あたらしい眼科

《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：917.921，2014cプロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジン点眼液の追加後6カ月間における有効性と安全性林泰博＊1，2林福子＊2＊1清川病院眼科＊2林眼科クリニックEfficacyandSafetyofAddingBrimonidine0.1％toProstaglandinAnalogueTreatmentfor6MonthsYasuhiroHayashi1,2）andSachikoHayashi2）1）DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2）HayashiEyeClinic目的：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者に，2剤目としてブリモニジン点眼を追加したときの有効性と安全性について報告する．対象および方法：3カ月以上プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者18例27眼を対象とした．男性4例，女性14例で，年齢は38.86歳，平均74歳である．0.1％ブリモニジン点眼を追加し，1カ月後，3カ月後，6カ月後に眼圧，血圧，脈拍数を測定した．また局所の安全性は角膜障害，充血，掻痒感について評価した．結果：ブリモニジン開始前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，1カ月後は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），3カ月後は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），6カ月後は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）と，いずれも有意に低下した．拡張期血圧は点眼追加1カ月後，6カ月後で有意に下降し，脈拍数は点眼追加1カ月後に有意に増加したが自覚症状はなかった．眼局所の副作用も有意な変化は認めなかった．結論：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者へのブリモニジン点眼追加により，さらなる眼圧下降効果が得られ，眼圧下降効果は6カ月間持続した．Purpose：Toreporttheeffectofaddingbrimonidineophthalmicsolutiontotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogue.SubjectsandMethod：Thisstudyinvolved27eyesof18patients（4males,14females；agerange：38to86years,average74years）whowerebeingtreatedbytopicalprostaglandinanaloguefor3monthsorlonger；theystartedreceiving0.1％brimonidineadditionally.Intraocularpressure（IOP）,bloodpressure,pulserate,ocularsurfacedamage,conjunctivalinjectionanditchingwerecheckedafter1,3and6monthsoftreatment.Result：IOPaveraged12.2±3.3mmHgbeforeadditionaltreatment,10.2±2.2mmHg（p＜0.0001）after1month,9.7±1.8mmHg（p＜0.0001）after3months,and10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）after6months.IOPthusdecreasedsignificantlyafteradditionaltreatment.Diastolicbloodpressuredecreasedsignificantlyafter1monthand6monthsoftreatment.Pulserateincreasedsignificantlyafter1monthoftreatment,withoutsubjectivesymptoms.Nostatisticaldifferenceinocularsymptomswasobservedatanyobservationtime.Conclusion：BrimonidineophthalmicsolutionaddedtotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogueinducedfurtherdecreaseinIOPfor6months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：917.921,2014〕Keywords：ブリモニジン，プロスタグランジン，眼圧，安全性，緑内障．brimonidine,prostaglandin,intraocularpressure,safety,glaucoma.はじめに緑内障治療における唯一のエビデンスが眼圧下降によるものであり，その中心となるのが緑内障点眼薬である．緑内障点眼液はまず単剤で開始し，単剤で目標眼圧に達することができない場合は緑内障ガイドラインに基づき薬剤の変更を図り，なお目標眼圧に達することができない場合は薬剤の追加（多剤併用療法）となる1）．多剤併用療法の基本は薬理作用の異なる薬剤を組み合わせることであり，第一選択薬として広く使用されているプロスタグランジン（PG）関連薬に追加する場合，薬理作用が重複しないことが望ましい．ブリモニジ〔別刷請求先〕林泰博：〒248-0006神奈川県鎌倉市小町2-13-7清川病院眼科Reprintrequests：YasuhiroHayashi,DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2-13-7Komachi,Kamakura-shi2480006,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（143）917ン点眼液は交感神経a2アドレナリン受容体作動薬であり，房水産生抑制と，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進という2つの機序による眼圧下降作用をもつことから，海外ではPG関連薬2.5）やb遮断薬6,7）に追加する，あるいはb遮断薬との配合剤といった使われ方で広く普及している．しかし，わが国でブリモニジンは2012年1月に承認されたばかりであり，国内の報告は少ない．また，海外では1996年の承認後，点眼液の濃度や防腐剤が変遷しており，海外の報告とわが国の報告を単純に比較することはむずかしく，わが国での知見の蓄積が待たれる．今回筆者らは，前回の報告8）からさらに観察期間を延長し，ブリモニジン点眼液をPG関連薬単剤に追加した際の有効性，安全性につき検討したので報告する．I対象および方法2012年5月.2013年2月の間で3カ月以上PG関連薬を単剤で使用中の患者のうち，目標眼圧に達していない緑内障患者に十分な説明のうえ，ブリモニジン点眼液を勧め，同意を得た症例を対象とした．対象は18例27眼，平均年齢73.8±13.5歳（38.86歳，男性4例，女性14例）．病型は狭義原発開放隅角緑内障が4例7眼，正常眼圧緑内障が13例19眼，原発閉塞隅角緑内障が1例1眼であった．使用中のPG関連薬の内訳はラタノプロスト点眼液が10例16眼，トラボプロスト点眼液が2例2眼，タフルプロスト点眼液が4例6眼，ビマトプロスト点眼液が2例3眼であった．ブリモニジン点眼液を追加投与前の視野障害の程度は，Goldmann動的視野検査で経過観察した症例が11例17眼で，その内訳は湖崎分類9）でII期までの早期症例が9眼，中期に相当するIII期が6眼，晩期に相当するIV期以降が2眼であった．Humphrey静的視野プログラム30-2で経過観察した症例が5例6眼で，その内訳はAnderson分類10）でmeandeviation（MD）＞.6dBの初期症例が2眼，.6dB≧MD＞.12dBの中期症例が3眼，.12dB≧MDの後期症例が1眼であった．Octopus静的視野プログラム32で経過観察した症例が2例4眼で，その内訳はMD＜6dBの症例が2眼であった．湖崎分類，MD値が早期の症例でも固視点近傍の視野障害が著明な症例が多かった．眼圧はブリモニジン点眼液を追加投与前，追加投与1カ月後，3カ月後，6カ月後のほぼ同時刻に同一検者がGoldmann圧平眼圧計にて測定を行った．血圧および脈拍数は，座位にて5分間，安静にした後に上腕動脈での収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数を測定した．眼局所の副作用については，充血は「正常範囲（0点），軽度（1点），中等度（2点），重度（3点）」，掻痒感は「痒くない（0点），少し痒い（1点），痒いが自制内（2点），痒みが強く点眼継続困難（3点）」のそれぞれ4段階で評価した．点状表層角膜症はAD（area-density）分類11）を用いて評価した．統計学的検定は眼圧，血圧，脈拍数は対応のあるt検定にて，充血などのスコアはWilcoxon符号付順位和検定にて解析を行い，p＜0.05を有意水準とした．II結果1.有効性ブリモニジン点眼液を追加投与前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，追加1カ月後の平均眼圧は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），追加3カ月後の平均眼圧は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），追加6カ月後の平均眼圧は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）であり，各時点で有意に下降した（図1.4）．眼圧下降幅は追加1カ月後2.0±2.0mmHg，追加3カ月後2.5±2.7mmHg，追加6カ月後1.9±2.2mmHgで，眼圧下降幅に差はなかった（p＝0.61）．眼圧下降率は追加1カ月後14.3±13.8％，追加3カ月後17.0±17.8％，追加6カ月後13.9±15.1％であった．ブリモニジン点眼液を追加したことで目標眼圧に達した症例は27眼中19眼（70.4％）であった．2.安全性ブリモニジン点眼液を追加投与前の収縮期血圧は135.1±22.0mmHg，追加1カ月後は131.6±20.9mmHg（p＝0.41），追加3カ月後は133.2±21.7mmHg（p＝0.61），追加6カ月後は135.3±19.3mmHg（p＝0.97）であり，各時点で有意差を認めなかった（図5）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の拡張期血圧は79.4±12.1mmHg，追加1カ月後は74.5±10.0mmHg（p＜0.05），追加3カ月後は74.1±11.0mmHg（p＝0.09），追加6カ月後は74.1±11.3mmHg（p＜0.05）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧が有意に下降した（図6）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の脈拍数は71.1±12.8回/分，追加1カ月後は75.1±11.3回/分（p＜0.05），追加3カ月後は73.1±12.0回/分（p＝0.25），追加6カ月後は72.4±11.5回/分（p＝0.50）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で脈拍数が有意に増加した（図7）．充血スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が1.2±0.6，追加1カ月後では1.0±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では1.0±0.5（p＝0.12），追加6カ月後では1.3±0.4（p＝0.77）で，いずれの時点でも差はなかった．掻痒感スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が0.1±0.3，追加1カ月後では0.3±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では0.0±0.0（p＝1.00），追加6カ月後では0.2±0.5（p＝0.14）で，いずれの時点でも差はなかった．角膜スコア（A＋D）はブリモニジン点眼液を追加投与前が0.6±1.0，追加1カ月後では0.4±0.9（p＝0.60），追加3カ月では0.4±0.8（p＝0.28），追加6カ月後では0.5±0.9（p＝0.81）で，いずれの時点でも差はなかった．観察期間中に点眼継続不可能な症例は認めなかった．918あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（144）20181816161414（p＜0.0001）（p＜0.0001）（p＜0.0005）12追1カ月後眼圧（mmHg）追加3カ月後眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）12108642108642000追加前1カ月3カ月6カ月2468101214161820経過期間追加前眼圧（mmHg）図1眼圧の推移図2眼圧変化の散布図（追加1カ月後）各時点で有意な眼圧の下降を認めた．直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で眼圧は有意に下降した．20181614121086422018161412108642追加6カ月後眼圧（mmHg）000024681012141618202468101214161820追加前眼圧（mmHg）追加前眼圧（mmHg）図3眼圧変化の散布図（追加3カ月後）図4眼圧変化の散布図（追加6カ月後）直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加3カ月後直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加6カ月後で眼圧は有意に下降した．で眼圧は有意に下降した．180100収縮期血圧（mmHg）拡張期血圧（mmHg）90807060160140120（p＜0.05）（p＜0.05）1008060402050403020100追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図5収縮期血圧の推移各時点で有意差を認めなかった．III考按今回報告したPG関連薬単剤に対するブリモニジン点眼液の追加効果についての検討は少なく，国内では新家らの市販前調査12）と，筆者らによる3カ月という短期での検討8）のみである．新家らはPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニ（145）0追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図6拡張期血圧の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月，6カ月で有意な拡張期血圧の下降を認めた．ジン点眼液を追加投与し，追加52週間後でベースライン眼圧18.7mmHgから15.9mmHgまで下降したと報告している．筆者らの短期検討ではPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧12.2mmHgから9.7mmHgまで下降した．つぎに海外で3カ月以上の観察期間を設けた報告を参照しあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014919脈拍数（回/分）1009080706050403020100（p＜0.05）追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図7脈拍数の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月で有意な脈拍数の増加を認めた．てみる．Feldmanら2）はトラボプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧21.7mmHgから19.6mmHgまで下降したと報告している．Dayら3）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.1％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン19.6mmHgから16.3mmHgまで下降したと報告している．またBourniasら4）はPG関連薬単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加4カ月後でベースライン21.9mmHgから17.1mmHgまで午前10時の測定時点で下降し，午後4時の測定時点でベースライン20.2mmHgから16.4mmHgまで下降したと報告している．ただしBourniasらによる報告は点眼回数が1日3回である．O’Connorら5）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加1年後でベースライン眼圧21.0mmHgから19.0mmHgまで下降したと報告している．これらの結果は，筆者らの報告以外，いずれも対象が狭義原発開放隅角緑内障，高眼圧症，落屑緑内障を中心に構成された報告であるため，追加前のベースライン眼圧は本研究より高めであるが，眼圧下降幅はおよそ2.3mmHgで，今回の筆者らの結果と同等であり，追加前のベースライン眼圧が低めであってもブリモニジン点眼液の追加投与は有効であると思われる．海外の報告はブリモニジン点眼液の濃度の違い，点眼回数の違い，対象症例の病型の違い，人種差があるため今後わが国でも病型ごとの検討をしていく必要があると思われる．また，ベースライン眼圧が同様に低い研究と比較してみると，田邉らは新規にPG関連薬を投与して，トラボプロストでは13.4mmHgから11.2mmHgへ，タフルプロストでは13.0mmHgから11.1mmHgへ，ビマトプロストでは12.9mmHgから11.1mmHgへ下降したとしている13）．試験デザインは異なるものの，このPG関連薬の眼圧下降効果は今回のブリモニジンのものと同等で，第二選択薬として920あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014考えられているブリモニジンの眼圧下降効果としては良好な結果と思われる．ただし24時間を通じて安定した眼圧下降効果を示すPG関連薬と比べ，ブリモニジンは眼圧下降効果のピーク値とトラフ値の差が大きいことが指摘されており14,15），今回の結果が24時間を通じて保たれていたものかどうかについては，日内変動を考慮した検討が必要であると思われた．今回の結果ではブリモニジンの追加で眼圧はさらに下降したにもかかわらず8眼ではさらに視野障害が進行した．今回対象となった症例は，PG関連薬単剤ですでに平均眼圧が12.2mmHgまで下がっていても，視野障害が進行している症例であり，これらの症例は眼圧以外の影響も強く働いている可能性が示唆された．全身性副作用に関しては，今回の結果ではブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧の低下と，追加1カ月後で脈拍数の増加を認めたが自覚症状はなく，投与中止となるものはなかった．新家らの報告16）でも点眼2時間後に収縮期血圧，拡張期血圧ともに有意に下降したが臨床上問題となるものはなかったと報告している．しかし，筆者らによるブリモニジン点眼の早期報告17）のように，著明に血圧が低下する症例もあり，その影響には個人差があると思われる．新規処方の際には点眼後の涙.圧迫などの基本的操作を今一度確認する必要があると思われる．局所の副作用では充血スコア，掻痒感スコア，角膜障害スコアのいずれも変化はなかった．ブリモニジンは眼圧下降薬としての作用以外にも，a2アドレナリン受容体作動薬としての血管収縮作用があり，海外ではその特性を生かして硝子体注射後の結膜下出血予防への使用18），その他にも屈折矯正手術後の充血，結膜下出血予防に使用している報告19）もある．ブリモニジンには副作用としてアレルギー性結膜炎，充血の発生がかねてより報告20）されているが，今回充血スコアに影響が出なかったのはブリモニジンの血管収縮作用と相殺されたのではないかと思われた．前回の3カ月での報告から観察期間を延長したが，有効性，安全性ともに臨床上問題となることはなかった．本研究はPG関連薬にブリモニジン点眼液を追加するというデザインの研究であったが，PG関連薬間での差については検討しておらず，それが結果に影響した可能性も否定できない．海外でもPG関連薬の種類によるブリモニジン点眼液の追加効果について検討した報告はなく，これからの課題である．今後さらに観察期間を延ばし検討するとともに，正常眼圧緑内障が多いというわが国の特徴を考慮して病型別に評価していく必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし（146）文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20122）FeldmanRM,TannaAP,GrossRLetal：Comparisonoftheocularhypotensiveefficacyofadjunctivebrimonidine0.15％orbrinzolamide1％incombinationwithtravoprost0.004％.Ophthalmology114：1248-1254,20073）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20084）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20095）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeffectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,20026）SimmonsST,EarlML；Alphagan/XalatanStudyGroup：Three-monthcomparisonofbrimonidineandlatanoprostasadjunctivetherapyinglaucomaandocularhypertensionpatientsuncontrolledonbeta-blockers：toleranceandpeakintraocularpressurelowering.Ophthalmology109：307-314,20027）RuangvaravateN,KitnarongN,MetheetrairutAetal：Efficacyofbrimonidine0.2percentasadjunctivetherapytobeta-blockers：acomparativestudybetweenPOAGandCACGinAsianeyes.JMedAssocThai85：894-900,20028）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジンの追加効果．臨眼67：1889-1892,20139）湖崎弘，井上康子：視野による慢性緑内障の病気分類．日眼会誌76：1258-1267,197210）AndersonDR,PatellaVM：Automatedstaticperimetry.2nded,p121-190,Mosby,St.Louis,199911）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctuatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200312）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201213）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201214）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,200915）vanderValkR,WebersCA,LumleyTetal：Anetworkmeta-analysiscombineddirectandindirectcomparisonsbetweenglaucomadrugstorankeffectivenessinloweringintraocularpressure.JClinEpidemiol62：1279-1283,200916）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした臨床第III相試験-チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,201217）林泰博，北岡康史：ブリモニジン点眼液の眼圧下降効果と安全性．臨眼67：597-601,201318）KimCS,NamKY,KimJY：Effectofprophylactictopicalbrimonidine（0.15％）administrationonthedevelopmentofsubconjunctivalhemorrhageafterintravitrealinjection.Retina31：389-392,201119）NordenRA：Effectofprophylacticbrimonidineonbleedingcomplicationsandflapadherenceafterlaserinsitukeratomileusis.JRefractSurg18：468-471,200220）MundorfT,WilliamsR,WhitcupSetal：A3-monthcomparisonofefficacyandsafetyofbrimonidine-purite0.15％andbrimonidine0.2％inpatientswithglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher19：37-44,2003＊＊＊（147）あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014921

《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：913.916，2014cラタノプロスト・チモロール配合点眼液からトラボプロスト・チモロール配合点眼液への切り替え効果永山幹夫永山順子永山眼科クリニックEffectsofSwitchingfromLatanoprost/TimololFixedCombinationtoTravoprost/TimololFixedCombinationMikioNagayamaandJunkoNagayamaNagayamaEyeClinic目的：ラタノプロスト・チモロール配合点眼液（LTFC）をトラボプロスト・チモロール配合点眼液（TTFC）に変更した際の眼圧下降効果と患者評価について検討した．対象および方法：LTFCを投与中の（広義）原発開放隅角緑内障患者34名34眼を対象とした．TTFCに変更し，切り替え前，4週後，8週後の平均眼圧を比較した（t検定）．対象を点眼後から眼圧測定までの時間が15時間未満の群と15時間以上の群で分けた場合についても調べた．さらに患者アンケートを行い，どちらの使用感がより好ましいかを調査した．結果：2名が副作用で脱落した．眼圧は切り替え前，4週，8週の時点でそれぞれ15.9±3.0mmHg，15.6±2.6mmHg，15.2±3.5mmHgで8週の時点で有意に下降した．点眼後測定まで15時間未満の群では同様の時点で16.4±1.8mmHg，16.1±1.9mmHg，15.9±3.1mmHg，15時間以上の群では15.3±4.1mmHg，15.0±3.3mmHg，14.3±3.8mmHgであり，15時間以上の群では8週の時点で有意に下降していた．患者評価ではどちらでもよいが20名（63％），TTFCを好ましいが9名（28％），LTFCを好ましいが3名（9％）であった．結論：TTFCは点眼後眼圧測定までの時間が長い場合，LTFCに勝る眼圧下降効果を有する可能性がある．また使用感でもより好まれる傾向がある．Purpose：Toevaluateeffectsonintraocularpressure（IOP）andpatientimpressionsafterswitchingfromlatanoprost/timololfixedcombination（LTFC）totravoprost/timololfixedcombination（TTFC）.SubjectsandMethods：In34primaryopen-angleglaucomapatientswhoweretreatedwithLTFCformorethan2months,medicationwaschangedtoTTFCandmeanIOPwascomparedattimeofchangeandat4and8weeksafterthechange（t-test）.Thesubjectsweredividedinto2subgroupsaccordingtowhethertheintervalfrominstillationuntilmeasurementwasmoreorlessthan15hours.Wesurveyedthepatientsandinvestigatedwhichregimenwaspreferred,basedonusability.Results：Twosubjectswereexcludedduetosideeffects.IOPwas15.9±3.0mmHgattimeofchange,15.6±2.6mmHgat4weeks,and15.2±3.5mmHgat8weeks.RespectiveIOPsinthesubgroupwithinterval＜15hourswere16.4±1.8mmHg,16.1±1.9mmHgand15.9±3.1mmHg.CorrespondingIOPsofthesubgroup≧15hourswere15.3±4.1mmHg,15.0±3.3mmHgand14.3±3.8mmHg,showingsignificantdecreaseat8weeks.Astopatientevaluations,responseratesfor“eitherregimenisok”,“TTFCispreferable”and“LTFCispreferable”were20persons（63％）,9persons（28％）and3persons（9％）respectively.Conclusion：TTFCmayhavelonger-lastingresidualeffectsthanLTFC.TTFCtendedtobepreferredforsuperiorusability.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：913.916,2014〕Keywords：緑内障，配合点眼液，ラタノプロスト，トラボプロスト，チモロールマレイン酸塩．glaucoma,fixedcombination,latanoprost,travoprost,timolol.〔別刷請求先〕永山幹夫：〒714-0086岡山県笠岡市五番町3-2永山眼科クリニックReprintrequests：MikioNagayama,NagayamaEyeClinic,3-2Goban-cho,Kasaoka-shi,Okayama714-0086,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（139）913はじめに点眼治療における患者のアドヒアランスは医師が期待しているよりも実際はかなり低いことが報告されている．Djafariらは緑内障治療に用いられる点眼薬が1剤から2剤に変更した場合，アドヒアランス不良となる患者の割合が19％から39％へと増加したことを報告した1）．またRobinらは同様に点眼薬が1剤から2剤に増加するとアドヒアランス不良の症例が3.3％から36.7％へ大きく増加したことを報告した2）．点眼薬の本数や点眼回数を増加させることは患者の治療に対するアドヒアランスへの大きなリスクとなる．一方で緑内障治療を開始した患者の50.75％は単剤治療では不十分となり，複数剤の点眼が必要になるといわれている3）．そのため緑内障治療において眼圧を十分に低下させる目的を達成するために，治療におけるアドヒアランスをいかに高めるかが大きな問題となる．2010年から日本でも使用可能となった配合点眼液は，点眼回数を増加させることなく眼圧下降効果を高めることが可能となることから，アドヒアランスを向上させることが期待され，わが国でも急速に普及しつつある．それに伴ってプロスタグランジン薬（PG）とb遮断薬の併用療法において配合剤を用いる場合，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（LTFC）とトラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（TTFC）のどちらを選択すればよいか，臨床の場で選択に迷う機会も増加している．本論文では両者の違いを明確にする目的でLTFC点眼からTTFC点眼への切り替え試験を行い，眼圧の変化をみた．さらに患者アンケートを用いてそれぞれの点眼の使用感について，どちらがより好まれるかを調査した．I対象および方法当院で通院加療中の成人広義原発開放隅角緑内障患者でLTFC点眼を2カ月以上継続している者を対象とした．両眼に投与を行う場合はベースライン時の眼圧がより高い片眼を，左右の眼圧が同一の場合は右眼を選択した．すべての被検者に本研究の目的，意義，方法についての説明を行い，了解を得たのは34名であった．試験を開始した34名のうち，1名がTTFCへの切り替え後2週で接触性皮膚炎を生じたため中止となった．また1名が切り替え後2週で充血の訴えがあったため中止となった．そのため8週間TTFC点眼を継続し，最終的に解析が行われたのは32名32眼となった．解析が行われた対象の内訳は男性20名，女性12名，年齢は45.90歳（平均年齢64.7±12.0歳）であった．TTFCへの切り替え以前のLTFC点眼中に眼圧を1週間以上間隔を開けて2回測定し，これをベースライン眼圧とした．LTFC点眼を中止，TTFC点眼に切り替えた後ウォッシュアウト期間を設けず，眼圧を4週後，8週後に測定した．眼圧測定914あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014はGoldmann圧平式眼圧計を用いた．ベースライン時点での点眼測定の時刻を確認し，被検者に以後の点眼時間，来院時間をできるだけ変えないよう依頼した．さらに点眼後時間が長期に経過した時点で両者の効果がどうなるかを調べた．PGは点眼12時間後に効果がpeakになり24時間後でtroughとなるとされている4）．Peakとなる点眼後12時間の時点よりもある程度時間が経過した時点として今回は15時間を基準として，対象を点眼から眼圧測定までの時間間隔が15時間未満の群（15時間未満群）と15時間以上の群（15時間以上群）の2つのサブグループに分類し，それぞれの眼圧経過を解析した．統計的解析には対応のあるt検定を用いた．また8週目の時点で被検者自身にアンケート形式で「総合的にどちらの点眼薬がより好ましいか」について尋ねた．回答は「デュオトラバがよい」，「ザラカムがよい」，「どちらでもよい」の3つの項目から1つのみをチェックして選択させる形式とした．また「その理由」についても自由回答書式で尋ねた．II結果眼圧はベースライン，4週，8週の時点でそれぞれ15.9±3.0mmHg（平均眼圧±標準偏差），15.6±2.6mmHg，15.2±3.5mmHgであった（図1）．8週の時点でのみベースラインに比べて有意な下降を認めた（p＜0.05）．点眼から眼圧測定までの経過時間によってサブグループに分けて検討した結果は，15時間未満群（n＝14）ではベースライン，4週，8週の時点でそれぞれ16.4±1.8mmHg，16.1±1.9mmHg，15.9±3.1mmHg，15時間以上群（n＝18）では15.3±4.1mmHg，15.0±3.3mmHg，14.3±3.8mmHgであり，15時間以上群で8週の時点で有意に下降していた（p＜0.05）（図2）．患者評価アンケートでは「TTFCをより好ましい」とした者が9名（28％），「LTFCをより好ましいとした者」が3名（9％）「どちらでもよい」とした者が20名（63％）であった（図3）．(，)評価の理由として「TTFCを好ましい」としたもののうち7名（78％）が「TTFCのほうが刺激感が少ないこと」をあげていた．一方，「LTFCを好ましい」としたもののうち2名（67％）が「充血が少ないこと」をあげていた．III考按今回の検討ではTTFCへの切り替え後，8週の時点においてLTFCを点眼していた時点（ベースライン時）の眼圧よりも平均眼圧の差で0.71mmHgの有意な下降が認められた．点眼後から眼圧測定までの経過時間の差によるサブグループに分けた検討においては，15時間未満群では眼圧はベースライン時と比べて有意な下降を得られなかったのに対して，15時間以上群では8週目にベースライン時と比べて有意な（140）20８週後＊＊ｐ＜0.05201919181817171616＊ｐ＜0.0515時間未満群15時間以上群＊眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）1515141413131212111110切り替え前４週後10切り替え前４週後８週後経過期間経過期間図1眼圧値の変化（全症例）図2眼圧値の変化（点眼後測定までの時間別）デュオトラバRがよい28％9％63％どちらでもしみないから7名患者に対してLTFC点眼時をベースラインとしてTTFCも調子がよい1名ザラカムはかすむ1名しくはGanfortR（ビマトプラスト・チモロールマレイン酸配合点眼液）へのクロスオーバー切り替え比較試験を行った7）．ザラカムRがよい平均眼圧はベースラインの16.5mmHgから有意に低下し充血が少ない2名しみるが楽1名TTFCでは15.4mmHg，GanfortRで14.7mmHgとなったとしている．一方でRigolletらはLTFC，TTFC，GanfortR図3患者アンケート結果：「どちらがより好ましいか？」下降を認めた．しかもその差は平均1.05mmHgと全症例での差に比べてやや大きくなっていた．したがって今回の結果は，点眼後長時間経過した群において，TTFCがLTFCよりも眼圧下降作用が強力であったために，全体でも有意な差を生じたものと考えられる．切り替え後4週では有意差がなく8週後で認められた理由については，今回の試験では両者の眼圧下降作用の差がそれほど大きなものではなかったこと，LTFCからの切り替えにウォッシュアウト期間を設けていなかったため，4週の時点では若干ではあるがLTFCの影響が残存していた可能性があることがあげられる．また推測であるが点眼変更後の薬剤の使用に被検者が慣れ，薬剤が安定して作用を発揮するまでに時間を要することも影響しているのではないかと思われる．TTFCとLTFCとの効果の比較についてはすでに両点眼薬が長期に使用されている海外を中心に報告が散見される．Topouzisらは原発開放隅角緑内障と高眼圧症408例に対して12カ月観察を行い，TTFCはLTFCより平均0.3.1.0mmHg低い値を示し，TTFCが点眼後24時間前後での眼圧下降作用がLTFCより勝っているとしている5）．Denisらは原発開放隅角緑内障と高眼圧症316例について後ろ向き横断的研究を行い，TTFCを点眼している群がLTFCを点眼している群よりも眼圧が1.9mmHg低値であったと報告している6）．またDenisらもTopuzisらと同様に点眼後24時間以上経過した時点での眼圧下降効果はTTFCのほうが強力であると述べている．Marcoらは2010年に89例のOAG（141）の眼圧下降効果を12カ月観察した結果，ベースラインからの下降値はそれぞれ.9.02mmHg，.6.61mmHg，.8.56mmHgであり，TTFCよりもLTFC，GanfortRのほうが効果が強かったと述べている8）．日本人に対するLTFCからTTFCへの切り替え比較試験では添田らが12例23眼に対して6カ月間比較試験を行い，眼圧が14.9±3.6mmHgから12.3±1.8mmHgと有意に減少し，角膜上皮障害の改善をみたと報告している9）．また林らは21例41眼に対して3カ月比較を行い，眼圧が16.2±4.8mmHgから14.0±3.4mmHgと有意に下降し，点眼の際に生じる自覚症状も改善したと述べている10）．海外から，トラボプロストはラタノプロストと比較してpeak後の効果の持続時間が長いとの報告があり11,12），チモロールマレイン酸との配合点眼液においても，その影響は同様にみられるようである5,6,13）．Rigolletらの報告は点眼後10時間前後のpeakの時点で眼圧測定を行うような試験デザインであったため，LTFCの眼圧下降が大きくなった可能性があるのではないかと思われる8）．わが国での報告では両点眼液について効果持続に関する検証はなされていないが，今回の結果から，海外の報告と同様にTTFCがLTFCよりも長時間眼圧下降作用が持続することが日本人においてもいえ，そのことが結果に影響したのではないかと考える．今回8週後の平均眼圧値の差は全体では0.71mmHgと比較的小さい値であり，点眼が変更されることによって被検者のモチベーションが上がるために生じる，いわゆる切り替え効果の影響は無視できないものと思われる．したがって，今回の試験のみでLTFCよりもTTFCの眼圧下降が勝っていると結論づけるのは早計であり，今後クロスオーバー試験をあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014915取り入れたデザインでのさらに長期間に及ぶ多数例の検討が必要であると考える．また，点眼から測定までの時間の検討も後ろ向きに行われたものであり，より高いエビデンスを有する結果を得るためには前向き試験による検討が必要である．TTFCの副作用として点眼アレルギーと思われる症例を1例経験した．この症例はLTFCを使用していた際は接触性皮膚炎の発症は認められておらず副作用発現後再度LTFC点眼を行ったところ発症が認められなかったことからトラボプロスト，もしくは添加物に対するアレルギーが原因であったと思われる．最初にPG単剤の治療を行っている際に効果不十分と考えた場合，可能であれば他のPG剤へのスイッチングを行って作用とともにアレルギーなどの副作用の有無を確認しておくことがPG単剤から配合剤に変更する際にも副作用発現の問題を減らすことができる点で安全と考えられる．アンケートによる点眼の患者評価ではどちらでもよいが63％で最も多かった．理由をみると「使用感にかかわらずより効果の高いほうを使用したい」との本来の目的を重視した意見が多く，過半数の患者では使用感は選択の決定的な要素とはなっていなかった．一方TTFCを好ましいとした者も3割弱存在していた．その多くはLTFCの刺激感がいやであると回答しており，刺激感は個人差が大きいものの一部の患者では強く意識され敬遠されるようである．こういった使用感の問題は医師側に知らされることなくアドヒアランスの低下や治療中断，転医という結果につながる場合もあるため，点眼薬選択の際に留意し，処方を行う前に副作用について説明をしておくこと，その後の受診の際に意識して患者がどう感じたか問いかけをしていくことが大切であると思われる．IV結論TTFCは切り替え後もLTFCとほぼ同等の眼圧下降作用を維持した．日本人においてもTTFCは点眼後，時間が経過した時点での眼圧下降効果がLTFCに比べ優れる可能性がある．使用感についてはTTFCが刺激感が少ない点からLTFCより好まれる傾向があった．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20092）RobinAL,NovakGD,CovertDWetal：Adherenceinglaucoma：objectivemeasurementsofonce-dailyandadjunctivemedicationuse.AmJOphthalmol144：533540,20073）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal：Theocularhypertensiontreatmentstudyarandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20024）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmol112：1177-1185,20055）TopouzisF,MelamedS,Danesh-MeyerHetal：A1yearstudytocomparetheefficacyandsafetyofonce-dailytravoprost0.004％/timolol0.5％toonce-dailylatanoprost0.005％/timolol0.5％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.EurJOphthalmol17：183-190,20076）DenisP,LafumaA,JeanbatVetal：Intraocularpressurecontrolwithlatanoprost/timololandtravoprost/timololfixedcombinations：aretrospective,multicentre,cross-sectionalstudy.ClinDrugInvestig28：767-776,20087）CentofantiM,OddoneF,GandolfiSetal：ComparisonofTravoprostandBimatoprostplustimololfixedcombinationsinopen-angleglaucomapatientspreviouslytreatedwithlatanoprostplustimololfixedcombination.AmJOphthalmol150：575-580,20108）RigolletJPK,OndateguiJA,PastoAetal：Randomizedtrialcomparingthreefixedcombinationsofprostaglandins/prostamidewithtimololmaleate.ClinOphthalmol5：187-191,20119）添田尚一，宮永嘉隆，佐野英子ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切替え．あたらしい眼科30：861-864,201310）林泰博，檀之上和彦：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼への切り替えによる眼圧下降効果．臨眼66：865-869,201211）YanDB,BattistaRA,HaidichABetal：Comparisonofmorningversuseveningdosingand24-hpost-doseefficacyoftravoprostcomparedwithlatanoprostinpatientswithopen-angleglaucoma.CurrMedResOpin24：30233027,200812）KonstasAG,KozobolisVP,KatsimprisIEetal：Efficacyandsafetyoflatanoprostversustravoprostinexfoliativeglaucomapatients.Ophthalmology114：653-657,200713）KonstasAG,MikropoulosDG,EmbeslidisATetal：24-hintraocularpressurecontrolwithevening-dosedtravoprost/timolol,comparedwithlatanoprost/timolol,fixedcombinationsinexfoliativeglaucoma.Eye24：1606-1613,2010916あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（142）

《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：899.902，2014cブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果山本智恵子＊1井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科EffectofBrimonidineAdditiontoProstaglandinAnalogsChiekoYamamoto1）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬のプロスタグランジン（PG）関連点眼薬への追加投与による眼圧下降効果と安全性を検討する．対象および方法：PG関連点眼薬を単剤使用中で眼圧下降効果が不十分なためにブリモニジン点眼薬を追加投与した原発開放隅角緑内障24例24眼を対象とした．ブリモニジン点眼薬を追加投与し，投与3カ月後までの眼圧，血圧，脈拍数を投与前と比較した．副作用を調査した．結果：眼圧は投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて投与1カ月後（15.4±2.9mmHg），3カ月後（16.0±3.3mmHg）に有意に下降した．血圧と脈拍数は投与前後で変化はなかった．副作用は5例（20.8％）で出現し，そのうち2例（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感）が投与中止となった．結論：ブリモニジン点眼薬をPG関連点眼薬に追加投与した際に眼圧は3カ月間にわたり下降し，安全性もほぼ良好であった．Purpose：Toinvestigatetheefficacyofaddingbrimonidineeyedropstoprostaglandinanalogs.Subjectsandmethods：In24cases（24eyes）ofopen-angleglaucomawhowereusingprostaglandinanalogs,butwhoseintraocularpressure（IOP）decreasewasinsufficient,brimonidinewasadditionallyadministered.Intraocularpressure,bloodpressureandpulserateforupto3monthsofbrimonidineadministrationwerecomparedwithpre-administrationlevels.Adversereactionswereinvestigated.Results：IOPat1month（15.4±2.9mmHg）and3months（16.0±3.3mmHg）afteradministrationdecreasedsignificantlyfrompre-administrationlevel（18.0±2.7mmHg）.Therewasnodifferenceinbloodpressureorpulseratebetweenbeforeandafteradministration.Adversereactionsappearedin5cases（20.8％）；ofthe5,2（bloodpressurereduced＋bradycardia；headache＋feelingofstimulation）werediscontinued.Conclusion：Withbrimonidineadministeredinadditiontoprostaglandinanalogs,IOPdecreasedandsafetywasalmostsatisfactoryfor3months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：899.902,2014〕Keywords：ブリモニジン点眼薬，プロスタグランジン関連点眼薬，追加投与，眼圧，安全性．brimonidineeyedrops,prostaglandinanalogs,additionaladministration,intraocularpressure,safety.はじめにブリモニジン酒石酸塩点眼薬（以下，ブリモニジン点眼薬）は，交感神経のa2受容体アゴニストで，眼圧下降機序として房水産生抑制とぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進の両者を併せ持っている．わが国で使用可能な従来からの抗緑内障点眼薬とは眼圧下降の機序が異なり，そのため従来からある抗緑内障点眼薬との併用効果が期待されている．プロスタグランジン関連点眼薬はその強力な眼圧下降作用，全身性の副作用が少ないこと，1日1回点眼の利便性により近年緑内障治療の第一選択薬となっている1）．プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性に関しては多数の報告がある2.10）．海外でのブリモニジン点眼薬は当初は0.2％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムが使用されていた．その後0.15％製剤，さらに0.1％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムではなくPuriteR（亜塩素酸ナトリウム）が使用されるようになり，わが国ではこの製剤が2012年から使用可能となった．そのためプロスタグランジン関連点眼薬への〔別刷請求先〕山本智恵子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：ChiekoYamamoto,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（125）8990.1％ブリモニジン点眼薬（PuriteR含有）の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性の報告は少ない2.5）．今回，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障に，0.1％ブリモニジン点眼薬を3カ月間追加投与した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2012年5月.2013年6月に井上眼科病院に通院中で，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中に眼圧下降が不十分なためにブリモニジン点眼薬が追加投与された原発開放隅角緑内障（広義）24例24眼（男性6例6眼，女性18例18眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は65.9±8.7歳（平均±標準偏差，52.82歳）であった．使用していたプロスタグランジン関連点眼薬はラタノプロスト点眼薬13例，トラボプロスト点眼薬5例，ビマトプロスト点眼薬4例，タフルプロスト点眼薬2例であった．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）19例，正常眼圧緑内障5例であった．ブリモニジン点眼薬投与前のHumphrey視野のmeandevia-tion（MD）値は.6.4±4.5dB（.17.82.0.71dB）であった．ブリモニジン点眼薬投与前の眼圧は18.0±2.7mmHg（13.23mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．プロスタグランジン関連点眼薬（1日1回夜点眼）はそのまま継続として，0.1％ブリモニジン点眼薬（1日2回朝夜点眼）を追加投与した．ブリモニジン点眼薬の投与前，投与1，25.03カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定した．投与前と投与1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．投与1，3カ月後を投与前と比較した眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し，比較した（Friedman検定）．投与前と投与1，3カ月後に血圧（収縮期血圧，拡張期血圧）と脈拍数を自動血圧計（エルクエスト社，電子非観血式血圧計UDEXsuperTYPE）で測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．来院時毎に副作用を調査した．投与後3カ月以内に通院が中断した症例，ブリモニジン点眼薬が投与中止になった症例，他の薬剤が追加になった症例，手術が施行された症例は眼圧の解析からは除外した．統計学的有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果眼圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は15.4±2.9mmHg，3カ月後は16.0±3.3mmHgで，投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて有意に下降した（p＜0.0001，図1）．眼圧下降幅はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は2.6±2.4mmHg，3カ月後は2.1±2.2mmHgで同等だった（p＝0.1089）．眼圧下降率はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は14.2±11.9％，3カ月後は11.8±11.4％で同等だった（p＝0.1208）．収縮期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は129.7±26.1mmHg，3カ月後は128.6±24.4mmHgで，投与前（130.6±21.9mmHg）と同等だった（p＝0.7907，図2）．拡12.8mmHg，3カ月後は73.0±11.7mmHgで，投与前（72.815.0±11.8mmHg）と同等だった（p＝0.7515）．脈拍数はブリモ10.0ニジン点眼薬投与1カ月後は74.5±10.5回/分，3カ月後は5.075.7±10.1回/分で，投与前（72.3±8.6回/分）と同等だった0.0＊＊投与前投与1カ月後投与3カ月後（p＝0.2620）．図1ブリモニジン点眼薬追加投与前後の眼圧ブリモニジン点眼薬投与3カ月以内に5例（20.8％）で副眼圧（mmHg）張期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は73.3±20.0＊p<0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．作用が出現した（表1）．その内訳は，ブリモニジン点眼薬投与1カ月後に血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感，結膜蒼白が各140.01例，投与3カ月後に傾眠，傾眠＋結膜充血が各1例であっNS収縮期血圧脈拍数拡張期血圧100.080.060.0眼圧（mmHg）120.0100.080.060.040.020.0脈拍数（回/min）表1ブリモニジン点眼薬追加投与後の副作用副作用発症時期転帰経過血圧低下・徐脈投与1カ月後中止消失0.0頭痛・刺激感投与1カ月後中止消失0.0投与前投与1カ月後投与3カ月後図2ブリモニジン点眼薬追加投与前後の血圧と脈拍数結膜蒼白投与1カ月後継続軽快傾眠投与3カ月後継続軽快NS：有意差なし，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．傾眠・結膜充血投与3カ月後継続軽快900あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（126）た．そのうち2例（8.3％）（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感の各1例）でブリモニジン点眼薬が投与中止となり，中止後に症状は消失した．他の3例も経過観察していたが症状は軽快した．III考按プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与の眼圧下降効果については，多数の報告がある2.10）．海外において当初発売されていた0.2％および0.15％ブリモニジン点眼薬では，眼圧下降幅は2.0.5.1mmHg，眼圧下降率は9.23％であった6.10）．わが国においては0.15％と0.1％ブリモニジン点眼薬が導入の際に検討されたが，眼圧下降効果や副作用発現頻度から0.1％ブリモニジン点眼薬が発売となった11）．0.1％ブリモニジン点眼薬追加投与では，眼圧下降幅は2.2.3.3mmHg，眼圧下降率は14.3.17.7％と報告されている2.5）．新家らは4週間追加投与2）で眼圧下降幅は2.9±1.8mmHg，眼圧下降率は15.2％，52週間追加投与3）で眼圧下降幅は2.7±1.7mmHg，眼圧下降率は14.3±8.5％と報告した．林らは4週間の追加投与で眼圧下降幅は2.2mmHg，眼圧下降率は17.7％と報告した4）．Dayらはラタノプロスト点眼薬への3カ月間追加投与で眼圧下降幅は3.3±2.82mmHg，眼圧下降率は16.8％と報告した5）．今回の3カ月間追加投与の眼圧下降幅は2.1.2.6mmHg，眼圧下降率は11.8.14.2％で，過去の報告2.5）とほぼ同等かやや低値を示した．その理由として追加投与前の眼圧が今回（18.0±2.7mmHg）が過去の報告（12.4±3.4mmHg4），18.7±2.0mmHg3），19.1±1.4mmHg2），19.6±2.94mmHg5））に比べてやや低値だったためと考えられる．0.1％ブリモニジン点眼薬の副作用発現頻度は19.4％2），20％5），52.5％3）と報告されており，今回の20.8％はこれらの報告2,3,5）と同等だった．副作用として過去の報告ではアレルギー性結膜炎が比較的高頻度（0.23.7％）に報告されている2.5）が，今回は出現しなかった．アレルギー性結膜炎は長期投与により発現傾向が高くなると考えられている3）．今回副作用として出現した血圧低下，徐脈，頭痛，刺激感，結膜充血，傾眠，結膜蒼白は過去の報告2.12）と同様だった．血圧については新家ら2,3）は収縮期血圧および拡張期血圧が有意に低下した，林ら4）は収縮期血圧が有意に低下したと報告したが，今回は収縮期血圧，拡張期血圧ともに投与前後で変化はなかった．しかし副作用として血圧低下が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．脈拍数は，新家らは追加投与2週間後に有意に低下した2）と，しかし林ら4）と新家ら3）の52週間追加投与では投与前後に変化はなく，今回も同様に変化はなかった．しかし副作用として徐脈が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．結論として，ブリモニジン点眼薬は原発開放隅角緑内障に（127）対して，プロスタグランジン関連点眼薬に追加投与した際に3カ月間にわたり強力な眼圧下降作用を示し，安全性においても重大な副作用を認めなかった．正常眼圧緑内障を対象とした長期試験においてブリモニジン点眼薬はチモロール点眼薬よりも視野障害の進行を有意に抑制したとの報告12）もあり，ブリモニジン点眼薬には神経保護作用も期待されている．しかし今回は投与期間が3カ月間と短期間だったので，今後は長期的な投与により眼圧だけでなく視野障害維持効果を検討する必要がある．ブリモニジン点眼薬はプロスタグランジン関連点眼薬に次ぐ緑内障治療薬の第二選択薬として短期的には期待できる薬剤である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）vanderValkR,WebersCA,JanSAetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs.Ophthalmology112：1177-1185,20052）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20123）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障症または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20124）林泰博，北岡康史：ブリモニジン点眼液の眼圧下降効果と安全性．臨眼67：597-601,20135）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20086）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetybrimonidineasadjuncivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinlarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,20017）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20098）KonstasAGP,KarabatsasCH,LallosFNetal：24-hourintraocularpressureswithbrimonidinepuriteversusdorzolamideaddedtolatanoprostinprimaryopen-angleglaucomasubjests.Ophthalmology112：603-608,20059）MundorfT,NoeckerRJ,EarlM：Ocularhypotensiveefficacyofbrimonidine0.15％asadjunctivetherapywithlatanoprost0.005％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTher24：302-309,200710）ReisR,QueirozCF,SantosLCetal：Arandomized,investigator-masked,4-weekstudycomparingtimololmaleate0.5％,brinzolamide1％,andbrimonidinetartrateあたらしい眼科Vol.31，No.6，20149010.2％asadjunctivetherapiestotravoprost0.004％in12）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Low-Presadultswithprimaryopen-angleglaucomaorocularsureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrihypertension.ClinTher28：552-559,2006monidineversustimololinpreservingvisualfieldfunc11）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液tion：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentの原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的Study.AmJOphthalmol151：671-681,2011試験．あたらしい眼科29：1303-1311,2012＊＊＊902あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（128）

《第2回日本視野学会原著》あたらしい眼科31（6）：891.894，2014c正常眼圧緑内障患者の視野障害度と各種要因の関連井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科VisualFieldDefectandVariousFactorsinNormal-TensionGlaucomaPatientsKenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：正常眼圧緑内障（NTG）患者の視野障害度による各種要因の関連を検討した．対象および方法：NTG289例を対象とし，視野欠損の程度分類で初期群139例，中期群81例，後期群69例に分けた．全症例で視野のmeandeviation（MD）値と年齢，眼圧，屈折度数，緑内障罹病歴，使用薬剤数の相関を検討した．3群間で上記の因子と配合点眼薬使用率，角膜上皮障害の有無を比較した．結果：MD値と年齢（相関係数r＝.0.263），使用薬剤数（r＝.0.392），緑内障罹病歴（r＝.0.165）に有意な負の相関を認めた．使用薬剤数は，後期群（2.0±1.0剤），中期群（1.3±0.7剤），初期群（1.1±0.7剤）の順に多かった．配合点眼薬使用率は初期群（3.4％）が中期群（12.8％），後期群（10.6％）に比べて有意に少なかった．結論：NTG患者では視野障害の進行に伴い使用薬剤数や配合点眼薬使用が増えていた．Purpose：Drugtherapybydegreeofvisualfielddefectinnormal-tensionglaucoma（NTG）patientswasinvestigated.SubjectsandMethods：Subjectswere289NTGpatients,classifiedinto3groupsbasedondegreeofvisualfielddefect：139earlystage,81middlestageand69finalstage.Correlationwasinvestigatedbetweenmeandeviation（MD）valueofvisualfieldandage,intraocularpressure,refractiondegree,glaucomahistoryandnumberofeyedropsused.Thesefactors,fixed-combinationeyedropusagerateandcornealepitheliumdisorderwerealsocomparedamongthe3groups.Results：SignificantnegativecorrelationwasrecognizedbetweenMDvalueandage（correlationcoefficientr＝.0.263）,numberofeyedrops（r＝.0.392）andglaucomahistory（r＝.0.165）.Thenumberofeyedropswassignificantlygreaterinthefinalstagegroup.Therateoffixed-combinationeyedropswassignificantlylowerintheearlystagegroup.Conclusion：Thenumberofeyedropsandfixed-combinationeyedropsincreasedduetoprogressionofvisualfielddefect.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：891.894,2014〕Keywords：正常眼圧緑内障，視野障害，薬物治療，配合点眼薬，関連．normal-tensionglaucoma,visualfielddefect,drugtherapy,fixed-combinationeyedrop,relation.はじめに緑内障治療の最終目標は患者の残存視野の維持であるが，視野の維持に対して高いエビデンスが得られているのが眼圧下降である1）．眼圧を下降させるために通常点眼薬を第一選択として使用するが，治療にあたっては目標眼圧を設定することが緑内障診療ガイドライン2）で提唱されている．目標眼圧の設定は病期，無治療時眼圧，余命，視野障害進行，その他の危険因子を考慮すると記されている．岩田は視野障害と目標眼圧について報告し，（狭義）原発開放隅角緑内障ではI期（Goldmann視野正常）は19mmHg以下，II期（弧立暗点，弓状暗点，鼻側階段のみ）は16mmHg以下，III期（視野欠損1/4以上）は14mmHg以下，正常眼圧緑内障は12mmHg以下とした3）．また正常眼圧緑内障では30％以上の眼圧下降により視野が維持された患者が有意に多かったと報告されている1）．しかし臨床現場において患者の視野障害度に関連して点眼薬をはじめとした各種要因を調査した報告はない．そこで今回，正常眼圧緑内障患者を対象として，視野障害度と各種要因の関連を検討した．〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（117）891I対象および方法2012年3月12日.18日に井上眼科病院を受診した正常眼圧緑内障患者で以下の条件を満たした289例289眼を対象として後ろ向きに調査を行った．対象の条件は，Humphrey視野検査を2011年12月以降に実施しており，固視不良が20％以下，偽陽性率33％以下，偽陰性率33％以下とした．両眼該当症例は右眼を，片眼該当症例は患眼を対象とした．白内障手術，緑内障手術を施行している症例は除外した．対象は，男性143例，女性146例，年齢は25.90歳で，平均年齢は61.1±12.5歳（平均値±標準偏差）だった．眼圧は13.6±2.2mmHg，8.21mmHgだった．Humphrey視野プログラム中心30-2SITA-Standardのmeandeviation（MD）値は.7.9±6.7dB，.29.5.＋1.8dBだった．これらの症例をAndersonらによるHumphrey視野における視野欠損の程度分類4）を参考にして初期群，中期群，後期群の3群に分けた．具体的にはMD値＞.6dBを初期群，.12dB≦MD値≦.6dBを中期群，MD値＜.12dBを後期群とした．初期群は139例，中期群は81例，後期群は69例だった．全症例において視野のMD値と年齢，眼圧，屈折度数，緑内障罹病歴，使用薬剤数の相関を各々検討した（Spearmanの順位相関係数）．初期群，中期群，後期群の3群間で年齢，眼圧，屈折度数，緑内障罹病歴，使用薬剤数，配合点眼薬使用率，角膜上皮障害の有無を各々比較した（ANOVA，Kruskal-Wallis検定）．なお配合点眼薬は2剤として解析した．また，当研究は井上眼科病院の倫理審査委員会の承認を得た後に行った．II結果全症例においてMD値と年齢（相関係数r＝.0.263），使用薬剤数（r＝.0.392），緑内障罹病歴（r＝.0.165）で各々有意な負の相関を認めた（p＜0.01）（図1）．一方MD値と屈折度数，眼圧には相関がなかった．初期群，中期群，後期群の3群間の比較では，年齢は後期群（66.7±11.4歳）が初期群（58.7±11.4歳），中期群（60.5±13.7歳）に比べて有意に高かった（p＜0.0001）（表1）．使用薬剤数は3群間に有意差があり，後期群（2.0±1.0剤），中期群（1.3±0.7剤），初期群（1.1±0.7剤）の順に多かった（p＜0.0001）．配合点眼薬使用率は初期群（3.4％）が中期群（12.8％），後期群（10.6％）に比べて有意に少なかった（p＜0.05）．眼圧，屈折度数，緑内障罹病歴，角膜上皮障害の有無は3群間で同等だった．III考按今回，正常眼圧緑内障患者の視野障害度と各種要因の関連を調査した．視野障害度（MD値）と年齢，緑内障罹病歴，使用薬剤数に負の相関を認めた．これらは若年者で，緑内障罹病歴が短く，視野障害が初期で，単剤使用の症例が多数含まれていたためと考えられ，緑内障の早期発見，早期治療の観点からは好ましい結果であった．使用薬剤数の結果は視野障害が進行すれば，たとえ眼圧が安定していても，さらに低い目標眼圧を設定し直すことになり，薬剤の追加が行われる状況を反映していた．一方，屈折度数や眼圧は全症例においても3群間（初期，中期，後期）の比較においても視野障害度との相関や視野障害度別の差がなかった．近視は緑内障発症の危険因子と報告されており5），今回も3群ともに屈折度数は近視を示していたが，視野障害度との関連はなかった．今回の調査では調査日測定の眼圧値のために，眼圧の変動については考慮されていない．また測定した眼圧がその患者の目標眼圧に到達しているかどうかも不明である．配合点眼薬使用率は初期群（3.4％）に比べて中期群（12.8％），後期群（10.6％）で有意に多かったが，使用薬剤数が関与していると考えられる．多剤併用症例ではアドヒアランスが低下するため6），配合点眼薬を使用することで点眼液数，総点眼回数を減らし，アドヒアランスの向上が期待できる．角膜上皮障害は使用薬剤数の多い中期群，後期群で出現しやすいと予想したが，3群間で有意差はなかった．今回は配合点眼薬を2剤として解析したが，角膜上皮障害の原因の一つである防腐剤は配合点眼薬では1剤分しか含有していないことが寄与したと考えられる．もし配合点眼薬を1剤として解析した場合は，今回の症例の使用薬剤数は初期群1.1±0.7剤，中期群1.2±0.5剤，後期群1.8±0.9剤となり差は縮まる．ただし角膜上皮障害は防腐剤だけではなく，基剤やドライアイなども関与するためにその原因の特定はむずかしい．正常眼圧緑内障患者を対象として視野障害度と各種要因の検討を行った報告は少ない7）．NakagamiらはHumphrey視野のMD値を基準にして.6dB以上の初期群（29例），.6..12dBの中期群（34例），.12dB以下の後期群（29例）に分けて，背景因子を検討した7）．年齢，性別，経過観察期間，屈折度，1日の最高眼圧，1日の平均眼圧，1日の最低眼圧，1日の眼圧変動幅，視神経乳頭出血の頻度のすべての因子において3群間で差がなかった．今回の結果とは異っていたが，その理由は不明である．一方，正常眼圧緑内障患者の視野障害進行に関連する因子については多数報告されている1,7.13）．近視8），年齢9），性別（女性）10），視神経乳頭出血7,10,11），経過観察時の平均眼圧1,7,12,13）などが指摘されている．これらの報告では数年間の経過観察を行い，視野障害進行に関連する因子を抽出してお892あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（118）（119）あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014893（歳）（dB）a：年齢（r＝－0.263,p＜0.0001）（剤）b：使用薬剤数（r＝－0.392,p＜0.0001）60－6－12－18－24－30－3660－6－12－18－24－30－3660－6－12－18－24－30－3660－6－12－18－24－30－3660－6－12－18－24－30－36（dB）（dB）（dB）0（歳）0020406080100012345c：緑内障罹病歴（r＝－0.165,p＝0.0048）（dB）510152025（mmHg）（D）d：屈折度数（r＝0.0041,p＝0.510）e：眼圧（r＝－0.032,p＝0.589）－20－15－10－50510510152025図1視野障害と各種要因の相関a：年齢，b：使用薬剤数，c：緑内障罹病歴，d：屈折度数，e：眼圧．MD値と年齢（相関係数r＝.0.263），使用薬剤数（r＝.0.392），緑内障罹病歴（r＝.0.165）で有意な負の相関を認めた．MD値と屈折度数，眼圧に相関は認めなかった．表1初期群，中期群，後期群間の各種要因の比較初期群中期群後期群p値例数1398169─年齢（歳）58.7±11.460.5±13.766.7±11.4＜0.0001眼圧（mmHg）13.4±2.513.4±2.213.7±2.10.6241屈折度数（D）.3.0±4.0.3.3±4.3.3.7±4.80.6256緑内障罹病歴（年）5.6±4.36.5±5.27.2±4.90.0542使用薬剤数（剤）1.1±0.71.3±0.72.0±1.0＜0.0001配合剤使用率（％）3.412.810.6＜0.05角膜上皮障害出現率（％）6.51.24.30.1944り，今回のようにある時点における比較とは異なる．今回の症例では，薬物治療で眼圧が十分に下降し，視野障害進行が抑制されている症例や，現在行っている薬物治療では眼圧下降が不十分で，視野障害が進行中の症例などが含まれていることがこれらの報告1,7.13）との相違の原因と考えられる．結論として，正常眼圧緑内障患者の視野障害度と各種要因の関連を調査したところ，視野障害の進行に伴い年齢や緑内障罹病歴が増加しており，また使用薬剤数や配合点眼薬の使用が増えていた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20123）岩田和雄：低眼圧緑内障および原発開放隅角緑内障の病態と視神経障害機構．日眼会誌96：1501-1531,19924）AndersonDR,PatellaVM：AutomatedStaticPerimetry,2ndedition,p121-190,Mosby,St.Louis,19995）WilsonMR,HertzmarkE,WalkerAmetal：Acase-controlstudyofriskfactorsinopenangleglaucoma.ArchOphthalmol105：1066-1071,19876）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJ：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-242,20097）NakagamiT,YamazakiY,HayamizuF：Prognosticfactorsforprogressionofvisualfielddamageinpatientswithnormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol50：38-43,20068）SakataR,AiharaM,MurataHetal：Contributingfactorsforprogressionofvisualfieldlossinnormal-tensionglaucomapatientswithmedicaltreatment.JGlaucoma22：250-254,20139）DeMoraesCG,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Riskfactorsforvisualfieldprogressioninthelow-pressureglaucomatreatmentstudy.AmJOphthalmol154：702711,201210）DranceS,AndersonDR,SchulzerM：Riskfactorsforprogressionofvisualfieldabnormalitiesinnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol131：699-708,200111）IshidaK,YamamotoT,SugiyamaK：Diskhemorrhageisasignificantlynegativeprognosticfactorinnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol129：707-714,200012）中神尚子，山崎芳夫，早水扶公子ほか：正常眼圧緑内障の視野障害進行に対する薬物用法の効果．日眼会誌108：408-414,200413）中神尚子，山崎芳夫，早水扶公子：正常眼圧緑内障の視野障害進行に対する薬物療法と臨床背景因子の検討．日眼会誌114：592-597,2010＊＊＊894あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（120）

《第2回日本視野学会原著》あたらしい眼科31（6）：886.890，2014c視覚障害程度を推定する指標としての周辺視の再考仲泊聡国立障害者リハビリテーションセンター病院第二診療部／東京慈恵会医科大学眼科学講座ReconsiderationofPeripheralVisionasIndexforEstimatingDegreeofVisualImpairmentSatoshiNakadomariDepartmentofMedicalTreatment（2）,Hospital,NationalRehabilitationCenterforPersonswithDisabilities/DepartmentofOphthalmology,TheJikeiUniversitySchoolofMedicine視覚障害者実態調査で得られたデータを因子分析と共分散構造分析により視覚を構成する要素の分離同定を行い，得られた要素を用いて視野インデックスにおける寄与度を解析した．視野インデックスは，全盲，視野狭窄3段階と視野十分の5段階評価であった．共分散構造分析により，構成概念「視力」および「視野」は「視覚」に影響を及ぼし，標準化パス係数は「視力」からの因果関係が0.12であるのに対し，「視野」からの因果関係は0.88と約7倍の大きな影響があることが判明した．一方，視覚関連に限定した項目の解析からは視覚に強く関連する3つの主要因子を推定した．Factor1は，良いほうの眼の矯正視力と視野インデックスの両方が共有する因子で，Factor2は，視力に固有の因子であった．また，Factor3は視野に固有の因子であり，GoldmannV/4eで半径20°を必要とした．Onthebasisofelementsisolatedfromdatainaquestionnairesurveyofpersonswithvisualimpairment,thedegreeofimpairmentcontributiontotheVisualFieldIndexwasanalyzed.TheVisualFieldIndexhasafive-gradeevaluationcomposedoftotalblindness,threegradesofvisualfieldconstrictionsandsufficientvisualfield.Structuralequationmodelingshowedthattheconcepts‘visualacuity’and‘visualfield’haverespectivelycausalrelationshipswith‘vision’thecausalrelationshipvaluefrom‘visualacuity’being0.12andthatfrom‘visualfield’being0.88；thatis,thelatterhas7timesthecontributionoftheformer.Additionally,threefactorswereextractedfromanalysislimitedtovisualbehavioritems.Factor1issharedbybothbest-correctedvisualacuityofthebettereyeandVisualFieldIndex；Factor2isvisualacuity-specific.Factor3isvisualfield-specific,requiringa20-degreeradiusofvisualfield（GoldmannV/4e）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：886.890,2014〕Keywords：視覚障害，周辺視野，日常生活動作，共分散構造分析．visualimpairment,peripheralvisualfield,activitiesofdailyliving,structuralequationmodeling.はじめに求心性視野狭窄になると歩行速度が顕著に低下することが知られている1）．また，いわゆる生活の質（qualityoflife：QOL）も視野障害によって低下することが報告されている2）．しかし，QOL低下の度合いは，視力低下のそれと比較すると軽度である．加齢黄斑変性患者の視力とQOLの相関を検討した研究では，良いほうの眼の矯正視力の0.125.0.2とThe25-itemNationalEyeInstituteVisualFunctionQuestionnaire（VFQ-25）の50点が対応する3）．しかし，緑内障を対象とした視野障害とQOL低下との対応では，VFQ-25の50点となるHumphrey視野検査30-2プログラムのmeandeviation（MD）値は，.28ときわめて重篤である2）．この矯正視力との解離には，いかなる原因が隠されているのであろうか．視覚障害は，現行法規では視力障害と視野障害の合算で評価される．しかし，視力と視野は互いに独立した機能とはいえない．一般的に視力は，中心窩での形態覚の閾値であり，視野の一部分ともいえる．そして，視野が障害されるような疾患に罹患すると，いずれは視力低下も生じることが多い．したがって，これらを合算するという評価方法は数理的には正しくはない．視覚を構成する要素を整理して，その本質的な特性を探索し，これを活用することで初めて実態に近い評〔別刷請求先〕仲泊聡：〒359-8555埼玉県所沢市並木4-1国立障害者リハビリテーションセンター病院第二診療部Reprintrequests：SatoshiNakadomari,M.D.,DepartmentofMedicalTreatment（2）,Hospital,NationalRehabilitationCenterforPersonswithDisabilities,4-1Namiki,Tokorozawa-shi359-8555,JAPAN886886886あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（112）（00）0910-1810/14/\100/頁/JCOPY価が可能になるのではないだろうか．脳科学では，視覚は「どこ分析」と「なに分析」の2つをメインとする情報処理系として理解されている．また，周辺視野に出現したものに視線を向けるという，いわば「どこ分析」と「なに分析」を繋ぐ機能も独立した視覚として存在すると考えられる4）．究極的には，このような大脳生理学的な知見に基づいた評価が実現すると，より正確に視覚障害者の障害程度を反映する機能評価が可能になるものと思われるが，現段階では，これらにはまだ不明な点が多く，臨床に応用できる状況ではない．そこで，実際の視覚障害者の障害特性に着眼し，実態調査で得られたデータの分析により，視覚の本質的要素について検討する．実態調査に使用されたアンケートは，既存のものとそれを分析して作成したものであり，これまで多くの研究者が検討を重ねてきた観点が網羅されている．したがって，まずはこれに頼って視覚というものを分析することから始めるのがよいと考えた．つぎに，これらの多岐にわたる質問項目から，特に視覚に関連する項目だけを抽出し，改めて詳細に分析する．そしてこれらにより，視覚を構成する要素を分離同定し，改めて視野のもつ意味について検討したい．I対象および方法対象は，良いほうの眼の矯正視力が0.3以下の視力低下または半径40°以内の求心性視野狭窄か同名半盲を有する249名の患者で，男性123名，女性126名，平均58.1歳（13.92歳）であった5）．対象の良いほうの眼の矯正視力は，全盲から1.2まで全体的にほぼ均等に分布した．視野は，Goldmann視野計のV/4e視標での半径で判定し，全盲が20％，5°以下が13％，10°以下が10％，20°以下が6％，その他の視野障害が24％，視野十分が9％，不明が11％であった．ここで，その他の視野障害と不明は，他の視野障害との比較が困難なため除外し，残りの5群について0，5，10，20，40の順序尺度の指数を決めた．これを「視野インデックス」とよぶ．この集団に対し，日常的なニーズ，基本的日常生活動作（activitiesofdailyliving：ADL），視覚関連ADL（以下，vADL），視覚関連QOL（vQOL），認知機能低下，うつ傾向，他の障害，生活環境など，多岐にわたる計174項目についてのアンケートを行った5）．vADLについてはDailyLivingTasksDependentonVisionversion4.0（以下，DLTV）6）を，vQOLについてはVFQ-25日本語版7）を，認知機能低下についてはMini-MentalStateExamination（MMSE）8）を，うつ傾向についてはCenterforEpidemiologicStudiesDepressionScale（CES-D）9）の既存の質問票を使用した．解析は，まず，全データについて因子分析（主因子法，バリマックス法による回転，SPSS/IBM）を行い，同定された主因子のうち上位のものを参考にして，共分散構造分析（Amos/IBM）を行った．ここで，（1）測定指標を良いほうの眼の矯正視力や視野インデックス，うつ傾向などの項目，（2）測定指標に基づく構成概念を「なに分析」「どこ分析」「順エラーエラーエラーエラーエラーデータデータデータデータデータデータデータデータデータデータデータデータデータエラーエラーエラーエラーエラーエラーエラーエラーエラーエラーエラーなに分析どこ分析順応視覚うつ傾向認知機能vADL総合点vQOL総合点相関関係因果関係図1視覚の共分散構造分析の初期値モデル（113）あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014887応」「うつ傾向」「認知機能」（3）これらの構成概念を総合すオフ値を推定し，各因子の意味について検討した．る構成概念を「視覚」，そして(，)（4）「視覚」が影響を及ぼす従II結果属変数をvADL総合点とvQOL総合点として初期値モデルを立て（図1），これについて適合度指標を参考に試行錯誤で「なに分析」に関連する負荷量の大きな独立変数は，良いモデルの最適化を試みた．ほうの眼の矯正視力と「あなたはふだん，あなたが何か言っつぎに，アンケート調査の対象からMMSEで20点以下たときに相手がどう反応するかをみますか？」の項目となっの8名と肢体不自由で「日常生活に支障あり」または無回答たため，構成概念名を「視力」に改めた．また，「どこ分析」の26名を除外した．残りの対象のうち，良いほうの眼の矯では，結局のところ視野インデックスだけからの関連を定義正視力と視野インデックスが得られた148名分に対し，欠したときに適合度指標が最良となり，構成概念名を「視野」損値が10件以上の項目を除外し128項目に限定して解析をと改めた．また，「うつ傾向」は「ものが見えにくいために，行った．まず，因子分析を行い，視覚に関連すると思われる自分が気まずい思いをしたり，他の人を困らせたりするので第一因子の因子負荷量が0.35以上のアンケート項目を選択はないかと心配である」という項目との関連が強く，より大し，これに再度因子分析を行った．さらに，ここで得られたきな概念として「心理要因」と改名した．そして，最終モデ視覚に強く関連する因子を用いて，良いほうの眼の矯正視力ルは，（1）「視力」と「視野」は互いに強く相関するとともと視野インデックスの重回帰分析を行い，各因子の標準化偏に，総合的な構成概念である「視覚」に影響を及ぼした．こ回帰係数（ベータ）を比較した．また，各因子と視野インこで，「視力」から「視覚」への影響関係を意味する共分散デックスのカイ二乗検定を行い，視野インデックスのカット構造分析の標準化パス係数が0.12であるのに対し，「視野」e12e13e22e31e32e41e43良い方の眼VFQ_11の矯正視力VF_index暗順応明順応うつ傾向VFQ_25.79.63.69.86.91.39－.54視力視野順応心理要因.90.63－.23.57.88.12－.29－.73e01視覚.531.00e02vADL総合点e03vQOL総合点図2視覚の最適モデルVFQ_11：「あなたはふだん，あなたが何か言ったときに相手がどう反応するかをみますか？」VF_index：視野インデックスVFQ_25：「ものが見えにくいために，自分が気まずい思いをしたり，他の人を困らせたりするのではないかと心配である」888あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（114）良いほうの眼の矯正視力求心性狭窄の視野インデックスFactor1Factor1Factor3Factor2Factor3Factor2図3良いほうの眼の矯正視力と視野インデックスの3因子重回帰分析結果プロットした数値は，各因子の標準化偏回帰係数（ベータ）．大きな白丸：1％水準，小さな白丸：5％水準，小さな黒丸：NS.から「視覚」へのそれは0.88と約7倍の影響があった．その一方で「順応」は「視野」および「視力」との相関関係のみで「視覚」に直接影響関係を認めなかった．（2）そして，「視覚」は，視覚関連ADL「vADL総合点」と視覚関連QOL「vQOL総合点」に影響を及ぼした．また，（3）「心理要因」は「視野」および「視力」との相関はあったが，「順応」との相関はなく，「視覚」を経由しない「vQOL総合点」との直接の影響関係をもっていた（図2）．以上，すべての標準化パス係数は5％水準で有意であり，適合度指標は，CFI（comparativefitindex）＝0.999，RMSEA（rootmeansquareerrorofapproximation）＝0.016であった．なお，初期モデルで設定した「認知機能」はあるとかえって適合度指数を悪化させたので除外した．視覚に関連すると思われる第一因子の因子負荷量が0.35以上の32項目について，再度，因子分析を行ったところ，以下の4つの主要因子を得た．各因子に対しての因子負荷量の大きな代表的2項目を示す．Factor1では，「道路標識を読むのにどの程度困難がありますか（因子負荷量0.83）」「通りの向こう側にいる人の外観を見分けるのにどの程度困難がありますか（0.78）」，Factor2では「新聞の普通の大きさの活字を読むのにどの程度困難がありますか（0.75）」「通信文（請求書，手紙，葉書など）を読むのにどの程度困難がありますか（0.69）」，Factor3では「左右どちらか横にある物に気づくのにどの程度困難がありますか（0.55）」「ふだん道を歩くとき，まわりのものに気がつかないことがありますか（0.53）」，そしてFactor4では，「自分のために飲み物を注ぐのにどの程度困難がありますか（0.72）」「自分の指の爪を切るのにどの程度困難がありますか（0.68）」であった．この4因子間の相関係数の絶対値はいずれも0.08未満であった．各因子と視野インデックスのカイ二乗検定の結果，視野インデックスのカットオフ値は，Factor1では視野インデックスが0と5の間（c2＝23.1，p＜0.001），Factor2では5と10の間（c2＝13.2，p＜0.001），Factor3では20と40の（115）間（c2＝39.9，p＜0.001）であり，これらは視覚と強く関連するものであることがわかった．しかし，Factor4では，10と20の間（c2＝7.57，p＝0.006）にカットオフ値があるものの，視野が狭いほど良いという逆相関であった．すなわち，Factor4は，全盲であっても可能な行動のリストであり，初期の視覚障害においてむしろ障害される項目であると考えられた．そこで，得られた4因子のうち，視覚に強く関連するFactor1から3の3因子だけを用い，良いほうの眼の矯正視力と視野インデックスについて重回帰分析を行った（図3）．これによるとFactor1は，良いほうの眼の矯正視力と視野インデックスの両方が共有する因子であり，Factor2は，視力に固有の因子であり，Factor3は，視野に固有の因子であった．各因子のVIF（varianceinflationfactor）は1.1未満であった．III考按本研究における視野インデックスは，結果的には「どこ分析」の代表となったが，これが内包する意味をさらに詳しく検討する必要があると考えられる．Factor1は，視力と視野の両方が共有する因子であり，視野インデックスのカットオフ値から考えると中心視野が見えるか見えないかの違いとなる．強く関連するアンケート項目はすべて「なに分析」に関連している．Factor2は，視力に固有の因子であり，視野インデックスのカットオフ値から5°以上の視野が必要になる因子ということになる．強く関連するアンケート項目はすべて読字に関連するため，読字を意味しているのかもしれない．そしてFactor3は，視野に固有の因子であり，視野インデックスのカットオフ値から20°以上の視野が必要になるものということになる．これは，強く関連するアンケート項目の上位2つは，周囲のものに気づくかどうかに関係し，「どこ分析」を意味しているようである．今回は除外したが，求心性狭窄とは別の範疇の視野障害が及ぼす影響についての評価は，さらに困難であると思われあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014889る．しかし，もし視野インデックスに内在する「どこ分析」を意味する固有要素を独自に測定可能となれば，これにより視野障害からもたらされる障害程度の判定がより明快にできるに違いない．本解析からでは，視覚障害者のvADLに視力の7倍もの影響力のある視野に内在する固有要素を明確に特定するに至らなかったが，その原因の一つとして，本解析に用いた既存のアンケート項目に，その要素に本質的に関連する項目がそもそも含まれていなかったということも考えられる．この解明に向けてのさらなる検討が望まれる．論文執筆に際し，ご指導いただいた京都大学大学院教育学研究科の楠見孝教授に深謝する．本研究は，厚生労働科学研究費補助金．障害者対策総合研究事業．感覚器障害分野（H22-感覚-一般-005）により行われ，その要旨については第2回日本視野学会で報告した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）GeruschatDR,TuranoKA,StahlJW：Traditionalmeasuresofmobilityperformanceandretinitispigmentosa.OptomVisSci75：525-537,19982）McKean-CowdinR,WangY,WuJetal：Impactofvisualfieldlossonhealth-relatedqualityoflifeinglaucoma：theLosAngelesLatinoEyeStudy.Ophthalmology115：941-948,20083）RevickiDA,RentzAM,HarnamNetal：ReliabilityandvalidityoftheNationalEyeInstituteVisualFunctionQuestionnaire-25inpatientswithage-relatedmaculardegeneration.InvestOphthalmolVisSci51：712-717,20104）仲泊聡：視覚皮質の機能局在とADL．日本視能訓練士協会誌41：7-17,20125）仲泊聡，西田朋美，飛松好子ほか：総合的視覚リハビリテーションシステムプログラムの開発（H22-感覚-一般-005）．平成23年度厚生労働科学研究費補助金事業総括・分担研究報告書，20126）HartPM,ChakravarthyU,StevensonMRetal：Avisionspecificfunctionalindexforuseinpatientswithagerelatedmaculardegeneration.BrJOphthalmol83：11151120,19997）SuzukamoY,OshikaT,YuzawaMetal：Psychometricpropertiesofthe25-itemNationalEyeInstituteVisualFunctionQuestionnaire（NEIVFQ-25）,Japaneseversion.HealthandQualLifeOutcomes3：65,20058）FolsteinMF,FolsteinSE,McHughPR：“Mini-mentalstate”.Apracticalmethodforgradingthecognitivestateofpatientsfortheclinician.JPsychiatrRes12：189-198,19759）RadloffLS：TheCES-DScale：Aself-reportdepressionscaleforresearchinthegeneralpopulation.ApplPsycholMeas1：385-401,1977＊＊＊890あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（116）