あたらしい眼科

●連載170緑内障セミナー監修＝岩田和雄山本哲也170.RTVueR.100北善幸杏林大学医学部眼科学教室RTVueR-100の神経節細胞複合体（GCC）厚測定は緑内障診断や経過観察に有用である．ただし，強度近視眼の解析をする場合，GCC厚だけでなく，globallossvolumeやfocallossvolumeも緑内障がないにもかかわらず陽性の結果（偽陽性）になることが多々あるので，注意が必要である．●はじめにRTVueR-100（Optovue社）はスペクトラルドメイン方式のOCT（SD-OCT）であり，深さ方向の分解能は5μm，スキャン速度は26,000Aスキャン／秒である．緑内障の診断や経過観察には視神経乳頭（opticnervehead：ONH）および神経節細胞複合体（ganglioncellcomplex：GCC）スキャンプログラムが有用である．また，眼圧値の評価の際に考慮する必要がある角膜厚の測定も可能である．GCCスキャンプログラムは，他社のSD-OCTに先駆けてRTVueR-100に搭載されたGCC厚を選択的に測定できるプログラムである．RTVueR100は2014年4月よりRTVueXRにモデルチェンジし，それに伴いスキャン速度が70,000Aスキャン／秒となり，固視微動の影響が軽減し，画質が向上すると思われる．信頼性のある解析をするには良い画像を撮る必要があり，屈折異常の強い眼や，白内障などの中間透光体混濁例，固視不良例，縮瞳例などはOCT画像が悪くなる．RTVueR-100では画質はシグナル強度（signalstrengthindex：SSI）で表示され，50以上が推奨されている．a図1GCCプログラムの解析結果の信頼性SSI（a）は52.7と良好であり，Bスキャン（緑矢印）にもセグメンテーションエラーがないので，信頼性が高い解析結果のように思える．しかし，このBスキャンは黄矢印のものであり，赤矢印の垂直スキャンを確認するとセグメンテーションエラー（b）が生じているため再検査が必要である．●GCCスキャンプログラム黄斑部の網膜全層厚，GCC厚（網膜神経線維層＋神経節細胞層＋内網状層），網膜外層厚を自動で測定するプログラムである．測定範囲は黄斑部7×7mmで（視野の約20°の範囲），測定範囲の中心は中心窩ではなく耳側に少しずらした部分である．また，globallossvolume（GLV）とfocallossvolume（FLV）というオリジナルのパラメ.タも表示される．GLVはHumphrey視野計でいうmeandeviationのようなもので，GCCマップ上の全体的なGCCの損失を表示している．FLVは視野計でいうpatternstandarddeviationのようなもので，部分的なGCCの損失を表示している．●解析結果の判定まず，SSIが良好かどうか確認する．SSIが50以下の画像は使用できないわけではないが，セグメンテーションエラーが増加するので注意が必要である．セグメンテーションエラーの有無は，プリントアウトされた結果からでは1本の垂直スキャンしか確認できないため，RTVueR-100本体から他の垂直スキャンを確認する必b52.7（83）あたらしい眼科Vol.31，No.8，201411630910-1810/14/\100/頁/JCOPY図229歳，女性，正常眼圧緑内障（屈折9D）b左眼眼底写真（a）では視神経乳頭陥凹拡大と神経線維層欠損（赤矢印）がある．強度近視眼は眼底写真からは神経線維層欠損がわかりにくいが，GCCプログラム（b）では神経線維層欠損に一致した下側GCC厚の減少がある．正常眼の平均GCC厚は94.05μm，網膜外層厚は169.05μm，GCC厚／網膜外層厚比は55.7％と報告されている2）．本症例のGCC厚は上側93.07μm，下側84.42μm，網膜外層厚は上側162.18μm，下側156.34μmである．GCC厚／網膜外層厚比は上側57.4％，下側54.0％であり，下側は上側および正常眼と比較して軽度減少している．aba図329歳，女性，正常眼（屈折－9.5D）左眼眼底写真（a）とGCCプログラムの解析結果を示す（b）．図2と同様にGCC厚が薄いことが示されている．平均GCC厚は86.20μm，平均網膜外層厚は150.73μm，GCC厚／網膜外層厚比は57.2％である．比のパラメータは正常眼と比較して減少しておらず，この症例のGCC厚が薄いのは緑内障による変化ではなく，強度近視のため，もともと薄いと考えられる．要がある（図1）．セグメンテーションエラーを認めた場合，再検査が必要になる．再検査を施行してもセグメンテーションエラーが消失しない場合は，マニュアルでセグメンテーションエラーの訂正ができる．GCC厚は全体の平均と上側および下側の平均しか表示されないが，正常眼データーベースから年齢をマッチングさせ，GCC厚を比較し，正常範囲が緑，95％予測区域から外れた範囲が黄色，99％予測区域から外れる範囲が赤色で表示されるため，異常部位が判明する．緑内障眼ではGCC厚が減少するが，視神経乳頭所見に一致した所見であるかどうか確認する必要がある．強度近視眼では豹紋状眼底のため神経線維層欠損がわかりにくいことがあるが，GCCプログラムを使用すると判断しやすい（図2）．ただし，強度近視眼の解析を行うと緑内障がないにもかかわらず，しばしばGCC厚（FLV，GLVも同様に）が異常を示す結果となる1）．これは強度近視眼では正視眼と比較してGCC厚が薄いにもかかわらず，RTVueR100の正常眼データーベースには強度近視眼がほとんど含まれていないため，解析を行うと緑内障を伴わない強1164あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014度近視眼を異常と判断してしまうことがある．そのため，強度近視眼の解析結果には注意が必要である（図3）．この対策として，RTVueR-100はGCC厚の測定と同時に網膜外層厚も測定しているので，網膜外層厚を参考にするとよい．これは正常眼ではGCC厚と網膜外層厚は正の相関関係があり1,2），また，網膜外層厚は緑内障に罹患してもあまり変化しないため2），網膜外層厚が薄い症例はもともとGCC厚が薄いと考えられる．網膜外層厚を考慮したパラメ.タであるGCC厚/網膜外層厚比は緑内障診断に有用である2）．文献1）KitaY,KitaR,TakeyamaAetal：Theeffectofhighmyopiaonglaucomadiagnosticparametersasmeasuredbyopticalcoherencetomography.ClinExperimentOphthalmol2014,DOI：10.1111/ceo.123182）KitaY,KitaR,TakeyamaAetal：Relationshipbetweenmacularganglioncellcomplexthicknessandmacularouterretinalthickness：aspectral-domainopticalcoherencetomographystudy.ClinExperimentOphthalmol41：674-682,2013（84）

屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─監修＝木下茂●連載171大橋裕一坪田一男171.有水晶体眼内レンズ術後の鳥居秀成慶應義塾大学医学部眼科学教室屈折変化有水晶体眼内レンズは，前房型と後房型の2種類に大別される．前房型はさらに虹彩支持型，隅角支持型の2つに分けられる．どのタイプも術後屈折は長期的に安定しており，屈折変化はほとんど考慮しなくてもいい程度の，非常に良好な結果がえられる．●はじめにLASIKなどの角膜屈折矯正手術後の近視の戻りはしばしば臨床上経験されることであるが，有水晶体眼内レンズ（phakicintraocularlens：pIOL）挿入術後で近視の戻りが臨床上問題となることは少ないと思われる．pIOLは主に中等度.強度近視の屈折矯正手術に用いられ1,2），屈折矯正手術という性格上，近視の戻りは患者の満足度の低下にもつながるため，術後の屈折変化の特性を把握しておくことは非常に重要なことである．pIOLは前房型と後房型に分けられ，前房型はさらに虹彩支持型，隅角支持型の2つに分けられる．本稿では過去の報告をもとに，pIOL術後の屈折変化を虹彩支持型，隅角支持型，後房型に分けて解説する．●虹彩支持型pIOL術後の屈折変化筆者らは，強度近視眼で術前の眼軸長をマッチングさせて術後3年間の屈折変化を，虹彩支持型pIOL（Artisan/Artiflex，Ophtec社）を挿入したpIOL群46例66眼（平均年齢35.0歳）と，LASIKを施行したLASIK群38例67眼（平均年齢33.8歳）で後方視的に比較し報告した3）．pIOL術後3年間〔術後3年の平均等価球面値（SE）.術後1カ月の平均SE〕の屈折の変化は，pIOL群は.0.12±0.47（平均±標準偏差）Dで，LASIK群は.0.82±0.69DとLASIK群の方が有意（p＜0.001）に近視化し，pIOL群の屈折は術後3年間でほとんど変化を認めなかった（図1，表1）．また，ArtisanR術後の長期経過（10年）の報告4）でも，49例89眼（平均年齢38.4歳）の術後9年間（術後10年の平均SE.術後1年の平均SE）の屈折変化は0.00Dで，表1有水晶体眼内レンズ挿入術後の屈折変化の過去の報告のまとめ著者雑誌発行年症例数平均年齢術前平均SE術後1年間あたりの屈折値の変化（平均値）経過観察期間（術後屈折値変化の算出期間）有水晶体眼内レンズとそのタイプ研究のタイプToriietalOptomVisSci2014（文献3）46例66眼35.0歳.10.80D.0.04D/Y3年間（3Y-1M）虹彩支持型Artisan,Artiflex後ろ向きTahzibetalOphthalmology2007（文献4）49例89眼38.4歳.10.36D0.00D/Y9年間（10Y-1Y）虹彩支持型Artisan後ろ向きYangetalIntJOphthalmol2012（文献5）13例25眼33.2歳.12.08D.0.01D/Y1年間（1Y-1M）隅角支持型AcrySofphakicangle-supportedIOL前向きRosmanetalJRefSurg2011（文献6）52眼32.4歳.12.84D.0.02D/Y10年間（10Y-3M）隅角支持型ZB5M後ろ向きTorunetalJCataractRefractSurg2013（文献7）29例53眼34.6歳.12.17D.0.04D/Y平均86カ月（5Y-3M）後房型Phakicrefractivelens（PRL）後ろ向きAlfonsoetalJCataractRefractSurg2011（文献8）111例188眼33.5歳.11.17D.0.13D/Y5年間（5Y-1M）後房型Implantablecollammerlens（ICLV4）後ろ向きSE：等価球面値，Y：年，M：月（81）あたらしい眼科Vol.31，No.8，201411610910-1810/14/\100/頁/JCOPYPreop1M3M6M1Y2Y3Y2－12－10－8－6－4－20pIOLLASIK††††＊＊p＝0.008†p＜0.001SE（D）n＝66n＝67－14図1虹彩支持型pIOL（Artisan.Artiflex）とLASIK術後の屈折変化術後3年間（術後3年の平均等価球面値SE.術後1カ月の平均SE）の屈折変化は，pIOL群は.0.12±0.47（平均±標準偏差）Dで，LASIK群は.0.82±0.69Dで，有意（p＜0.001）にLASIK群のほうが術後の近視の戻りは大きかった．（文献3より引用）10年後の時点で目標度数の±1.0D以内は68.8％，矯正視力0.5以上が93.3％，裸眼視力0.5以上が82.0％であり，屈折・視力は安定していると報告されていた．●隅角支持型pIOL術後の屈折変化AcrySofphakicangle-supportedIOL（Alcon社）術後の屈折変化をYangらが報告5）しており，13例25眼（平均年齢33.2歳）の術後1年間（術後1年の平均SE.術後1カ月の平均SE）の屈折変化は.0.01Dであった（表1）．また，ZB5M（Domilens社）術後の屈折変化をRosmanらが報告6）しており，52眼（平均年齢32.4歳）の術後10年間（術後10年の平均SE.術後3カ月の平均SE）の屈折変化は.0.19Dであった（表1）．●後房型pIOL術後の屈折変化Phakicrefractivelens（PRL，CarlZeissMeditec社）術後の屈折変化をTorunらが報告7）しており，29例53眼（平均年齢34.6歳）の術後5年間（術後5年の平均SE.術後3カ月の平均SE）の屈折変化は.0.21Dであった（表1）．Implantablecollammerlens（ICLV4，STAAR社）術後の屈折変化をAlfonsoらが報告8）しており，111例188眼（平均年齢33.5歳）の術後5年間（術後5年の平均SE.術後1カ月の平均SE）の屈折変化は.0.65Dであった（表1）．●まとめ以上の報告を術後1年間あたりの屈折変化としてまとめると表1のようになり，多少の差はあるものの，どのタイプのpIOLも，術後屈折の変化は中.長期的にほとんどないことがわかる．筆者らは術前の眼軸長が長いほど，術後の近視の戻りの程度も大きくなることを報告しており3），また個人差もあるため，pIOL挿入術後の全症例に対し屈折の安定を保証するものではないが，年齢や術前屈折値が表の値程度であれば，pIOLはどのタイプでも術後の屈折変化は安定しているということができる．文献1）DickHB,BudoC,MalecazeFetal：FoldableArtiflexphakicintraocularlensforthecorrectionofmyopia：twoyearfollow-upresultsofaprospectiveEuropeanmulticenterstudy.Ophthalmology116：671-677,20092）HuangD,SchallhornSC,SugarAetal：Phakicintraocularlensimplantationforthecorrectionofmyopia：areportbytheAmericanAcademyofOphthalmology.Ophthalmology116：2244-2258,20093）ToriiH,NegishiK,WatanabeKetal：MyopicregressionafterphakicintraocularlensimplantationandLASIK.OptomVisSci91：231-239,20144）TahzibNG,NuijtsRM,WuWYetal：Long-termstudyofArtisanphakicintraocularlensimplantationforthecorrectionofmoderatetohighmyopia：ten-yearfollow-upresults.Ophthalmology114：1133-1142,20075）YangRB,ZhaoSZ：AcrySofphakicangle-supportedintraocularlensforthecorrectionofhightoextremelyhighmyopia：one-yearfollow-upresults.IntJOphthalmol5：360-365,20126）RosmanM,AlioJL,OrtizDetal：RefractivestabilityofLASIKwiththeVisx20/20excimerlaservsZB5mphakiciolimplantationinpatientswithhighmyopia（＞.10.00d）：a10-yearretrospectivestudy.JRefractSurg27：279-286,20117）TorunN,BertelmannE,KlamannMKetal：Posteriorchamberphakicintraocularlenstocorrectmyopia：Long-termfollow-up.JCataractRefractSurg39：10231028,20138）AlfonsoJF,BaamondeB,Fernandez-VegaLetal：Posteriorchambercollagencopolymerphakicintraocularlensestocorrectmyopia：five-yearfollow-up.JCataractRefractSurg37：873-880,20111162あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（82）

提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズ処方はじめの一歩監修／下村嘉一3.患者適応●はじめにコンタクトレンズ（CL）が広く普及しておよそ50年が経過した．この間に素材，デザイン，ケア用品はより安全で快適なものに改良され，CL装用者は1,500万人，国民の8人に1人となり，幅広い年齢層のさまざまな屈折疾患を有する者にとって，なくてはならない屈折矯正手段の一つとなった．しかし，CLがどんなに進歩しても角膜に直接触れる異物であることは変わらないので，間違った使い方をすれば眼障害が発症する．CL眼障害は軽微なものから視力障害に至る重篤なものまで，装用者の増加とともに増えている．CL眼障害を発症させないためには，処方する際に患者適応を見きわめ，新規処方以後も継続して定期検査を行って適切なCL装用となるよう管理することが重要である．●適応疾患屈折異常（とくに強度の近視・遠視・乱視・老視や無水晶体眼・不同視）・円錐角膜などに処方する．かつては乱視があるとハードコンタクトレンズ（HCL）を，老視年齢になるとCLをやめて眼鏡のみの生活や，CLの上に老眼鏡をかけるようにすすめていた．しかし，現在では乱視用・老視用ともに優れたソフトコンタクトレンズ（SCL）・HCLが普及して，快適な矯正視力が得られるようになっている．●適応条件眼鏡を所持していない患者にCLだけを導入すると，無理をして装用するために眼障害をきたしやすい．必ず適切な眼鏡を所持していることを確認し，所持していなければ眼鏡を先に処方する．また，CL矯正にて良好な視力を得ることができることも必要条件である．●適応年齢他の手段では良好な視力矯正が困難で，CLによってのみ良好な視力が得られる，あるいは視機能の発達が期（79）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY松久充子さくら眼科待できる場合は，年齢を問わずCL処方は可能である．先天白内障術後無水晶体眼へのSCLは最年少への処方例であり，白内障術後無水晶体眼に連続装用SCLを処方して，外来にて定期的なCL管理をする例が最高齢者への処方例であろう．しかし，眼鏡で視力矯正が可能であっても，運動・仕事・整容上の理由でCLを併用したいという希望者がほとんどである．この場合の適応は適切な管理ができる年齢，原則として中学生以上から80代半ばまでと考える（未成年者には保護者の同伴による同意を求める）．まれに小学生でもバレエの発表会のようなオケージョナルユーズの希望では，保護者同席で装用指導をしてから処方する．保護者がCL装用の手伝いをすることはよいが，自分でCLをはずすことができなければ処方しない．●禁忌・度数：カラーCLを除き，±0.75D未満の屈折異常ではCLは不要である．・前眼部炎症疾患や免疫不全を有するもの：重症アレルギー性結膜炎，巨大乳頭結膜炎，感染性眼疾患，繰り返す炎症性眼疾患を有する場合，CLは処方しない．・アレルギー性結膜炎：すべての症例で眼瞼を翻転して瞼結膜を観察する．アレルギー性結膜炎が発症していれば処方は中止する．軽度の濾胞があって自覚症状がない場合（図1）は，掻痒・充血・白色粘性眼脂（図2）・CLが上方にずれやすいなどの症状が出現した場合は装用を中止して受診するように指導する．CL装用時にはアレルギー反応が誘発されやすい．また，蛋白質などの汚れが付着したCL，固めのSCLやフィッティングの合っていないCLなどによる機械的刺激によって巨大乳頭結膜炎（図3）が発症する．ケア用品（とくに多目的溶剤）によってアレルギー性結膜炎や角膜炎が発症する場合もある．このため，アレルギー性結膜炎体質があれば，1日使い捨てCLが望ましい．頻回交換SCLやHCLでは，レンズケアの徹底と，自覚症状によって装用時間の短縮あたらしい眼科Vol.31，No.8，201411591160あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（00）や中止を判断できる者にのみ処方する．従来型SCLは酸素透過性が低く，長期装用による汚れによってさまざまな眼障害が発症しやすいので原則として処方しない．・ドライアイ：CLは適切な量の涙液が適切に交換される結膜.に浮かんでいる存在である．涙液量の不足やCL下の涙液交換が不十分であれば，必ず角膜障害が発症する．さらに，CLを装用することはドライアイを誘発する．したがって，重度ドライアイ（図4）へのCL処方は禁忌である．また，睡眠導入剤や抗アレルギー薬・抗ヒスタミン薬などの服薬中にはドライアイ状態になることがあるので注意を要する．軽度のドライアイの場合（図5）は，人口涙液点眼，ヒアルロン酸点眼，ジクアソルナトリウム点眼，レバミピド点眼などを併用しながら，原則として1日使い捨てSCL（なるべくシリコーンハイドロゲル素材）を処方する．・CL不耐症：CLを装用するだけで疼痛や異物感が強くて我慢でない人には処方しない．また，ドライアイにもかかわらずCL装用を無理に継続していると，CL不耐性の状態になることがある．速やかにCLを中止する．・CL装用に適さない環境にいる人：乾燥する環境にいる人や，ゴミやほこりの入りやすい仕事の人には処方しない．・神経質な性格の人，CLに興味がない人，CLを適切に取り扱えない，または管理できない人：CL装用期間や時間を守れない，あるいは不適切なケアが原因でCL障害を繰り返す人には，CLを処方しない．●おわりにCLは優れた屈折矯正機器であるが，適応や使用方法を誤ると重症の眼障害を発症し視力障害に至る．医師は処方する際や定期検査のたびに啓発をすることと，定期検査では小さな異常も見逃さない観察眼をもつことが大切である．ZS933図4CL禁忌のドライアイ図5治療しながらCL装用可能のこともあるドライアイ図1軽度のアレルギー性結膜炎自覚症状はないが軽度の充血と結膜濾胞がみられる．図2白色粘性眼脂図3巨大乳頭結膜炎

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦363.RetainedDescemet’smembrane宮腰晃央富山大学大学院医学薬学研究部（医学）眼科学講座図2図1のシェーマ①RetainedDescemet’smembrane．②角膜打ち抜き時に一部前房内に穿孔しており，孔形成．図1全層角膜移植後のRetainedDescemet’smembrane（術後1年）残存Descemet膜の混濁を認めるが，孔により前房水の交通は保たれており，グラフト角膜は透明である．図3RetainedDescemet’smembraneの前眼部OCT（術翌日）術翌日のスリットではグラフト浮腫のため残存しているDescemet膜（矢頭）が不明瞭だが，前眼部OCTでははっきりとわかる．図4RetainedDescemet’smembraneの前眼部OCT（術後1年）前眼部OCTで残存Descemet膜の混濁が明瞭にわかる．孔により前房水の交通は保たれており，残存Descemet膜とグラフトの接触はない．（77）あたらしい眼科Vol.31，No.8，201411570910-1810/14/\100/頁/JCOPYRetainedDescemet’smembrane（DM）は全層角膜移植の際に，ホスト角膜の打ち抜きが不十分だと生じる合併症の一つである．角膜浮腫やDescemet膜が肥厚しているような角膜実質炎で生じやすいとされている1）．【症例】70歳，女性．【現病歴】2006年10月に左眼のアルゴンレーザー虹彩切開術後水疱性角膜症に対して全層角膜移植術を施行した．術後経過は良好だったが，2011年秋頃より水疱性角膜症が再発してきたため，2012年7月に再度全層角膜移植術目的で入院となった．術前は，視力が（0.01），中心角膜厚は1,048μm，角膜内皮細胞密度は測定不能だった．術中所見は，前回のホスト.グラフト接合部の一部にメスで切開を入れ，そこから鈍的に前回のグラフトを.離していった．新しいグラフトを置き，通常通り端々縫合8針と連続縫合を行い，術終了とした．術翌日の診察でグラフト後方に膜様物を認めたため，前眼部OCTで確認したところ，retainedDMと判明した．RetainedDMは術後約3カ月で混濁しはじめ，その原因はretainedDMに残っている実質内での線維芽細胞の活性化によるものと考えられている2）．移植したグラフト内皮細胞数も減少してくるが，その原因はretainedDMの接触による障害のほかに，前房水の流れや栄養拡散の制限も考えられている3）．治療は，YAGレーザーによる膜切開が施行しやすいが，比較的低出力でもgraftfailureに至ったケースが報告されており4），注意を要する．ほかには硝子体カッターを用いた膜切開があるが，安全性に関しての比較検討はない．予防が重要になるが，当科ではこの症例以降，グラフトの仮縫合を終えた後，術中前眼部OCTを用いて確実にDescemet膜も除去されていることを確認することにしている．今回の症例では，術後1年の時点で視力が（0.2），中心角膜厚が527μm，角膜内皮細胞密度が1,080/mm2であり，retainedDMの混濁を認めるものの，本人希望により経過観察となっている．文献1）JohnJ,PurcellJr：Intraoperativecomplicationsofpenetratingkeratoplasty.Cornea2：1367-1372,20112）ThyagaraijanS,MearzaAA,FalconMG：InadvertentretentionofDescemetmembraneinpenetratingkeratoplasty.Cornea25：748-749,20063）WaringGO,BourneWM,EdelhanserHFetal：Thecornealendothelium：normalandpathologicstructureandfunction.Ophthalmology89：531-590,19824）KremerI,DreznikA,TesslerGetal：CornealgraftfailurefollowingNd：YAGlasermenbranotomyforinadvertentretainedDescemet’smembraneafterpenetratingkeratoplasty.OphthalmicSurgLasersImaging43：e94-e98,20121158

あたらしい眼科31（8）：1137.1155，2014c総説第24回日本緑内障学会須田記念講演「未来のより良い緑内障診療」を目指して─研究の面白さに感動し夢を追った半生の軌跡─TowardBetterGlaucomaPracticeinFuture杉山和久＊はじめに筆者は研修医2年目に緑内障研究をスタートして以来，緑内障の病態，眼圧，薬物治療，神経保護，レーザー治療，手術など緑内障のほぼすべての分野において，臨床的に重要と思われる諸問題を抽出し，科学的アプローチにより問題点の本態を解明し，解決策を模索してきた．これは，日常診療で遭遇する臨床的問題点を科学的手法によって解決する形で研究し，その成果を臨床に還元して「未来のより良い緑内障」を目指すという基本的理念に基づいた研究である．この研究手法は，岐阜大学時代の恩師である北澤克明先生（岐阜大学名誉教授）から受け継いだものである．本稿では，若き日に研究の面白さに感動し，「未来のより良い緑内障診療」を目指して仲間とともに夢を追った，筆者の27年間の研究の軌跡を概観したい．Iレーザー虹彩切開術後の合併症とその解決策筆者が最初に北澤教授（当時）よりいただいた研究テーマは，レーザー虹彩切開術（laseriridotomy：LI）後の合併症を克服するための研究であった．1.LI後の一過性の眼圧上昇家兎眼にYAGレーザーを虹彩に照射すると，一過性の眼圧上昇を再現することができた．しかも，照射エネルギーの出力に応じて眼圧が上昇し，その後，同様に照射エネルギー依存性に眼圧下降が認められる二相性の眼圧変動が観察された1）．一方，この眼圧の二相性変動が，Camurasらの家兎眼へのプロスタグランジン（PG）E2眼実験の結果2）（図1A）と酷似していたことから，レーザー照射後の前房水のPGE2濃度を測定したところ，照射眼ではPGE2濃度がコントロール眼に比べ有意に上昇した1）．しかし，レーザー照射前にインドメタシンを腹腔内投与すると，PGE2濃度の上昇は完全に抑制された．また，照射眼における眼圧も上昇，下降が有意に抑制された1）（図1B）．これらのことからLI後の眼圧の二相性変動は内因性のPGが関与することが明らかとなった1）（学位論文）．一方，1980年代に米国アルコン社で開発された交感神経a2アゴニストであるアプラクロニジン点眼により，家兎眼でLI後の眼圧上昇を抑制するが，前房中のPG濃度の上昇はまったく抑制しないことが判明した3）．また，アプラクロニジンは眼圧下降作用のみならず，房水蛋白濃度の上昇を抑制することから，血液房水柵の恒常性を維持することにより眼圧上昇を抑制すると考えられた3）．さらに，岐阜大学での原発閉塞隅角緑内障患者のパイロットスタディによって，クロニジンやアプラクロニジンはLI後の眼圧上昇を抑制することが判明した4,5）．筆者は1989年に日本でのアプラクロニジンの第Ⅰ相試験を担当した．その後，多施設臨床試験を経て1999年に臨床に導入され，現在では安全にLIが施行されるに至っている．2.水疱性角膜症アルゴンレーザー虹彩切開術（argonlaseriridotomy：ALI）では，施行後に長期間を経て水疱性角膜症が生じることがある．わが国において全層角膜移植に至った水疱性角膜症のうち，約30％はALI後に発症したも＊KazuhisaSugiyama：金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学（眼科）〔別刷請求先〕杉山和久：〒920-8641金沢市宝町13-1金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学（眼科）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（57）1137（A）TOPICAL（B）TOPICAL（rinsed）（C）INTRAVITREAL302010302010Hours0304020103040201025μgE2in50μl25μgE2in5μl10μgE2in10μlIOP（mmHg）30252015I.P.LaserIrradiatedA.Placebo＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊Control1030IOP（mmHg）252015105I.P.LaserB.Indomethacin－10124624Time（h）4872（A）TOPICAL（B）TOPICAL（rinsed）（C）INTRAVITREAL302010302010Hours0304020103040201025μgE2in50μl25μgE2in5μl10μgE2in10μlIOP（mmHg）図1A家兎眼へのプロスタグランジン（PG）E2点眼と硝子体投与一過性の眼圧上昇とそれに続く持続性の眼圧下降（2相性眼圧変動）を認める．（文献2より許可を得て掲載）のであり，諸外国と比較して日本での発症率は高いことが報告されている6）．また，その治療法である全層角膜移植には拒絶反応のリスクや眼球の脆弱化による穿孔性眼外傷7），縫合不全による感染症の発症などさまざまな問題点がある．そこで，1998年にオランダのGerritMelles（RotterdamEyeHospital）がposteriorlamellarkeratoplastyとして開発し8），2000年の米国眼科学会（AAO）でMarkTerry（DeversEyeInstitute）がdeeplamellarendothelialkeratoplasty9）として報告した角膜内皮移植を日本に導入すべきと考えた．筆者と教室の小林はこの手術手技を両人から学ぶため，2003年にオランダのロッテルダムと米国のポートランドに手術見学とウエットラボに出向いた．それをさらに改良したDescemetstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）を小林が日本で最も早い時期に実施するとともに，Descemet膜を.離しない術式（nDSAEK）に改良した10）．その後の水疱性角膜症への臨床応用では，nDSAEKは内皮細胞数が術後12カ月においても2,000以上あり術後6カ月と有意差はなく，また視力の回復も速く，術後1138あたらしい眼科Vol.31，No.8，20143025201510I.P.LaserIrradiatedA.Placebo＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ControlIOP（mmHg）30252015105－＊B.IndomethacinTime（h）101246244872I.P.Laser図1Bインドメタシン腹腔内投与とレーザー照射後の2相性眼圧変動の抑制プラセボを腹腔内投与群（A）では，PG点眼に酷似した一過性の眼圧上昇とそれに続く持続性の眼圧下降（2相性眼圧変動）を認める．インドメタシン腹腔内投与群（B）では，眼圧上昇，下降ともに抑制された．（文献1より許可を得て掲載）1年の平均視力が0.84と優れた成績を示している11）．図2にALI後水疱性角膜症患者に対するnDSAEKの代表症例を示す．これによりALI後の水疱性角膜症の合併症は克服されたと思う．II緑内障の病態と進行のメカニズムつぎに筆者が興味を抱いたのが，緑内障にしばしば生じる乳頭出血のメカニズムと臨床的意義であった．1.Activesite仮説従来までは視野進行と乳頭出血（dischemorrhage：DH）との関連は見解の分かれる論点であった．しかし，2000年に石田らが岐阜大学眼科の長期データを解析して，DHが視野進行の危険因子であることを報告し12），そして2001年にCollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroupによる大規模でprospectiveな臨床試験からDHが視野進行の危険因子であることが確認され13）（図3），広く一般的に認識されるようになった．筆者自身の研究としては，岐阜大学時代に走査型レーザー検眼鏡（scanninglaserophthalmoscope：SLO）の（58）術前術後225日0.1（1.0×-3.0Dcyl-0.75DAx180）(0.3)nDSAEK施行術後：前眼部OCT術前術後225日0.1（1.0×-3.0Dcyl-0.75DAx180）(0.3)nDSAEK施行術後：前眼部OCT図2アルゴンレーザー虹彩切開術後水疱性角膜症への角膜内皮移植（DSAEK）DSAEKの術前後の全眼部写真と術後の全眼部OCT所見を供覧する．全眼部OCTでホスト角膜厚が497μm，グラフト厚が131μmであった．ABPercentPercent100100EstimatedprobabilityofVF60hemorrhagesNohemorrhagesPointwisedefintionwithoutDHN＝38withDHN＝32p＝0.0008（Logranktest）0.49±0.090.09±0.088060402080non-progression402000246810Follow-upperiod（years）120123456Time（years）図3乳頭出血の有無と視野が進行しない確率（無治療のNTG患者での生命表解析）A：岐阜大学眼科での後ろ向き試験．（文献12より許可を得て掲載）B：CollaborativeNTGStudyGroupの前向き試験．（文献13より許可を得て掲載）観察から，DHの約80％が視神経線維層欠損（retinalnervefiberlayerdefect：NFLD）の境界線近傍に生じることを報告した14,15）．そしてDHがNFLDの境界線上に出現するもの（タイプ1），NFLDの境界線に接してNFLD側に出現するもの（タイプ2），そしてNFLDの境界線に接して健常側に出現するもの（タイプ3）の3つに分類した14）（図4）．また，金沢大学に赴任してからも，教室の新田らとDH後にNFLDがDH発症部位の方向に拡大することを報告した16）．新田はこのNFLDの拡大パターンに関して，無赤色光でNFLDの角度を測定する手法（図5A）を用いて，（59）NFLDの角度と視野のMD（meandeviation）とは有意に相関することを明らかにした（日眼会誌最優秀論文賞）17）（図5B）．また，患者背景，フォローアップ期間，ベースライン時眼圧などには有意差はないが，DHのある群ではDHのない群と比較してMDスロープとNFLD角度/年が有意に大きいことから，DHのある群では視野進行の速度が速いとともに，NFLDの角度の拡大速度も速いことが判明した16,17）．DHはNFLD拡大の過程で生じ，拡大速度が速いほど生じやすく，繰り返して生じると考えられる．また，DHはNFLDの境界線近傍に生じ14.16），DH側にあたらしい眼科Vol.31，No.8，20141139Type1NFLD境界線上にDH出現21/51（41.2％）Type2NFLD境界線に接し，NFLD側にDH出現12/51（23.5％）Type3NFLD境界線に接し，健常網膜側にDH出現18/51（35.3％）DHとNFLDの位置関係Type1NFLD境界線上にDH出現21/51（41.2％）Type2NFLD境界線に接し，NFLD側にDH出現12/51（23.5％）Type3NFLD境界線に接し，健常網膜側にDH出現18/51（35.3％）DHとNFLDの位置関係MD（dB）図4乳頭出血（DH）は網膜神経線維層欠損（NFLD）の境界線に出現DHの約80％はNFLDの境界線近傍に出現し，DHとNFLDの位置関係は3つのタイプに分類される．AB50－5－10－15－20－25－30NFLD角度（度）図5A眼底写真によるNFLD角度の測定乳頭中心と黄斑の中点を求め，乳頭を軸に円を描き，この円がNFLDと交差する2点と乳頭中心がなす角度をNFLD角度と定義．図5BNFLD角度と視野MD値の相関NFLD角度と視野MD値の間に有意の負の相関を認める．（Pearson相関関係，Y＝0.386.0.147X，r＝.0.761，p＜0.0001）．（文献17より許可を得て掲載）NFLDは拡大することから16,17），視神経乳頭の篩状板のにおいては，乳頭rimや網膜神経線維の消失とともに，障害部位とrimnotchに続くNFLDの境界線が緑内障それを栄養する毛細血管網も退行変性して消失するもの進行の活動部位（activesite）と考えられる．Quigleyらと考えられる．したがって，緑内障進行の過程で篩状板は，緑内障の進行において消失する神経組織量に比例しの変形とともに拡大する乳頭のrimnotchとそれに続くて周囲の血管組織も消失することを報告した18）．また，NFLDの境界線（activesite）でrim組織と網膜神経線正常サル眼19）に比較して実験緑内障サル眼においても，維の消失とそれに伴う神経線維周囲の毛細血管網の破綻視神経乳頭の毛細血管網（radialperipapillarycapillar変性が起こり，その過程で2次的に乳頭出血を生じるとies）は粗となり（unpublisheddata）（図6），緑内障進行筆者らは推定している（activesite仮説）（図7）．1140あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（60）020406080100120140図6A実験緑内障サル眼の視神経乳頭の血図6B正常サル眼の視神経乳頭の血管鋳型管鋳型標本標本（対側眼）乳頭の微小血管の消失により，粗な毛細血管視神経乳頭表層の毛細血管網は放射状にきれ網になっている．いに配列している．NFLDCapillarynetworkDisruptionofcapillarynetworkNFLDの境界線根元の篩状板での軸索障害が緑内障進行のActivesiteDHは緑内障進行の過程で，軸索障害近傍の乳頭周囲毛細血管網の破綻によって生じる図7緑内障進行と乳頭出血のActivesite仮説視神経乳頭の篩状板の障害によりrimnotchとそれに続く網膜神経線維層欠損の境界線が，緑内障視神経障害進行の最も活動性の高いactivesiteであり，緑内障進行の過程でこの境界線でrim組織と網膜神経線維の消失とそれに伴う神経線維周囲の毛細血管の退行変性が起こり，その過程で2次的に乳頭出血を生じるとする仮説．2.MON.GON仮説近視と緑内障との関連は近年のホットな話題である．筆者らのグループは経過観察中の多数例の原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）（広義）から強度近視群を抽出し，非近視群と強度近視群の視野（61）進行について比較検討した．その結果，10年以上の経過観察期間において，非近視群では強度近視群よりも視野障害進行の確率およびDHの頻度が高いことが明らかとなった（unpublisheddata）．また，乳頭周囲の網膜脈絡膜萎縮（parapapillaryあたらしい眼科Vol.31，No.8，20141141症例：62歳男性RV＝0.02（1.0×－10D）図8コーヌスのOCT所見（PPAgzone）コーヌスのOCT所見はBruch膜のない強膜と網膜神経線維層のみが存在している所見で，組織学的にはJonasらによって提唱されたPPAのzonegに相当すると考えられる．MONGONPPA緑内障性視神経症近視緑内障緑内障性変化が強いコーヌス乳頭傾斜近視性視神経症近視性変化が強い速<視神経症の進行速度>遅多い<乳頭出血の頻度>少ない図9近視緑内障のMON.GON仮説近視性視神経症（MON）と緑内障性視神経症（GON）の2つの視神経症が存在し，その重なり合いのところが近視緑内障の病態と考える仮説．atrophy：PPA）はzonea，bに分けられるが，zonebが緑内障の進行に関係することが報告されている20）．一方，コーヌスとはBruch膜のない強膜と網膜神経線維層のみが存在している所見である（図8）．近年，Jonasら21）によって提唱されたPPAのzonegがいわゆるコーヌスにあたると推測している．そこで，先ほどと同じ症例群をPPA群とコーヌス群とに分けて，10年間以上の経過観察結果を検討した．ただし，PPAとコーヌスの両方が観察された症例は除外した．その結果，PPA1142あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014群ではコーヌス群と比較して視野障害が進行する確率が高く，また，有意にDHの出現が多くみられた．このような結果から，視神経症については緑内障性視神経症と近視性視神経症の2つが存在し，その重なり合いのところが近視性緑内障の病態と推察し，MONGON仮説を提唱した．MONは“myopicopticneuropathy”，GONは“glaucomatousopticneuropathy”で，GONが強ければ神経症の進行速度は速く，DHの頻度も高く，またPPAがみられる．一方，MONの性格が強いと視野の進行速度は遅くDHの頻度も少なく，コーヌスや乳頭傾斜がみられるとする仮説である（図9）．3.構造と機能の同時評価筆者らは眼底像対応視野計（AP-7000）とスペクトラルドメイン光干渉断層計（SD-OCT）を組み合わせることによりOCT対応眼底像視野計を実用化すれば，緑内障の詳細な構造的な変化と視野変化の関係を同時に評価できると考え，OCT対応眼底視野計を開発し臨床応用を開始した．図10にOCT対応眼底対応視野検査の結果を示す．眼底像対応視野計（AP-7000）にOCT黄斑マップで6×6mmの範囲の網膜神経線維層＋網膜神経節細胞層＋内網状層（GCC）の厚みのデビエーションマップを貼り付けてある．眼底写真＋OCT画像は視野（62）視野に対応させて眼底を上下反転視野に対応させて眼底を上下反転GCC厚トータル偏差図10OCT対応眼底視野検査眼底像対応視野計（AP-7000）にOCT黄斑マップで6×6mmの範囲の網膜神経線維層＋網膜神経節細胞層＋内網状層（GCC）の厚みのデビエーションマップを貼り付けてある．眼底写真＋OCT画像は視野に合わせて上下反転してある．視野のトータル偏差とOCTのGCC厚をpointbypointで同時評価ができきる．に合わせて上下反転してある．下耳側の網膜神経線維層欠損（図では上方）の黄斑部側の境界線付近に約.30dBの感度低下（数字に赤い線）がみられる．また，OCTのGCCマップ画像では，感度低下のみられる網膜神経線維層欠損の黄斑側境界線にGCC層の菲薄化がみられる．緑内障進行のactivesiteと考えられる網膜神経線維層欠損の境界線近傍では，眼底像視野計にて視野感度の低下がみられ，OCTにて網膜内層が菲薄化していた．さらに，教室の大久保らは東大眼科新家，多治見市の岩瀬らと共同で，Humphrey10-2によるすべての視野測定点68点と黄斑部OCTの網膜内層GCC厚との間に，中等度の有意な相関があることを見出した．ただし，黄斑部での視細胞と網膜神経節細胞との位置ずれ（RGCdisplacement）を理論式で位置補正した．このことから，OCT画像から視野欠損の状態をある程度類推することが可能と思われる（Ohkuboetal：InvestOphthalmolVisSci,inpress）．III動物実験に夢を託した日々ヒトの眼を用いた研究にはさまざまな面で限界があり，それを補完する意味でマウス，ラット，ウサギなどの小動物を用いて基礎研究を行ってきた．1.血管鋳型標本1990年から1992年に米国DeversEyeInstituteのE.MichaelVanBuskirk教授のもとに留学していた当時，点眼薬の視神経神経乳頭への影響はまだ明らかでなかった．そこで，家兎を全身麻酔下で，血液と同じ粘稠度の樹脂を血圧と同じ圧力で注入することにより，生理的状態に近い血管鋳型標本を作製して検討した22）．ウサギに交感神経a1刺激薬フェニレフリンを40日間連続点眼したところ，視神経乳頭への栄養血管であるZinnHaller動脈輪から分枝する細動脈が有意に収縮していることが走査型電子顕微鏡で観察された23）（図11）．これは，当時としては初めて点眼薬が後眼部の視神経乳頭部にも影響を及ぼすことを示した報告である．2.PGに代わる眼圧下降薬の検索PG点眼薬に代わる眼圧下降薬として，血管内皮由来の生理活性物質であるエンドセリン（ET）に着目した．もともと血管収縮を起こすことが知られているが，眼圧下降作用についてET-1（ETa,ETb受容体に働く）を家兎眼硝子体に投与すると，用量依存性に一過性の眼圧上昇とそれに続く3日間に及ぶ持続性の眼圧下降が観察された（須田賞論文）24）．この2相性眼圧変動は家兎へのPGE2点眼実験によく似た結果2）であったが，眼圧下降期間がET-1のほうが圧倒的に長かった．別の実験で眼（63）あたらしい眼科Vol.31，No.8，201411432.5％塩酸フェニレフリンの40日間連続点眼点眼側23.8±2.1％52vessels非点眼側14.1±1.7％52vesselsZinn-Haller動脈輪の分枝の血管収縮率2.5％塩酸フェニレフリンの40日間連続点眼点眼側23.8±2.1％52vessels非点眼側14.1±1.7％52vesselsZinn-Haller動脈輪の分枝の血管収縮率P<0.01図11点眼薬が視神経乳頭部Zinn.Haller動脈輪の血管を収縮させた家兎眼への塩酸フェニレフリンの40日間連続点眼により，点眼側で非点眼側に比べ有意な血管収縮が認められた．（文献23より許可を得て掲載）ab40403535IOP（mmHg）00.5123468244872201510500.512346824487220105＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊30IOP（mmHg）30252515Time（hours）Time（hours）図12Aエンドセリン.1の硝子体投与後の二相性眼圧変動家兎眼にエンドセリン-1の硝子体投与後に一過性の眼圧上昇とそれに続く持続性の眼圧下降を認めた．（文献24より許可を得て掲載）40353025201510○＝10－4M◇＝10－7M△＝10－6M□＝10－5M＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊5IOP（mmHg）012346824487296120144168192216Time（hours）図12BエンドセリンB受容体刺激薬の硝子体投与後の眼圧下降作用家兎眼にエンドセリンB受容体刺激薬の硝子体投与後に1週間に及ぶ持続性の眼圧下降を認めた．（文献26より許可を得て掲載）1144あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（64）圧作用は房水産生の抑制によることを報告した25）．しかし，一過性眼圧上昇と血管収縮という問題が残った．そこで，血管収縮を起こさないETb受容体の選択的刺激剤であるsarfotoxinS6cを家兎眼硝子体に投与すると，用量依存性に持続性の眼圧下降作用を示し，その期間は3日から高濃度では1週間に及び，血管収縮作用は認めなかった26）．ETは，PGに代わる長期間作用の夢の眼圧下降薬になることを願っている．3.ラット網膜神経節細胞の生体内観察眼圧下降療法を補完するものとして，薬剤などによる種々の神経保護療法が緑内障関連動物モデルを用いて検討されてきた．これらのモデルにおける視神経傷害の定量法は，従来から網膜の伸展標本や組織切片などによる組織学的手法のみであった．この場合，網膜神経節細胞の傷害程度の比較を傷害前後で行うことはできず，個体間あるいは左右眼で比較せざるをえない．これを解決する唯一の方法は，視神経傷害を生体内で経時的に定量評価する方法である．教室の東出らはラットを用いて網膜神経節細胞の生体内定量的評価法の確立を試みた．眼科臨床に用いられている画像診断装置である走査レーザー検眼鏡（SLO）に着目し，視神経傷害モデルとして頻用される視神経挫滅モデルを用いて網膜神経節細胞の変化を生体内で定量的に評価した（須田賞論文）27）．まず，BrownNorwayラットの上丘に蛍光色素DiAを注入して，網膜神経節細胞を逆行染色した．その2カ月後に微A小血管用クリップによって眼窩内で視神経を挫滅した．逆行染色された網膜神経節細胞は，波長488nmのアルゴンレーザーとフルオレセイン蛍光眼底造影用フィルターを使用してSLOによって明瞭に観察できた（図13A）．SLOにて蛍光（＋）となった細胞数を経時的に計測したところ，視神経挫滅後1週目から有意に減少し，4週目まで減少が進行した（図13B）．標識された網膜神経節細胞の死後に蛍光色素を貪食したミクログリアが標識され蛍光（＋）となる可能性があり28.30），網膜神経節細胞数の定量にはこれを区別する必要があった．視神経挫滅前のSLO画像を白黒反転し，挫滅後のSLO画像と重ね合わせることによって，新たに生じた蛍光点をミクログリアとして区別しうると考えられた．視神経挫滅後にSLOにおいて新たに生じた蛍光点を差し引いて蛍光（＋）の細胞数を定量したところ，網膜伸展標本での網膜神経節細胞数とよく一致した（図13B）．4.ラット専用OCTによる網膜神経線維層の定量上述の生体内での網膜神経節細胞の定量27）は，視神経傷害モデル（視神経挫滅，高眼圧など）において有用であるが，実験には多大な時間と労力を要する．一方，臨床の場において光干渉断層計（OCT）は生体内の網膜断層像を撮影でき，緑内障による網膜神経線維層（RNFL）の菲薄化を観察するのに非常に有用であることが知られている．そこで東出，長田らは市販のOCTを改造し，ラット視神経挫滅モデルにおけるRNFLの生B2,500cellcount（/mm2）50002,0001,5001,000totalcellcountbySLORGCcountbySLORGCcountbyretinalflatmountBaseline124Post-crush（weeks）図13Aラット網膜神経節細胞逆行染色後の走査型レーザー検眼鏡（SLO）像逆行染色された網膜神経節細胞は，波長488nmのアルゴンレーザーとフルオレセイン蛍光眼底造影用フィルターを使用してSLOによって明瞭に観察できた．図13B視神経挫滅モデルでの網膜神経節細胞数の経時変化―網膜進展標本との比較SLOにて蛍光（＋）となった網膜神経節細胞（RGC）数を経時的に計測したところ，視神経挫滅後1週目から有意に減少し，4週目まで減少が進行した．（文献27より許可を得て掲載）（65）あたらしい眼科Vol.31，No.8，20141145体内経時的変化を定量的に観察する方法の開発を試みた31）．市販のOCT（EGSCANNER，マイクロトモグラフィー社製）の光源を高解像度用SLD（superluminescentdiode）に変更し，光源とラット眼に応じた光学系の改造を行った．ラット眼のRNFLは改造したOCTにて明瞭に観察することが可能であった31）．RNFL厚は視神経挫滅1週後では変化はなかったが，2週後より有意に進行性に減少した（p＜0.01）．対照眼のRNFL厚には実験期間中で変化はみられなかった（図14）．OCTと網膜組織切片でのRNFL厚には有意な相関があった（r＝0.90，p＜0.001）31）．このように市販のタイムドメイン＊＊＊＊＊＊35302520151050挫滅前OCTによるRNFL厚（μm）1週後2週後4週後挫滅眼対照眼図14視神経挫滅モデルでの網膜神経線維層厚の経時変化視神経挫滅後のOCTでの視神経乳頭周囲サークルスキャンでの平均RNFL厚の変化を示す．データは平均±標準偏差を示す（n＝9）．＊p＜0.01（repeated-measuresANOVA）．＊＊p＜0.001（pairedt-test）．（文献31より許可を得て掲載）耳側OCTをラット用に改良し，視神経挫滅モデルでRNFLの経時的変化を評価することに成功した．以前，教室の川口らがSLOを用いてラットのRNFL厚を生体内評価，計測し報告している32）．しかし，SLOで評価したRNFL厚は組織標本と良い相関を示したが，SLOは網膜断層を撮影しているわけではなく測定値もピントの深さによる相対値でしかなかった．この点からSLOよりOCTのほうがRNFL厚測定に適していた．5.PG点眼薬の神経保護作用前述のエンドセリン（ET）は強力な血管収縮作用をもつ．緑内障患者33.36）および緑内障動物モデル37,38）において，前房水や硝子体液中のET-1濃度上昇が指摘されており，緑内障への関与が考えられている．一方，プロスタグランジン製剤であるtafluprost（TAF）は強力な眼圧下降効果に加え，眼血流改善作用39.43）や神経保護効果44,45）をもつとの報告がある．そこでラットET-1硝子体内投与モデル（強力な血管収縮により網膜の虚血を生じる）において，ラット用スペクトラルドメインOCT31）にて視神経乳頭周囲半径500μmの網膜経時的変化を評価し，TAFの神経保護効果を検討した（図15A,B）46）．内顆粒層外網状層外顆粒層網膜色素上皮内網状層視細胞内節/外節接合部外境界膜脈絡膜神経節細胞層網膜内層神経線維層上方鼻側下方耳側耳側上方下方鼻側図15Aラット用のスペクトラルドメインOCTによるラット網膜断層像対照眼ET-1(20pmol)投与眼図15Bラット眼のSD.OCT検査とET.1硝子体内投与のラット網膜のフラットマウントエンドセリン-1（ET-1）の硝子体投与により，網膜のフラットマウントで網膜に障害を認める（黒い部分）．1146あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（66）10週齢Brown-Norwayラットの片眼硝子体にET-1（0.2.200pmol）を投与後，2週後までOCT撮影を行った．つぎにラット片眼にET-1（20pmol）硝子体内投与ピアソンの相関係数r値後，二重盲検にてTAFまたは生理食塩水（生食）の1日1回点眼を4週間行い，投与前，点眼後1，2，4週後にOCT撮影を施行した．最終OCT撮影後，Fluorogold（FG）逆行染色によって網膜神経節細胞（RGC）数を計測した．5pmol以下のET-1投与群では網膜各層厚に有意な変化はみられなかった．20pmol以上投与群では網膜全RGC数Central領域Peripheral領域平均網膜全層厚0.840.710.82網膜神経線維層厚0.790.720.79網膜内層厚0.920.800.901205.0pmol20pmol80control0.2pmol2.0pmol網膜内層厚（μm）層厚，RNFL厚，内層厚に有意な菲薄化がみられた．ET-1投与2週後のOCTによる網膜内層厚と，central領域のRGC数が最も相関した（r＝0.92，p＜0.001，図16）46）．60pmol200pmol網膜全層厚，内層厚およびRNFL厚は，ET-1投与後1，2週後でTAF群が生食群より有意に厚かった．FG逆行染色ではcentral領域にてTAF群が生食群よりも多くのRGC生存が確認された（p＝0.03，図17）46）．OCTで計測した網膜内層厚はRGC数と最もよく相関し，このモデルでのRGC傷害のinvivo評価の指標として有用であった．ET-1硝子体内投与による網膜障害＊＊＊＊40220405001,5002,5003,500網膜神経節細胞数（central領域）（cells/mm2）図16エンドセリン.1のラット眼硝子体投与後の網膜神経節細胞（RGC）数（網膜のフラットマウント）とOCTで計測した網膜各層厚との相関網膜内層厚とcentral領域の網膜神経節細胞数が最も強い正の相関を示した．（文献46より許可を得て掲載）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊RNFL厚（μm）＊＊＊＊＊＊TAF生食網膜全層（μm）3530210200251902015105180170160150140投与前1週後2週後4週後0投与前1週後2週後4週後3500110＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊1週後2週後4週後p＜0.05＊＊p＜0.01＊＊＊p＜0.001twowayANOVA網膜内層厚（μm）■TAF■生食05001000150020002500Central領域Peripheral領域平均＊p＝0.032標本t検定RGC数（cells/mm2）30001009080706050投与前＊図17ET.1硝子体内投与モデルへのタフルプロスト点眼（4週間）の効果網膜全層，網膜神経線維（RNFL）層，網膜内層，central領域の網膜神経節細胞（RGC）数ともに，タフルプロスト点眼群で有意にエンドセリン-1（ET-1）による障害が抑制された．（文献46より許可を得て掲載）（67）あたらしい眼科Vol.31，No.8，20141147野生型マウス時計遺伝子ノックアウトマウス201818161614WildtypeLightDarkIOPmmHg12IOPmmHgIOPmmHg14121010868464220LightDarkCry-deficient0036912151821Circadiantime（CT）Circadiantime（CT）（Mean±SEM）2020WildtypeDarkDark181816DarkDarkCry-deficient03691215182116IOPmmHg1414121210108686442020369121518210036912151821Circadiantime（CT）Circadiantime（CT）（Mean±SEM）（Mean±SEM）図18マウス眼圧日内変動と時計遺伝子明暗条件下では野生型マウスは二相性の眼圧変動を示したが，Cry-deficientマウスでは眼圧の有意な変動は起こらなかった．恒暗条件下でも野生型マウスは二相性の眼圧変動を示したが，Crydeficientマウスでは眼圧の有意な変動は起こらなかった．は，TAF点眼により抑制される可能性が示唆された．IV眼圧日内変動を科学する1.眼圧日内変動の遺伝子レベルでの解明に向けてウサギやラット，マウス，ヒヨコ，マーモセットといった動物の眼圧が12時間明暗サイクル下で二相性の変動パターンを示すことが知られており，また，ウサギ，ラットにおいては，それらの眼圧変動パターンが24時間恒暗条件下でも保たれることから，眼圧の日内変動も生体内時計とかかわりがあると考えられている47.51）．一方，生体内のさまざまな生理的現象や生物の行動の日内リズムが視交叉上核を中枢とした生体内時計の制御を受けていることがわかっている．その中枢時計の核となる時計遺伝子として，Period遺伝子（Per1，Per2，Per3）やCryptochrome遺伝子（Cry1，Cry2），Clock，Bmal1，CaseinKinase，Dec1，Dec2などがみつかっており，この時計遺伝子は転写と翻訳の促進と抑制のフィードバックループを形成して生体内で時を刻むというメカニズムがわかってきている52,53）．Cry1，Cry2遺伝子をダブルノックアウトしたマウス（Cry-deficient（Cry1-/-Cry2-/-）については行動や体温調節といったサーカディアンリズムが完全になくなることがわかっている54.56）．筆者らはCry1，Cry2遺伝子をダブルノックアウトしたCry-deficientマウスについて眼圧の日内変動の有無を調べ正常なマウスと比較し，生体内時計による眼圧日内変動の支配を明らかにする研究を行った57）．ケタミンとキシラジンの腹腔内投与による全身麻酔下において，圧トランスデューサとブリッジアンプを介してコンピューターに接続したガラス製のマイクロニードルを対象眼の角膜から前房内に刺入するマイクロニードル法51）にて眼圧測定した．野生型マウスは明暗条件下では，明期眼圧より暗期眼圧が有意に高値となる二相性の眼圧変動を示した57）（図18）．この眼圧の日内変動は，恒暗条件下でも保たれていた57）（図18）．一方，Cry-deficientマウスにおいては，明暗および恒暗どちらの条件でも有意な眼圧日内変動は認められなかった57）（図18）．これらの結果から眼圧の日内変動は時計遺伝子によって発振される中枢時計による制御をうけて生じていることが初めて示された57）．1148あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（68）ABCS49G（b1）Del301-303（a2B）Del322-325（a2C）I/I（n＝33）I/I（n＝78）A/A（n＝65）1818meanIOP（mmHg）Dcarriers（n＝59）＊＊＊＊＊meanIOP（mmHg）691215182124161412meanIOP（mmHg）DCarriers（n＝14）＊＊＊＊691215182124161412GCarriers（n＝27）＊＊＊＊691215182124TimeTimeTime図19交感神経受容体の遺伝子多型による2日間の平均眼圧日内変動A：a2BのDel301-303では，Insertion/Insertion（I/I）の眼圧の日内変動曲線がDeletion（D）キャリアーより有意に高い．B：a2CのDel322-325では，I/Iの眼圧の日内変動曲線がDキャリアーより有意に低い．C：b1のS49Gでは，A/Aの眼圧の日内変動曲線がGキャリアーより有意に高い．（文献63より許可を得て掲載）2.眼圧日内変動を遺伝子レベルで予測する眼圧は正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）を含むすべての緑内障において最も重要なリスクファクターであるが，眼圧の日内変動幅の大きさも緑内障の進行に関与すると報告されている58,59）．しかしながら，眼圧日内変動には個人差が大きく，眼圧日内変動の測定には時間と労力を要する．個々人の眼圧日内変動をある程度予測することができれば，臨床上きわめて有用と思われる．眼圧日内変動は中枢時計により作り出され，交感神経を介して眼圧変動が生じる可能性はある60.62）．交感神経受容体には，a1,a2,bが知られており，a1受容体にはa1A，a1B，a1Dが，a2受容体にはa2A，a2B，a2Cが，b受容体にはb1，b2，b3が知られている．そこで，日内眼圧とa，b受容体遺伝子多型との間に関連があるかどうかを，NTG患者において検討した63）．無治療の92人のNTG患者を対象とした．両眼の眼圧を2日間，6時から24時まで3時間ごとにGoldmann圧平眼圧計により測定し，より視野障害の進行した眼の眼圧について，2日間の同一時刻の眼圧値を平均し，各時刻の眼圧値とした．NTG患者において，a2B受容体遺伝子のDel301-303，a2CのDel322325，b1のS49Gにおいて，遺伝子型と日内変動の平均，最高，最低眼圧の間に有意な関連が認められた．しかし，眼圧変動幅においては関連がみられなかった．また，眼圧変動曲線の解析から，NTG患者において交感神経受容体遺伝子の多型が日内変動の眼圧レベルに影響を与える可能性が示唆された（図19）．交感神経受容体多型により眼圧日内の変動の大きさは予測できないが，眼圧レベルをある程度予測できる可能性がある63）．Vテーラーメイド薬物治療現在の第一選択薬としてはプロスタグランジン関連薬が多く用いられているが，予想外に眼圧が下降しない症例をしばしば経験する．Aungら64）とScherer65）により，ラタノプロストにおけるノンレスポンダーの存在が示唆されているが，その原因は明らかではない．近年，薬物治療における治療効果と副作用の個人差が遺伝子の一塩基多型（singlenucleotidepolymorphism：SNP）と関連していることが明らかになりつつある．緑内障治療薬としては，b遮断薬であるベタキソロールに対する眼圧下降作用が健常人でb1受容体のSNP，Arg389Glyと関連性があるという報告がある66）．また，McCartyらは，b遮断薬に対する眼圧下降作用がb2受容体遺伝子のSNPrs1042714のCCであると有意に大きいと報告している67）．マウスでFPレセプター遺伝子をノックアウトすると，ホモ接合体ではラタノプロスト点眼による眼圧下降作用がみられない68）ことから，FPレセプターがラタノプロストの眼圧下降作用に不可欠であることが示唆された．したがって，FPレセプター遺伝子が，ラタノプロスト点眼に対する眼圧下降作用を規定していると考えられる．正常人100人にラタノプロストを片眼に1週間点眼し，前後で日中3回の眼圧測定およびラタノプロストの作用点であるFP受容体の遺伝子多型の検索を行った．FP受容体のプロモータ領域，1stイントロン領域，アミノ酸翻訳領域，アミノ酸非翻訳領域において，10カ所の遺伝子にSNPが認められた．また，平均眼圧下降率と有意に相関するSNPはプロモータ領域にあるrs（69）あたらしい眼科Vol.31，No.8，201411493753380であり，平均眼圧下降率によってラタノプロストへの反応性をhighresponder，mediumresponder，lowresponderに分類し，その3群と有意に相関するSNPはrs3753380と1stイントロン領域のrs3766355であることを認めた69）．つぎに広義の原発開放隅角緑内障患者および高眼圧症患者82人に対して，片眼にラタノプロスト点眼した後の点眼前後2回ずつ眼圧測定をして眼圧下降率を，無治療の他眼の眼圧変動で補正して算出した．そして，前出のFP受容体のSNPと眼圧下降率との相関を検討したところ，プロモータ領域のrs12093097に有意な相関が認められた．さらに，lowresponderと相関するSNPとしてもrs12093097が有意な因子として検出された70）．緑内障治療薬について受容体などのSNPと薬剤の眼圧下降作用の関係が明らかになれば，あらかじめ個人の特定のSNPを調べることにより，その人がどの緑内障治療薬に対して反応する（レスポンダー）のかをあらかじめ予測することができる．これによって，各個人に最適な治療薬を早期に提供する緑内障治療薬のテーラーメード医療が実現する可能性がある．VIより安全確実な濾過手術を目指して1.緑内障濾過手術の問題点わが国では代謝阻害薬であるマイトマイシンC（MMC）の術中結膜下塗布が術後の濾過胞瘢痕化抑制のためにルーチンで使用されている．これによって，トラ5μm厚さ7μmハニカム面平滑面HPFHPF＊HPF：Honeycomb-patternedfilm図20ハニカムフィルムとウサギのトラベクレクトミーモデルハニカムの直径は約5μmであり，この特徴的な構造により組織や細胞に容易に接着する．これにより濾過胞の内壁にハニカムフィルムが接着する．1150あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014ベクレクトミーの手術成績が飛躍的に向上した反面，無血管性の脆弱な濾過胞の形成を促進し，濾過胞感染の発生が増加した．最近，日本緑内障学会主導の濾過胞感染症調査の報告では，MMC併用トラベクレクトミー後の濾過胞炎発症率は2.2％/5年であり，房水漏出の既往眼では7.9％/5年であった71）．その他，過剰濾過による低眼圧黄斑症，濾過胞の瘢痕化による眼圧の再上昇などの合併症があるが，トラベクレクトミー術後合併症の多くは濾過胞に起因している．2.ハニカムフィルムを用いた実験的緑内障濾過手術トラベクレクトミーによる眼圧下降を長期間にわたって持続させるには，濾過胞瘢痕化の抑制が必要である．このMMCと訣別するための戦略として，創傷治癒反応の結果生じる濾過胞の結膜や強膜弁の癒着を防止する目的で，物理的隔壁を手術中に設置することが考えられてきた．筆者らは，濾過手術における物理的隔壁として理想的な癒着防止フィルムを探し求めていたところ，帝人が開発したハニカムフィルムにゆきあたった．ハニカムフィルムは片面に直径約5μmのハニカム構造を有する，乳酸カプロラクトン共重合体（バイクリル，モノクリルなどの吸収性縫合糸の材料）から構成される無処置群（n＝6）MMC群（n＝6）HPF群（n＝6）HPF群（n＝6）無処置群（n＝6）HPF群（n＝6）MMC群（n＝6）HPF群（n＝6）HPF群vs無処置群HPF群vsMMC群10080604020010080604020025201510502520151050302520151050302520151050302520151050302520151050DaysaftersurgeryDaysaftersurgeryDaysaftersurgeryDaysaftersurgerysurvivalrate（％）survivalrate（％）IOP（mmHg）IOP（mmHg）AB図21家兎全層濾過手術（ハニカムフィルムとMMCの比較）術後10日から28日までハニカムフィルム眼ではコントロール眼より有意に平均眼圧は低く経過した（＊p＜0.05）．ハニカムフィルム眼とマイトマイシンC（MMC）眼の術後眼圧には有意差はみられなかった．（文献73より許可を得て掲載）（70）ウサギMMC併用全層濾過手術ウサギMMC併用全層濾過手術ハニカムフィルム（HPF）術後1か月濾過胞・結膜上皮細胞のレーザー共焦点顕微鏡像MMCのみMMC+HPF無処置群(n=5)MMCのみ群(n=6)MMC+HPF群(n=6)無血管濾過胞DaysaftersurgeryIOP（mmHg）252015105007142128眼圧の経過図22ハニカムフィルムは，MMC併用の場合，濾過胞壁を保護できるか？マイトマイシンC（MMC）眼では術後有意に低く眼圧が経過したが（p＜0.001），MMC非使用のコントロール眼は有意な眼圧下降を認めなかった．MMCのみ群では，無血管濾過胞と結膜上皮細胞の巨大化を認めるが，MMCとハニカムフィルムの併用群では，有血管濾過胞と正常な結膜上皮細胞が観察された．生分解性ポリマーフィルムである72）（帝人社製，図20）．膜厚は7μmで，ハニカム構造を有する面は容易に細胞と吸着し，反対に表面平滑な構造を有する面は細胞との吸着を阻害する．本フィルムは約1年かけてゆっくりと生体組織に分解吸収される．筆者らは家兎を用い，本フィルムのハニカム構造を有する面をTenon.と吸着させ，強膜とTenon.の癒着を防止することにより濾過胞を存続させる効果があるかを検討した．教室の奥田，東出ら73）は，家兎12羽を使用し，2グループに分けて両眼に緑内障濾過手術を行った．グループ1では片眼は濾過手術のみ（コントロール），他眼にはハニカムフィルムを置いた濾過手術を行った．グループ2では片眼にハニカムフィルムを置いた濾過手術を，他眼にはMMCを用いた濾過手術を行った．その結果，ハニカムフィルム眼のほうがコントロール眼に比し術後10日目から28日目まで有意に眼圧は低く経過した（p＜0.05，図21）73）．ハニカムフィルム眼とMMC眼の眼圧経過には有意差はみられなかった（図21）73）．また，コントロール眼で5眼，MMC眼では1眼濾過胞が消失した．ハニカムフィルムを使用した全12眼で濾過胞は存続し，ハニカムフィルム眼のほうがコントロール眼に比し有意に濾過胞存続期間は長かった（p＜0.05）（特許（71）取得）．3.ハニカムフィルムによる無血管性濾過胞形成の抑制効果の検討教室の奥田，東出らはハニカムフィルムがTenon.へ吸着するという特性を生かし，これをMMCと併用した場合に無血管性濾過胞の形成を抑制できるか検討した．また，結膜のより詳細な変化を観察するため実験的緑内障濾過手術後の濾過胞結膜をinvivoconfocalmicroscopy（IVCM）にて観察した74）．家兎11羽のうち5羽の片眼に無処置の濾過手術を（コントロール：n＝5），6羽の片眼にMMCを用いた濾過手術を行い（MMC眼：n＝6），他眼にMMCを用いた濾過手術＋ハニカムフィルムによる処置を行った（MMC＋HPF眼：n＝6）．その結果，MMC眼では術後有意に低く眼圧が経過したが（p＜0.001），MMC非使用のコントロール眼は有意な眼圧下降を認めなかった（図22）74）．無血管性濾過胞の平均面積は術後2,3,4週でMMC＋HPF眼のほうがMMC単独眼より有意に小さかった（p＝0.034,0.018,0.037）（図22）．一方，結膜上皮細胞の平均面積はMMC単独眼で術前に比し術後は大型化した（p＜0.001）（図22）．また，MMC単独眼ではあたらしい眼科Vol.31，No.8，20141151房水結膜強膜抗癌剤が徐放される（DDS）結膜側にハニカム膜を設置抗癌剤を含有したフィルムを積層●●房水結膜強膜抗癌剤が徐放される（DDS）結膜側にハニカム膜を設置抗癌剤を含有したフィルムを積層●●図23抗癌剤のドラッグデリバリーシステムとしてハニカムフィルムを利用した濾過手術方法の模式図術後，コントロール眼（p＝0.001,p＜0.001,術後1,4週）およびMMC＋HPF眼に比し大型化した（p＝0.004,p＜0.001,術後1,4週）．また，組織学的所見ではMMC単独眼では著しく菲薄化した結膜上皮および部分的上皮欠損を認めた．MMC＋HPF眼ではほぼ正常な結膜上皮が観察され，濾過胞内壁に沿って軽度の線維化を伴い，ハニカムフィルムの部分的な吸着を認めた．このように，ハニカムフィルムを使用することにより，MMCを併用しても濾過胞の形状や機能を損なうことなく結膜上皮障害は抑制され，また無血管性濾過胞の形成を抑制した（特許取得）．4.抗癌剤のドラッグデリバリーシステム丈夫な濾過胞を維持しつつ癒着を抑制して眼圧下降を得るため，MMC以外の抗癌剤をハニカムフィルムに積層したドラッグデリバリーシステムの検討もしている（国際特許申請）（図23）．ハニカムフィルムからこの抗癌剤は4週間かけて溶出されるが，この抗癌剤の用量依存的に眼圧は下降し，濃度には非依存性にfibrosisを有意に抑制することが判明した．そして，濾過胞の形成については，この抗癌剤が低濃度であれば有血管性濾過胞となることが明らかとなった．この結果から，ハニカムフィルムと抗癌剤を用いたドラッグデリバリーシステムによって安全確実なトラベクレクトミーが期待できる．おわりに研修医のときから27年にわたり，素晴らしい指導者および多くの仲間と一緒に「より良い緑内障診療を目指1152あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014して」夢を追ってきた．新しいことを発見したときの感動と喜び，あるいは目の前の患者を救うための研究が報われたときの喜びは何ものにもかえがたいと思う．そして，今後は金沢大学およびこの緑内障学会会員からより多くの若い研究者，臨床医を育成していくことが私の責務と考えている．謝辞：稿を終えるにあたり，15年の長きにわたり緑内障診療，研究のご指導をいただきました恩師北澤克明先生，名誉ある須田記念講演の機会を与えていただきました第24回日本緑内障学会会長の富田剛司教授，座長の労をおとりいただきました日本緑内障学会理事長（当時）新家眞先生，多大なご支援を賜りました金沢大学眼科同門会の諸先生と金沢大学眼科学教室の諸氏に厚くお礼申し上げます．特に，本教室の東出朋巳，大久保真司，新田耕治，小林顕の諸氏には，本研究の4奉行として，多大な貢献をしていただき深謝します．本研究は文部科学省科学研究費補助金などで行われました．文献1）SugiyamaK,KitazawaY,KawaiKetal：BiphasicintraocularpressureresponsetoQ-switchedNd：YAGlaserirradiationoftheirisandapparentmediatoryroleofprostaglandins.ExpEyeRes51：531-536,19902）CamrasCB,BitoLZ,EakinsKE：Reductionofintraocularpressurebyprostaglandinsappliedtopicallytotheeyesofconsciousrabbits.InvestOphthalmolVisSci16：11251134,19773）SugiyamaK,KitazawaY,KawaiK：ApraclonidineeffectsonocularresponsestoYAGlaserirradiationtotherabbitiris.InvestOphthalmolVisSci31：708-714,19904）KitazawaY,TaniguchiT,SugiyamaK：UseofapraclonidinetoreduceacuteintraocularpressurerisefollowingQ-switchedNd：YAGlaseriridotomy.OphthalmicSurg20：49-52,19895）KitazawaY,SugiyamaK,TaniguchiT：Theprevention（72）ofanacuteriseinintraocularpressurefollowingQ-switchedNd：YAGlaseriridotomywithclonidine.GraefesArchClinExpOphthalmol227：13-16,19896）ShimazakiJ,AmanoS,UnoTetal；JapanBullousKeratopathyStudyGroup：NationalsurveyonbullouskeratopathyinJapan.Cornea26：274-278,20077）MurataN,YokogawaH,KobayashiAetal：Clinicalfeaturesofsingleandrepeatedgloberuptureafterpenetratingkeratoplasty.ClinOphthalmol7：461-46520138）MellesGR,EgginkFA,LanderFetal：Asurgicaltechniqueforposteriorlamellarkeratoplasty.Cornea17：618626,19989）TerryMA,OusleyPJ：Replacingtheendotheliumwithoutcornealsurfaceincisionsorsutures：thefirstUnitedStatesclinicalseriesusingthedeeplamellarendothelialkeratoplastyprocedure.Ophthalmology110：755-764,200310）KobayashiA,YokogawaH,SugiyamaK：Non-Descemetstrippingautomatedendothelialkeratoplastyforendothelialdysfunctionsecondarytoargonlaseriridotomy.AmJOphthalmol146：543-549,200811）MasakiT,KobayashiA,YokogawaHetal：Clinicalevaluationofnon-Descemetstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（nDSAEK）.JpnJOphthalmol56：203-207,201212）IshidaK,YamamotoT,SugiyamaKetal：Dischemorrhageisasignificantlynegative,prognosticfactorinnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol129：707-714,200013）DranceS,AndersonDR,SchulzerM；CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Riskfactorsforprogressionofvisualfieldabnormalitiesinnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol131：699-708,200114）SugiyamaK,TomitaG,KitazawaYetal：Theassociationofopticdischemorrhagewithretinalnervefiberlayerdefectandperipapillaryatrophyinnormal-tensionglaucoma.Ophthalmology104：1926-1933,199715）SugiyamaK,UchidaH,TomitaGetal：Localizedwedge-shapeddefectsofretinalnervefiberlayeranddischemorrhageinGlaucoma.Ophthalmology106：1762-1767,199916）NittaK,SugiyamaK,HigashideTetal：Doestheenlargementofretinalnervefiberlayerdefectsrelatetodischemorrhageorprogressivevisualfieldlossinnormal-tensionglaucoma?JGlaucoma20：189-195,201117）新田耕治，杉山和久，棚橋俊郎：境界明瞭な網膜神経線維層欠損を有する正常眼圧緑内障における乳頭出血出現や網膜神経線維層欠損拡大と視野進行との関連．日眼会誌115：839-847,201118）QuigleyHA,HohmanRM,AddicksEMetal：Bloodvesselsoftheglaucomatousopticdiscinexperimentalprimateandhumaneyes.InvestOphthalmolVisSci25：918-931,198419）SugiyamaK,CioffiGA,BaconDRetal：Opticnerveandperipapillarychoroidalmicrovasculatureintheprimate.JGlaucoma3（Suppl.1）：S45-S54,199420）JonasJB,MartusP,HornFKetal：Predictivefactorsoftheopticnerveheadfordevelopmentorprogressionofglaucomatousvisualfieldloss.InvestOphthalmolVisSci45：2613-2618,200421）JonasJB,JonasSB,JonasRAetal：Parapapillaryatro（73）phy：histologicalgammazoneanddeltazone.PLoSOne7：e47237,201222）SugiyamaK,BaconDR,MorrisonJCetal：Opticnerveheadmicrovasculatureoftherabbiteye.InvestOphthalmolVisSci33：2251-2261,199223）SugiyamaK,BaconDR,CioffiGAetal：Theeffectsofphenylephrineontheciliarybodyandopticnerveheadmicrova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特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1131.1135，2014特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1131.1135，2014網膜血管内治療RetinalEndovascularSurgery門之園一明＊はじめに網膜中心静脈閉塞症（centralretinalveinocclusion：CRVO）は，稀な網膜血管障害であるが，視機能の障害が非常に強く，最終的には血管新生緑内障により失明の危険性の高い重篤な疾患である．これまでの病理学的な研究により，CRVOの発症機序として乳頭篩板内の血管内圧が上昇することにより静脈内に血栓が形成されることが原因と考えられている．静脈内血栓の形成の原因には，①動脈硬化による篩板内圧の上昇，②血液凝固系の異常，③篩板の硬化，が考えられている．これまでの網膜中心静脈症の治療は，血栓溶解療法であり，ウロキナーゼの全身投与，ワーファリンの投与，血漿交換療法，組織型プラスミノゲンアクチベータ（tPA）の全身投与などが行われてきた1）．しかし，いずれの治療方法も有効な血栓の溶解や除去には至っていない．網膜血管内治療（retinalendovascularsurgery：REVS）は，CRVOの血栓の除去を目的とする外科的治療である2）．直接網膜中心静脈内にアプローチし，物理的・化学的に，篩板内に存在する血栓を溶解・除去することを可能とする．網膜中心静脈に対する血管内のアプローチはこれまで多くの術者により行われてきた．1999年に，初めてWeissが特殊な器具を使用し，中心静脈へのカニュレーションを行った3）．その後，日本人をはじめ多くの研究者が動物実験や人を対象に網膜血管内へのカニュレーションを行っている．しかし，手技が非常にむずかしく，また手術合併症も多いため，REVSは，文献上は2007年以降，行われていない4）．筆者らも，本治療に以前より関心をもち，さまざまな手術器具や手技の改良を経て，ようやく現在，ほぼ安定して網膜血管内手術を行うことができるようになった5）．しかし，術後視力や黄斑形態の改善など治療成績が依然不十分である点，難解な手術手技の標準化・平易化，抗VEGF（血管内皮細胞増殖因子）薬との比較検討，など今後解決すべき課題も多い．本稿では，これまで当教室で行われてきた64例64眼の網膜中心静脈閉塞症の治療成績をもとに本手術の利点と今後の課題に関して記載したい．I治療の対象の患者と方法本手術は，学内の倫理委員会での承認のもと，患者への説明と同意を得たのちに，施行された．2013年4月より行われ，2014年4月までで80例80眼のCRVO眼に対して，REVSが行われた．対象とした条件は，①特発性のCRVOであること（血液疾患，全身疾患の合併でないこと），②発症より原則6カ月以内である，③緑内障など他の重篤な眼疾患の合併のないこと，である．また，以下の患者は除外した．①脳梗塞，心疾患の現在治療中の患者，②INR（国際標準比）の異常がある患者，③同意に際して十分な理解を得られないと判断した患者．また，以前に汎網膜光凝固，抗VEGF薬療法，硝子体手術の既応があっても，本治療が適応された．患者の平均年齢は67.8歳，男性67名，女性13名であっ＊KazuakiKadonosono：横浜市立大学大学院医学研究科視覚再生外科教室〔別刷請求先〕門之園一明：〒232-0024横浜市南区浦舟町4-57横浜市立大学大学院医学研究科視覚再生外科教室0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（51）11311132あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（52）ブ付きのトロカーであった．1つは，バルブなしのトロカーであり，網膜血管のカニュレーションに使用された．硝子体切除の後内境界膜を切除し，視神経乳頭の動静脈血管の確認を行った．最も穿孔しやすい静脈を選ぶことが肝要である．乳頭内の網膜静脈血管には大きく2種類ある．1つは，虚血型にみられる視神経乳頭内の怒張した静脈であり，通常，血管周囲にフィブリンの付着があるためこれを除去した．もう1つは，抗VEGF薬治療や光凝固がすでに行われたCRVOの乳頭内の静脈であり，その性状の特徴は，静脈の拡張はみられず，むしろ狭窄していることが多く，フィブリンの付着はみられない．つぎに，カニュレーションのために専用の針（マイクロニードル；商標登録中）を用意した．針の特徴は，下た．術前術後の検査項目として，視力検査，広角眼底写真，蛍光眼底造影，光干渉断層計（OCT）が行われた．また，視力検査は，5メートル視力表による少数視力，およびEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyScore（ETDRSscore）表の2種類で行われ，少数視力はLogMAR視力に換算された．手術後，logMARおよびETDRSscore，OCTによる中心窩網膜厚（centralfovealthickness：CFT）を測定項目として，術後成績の統計学的検討が統計学的ソフトSATTを用いて行われた．II手術手技硝子体手術はすべて，25ゲージ（G）硝子体手術にて行われた．ポートは4つであり，1つ以外はすべてバル図1CRVO眼の視神経乳頭内の中心静脈へのカニュレーション左側に吸引用シリコーンニードル，右側にマイクロニードルが見られる．視神経篩板内の中心静脈へ垂直にマイクロニードルを穿孔したばかり（a）の静脈血管は赤色であるが，薬液を注入すると白色に変化し（b），streamlineが確認される．注入圧を70psiまで上昇させると，静脈は完全に白色になる（c）．これは，注入された薬液による静脈圧上昇のために生じる．その後，マイクロニードルを抜去し，止血を確認する（d）．abcd図1CRVO眼の視神経乳頭内の中心静脈へのカニュレーション左側に吸引用シリコーンニードル，右側にマイクロニードルが見られる．視神経篩板内の中心静脈へ垂直にマイクロニードルを穿孔したばかり（a）の静脈血管は赤色であるが，薬液を注入すると白色に変化し（b），streamlineが確認される．注入圧を70psiまで上昇させると，静脈は完全に白色になる（c）．これは，注入された薬液による静脈圧上昇のために生じる．その後，マイクロニードルを抜去し，止血を確認する（d）．abcdあたらしい眼科Vol.31，No.8，20141133（53）logMAR視力0.86であった（p＜0.05）．一方，非虚血型CRVOは30眼あり，その術後平均視力変化は，術前視力0.33，logMAR視力0.43，術後6カ月での平均視力は0.78，logMAR視力0.2であり，有意な視力の改善を認めた（p＜0.001）．図2に，76歳男性，中間型CRVO眼の術後の経過の症例を，図3にCRVO全体の成績を提示する．IV考察多数例のCRVOの網膜血管手術の治療成績を提示した．全体の治療成績は比較的良好であり，視機能は有意に改善し，また，黄斑浮腫の有意な改善がみられた．しかし，虚血型CRVOでは，術前後に有意な視力の改善はみられず，一方，非虚血型CRVOでは術前後に有意な視力の改善がみられた．本手術手技の多数例の報告が少なく，治療効果のあることが示されたことには意義がある．これまでの経験に基づき，いくつかの現時点での本治療の特徴と課題を述べてみたい．1つには，本治療が的確に行われた場合，術後早期に黄斑浮腫は十分に改善する．しかし，黄斑浮腫は完全消失は少ない．OCTでは，中心窩の浮腫はほぼ消失しているものの，多くは鼻側網膜内層の浮腫が軽度残存する．また，蛍光眼底造影でも黄斑部には色素の漏出がみられる．抗VEGF薬治療にみられるような網膜内がドライになることは虚血型CRVOの網膜血管治療後では少ない．これは，おそらく血栓の完全な除去が行われることはむずかしいことを示唆しているであろう．2つには，針の血管穿孔（カニューレーション）は十分に可能な治療技術である．これまで，技術的な問題により本手術治療は敬遠されてきた．しかし，近年のREVSはそれほど難解でなくなった．その理由として，特殊な針（マイクロニードル）を使用することで簡便になった点，また，篩板内を選ぶことで，網膜中心静脈へのアプローチが容易となることによる．3つ目には，網膜浮腫と視機能の関連は必ずしも一致しない点である．網膜内層の浮腫が存在しているにもかかわらず，すなわち術前と比較して大きな浮腫の改善がなくても，視機能は十分に改善され，患者に聞くと，明るく見えると述べる症例がある．黄斑浮腫は，動脈血流記のようである．先端は，0.05mm（47G）の外径であり，内腔は0.02mmである．材料は，ステンレススチールであり，レーザー加工を含む特殊な工程を経て作製されている．根元の大きさは，0.5mmであり25Gトロカーを通過できる．この針は，空気圧による粘性物質注入器（viscous-fluidcontrol）シリンジに接続され，注入圧平均40psi，平均流量は0.1ml/minにて，良好に針先より液体の流出することを確認した後に使用された．シリンジ内には，約43μg/mlのtPA（クリアクタ）が注入されており，約3分間で13μgのtPAが網膜静脈内へ投与されることになる．図1に示されているように，網膜静脈の穿孔に際して，バックフラッシュニードルを把持する必要がある．血管の穿孔の際に必ず出血がみられるため，受動吸引により術野は確保された．穿孔した後，注入を開始すると血管内に白色の流体がみられる．いわゆるstreamline（SL）がみられる．このSLサインを確認しながら，約3分間の注入を続ける．この際，患者の頭位の固定し，穿孔部位がずれないように的確に針を右手で把持する必要がある．薬液の注入を終えた後，抜針し血管からの出血をバックフラッシュニードルにて受動吸引する．止血を確認した後，液-空気置換を行い網膜血管内へのカニュレーション手術を終える．III術後成績最終的に術後6カ月以上の観察可能であった患者は，64例64眼であった．男性50例，女性14例であった．手術前の視力は，平均矯正視力は0.07，logMAR視力1.32であったのに対して，術後6カ月において平均視力は0.23，logMAR視力0.61へと有意に改善した（p＜0.0001）．平均CFTは，術前678μmであったのに対して，術後6カ月では321μmへと減少した（p＜0.0001）．手術合併症は，術後の遷延する硝子体出血が7眼，視野障害が1眼，中心静脈血管の再閉塞，網膜.離や眼内炎など重篤な合併症はなかった．また，虚血型CRVOは34眼あった．その術後平均視力変化は，術前視力は0.04，logMAR視力1.45であったのに対して，術後6カ月において平均視力は0.13，1134あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（54）図2中間型CRVOの眼底写真（a），造影早期（b），後期（c），OCT（d）および術後1週の眼底写真（e），造影早期（f），造影後期（g），OCT（h）術前にみられた黄斑浮腫（c）は，術後早期に改善し，網膜静脈の拡張・蛇行は減少し（f），黄斑部の蛍光漏出も軽減している（g）．術後早期のために，眼底には，空気がまだみられる（f，g）．aebfcgdh図2中間型CRVOの眼底写真（a），造影早期（b），後期（c），OCT（d）および術後1週の眼底写真（e），造影早期（f），造影後期（g），OCT（h）術前にみられた黄斑浮腫（c）は，術後早期に改善し，網膜静脈の拡張・蛇行は減少し（f），黄斑部の蛍光漏出も軽減している（g）．術後早期のために，眼底には，空気がまだみられる（f，g）．aebfcgdh1.401.201.000.800.600.400.200.00Pre-operative図364眼のCRVOの術後視力の推移2段階以上の視力改善は，50眼（78％）にみられた．0.000.200.400.600.801.001.201.401.60

特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1125.1130，2014特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1125.1130，2014網膜中心静脈閉塞症の治療戦略ManagementStrategyforCentralRetinalVeinOcclusion瓶井資弘＊はじめに網膜中心静脈閉塞症（centralretinalveinocclusion：CRVO）は，日常臨床で遭遇する機会が比較的多い疾患であるにもかかわらず，標準的治療法は確立されていなかった．これまでエビデンスの証明された治療法は網膜光凝固術のみであったが，2013年より抗VEGF薬の使用が認可され，CRVOの治療戦略は大きく変わってきている．I治療方針黄斑浮腫と血管新生が治療の対象となる．黄斑浮腫に関しては，抗VEGF薬が認可され，第一選択治療となってきているが，用法は未だ確立されていない．すなわち，初回投与基準（経過観察の基準），再投与基準，診察間隔などがまだ確立されていないので，本稿では私見を述べる．また，CRVOの黄斑浮腫に対する網膜光凝固は，視力改善効果がないことが大規模臨床試験で示された1）ので，欧米では施行されない．ただ，発症後時間を経過しても遷延する黄斑浮腫のうち，毛細血管瘤など漏出点が明らかな症例に対しては，局所光凝固は有効であり2），適応があると考える．一方，血管新生に関しては，欧米では新生血管が生じてからの治療が推奨されている3）が，わが国では予防的網膜光凝固が一般的に行われている．高度虚血型には初回から光凝固を考慮したほうがいいと思われるが，大多数の症例では予防的網膜光凝固の適応はない．また，新生血管のみでは抗VEGF薬の適応はないが，黄斑浮腫も存在する症例ならば，抗VEGF薬を投与することで初期の新生血管は容易に消退し，同時に汎網膜光凝固を施行することで，新生血管緑内障への進行防止は容易になった．また，本症は，①高血圧症，動脈硬化，糖尿病，血液疾患などの全身疾患，②開放隅角緑内障（急峻な乳頭陥凹）などの眼科疾患を基礎疾患とすることが多く，その治療が大切である．また，塩分・コレステロール摂取制限の食生活や適度の運動，こまめな水分摂取を奨める．II抗VEGF薬の用法1.初回投与基準（経過観察の基準）後述する問題点もあり，全例に投与することはない．治験の適応基準はすべて視力0.5以下であるので，その点から考えても，視力0.6以上の症例はしばらく経過観察で良いと考える．特に視力0.9以上であれば，明確なエビデンスはないが，まず自然寛解することが期待できるので，経過観察とすべきである．ただし，視力0.6以上でも，患者が早期の視力回復を望む場合は，抗VEGF薬の硝子体内投与を施行するのが良いと考える．視力0.1未満の虚血型CRVOに対しては，有意な視力改善効果はあるが，改善後の視力は0.1以下にとどまっていることが多い4）．したがって，反対眼が視力良好な患者は，改善の自覚がなく，経済的，身体的および精神的に負担の大きい抗VEGF薬硝子体内注射を希望し＊MotohiroKamei：大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室〔別刷請求先〕瓶井資弘：〒565-0871大阪市山田丘2-2大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（45）1125表1抗VEGF薬初回投与基準①視力0.5以下の非虚血型CRVO②1.2カ月経過観察しても改善傾向のみられない視力0.6以上の症例③早期改善を希望する視力0.6以上症例④虚血型CRVOに対しては1，2回投与してみて視力改善が得られ，患者の継続希望があれば継続治療を行う表2抗VEGF薬再投与基準①発症後1年以内は，前回中心窩網膜厚に対して10.20％の悪化がみられた場合か，300μm以上の浮腫がみられる場合②発症後1年以降は視力が前回値より2段階以上悪化した場合表3診察間隔最初の半年：毎月診察．その間に薬効持続時間を把握6カ月以降：薬効持続期間毎に診察．再投与基準を満たす悪化がみられなければ，診察間隔を1カ月ずつ延ばしていく早期晩期RV＝（0.8）RV＝（0.7）RV＝（0.9）RV＝（0.6）RV＝（0.6）RV＝（0.6）RV＝（0.5）RV＝（0.5）RV＝（0.7）RV＝（0.5）図1視力と黄斑浮腫の乖離早期（左列）は浮腫の変化が視力の変化に先行する．75歳，女性．右眼網膜静脈分枝閉塞症．初診時，黄斑を含む網膜浮腫がみられ，視力は（0.8）．抗VEGF薬投与により，1カ月で網膜浮腫は大幅改善しているが，視力改善は（0.7）と，むしろ低下．2カ月後になってやっと視力は（0.9）に改善してきているが，逆に浮腫は再燃傾向にある．浮腫悪化が1カ月進行すると，視力も（0.6）に低下してきたので，再度抗VEGF薬投与．2週後には網膜浮腫は再び改善しているが，視力は（0.7）と若干上昇程度と改善が遅れている．後期（右列）は浮腫の増減にかかわらず視力が一定している．同一症例の発症後1.2年以降にかけて，黄斑浮腫は抗VEGF薬投与による寛解と再燃を繰り返しているが，視力は（0.6）.（0.5）と，浮腫の増減にかかわりなく，ほぼ一定している．表4高度虚血の目安①全周にわたり多数の綿花様白斑がみられる②網膜静脈の血柱色調が暗赤色である③蛍光眼底造影で30乳頭面積以上の無灌流領域④フリッカーERG（明所）でb波の潜時が37ms以上図2高度虚血症例眼底（左）では視神経乳頭周囲，特に耳側に多数の綿花様白斑がみられ，蛍光眼底造影（右）では網膜全周にわたる広範囲の無灌流領域がみられる．治療前３カ月後7カ月後３カ月後7カ月後治療前1回目２回目図3漏出血管凝固発症後2年以上を経過し，治療に抵抗する遷延性黄斑浮腫に対し，漏出血管凝固を施行し，奏効した症例．蛍光眼底造影を施行し，漏出点に対しyellowの波長で，小照射径・短時間・低出力（50μm×0.02秒×100-200mW）の照射を2回行い，浮腫軽減の効果が得られている．–

特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1119.1124，2014特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1119.1124，2014網膜静脈分枝閉塞症の治療戦略ManagementofBranchRetinalVeinOcclusion飯島裕幸＊はじめに網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）治療の主目的は2つある．1つは急性期のおもに黄斑浮腫による視力低下の回復であり，もう1つは慢性期，硝子体に立ち上がる網膜新生血管（neovascularization：NV）破綻による硝子体出血（vitreoushemorrhage：VH）の予防である．I黄斑浮腫による視力低下への治療介入時期急性期BRVO眼の黄斑浮腫は可逆性のことが多く，視力予後は比較的良好である．無治療にて本症の自然経過をみた報告では，40％で最終0.8以上の視力が得られたと報告された1）．そのうち半数程度での発症後1.2カ月での視力は0.1.0.2程度と不良であったが，発症後3カ月あたりから視力が回復し始めた．したがって実臨床では，BRVO推定発症時期から3カ月くらいは，自然軽快を期待して経過観察するのがよい（図1，2）．3.6カ月で視力改善の傾向がみられない場合，抗VEGF（血管内皮細胞増殖因子）薬硝子体内注射など治療介入を検討する2）．一方，BRVOと診断後ただちに抗VEGF薬治療を開始したほうがよいとする論文3）もみられるが，根拠となったBRAVOスタディで，初回ラニビズマブ硝子体内注射を行った時期はスクリーニングの1カ月を含め，平均4.5カ月後となっているので4），3カ月程度の待機は問題ない．II黄斑浮腫に対する治療選択かつては網膜出血が吸収されてから施行するグリッドレーザー光凝固（gridlasercoagulation：GPC）が唯一エビデンスのある治療であったが，その視力改善効果は小さかった5）．GPCをコントロールとする研究を含め，これまでの治療研究での視力改善効果をEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）文字数ゲインで評価すると，GPCで5文字以下，ステロイドの硝子体注射で10文字以下，抗VEGF薬硝子体内注射で15.20文字，硝子体手術で15文字程度であった6）．したがって，より大きな視力改善効果を期待するなら抗VEGF薬硝子体内注射が最良であり，繰り返す再注射を望まないのであれば硝子体手術もよい．III抗VEGF薬硝子体内注射の問題点硝子体注射自体の合併症である水晶体損傷，網膜損傷，眼内炎に加えて，抗VEGF薬硝子体内注射の最大の問題点は，黄斑浮腫の再発である．1回の注射で浮腫がおさまることもあるが，およそ7割で注射後約3カ月には浮腫が再発し，矯正視力も治療前のレベルにまで戻る7）．ただし毎回の注射ごとに約3割の症例では再発なく治療を終了できるので，4回までの硝子体内再注射後も，浮腫再燃のために治療を終了できないのは1/4以下で，エンドレスの治療という批判はあたらない7）．＊HiroyukiIijima：山梨大学大学院医学工学総合研究部眼科学〔別刷請求先〕飯島裕幸：〒409-3898中央市下河東1110山梨大学大学院医学工学総合研究部眼科学0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（39）1119図154歳，男性の眼底写真とOCT，Humphrey視野1カ月前から左眼が見にくいとして紹介された．左眼視力は0.3で，耳側上方のBRVOによる黄斑浮腫が中心窩に及んでいる．6001,200BCVACFT500矯正視力BCVA0.84000.63000.42000.2100000100200300発症後日数図2図1の症例を無治療で経過をみた際の矯正視力と中心窩網膜厚の変化発症後3カ月頃には中心窩網膜厚は減少し，矯正視力も回復してきている．中心窩網膜厚CFT（μm）CFT（μm）20010000.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.11.2logMAR図3ベバシズマブ硝子体内注射で治療したBRVO黄斑浮腫眼，84眼の最終受診時データ中心窩網膜厚（CFT）と矯正視力の関係を示している．矯正視力0.7（logMARで0.15）の眼のなかには中心窩網膜厚が250μmを超える例が多数含まれる．一方，CFTが正常であっても矯正視力0.5以下（logMARで0.30以上）の視力不良眼も多い．（未発表データ）1,1001,000900800700600500400300図4ベバシズマブ硝子体内注射（IVB）を5回施行後の64歳，男性の右眼の眼底写真と早期，後期のFA像右眼のBRVO黄斑浮腫に対してIVBを3回施行して，初診時0.3だった矯正視力が0.9にまで改善したが，その後浮腫が再燃し，IVBを2回追加したが治療に反応しなくなり，浮腫は残存，矯正視力も0.5にとどまっている．カラー眼底写真ではBRVOの網膜出血は吸収しているが，輪状白斑を示している．早期FAでは多数の毛細血管瘤がみられ，後期FAでは淡い蛍光貯留と静脈の壁染色がみられ，糖尿病網膜症の血管病変に類似する．図5レーザー光凝固治療を受けて受診した52歳，女性の眼底写真とHumphrey30.2グレースケール表示1カ月前，右眼視力低下で近医受診し，ただちにレーザー光凝固治療を受けた後，中心視野が暗くなったとして受診した．右眼矯正視力は0.3．図は当科初診時のものである．すでに出血は吸収されているが，右眼の上耳側静脈に沿う領域にレーザー光凝固瘢痕がみられ，神経線維層障害を示唆する神経線維束欠損（NFLD）がみられる．凝固斑の範囲は中心窩よりも鼻側上方網膜に限局するが，視野では対応する下耳側にとどまらず，下鼻側にも広がる不規則で深い暗点がみられる．網膜内層に出血の残る急性期BRVOに対して行ったレーザー光凝固によって生じた，凝固範囲をはるかに超える医原性暗点と考えられた．図6陳旧期BRVOによるNV発生の経過観察のために通院していた60歳，男性のカラー眼底写真とFA像右眼矯正視力は1.0．長い矢印は検眼鏡でははっきりしなかったが，フルオレセイン蛍光造影検査（FA）にて蛍光漏出を示したことで発見された新生血管（NV）である．短い矢印は一見NV様にみえるが，FAでは蛍光漏出を示さないのでNVではなく側副血行路と考えられる．NV周辺のNPAにレーザー光凝固治療を行った．図7陳旧期BRVOの68歳，女性のカラー眼底写真とFA，Humphrey30.2視野検査のグレースケール表示発症後7カ月の時点で，左眼矯正視力は0.1．カラー眼底写真では出血はほぼ吸収している．FAにて下耳側静脈領域は広いNPAを生じている．対応する上耳側視野は絶対暗点となっている．NVは生じていないが，NPAの領域に対してレーザー光凝固を行っても，すでに絶対暗点で，これ以上の視野悪化の危険性はない．NVを生じるかどうか不明だが，NV発生まで延々と経過観察するより，レーザー光凝固治療してフォローを終了することが患者のためになると考えて，レーザー光凝固治療を行った．なお，視力不良は中心窩周囲毛細血管網破壊のためと考えられる．–

特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1113.1118，2014特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1113.1118，2014糖尿病黄斑浮腫の手術治療の進歩AdvancesinVitrectomyforDiabeticMacularEdema山切啓太＊はじめにびまん性糖尿病黄斑浮腫（diffusediabeticmacularedema：diffuseDME）は，糖尿病網膜症における視力障害の主要な要因である．治療の選択肢が複数あることは本来喜ぶべきことではあるが，実際にはどの時期にどの治療を選択するのが良いか，ということが混沌としているため，かえってむずかしい判断を迫られることも多い．一方で，複数の治療の選択肢はあるものの，単一の治療で対処できる疾患ではないのも事実である．したがって，侵襲が小さい（と思われる）方法から順に試みる，という考え方は患者側にも非常に受け入れられやすい．そのため本稿のテーマである硝子体手術は，その有用性を示した報告はこれまで多数存在するにもかかわらず，治療侵襲や患者への負担などの問題から「最後の」手段と考えられがちである．現在の硝子体手術は，すでに何らかの治療を（場合によっては複数回）受けたが十分な効果が得られなかったか，すでに視力が不良となっている症例を対象としていることが多い．しかし，近年の小切開硝子体手術システム，広角観察システムの普及や可視化剤の併用により，手術侵襲は小さく，安全なものとなってきていることを考えると，硝子体手術は決して「最後の」手段ではなく，「早期に」選択しうる治療へと変わりつつある．本稿では，diffuseDMEを対象とした過去の報告の概要や，当科での過去の治療成績とその特徴を示す．また，現在山形大学，当科をはじめとした全国20施設で進行中の臨床試験の概要も紹介する．I硝子体手術はなぜ有効なのか黄斑浮腫の原因と治療を考えるうえで，硝子体牽引もしくは黄斑前膜の有無は大切なポイントである．黄斑周囲の硝子体皮質，もしくは膜様物が収縮し牽引する病態がみられる場合は，硝子体手術の良い適応になる（図1a.c）．それでは，硝子体牽引や黄斑前膜を伴わない症例に対する硝子体手術の奏効機序は何か，ということになる．硝子体手術の奏効機序としてYamamotoらは，血管内皮細胞増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）やインターロイキン6といった炎症性サイトカインなどの起炎性物質を物理的に除去することで網膜血管からの漏出を抑制しうること，硝子体切除による網膜前酸素分圧を増加させることによって，黄斑浮腫を減少させ，視力を改善しうると考察している1）．即効性のある方法ではないが，薬物療法や光凝固治療の奏効機序の両方を1回の治療で行いうることを考えると，相応のメリットが期待できる．なお，図2に，当科の症例の眼底写真ならびに光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）所見を示す．視力，中心窩網膜厚とも改善していることがわかる．II硝子体手術のポイント硝子体手術で最低限行うべきことは，後部硝子体.離＊KeitaYamakiri：鹿児島大学大学院医歯学総合研究科感覚器病学眼科学〔別刷請求先〕山切啓太：〒890-8520鹿児島市桜ヶ丘8-35-1鹿児島大学大学院医歯学総合研究科感覚器病学眼科学0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（33）11131114あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（34）abc図1網膜前膜を伴うdiffuseDME症例a：カラー眼底写真．b：蛍光眼底検査では，典型的な.胞様黄斑浮腫所見を呈する．c：OCT所見では，網膜前膜と網膜内のcystを認める．ba図260歳女性：左眼diffuseDMEに対する硝子体手術前（a）と，手術後6カ月（b）の眼底写真とOCTa：術前所見では，中心窩.離を伴う黄斑浮腫を認める．術前視力（0.3），中心窩網膜厚（レチナルマップ1mm）844μm．b：術後6カ月では，.胞は残存するものの浮腫も軽快している．術後視力（0.7），中心窩網膜厚377μm．abc図1網膜前膜を伴うdiffuseDME症例a：カラー眼底写真．b：蛍光眼底検査では，典型的な.胞様黄斑浮腫所見を呈する．c：OCT所見では，網膜前膜と網膜内のcystを認める．ba図260歳女性：左眼diffuseDMEに対する硝子体手術前（a）と，手術後6カ月（b）の眼底写真とOCTa：術前所見では，中心窩.離を伴う黄斑浮腫を認める．術前視力（0.3），中心窩網膜厚（レチナルマップ1mm）844μm．b：術後6カ月では，.胞は残存するものの浮腫も軽快している．術後視力（0.7），中心窩網膜厚377μm．図3硝子体手術所見図4硝子体手術所見トリアムシノロンによる可視化を行い，視認性を改善トリアムシノロンによる可視化を行い，視認性を改善させている．残存硝子体皮質をバックフラッシュの受させている．ILM鑷子を用いて内境界膜を.離して動吸引により除去している．1枚のシートのまま，ちいる．網膜面に沿うように.離していく．ぎらないように除去するのが良い．1116あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（36）告している3）．ただし上述の2報は，半数以上の症例が①増殖網膜症であること，②黄斑部光凝固やステロイド投与をすでに受けている症例であることなど，diffuseDMEに対する硝子体手術の効果を判定するには問題が大きいことを勘案して結果を解釈するべきであろう．一方で，下記に示すわが国からの報告は増殖網膜症を含んでいないため，diffuseDMEに対する治療効果を評価するうえで，一般に臨床で得られる結果を示していると思われる．過去に報告された硝子体牽引のないdiffuseDMEに対する治療成績の概要を表1に示す．Kumagaiらは，黄斑牽引のないdiffuseDME496眼という多数例，観察期間も平均74カ月と長期の手術結果を報告している．主要評価項目は視力変化である．術後5年の時点で52.7％の症例で視力が改善し，効果は長期に及ぶとしている．ILM.離の効果については，術後1年の時点ではILM.離例の視力改善の程度は有意に小さいが，5年後には差がなくなっていたことから，どちらも有用と結論づけている4）．Shimonaganoらは，61眼を対象として6カ月以上経DiffuseDMEに対する硝子体手術後6カ月観察した報告では，対象の241眼中170眼は術前に硝子体牽引が認められていたこと，術前に6割の症例が光凝固治療を受けていること，術中にもさらにトリアムシノロンの硝子体注射を併施されるなど，基準や手技が一定していない．視力転帰は，術前視力が20/40以上の症例では10文字以上の改善症例が5％であったのに対し，10文字以上の悪化は24％とむしろ悪化例が多かったものの，術前視力が20/80未満の症例では10文字以上の改善を示す症例が38％存在し，悪化例（19％）の倍にのぼることが示されている．また，中心窩網膜厚も412μmから278μmまで減少している．硝子体牽引を除去した症例のほうが有意に改善していることから，硝子体牽引症例での有用性を示している2）．また，硝子体牽引が認められ，かつ術前視力が20/63以下の症例を対象とした報告では，術後6カ月の時点で10文字以上改善した症例は38％存在したが，10文字以上悪化した症例も22％存在していた．中心窩網膜厚は，68％の症例が術前と比べ50％以上の減少を示したと報図5ILM.離後に中心窩の網膜.離が拡大し，硬性白斑の増加を認めた症例の眼底写真とOCTa：術前所見．中心窩網膜.離を認める．b：術後1.5カ月の所見．中心窩網膜.離が拡大し，その部は硬性白斑で満たされている．ab図5ILM.離後に中心窩の網膜.離が拡大し，硬性白斑の増加を認めた症例の眼底写真とOCTa：術前所見．中心窩網膜.離を認める．b：術後1.5カ月の所見．中心窩網膜.離が拡大し，その部は硬性白斑で満たされている．ab表1黄斑牽引のないdiffuseDMEの硝子体手術成績症例数年齢（歳）観察期間（月）術前視力（※）術後視力（※）術前中心窩網膜厚術後中心窩網膜厚視力改善（％）不変（％）悪化（％）術前PC（％）Kumagaiら48660740.190.31──53311618Shimonaganoら6161250.170.2851624656341046Yamamotoら6560120.150.214642254549682すべての報告で，約半数が視力改善している．中心窩網膜厚は術前の半分以下に改善している．※視力は小数視力に換算している．過を観察した結果を報告した．評価項目は視力とOCTによる中心窩網膜厚である．ILMは温存している．その結果，術後6カ月以降視力は56％の症例で有意に改善し，その効果は48カ月時点でも持続している．また中心窩網膜厚も82％の症例で，3カ月以降は有意な減少となっている．さらに，術前視力が良い群のほうが視力転帰が良い傾向にあることも指摘している5）．ところで治療成績を評価するにあたって，対象症例の全身条件は大切な要素であるが，実際には全身条件を術後経過までマッチングさせることは困難である．実験的要素が強くなってしまうため，大規模な研究は組めないものの，同一患者でそれぞれの眼に異なった治療法を割り付けるpaired-eyestudyを行うことで解決しうる．Doiらは20名の両眼のdiffuseDME症例を，ランダムに片眼をステロイド硝子体注射，僚眼を硝子体手術に割り付けるpaired-eyestudyを行い，治療成績を比較した．その結果，術後1カ月では有意にステロイド群のほうが中心窩網膜厚を減少させるものの，6カ月時点では同等となり，術後1年では硝子体手術群の中心窩網膜厚が有意に減少していた．この報告では，目標症例数の設定に際して中心窩網膜厚を基準としていたためか視力転帰は手術群のほうが良好であったが，有意差はみられなかった6）．以上の報告をまとめると，diffuseDMEに対する硝子体手術は，中心窩網膜厚を減少させ，半数以上の症例で視力が改善するが，特に視力に関しては回復に時間がかかるようである．ただし，これまでの報告はいずれも術前視力がすでに低下した状態で施行されているケースが多く，そのため改善が制限されている可能性も否定できない．硝子体手術の有用性を評価するためには，やはり視細胞の状態が良いうちに手術を行った結果を評価するための前向き研（37）究が必要である．IVDiffuseDMEに対する多施設共同ランダム化比較試験現在，全国20施設において，硝子体牽引のないdiffuseDMEに対する硝子体手術とトリアムシノロンアセトニドの硝子体注射のランダム化比較試験が進行中である．本研究では術前視力が小数視力で0.3.0.6と比較的視力が良く，かつ中心窩網膜厚はレチナルマップ（1mm）測定により300μm以上の症例を対象としている．視力を主評価項目，中心窩網膜を副次評価項目として経過を観察する．観察期間は24カ月である．おわりに糖尿病患者は現在増加の一途をたどっている．当然，網膜を専門領域としていない眼科医であっても治療に従事する機会は今後増えるであろう．もちろんdiffuseDMEの治療方針は，医学的な根拠だけではなく，社会的，経済的な背景も含めて決定されなければならないため，硝子体手術を早期に選択することがベストとは限らない．ただし硝子体手術は，数多くの先人の努力により確立されたきわめて高度で優れた治療方法であり，diffuseDMEにとっては眼内環境をリセットしうる最も確実な方法であるため，時期や条件などが適切に選択されれば十分に患者にとっての福音となりうると考えている．文献1）YamamotoT,HitaniK,TsukaharaIetal：Earlypostoperativeretinalthicknesschangesandcomplicationsaftervitrectomyfordiabeticmacularedema.AmJOphthalmol135：14-19,20032）DiabeticRetinopathyClinicalReserchnetwork：Factorsあたらしい眼科Vol.31，No.8，201411171118あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（38）5）ShimonaganoY,MakiuchiR,MiyazakiMetal：Resultsofvisualacuityandfovealthicknessindiabeticmacularedemaaftervitrectomy.JpnJOphthalmol51：204-209,20076）DoiN,SakamotoT,SonodaYetal：Comparativestudyofvitrectomyversusintravitreoustriamcinolonefordiabeticmacularedemaonrandomizedpaired-eyes.GraefesArchClinExpOphthalmol250：71-78,2012associatedwithvisualacuityoutcomesaftervitrectomyfordiabeticmacularedema.Retina30：1488-1495,20103）DiabeticRetinopathyClinicalReserchnetwork：Vitrectomyoutcomesineyeswithdiabeticmacularedemaandvitreomaculartraction.Ophthalmology117：1087-1093,20104）KumagaiK,FurukawaM,OginoNetal：Long-termfollow-upofvitrectomyfordiffusenontractionaldiabeticmacularedema.Retina29：464-472,2009

特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1105.1112，2014特集●網膜血管疾患アップデートあたらしい眼科31（8）：1105.1112，2014糖尿病黄斑浮腫に対する薬物治療MolecularTargetingTherapyforDiabeticMacularEdema吉田茂生＊小林義行＊はじめに糖尿病網膜症は糖尿病の代表的な合併症であり，放置するときわめて重篤な視覚障害をきたす疾患である．厚生労働省による2007年の糖尿病実態調査では，わが国における糖尿病患者総数は890万人と報告されている．また現在も糖尿病自体の患者数は増加しつつある．久山町研究（福岡県）では，網膜症の有病率は糖尿病患者の15.0％1），舟形町研究（山形県）では23.0％2）と報告されている．網膜の中心に位置する黄斑は，中心視力を司る重要な部位であり，黄斑部の細胞内，細胞外に液体成分が貯留した状態が黄斑浮腫である．黄斑浮腫はさまざまな眼疾患に合併しうるが，糖尿病患者では約10％（糖尿病網膜症患者の20.30％）に黄斑浮腫が起こり，視力低下の主因となっている．したがって，糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）の鎮静化は患者の視機能保持の観点から重要である．DMEに対する治療法は大きく黄斑部光凝固・薬物療法・硝子体手術があるが（表1），絶対的な治療方法はまだ定まっていないのが現状である3）．近年の分子細胞生物学的研究により，DMEの病態理解が飛躍的に進歩し，関与する生理活性物質が数多く同定された．それに伴い，抗炎症ステロイド薬の硝子体注射や後部Tenon.下注射が行われるようになった．さらに，DMEに血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が特に重要な働きをしているこ表1糖尿病黄斑浮腫に対する治療長所短所光凝固確立した治療比較的安価効果が乏しい症例Atrophiccreep抗VEGF薬強い効果多くの患者に有効効果が一時的高価全身への影響ステロイド安価多くの患者に有効白内障・緑内障効果が一時的硝子体手術難治例に適用可効果が持続効果が未確立入院の必要とがわかり，抗VEGF薬が開発され，眼科臨床に大きなインパクトを与えている4）．本稿では，DMEに対する抗VEGF薬とステロイド薬による治療の現況について述べたい．I糖尿病黄斑浮腫の診断DMEの診断は，おもに検眼鏡やフルオレセイン蛍光造影検査（fluoresceinangiography：FA）によって行われてきたが，1996年から網膜の断層像を非侵襲的に描出することができる光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）が臨床応用され，病態が客観的に評価できるようになった．OCTの分解能は当初20μmであったが，最近ではタイムドメインからスペクトラルドメイン方式への進化により3μmまで向上しており，測定速度も100倍程度速くなった．この結果，網膜各＊ShigeoYoshida&YoshiyukiKobayashi：九州大学大学院医学研究院眼科学分野〔別刷請求先〕吉田茂生：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（25）11051106あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（26）管の透過性亢進や網膜色素上皮障害によって起こり，黄斑部全体が膨化し，.胞様黄斑浮腫や漿液性網膜.離を伴うことがある．FAでは黄斑部全体の網膜血管や網膜色素上皮からの漏出がみられる．DMEの原因は多彩で，単一症例でも複数の要因が混在していることが多いが，血管透過性亢進，血管閉塞といった網膜症の病態に付随して発症，進展する．長期に網膜血管の透過性亢進が持続すると，網膜色素上皮の機能が疲弊し，バリアや能動輸送の機能低下をきたして，層，外境界膜（ELM），視細胞内節外節接合部（IS/OS）などがより明瞭に描出され，黄斑の網膜厚マップが数秒で得られるようになった．現在ではOCTはDMEの診断と治療評価に必要不可欠になってきている（図1）．DMEは一般に局所性浮腫とびまん性浮腫に分類される．局所性浮腫は，おもに毛細血管瘤からの漏出による部分的な浮腫で，硬性白斑を伴っていることが多い．FAでは浮腫内の毛細血管瘤からの蛍光色素の漏出がみられる．一方，びまん性浮腫は，黄斑部の広範な毛細血abcd図1糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ治療前後の変化a：投与前眼底．網膜出血，硬性白斑，黄斑浮腫を認める．b：フルオレセイン蛍光造影の写真．黄斑部網膜からの蛍光色素の漏出がみられる．c：光干渉断層計による網膜厚マップと網膜断面像．網膜が浮腫のために肥厚している．d：ラニビズマブ硝子体注射後の光干渉断層計による網膜断面像では網膜厚が減少し，中心窩陥凹が復活している．abcd図1糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ治療前後の変化a：投与前眼底．網膜出血，硬性白斑，黄斑浮腫を認める．b：フルオレセイン蛍光造影の写真．黄斑部網膜からの蛍光色素の漏出がみられる．c：光干渉断層計による網膜厚マップと網膜断面像．網膜が浮腫のために肥厚している．d：ラニビズマブ硝子体注射後の光干渉断層計による網膜断面像では網膜厚が減少し，中心窩陥凹が復活している．表2眼科領域で用いられている抗VEGF薬一般名ペガプタニブベバシズマブラニビズマブアフリベルセプト製品名マクジェンRアバスチンRルセンティスRアイリーアR製剤アプタマー中和抗体中和抗体断片融合蛋白ターゲットVEGF-A165VEGF-AVEGF-AVEGF-A,-B,PlGF分子量（KD）5015048110血中半減期（日）10210.25181108あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（28）あることを示唆している9）．眼科用に開発された他剤に比べて安価であるが，未認可薬であるため，今後後述のラニビズマブとアフリベルセプトに代わっていくと思われる．c.ラニビズマブ（ルセンティスR）米国で行われたRISE，RIDE試験（382症例）とよばれる第III相臨床治験では，①ラニビズマブ0.3mg，②ラニビズマブ0.5mg，③偽注射（無治療）群にそれぞれ割り付け，毎月投与による36カ月間経過観察を行った10）．RISE試験において36カ月後に15文字以上の視力改善がみられた割合は，偽注射22.0％，ラニビズマブ0.3mg群41.6％，ラニビズマブ0.5mg群51.2％であり，ラニビズマブ投与群で有意に多いという結果であった（図2）．24カ月から偽注射群にはラニビズマブ0.5mgのレスキュー治療が行われたが，36カ月目の時点ではラニビズマブ群が10文字以上の視力改善を示したのに対し，偽注射群では2.8文字の改善にとどまり有意な差を認めた．さらに，両ラニビズマブ群では黄斑浮腫の改善のみならず，網膜無血管領域の増加を有意に抑制することが明らかとなり，VEGFが網膜静脈閉塞症と同様に糖尿病網膜症においても網膜血管床の閉塞に関与していることが明らかとなった11）．ヨーロッパを主体に行われたRESTOREStudyとよばれる第III相臨床治験では，DMEに対するラニビズマブ0.5mg硝子体注射と黄斑光凝固治療の効果が比較検討された12）．RISE，RIDE試験と違い，月1回計3回投与の導入期投与後，必要時投与で行われた．36カ月の加齢黄斑変性治療薬として，ラニビズマブとアフリベルセプトは網膜静脈閉塞症治療薬としてすでに厚生労働省より認可されている．さらに，2014年2月にラニビズマブのDMEへの適応拡大が承認された．a.ペガプタニブ（マクジェンR）Macugen1013StudyGroupによる第II/III相臨床治験では，6週間ごとのペガプタニブ0.3mgの硝子体注射の効果が検討された8）．ペガプタニブ群では6,24,30,36,42,54,78,84,90,96,102週時点のいずれにおいても対照の偽投与群（100眼）に比べて有意に平均視力が良好であった．102週の時点ではペガプタニブ群では6.1文字の視力改善に対し，偽投与群では1.3文字改善であった（p＜0.01）．黄斑光凝固治療を要した割合はそれぞれ25.2％と45.0％で，これも2群間で有意差を示した．これらの結果から，ペガプタニブのDMEに対する有効性が示された．前述のようにペガプタニブは病的アイソフォームであるVEGF-A165特異的な抑制薬であり，脳梗塞など全身的な基礎疾患のある患者にはより安全に投与されうる．しかし，欧州ではペガプタニブの加齢黄斑変性からDMEへの適応拡大申請が取り下げられており，期待ほど薬効がない可能性がある．b.ベバシズマブ（アバスチンR）BOLTstudyと呼ばれる第II相臨床治験では，投与後24カ月の時点でベバシズマブ硝子体注射（IVB）群では8.6文字の平均視力改善に対し，対照の黄斑光凝固群では0.5文字改善であった（p＝0.005）．中心窩網膜厚も両群で有意に改善し（p＜0.001），IVBが有効な治療で平均最高矯正視力（ETDRS文字数）月7日目RISERIDE統合解析20151050－512.411.24.512.011.72.5363432302826242220181614121086420図2ラニビズマブ投与後ベースラインから36カ月までの最高矯正視力の変化（RISE，RIDE試験）平均最高矯正視力（ETDRS文字数）月7日目RISERIDE統合解析20151050－512.411.24.512.011.72.5363432302826242220181614121086420図2ラニビズマブ投与後ベースラインから36カ月までの最高矯正視力の変化（RISE，RIDE試験）あたらしい眼科Vol.31，No.8，20141109（29）回数は1年目が8.9回を要したが，2年目には2.3回，3年目は1.2回のみとRESTOREStudy同様経年的に減少した．即時光凝固群では遅延光凝固群と比較して視力改善の割合が小さいうえに悪化例の割合が多くなっている．このほかの臨床治験としてRESOLVEStudy，READ-2Studyなども行われており，いずれもラニビズマブの有用性を示唆している14,15）．d.アフリベルセプト（VEGFTrap.EyeR）DAVINCIStudyとよばれる第II相臨床治験では，DME患者を5つの治療群（①アフリベルセプト0.5mgを4週間ごと硝子体注射，②アフリベルセプト2mgを4週間ごと投与，③最初にアフリベルセプト2mgを月1回計3回投与後8週間ごと投与，④アフリベルセプト2mgを月1回計3回投与後必要に応じて投与，⑤黄斑光凝固）のいずれかに無作為に割り付けた16）．投与後6カ月の時点で，アフリベルセプト投与群（8.5文字.11.4文字改善）のほうが，光凝固群（2.5文字改善）よりも，平均視力が有意に改善した（p＜0.0085）（図5）．その治療効果は12カ月（52週）の時点においても維持された．アフリベルセプトはVEGF-A,-BおよびPlGFを抑制し，8週間ごとの投与は，ラニビズマブの4週ごとの投与に対し非劣性である．時点で，①ラニビズマブ硝子体注射＋偽光凝固群，②ラニビズマブ硝子体注射＋光凝固群の平均視力はそれぞれ8.0文字，6.7文字の改善であった（図3）．③偽注射＋光凝固群は12カ月目からラニビズマブ硝子体注射によるレスキュー治療が行われ，12カ月時点での0.8文字が徐々に改善し，36カ月で6.0文字の改善となった．これにより，ラニビズマブ単独治療および光凝固治療の併用は，光凝固単独治療より視力改善効果を示すことが明らかになった．またラニビズマブ投与回数は経年的に減少した．DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork（DRCR.net／糖尿病網膜症臨床研究ネットワーク）によりより複雑で大規模な第III相臨床治験も行われた13）．①ラニビズマブ0.5mg＋即時（3.10日以内）黄斑光凝固群，②ラニビズマブ0.5mg＋遅延（24週後以上）光凝固群，③トリアムシノロン4mg硝子体注射＋即時（3.10日以内）光凝固群，④光凝固単独群，の4群に無作為割り付けが行われた．ラニビズマブは導入期に月1回計4回投与連続での投与を行い，その後は必要時投与で治療を行った．1年後にはラニビズマブ＋光凝固併用（即時，遅延とも）群で平均9文字視力が改善し，トリアムシノロン＋光凝固群（平均4文字）と光凝固単独群（平均3文字）より改善効果を示した（図4）．平均投与363432302826242220181614121086420ラニミズマブ0.5mg投与群（n＝83）光凝固群（n＝74）ラニミズマブ0.5mg投与＋光凝固群（n＝83）ベースラインからの平均最高矯正視力変化（±標準偏差ETDRS文字数）中核試験評価中核試験月中間解析完全解析/試験終了延長試験（ラニミズマブ0.5mgを必要に応じて投与）121086420－2＋7.9＋7.1＋2.3＋7.9＋6.7＋5.4＋8.0＋6.7＋6.0図3ラニビズマブ投与後ベースラインから36カ月までの最高矯正視力の変化（RESTORE試験）363432302826242220181614121086420ラニミズマブ0.5mg投与群（n＝83）光凝固群（n＝74）ラニミズマブ0.5mg投与＋光凝固群（n＝83）ベースラインからの平均最高矯正視力変化（±標準偏差ETDRS文字数）中核試験評価中核試験月中間解析完全解析/試験終了延長試験（ラニミズマブ0.5mgを必要に応じて投与）121086420－2＋7.9＋7.1＋2.3＋7.9＋6.7＋5.4＋8.0＋6.7＋6.0図3ラニビズマブ投与後ベースラインから36カ月までの最高矯正視力の変化（RESTORE試験）1110あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（30）IIIステロイド局所療法現在DMEに対するステロイド薬物治療として最もよく用いられているのがトリアムシノロンアセトニドである17）．トリアムシノロンアセトニドは，以前よりケナコルトR筋注用として整形外科，皮膚科領域で広く使用されてきた懸濁性ステロイドである．ケナコルトRは，眼科領域では，ぶどう膜炎，眼窩炎性偽腫瘍や視神経炎に対する対症療法として使用されてきた．投与法としては硝子体注射とTenon.下注射がある．硝子体内投与はTenon.下投与よりも強力であるが，眼内炎，白内障，緑内障などの合併症のリスクが高い．ケナコルトRの硝子体投与はわが国では未認可であったが，2010年12月に添加剤を含まないマキュエイドRが眼科手術補助剤として発売され，2012年10月には，DMEに対する硝子体内投与への適応が追加された．薬効は3カ月程度持続するが，4.6カ月後になると浮腫の再発がみられる．抗VEGF薬より薬効持続時間は長いが，再発するたびに再注射を行う必要があるのは同じである．このため，米国では徐放性の硝子体内インプラントも開発されてきているが，日本での上市は未定である．DMEに対するトリアムシノロン硝子体注入療法（IVTA）と黄斑光凝固の第III相臨床比較試験が，米国アフリベルセプトの第III相臨床治験として，欧州，日本などでVIVID-DMEが，米国でVISTA-DMEが進行中である．1カ月ごと5回の導入期の後アフリベルセプト2mgを4週間ごと投与，アフリベルセプト2mgを8週間ごと投与，黄斑光凝固の3群で検討が行われている．この治験では，DAVINCIStudy同様，投与後12カ月で光凝固群より平均視力が有意に改善している．さらに現在DRCR.netによって，ベバシズマブ，アフリベルセプトとラニビズマブのDMEに対する比較試験も進行中であり，今後これらの薬効の差異が明らかになると思われる．硝子体注射の眼局所有害事象として眼圧上昇，視力低下，眼痛，結膜出血，網膜出血，眼内炎などが，全身有害事象として高血圧，心筋梗塞，脳卒中などがある．眼局所有害事象は4薬剤でおおむね一致しているが，ベバシズマブ硝子体投与はラニビズマブに比べて全身有害事象である出血性脳卒中のリスクが上昇することが明らかとなっている．ベバシズマブ蛋白は糖化され，Fc領域を含むため血中半減期が20日と長いことが起因していると考えられ，全身的基礎疾患のある患者への投与の際には，薬剤の選択に留意する必要がある．ベースラインからの視力変化（ETDRS文字数）週：偽薬投与＋即時黄斑光凝固群：ラニビズマブ0.5mg投与＋即時黄斑光凝固群：ラニビズマブ0.5mg投与＋遅延光凝固群：トリアムシノロン4mg投与＋即時黄斑光凝固群10410096928884807672686460565248444036322824201612840図4ラニビズマブおよびトリアムシノロン投与後ベースラインから24カ月までの最高矯正視力の変化（DRCR.net）524844403632282420161284014121086420－2文字数ETDRS週：アフリベルセプト0.5mg4週間毎投与群：アフリベルセプト2mg4週間毎投与群：アフリベルセプト2mg8週間毎投与群：アフリベルセプト2mgを月1回計3回投与後必要に応じて投与した群：光凝固群図5アフリベルセプト投与後ベースラインから52週までの最高矯正視力の変化（DAVINCLStudy）ベースラインからの視力変化（ETDRS文字数）週：偽薬投与＋即時黄斑光凝固群：ラニビズマブ0.5mg投与＋即時黄斑光凝固群：ラニビズマブ0.5mg投与＋遅延光凝固群：トリアムシノロン4mg投与＋即時黄斑光凝固群10410096928884807672686460565248444036322824201612840図4ラニビズマブおよびトリアムシノロン投与後ベースラインから24カ月までの最高矯正視力の変化（DRCR.net）524844403632282420161284014121086420－2文字数ETDRS週：アフリベルセプト0.5mg4週間毎投与群：アフリベルセプト2mg4週間毎投与群：アフリベルセプト2mg8週間毎投与群：アフリベルセプト2mgを月1回計3回投与後必要に応じて投与した群：光凝固群図5アフリベルセプト投与後ベースラインから52週までの最高矯正視力の変化（DAVINCLStudy）あたらしい眼科Vol.31，No.8，20141111（31）DRCR.netにより行われた18）．その結果，黄斑光凝固群では3年後まで視力改善した一方，トリアムシノロン注射群では改善がみられなかった．さらに，眼圧上昇や白内障の副作用はトリアムシノロン群において多くみられた．すなわち，トリアムシノロン注射単独療法より光凝固の治療効果が高いことが明らかとなった．上述のように，DRCR.netによる，黄斑光凝固のみ，ラニビズマブ＋黄斑光凝固，IVTA＋黄斑光凝固の比較試験では，治療開始2年後にラニビズマブ＋黄斑光凝固群が，IVTA＋黄斑光凝固群あるいは黄斑光凝固のみ群に比べ有意に視力改善した（図4）．しかし白内障術後眼内レンズ挿入眼に限定したサブ解析を行うと，IVTA＋黄斑光凝固群はラニビズマブ＋黄斑光凝固群と同等の視力改善効果を維持していた（図6）．このことは，IVTAは黄斑部網膜に対してはラニビズマブとほぼ同等の治療効果があることが示された．したがって，トリアムシノロン療法は眼内レンズ挿入眼に限れば有用な治療法であるといえる．おわりにDMEに対する薬物治療の現況について概説した．抗VEGF薬は有効であるが，1回の治療効果は一時的であり，硝子体注射を繰り返す必要がある．しかし，安易な反復投与により重篤な眼合併症である細菌性眼内炎を引き起こす危険性が増すため，持続的なドラッグデリバリーシステムの確立が期待される．また，VEGFは組織の恒常性維持にも関与しており，正常網膜や全身への副作用を及ぼさない至適投与濃度を，抗VEGF薬ごとに最適化する必要がある．DMEの原因は多彩で，単一症例でも複数の要因が混在していることが多い．長期経過を経て形成された網膜血管障害や，網膜色素上皮細胞のポンプ機能が破綻したような陳旧例には，薬物治療の治癒効果は少ない．単独治療に固執せず，網膜光凝固術や硝子体手術などの他の確立した治療法とうまく組み合わせることで19）視機能の改善を図ることが必要である．筆者らは，適切な硝子体手術により硝子体腔内のVEGFが永続的に減少することを見出しており20），現時点では，まず患者に対し侵襲の少ない薬物治療を試み，病勢が治まらない場合，硝子体手術を行っている．もちろん糖尿病そのものを適切に管理することは大前提である．今後は，抗VEGF薬やステロイド薬と他の複数のDMEに対する治療法との組み合わせや投与時期などが最適化され，各人の病態や病期の正確な把握に基づいた個別化治療が展開されていくことが期待される．文献1）MiyazakiM,KuboM,KiyoharaYetal：Comparisonofdiagnosticmethodsfordiabetesmellitusbasedonpreva-lenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisaya-maStudy.Diabetologia47：1411-1415,20042）KawasakiR,WangJJ,WongTYetal：Impairedglucosetolerance,butnotimpairedfastingglucose,isassociatedwithretinopathyinJapanesepopulation：theFunagatastudy.DiabetesObesMetab10：514-515,20083）野崎実穂，鈴間潔，井上真ほか：日韓糖尿病網膜症治療の現状についての比較調査．日眼会誌117：735-742,20134）後藤早紀子，山下英俊：糖尿病黄斑浮腫の薬物治療．あたらしい眼科29：139-142,20125）LeungDW,CachianesG,KuangWJetal：Vascularendo-thelialgrowthfactorisasecretedangiogenicmitogen.Sci-ence246：1306-1309,19896）SengerDR：Tumorcellssecreteavascularpermeabilityfactorthatpromotesaccumulationofascitesfluid.Science眼内レンズ挿入眼におけるベースラインからの平均最高矯正視力変化（ETDRS文字数）週：偽薬＋即時黄斑光凝固群：ラニビズマブ0.5mg投与＋即時黄斑光凝固群：ラニビズマブ0.5mg投与＋遅延光凝固群：トリアムシノロン4mg投与＋即時黄斑光凝固群n＝260（52週）n＝154（104週）1041009692888480767268646056524844403632282420161284011109876543210図6眼内レンズ挿入眼におけるラニビズマブおよびトリアムシノロン投与後ベースラインから24カ月までの最高矯正視力の変化眼内レンズ挿入眼におけるベースラインからの平均最高矯正視力変化（ETDRS文字数）週：偽薬＋即時黄斑光凝固群：ラニビズマブ0.5mg投与＋即時黄斑光凝固群：ラニビズマブ0.5mg投与＋遅延光凝固群：トリアムシノロン4mg投与＋即時黄斑光凝固群n＝260（52週）n＝154（104週）1041009692888480767268646056524844403632282420161284011109876543210図6眼内レンズ挿入眼におけるラニビズマブおよびトリアムシノロン投与後ベースラインから24カ月までの最高矯正視力の変化–