あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科30（4）：569.572，2013c白内障術後に生じた遅発型水晶体起因性続発緑内障の4例多田香織＊1,2上野盛夫＊2森和彦＊2池田陽子＊2今井浩二郎＊2木下茂＊2＊1京都第二赤十字病院眼科＊2京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学FourCasesofLens-InducedGlaucomaThatDevelopedManyYearsafterLensReconstructionSurgeryKaoriTada1,2）,MorioUeno2）,KazuhikoMori2），YokoIkeda2）,KojiroImai2）andShigeruKinoshita2）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoSecondRedCrossHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine白内障術後10年以上を経て発症し，複数の発症メカニズムの関与が示唆された水晶体起因性続発緑内障症例を4例経験したので報告する．症例1，2は抗炎症および抗緑内障薬点眼，内服加療にて軽快したが，経過中にステロイド緑内障を併発した．症例3は超音波生体顕微鏡にてプラトー虹彩形状を認めレーザー隅角形成術を施行した．症例4は急性緑内障発作，線維柱帯切除術/白内障手術の既往があり，眼内レンズ脱臼を認め，観血的加療により眼圧下降を得た．遅発型の水晶体起因性続発緑内障にはさまざまな発症メカニズムが関与するため，眼圧上昇機序をよく理解して適切な治療を行う必要がある．Lens-inducedsecondaryglaucomasometimesoccursseveralyearsaftercataractsurgery,lasercapsulotomyorpenetratingcornealinjury.Manymechanismsthatresultinincreasedintraocularpressure（IOP）arethoughttobecombinedinthiscondition,suchasblockageoffluidoutflowthroughthetrabecularmeshworkbysmallresiduallensparticles,inflammationcausedbylensanaphylacticreaction,angleclosuremechanismduetoresidualswollenlenssubstances,andsteroidtherapyitself.Herewereport4casesoflens-inducedsecondaryglaucomawithcombinedmechanismsthatdevelopedseveralyearsaftercataractsurgery.Cases1and2respondedwelltotreatmentwithsteroidandanti-glaucomaeyedrops,butresultedinsteroid-inducedglaucomaduringthetimecourse.InCases3and4,residuallensparticlesorintraocularlensdislocationworsenedtheglaucoma,necessitatingsurgerytocontrolIOP.Physiciansshouldbeawareoftheexistenceoftheseseveralmechanisms,andchoosethesuitabletherapyaccordingly.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（4）：569.572,2013〕Keywords：水晶体起因性続発緑内障，白内障手術，残存皮質，ステロイド緑内障，アナフィラキシー反応．lensinducedglaucoma,cataractsurgery,residuallensparticles,steroidglaucoma,lensanaphylacticreaction.はじめに水晶体起因性続発緑内障は時に白内障術後や後.切開，穿孔外傷後数年を経て発症することがある．眼圧上昇機序はさまざまであり，残存水晶体蛋白による線維柱帯閉塞やアナフィラキシー反応，膨化水晶体による隅角閉塞，ステロイド薬による眼圧上昇など複数の発症メカニズムが関与することが知られている．今回，白内障術後10年以上を経て発症し，複数の発症メカニズムの関与が示唆された水晶体起因性続発緑内障症例を4例経験したので，その特徴と治療経過について報告する．I症例〔症例1〕30歳，男性．既往歴：10年前に両眼白内障手術歴（右眼は後.破損）．現病歴：6時間前からの右眼痛，霧視，嘔気を主訴に京都府立医科大学眼科（以下，当科）救急受診．初診時右眼の毛様充血と角膜浮腫，軽度前房炎症を認め，後房に残留水晶体皮質を認めた（図1a）．眼圧は右眼60mmHg，左眼14〔別刷請求先〕森和彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学Reprintrequests：KazuhikoMori,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Kawaramachi,Kamigyo-ku,Kyoto602-0841,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（141）569mmHg．隅角検査では下方180°にわたって周辺虹彩前癒着（peripheralanteriorsynechiae：PAS）および下方虹彩上に白色水晶体遺残物を認めた（図1b）．散瞳検査の結果，眼内レンズ（intraocularlens：IOL）は.外固定されており，残留水晶体上皮細胞の増殖/膨化とそれによるIOLの前方移動を認めた．PASindexは50％であり上方は開放隅角であったため，眼圧上昇の主因は水晶体小片緑内障と考えられた．また，前房内に炎症所見を伴っており，水晶体アナフィラキシーによるぶどう膜炎の合併も考慮し，ラタノプロスト，0.5％マレイン酸チモロール，1％ドルゾラミドの点眼，アセタゾラミドの内服に加え0.1％ベタメタゾン点眼液右眼4回，プレドニゾロン15mg/日の内服による治療を開始した．治療開始5日目，毛様充血と角膜浮腫は消失し，眼圧も17mmHgまで下降した．隅角検査にてPASは残存するも下方虹彩上の白色水晶体遺残物は消失していた．アセタゾラミド内服を中止し0.1％ベタメタゾン点眼液，プレドニゾロン内服を減量し治療を継続したが，治療開始42日目，眼圧は21mmHgと再度上昇傾向を認め，ステロイド緑内障の合併が疑われたため，0.1％ベタメタゾン点眼液を0.1％フルオロメトロン点眼液に変更したところ眼圧は下降し，治療7カ月の時点で0.5％マレイン酸チモロールと0.1％フルオロメトロン点眼のみにて眼圧16mmHgに落ち着いている．〔症例2〕74歳，男性．既往歴：20年前に両眼白内障手術歴あり，無水晶体眼．両眼ともに原発開放隅角緑内障の既往あり．右眼はすでに光覚なし，左眼は抗緑内障薬点眼3剤（ラタノプロスト，0.5％マレイン酸チモロール，1％ドルゾラミド）で眼圧15mmHg以下にコントロールされていた．視野は湖崎分類IIIb．ab図1症例1の前眼部および隅角写真a：毛様充血，角膜浮腫をきたしている．前房は深く，白色の小物質が浮遊している．b：症例1の隅角所見．下方180°にPASを認めた．ab図2症例2の前眼部および隅角写真a：症例1同様に毛様充血，角膜浮腫をきたしている．b：症例2の隅角所見．PASは認めず，虹彩上に白色物質を認める．570あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013（142）ab図3症例3の前眼部写真およびUBMa：前房深度は中央においては正常であるが，周辺部においてはきわめて狭くプラトー虹彩である．b：症例3のUBM．残存水晶体小片により周辺部虹彩が前方に押されている．現病歴：前日からの左眼視力低下を主訴に当科受診．初診時左眼毛様充血と角膜浮腫を認め（図2a），眼圧は右眼15mmHg，左眼55mmHg．隅角検査にてPASを認めず，虹彩上に白色塊状の水晶体遺残物を認めた（図2b）．消炎，眼圧下降を目的に0.1％ベタメタゾン点眼，アセタゾラミド内服を追加したところ，眼圧はいったん下降傾向を示したが，治療開始21日目に眼圧39mmHgと再上昇した．ステロイド緑内障を疑い0.1％ベタメタゾン点眼を中止したところ，中止後1カ月で眼圧は24mmHgまで下降し，8カ月後には14mmHgと安定した．〔症例3〕74歳，男性．既往歴：11年前に左眼網膜.離に対し硝子体手術および水晶体再建術を施行．その後も網膜.離を2回発症し計3回硝子体手術の既往あり．現病歴：近医にて散瞳検査後より左眼眼圧が上昇し当科救急紹介受診．初診時左眼毛様充血と角膜浮腫を認め（図3a），眼圧は右眼10mmHg，左眼60mmHg．IOLは.内固定されており隅角検査にて左眼は全周性に隅角底が確認できなかった．超音波生体顕微鏡（ultrasoundbiomicroscope：UBM）にて全周性にプラトー虹彩形状を認め（図3b），一部では残留水晶体皮質の膨化により虹彩が前方へ圧排されていることが確認された．レーザー隅角形成術（lasergonioplasty：LGP）を施行したところ，耳側ならびに鼻側隅角は閉塞が開放され，眼圧は25mmHgまで下降．0.1％ベタメタゾン，0.5％マレイン酸チモロール，1％ドルゾラミド点眼，アセタゾラミド内服により，治療開始3日目には眼圧は10mmHg．その後，保存的経過観察にて8カ月後には8mmHgと安定．〔症例4〕72歳，女性．既往歴：右眼は12年前に急性緑内障発作に対しレーザー（143）図4症例4の前眼部写真毛様充血と角膜浮腫を認め，IOLは前上方に脱臼している．虹彩切開術（laseriridotomy：LI），線維柱帯切除術（trabeculectomy：TLE）および水晶体超音波乳化吸引術（PEA）＋IOL挿入術を施行されるも，眼圧コントロール不良にて前部硝子体切除術（A-vit）＋隅角癒着解離術（goniosynechialysis：GSL）の既往あり．6年前から右眼眼圧が再上昇し，1年前からは30mmHg程度．左眼はLI既往があり2年前に白内障手術を受けた後は眼圧が安定した．現病歴：右眼圧コントロール不良および角膜内皮細胞障害（932/mm2）にて当科紹介受診．初診時右眼毛様充血と角膜浮腫を認め，眼圧は右眼33mmHg，左眼12mmHg．IOLは前上方に脱臼しており（図4），隅角検査にて全周性にPASを認めた．TLE＋IOL摘出/縫着術を施行，術中に水晶体遺残物を水晶体.とともに摘出した．眼圧は術翌日11あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013571mmHgまで下降，4カ月後には18mmHgと安定している．II考察一般的に水晶体起因性緑内障はその発症機序により，1）水晶体融解緑内障，2）水晶体小片緑内障，3）水晶体アナフィラキシーによる緑内障の3種類に分類される1）．水晶体小片緑内障は水晶体.外摘出術または超音波水晶体乳化吸引術，Nd-YAGレーザーによる後.切開術，穿孔性水晶体外傷後に正常な水晶体小片が浮遊し線維柱帯間隙を閉塞することによって生じる緑内障であり，手術あるいは外傷後数日以内に発症することが多いとされる1）．稀に数年を経てから生じることもあり3,4），過去には術後65年を経て発症した水晶体小片緑内障の報告もある2）が，先天白内障術後に発症する症例が多い．通常，幼児や小児の水晶体にはheavymolecularweightprotein（HMWP）がほとんど存在せず，75歳以上になると著しく増加することが報告されている5）．HMWPはその高分子量のために線維柱帯を閉塞して眼圧上昇をひき起こす1）．先天白内障術後の残存水晶体皮質が変性しHMWP濃度が増加してから，これらが小片化して水晶体融解緑内障および水晶体小片緑内障をひき起こすまでには長期の経過を要すると考えられている2）．したがって，今回のように成人例の白内障手術長期経過後の発症の報告は少ない．今回，筆者らが経験した4症例は，眼圧上昇においてそれぞれ異なるメカニズムの関与が示唆された．症例1では，眼圧上昇機序として水晶体小片緑内障（開放隅角緑内障）と閉塞隅角緑内障の両者が関与していたと考えられる．つまり，残存皮質から産生された水晶体小片や水晶体蛋白が線維柱帯間隙を閉塞，さらに残存皮質が膨化して形成されたSoemmering’sringがIOL越しに虹彩を前方移動させてPASを形成し，眼圧上昇に至ったと考えられる．Soemmering’sringは後発白内障の一種とされ，白内障術後に前後.が癒着してできた閉鎖腔内で水晶体上皮細胞が水晶体線維細胞に分化・再生して形成されるリング状の白色組織である6）．近年では超音波水晶体乳化吸引術の普及により発生頻度は少なくなっているが，ECCE（.外摘出）後にはより高頻度にみられていた．Soemmering’sringが単独で閉塞隅角緑内障を発症したという報告は少なく，また眼圧上昇程度は，通常房水中に浮遊する水晶体小片の量と相関するとされている1,7）．したがって，白内障術後に皮質残存が疑われる症例では長期経過後に眼圧が上昇する可能性があることを認識しておくことは非常に重要であり，そのような既往のある症例の診断，眼圧上昇機序を考えるうえで隅角検査やUBM検査は非常に有用であるといえる．症例2.4のように既往歴に緑内障を有している例でも白内障術後に眼圧上昇がよく認められること8）から，元来の房水流出能が水晶体小片緑内障発症に関わっているとされる1）．これらの水晶体起因性緑内障に対する治療に関して，水晶体小片緑内障に対する過去の報告では，保存的治療のみで眼572あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013圧下降を得られたとの報告は少なく，最終的に残留水晶体皮質除去を施行している場合が多い．確かに治療として残留水晶体皮質除去は確実な原因除去となるが観血的な治療として侵襲的であり，炎症が軽度であればまずは保存的治療による眼圧下降および消炎が第一選択となる1）．一方，水晶体アナフィラキシーの合併が示唆される症例では，軽度の眼圧上昇の場合にはステロイド点眼が有効であるが，長期にわたる場合には症例1，2のようにステロイド緑内障の合併にも注意が必要である．症例3ではplateauirisconfigurationを認めLGPを施行することで残留水晶体皮質除去をせずとも眼圧下降が得られた．このように眼圧上昇機序を正しく理解すれば保存的治療のみで眼圧下降が得られる症例も少なくない．保存的治療抵抗性の症例もしくは水晶体起因性緑内障を繰り返す症例，全周性PASを伴う症例や症例4のようにIOL脱臼を伴う症例では，保存的治療のみでの眼圧コントロールは困難であり観血的治療が必要と考える．以上から，水晶体起因性続発緑内障はさまざまな機序が複合して発症することがあり，経過観察時にはこれらの眼圧上昇機転をよく理解して適切な治療を行っていく必要がある．文献1）RichterCU：Lens-inducedopen-angleglaucoma.In：TheGlaucomas（edbyRitchR,ShieldsMB,KrupinT）,Vol2,2nded,p1023-1031,Mosby,StLouis,19962）BarnhorstD,MeyersSM,MyersT：Lens-inducedglaucoma65yearsaftercongenitalcataractsurgery.AmJOphthalmol118：807-808,19943）KeeC,LeeS：Lensparticleglaucomaoccurring15yearsaftercataractsurgery.KoreanJOphthalmol15：137-139,20014）柴原玲子，二井宏紀：水晶体.外摘出術の20年後に水晶体起因性緑内障を生じた1例．臨眼58：2099-2101,20045）JedziniakJA,KinoshitaJH,YatesEMetal：Theconectionandlocalizationofheavymolecularweightaggregatesinagingnormalandcataractoushumanlenses.ExpEyeRes20：367-369,19756）林研：後発白内障の成因と対策．臨眼55：129-133,20017）EpsteinDL：Diagnosisandmanagementoflens-inducedglaucoma.Ophthalmology89：227-230,19828）SavageJA,ThomasJV,BelcherCD3rdetal：Extracapsularcataractextractionandposteriorchamberintraocularlensimplantationinglaucomatouseyes.Ophthalmology92：1506-1516,19859）EpsteinDL,JedziniakJA,GrantWM：Obstructionofaqueousoutflowbylensparticlesandbyheavy-molecular-weightsolublelensproteins.InvestOphthalmolVisSci17：272-277,197810）EpsteinDL,JedziniakJA,GrantWM：Identificationofheavy-molecular-weightsolubleproteininaqueoushumorinhumanphacolyticglaucoma.InvestOphthalmolVisSci17：398-402,1978（144）

《原著》あたらしい眼科30（4）：561.567，2013c水晶体亜脱臼と多発性後極部網膜色素上皮症（MPPE）を合併した緑内障の1例善本三和子＊1桃原久枝＊2松元俊＊1＊1東京逓信病院眼科＊2丸の内中央眼科診療所ACaseofGlaucomawithLensSubluxationandMultifocalPosteriorPigmentEpitheliopathyMiwakoYoshimoto1）,HisaeMomohara2）andShunMatsumoto1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoTeishinHospital,2）MarunouchiCentralEyeClinic症例：52歳，男性．経過：2001年9月10日，左眼視力低下・眼圧上昇にて東京逓信病院眼科紹介初診．初診時，視力は右眼0.6（1.0），左眼0.04（0.7），眼圧は両眼15mmHg（左眼ラタノプロストとドルゾラミド点眼下），左眼の浅前房，前房内炎症，漿液性網膜.離と耳鳴があり，原田病を考えステロイド薬を全身投与し，視力は回復した．2008年頃より眼圧コントロールが悪化し，両眼の水晶体亜脱臼と白内障（R＞L）も進行したため，2009年8月右眼白内障手術（眼内レンズ縫着）を施行するも，その後さらに右眼眼圧は上昇した．2010年8月左眼胞状網膜.離を発症．多発性後極部網膜色素上皮症（MPPE）を考え，左眼硝子体切除術を施行し，網膜は復位した．右眼は，同年9月線維柱帯切除術を施行後7日目に胞状網膜.離を起こしたが，経過観察のみで網膜は自然復位した．結論：漿液性網膜.離に対するステロイド薬治療後，両眼の胞状網膜.離を合併し，眼圧コントロールに苦慮した緑内障症例を経験した．Wereportthecaseofa52-year-oldmalewhoconsultedusonSept10,2001withvisualacuityof0.6（1.0）REand0.04（0.7）LE.Intraocularpressure（IOP）ofbotheyeswas15mmHg（withglaucomaeyedropsinLE）,withshallowanteriorchamber；floatersandinflammatoryserousretinaldetachmentwerealsoobserved.Healsohadtinnitus.UpondiagnosisofHarada’sdisease,systemiccorticosteroidtreatmentwasadministered,resultinginrecoveryofvisualacuity.Sevenyearslater,IOPbecameelevatedandcataractouslenssubluxationdeveloped.AftercataractsurgerytoRE,itsIOPbecamecontinuouslyelevated.InAugust2010,bullousretinaldetachmentoccurredinLE；wediagnosedmultifocalposteriorpigmentepitheliopathy（MPPE）.TheLEretinareattachedaftervitrectomy.TrabeculectomywasperformedinRE,butonpostoperativeday7,bullousretinaldetachmentoccurred.Within1month,however,theretinareattachedwithouttreatment.WeexperiencedacaseofHarada’sdiseasewithuncontrollablesevereglaucomathatdevelopedtoMPPE.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（4）：561.567,2013〕Keywords：浅前房，原田病，水晶体亜脱臼，多発性後極部網膜色素上皮症，緑内障．shallowanteriorchamber,Harada’sdisease,lenssubluxation,multifocalposteriorpigmentepitheliopathy（MPPE）,glaucoma.はじめに浅前房の鑑別診断には，原発閉塞隅角緑内障と続発閉塞隅角緑内障があり，後者の原因のなかで，原田病は，水晶体後方組織の前方移動によるものの代表的な疾患である1）．今回筆者らは，片眼の浅前房，前房内炎症，両眼後極部漿液性網膜.離，耳鳴を初発時症状とし，原田病と考え，ステロイド薬全身投与を行い，いったんは視力が回復した症例で，その数年後に水晶体亜脱臼と白内障が進行し，両眼に多発性後極部網膜色素上皮症（multifocalposteriorpigmentepitheliopathy：MPPE）を合併した緑内障症例を経験したので報告する．I症例と経過症例：52歳，男性．〔別刷請求先〕善本三和子：〒102-8798東京都千代田区富士見2-14-23東京逓信病院眼科Reprintrequests：MiwakoYoshimoto,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoTeishinHospital,2-14-23Fujimi,Chiyoda-ku,Tokyo102-8798,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（133）561主訴：左眼視力低下．既往歴：右眼再発性角膜上皮.離．全身疾患は特記すべきことなし．家族歴：特記すべきことなし．現病歴：2001年5月頃より左眼のかすみと耳鳴を自覚したが放置していた．他に頭痛や感冒様症状，難聴，脱毛，毛髪および皮膚の白変などの症状はなかった．2001年8月29日，丸の内中央眼科診療所を受診し，視力は右眼（1.0），左眼（0.15），眼圧は右眼12mmHg，左眼18mmHg，左眼の浅前房を認めた．その後さらに左眼眼圧が上昇したため，ラタノプロスト（キサラタンR）点眼液とドルゾラミド（トルソプトR）点眼液を開始し，2001年9月10日東京逓信病院眼科（以下，当院）を紹介初診となった．現症：初診時視力は，VD＝0.6（1.5×.3.0D（cyl.0.75DAx115°），VS＝0.04（0.7×.4.25D（cyl.1.0DAx70°），眼圧は両眼ともに15mmHg（左眼のみ上記2剤点眼下）であった．前眼部所見では，右眼は異常なく，左眼で浅前房（vanHerick法Grade1），散瞳後に前房内cell（＋）出現，隅角所見は，右眼Shaffer分類3度，左眼はShaffer分類0.1度と左眼は狭隅角であったが，両眼とも色素沈着はSheie分類0度，周辺虹彩前癒着（PAS）や結節はみられなかった．両眼とも，視神経乳頭に緑内障性変化はみられなかったが，両眼後極部に漿液性網膜.離を認めた．経過：初診当日施行したフルオレセイン蛍光眼底造影（FA）では，両眼に多発性の顆粒状の過蛍光と網膜下への蛍光色素の貯留を認めた（図1）ため，原田病を考え，ステロイド薬全身投与を開始した．治療開始時は，多忙で入院不可能であったため，髄液検査を施行することができず，プレドニゾロン（プレドニンR，以下PSL）80mg/日の内服から開始したが，効果不十分であった．2001年11月6日より入院にてステロイドパルス療法（PSL換算1,000mg/日×3日間）を施行し，その後漸減し，漿液性網膜.離は消失し，矯正視力も右眼（1.0），左眼（1.2）と改善したため，その後は，紹介元にて経過観察となった（図2）．2002年6月24日，漿液性網膜.離が再発（図3）し，再度紹介受診となり，PSL40mg/日から開始し，漸減したところ，漿液性網膜.離は軽快したが，右眼には緑内障性視神経症が存在していた．2003年1月末まで当科にて経過観察したが，その間眼圧は右眼12.17mmHg，左眼13.21mmHgであった．2008年7月3日，緑内障性視神経症が進行したので再度紹介となり（図4），両眼にカルテオロール塩酸塩持続性点眼液（ミロルR）点眼にて，眼圧は右眼13mmHg，左眼16mmHg，矯正視力は右眼0.5p，左眼1.2，右眼には点状の角膜混濁とその周囲の角膜上皮障害（再発性）と水晶体亜脱臼を認め，左眼の水晶体亜脱臼ははっきりしなかったが，浅前房を認めた（図5）．その後左眼眼圧が上昇したため，レーザー虹彩切開術を施行し，右眼はさらに水晶体亜脱臼が進行したため，2009年8月20日右眼水晶体全摘＋眼内レンズ縫着術を施行したが，右眼は術後にさらに眼圧が上昇した．アセタゾラミド（ダイアモックスR）の内服やD-マンニトール（マンニトールR）の点滴静注を併用したが，眼圧のコントロールがつかず，経過中，ときに前房内炎症を認め眼圧が40mmHgに上昇したため，続発緑内障も考え，PSL20mg/日の内服を開始し，ようやく眼圧は20mmHg台に下降したが，その間に緑内障性視神経症が進行した．2010年3月，耳鳴と両眼後極部の漿液性網膜.離を認め，視力は右眼（0.4），左眼（0.9）と低下したため，原田病の再右眼左眼図1初診時FA写真右眼：後極部網膜には多発性の顆粒状の過蛍光があり，後期には蛍光色素の網膜下貯留（→）を認めた．左眼：黄斑部耳側に蛍光貯留所見（→）があり，視神経乳頭鼻側にも過蛍光部位が存在していた．562あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013（134）眼圧（mmHg）50454035302520151050：TOD：TOS80mg/日40mg/日左眼キサラタンR＋トルソプトR両眼ミロルR左眼LI右眼catope20mg/日40mg/日左眼vit＋catope右眼lectomyダイアモックスR内服右眼デタントールR右眼タプロスR右眼エイゾプトR右眼サンピロR左眼ミケランR＋デタントールR：PSL内服治療：ステロイドパルス療法200109102001100320011029200112032002062420020715200208122002091920021031200212092008091820081106200903122009082520090903200910142009101820091029200911162009120320100114201003152010042620100520201006242010071201008262010101220101026201011102010120220101227201101202011021720110324201105122011063020110818経過観察日図2全経過表TOD＝右眼圧，TOS＝左眼圧，LI：レーザー虹彩切開術，catope：白内障手術，lectomy：線維柱帯切除術，vit＋catope：硝子体切除術＋白内障手術，PSL：プレドニンR．右眼左眼図32002年6月眼底写真漿液性網膜.離（→）が再発していた．（135）あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013563右眼左眼図42008年7月視神経乳頭写真両眼の緑内障性視神経症の進行を認めた．右眼左眼図52008年7月前眼部写真右眼：再発性の角膜上皮障害（）と水晶体亜脱臼（）を認めた．左眼：浅前房がさらに進行していた．発を考え，PSL40mg/日の内服を再開したが，効果が乏しく，2010年4月入院にて，ステロイドパルス療法を行った．1クール目のパルス療法には反応しなかったため，2クール目を施行したところ，視力は右眼（0.9），左眼（1.2）と回復したが，その後右眼の眼圧も20.30mmHg前後で経過し，PSL漸減中の2010年6月には眼底後極部に円形の漿液性網膜色素上皮.離を数カ所認めるようになった．PSLおよびアセタゾラミド（ダイアモックスR）両者ともに内服を中止することができずに経過観察していると，2010年7月より左眼の水晶体亜脱臼が進行し，同年8月12日には，左眼の胞状網膜.離を認め（図6），それまで矯正で1.2あった視力が0.3に低下した．網膜周辺部には明らかな裂孔形成はなく，Bモード超音波検査では，体位変換による網膜下液の移動が図62010年8月12日左眼眼底写真黄斑部を含む下方の胞状網膜.離を認めた．564あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013（136）☆☆☆☆図72010年8月13日左眼FA写真白矢印：点状の蛍光漏出部位を認め，後期にはその周囲に蛍光漏出が拡大した（☆）．白縁取り矢印：色素上皮裂孔による強い過蛍光を認めた．図82010年9月17日右眼眼底写真（緑内障術後）黄斑部を含む，丈の高い胞状網膜.離を認めた．明らかであったが，強膜の肥厚や周辺部の脈絡膜.離は認められなかった．また，2009年8月右眼の白内障手術前に測定した眼軸長は，右眼で24.73mm，左眼では24.34mmであり，胞状網膜.離の原因としては，uvealeffusionではなく，MPPEを考えた．FAを施行した（図7）ところ，点状の蛍光漏出とその周囲に淡い後期過蛍光部位の拡大，黄斑部耳側から下方周辺部にかけて，色素上皮裂孔による境界明瞭な過蛍光を認めた．網膜.離のない蛍光漏出部位に対して，網膜光凝固を施行するも，胞状網膜.離はさらに拡大したため，同年9月3日，左眼硝子体切除術＋眼内網膜光凝固＋SF6（六フッ化硫黄）ガス注入術＋亜脱臼水晶体摘出＋眼内レンズ縫着術を施行した．術中所見では，広い範囲に網膜色素上皮裂孔に伴う網膜色素上皮の欠損が認められたが，幸いにも黄斑部は保たれており，術中に液-空気置換にて網膜を復位させた後に，術前FAの蛍光漏出部位には眼内光凝固術（137）を施行した．術後経過が比較的良好であったため，右眼の緑内障に対して，1週間後の9月10日線維柱帯切除術を施行した．術後は右眼の眼圧は10mmHg前後で経過していたが，右眼術後1週目の9月17日に右眼に胞状網膜.離が出現した（図8）．左眼と同様にMPPEと考えたが，濾過手術直後であることを考え，硝子体手術は施行せずに経過観察としたところ，1カ月後右眼の網膜は自然復位した（図9）．左眼は硝子体手術後，網膜.離の再発はなく網膜は復位した（図9）．最終受診時の2011年8月18日，矯正視力は右眼0.2，左眼1.2，眼圧は右眼10mmHg，左眼はカルテオロール（2％ミケランR）点眼液とブナゾシン（デタントールR）点眼液点眼下で15mmHgであり，両眼ともに緑内障性視神経症が進行し，特に右眼では中心視野が消失し，視力は不良となったが，左眼ではMPPEと緑内障両方による視野障害を残したあたらしい眼科Vol.30，No.4，2013565右眼左眼左眼図92010年10月21日両眼眼底写真右眼：胞状網膜.離は1カ月で自然復位した．左眼：硝子体切除術後，網膜は復位した．右眼左眼MD－29.90dBMD－23.25dB図102011年8月視野検査：HumphreySITA30.2右眼：緑内障性視神経症と網膜萎縮により矯正視力は0.2に低下した．左眼：中心視野は残存したため，矯正視力は1.2に保たれた．が，中心と耳側視野は保たれ，中心視力を温存することが可能であった（図10）．II考按本症例は，約10年間に，原田病，水晶体亜脱臼，緑内障，再発性角膜上皮.離，MPPEによる胞状網膜.離などの多彩な眼病変を両眼性に認め，ステロイド薬全身投与，硝子体手術，緑内障手術などの手術治療を行ったが，最終的には緑内障性視野障害が進行し，片眼の視力低下を避けられなかった1症例である．原田病は，浅前房の鑑別診断として，ときに見逃されやすく注意を要する疾患であるが，本症例では初診時より眼圧上昇と浅前房があり，前駆症状としての耳鳴，後極部の漿液性網膜.離と合わせて原田病と考え，ステロイド薬治療を開始した．入院が不可能で外来通院時よりステロイド薬内服を開566あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013始したため，髄液検査は施行できなかった．しかし，ステロイド薬治療に対する反応は良好で視力も回復したが，眼圧上昇は続き，水晶体亜脱臼が右眼に先行し進行性に増悪した．経過中の眼圧上昇の機序としては，浅前房と前房内炎症に伴う続発性との両方の機序が混合していると考えられたが，原田病の寛解期に施行した水晶体摘出と眼内レンズ縫着術後の著しい眼圧上昇は術前の予想を上回り，続発性の眼圧上昇と考えられ，ステロイド薬内服投与を追加することで，眼圧をいったんコントロールすることが可能であった．経過中のステロイド薬投与は，大きく分けるとパルス療法（PSL換算1,000mg/day×3日にて治療開始）が計3回，PSL内服単独治療（PSL40mg/dayにて投与開始）が計2回で，初発時のパルス治療に対する反応は良好で，その後のPSL内服治療は，眼底病変の再発と一時的な浅前房の進行，また右眼水晶体手術後の眼圧上昇時にそれぞれ使用したが，いずれも治療に反応していた．しかし，2010年3月以降の眼底病変に対する2回目のパルス療法には反応が悪く，その後同じ病変に対する2クール目として行った3回目のパルス療法に対する反応は良好であった（表1）．過去に，原田病のステロイド薬治療中に胞状網膜.離をきたし，MPPEと診断された症例2）や，遷延化した原田病に胞状網膜.離を合併した症例などが報告3.5）されているが，MPPEなどの疾患を含む一連の網膜色素上皮症に対するステロイド薬治療は無効であるだけでなく，むしろ増悪させるともいわれており，ステロイド薬の投与は網膜色素上皮症の発症原因に関与しているとも考えられている6.8）．本症例のステロイド薬治療に対する反応を顧みると，初発時とその後のステロイド薬投与によく反応していた時期は原田病の診断（138）として正しいと考えられたが，2010年3月の2回目のステロイドパルス療法の頃より認められた漿液性網膜.離，網膜色素上皮.離は，MPPEの所見の一部をみていた可能性も考えられた．そして，本症例のMPPEの発症機序には，2001年の原田病発症時以降，その再発時，または浅前房の悪化，眼圧上昇時など，長年にわたるステロイド薬投与が，ステロイド薬による創傷治癒遅延をひき起こし，原田病により障害を受けた網膜色素上皮の修復が障害されてMPPEを発症したと推測された．本症例をMPPEと診断した根拠は，検眼鏡的に後極部網膜に黄白色の網膜色素上皮.離と漿液性網膜.離を認めたこと，FA所見で病変部位に一致する旺盛な蛍光漏出があったこと，また誘因と考えられているステロイド薬の長期使用歴があり，かつステロイドパルス療法が無効であったことなどであるが，胞状網膜.離を呈した際に大きな色素上皮裂孔を認めたことも，網膜色素上皮障害を根本原因とする網膜色素上皮症という一連の疾患群のなかにある疾患であるということを強く考えた．さらに胞状網膜.離の鑑別診断として，uvealeffusionがあげられるが，眼軸長測定により小眼球症はなく，Bモード超音波検査にて，強膜肥厚や周辺部の脈絡膜.離がないこと，FAにてleopar-spotに相当する周辺部の顆粒状の過蛍光がないこと，蛍光漏出があることなどより，uvealeffusionではなく，MPPEという診断に至った．さらに，本症例の長い経過のなかの反省点は，緑内障手術時期の遅れである．角膜病変，水晶体病変，前房内炎症，眼底病変など複数病変が生じる状態での緑内障手術時期の決定は大変むずかしいが，本症例における現在の右眼の視機能障害の主因は，緑内障性視野障害の進行による中心視野の消失であることを考えると，右眼の眼圧上昇に対しもう少し早期に積極的に手術治療の介入をすべきであったとも考えられる．しかしながら，脱臼水晶体の処理，その後に起こしえた胞状網膜.離に対する硝子体手術治療の可能性などを考えると，どの時点が緑内障手術治療として正しい時期であったのかを決めることはむずかしい症例であったと思われる．以上，原田病を発症後，水晶体亜脱臼，原田病の再発，MPPE，再発性角膜上皮.離などの病変を次々に発症し繰り返し，長い経過中，眼圧コントロールに大変苦慮し，最終的には，緑内障性視野障害の進行により，右眼視力低下に至った症例の経過を報告した．さらに類似症例を集積することにより，原因に対するアプローチを含めた適切な眼科治療を明らかにすることが必要と考えられた．本稿の要旨は第22回日本緑内障学会（2011年）で発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版），第2章緑内障の分類．日眼会誌116：15-18,20122）竹内玲美，菅原道孝，鶴岡三恵子ほか：ステロイド全身投与で急性増悪した多発性後極部網膜色素上皮症の1例．眼科47：881-885,20053）井上俊輔，宮本文夫：原田病に対するステロイド内服療法中に，中心性漿液性網脈絡膜症様あるいは胞状網膜.離様所見を呈した1例．眼臨79：1849-1853,19854）山本晋，安藤伸朗，阿部達也ほか：遷延化した原田病に合併した胞状網膜.離の1例．眼紀45：323-327,19945）籠谷保明，伊藤美樹，山本節ほか：高度な胞状網膜.離を伴った原田病の1例．眼紀44：1463-1468,19936）山本陽子，間宮和久，大黒浩ほか：MPPEが疑われ，ステロイド治療がためらわれた原田病の2例．眼科45：1077-1081,20037）WakakuraM,IshikawaS：Centralserouschorioretinopathycomplicatingsystemiccorticosteroidtreatment.BrJOphthalmol68：329-331,19848）PolakBC,BaarsmaGS,SnyersB：Diffuseretinalpigmentepitheliopathycomplicatingsystemiccorticosteroidtreatment.BrJOphthalmol79：922-925,1995＊＊＊（139）あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013567

《原著》あたらしい眼科30（4）：558.560，2013c著しい高眼圧の治療に選択的レーザー線維柱帯形成術が短期的に有効であった緑内障の4例野々村咲子菅原岳史木本龍太三浦玄白戸勝上原淳太郎藤本尚也山本修一千葉大学大学院医学研究院眼科学SelectiveLaserTrabeculoplastyTemporarilyReducedHighIntraocularPressurein4GlaucomaPatientsSakikoNonomura,TakeshiSugawara,RyutaKimoto,GenMiura,SuguruShirato,JuntaroUehara,NaoyaFujimotoandShuichiYamamotoDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine眼圧30mmHg以上となった4例の緑内障患者に対し，姑息的治療として選択的レーザー線維柱帯形成術（selectivelasertrabeculoplasty：SLT）を施行し，短期的ながら眼圧下降を得た．症例は原発開放隅角緑内障1眼，落屑緑内障3眼である．術前眼圧は30.49mmHgであり，SLT施行4日後には12.21mmHg，7日後には20.25mmHgとなった．その後，2眼では眼圧の再上昇のため，10日後と14日後に線維柱帯切除術を施行した．他の2眼では，1カ月後の眼圧は16mmHgであった．一時的ではあるが，線維柱帯切除術を要するような高眼圧の緑内障に対する姑息的治療としてのSLTの有用性が示唆された．In4glaucomapatientswithintraocularpressure（IOP）higherthan30mmHg,weperformedselectivelasertrabeculoplasty（SLT）andobtainedtemporarilyreductionofIOP.Subjectswere1eyewithprimaryopenangleglaucoma（POAG）and3eyeswithexfoliationglaucoma（EXG）.IOP,rangingfrom30.49mmHgbeforetreatment,decreasedmarkedlyatday4afterSLT（range：12.21mmHg）andatday7afterSLT（range：20.25mmHg）.Weperformedtrabeculectomyat10daysandat14daysafterSLTin2eyes,duetore-elevationofIOP.Intheother2eyes,IOPwasmaintainedat16mmHgat1monthafterSLT.ThesefindingssuggestthatSLTmaybetemporarilyeffectiveinhigh-IOPglaucomapatientswhorequiredtrabeculectomy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（4）：558.560,2013〕Keywords：選択的レーザー線維柱帯形成術，姑息的治療，レーザー治療．selectivelasertrabeculoplasty,palliativetreatment,lasertreatment.はじめに緑内障に対するレーザー治療は，1979年にWiseらがアルゴンレーザー線維柱帯形成術（argonlasertrabeculoplasty：ALT）の有効性を報告し1），その後の調査では原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma：POAG）に対する眼圧下降率は薬物治療より高いと報告された2）．ALTは線維柱帯の有色素細胞・無色素細胞やコラーゲン線維の結合を凝固熱により破壊するため侵襲が大きく3），周辺虹彩前癒着や眼圧上昇などの合併症を伴うことがある4）．それに対し選択的レーザー線維柱帯形成術（selectivelasertrabeculoplasty：SLT）は，低エネルギーで選択的に線維柱帯の有色素細胞を破壊するため，ALTと比べると侵襲が小さいといわれている5）が，その作用機序や有効因子など不明な点が多く，適応の基準も定まっていない．SLTをPOAG，落屑緑内障（exfoliationglaucoma：EXG）に使用した治療成績は数多く報告されており5.10），ある程度の有効性が確認されている．文献を渉猟する限り，眼圧が20.30mmHgのPOAGやEXGに対してSLTを施行した〔別刷請求先〕野々村咲子：〒260-8670千葉市中央区亥鼻1-8-1千葉大学大学院医学研究院眼科学Reprintrequests：SakikoNonomura,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,ChibaUniversityGraduateSchoolofMedicine,1-8-1Inohana,Chuo-ku,Chiba-city260-8670,JAPAN558558558あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013（130）（00）0910-1810/13/\100/頁/JCOPY治療成績が多くみられている．今回，筆者らは眼圧が30mmHg以上と高値を示したPOAGの1眼とEXGの3眼に対してSLTを施行し，その後の経過を検討した．I対象および方法対象は2008年10月から11月までの間に，千葉大学医学部附属病院眼科でSLTを施行した緑内障3例4眼で，SLT施行時の眼圧が30mmHg以上の症例である．表1に示すように，POAG1眼，EXG3眼であり，全例男性で年齢は64.65歳，術前眼圧は30.49mmHgであった．術前の眼圧下降点眼薬の投薬数は2.4剤であり，1眼では眼圧下降薬の内服も行われていた．また，症例1と2では僚眼の線維柱帯切除術の既往があった．2眼は当科受診時，眼圧が高値を示し，視野障害も高度であったため，早急に線維柱帯切除術が必要と考えられたが，仕事や家庭の諸事情によりすぐには手術が施行できなかったため，インフォームド・コンセントを得た後にSLTを施行した．他2眼は視野障害は軽度であったが，投薬数が多いにもかかわらず高眼圧であったため，いずれ線維柱帯切除術が必要になる可能性があることを説明した後にSLTを施行した．使用器械はSelectaDuet（㈱日本ルミナス）で，専用コンタクトレンズLatinaSLTLensを用いた．照射条件は波長532nm，スポットサイズ400μm，持続時間3nsec，エネルギー0.7.1.0mJで，全周に約80発照射した．施行前後に1％アプラクロニジンを点眼した．観察期間は1カ月間とし，SLT施行後の短期的効果について検討した．II結果症例の概要を表1に示す．症例1では，術後も点眼を続行して，SLT実施1カ月まで眼圧14.16mmHgで推移した．症例2では，SLTにより眼圧の下降が得られたため内服を中止したが，眼圧が再度上昇したため，SLT20日後に線維柱帯切除術を施行した．症例3の右眼は，点眼を続行して16mmHg前後の眼圧で推移し，左眼は眼圧が再上昇したため，SLT10日後に左線維柱帯切除術を施行した．全例でSLTによる合併症はみられなかった．III考按今回，30mmHg以上の高眼圧を呈したPOAGとEXGの4眼に対し，諸事情により早急に線維柱帯切除術ができなかったため，姑息的治療としてSLTを施行し，一時的ながらも有効な眼圧下降を得ることができた．SLTの成功因子として眼圧のベースラインがあげられており，術前の眼圧が高いほど，下降率が高いとの報告がある11,12）．Hodgeらは，SLT施行1年後の，眼圧下降率20％以上の群の術前平均眼圧が26.05mmHgであったのに対し，眼圧下降率20％未満の群では20.97mmHgと有意な差を認めたと報告している11）．今回の症例はどれも術前眼圧が非常に高かったため，眼圧下降率も大きく，一時的に手術の延期が可能であった．症例2と3（左眼）では，術後に20mmHg台後半に再上昇したため，線維柱帯切除術を施行した．症例1と3（右眼）については観察期間が短期間であったためか，期間中は手術を要するほどの眼圧の再上昇がなかったが，長期的に観察すれば，いずれは手術が必要になる可能性は否定できない．一般的にSLTは合併症が少なく（4.5.11％）14），ほとんどが一時的な眼圧上昇や虹彩炎といわれている．今回の症例でもSLTによる合併症はみられなかった．今後，さらなる症例数の増加と検討が必要であるが，線維柱帯切除術が必要な高眼圧に対しても，一時的なSLTの有効性が示唆された．また，SLTの適応についても，POAGやEXGだけでなく，トリアムシノロンアセトニドの硝子体内注入後の眼圧上昇に対しても有効との報告があり13），今後の適応症例の拡大が期待される．文献1）WiseJB,WitterSL：Argonlasertherapyforopen-angleglaucoma：Apilotstudy.ArchOphthalmol97：319-322,19792）TheGlaucomaLaserTrialResearchGroup：TheGlaucomaLaserTrial（GLT）andGlaucomaLaserTrialFollowUpStudy：7.Results.AmJOphthalmol120：718-731,19953）KramerTR,NoeckerRJ：Comparisonofthemorphologic表1症例の術前背景と眼圧の経過症例年齢・性病型左右術前投薬数術前のHumphrey視野検査（30-2）MD値（dB）術前4日後眼圧（mmHg）7日後10日後14日後1カ月後12364・男65・男64・男POAGEXGEXGEXG右左右左点眼2剤点眼2，内服1点眼4剤点眼4剤.4.30.1.52.20.93.25.713035424921121221202527手術14手術1616POAG：primaryopenangleglaucoma，EXG：exfoliationglaucoma，MD：meandeviation.（131）あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013559changesafterselectivelasertrabeculoplastyandargonlasertrabeculoplastyinhumaneyebankeyes.Ophthalmology108：773-779,20014）HoskinsHDJr,HetheringtonJJr,MincklerDSetal：Complicationsoflasertrabeculoplasty.Ophthalmology90：796-799,19835）狩野廉，桑山泰明，溝上志朗ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の術後成績．日眼会誌103：612-616,19996）齋藤代志朗，東出朋巳，杉山和久：原発開放隅角緑内障症例への選択的レーザー線維柱帯形成術の追加治療成績．日眼会誌111：953-958,20077）上野豊広，岩脇卓司，湯才勇ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の治療成績．あたらしい眼科25：1439-1442,20088）望月英毅，高松倫也，木内良明：選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）の術後6カ月の有効率．あたらしい眼科25：693-696,20089）菅原通孝，井上賢治，若倉雅登ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の治療成績．あたらしい眼科27：835-838,201010）南野桂三，松岡雅人，安藤彰ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の治療成績．あたらしい眼科26：1249-1252,200911）HodgeWG,DamjiKF,RockWetal：BaselineIOPpredictsselectivelasertrabeculoplastysuccessat1yearpost-treatment：resultsfromarandomisedclinicaltrial.BrJOphthalmol89：1157-1160,200512）AyalaM,ChenE：Predictivefactorsofsuccessinselectivelasertrabeculoplasty（SLT）treatment.ClinOphthalmol5：573-576,201113）RubinB,TaglientiA,RothmanRFetal：Theeffectofselectivelasertrabeculoplastyonintraocularpressureinpatientswithintravitrealsteroid-inducedelevatedintraocularpressure.JGlaucoma17：287-292,200814）LatinaMA,deLeonJM：Selectivelasertrabeculoplasty.OphthalmolClinNorthAm18：409-419,2005＊＊＊560あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013（132）

《原著》あたらしい眼科30（4）：551.554，2013cタフルプロスト点眼薬併用下でのb遮断点眼薬から1％ドルゾラミド/0.5％チモロール配合点眼薬への切り替え効果石橋真吾田原昭彦永田竜朗宮本理恵宮本直哉藤紀彦原田行規近藤寛之産業医科大学眼科学教室EffectofSwitchingfromBeta-BlockertoDorzolamideandTimololFixed-CombinationEyedropsinGlaucomaPatientsTreatedwithTafluprostandBeta-BlockerShingoIshibashi,AkihikoTawara,TatsuoNagata,RieMiyamoto,NaoyaMiyamoto,NorihikoTou,YukinoriHaradaandHiroyukiKondouDepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japanタフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行っても臨床的に効果が不十分と判断した緑内障患者20例を対象に，b遮断点眼薬を1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimololfixed-combination：DTFC）へ変更し，変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の眼圧，血圧，脈拍数を測定した．また，結膜充血，角膜上皮障害についても観察した．その結果，平均眼圧は変更1カ月後，3カ月後ともに有意に下降した．一方，平均血圧，平均脈拍数は変更前・後で有意な差はなかった．また，結膜充血，角膜上皮障害の程度にも有意な変化はなかった．タフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬の併用療法をしている症例に対して，DTFCへの切り替えは点眼薬数を増やすことなく眼圧が下降しかつ安全であることから，有用である．In20eyesof20glaucomapatientsbeingtreatedwithtafluprost（TAF）andbeta-blockereyedrops,theeffectsonintraocularpressure（IOP）,bloodpressure（BP）andpulseofswitchingtodorzolamideandtimololfixed-combination（DTFC）eyedropswerestudiedatmonth0（baseline）,month1andmonth3aftertheswitch.Atmonths1and3afterDTFCinitiation,meanIOPdecreasedsignificantly,ascomparedtobeforeswitching.TherewerenosignificantdifferencesinBPorpulsebetweenbeforeandaftertheswitch.SinceglaucomapatientsbeingtreatedwithTAFandbeta-blockerwhoswitchedtoDTFCexhibitedsignificantdecreaseinIOPwithoutincreasingthenumberofeyedropsorsafety,itisconcludedfromthisstudythatDTFCisausefulagentforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（4）：551.554,2013〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬，緑内障，眼圧，副作用．dorzolamideandtimololfixed-combination,glaucoma,intraocularpressure,sideeffects.はじめに緑内障に対する唯一確実な治療法は眼圧を下降させることである．初期の開放隅角緑内障では眼圧を1mmHg下降させると緑内障進行の危険性が約10％低下するとの報告1）がある．また，正常眼圧緑内障では眼圧を30％下降させた治療群では，無治療群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告2）や，眼圧を12mmHgに抑えないと視野障害が進行する可能性が高いとの報告3）がある．以前，筆者らは正常眼圧緑内障に対するプロスタグランジン関連薬（PG）単剤使用での眼圧下降率を調査した4）．その結果，眼圧が30％以上下降した症例，あるいは12mmHg以下であったものは54.1％であった．したがって，第一選択薬として使用されているPG単剤では，視野障害進行の抑制に十分であるとは考えられない．日本緑内障学会が作成した緑内障診療ガイドライン5）では，「単剤で視神経障害の進行を阻止しうると考える目標眼圧に達しない場合は，まず薬剤（単剤）の変更を考〔別刷請求先〕石橋真吾：〒807-8555北九州市八幡西区医生ヶ丘1-1産業医科大学眼科学教室Reprintrequests：ShingoIshibashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japan,1-1Iseigaoka,Yahatanishi-ku,Kitakyusyu-shi807-8555,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（123）551慮し，それでも効果が不十分であるときには多剤併用療法（配合点眼薬を含む）を行う」と記載されている．1.0％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimololfixed-combination：DTFC）は，緑内障治療薬として有用であると報告6）されている．ドルゾラミド塩酸塩とチモロールマレイン酸塩の併用療法と比較して，DTFCの眼圧下降効果は同等であるとの報告6）がある．しかし，抗緑内障点眼薬2剤使用症例に1剤を配合点眼薬へ切り替えることによる有用性と安全性については不明な点が多い．そこで，今回タフルプロスト点眼薬（tafluprost：TAF）とb遮断点眼薬の2剤使用症例に対して，b遮断点眼薬をDTFCへ切り替えることによる眼圧下降効果および安全性について検討した．I対象および方法対象は，2011年3月から2012年8月までの期間，産業医科大学病院でタフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行ったが臨床的に効果が不十分と判断した緑内障患者20例20眼である．産業医科大学病院倫理委員会の承認を事前に受け，書面による同意を得た．角膜屈折矯正手術，角膜疾患，ぶどう膜炎，6カ月以内に緑内障手術などの内眼手術の既往のある症例，心疾患，腎疾患，呼吸器疾患や副腎皮質ステロイド薬で治療中の症例は対象から除外した．内訳は，男性6例，女性14例，年齢は70.9±10.9（平均値±標準偏差）歳である．病型は，原発開放隅角緑内障12例，正常眼圧緑内障6例，落屑緑内障2例である．なお，b遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬11例，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬2例，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬7例である．方法は，タフルプロスト点眼薬とb遮断点眼薬による併用療法を8週間以上行ったが，目標眼圧に達しない，もしくは視野障害の進行が認められるため，さらなる眼圧下降が必要と判断した場合，b遮断点眼薬を中止し，washout期間を置かずに1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（コソプトR）の1日2回点眼を開始した．DTFCへの変更前，変更1カ月後，変更3カ月後に眼圧，血圧，脈拍数を測定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計で，血圧と脈拍数は電動式血圧計で各1回ずつ測定した．また，DTFCへの変更前，変更1カ月後，変更3カ月後に結膜充血と角膜上皮障害について，細隙灯顕微鏡で観察した．結膜充血は，充血なしをスコア0，重度の充血をスコア4とし，充血の程度を5段階に分類してスコア化した．また，角膜上皮障害については，フルオレセイン染色法を用いてAD（area/density）分類7）で評価し，AとDの合計をスコアとした．全症例の眼圧，収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数の平均値を変更前（ベースライン）と，変更1カ月後，変更3カ552あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013月後とで比較した．同時に，全症例の結膜充血スコア，角膜上皮障害スコアの平均値も治療前後で比較した．解析には，全症例の片眼を用いて（両眼の場合は左眼を採用），右眼6例，左眼14例とした．統計学的解析は，眼圧と血圧と脈拍数については対応のあるt-検定を使用し，結膜充血と角膜上皮障害についてはWilcoxon符号順位検定を用いて，危険率5％以下を有意な差ありと判断した．II結果全症例の眼圧の平均値は，変更前15.8±2.9mmHg（平均値±標準偏差），変更1カ月後14.0±2.8mmHg，変更3カ月後14.0±2.7mmHgで，変更前と後の差は変更1カ月後1.8mmHg，変更3カ月後も1.8mmHgで，変更前と比較して変更後いずれも有意に下降していた（p＜0.0001，p＜0.005，図1）．全症例の平均眼圧下降率は，変更1カ月後11.6±10.2％，変更3カ月後10.2±13.8％であった．変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中5例（24％）であった．全症例の収縮期血圧の平均値は，変更前138.2±14.6mmHg，変更1カ月後140.0±16.9mmHg，変更3カ月後140.3±13.8mmHgで，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.7，p＝0.5）．全症例の拡張期血圧の平均値は，変更前77.5±11.6mmHg，変更1カ月後80.6±11.9mmHg，変更3カ月後81.2±11.1mmHgで，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.2，p＝0.2）．全症例の脈拍数の平均値は，変更前66.7±11.6回/分，変更1カ月後66.6±9.0回/分，変更3カ月後67.8±8.5回/分と，変更前・後で有意な差はなかった（p＝1.0，p＝0.6）．眼圧（mmHg）変更3カ月後変更前変更1カ月後＊＊＊15.8±2.914.0±2.814.0±2.72520151050図1変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の平均眼圧（平均値±標準偏差）の変化全症例の平均眼圧は，いずれも変更前に比較して変更後有意に下降している．変更前からの眼圧下降幅は，変更1カ月後は1.8mmHg，変更3カ月後は1.8mmHgで，変更前からの眼圧下降率は，変更1カ月後は11.6±10.2％，変更3カ月後は10.2±13.8％でいずれも変更前に比較して有意に下降している．＊：p＜0.0001，＊＊：p＜0.005，n＝20．（124）：角膜：充血＃＃2.521.510.51.7±0.91.5±0.91.4±1.00.4±0.80.4±0.80.4±0.8スコ＃＃変更前変更1カ月後変更3カ月後図2変更前，変更1カ月後，変更3カ月後の結膜充血，角膜上皮障害（平均値±標準偏差）の変化全症例の平均結膜充血，平均角膜上皮障害スコアは，いずれも変更前と比較して変更1カ月後，変更3カ月後で有意な変化はない．♯：有意差なし，n＝20．全症例の結膜充血スコアの平均値は，変更前0.4±0.8，変更1カ月後，3カ月後も0.4±0.8で，変更前・後で有意な差はなかった（p＝検定不能，図2）．全症例の角膜上皮障害スコアの平均値は，変更前1.7±0.9，変更1カ月後1.5±0.9，変更3カ月後1.4±1.0で，変更前・後で有意な差はなかった（p＝0.4，p＝0.2，図2）．III考按現時点で緑内障による視野障害の進行を完全に阻止する方法はないが，眼圧を十分下降させることで進行を鈍化できることが報告2,3,8）されている．1％ドルゾラミド塩酸塩と0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬であるDTFCは緑内障治療薬として広く使用され，ドルゾラミド塩酸塩は毛様体無色素上皮に存在する炭酸脱水酵素を阻害し，チモロールマレイン酸塩は毛様体無色素上皮に存在するb受容体を阻害し，房水産生を抑制することで眼圧が下降すると考えられている9）．今回，TAFとb遮断点眼薬の2剤使用症例に対して，b遮断点眼薬をDTFCへ変更し，眼圧，血圧，脈拍数の変化と同時に結膜充血，角膜上皮障害の変化を変更前（ベースライン）と，変更1カ月後，変更3カ月後とで比較し，その結果を検討した．その結果は，全症例の平均眼圧は，変更1カ月後，変更3カ月後ともに有意に下降し，平均眼圧の眼圧下降率は，変更1カ月後11.6±10.2％，変更3カ月後10.2±13.8％であった．PG製剤とb遮断点眼薬の2剤使用症例に対してb遮断点眼薬をDTFCへ切り替えることによる眼圧への効果を調べた報告はないが，ラタノプロストとb遮断点眼薬の2剤を使用している緑内障眼に対して1％ドルゾラミド塩酸塩点眼薬（125）を追加した場合の眼圧への効果を調べた丹羽らの報告10）では，平均眼圧は追加1カ月後有意に下降し眼圧下降率は11％であった．また，Tsukamotoら11）は追加2カ月後の眼圧下降率は9.8％であった．本研究では，切り替え前に使用しているb遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬であり，DTFCへの切り替えによる眼圧下降効果は，カルテオロール塩酸塩からチモロールマレイン酸塩への切り替えによる眼圧下降効果と1％ドルゾラミド塩酸塩の1日2回点眼による追加効果であり，一概に1％ドルゾラミド塩酸塩の1日3回点眼の追加による眼圧下降効果と比較はできないが，今回の結果では，DTFCへの変更後の眼圧下降率は約10.11％であり，眼圧下降効果は1％ドルゾラミド塩酸塩を追加した場合とほぼ同等であった．このことから，DTFCはPG製剤とb遮断点眼薬の2剤を使用している緑内障の眼圧下降治療において優れた薬剤であるといえる．また，アドヒアランスの低下は緑内障性視野障害の悪化に関与するとの報告12）があり，アドヒアランスの向上は緑内障治療上重要である．高橋らの点眼薬数が増加するとアドヒアランスが低下するとの報告13）や，木内らの多剤併用療法から配合剤への切り替え後のアドヒアランスは向上したとの報告14）がある．今回，アドヒアランスについて調査はしていないが，DTFCへの切り替えは点眼薬数を増やすことなく眼圧下降作用を示したことからも，緑内障の治療薬として優れた薬剤であるといえる．b遮断点眼薬は全身的副作用があり心拍数と血圧の低下を生じるが，今回筆者らの研究では，b遮断点眼薬からDTFCへの切り替えで，血圧，脈拍数に有意な変化はなかった．このことは，DTFCにはチモロールマレイン酸塩が含まれているためと考えられる．また，今回の結果で，結膜充血の程度にも有意な変化はなかった．PG製剤は，結膜充血をひき起こし，ラタノプロストよりビマトプロストのほうが充血が強いと報告15）されている．本研究ではPG製剤であるTAFはそのまま使用を継続しているため，結膜充血の程度に変化がなかったと考えられる．角膜上皮障害については，角膜上皮細胞や結膜上皮細胞への有害性がある塩化ベンザルコニウムを含む点眼薬の頻回点眼や，b遮断薬などの主薬による細胞毒性により生じると考えられ，角膜上皮障害の発生頻度は抗緑内障点眼薬の回数と点眼薬数に相関すると報告16）されている．今回の研究では，切り替え前後で角膜上皮障害に有意な変化はなかった．切り替え前のb遮断点眼薬は，0.5％チモロールマレイン酸塩持続性点眼薬，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬，2％カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬であり，塩化ベンザルコニウムの使用の有無や頻度，主薬が異なっているため，角膜上皮障害の程度に有意な変化がなかあたらしい眼科Vol.30，No.4，2013553ったことへの考察はむずかしいが，DTFCの添加物であるD-マンニトールが塩化ベンザルコニウムの影響を減少させている作用があること17）が影響している可能性がある．また，0.5％チモロールマレイン酸塩点眼薬と0.5％チモロールマレイン酸塩持続点眼薬とで，角膜上皮障害への影響に差はなかったとの報告18）も角膜上皮障害に差がなかった結果を支持する．これらのことから，本研究のb遮断点眼薬からDTFCへの切り替えは，安全な緑内障の治療法と考えられる．本研究では，b遮断点眼薬が0.5％チモロールマレイン酸塩だけではないことから，各々のb遮断点眼薬からのDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果や副作用について，さらなる調査の必要があると考える．また，緑内障診療ガイドライン5）では，無治療時から20％，30％の眼圧下降率を目標眼圧として設定することが推奨され，視神経障害の進行を阻止できた時点ではじめて目標眼圧が適切であると確認できる．本研究では，変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中5例（24％）であったが，PG製剤とb遮断点眼薬を使用していない無治療時の眼圧が不明な症例があり，無治療時からの眼圧下降率は調査できなかった．DTFCへ切り替えることで視野障害が抑制できたかについては，今後調査の必要があると考える．さらには，臨床試験に参加することで点眼改善効果による眼圧下降効果が起こりうるため，バイアスがかかっている可能性も否定できない．以上，TAFとb遮断点眼薬の併用療法で眼圧下降効果が不十分な症例に対してb遮断点眼薬からDTFCへの切り替えは，点眼薬数を増やすことなく有意に眼圧を下降させ，血圧，脈拍数に影響がなく，さらに結膜充血，角膜上皮障害の程度を変化させないことから，有効かつ安全な緑内障治療の一つと考えられる．文献1）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment.ArchOphthalmol121：48-56,20032）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallypressures.AmJOphthalmol126：487-497,19983）TheAGISInvestigators：Theadvancedglaucomaintervensionstudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraoculardeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20004）石橋真吾，廣瀬直文，田原昭彦：正常眼圧緑内障患者の眼圧日内変動に対するラタノプロストの効果．あたらしい眼科21：1693-1696,20045）日本緑内障学会緑内障ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：5-46,20126）北澤克明，新家眞，MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬（MK-0507A）の第Ⅲ相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,20117）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19948）KosekiN,AraieM,ShiratoSetal：Effectoftrabeculectomyonvisualfieldperformanceincentral30°fieldinprogressivenormal-tensionglaucoma.Ophthalmology104：197-201,19979）中谷雄介，大久保真司：知っておきたい配合剤（炭酸脱水酵素阻害薬＋b遮断薬）．あたらしい眼科29：479-485,201210）丹羽義明，山本哲也：各種緑内障眼に対する塩酸ドルゾラミドの効果．あたらしい眼科19：1501-1506,200211）TsukamotoH,NomaH,MatsuyamaSetal：Theefficacyandsafetyoftopicalbrinzolamideanddorzolamidewhenaddedtothecombinationtherapyoflatanoprostandabeta-blockerinpatientswithglaucoma.JOculPharmacolTher21：170-173,200512）RossiGC,PasinettiGM,ScudellerLetal：Doadherenceratesandglaucomatousvisualfieldprogressioncorrelate?EurJOphthalmol21：410-414,201113）高橋真紀子，内藤智子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,201214）木内貴博，井上隆史，高林南緒子ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩2剤併用から配合剤への切り替え効果に関する長期的検討．あたらしい眼科29：831-834,201215）相原一：プロスタグランジン関連薬．あたらしい眼科29：443-450,201216）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729732,201017）長井紀章，村尾卓俊，大江恭平ほか：不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療配合剤のinvitro角膜細胞障害性評価．薬学雑誌131：985-991,201118）北澤克明，東郁夫，塚原重雄ほか：1日1回点眼製剤TimololGS点眼液─チモロール点眼液1日2回点眼との臨床第Ⅲ相比較試験─．あたらしい眼科13：143-154,1996＊＊＊554あたらしい眼科Vol.30，No.4，2013（126）