特集●眼炎症(ぶどう膜炎・強膜炎)の治療方針あたらしい眼科31(9):1279~1286,2014特集●眼炎症(ぶどう膜炎・強膜炎)の治療方針あたらしい眼科31(9):1279~1286,2014免疫抑制薬の使い方の基本BasicConceptsofImmunosuppressiveDrugTherapy慶野博*はじめに局所治療に抵抗性を示す非感染性ぶどう膜炎に対して副腎皮質ステロイド(以下,ステロイド)による免疫抑制療法は一般臨床で広く行われているが,ステロイド以外の免疫抑制薬はsecondlineの薬剤として用いられることが多い.わが国でのぶどう膜炎領域における免疫抑制薬の使用については1987年にBehcet病網膜ぶどう膜炎に対してシクロスポリンのみが保険適用となっていたが,2013年3月,公知申請によりBehcet以外の非感染性ぶどう膜炎に対しても適用が拡大された.本稿では非感染性ぶどう膜炎や強膜炎などの炎症性眼疾患に対する免疫抑制薬の適応,免疫抑制薬導入前のスクリーニング,シクロスポリンを中心に眼科領域で使用頻度の高い免疫抑制薬の作用機序・投与法・副作用,導入後の注意点について述べる.さらに免疫抑制薬の具体的な使用法について実際の症例を示しながら概説する.I眼炎症性疾患に対する免疫抑制薬の種類・適応局所治療に抵抗する非感染性ぶどう膜炎や壊死性強膜炎などの眼炎症性疾患に用いられる代表的な免疫抑制薬にはT細胞阻害薬であるシクロスポリン,タクロリムス,代謝拮抗剤であるアザチオプリン,ミコフェノール酸モフェチル,メトトレキセート,アルキル化剤であるシクロフォスファミドなどがある(表1)1~3).これらの薬剤は長期間にわたるステロイド全身投与による副作用の軽減(steroidsparingeffect)を目的として使用される.眼炎症性疾患に対する免疫抑制薬導入の適応として,つぎの1)~4)が挙げられる.1)ステロイド全身投与の離脱が困難な症例,2)副作用でステロイド全身投与の継続が困難な症例,3)ステロイド局所療法に抵抗性を示す小児の慢性ぶどう膜炎,4)全身性炎症性疾患の合併例1~3)(表2).表1免疫抑制薬の分類分類薬剤アルキル化剤シクロフォスファミド(CPA)代謝拮抗剤プリン拮抗剤アザチオプリン(AZP),ミコフェノール酸モフェチル(MMF)葉酸拮抗剤メトトレキセート(MTX)カルシニューリン阻害剤シクロスポリン(CyA),タクロリムス(TAC)*HiroshiKeino:杏林大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕慶野博:〒181-8611東京都三鷹市新川6-20-2杏林大学医学部眼科学教室0910-1810/14/\100/頁/JCOPY(31)1279表2免疫抑制薬の適応ステロイドの離脱が困難な症例(ステロイド漸減中に再燃をきたす症例)全身の副作用でステロイドの継続投与が困難な症例ステロイド局所療法に抵抗性を示す小児の慢性ぶどう膜炎全身性炎症性疾患を合併した症例表3免疫抑制薬導入前のスクリーニング全身疾患の有無(高血圧,糖尿病,肺炎,肝・腎機能障害の有無など)血液(CBC,生化学一般)・尿検査胸部X線,心電図感染症の確認(特に結核,梅毒,B型・C型肝炎ウイルス,ヘルペスウイルスなど)小児ぶどう膜炎では小児科との連携代謝拮抗剤(MTX,MMF,AZP)アルキル化剤(CPA)アルキル化剤(CPA)B細胞核内T細胞阻害剤(CyA)T細胞核内IL-2産生を抑制CPA:シクロフォスファミド,MTX:メトトレキセートMMF:ミコフェノール酸モフェチル,AZP:アザチオプリンCyA:シクロスポリン図1免疫抑制薬の作用部位アザチオプリン,ミコフェノール酸モフェチル,メトトレキセートなどの代謝拮抗剤,アルキル化剤であるシクロフォスファミドはおもに核酸合成を抑制する.シクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤はIL-2産生を抑えT細胞の増殖を選択的に抑制する.1282あたらしい眼科Vol.31,No.9,2014(34)代謝経路のなかでdihydrofolatereductaseを競合的に阻害し,還元型葉酸への変換を抑制することでプリン合成を抑制する.また,ピリミジン合成に必要なdUTPからdTMPへの変換を阻害することでDNA合成を抑制する1,2).b.投与法と副作用週1回の経口投与1,2).2~4mgを12時間ごとに内服し,週2日以内で投与する.たとえば月曜日朝1回2mg,夕方1回2mg,翌日(火曜日)朝1回2mgの計6mg/週などである.効果発現までの期間は2~4週間と比較的短い.欧米からの報告では7.5~22.5mg/週が通常量とされるが,わが国では関節リウマチの患者に対して,平成23年2月より16mg/週までの使用が認可されている.副作用は軽症なものとして胃腸障害,口内炎,肝機能傷害があり,MTX併用中のアルコール摂取は減量・中止することが望ましい.重篤なものとして間質性肺炎,骨髄障害(腎機能低下例では要注意)などがある.特に高齢者にMTXを投与する場合,間質性肺炎を誘発する恐れがあり注意を要する.HBVキャリアの場合,劇症肝炎の報告があり投与禁忌である.催奇形性がある.葉酸の併用はMTXの副作用を軽減させるので副作用発現例やハイリスクの患者に対して葉酸5mgの週1回投与(MTX投与後24~48時間)を行う.c.効果ぶどう膜炎や強膜炎に対するMTXの有効性はShahらによって初めて報告され,その後も多数報告されている25~29).特にSamsonらは慢性非感染性ぶどう膜炎160例にMTXを投与したところ,全体の56%でステロイド投与量の減量が可能であったと報告している26).さらに最近の米国多施設共同研究の報告では1979~2007年までのステロイド治療に抵抗性のぶどう膜炎・強膜炎症例384例についてMTXの有効性を検討したところ,治療開始後1年の時点で全体の66%で寛解を維持,また全体の58%の症例でプレドニゾロン10mg/日以下への減量が可能であった30).また,副作用のため最初の1年間で全体の16%でMTXの投与が中止されたと報告している30).当院においてMTXの併用療法を行った強膜炎患者13例中12例で寛解が維持され,ステロイド3.ミコフェノール酸モフェチル(薬剤名:セルセプトR)ミコフェノール酸モフェチル(MMF)もAZPと同様,プリン拮抗薬である.MMFは腎移植においてステロイド,シクロスポリンとの併用で高い効果をあげている.a.作用機序MMFはプリン合成経路のうち,inosinemonophos-phatedehydrogenase(IMP)を抑制することでプリン体のdenovo合成が阻害される.Denovo経路のみに作用し,salvage経路には影響を与えないため活発に増殖しているリンパ球を選択的に抑制する1,2).b.投与法と副作用1~3g/日の経口投与1,2).3g/日まで増量すると副作用の発生率が上昇する.おもに白血球減少,高尿酸血症,嘔気,下痢,悪性リンパ腫などの悪性腫瘍,血栓症などの副作用が報告されているが頻度は高くない.催奇形性がある.c.効果ぶどう膜炎に対しては1998~1999年にかけて英国を中心にMMFの有効性が初めて報告され,その後米国からも多数例での有効性が示された19~22).ついでSobrinらは,メトトレキセート抵抗性のぶどう膜炎・強膜炎の約50%でMMFを導入することで寛解に至ったことを示した23).さらに2010年に米国から報告された多施設共同研究の報告によれば,1995~2007年までのステロイド治療に抵抗性のぶどう膜炎・強膜炎症例236例についてMMFの有効性を検討したところ,治療開始後1年の時点で全体の73%で寛解を維持,また全体の55%の症例でプレドニゾロン10mg/日以下への減量が可能であった24).副作用のため最初の1年間で全体の12%でMMFの投与が中止された24).4.メトトレキセート(薬剤名:リウマトレックスR)メトトレキセート(MTX)は高用量では抗悪性腫瘍薬として使用されるが,低容量ではその抗炎症作用,免疫抑制作用から免疫抑制薬としてリウマチ関連疾患や膠原病の治療などに広く用いられている.a.作用機序MTXは腸管から速やかに吸収され,内服後1~2時間で最高血中濃度に到達する.MTXは葉酸依存性核酸投与量を5mg/日以下まで減量することが可能であった31).5.シクロフォスファミド(薬剤名:エンドキサンR)シクロフォスファミド(CPA)はアルキル化剤に分類され,DNA合成を阻害し細胞死を誘導する.特にB細胞に対する効果が大きい.抗悪性腫瘍薬として使用されるが,全身性エリテマトーデスや血管炎症候群,特にWegener肉芽腫症に対して高い有効性が報告されている.a.作用機序CPAは肝臓において,強いアルキル化能をもつ活性体(phosphoramidemustard)と膀胱毒性をもつ活性体(acrolein)に変換される.DNAのグアニン基と結合し水素をアルキル基に置換し核酸合成を阻害する.アルキル化剤は細胞毒性がありT細胞,B細胞の増殖抑制,抗体産生抑制を誘導する1,2).b.投与法と副作用1~3mg/kg/日で連日経口投与1,2).Wegener肉芽腫では寛解導入にCPAのパルス投与を施行する32).腎機能低下時には25~50%の減量が必要である.また,骨髄抑制と治療効果により投与量を調整する.注意すべき副作用として骨髄抑制(血球減少),日和見感染,出血性膀胱炎,性腺機能障害,催奇形性,長期使用により膀胱癌などの悪性腫瘍の発生が懸念される1,2,32).メスナは2次代謝産物のacroleinに結合して反応基を中和するので,CPA静注時に同時投与することで出血性膀胱炎の発症を抑制することができる.投与開始1カ月は毎週血液,尿検査を行い,寛解導入後は月1回のモニタリングを継続する.c.効果以前から難治性ぶどう膜炎や強膜炎に対する有効性について欧米を中心にいくつかの報告があるが33~35),2009年の米国の多施設研究によると215例のぶどう膜炎・強膜炎などにしてCPAが経口投与され治療開始12カ月では全体の76%で寛解が維持され,さらに併用ステロイド量を10mg/日以下まで減量できた割合が61%であったと報告している36).また,副作用のため1年以内に33%の症例で投与が中止された36).V各種免疫抑制薬の有効性・副作用・継続率の比較Galorらは眼炎症性疾患に対して使用される頻度の高い代謝拮抗薬であるMTX,AZP,MMFの有効性,副作用について比較検討を行った.その結果,寛解導入までの期間はMMFが最も短く,かつ導入できた割合もMMFが最も高かった37).副作用の発現率,投与中止率についてはAZPが最も高く,MTXとMMFはほぼ同様であった.一方,Nguyenらは非感染性ぶどう膜炎580例について免疫抑制薬の使用頻度を調査したところ,汎ぶどう膜炎(122例)ではMTXが16%と最も高く,MMF6%,AZP4%であった38).さらに上述した2009~2010年にかけて米国から報告された多施設共同研究による各種免疫抑制薬の有効性(治療開始1年以内にプレドニゾロン内服量が10mg/日以下まで減量できた割合),1年以内の副作用による中止率を比較すると(表4),有効性はCPAが最も高く,以下MTX,MMF,AZP,CyAの順であった.一方,中止率についてはCPAが33%で最も高く,以下AZP,MTX,MMF,CyAの順であった.VI症例提示症例は44歳,男性.両眼の視力低下にて当院受診.難聴などの眼外症状を認め眼底検査にて両眼の漿液性網表4各種免疫抑制薬の有効性,継続率の比較CPAMTXMMFAZPCyAステロイド減量効果*(%)61585547361年以内の投与中止例(%)3316122410CPA:シクロフォスファミド,MTX:メトトレキセート,MMF:ミコフェノール酸モフェチル,AZP:アザチオプリン,CyA:シクロスポリン.*1年以内にステロイド(プレドニゾロン)の投与量が10mg/日以下まで減量できた割合.(35)あたらしい眼科Vol.31,No.9,20141283ABAB図2初診時の眼底写真,OCT画像A:初診時の右眼眼底写真.後極部を主体に漿液性網膜.離を認める.B:右眼OCT画像.黄斑部に著明な網膜下液を認める.寛解導入寛解再導入寛解維持ステロイドパルスステロイドパルスシクロスポリン内服PSL漸減療法PSL漸減療法シクロスポリン150mg/日PSL50再燃25PSLを漸減初診時6カ月後12カ月後18カ月後24カ月後図3治療経過(ステロイドと免疫抑制薬の投与量の推移)原田病の再燃時(眼底型)にはステロイドを用いて早期に寛解導入し,その後はシクロスポリンを併用することで寛解を維持する.所見を確認しながらシクロスポリン導入1カ月を目安にステロイドの減量を開始する.PSL:プレドニゾロン膜.離,視神経乳頭の発赤,髄液検査にて細胞増多を認めたことから原田病と診断(図2).ステロイドパルス療法を2回施行,その後プレドニゾロン(PSL)内服に切り替え漸減したが,25mg/日まで漸減したところで再度両眼の漿液性網膜.離を認めたため,寛解導入目的でステロイドパルス療法を2回施行,その後PSL50mg/日より漸減し,PSL40mg/日へと減量したのと同時にシクロスポリン(ネオーラルR:150mg/日)の併用を開始した(図3).その後PSLを漸減,シクロスポリン併用後は再燃を認めず初診から2年の時点でシクロスポリン内服のみで経過観察を行っている.上記のようなステロイドの漸減に伴い再燃を生じるような症例では寛解へと導入できた時点で免疫抑制薬を併用していくことで,再燃の予防・ステロイド総投与量の減量(steroidsparingeffect)が期待できる39).免疫抑制薬の使用中は定期的な問診,血液検査などを行い副作用の早期発見に努める.さらに免疫抑制薬導入の時点ですでに肝・腎機能低下や肺炎の合併など全身状態が不良1284あたらしい眼科Vol.31,No.9,2014(36)あたらしい眼科Vol.31,No.9,20141285(37)の場合,他科と連携をとりながら治療方針を決定することが望まれる.また挙児希望のある場合,免疫抑制薬のもつ催奇形性のリスクについて使用前に十分に説明する.おわりに難治性ぶどう膜炎や強膜炎に対して免疫抑制薬を併用することで寛解の維持,ステロイドによる副作用の軽減,ステロイドの減量・離脱が期待できる反面,さまざまな全身の副作用が生じる可能性がある.使用に際しては免疫抑制薬の投与方法,副作用について患者に十分に説明を行い,各専門科と密に連携を取りながら治療を継続していく必要がある.文献1)JabsDA,RosenbaumJT,FosterCSetal:Guidelinesfortheuseofimmunosuppressivedrugsinpatientswithocu-larinflammatorydisorders:recommendationsofanexpertpanel.AmJOphthalmol130:492-513,20002)OkadaAA:Immunomodulatorytherapyforocularinflammatorydisease:Abasicmanualandreviewoftheliterature.OculImmunolInflamm13:335-351,20053)KimEC,FosterCS:Immunomodulatorytherapyforthetreatmentofocularinflammatorydisease:Evidence-basedmedicinerecommendationsforuse.IntOphthalmolClin46:141-164,20064)日本リウマチ学会:B型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言(改訂)http://www.ryumachi-jp.com/info/news110906_new.pdf5)望月學ほか:非感染性ぶどう膜炎におけるネオーラルRの安全使用マニュアル2013年版.ノバルティスファーマ6)BenEzraD,CohenE,ChajekTetal:Evaluationofcon-ventionaltherapyversuscyclosporineAinBehcetsyn-drome.TransplantProc20(Suppl):136-143,19887)MasudaK,NakajimaA,UrayamaAetal:Double-maskedtrialofcyclosporineversuscolchicineandlong-termopenstudyofcyclosporineinBehcetdisease.Lancet1:1093-1096,19898)MichelSS,EkongA,BaltatzisSetal:Multifocalchoroidi-tisandpanuveitis:immunomodulatorytherapy.Ophthal-mology109:378-383,20029)MurphyCC,GreinerK,PlskovaJetal:Cyclosporinevstacrolimustherapyforposteriorandintermediateuveitis.ArchOphthalmol123:634-641,200510)NussenblattRB,PalestineAG,ChanCCetal:Random-ized,double-maskedstudyofcyclosporinecomparedtoprednisoloneinthetreatmentodendogenousuveitis.AmJOphthalmol112:138-146,199111)WakefieldD,McCluskeyP:Cyclosporinetherapyforseverescleritis.BrJOphthalmol73:743-746,198912)McCarthyJM,DubordPJ,ChalmersAetal:Cyclospo-rineAforthetreatmentofnecrotizingscleritisandcorne-almeltinginpatientwithrheumatoidarthritis.JRheuma-tol19:1358-1361,199213)後藤浩,横井秀俊,臼井正彦:強膜炎に対するシクロスポリン療法.眼臨90:132-136,199614)KacmazRO,KempenJH,NewcombCWetal:Cyclospo-rineforocularinflammatorydisease.Ophthalmology117:576-584,201015)YaziciH,PazarliH,BarnesCGetal:AcontrolledtrialofazathiopurineinBehcet’ssyndrome.NEnglJMed322:281-285,199016)HooperPL,KaplanHJ:Tripleagentimmunosuppressioninserpiginouschoroiditis.Ophthalmology98:944-951,199117)MichelSS,EkongA,BaltatzisSetal:Multifocalchoroidi-tisandpanuveitis.Ophthalmology109:378-383,200218)PasadhikaS,KempenJH,NewcombCWetal:Azathiopu-rineforocularinflammatorydisease.AmJOphthalmol148:500-509,200919)KilmartinDJ,ForresterJV,DickAD:Rescuetherapywithmycophenolatemofetilinrefractoryuveitis.Lancet352:35-36,199820)LarkinG,LightmanS:Mycophenolatemofetil.Ausefulimmunosuppressiveininflammatoryeyedisease.Ophthal-mology106:370-374,199921)BaltatzisS,TufailF,YuENetal:Mycophenolatemofetilasanimmunomodulatoryagentinthetreatmentofchron-icocularinflammatorydisease.Ophthalmology110:1061-1065,200322)SenHN,SuhlerEB,Al-KhatibSQetal:Mycophenolatemofetilforthetreatmentofscleritis.Ophthalmology110:1750-1755,200323)SobrinL,ChristenW,FosterCS:Mycophenolatemofetilaftermethotrexatefailureorintoleranceinthetreatmentofscleritisanduveitis.Ophthalmology115:1416-1421,200824)DanielE,ThroneJE,NewcombCWetal:Mycophenolatemofetilforocularinflammation.AmJOphthalmol149:423-432,201025)ShahSS,LowderCY,SchmittMAetal:Low-dosemeth-otrexatetherapyforocularinflammatorydisease.Oph-thalmlogy99:1419-1423,199226)SamsonCM,WaheedN,BaltatzisSetal:Methotrexatetherapyforchronicnoninfectiousuveitis.Analysisofacaseseriesof160patients.Ophthalmology108:1134-1139,200127)Kaplan-MessasA,BarkanaY,AvniIetal:Methotrexateasafirst-linecorticosteroid-sparingtherapyinacohortofuveitisandscleritis.OculImmunolInflamm11:131-–