べスキャンスピードと空間解像度が向上し，乳頭周囲網膜神経線維層（circumpapillaryretinalnervefiberlayer：cpRNFL）厚の評価だけではなく，網膜神経節細胞の約50％が分布する黄斑部において，網膜神経節細胞に関連した層を含む内境界膜から内網状層外縁の神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）厚の計測が可能となった．そのため，SD-OCTを用いることにより，緑内障を早期に発見することや進行検出などが高くなることが期待されている5,6）．乳頭の循環測定にはさまざまな方法があるが，今回の研究においては測定再現性がきわめて高い眼血流測定装置であるレーザースペックルフローグラフィー（laserspeckleflowgraphy：LSFG）を用い7.9），NTGの乳頭血流測定を行った．LSFGを用いた報告で，全体拡大型乳頭を伴った緑内障眼の乳頭血流と視野障害およびTD-OCTのcpRNFL厚の間に有意な相関があったことが示されている10）．今回筆者らは，1388あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014NTGに対しLSFGを用いて乳頭血流を測定し，SD-OCTを用いて算出されたGCC厚やcpRNFL厚，乳頭形態パラメータと，視野指標との関係を検討したので報告する．I対象および方法対象は，Humphrey自動視野計（Humphreyfieldanalyzer：HFA）（CarlZeissMeditec社）の中心30-2SITAstandardによる測定当日に，RTVue-100R（Optovue社）およびLSFG-NAVITM（ソフトケア社）を施行したNTG19例19眼（男/女＝9/10眼）である．本研究におけるNTGの診断基準は，検眼鏡的に眼底に緑内障性変化が観察され，治療前眼圧が3回の測定で21mmHg以下であり，HFA30-2SITAstandardでAndersoncriteria11）を満たすものとした．矯正視力1.0以上，.5.0D以上の近視，＋2.0D以下の遠視を対象とした．HFAでは，固視不良20％未満，偽陽性，偽陰性のそれぞれが15％未満の信頼性良好な結果のみを採用した．軽度白内障以外の眼疾患の既往，高血圧や糖尿病などの血管系疾患の既往，眼内手術の既往を有する者は除外した．すべての症例に関して，測定日から3カ月前までに点眼や内服内容に変更のないものとした．本研究は当大学倫理委員会の承認を得ており，すべての対象者にインフォームド・コンセントを得たうえで行った．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用い測定し，血圧および脈拍は自動血圧計を用い測定した．平均血圧は次式〔拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）〕，眼灌流圧は次式〔2/3平均血圧.眼圧〕を用いて算出した．乳頭血流測定は，0.4％トロピカミド点眼液（ミドリンRM点眼液0.4％，参天製薬）を用いて散瞳した後，LSFG-NAVITMを用いて3回連続行った．同一検者がLSFGAnalyzer（version3.1.16）を用い3枚の乳頭血流マップを作成し，血流速度の指標であるMBR（meanblurrate）値の平均を算出した．楕円ラバーバンドを用い乳頭領域を決定した後，血管抽出解析機能を用い，乳頭内の全領域の平均MBR値（meanMBRinallarea：MA），乳頭内の血管領域の平均MBR値（meanMBRinvesselarea：MV），乳頭内の大血管を除外した組織領域の平均MBR値（meanMBRintissuearea：MT）に分けて解析した8）．本研究では乳頭全体の各MBR値を算出し，3回測定の変動係数が10％未満の症例のみを対象とした．SD-OCTによる測定は，RTVue-100Rversion4.0スキャンプログラムの黄斑部解析ソフトGCCを用い，黄斑部7×7mmの範囲で，長さ7mmのラインスキャンで水平方向に1本，垂直方向に0.5mm間隔で15本のスキャンしGCC厚（140）を測定した．乳頭を中心にした4.9mmの範囲を視神経乳頭解析ソフトONHを用い，長さ3.4mmの12本の放射ラインスキャンと13本の同心円リングスキャンで測定した．乳頭の中心に乳頭部6×6mmの範囲を3次元視神経乳頭解析ソフト3DDiscを用い，101の水平ラスタスキャンで測定した．乳頭形状解析においては，ONHと3DDiscの画像をもとに乳頭縁と網膜色素上皮の端に相当する部位決定をした．それらの後，乳頭パラメータと乳頭中心から直径3.45mmの円周上のcpRNFL厚を算出した．両方のスキャンともsignalstrengthindexが50以上のデータを採用した．OCTパラメータ（GCC厚，cpRNFL厚，乳頭形態）とLSFGパラメータ（MA，MV，MT）およびHFAパラメータ〔MD（meandeviation）値，VFI（visualfieldindex）〕との関係は，Spearman順位相関係数を用い，危険率5％未満表1MBRおよびOCTパラメータの平均値と標準偏差MA22.0±6.1MV49.6±12.4MT11.8±3.8GCC厚（μm）74.7±7.4cpRNFL厚（μm）75.6±12.5Cuparea（mm2）1.38±0.69Rimarea（mm2）0.50±0.39C/Dratio0.71±0.22Cupvolume（mm3）0.32±0.22Rimvolume（mm3）0.04±0.05Nerveheadvolume（mm3）0.09±0.10MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.表2MBRとOCTパラメータの関係MAMVMTrp値rp値rp値GCC厚0.75730.00020.73510.00030.70350.0008cpRNFL厚0.62750.00400.53330.01870.64040.0031Cuparea.0.52590.0207.0.38090.1077.0.58360.0087Rimarea0.60960.00560.49520.03110.55930.0128C/Dratio.0.63890.0032.0.51210.0250.0.62580.0042Cupvolume.0.49690.0304.0.44230.0579.0.55110.0145Rimvolume0.65920.00210.53800.01750.65140.0025Nerveheadvolume0.64880.00270.53970.01710.62310.0025MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.を統計学的に有意とした．統計学的分析は統計解析ソフトPASWStatistics21.0（IBM-SPSS）を使用した．II結果患者背景は，年齢63.7±11.4（平均±標準偏差，範囲：51.75）歳，屈折度数は.2.1±2.7（.4.75.＋1.50）Dであった．眼圧は12.3±2.6mmHg，収縮期血圧122.1±15.5mmHg，拡張期血圧74.5±9.1mmHg，眼灌流圧46.2±7.1mmHgであった．HFAのMD値は.9.4±10.6（.28.00.0.57）dB，VFIは72.5±33.4（13.99）％であった．本研究における症例全体のLSFG-NAVITMおよびRTVue-100Rの測定結果を表1に示す．LSFGパラメータとOCTパラメータとの関係を表2に示す．MAおよびMTは，すべてのOCTパラメータと有意な相関を示した．なかでも，乳頭内の組織領域の平均MBR値を示すMTにおいては，すべてのOCTパラメータとの相関係数は最も高かった．LSFGパラメータとOCTパラメータおよび視野指標との関係を表3に示す．MD値との関係においては，cpRNFL厚表3MBRおよびOCTパラメータと視野指標MDVFIrp値rp値MA0.69750.00090.75800.0002MV0.64150.00310.69570.0009MT0.68360.00130.72820.0004GCC厚0.85480.00010.82760.0001cpRNFL厚0.88370.00010.78720.0011Cuparea.0.38020.1084.0.19070.4636Rimarea0.51690.02340.48190.0502C/Dratio.0.53310.0188.0.44370.0744Cupvolume.0.44250.0578.0.36590.1486Rimvolume0.46090.04700.42710.0873Nerveheadvolume0.43770.06090.42410.0898MD：meandeviation,VFI：visualfieldindex,MA：MeanMBRinAllarea,MV：MeanMBRinVesselarea,MT：MeanMBRinTissuearea,GCC：ganglioncellcomplex,cpRNFL：circumpapillaryretinalnervefiberlayer.（141）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141389との相関係数が最も高く（r＝0.8837，p＝0.0001），LSFGパラメータも中程度の相関を示した．VFIにおいては，GCC厚との相関係数が最も高く（r＝0.8276，p＝0.0001），LSFGパラメータも中程度の相関を示した．眼灌流圧は，MD値（r＝0.0910，p＝0.7638）およびVFI（r＝0.0906，p＝0.7296）と相関はなく関連を示さなかった．III考按NTGを対象とした本研究において，LSFGで評価した乳頭血流パラメータと，SD-OCTで測定したcpRNFLやGCC厚，HFAで算出した視野指標との間で，互いに有意な相関があることが示された．Yokoyamaら12）は，MBR値とcpRNFL厚，MD値の有意な相関を報告しているが，本研究では，乳頭血流パラメータとGCC厚，VFIにも相関があることを示した．GCC厚においてはより早期の緑内障評価に有用で5），VFIは患者の視機能をMDよりもよく反映しているとされており13），これらと相関があったことは，LSFGによる乳頭血流評価が早期緑内障発見や緑内障症例の視機能評価に寄与する可能性があると考えられた．NTGにおいては，眼圧非依存因子の関与が原発開放隅角緑内障（狭義）より強い14）とされ，なかでも眼循環障害が示唆される報告が多い．たとえば，NTG眼における乳頭血流の日内変動を測定した研究では，夜間に乳頭血流の低下する症例ほど，視野障害進行が大きいと報告されている15）．緑内障眼と健常眼の循環動態と比較した研究では，緑内障眼では動静脈循環遅延がみられることや16），乳頭血流速度が低下している17）ことが報告されている．LSFGは，レーザースペックル法を応用した眼血流測定装置であり，乳頭や網脈絡膜における微小循環を非侵襲的，半定量的に評価することが可能である18,19）．Yaoedaら20）は，乳頭辺縁部の血流変化と視野障害との相関に関して，原発開放隅角緑内障（狭義）眼では相関はなく，NTG眼では有意な相関があったことを報告している．また，NTG眼においては，正常眼に比べ血流量が低下していることや，乳頭血流量は乳頭陥凹や視野障害の程度と負の相関があることが報告されている21,22）．緑内障眼の乳頭辺縁部の領域別組織血流と視野障害の程度を検討した報告では，パターン偏差上下比と血流の上下比に有意な相関があったとしている23）．Chibaら10）は，全体拡大型乳頭を伴った緑内障眼の乳頭MBRは，cpRNFL厚，垂直C/D比（陥凹乳頭比）およびMD値と有意に相関していたとしている．本研究において，乳頭の組織領域の平均MBR値を示すMTは，MD値やVFIと有意な相関を示し，乳頭血流障害と視野障害との関連が示唆された．しかし，今回の症例は，すでに乳頭に緑内障性変化が生じている症例であり，乳頭の構造変化が組織血流低下に影響を及ぼしている可能性がある．乳頭辺縁部体積が減少するこ1390あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014とによりLSFGのパラメータが低下した可能性があり，さらに今後において検討する必要があると考えられた．緑内障病期の進行に伴い耳側血流比の減少がみられたという報告や23），近視性乳頭を有する緑内障眼の乳頭耳側，上方，下方のMTは正常群と比較すると有意に低かった12）などの報告がある．本研究においては，視神経乳頭を分割し領域別のMBR値を算出しておらず，今後の検討課題とする予定である．本研究において，MTはGCC厚やcpRNFL厚，乳頭形態パラメータのすべてに有意な相関を示した．このことは，乳頭組織血流低下と緑内障による網膜の構造上の変化との関連性があることが考えられた．緑内障においては，視神経乳頭の篩状板付近において約120万本の網膜神経節細胞の軸索である網膜神経線維が障害され，軸索輸送障害が起こるために網膜神経節細胞障害が生じるとされている．その結果，網膜神経線維が脱落して緑内障に特徴的な視神経乳頭陥凹拡大やrimの菲薄化および網膜神経線維層欠損などの緑内障性視神経症を生じるとされている．その原因としては眼圧因子の関与は多くの報告でいわれていることではあるが，今回の研究結果から，LSFGパラメータとGCC厚およびcpRNFL厚は有意な相関を示し，乳頭血流障害と網膜神経節細胞障害や視野障害の関連が示唆された．乳頭の循環障害は，視野障害や網膜神経線維層欠損よりも早く生じているのかを，preperimetricglaucomaなどを対象に研究を行っていく予定である．NTGにおける循環動態を研究することは，NTGの病態の解明および治療法の選択の一助となる可能性がある．また，乳頭血流を示すLSFGパラメータは，緑内障を経過観察するうえでGCC厚や，cpRNFL厚と異なる指標として有用である可能性がある．緑内障眼に対し，網膜神経節細胞に関連した網膜厚および乳頭血流を計測し，循環動態変化を捉え治療を再考することで，視野障害の進行速度を少しでも遅らせることが可能となるかもしれない．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：TheTajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）KitazawaY,ShiratoS,YamamotoT：Opticdischemorrhageinlow-tensionglaucoma.Ophthalmology93：853857,19863）JonasJB,NaumannGO：Parapapillaryretinalvesseldiameterinnormalandglaucomaeyes.II.Correlations.InvestOphthalmolVisSci30：1604-1611,19894）QuigleyHA,DunkelbergerGR,GreenWR：Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol107：453（142）464,19895）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：上下半視野異常を有する早期緑内障眼のスペクトラルドメイン光干渉断層計による検討．臨眼64：869-875,20106）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：緑内障眼の黄斑部網膜神経節細胞複合体厚，網膜神経線維層厚，乳頭形態と視野指標．臨眼65：1057-1064,20117）YaoedaK,ShirakashiM,FunakiSetal：MeasurementofmicrocirculationintheopticnerveheadbylaserspeckleflowgraphyandscanninglaserDopplerflowmetry.AmJOphthalmol129：734-739,20008）坪井明里，白柏基宏，八百枝潔ほか：血管抽出機能を用いたレーザースペックルフローグラフィーの視神経乳頭微小循環測定．あたらしい眼科28：448-451,20119）AizawaN,KunikataH,YokoyamaYetal：Correlationbetweenopticdiscmicrocirculationinglaucomameasuredwithlaserspeckleflowgraphyandfluoresceinangiography,andthecorrelationwithmeandeviation.ClinExperimentOphthalmol42：293-294,201410）ChibaN,OmodakaK,YokoyamaYetal：Associationbetweenopticnervebloodflowandobjectiveexaminationsinglaucomapatientswithgeneralizedenlargementdisctype.ClinOphthalmol5：1549-1556,201111）AndersonDR,PatellaVM：AutomatedStaticPerimetry.2nded,p121-190,Mosby,StLouis,199912）YokoyamaY,AizawaN,ChibaNetal：Significantcorrelationsbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisualfielddefectsandnervefiberlayerlossinglaucomapatientswithmyopicglaucomatousdisk.ClinOphthalmol5：1721-1727,201113）BengtssonB,HeijlA：Avisualfieldindexforcalculationofglaucomarateofprogression.AmJOphthalmol145：343-353,200814）DownsJC,RobertsMD,BurgoyneCF：Mechanicalenvironmentoftheopticnerveheadinglaucoma.OptomVisSci85：425-435,200815）OkunoT,SugiyamaT,KojimaSetal：Diurnalvariationinmicrocirculationofocularfundusandvisualfieldchangeinnormal-tensionglaucoma.Eye18：697-702,200416）ArendO,PlangeN,SponselWEetal：Pathogeneticaspectsoftheglaucomatousopticneuropathy：fluoresceinangiographicfindingsinpatientswithprimaryopenangleglaucoma.BrainResBull62：517-524,200417）LoganJF,RankinSJ,JacksonAJ：Retinalbloodflowmeasurementsandneuroretinalrimdamageinglaucoma.BrJOphthalmol88：1049-1054,200418）SugiyamaT,AraieM,RivaCEetal：Useoflaserspeckleflowgraphyinocularbloodflowresearch.ActaOphthalmol88：723-729,201019）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Noncontact,two-dimensionalmeasurementofretinalmicrocirculationusinglaserspecklephenomenon.InvestOphthalmolVisSci35：3825-3834,199420）YaoedaK,ShirakashiM,FukushimaAetal：Relationshipbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisualfieldlossinglaucoma.ActaOphthalmolScand81：253-259,200321）永谷建，田原昭彦，高橋広ほか：正常眼及び正常眼圧緑内障眼における視神経乳頭と脈絡膜の循環．眼臨95：1109-1113,200122）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭および傍乳頭網脈絡膜血流と視野障害の関連性．眼科48：525-529,200623）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：LSFG-NAVIを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価．あたらしい眼科27：1279-1285,2010＊＊＊（143）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141391

1384あたらしい眼科Vol.4109，21，No.3（00）1384（136）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科31（9）：1384.1386，2014cはじめに翼状片は病変の進行に伴い角膜形状を変形させ，扁平化させる力学的作用を有する．そのため角膜乱視量や乱視軸に影響を及ぼすことは従来より報告1.6）されている．翼状片が再発した場合，角膜形状は直乱視化すると考えられ，直乱視であるときは角膜乱視量が増加し，倒乱視の場合は逆に角膜乱視量が減少すると考えられる（図1）．しかし，筆者らが調べた限りではそのことを確かめた報告はなかった．今回，翼状片術後に再発した場合，角膜乱視がどのように変化するかについて検討した．I対象および方法対象は2004年8月から2012年3月までに当院にて翼状片単独手術もしくは白内障手術と同時に翼状片手術を受けた418名514眼のなかで，術後1カ月以内と4カ月以上の時点で角膜曲率半径の測定を行うことのできた101名121眼．翼状片は鼻側から発生した症例のみとし，翼状片以外の角膜曲率半径に影響を与える可能性のある角結膜疾患を有するものは除外した．白内障手術はすべて同一の術者が2.4mmの強角膜切開創から行った．清水2）は切開サイズが2.5mm以下の場合，術前術後の角膜乱視に変化はないとしており，竹下1）も過去に白内障手術と翼状片手術を同時に行っても屈折値の変化に差がないことを報告している．このため，白内障手術による惹起乱視は無視できるものとした．翼状片切除後，同位置から結膜下組織の異常増殖により再度角膜へ侵入したものを翼状片再発と定義した．翼状片再発の群を＋（プラス）群，非再発群を.（マイナス）群とした．さらに翼状片切除手術後の角膜乱視軸の弱主〔別刷請求先〕蕪龍大：〒866-0293熊本県上天草市龍ヶ岳町高戸1419-19上天草市立上天草総合病院眼科Reprintrequests：RyotaKabura,DepartmentofOphthalmology,KamiamakusaGeneralHospital,1419-19RyugatakemachiTakado,Kamiamakusa,Kumamoto866-0293,JAPAN翼状片再発による角膜乱視の変化蕪龍大小野晶嗣竹下哲二上天草市立上天草総合病院眼科ChangesinCornealAstigmatismFollowingPterygiumRecurrenceRyotaKabura,AkitsuguOnoandTetsujiTakeshitaDepartmentofOphthalmology,KamiamakusaGeneralHospital翼状片が手術後に再発した場合と再発しなかった場合の角膜乱視の変化を検討した．翼状片の単独手術もしくは白内障と同時に手術を受けた101名121眼を対象とし，術後1カ月以内と4カ月以上経過時に角膜曲率半径を測定した．角膜乱視を直乱視群，倒乱視群，斜乱視群に分け，各群をさらに翼状片再発群と非再発群に分け，それぞれの乱視量の変化をCravy法を用いて検討した．翼状片が再発した倒乱視群は非再発の倒乱視群に対して有意に乱視量が減少していた．倒乱視では再発翼状片により強主経線の屈折力が減少し，直乱視では翼状片が再発しても乱視量の変化が少ないと思われた．Changesincornealastigmatismaftertherecurrenceofpterygiumarediscussed.Includedwere121eyesof101patients.Pterygiumsurgeriescomprisedpterygiumsurgeryaloneorsimultaneouslywithcataractsurgery.Cornealastigmatismwasmeasuredwithin1monthaftersurgeryandafter4monthsaftersurgery.Cornealastig-matismwasdividedinto3groups：astigmatism-with-the-rule,astigmatism-against-the-ruleandobliqueastigma-tism.Eachgroupwasfurtherclassifiedintorecurredgroupandnon-recurredgroup.TheCravymethodwasusedtocomparechangesinastigmatismamongthegroups.Astigmatismchangeintheagainst-the-rulerecurredgroupwasstatisticallysignificantincomparisontothatofagainst-the-rulenon-recurredgroup.Theconrneaseemstotransformitsshapesoastoberound.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1384.1386,2014〕Keywords：翼状片，再発，乱視，手術．pterygium,recurrence,astigmatism,surgery.（00）1384（136）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科31（9）：1384.1386，2014cはじめに翼状片は病変の進行に伴い角膜形状を変形させ，扁平化させる力学的作用を有する．そのため角膜乱視量や乱視軸に影響を及ぼすことは従来より報告1.6）されている．翼状片が再発した場合，角膜形状は直乱視化すると考えられ，直乱視であるときは角膜乱視量が増加し，倒乱視の場合は逆に角膜乱視量が減少すると考えられる（図1）．しかし，筆者らが調べた限りではそのことを確かめた報告はなかった．今回，翼状片術後に再発した場合，角膜乱視がどのように変化するかについて検討した．I対象および方法対象は2004年8月から2012年3月までに当院にて翼状片単独手術もしくは白内障手術と同時に翼状片手術を受けた418名514眼のなかで，術後1カ月以内と4カ月以上の時点で角膜曲率半径の測定を行うことのできた101名121眼．翼状片は鼻側から発生した症例のみとし，翼状片以外の角膜曲率半径に影響を与える可能性のある角結膜疾患を有するものは除外した．白内障手術はすべて同一の術者が2.4mmの強角膜切開創から行った．清水2）は切開サイズが2.5mm以下の場合，術前術後の角膜乱視に変化はないとしており，竹下1）も過去に白内障手術と翼状片手術を同時に行っても屈折値の変化に差がないことを報告している．このため，白内障手術による惹起乱視は無視できるものとした．翼状片切除後，同位置から結膜下組織の異常増殖により再度角膜へ侵入したものを翼状片再発と定義した．翼状片再発の群を＋（プラス）群，非再発群を.（マイナス）群とした．さらに翼状片切除手術後の角膜乱視軸の弱主〔別刷請求先〕蕪龍大：〒866-0293熊本県上天草市龍ヶ岳町高戸1419-19上天草市立上天草総合病院眼科Reprintrequests：RyotaKabura,DepartmentofOphthalmology,KamiamakusaGeneralHospital,1419-19RyugatakemachiTakado,Kamiamakusa,Kumamoto866-0293,JAPAN翼状片再発による角膜乱視の変化蕪龍大小野晶嗣竹下哲二上天草市立上天草総合病院眼科ChangesinCornealAstigmatismFollowingPterygiumRecurrenceRyotaKabura,AkitsuguOnoandTetsujiTakeshitaDepartmentofOphthalmology,KamiamakusaGeneralHospital翼状片が手術後に再発した場合と再発しなかった場合の角膜乱視の変化を検討した．翼状片の単独手術もしくは白内障と同時に手術を受けた101名121眼を対象とし，術後1カ月以内と4カ月以上経過時に角膜曲率半径を測定した．角膜乱視を直乱視群，倒乱視群，斜乱視群に分け，各群をさらに翼状片再発群と非再発群に分け，それぞれの乱視量の変化をCravy法を用いて検討した．翼状片が再発した倒乱視群は非再発の倒乱視群に対して有意に乱視量が減少していた．倒乱視では再発翼状片により強主経線の屈折力が減少し，直乱視では翼状片が再発しても乱視量の変化が少ないと思われた．Changesincornealastigmatismaftertherecurrenceofpterygiumarediscussed.Includedwere121eyesof101patients.Pterygiumsurgeriescomprisedpterygiumsurgeryaloneorsimultaneouslywithcataractsurgery.Cornealastigmatismwasmeasuredwithin1monthaftersurgeryandafter4monthsaftersurgery.Cornealastig-matismwasdividedinto3groups：astigmatism-with-the-rule,astigmatism-against-the-ruleandobliqueastigma-tism.Eachgroupwasfurtherclassifiedintorecurredgroupandnon-recurredgroup.TheCravymethodwasusedtocomparechangesinastigmatismamongthegroups.Astigmatismchangeintheagainst-the-rulerecurredgroupwasstatisticallysignificantincomparisontothatofagainst-the-rulenon-recurredgroup.Theconrneaseemstotransformitsshapesoastoberound.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1384.1386,2014〕Keywords：翼状片，再発，乱視，手術．pterygium,recurrence,astigmatism,surgery.あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141385（137）経線が0.30°，151.180°のときを直乱視群，31.60°，121.150°のときを斜乱視群，61.120°のときを倒乱視群とし，計6群に分けた（図1，表1）．＋群は男性10名10眼，女性21名26眼の計36眼，.群では男性30名34眼，女性40名51眼の計85眼であった．対象者の平均年齢は＋群が71.1±8.0歳，.群が71.0±8.5歳で両群間に有意差はなかった．翼状片手術から初回の角膜曲率半径計測日までの日数は6.15±1.20日であった．以下に示すCravy法を用いて乱視の変化量を算出した．術直後の角膜乱視の度数をC1（diopter），軸をA1°再発確認時の角膜乱視の度数をC2（diopter），軸をA2°としたとき，・角膜乱視の変化：sK＝ΔX＋ΔY（diopter）ここで・ΔX＝|C2sinA2.C1sinA1|で|C1sinA1|＞|C2sinA2|なら正，逆の場合は負．・ΔY＝|C2cosA2.C1cosA1|で|C1cosA1|＞|C2cosA2|なら正，逆の場合は負．・|A2.A1|＞90°のときはA1＝A1＋180．・sK＞0のとき直乱視化，0＞sKのとき倒乱視化である．角膜曲率半径の測定にはオートレフケラトトポグラフィーであるTOMEY社製のREFTOPORT-6000を用い，トポグラフィーの測定結果を基に＋群と.群の両群間にMann-Whitney-U-testにて検定を行った．II結果翼状片切除後から再発までの日数は22.949日（平均値±標準偏差：226±253日）であった．翼状片の再発率は7.0％であった．翼状片手術後と再発確認時の角膜乱視量の変化を表2に示す．角膜倒乱視群は角膜乱視量が1.64±1.30Dから1.39±1.13Dと有意に減少し直乱視化を認めたが，直乱視群，斜乱視群では有意差は認められなかった．角膜屈折力の変化は，全群間で有意差は認められなかった（表3）．.群ではすべての乱視群において，角膜乱視量と角膜屈折力の変化に有意差が認められなかった（表4,5）．翼状片手術後の倒.群と直.群間における乱視変化量はp＝0.42で有意差は認められなかった．翼状片再発確認時の倒＋群の乱視量変化は0.71±1.20D，経過観察時の倒.群の乱視量変化は0.10±1.73Dであり，両群間で倒＋群は有意に角膜乱視量が減少し直乱視化した．直＋群の角膜乱視量変化は0.18±1.47D，直.群では0.92±2.50D．斜＋群の乱視量変化は0.68±2.13D，斜.群では0.14±1.14Dであった．直＋群と直.群，斜＋群と斜.群間には有意差が認められず，倒乱視化も直乱視化もしなかった（表6）．III考察翼状片は良性な結膜疾患であるが，瞳孔領に達すると重篤な視力障害を引き起こす．橋本ら3）は，角膜輪部から3mm以上侵入すると不正乱視を引き起こすと述べている．また，北川4）は，再発翼状片は初発翼状片と異なり増殖組織と角膜，強膜，内直筋との癒着が顕著で，瞼球癒着とともに眼球の外転制限による複視がみられることがあると報告している．しかし，今回の症例ではそのような訴えや所見はなかった．以前，翼状片切除手術によって角膜の牽引が解除され，術前に角膜直乱視であった場合は術後の角膜乱視量が減少し倒乱視化したが，角膜倒乱視であった場合は術後の角膜乱視量の変化に有意差が得られなかったと報告した1）．近江ら5）は図1翼状片再発による角膜形状の変化翼状片を切除すると角膜形状の変化によって倒乱視化し，再発時では直乱視化すると考えられる．初発翼状片再発翼状片切除経過術前術直後再発図2角膜乱視の分類斜乱視（121～150°）倒乱視（61～120°）斜乱視（31～60°）0°180°直乱視（0～30°，151～180°）表1角膜乱視の分類翼状片再発（n）翼状片非再発（n）術後直乱視直＋群（5）直.群（22）術後倒乱視倒＋群（23）倒.群（43）術後斜乱視斜＋群（8）斜.群（20）計3685翼状片が再発した場合を＋（プラス）群，再発しなかった場合を.（マイナス）群とした．強主経線が0.30°，151.180°のときを直乱視群，31.60°，121.150°のときを斜乱視群，61.120°のときを倒乱視群とした．再発翼状片切除経過術前術直後再発図1翼状片再発による角膜形状の変化翼状片を切除すると角膜形状の変化によって倒乱視化し，再発時では直乱視化すると考えられる．180°0°斜乱視（61～120°）斜乱視（121～150°）倒乱視（31～60°）直乱視（0～30°，151～180°）図2角膜乱視の分類経線が0.30°，151.180°のときを直乱視群，31.60°，121.150°のときを斜乱視群，61.120°のときを倒乱視群とし，計6群に分けた（図1，表1）．＋群は男性10名10眼，女性21名26眼の計36眼，.群では男性30名34眼，女性40名51眼の計85眼であった．対象者の平均年齢は＋群が71.1±8.0歳，.群が71.0±8.5歳で両群間に有意差はなかった．翼状片手術から初回の角膜曲率半径計測日までの日数は6.15±1.20日であった．以下に示すCravy法を用いて乱視の変化量を算出した．術直後の角膜乱視の度数をC1（diopter），軸をA1°再発確認時の角膜乱視の度数をC2（diopter），軸をA2°としたとき，・角膜乱視の変化：sK＝ΔX＋ΔY（diopter）ここで・ΔX＝|C2sinA2.C1sinA1|で|C1sinA1|＞|C2sinA2|なら正，逆の場合は負．・ΔY＝|C2cosA2.C1cosA1|で|C1cosA1|＞|C2cosA2|なら正，逆の場合は負．・|A2.A1|＞90°のときはA1＝A1＋180．・sK＞0のとき直乱視化，0＞sKのとき倒乱視化である．角膜曲率半径の測定にはオートレフケラトトポグラフィーであるTOMEY社製のREFTOPORT-6000を用い，トポ（137）表1角膜乱視の分類翼状片再発（n）翼状片非再発（n）術後直乱視直＋群（5）直.群（22）術後倒乱視倒＋群（23）倒.群（43）術後斜乱視斜＋群（8）斜.群（20）計3685翼状片が再発した場合を＋（プラス）群，再発しなかった場合を.（マイナス）群とした．強主経線が0.30°，151.180°のときを直乱視群，31.60°，121.150°のときを斜乱視群，61.120°のときを倒乱視群とした．グラフィーの測定結果を基に＋群と.群の両群間にMannWhitney-U-testにて検定を行った．II結果翼状片切除後から再発までの日数は22.949日（平均値±標準偏差：226±253日）であった．翼状片の再発率は7.0％であった．翼状片手術後と再発確認時の角膜乱視量の変化を表2に示す．角膜倒乱視群は角膜乱視量が1.64±1.30Dから1.39±1.13Dと有意に減少し直乱視化を認めたが，直乱視群，斜乱視群では有意差は認められなかった．角膜屈折力の変化は，全群間で有意差は認められなかった（表3）．.群ではすべての乱視群において，角膜乱視量と角膜屈折力の変化に有意差が認められなかった（表4,5）．翼状片手術後の倒.群と直.群間における乱視変化量はp＝0.42で有意差は認められなかった．翼状片再発確認時の倒＋群の乱視量変化は0.71±1.20D，経過観察時の倒.群の乱視量変化は0.10±1.73Dであり，両群間で倒＋群は有意に角膜乱視量が減少し直乱視化した．直＋群の角膜乱視量変化は0.18±1.47D，直.群では0.92±2.50D．斜＋群の乱視量変化は0.68±2.13D，斜.群では0.14±1.14Dであった．直＋群と直.群，斜＋群と斜.群間には有意差が認められず，倒乱視化も直乱視化もしなかった（表6）．III考察翼状片は良性な結膜疾患であるが，瞳孔領に達すると重篤な視力障害を引き起こす．橋本ら3）は，角膜輪部から3mm以上侵入すると不正乱視を引き起こすと述べている．また，北川4）は，再発翼状片は初発翼状片と異なり増殖組織と角膜，強膜，内直筋との癒着が顕著で，瞼球癒着とともに眼球の外転制限による複視がみられることがあると報告している．しかし，今回の症例ではそのような訴えや所見はなかった．以前，翼状片切除手術によって角膜の牽引が解除され，術前に角膜直乱視であった場合は術後の角膜乱視量が減少し倒乱視化したが，角膜倒乱視であった場合は術後の角膜乱視量の変化に有意差が得られなかったと報告した1）．近江ら5）はあたらしい眼科Vol.31，No.9，20141385表2術後と再発確認時の角膜乱視量の変化n術後（D）再発確認時（D）有意差倒乱視231.64±1.301.39±1.13＊直乱視51.21±0.810.93±0.41NS斜乱視81.22±1.341.21±0.88NS＊p＜0.005.表4術後と経過時の角膜乱視量の変化n術後（D）4M以上経過時（D）有意差倒乱視431.22±1.021.20±0.98NS直乱視221.37±1.101.39±1.28NS斜乱視200.68±0.440.75±0.82NS表6＋群と.群の結果n年齢ΔX＋ΔY有意差倒＋群2472±6.50.71±1.20倒.群4374±8.00.10±1.73＊直＋群571±2.20.18±1.47直.群2268±6.40.92±2.50N.S.斜＋群871±8.10.68±2.13斜.群2069±8.30.14±1.14N.S.症例数（n）と各群の年齢およびCravy法の結果を平均値±標準偏差で示した．倒＋群と倒.群の両群間のみ有意差を認めた．＊p＜0.05.翼状片切除手術前後における角膜上下耳鼻側の角膜曲率半径の変化について，鼻側の角膜曲率半径のみ術前の角膜形状が扁平化から術後正常化したと述べている．角膜に非対称成分があったとしても翼状片によって引き起こされた乱視は，切除することで本来の角膜屈折力に近づくと考えられた．翼状片が再発した場合は，この逆で角膜の鼻側成分のみが耳側に対して非対称性に扁平化するということが発生したと考えられた．翼状片の再発により角膜形状が直乱視化することは従来より報告されている5.7）．翼状片切除後の倒.群と直.群間における乱視量変化に有意差がなかったのに対し，倒＋群のみではあったが翼状片が再発したことで有意に角膜乱視量が減少した理由は，翼状片によって角膜形状が変化し強主経線の角膜曲率半径が大きくなったためと考えられた．しかしながら，直乱視ではその変化量は少ないものと考えられ，今表3術後と再発確認時の角膜屈折力の変化n術後（D）再発確認時（D）有意差倒乱視2344.48±1.0644.52±1.18NS直乱視544.28±1.4144.51±1.04NS斜乱視844.65±1.4244.63±1.42NS表5術後と経過時の角膜屈折力の変化n術後（D）4M以上経過時（D）有意差倒乱視4344.56±1.4544.67±1.48NS直乱視2244.44±1.4444.40±1.61NS斜乱視2044.48±0.8944.52±1.02NS回の報告では直＋群での直乱視化は認められない結果となった．日本人では若年層では角膜直乱視が圧倒的に多く，60歳代で角膜直乱視と角膜倒乱視の割合がほぼ同等になり，70歳を超えるとその数が逆転するという報告がある8）．今回の結果では平均年齢が70歳前後だったことより，角膜倒乱視が大半を占めた．また，翼状片が再発すると角膜倒乱視は軽減するという結果となったが，翼状片が大きくなると癒着が強くなり，手術が困難となるため初回手術を適切な時期に再発が少ないと思われる方法で行うべきである．文献1）竹下哲二，吉岡久史：白内障手術と同時に行った翼状片手術の術後成績．臨眼63：933-935,20092）清水公也：角膜耳側切開白内障手術．眼科37：323-330,19953）橋本千草，山田昌和，小関茂之ほか：翼状片手術前後における角膜乱視の変化．眼科42：75-80,20004）北川和子：翼状片．日本の眼科73：575-578,20025）近江源次郎，大路正人，切通彰ほか：翼状片による角膜形状の変化．臨眼42：875-878,19886）富所敦男，江口甲一郎，多田桂一ほか：翼状片手術による角膜形状の変化．あたらしい眼科11：407-410,19947）坂口泰久，鮫島智一，宮田和典：翼状片の大きさが角膜形状に及ぼす影響．あたらしい眼科16：1135-1137,19998）林研，桝本美樹，藤野鈴枝ほか：加齢による角膜乱視の変化．日眼会誌97：1193-1196,1993＊＊＊（138）

《原著》あたらしい眼科31（9）：1369.1373，2014cレバミピド点眼液が奏効した糸状角膜炎の3症例池川和加子山口昌彦白石敦坂根由梨原祐子鄭暁東鈴木崇井上智之井上康大橋裕一愛媛大学大学院感覚機能医学講座視機能外科学分野EfficacyofRebamipideOphthalmicSolutionforTreatment-ResistantFilametaryKeratitis：ThreeCaseReportsWakakoIkegawa,MasahikoYamaguchi,AtsushiShiraishi,YuriSakane,YukoHara,XiaodongZheng,TakashiSuzuki,TomoyukiInoue,YasushiInoueandYuichiOhashiDepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine背景：糸状角膜炎（filamentarykeratitis：FK）は，角膜上皮障害を起点に角膜糸状物を形成する慢性疾患で，強い異物感を伴い治療に難渋することも多い．今回レバミピド点眼液（RM）が奏効した糸状角膜炎の3例を報告する．症例：症例1：79歳，女性．Sjogren症候群．両総涙小管閉塞にて涙小管チューブ挿入術後にドライアイが顕性化し，角膜全面にFKが多発した．ヒアルロン酸点眼，ベタメタゾン点眼，ソフトコンタクトレンズ（SCL）連続装用にて軽快せず，RMを追加したところSCL非装用でもFKの出現は認められず，RM単独で18カ月間寛解状態である．症例2：90歳，男性．両角膜実質炎後混濁の角膜移植後で，0.1％フルオロメソロン点眼（FL）が投与されている．ドライアイによる点状表層角膜症（SPK）が出現し，ジクアホソルナトリウム点眼（DQ）を追加したところFKが出現した．DQを中止したが軽快せず，RMを開始したところFKは消失し，RM単独で18カ月間寛解状態である．症例3：67歳，女性．右顔面神経麻痺の既往．最初右下方，両角膜下方にFKが出現するようになり，DQ，FLを投与したが軽快せず，DQをRMに変更したところFKは消失し，RM単独で15カ月間寛解状態である．結論：従来の治療に抵抗性のFKに対してRMは有効であると考えられた．Threecasesoffilamentarykeratitis（FK）inwhichrebamipideophthalmicsolution（RM）waseffectivearereported.Case1：FKappearedalloverthebilateralcornealsurfaces.SinceFKtherapycomprisinghyaluronicacid,betamethasoneophthalmicsolutionandsoftcontactlens（SCL）continuouswearwasnoteffective,RMwasadministrated.Subsequently,FKhasbeencontrolledwithoutSCLfor18months,withRMonly.Case2and3：DiquafosolNaophthalmicsolution（DQ）and0.1％fluorometholonewereadministratedfordry-eyetherapy；howeverFKdidnotimprove.AfterDQwasreplacedwithRM,FKimprovedimmediatelyandhasbeencontrolledfor18monthsinCase2and15monthsinCase3,withRMonly.RMisefficaciousforconventionaltreatment-resistantFK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1369.1373,2014〕Keywords：糸状角膜炎，レバミピド点眼液，ドライアイ，角膜上皮障害，炎症，ムチン．filamentarykeratitis,rebamipideophthalmicsolution,dryeye,cornealepithelialdisorder,inflammation,mucin.はじめに糸状角膜炎（filamentarykeratitis：FK）は，種々の眼表面疾患や眼瞼疾患が複合的に関与して発症し，眼手術後や眼外傷後などに発症頻度が高まることが知られている1,2）．FKの治療は，綿棒などにより角膜糸状物を物理的に除去した後，多くの症例で合併しているドライアイに対して，人工涙液点眼やヒアルロン酸点眼などを用い，ほとんどの例において眼表面炎症が病態に関与しているため，低濃度ステロイド点眼やシクロスポリン点眼を併用する．しかし，これらの保存療法だけでは再発を繰り返す場合も多く，バンデージ効果を図るためにメディカルユースソフトコンタクレンズ（MSCL）の連続装用を行うが，寛解状態を保つためには，〔別刷請求先〕山口昌彦：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院感覚機能医学講座視機能外科学分野Reprintrequests：MasahikoYamaguchi,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine,Shitsukawa,Toon,Ehime791-0295,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（121）1369しばしばMSCLから離脱困難となり，継続中に角膜感染症の発生などが問題となる．このように，FKに対してはさまざまな治療が行われるものの，治癒させるのはきわめて困難な疾患であるといえる．レバミピド点眼液（ムコスタRUD点眼液2％，大塚製薬，以下RM）は，2012年1月にドライアイ治療薬として発売され，実験的には，結膜杯細胞増加作用3），角膜ムチン様物質増加作用3,4），角膜上皮創傷治癒促進作用3,4）を有することが報告されている．また臨床的にも，ドライアイの自他覚症状を改善させる5,6）ことが明らかになっており，新しい作用機序をもったドライアイ治療薬として注目されている．今回筆者らは，これまでの既存の治療には抵抗性であったFKに対し，RMを投与することによって，長期寛解状態に持ち込めた3症例を経験したので報告する．I症例〔症例1〕69歳，女性．既往例として，Sjogren症候群が存在する．2006年10月，両側の総涙小管狭窄症による流涙症に対して，両側の鼻涙管シリコーンチューブ挿入術を施行した．2008年5月から両眼の乾燥感を自覚し始め，軽度の角結膜上皮障害がみられたため，人工涙液点眼（ソフトサンティア点眼液，参天製薬）と0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアレインR点眼液0.1％，参天製薬）をそれぞれ両眼に1日6回投与し，途中からヒアルロン酸点眼液を防腐剤無添加の0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアルロン酸ナトリウムPF点眼液0.1％「日点」，日本点眼薬研究所）に変更して経過観察していた．2012年2月8日に左眼角膜下方にFKが出現し異物感が増強してきたため，オフロキサシン眼軟膏（タリビッドR眼軟膏，参天製薬，以下TV）を開始したが軽快せず，2週間後には左眼角膜中央にも多数のFK（図1b）がみられるようになってきたため，消炎が必要と考えて0.1％ベタメタゾン点眼液（リンベタPF眼耳鼻科用液0.1％，日本点眼薬研究所）を左眼に1日3回で開始した．しかし，左眼はFKによる異物感が軽快しないため，MSCL連続装用を開始したところ，異物感はコントロール可能になり，左眼の0.1％ベタメタゾン点眼は中止した．4月5日には右眼にもFKを認めるようになり異物感が増強してきたため（図1a），両眼ともMSCL連続装用となった．その後，右眼はMSCL装用を中止しても異物感のコントロールは可能であったが，左眼はMSCL装用を止めるとFKが増悪する状態を繰り返したため，左眼はMSCL継続のまま6月21日にRM両眼1日4回を開始した．右眼は8月2日以降FKがほとんど認められなくなり（図1c），左眼は9月6日以降MSCLを中止してもFKの再発はみられず（図1d），異物感も消失した．その後，ときに軽微なFKの再発がみられるものの，強い異物感を訴えるようなFKの出現はなくなり，RM単独投与で18カ月間，寛解状態を維持している．〔症例2〕60歳，男性．両眼の角膜実質炎後の角膜混濁に対して，右眼は表層角膜移植術，左眼は全層角膜移植術をacbd図1症例1a：右眼FK多発期．角膜中央.下方にFKを認める．b：左眼FK多発期．角膜ほぼ全面にFKを認める．c：右眼RM投与6週目．FKはほぼ消失している．d：左眼RM投与11週目．FKはほぼ消失している．1370あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014（122）acbdacbd図2症例2a：右眼FK発現時．角膜下方にFKを認める．b：左眼FK発現時．角膜下方にFKを認める．c：右眼RM投与3週目．FKは消失している．d：左眼RM投与3週目．FKはほぼ消失している．受けている．2008年ごろから両眼のSPKが増加し，FKを繰り返すようになった．2011年4月，右眼に再度表層角膜移植を行い，0.1％フルオロメソロン点眼液（フルメトロンR点眼液0.1％，参天製薬，以下FL）とレボフロキサシン点眼液（クラビットR点眼液0.5％，参天製薬）を1日3回投与していた．2012年1月，両眼角膜中央の点状表層角膜症（superficialpunctatekeratitis：SPK）が軽快せず，涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）も両眼とも1秒と短縮していたため，ドライアイ改善の目的でジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％，参天製薬，以下DQ）を追加したが，同年3月に右眼角膜下方に，4月に左眼角膜下方にFKを認めるようになった（図2a，b）．FKが改善しないため，DQとFLを中止し，RMを両眼に1日4回で開始したところ，投与後3週目に両眼のFKが消失した（図2c，d）．その後，RM投与のみとしたが，自覚症状を伴うようなFKの出現はなくなり，RM単独投与で18カ月間，寛解状態を保っている．〔症例3〕57歳，女性．右側顔面神経麻痺の既往はあるが，閉瞼状態は回復しており，明らかな兎眼はみられなかった．2011年7月，右眼の充血，流涙感，異物感を訴え，両眼のBUTは1秒，両角膜下方にSPKが存在し，右眼角膜下方にはFKがみられたため，ドライアイ治療の目的でDQとFLを開始した．その後，右眼のFKは出現，消失を繰り返していたが，2012年6月には左眼角膜下方にもFKを認（123）めるようになったため，TVOを追加した（図3a，b）．同年8月再診時，両眼のFKが軽快しないため，DQを中止し，RMを両眼に1日4回で開始したところ，投与2週間目にFKは消退した（図3c，d）．その後，RM単独投与で15カ月間，寛解状態を維持している．3症例のまとめを表1に示す．II考察Taniokaらは，臨床例から得られた角膜糸状物サンプルを免疫組織化学的に解析し，その発生メカニズムについて詳細に考察している7）．すなわち，角膜上皮障害を起点として，上皮細胞成分をコアにその周囲にムチンが絡みつき，瞬目に伴う摩擦ストレスの影響下に基底細胞レベルから上皮が.離されることにより形成されるという．その結果，瞬目とともに糸状物が動くことで角膜知覚が刺激され，持続的な異物感を伴うようになる．したがって，治療戦略としては，起点となっている角膜上皮障害を速やかに修復させるとともに，炎症などによる分泌型ムチンの増加を抑制し，ドライアイやその他の要因による涙液クリアランスの悪化を改善させ，炎症起因物質やムチンをできる限り早く眼表面から排除することが必要である．しかし，SCLによる眼表面保護効果を除けば，ヒアルロン酸など，これまでの点眼薬治療では，上記の病態を持続的に改善させるのは困難であった．RMは，動物実験や培養角膜上皮による実験から，結膜杯あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141371acbdacbd図3症例3a：右眼FK発現時．角膜下方にFKを認める．b：左眼FK発現時．角膜下方にFKを認める．c：右眼RM投与2週目．FKは消失している．d：左眼RM投与2週目．FKは消失している．表1糸状角膜炎3症例の所見と治療（まとめ）症例１（79歳，女性）症例２（90歳，男性）症例３（67歳，女性）全身疾患Sjogren症候群――眼疾患の既往総涙小管閉塞にて両）涙小管チューブ挿入術後角膜実質炎にて両）角膜移植後右）顔面神経麻痺（閉瞼不全なし）FK出現部位両）角膜全面，右＜左両）下方，右≒左両）下方，右≒左RM投与前治療軟膏――オフロキサシン眼軟膏ステロイド点眼0.1％ベタメタゾン点眼0.1％フルオロメトロン点眼0.1％フルオロメトロン点眼ドライアイ治療0.1％ヒアルロン酸点眼ジクアホソル点眼ジクアホソル点眼SCL装用＋――RM投与後FK消失までの期間右）6週，左）11週両）3週両）2週RM投与後FK寛解持続期間18カ月18カ月15カ月FK：filamentarykeratitis,RM：rebamipideophthalmicsolution.細胞増加作用3），角膜ムチン様物質増加作用3,4），角膜上皮創傷治癒促進作用3,4）が確認されている．また，治験における結果から，臨床的にもドライアイの治療に有効であることが報告されている5,6）．さらに，抗炎症作用を介して，角膜上皮の治癒促進に働く可能性が示されている8,9）．RMは，分泌型および膜結合型ムチンの増加による涙液安定性の向上と抗炎症作用を含む角膜上皮創傷治癒作用によって，FKの起点となる遷延性の角膜上皮障害を改善させ，FKの再発を抑制している可能性がある．症例2と3においては，ドライアイによる角膜上皮障害の1372あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014悪化と考えられたため，DQを追加したがFKは改善しなかった．DQには，RMと同様に分泌型ムチンおよび膜結合型ムチンを増やす作用があり，そのうえ，結膜上皮細胞からの水分移動作用があるため，RMと同様に涙液安定性を向上させて，ドライアイを改善し，FK抑制の方向へ働くことが予想される．しかし，この2症例ではDQの追加投与では改善がみられず，RMへの変更によって改善が得られた．このことは，RMが眼表面ムチンを増やすうえに，角膜上皮障害の治癒促進という作用も持ち合わせているため，FKの発症をその機序のより上流で抑制している可能性があるのではない（124）かと推察される．また，3症例とも最終的には，ヒアルロン酸点眼やステロイド点眼を使用せずにRMのみでFKがコントロールできている点においても，FKに対するRMの有効性が示されているところであると思われた．他方，眼瞼下垂や眼瞼内反症などの眼瞼疾患においては，涙液クリアランスの悪化や眼表面摩擦の亢進がFK発症の原因になることが知られている10）．これらのケースではFKの発症部位もドライアイによるものとは異なっており，観血的な眼瞼異常の是正により初めて寛解する．今回の3症例には，眼瞼下垂や眼瞼内反症などの要因はみられなかったが，眼瞼異常が主因となって生じるFKに対するRM投与の有効性については今後の検討課題である．以上，種々の治療に対する反応が不良で，RMへの変更投与が奏効したFKの3症例を提示した．RMは，その薬理作用によって種々のFKの発症要因を抑制し，長期間にわたって自覚症状および他覚所見を寛解させるのではないかと考えられた．文献1）KinoshitaS,YokoiN：Filamentarykeratitis.TheCorneafourthedition（FosterCS,AzarDT,DohlmanCHeds）,p687-692,Philadelphia,20052）DavidsonRS,MannisMJ：Filamentarykeratitis.Cornea2ndedition（KrachmerJH,MannisMJ,HollandEJeds）,p1179-1182,ElsevierInc,20053）UrashimaH,OkamotoT,TakejiYetal：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,20044）TakejiY,UrashimaH,AokiAetal：Rebamipideincreasesthemucin-likeglycoproteinproductionincornealepithelialcells.JOculPharmacolTher28：259-263,20125）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Rebamipide（OPC-12759）inthetreatmentofdryeye：arandomized,double-masked,multicenter,placebo-controlledphaseIIstudy.Ophthalmology119：2471-2478,20126）KashimaT,AkiyamaH,MiuraFetal：Resolutionofpersistentcornealerosionafteradministrationoftopicalrebamipide.ClinOphthalmol6：1403-1406,20127）TaniokaH,YokoiN,KomuroAetal：Investigationofcornealfilamentinfilamentarykeratitis.InvestOphthalmolVisSci50：3696-3702,20098）KimuraK,MoritaY,OritaTetal：ProtectionofhumancornealepithelialcellsfromTNF-a-induceddisruptionofbarrierfunctionbyrebamipide.InvestOphthalmolVisSci54：2572-2760,20139）TanakaH,FukudaK,IshidaWetal：RebamipideincreasesbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancornealepithelialcells.BrJOphthalmol97：912-916,201310）北澤耕司，横井則彦，渡辺彰英ほか：難治性糸状角膜炎に対する眼瞼手術の検討．日眼会誌115：693-698,2011＊＊＊（125）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141373