あたらしい眼科

特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：339.344，2012特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：339.344，2012ドライシンドロームの現状RecentAdvancesinDrySyndrome梁洪淵＊斎藤一郎＊はじめにドライアイの原因の一つに全身疾患であるシェーグレン症候群（Sjogrensyndrome：SS）が知られている．本症は中年女性に好発し涙腺と唾液腺を標的とする臓器特異的自己免疫疾患であり，全身性の臓器病変を伴う疾患の一つであることは周知である．SSの初発症状の多くは目と口が乾燥することを主徴とし，この他にも全身の外分泌腺の機能低下を示す．このような乾燥症状の病態の成立としてSSでは涙腺や唾液腺などを標的臓器とした自己免疫による発症機序が一般的な理解だが，本学附属病院のドライマウス外来受診者（4,400名）の統計学的な解析では，その大半がSSと診断されず，約9割の受診者がSS以外の要因により全身的な乾燥に伴うさまざまな症状を有しており，その乾燥症状も軽度な症例から重度なものまで多岐に及ぶ傾向がある．このことより，受診に至らないが潜在的な乾燥症状を自覚し，それに起因して生活の質（QOL）の低下をきたしている症例は相当数が推察される．しかしながら，現在の医学・歯学は臓器別や診療科に細分化されており，全身の乾燥症状に対する医学情報の収集はきわめて困難である．このような医療の実践には身体全体を視野に入れ，「こころの渇き」や思考に至るまでの横断的な対応が不可欠であることから，最新の乾燥症状に関する各科の総合的な理解が求められている．さらに近年の科学技術の発達に伴い，乾燥のメカニズムの解明が飛躍的に進み，これらの研究成果が医療に取り入れられようとしている．このことから，本稿では全身の乾燥症候群（ドライシンドローム）について現在までに得られた一般的な知見を紹介するが，ドライアイについては本誌が眼科専門誌であることからその詳細は割愛させていただく．I水分の構成地球は多くが水で覆われており，海が占める割合は70％といわれている．ヒトも同程度である60％が液体成分で構成され，一日に約2.5lの水分が出入りしている．ヒトは，一日に不感蒸泄として皮膚や呼吸から約1.2lの水分を無意識に蒸気として喪失している．これは，代謝で発生した熱を，気化熱に変化させ体外へ放出するためである．さらに，老廃物質などを含有した水分を，尿・便として一日に1.3l程度体外へ排泄している．一方，水分の摂取量は一日3食の食事で約1l程度，蛋白質や炭水化物，脂肪などの代謝により得られる体内の水分として0.3l，飲水として1.2l程度を身体に摂取しているといわれ，このような生理的作用により安静時におけるヒトの水分代謝は決定されている．尿，汗などの喪失量に見合う水分を適当量摂取すれば，血漿浸透圧は一定に保持されるが，水分摂取量が不足すると血漿浸透圧が上昇することにより口渇を生じ，尿は濃縮する．さらに，熱中症，脳梗塞，ロングフライト症候群など生命危機状態に陥る疾患を招く可能性もあり，健康に著しい障害を与える要因の一つとなる．＊KoufuchiRyo&IchiroSaito：鶴見大学歯学部病理学講座〔別刷請求先〕梁洪淵：〒230-8501横浜市鶴見区鶴見2-1-3鶴見大学歯学部病理学講座0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（51）339さらに，前述のような直接的な生命に対する影響力は少ないが，加齢，ホルモンバランスの変化，口呼吸，パソコン・OA機器の汎用，地球の温暖化，ストレス，食生活の変化などさまざまな要因を背景に，身体から水分が不足した結果，ドライシンドロームを訴えることがある．このような症状は増加の一途を示し，潜在患者数を含めると，現在かなりの割合がドライシンドロームに罹患しているこが想定される．IIドライシンドロームとはドライシンドロームの代表的なものとして，目が乾く「乾性角結膜炎：ドライアイ」，口が渇く「口腔乾燥症：ドライマウス」，肌が乾く「乾皮症：ドライスキン」，腟が乾燥する「萎縮性腟炎：ドライバジャイナ」などが知られているが，これ以外にも鼻腔，耳の他に心因的な乾きが全身のあらゆるところに乾燥症状を呈することも報告されていることから，これらを含めて「ドライシンドローム」という一つの症候群として捉えたいと筆者らは考えている．目が乾く，口が渇いて食べ物が飲み込みにくい，皮膚がカサカサしてかゆい，性交痛，腟炎などの「乾燥」による症状は，全身の外分泌腺の機能低下により発症し，本来あるべき潤いのバランスが崩れ，多彩な症状を呈することによりQOLが大きく低下し，日常生活に支障をきたすことになる．「乾燥」から保護してくれる唾液，涙，汗，腟液などを産生し分泌する器官は，それぞれ唾液腺，涙腺，汗腺，子宮やバルトリン（Bartholin）腺などの分泌腺が関与しているが，それ以外にも各臓器で，何らかの要因により水分や油分が蒸発・不足することで乾燥を呈することが知られている．以下に各部位の乾燥メカニズムや対処について解説する．1.口腔ドライマウスは，唾液分泌量の減少ならびに唾液の質が変化する疾病と定義されている．本症を介してう蝕や歯周病のリスクが上がるだけでなく感染症，誤嚥性肺炎，摂食嚥下機能の低下などさまざまな全身的な疾患の原因となり，QOLに及ぼす影響は大きいことが明らか340あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012……………………………………………………………………………………図1ドライマウスに起因する病態ドライマウスにより多岐にわたる症状が生じる．である（図1）．本症の原因は多様であり，大半は降圧薬や心療内科的な薬の副作用として発症し，さらに食習慣による筋力の低下なども加わり原因は複合的である．加えて，多くの症例がさまざまなストレスに起因しており，精神的ストレスによるドライマウスも少なくない．このような唾液分泌障害が改善されると，唾液による口腔内の自浄作用や免疫作用などの効果が期待でき，高齢者の死因の上位を占める誤嚥性肺炎を防ぐことも可能となる．2.皮膚皮膚は外界と接し，みずみずしく潤いのある皮膚では最表層の角層水分は20.30％であるといわれている．角層の水分はNMF（naturalmoisturizingfactor：天然保湿因子），セラミドを中心とする細胞間脂質，皮脂膜の3者による保持が重要と考えられているが，何らかの要因により水分を喪失すると乾燥を招く．乾燥により皮膚はカサカサしたドライスキンへ変化し，単に整容的な問題だけでなく，皮膚疾患にもなりうる．健康な肌の角層は皮膚を覆う密なラップのような構造を有するが，乾燥によりこの構造が維持できなくなり，バリア機能が破綻すると，アレルゲンや微生物の侵入が容易となる．乾燥肌の原因としては，魚鱗癬（いわゆるサメ肌）などの遺伝的疾患や，アトピー性皮膚炎，湿疹や掌蹠角化症などの皮膚病，加齢による変化などがあげられる．特に，アトピー性皮膚炎は季節を問わずに一年中ドライスキン（52）ケラチン層状構造疎水性セラミド親水性（角質細胞間脂質）図2角質細胞間脂質による保湿「ラメラ」とは「層状」という意味．角質細胞間脂質では油相と水相の層を繰り返すことによりバリア機能となる保湿が維持されている．（文献1より）の状態が続くとされている．乾皮症は，セラミドや発汗，皮脂分泌の減少が生じたうえに，知覚神経の表皮内伸張などによりかゆみの閾値が低下し掻痒感が誘起される．特に，空気が乾燥する秋から冬にかけて症状が悪化する．水分の保持機能を担うセラミドは，角質細胞間脂質のスフィンゴ脂質の95％を占める．角質細胞間脂質の水分保持機能の特徴の一つとしてラメラ構造が知られている．これは，角層間で水分子と水素結合のネットワークを形成し，水分子を構造単位で層状に含み（図2），水分を保持している1）．さらに，皮脂は性ホルモンの支配を受けるため，加齢に伴い分泌が低下することでドライスキンを生じる．このような皮脂は，結合水を抱えることは不可能であるが，角層上に皮脂膜を構成することで水分の蒸散を抑制し，角層水分量を維持する．加えて，NMFはケラチン分子間の水素結合を介した相互作用を中和し，ケラチン分子の分子運動を促進することでケラチンの柔軟性を高めていると考えられている．これらのことより，皮脂の分泌が低下し天然の皮脂膜の形成が困難な際には，人工的な代替膜をつくる必要がある．水分のある状態でクリームやオイルなどによる保護膜を作り，水分の蒸散を防ぐことが大切とされ，種々の製品が研究開発されている．3.腟ドライバジャイナ（腟の乾燥）は加齢，ストレスなど（53）により女性ホルモンであるエストロゲンの分泌が低下する更年期以降に発症頻度が高いとされているが，近年，女性の社会進出に伴う過度なストレスやダイエットによる女性ホルモンの異常が一因となり，腟周辺の粘膜が乾燥し，灼熱間や性交痛に悩む若い女性も多いといわれている．腟は内性器と外性器をつなぐ導管で，温かく湿気を帯びている．外陰部の腟前庭にある腟口には左右対称性にスキーン腺（小前庭腺）とバルトリン腺（大前庭腺）があるが，腟粘膜には腺構造を認めず，粘液は子宮ならびに前庭腺由来の分泌液に由来する．子宮頸部の内腔である頸管は頸管腺上皮で被覆され頸管腺が開口しており，頸管粘液はエストロゲンの活性で増加し，プロゲステロンの影響で減少する．さらに，腟粘膜は女性ホルモンの作用により重層扁平上皮の細胞質内にグリコーゲンが蓄積しブドウ糖へ分解され，腟内の腟常在菌である乳酸桿菌により乳酸となることで腟内を酸性に保持して，細菌の増殖を抑制し自浄作用を示す．しかしながら，ホルモンの分泌が低下することにより腟の乾燥を介してさまざまな不快症状を呈する．更年期以降は加齢により卵巣は軽量化を認め，子宮内膜は菲薄化し，萎縮性の形態を呈する．子宮の腺上皮は高さを減じ立方状となり，腺腔は狭小化し分泌機能もほぼ停止する．腟粘膜は角層の消失，菲薄化，平坦化が進行する．しかし，閉経後10年は中層細胞がほぼ保たれるため菲薄化は弱いが，加齢に伴い性生活の影響を受けるといわれている．老年期にむかうに従い，中層細胞層は萎縮し，腟粘膜の含水量やグリコーゲン含有量が減少することにより常在菌も減少し萎縮性腟炎が惹起されて，疼痛や灼熱感，掻痒感，性交痛，性交時出血や外的刺激により腟不快症状を呈する．さらに，外陰に位置するスキーン腺，バルトリン腺，などの分泌機能も低下し，適度な湿潤性が維持できなくなるため外陰掻痒症が生じる．閉経後の女性の多くは分泌機能の低下により，このような状態に陥るといわれているが，症状を感じ訴える人，症状を認めても気にならない人などさまざまで，すべての女性が外来を受診するわけではない．治療方法として，エストロゲンの経口薬や貼付薬を使用するホルモン補充療法はその選択肢の一つとして，疾あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012341患の予防や症状緩和に有効とする報告もあり，閉経後女性のQOLを改善し，健康の保持・増進へつながるとされている．4.鼻腔住・職場環境の湿度の低下，抗アレルギー薬など薬剤の副作用により，鼻腔粘膜の乾燥状態を招くことが知られている．鼻腔粘膜は多列線毛上皮（呼吸上皮）で覆われ，豊富な杯細胞や鼻腺が散在し，粘膜表面は粘液膜で覆われ湿気を帯びている．この粘膜は豊富な毛細血管の網目と静脈洞で構築され，吸気に適度の温度を与えることで体温調節を行い，鼻粘膜上皮下の毛細血管からの漏出液の水分や呼気温の低下により，呼気中の水蒸気が鼻粘膜上で水となり付着することで呼気は適度に加湿される．一日に分泌される粘液量は約1lで，このうち700mlは吸気に湿度を与えて咽喉頭や下気道を乾燥から守り，残りの300mlはmucousblanket（粘膜層）として線毛を介して咽頭へ運ばれ嚥下されるといわれている．加えて，花粉やほこりなどは鼻毛がフィルター役となるほか，線毛と線毛の間にある線毛間液，線毛の先端部にある外層粘液が異物を付着し，線毛による線毛運動で咽頭への侵入を排除する粘液線毛輸送機能が作用する．さらに，病原微生物からの感染防御には粘液中のリゾチームや分泌型IgAなどの特異的な免疫物質もその役割を担うため，鼻腔は常に粘液で洗浄されている状態である．線毛は粘液の中でのみ運動が可能であり，粘膜の乾燥や病的な分泌物では作用しないため，体内の水分が減少したり，ドライノーズが生じると線毛間液が減少し，線毛が外層粘液に絡まったり，粘液が濃くなると粘液線毛輸送機能は低下する．対処として，一般的にマスクの装着や加湿器による湿度の維持は，線毛運動の機能低下予防や改善に作用し，加えて積極的な水分摂取も効果的であることが示されている．5.耳外耳道は重層扁平上皮で覆われ，耳介と外耳道の外側半分に毛や分泌腺は存在するが，内側半分や鼓膜は腺を認めない．外耳道には耳垢腺が脂腺とともに毛.に開い342あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012ており，耳垢腺，脂腺，汗腺の分泌物と脱落上皮により耳垢が形成される．耳垢の性状は常染色体遺伝で湿性耳垢が乾性耳垢に対して優性であるとされており2），2006年にはDNAの塩基配列の1カ所の違いにより先天的に耳垢が生成されないことも報告されている3）．耳垢の性質は人種により大きな差があり，日本では湿性が約20％，欧米は90％以上，国内でも地域によりその割合は異なるという報告もある．耳垢腺はアポクリン腺の一種に分類され，分泌物は酸性の黄色透明水様性で，殺菌効果や外耳道の乾燥防止に作用するといわれている．湿性耳垢は塞栓しやすく，耳垢塞栓という疾患により難聴，耳鳴，耳痛などの不快症状が出現する．耳管は成人で全長約3.5cmの中耳腔と鼻咽腔，つまり外界を結ぶ唯一の管である．耳管は中耳に対して換気・調圧，排泄，防御の機能がある．中耳からの排泄は耳管粘膜表面の線毛が働き，耳管周囲の耳管腺や耳管粘膜の線毛細胞，杯細胞などは耳管下半部に多く認める．耳管は，通常安静時に閉鎖し嚥下動作などに伴い瞬間的に開大する．安静時の耳管内腔の閉鎖にはいくつかの規定要因が考えられており，耳管粘膜の湿潤状態や耳管内腔粘膜に豊富に存在する耳管腺からの粘液の分泌状態も重要な要因の一つと考えられる．耳管が常時開放状態となる耳管開放症の原因はさまざまで，素因や体重減少，運動時の発汗による脱水など複数の要因，さらに耳管内腔側の環境条件因子として粘液貯留の有無，粘膜の湿潤状態も重要とみられる．マウスの耳管粘膜にアポクリンの発現を認める報告もあり4），アポクリンに異常を認めるSSの分泌障害では耳の乾燥が併発している可能性も考えられる．6.こころ現代の社会では，多くの人間が多様な心理的問題に直面している．職場での人間関係，職務，家庭や介護などによるストレスに起因する悩みや，さまざまな“こころ”の病により出社拒否などの言動や行動に障害を認め，これらのことから交感神経優位による外分泌腺の機能の低下が乾燥症状を招くケースも少なくない（図3）．さらに，精神症状（意欲低下，悲哀感，自責感，抑うつ（54）水分泌機能促進水分泌機能抑制優位優位水分泌機能促進水分泌機能抑制優位優位…図3外分泌腺機能における神経支配唾液の分泌は自律神経の二重支配を受けているが，水分は副交感神経終末から放出されるアセチルコリンにより分泌される．ストレスが多い状態では交感神経が優位となり水分の分泌が低下する．気分など）を訴えることができずに，身体症状として仮面うつ病などに罹患する症例も増加の一途をたどり，自殺者3万人といわれる社会になった．目や肌などの乾燥症状については，現在の情報社会において適正な診療科を受診し対処方法を得ることは可能であるが，こころの問題は自身をはじめ周囲の気づきも遅れがちなことや，受診の機会を逃すことも多い．身体のどこかにドライシンドロームを感じていると，少なからず生活の質はマイナスへ影響し，うつ病やストレスにつながることでネガティブなこころの動きへと変化することが多い．近年，「PositivePsychology（ポジティブ心理学）」という新しい分野の報告が注目を浴びている．ペンシルバニア大学のSeligman先生が推進している心理学で，「人が充実した活動を行うことのできる組織や社会の条件は何か」というテーマに対して多角的な研究を追求している．今まではネガティブな心理が個人に影響していると考えられていたが，プラスのこころの動きがストレスをコントロールするために大きく影響すると唱えている．このような領域からのアプローチは，こころの渇きの対処の一助として貢献できると筆者らは注目している．このように，身体と同様にこころの乾燥も，早急に予防や早期発見，専門家による対処，セルフケアの方法を拡充させることは医療従事者の責務と考えている．（55）IIIドライシンドローム学会の設立2004年に実施した研究では，ドライアイ患者の50％はドライマウスを呈し，SSと診断されないドライアイとドライマウスを同時に併発する“ドライシンドローム”患者が多数いることも報告されている5）．最近のドライマウスの研究でも，同様な事象が指摘されていることから，全身に乾燥症状を呈するドライシンドロームの病態の解明が急務とされている．眼科，歯科領域に限らず，今回解説したドライスキン，ドライバジャイナ，ドライノーズなど，他の部位の“乾燥症状”についても強い関心がもたれはじめ，全科横断的な研究の必要性が求められている．乾燥症状は一般的に致死的な病態ではないことから，医療従事者さえも患者の訴えを軽視する傾向にあるが，日々の生活で計り知れないQOLの低下を招いていることを真摯に受け止めたい．さらに，加齢やストレスとの結びつきも指摘されていることから，超高齢社会の日本においてはさらに重要視されると考えている．加えて，乾燥によりドライアイは実用視力が，ドライマウスは口腔機能，ドライスキンにおいてはアトピー性皮膚炎などの症状が悪化するなど，多彩な病態の原因の一つになっていることも指摘されている．そこで全身の“乾燥”という病態をキーワードとして，臨床と研究の推進を目的にドライシンドローム学会（坪田一男理事長）を設立するに至った．本学会を通して，ドライシンドロームの本質，患者数，治療方法など各科と連携した活発な研究，啓発活動ができることを目指したい．おわりに増加傾向を示すドライアイやドライマウスは，医薬品や健康食品業界からも有望視される市場として，注目を浴びている．さらに，超高齢社会において加齢に伴う組織・器官の退行変性による乾燥以外に，若年・中高年層でもVDT（visualdisplayterminals）作業や季節などの環境変化による乾燥はQOLを著しく低下させることから，これらの総合的な対応が求められている．“こころ”を含めて全身がうるおい，充実した生活をあたらしい眼科Vol.29，No.3，2012343営める状態こそ健康とされるが，現在までの専門性に特化した診療体制では対応不十分であることから，患者の全身を総括的に捉え，医科と歯科の連携により得た十分な知識・情報を提供し，適切な診断・診療を積極的に取り入れる医療従事者が増えることを期待する．文献1）石川治，宮地良樹：図解皮膚科学テキスト．p38，中外医学社，20032）松永英：ミミアカへの遺伝学（I）．遺伝13：15-18,19593）YoshiuraK,KinoshitaA,IshidaTetal：ASNPintheABCC11geneisthedeterminantofhumanearwaxtype.NatureGenetics38：324-330,20064）TakahashiE,KikuchiT,KatoriYetal：Localizationofaquaporins,water9channelproteins,inthemouseeustachiantube.ActaOtolaryngolSuppl562：67-70,20095）KosekiM,MakiY,MatsukuboTetal：Salivaryflowanditsrelationshiptooralsignsandsymptomsinpatientswithdryeyes.OralDis10：75-80,2004344あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（56）

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY1）．最表層の油層は100nm程度で液層の1/100以下の厚みしかないが，油層がなければその涙液の蒸発量は10～20倍になる．II油層を分泌するマイボーム腺涙液の油層を分泌し，涙液の蒸発を抑制しているのがマイボーム腺（瞼板腺）である（図2）．独立皮脂腺で上に約25本，下に20本ある．マイボーム腺の脂meibumの組成は皮脂腺の成分とは異なり，ワックスエステル，ステロールエステルが多い．Meibumは疎水性のバリアとして働き，涙液が溢れ出るのを抑制する役割もある．はじめに対症療法が中心であったドライアイの治療は，いまや水分，ムチンを分泌する点眼薬の登場で，根本治療が可能な領域になりつつある．涙液を構成する重要成分である油層は眼環境改善に加えて眼軟膏や油性点眼など油分の補給が主体であったが，脂質産生刺激薬の可能性がみえてきた．本稿では，今までの治療法の整理と新しい治療法への期待と可能性について解説する．I涙液の構造涙液は油層，水層，ムチン層に分けられると考えられていたが，最近では，水層とムチン層は濃度勾配をもってまじりあい液層をなしていることがわかっている（図（45）333＊ReikoArita：伊藤医院/東京大学医学系研究科眼科学/慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕有田玲子：〒337-0042さいたま市見沼区南中野626-11伊藤医院特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：333.337，2012油成分を増やすドライアイ治療DryEyeTreatmentEnhancingTearFilmLipidComponent有田玲子＊図2非侵襲的マイボグラフィー画像油層水層分泌型ムチン膜型ムチン液層15～100nm3～40μm図1涙液の層構造III蒸発亢進型ドライアイの重要性ドライアイは涙液減少型と蒸発亢進型の2種類に分けられる（図3）1）．蒸発亢進型の内因性の主因はマイボーム腺機能不全（MGD）であるが，最近の疫学調査では，ドライアイ全体のなかでも37.0％がMGDであることが報告された2）．高齢者の眼不快感の64.6％がMGDを合併しているという報告もあり3），qualityoflifeを著しく低下させていると考えられる．このようなことから，MGDの臨床的重要性は日々高まっている．MGDは大きく分けて分泌減少型と分泌増加型の二つに分けられる（図4）．日本でもドライアイ研究会のなかに，MGDワーキンググループが結成され，その成果として，分泌減少型MGDの定義，診断基準（表1，2），疾患概念（図5）がまとめられた4）．国際的にも，TFOS（TearFilmドライアイ涙液減少型蒸発亢進型Sjogren症候群内因性単純型ドライアイ外因性マイボーム腺機能不全その他その他眼表面疾患アレルギー性結膜炎CL装用（DEWS,2007改編）（AlbietsJM：OptomVisSci77：357-363,2000）37.0%15.7%図3ドライアイ分類MGD分泌減少型MGD分泌増加型MGD図4MGD分類andOcularSurfaceSociety）のなかに，MGDワークショップが立ち上がり，その成果がまとめられた5）．筆者らは分泌減少型MGDを診断する際，自覚症状，眼瞼表1分泌減少型MGDの定義MGDとは，さまざまな原因によってマイボーム腺の機能がびまん性に異常をきたした状態であり，慢性の眼不快感を伴う．（マイボーム腺機能不全ワーキンググループ，2010）（文献4より）表2分泌減少型MGDの診断基準以下の3項目が陽性のものを分泌減少型MGDと診断する．1．自覚症状眼不快感，異物感，乾燥感，圧迫感など2．マイボーム腺開口部周囲異常所見①血管拡張②皮膚粘膜移行部の前方または後方移動③眼瞼縁不整上記のうち，1項目以上あるものを陽性とする3．マイボーム腺開口部閉塞所見①マイボーム腺開口部閉塞所見②拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下している．①，②の両方を満たすものを陽性とする．＜参考所見＞マイボグラフィーでマイボーム腺が脱落，短縮涙液スぺキュラーで油層所見が欠損マイボメトリーで貯留油脂量が欠損涙液蒸発量測定で蒸発量亢進コンフォーカルマイクロスコープで腺房拡大，腺房密度減少角膜中央より下方の上皮障害涙液層破壊時間が減少（文献4より）ＭＧＤドライアイ後部眼瞼炎図5MGDの疾患概念334あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（46）感度………………………………………………………………………………0.80.6……………….0.4……………………………………………………………………………………………………………………………………0.0………………………………………………………………………………………………0.00.20.40.6……………………………………………1-特異図6ドライアイ検査のMGD診断時の感度と特異度自覚症状，眼瞼異常所見，マイボグラフィーの順に診断力が高かった．縁所見に続いて，マイボグラフィーが有用であることを報告している6）（図6,7）．IVMGDの治療症状が出やすく臨床的に問題になるのは眼瞼炎としての側面とドライアイとしての側面を併せもつ部分であり，治療に抵抗性が強い（図5）．眼瞼側の治療と涙液側の治療を同時に行っていく必要がある（表3）．1.眼瞼側の治療①Warmcompress（図8）瞼を温め，詰まった脂を溶解し，鑷子などで押しだす．閉塞除去，血流改善．②Lidhygieneベビーシャンプーを希釈して綿棒で眼瞼縁を擦過．マッサージ効果．③眼軟膏油分の補充．就寝前に少し塗る．昼間の場合は，視界を妨げないように，ゴマ粒大微量に塗る7）．④食餌療法：オメガ3脂肪酸⑤ミノサイクリン，マクロライド内服抗菌薬としての作用，細菌のリパーゼ抑制作用，非特異的抗炎症作用．2.涙液側の治療・人工涙液（47）図772歳，男性の分泌減少型MGD（主訴：眼不快感）左上：眼瞼縁にマイボーム腺閉塞所見を認める．左下：フルオレセイン染色で角膜下方に上皮障害を認める．右上：マイボーム腺が高度に消失している（写真の黒い部分が消失）．（マイボグラフィー所見）右下：マイボーム腺が高度に消失している．（マイボグラフィー所見）表3MGDの治療方針ステージ治療法1患者教育，lidhygiene,warmcompress2上記＋人工涙液点眼，抗生物質点眼，脂質点眼3上記＋テトラサイクリン内服，保湿眼軟膏4上記＋抗炎症薬の追加（文献5より）図8MGDの眼瞼側の治療上：温庵法．下左：有田式マイボーム腺圧迫鑷子によるマイボーム腺の圧迫．下：眼瞼縁の清拭．あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012335マイボーム腺網膜・色素上皮細胞・内顆粒層・神経節細胞層水晶体・上皮細胞毛様体・上皮細胞・毛様体筋角膜・上皮細胞・内皮細胞虹彩・上皮細胞結膜・上皮細胞・杯細胞視神経乳頭……………………….Meibum…………………………….Meibum…………………………..Dropout……図9MGDの発症機序マイボーム腺網膜・色素上皮細胞・内顆粒層・神経節細胞層水晶体・上皮細胞毛様体・上皮細胞・毛様体筋角膜・上皮細胞・内皮細胞虹彩・上皮細胞結膜・上皮細胞・杯細胞視神経乳頭……………………….Meibum…………………………….Meibum…………………………..Dropout……図9MGDの発症機序・ヒアルロン酸点眼・ジクアホソルナトリウム点眼・レバミピド点眼MGDの患者は涙液層破壊時間（BUT）が短縮していることが多いので，BUTの延長が自覚症状改善につながる．角膜下方に上皮障害がある症例はヒアルロン酸を適宜追加する．3.抗炎症薬・低濃度ステロイド点眼一日に2回程度処方すると自覚症状の改善がみられる症例がある．・アジスロマイシン点眼慢性的でサブクリニカルな炎症はMGDの原因の一つであり，MGDの発症機序から抗炎症治療薬は，MGDの悪循環を断ち切る効果を期待できる（図9）．アジスロマイシン点眼はマクロライド系抗生物質であるが，抗菌効果でなく，抗炎症効果を期待して処方される．まだ日本では発売されていないが，FDA（米国食品・医薬品局）では細菌性結膜炎に対し認可されており，MGDに対しては治験中である．筆者らもインフォームド・コンセントを得て，MGD患者に行った自験例において著効例を経験しており，今後の展開に期待している．4.脂質産生促進薬・ジクアホソルナトリウム点眼P2Y2レセプターを介して，水分，ムチンを増加させ336あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012NileRedFluorescence（arbitraryunits/mgprotein）図10眼組織におけるP2Y2受容体の分布（サル）300,000200,000100,0000##＊＊＊0101001,0001,000（μM）ジクアホソルナトリウムUTP＊p＜0.05，＊＊p＜0.01；基剤群（0μM）との比較（Dunnettの多群検定）．##p＜0.01；基剤群（0μM）との比較（Studentのt検定）．図11培養ウサギマイボーム腺細胞の細胞内脂質量に及ぼすジクアホソルナトリウムの影響培養マイボーム腺細胞の細胞内脂質量はジクアホソルナトリウムにより，濃度依存的に増加した．（参天製薬社内資料）るジクアホソルナトリウムだが，このP2Y2レセプターはマイボーム腺にも存在する（図10）8）．また，ジクアホソルナトリウムに浸した培養ウサギマイボーム腺細胞の細胞内脂質量は濃度依存的に増加した（図11）．これらのデータから，筆者は，ジクアホソルナトリウム点眼をMGD患者に処方し，自覚症状，他覚所見ともに改善した症例を経験した（図12，13，表4）．おわりに―早期発見，早期治療―自分の脂は自分で作る点眼薬の登場は画期的治療であるが，筆者が何人かのMGD患者に処方した経験では，全員の患者にすぐに効果がでるわけではない．P2Y2レ（48）図1278歳，女性のMGD（主訴：眼がかわく，つらい）左上下：右上下眼瞼縁血管拡張所見，瞼縁の不整所見．右上図13図12と同じ症例のジクアホソルナトリウム点眼＋温庵下：マイボグラフィー所見．水色の線で囲んだ白くうつってい法2カ月後る領域がマイボーム腺．従来の治療法で改善がみられなかっ自覚症状の改善．左上下：眼瞼縁所見の改善，meibumの改善．た．右上下：マイボグラフィーによるマイボーム腺の改善が認められた．表4ジクアホソルナトリウム点眼治療前後における代表症例の涙液パラメータ変化眼瞼所見SPKBUTメニスカスMeibumマイボーム腺消失率Schirmer値治療前血管拡張＋3sec0.26269.7％8mm瞼縁不整治療1カ月血管拡張＋6sec0.40063.5％8mmSPK：角膜上皮障害，BUT：涙液層破壊時間，Meibum：マイボーム腺分泌脂（grade0～3）．マイボーム腺消失率：現在，トプコン社と開発中のマイボーム腺消失率の定量化ソフトを用いた解析．セプターへの反応，マイボーム腺の予備能力がキーポイントと考えている．マイボグラフィーの所見である一定のマイボーム腺が残存している症例が効果を期待できる．そのためにも，高齢者で眼不快感を訴える患者には眼瞼縁やマイボーム腺開口部を積極的に観察し，マイボグラフィーによる形態観察を行うことで早期発見，早期治療に結びつく．今後症例数を増やしてマイボーム腺の予備能力の閾値，自覚症状やほかの涙液パラメータとの相関の検討などを行っていきたい．謝辞：一部のデータは参天製薬株式会社のご厚意によりご提供いただきました．ここに感謝の意を表します．文献1）TheInternationalDryEyeWorkShop.Thedefinitionandclassificationofdyeeyedisease：reportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkShop.OculSurf5：75-92,20072）AlbietzJM：Prevalenceofdryeyesubtypesinclinicaloptometrypractice.OptomVisSci77：357-363,20003）ShimazakiJ,SakataM,TsubotaK：Ocularsurfacechangesanddiscomfortinpatientswithmeibomianglanddysfunction.ArchOphthalmol113：1266-1270,19954）天野史郎；マイボーム腺機能不全ワーキンググループ：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準．あたらしい眼科27：627-631,20105）NicholsKK,FoulksGN,BronAJetal：ThereportoftheTFOSworkshoponmeibomianglanddysfunction.InvestOphthalmolVisSci52：1917-2085,20116）AritaR,ItohK,MaedaSetal：Proposeddiagnosticcriteriaforobstructivemeibomianglanddysfunction.Ophthalmology116：2058-2063,20097）GotoE,DogruM,FukagawaKetal：Successfultearlipidlayertreatmentforrefractorydryeyeinofficeworkersbylow-doselipidapplicationonthefull-lengtheyelidmargin.AmJOphthalmol142：264-270,20068）CowlenMS,ZhangVZ,WarnockLetal：LocalizationofocularP2Y2receptorgeneexpressionbyinsituhybridization.ExpEyeRes77：77-84,2003（49）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012337

特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：329.332，2012特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：329.332，2012ムチンの産生を増やす治療TreatmenttoIncreaseMucinProduction加藤弘明＊横井則彦＊はじめに眼表面を覆う涙液は油層と液層の2層からなり，液層は水分と濃度勾配をもって分布するムチンから構成されている．ムチンは，液層中に分布して涙液をゲル状に保つ分泌型ムチンと，角結膜上皮細胞の最表面に発現して眼表面の水濡れ性を向上させていると考えられている膜型ムチンとに分けられる．ドライアイの病態において，液層内の水分だけでなくムチンにも変化がみられることが知られている．中等症，重症のドライアイ患者の結膜では，膜型ムチンであるMUC1，MUC4，分泌型ムチンであるMUC2，MUC5ACのmRNAレベルでの発現が低下しているとされ1），Sjogren症候群患者において涙液中のMUC5ACが健常人と比較して有意に減少していることも報告されている2）．また，通常は角結膜上皮細胞の細胞壁（微絨毛）から突出する形で分布している膜型ムチン（MUC1，MUC4，MUC16）が，ドライアイ患者の涙液中で増加していることが知られている．そして，これは，膜型ムチンの細胞外ドメインが好中球エラスターゼ，MMP-7（matrixmetalloproteinase-7），TNF（tumornecrosisfactor）によって分解され，涙液中に放出される（shedding）ことによるとされる3）．また，最近話題となっている涙液層破壊時間（BUT）短縮型ドライアイにおいても，その原因が角膜上皮細胞表面の膜型ムチンの発現低下による角膜表面の水濡れ性低下にあるのではないかと考えられている．このようにドライアイとムチンの間には密接な関連があり，基礎研究の分野において眼表面のムチンを増加させる薬剤の開発が進められてきた．その例として15HETE（15-（S）-hydroxy-5,8,11,13-eicosatetraenoicacid）4），ゲファルナート（gefarnate）5）などがあげられるが，いずれも治験の段階でドライアイ治療薬としての有用性が証明されていない．ドライアイの点眼治療として，わが国においては，近年まで人工涙液，精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液，ステロイド点眼液がおもなものであったが，2010年12月にジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％）が，2012年1月にレバミピド点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）が市販され利用できるようになった．両者とも眼表面のムチンを増加させる薬剤であり，涙液層の層別治療が可能となるため，ドライアイの新しい治療薬としてその効果が期待されている．本稿では，ムチンの産生を増やす治療としてのこれらの点眼液について説明する．Iジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％）アデノシン三リン酸（ATP）は，一般的に細胞内におけるエネルギー代謝に関連する重要な物質として認知されているが，最近，細胞外情報伝達物質としても多彩な役割を果たすことが明らかになってきた．生体の細胞膜にはP受容体（purineandpyrimidinereceptor）とよばれる受容体が存在し，ATPの代謝産物であるアデノシ＊HiroakiKato&NorihikoYokoi：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学〔別刷請求先〕横井則彦：〒602-0841京都市上京区河原町広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（41）329H2OMUC5AC……………………………………GPLCIP3IP3……Ca2+Ca2+…………..Cl..H2OP2Y2GPLC……Ca2+Ca2+MUC5ACP2Y2IP3IP3結膜上皮細胞結膜杯細胞図1ジクアホソルナトリウムの作用機序P2Y2受容体が刺激されると，G蛋白（G）を介してホスホリパーゼC（PLC）によるイノシトール三リン酸（IP3）産生が刺激され，それが細胞内小胞体からのカルシウムイオン（Ca2＋）放出を誘導し，細胞内のカルシウムイオン濃度が上昇する．これにより結膜上皮細胞ではCl.チャネルが活性化されて水分分泌を促進し，結膜杯細胞では分泌型ムチンであるMUC5ACの分泌を促進する．ンが作用するP1受容体と，ATPやウリジン三リン酸（UTP）などのヌクレオチドが作用するP2受容体に分類される6）．そのうちP2受容体はイオンチャネル内蔵型のP2X受容体と，G蛋白共役型のP2Y受容体に大別され，P2Y受容体はさらに細かいサブタイプ（P2Y1，P2Y2，P2Y4，P2Y6，P2Y11，P2Y12，P2Y13，P2Y14）をもち，そのうちの一つであるP2Y2受容体が，サルの前眼部において角膜上皮細胞・角膜内皮細胞・結膜上皮細胞・結膜杯細胞・マイボーム腺導管細胞・毛様体上皮細胞に存在することが知られている7）．P2Y2受容体が刺激されると，G蛋白（G）を介してホスホリパーゼC（PLC）によるイノシトール三リン酸（IP3）産生が刺激され，それが細胞内小胞体からのカルシウムイオン（Ca2＋）放出を誘導し，細胞内のカルシウムイオン濃度が上昇する．これがきっかけとなって結膜上皮細胞ではCl.チャネルが活性化されて水分分泌を促し，結膜杯細胞では分泌型ムチンであるMUC5ACの分泌を促進するとされる（図1）．ジクアホソルナトリウム（DQS）はこのP2Y2受容体に対する作動薬であり，上記のメカニズムで涙液中の水分とムチンを増やすことで，涙液の安定性を高めると考えられている．動物実験でもDQSは眼窩外涙腺を摘出330あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012したラットおよび正常ネコにおいて涙腺非依存的に水分分泌を持続させる効果があり8,9），正常ウサギにおいては結膜杯細胞からの分泌型ムチン（MUC5AC）の分泌を促進することが示されている10）．また，培養ヒト角膜上皮細胞を用いた実験では，DQSが膜型ムチン（MUC1，MUC4，MUC16）の遺伝子発現を促すことが確認されている11）．本剤の発売前に行われた臨床試験では，ドライアイによる角結膜上皮障害を有意に改善し，その効果はヒアルロン酸ナトリウム点眼液と同等であることが示されている．BUTに関しては，52週間の長期投与試験において平均2秒程度，有意に延長し，点眼を継続している間，その効果が維持されたことが示されている．BUT短縮型ドライアイ（SBUTDE）は，自覚症状が強いわりには角結膜上皮障害がほとんどみられず，フルオレセイン染色下で涙液の丸いブレイクパターンがみられることが特徴であり，人工涙液やヒアルロン酸ナトリウム点眼液を主体とする従来の治療では十分な治療効果が得られないことが多かった．そこで筆者らは，従来の点眼治療では，満足できる効果が得られていないSBUTDEの24例24眼（男性3例，女性21例，平均年齢55.7±16.0歳）を対象として，低力価ステロイド点眼（42）BB表1ジクアホソルナトリウム点眼液の他覚所見に対する効果点眼前点眼1カ月後点眼2カ月後TMR0.21±0.090.23±0.100.28±0.18＊NIBUT3.43±1.795.09±2.88＊4.68±3.01＊FBUT0.81±1.042.22±1.99＊3.06±2.69＊OSED（角膜＋結膜）1.88±1.901.08±1.41＊0.79±0.98＊OSED（角膜のみ）0.63±0.650.42±0.500.38±0.49OSED（結膜のみ）1.25±1.450.67±1.13＊0.42±0.78＊OSED（角膜〔A〕）0.75±0.740.58±0.720.50±0.78OSED（角膜〔D〕）1.04±1.040.50±0.51＊0.50±0.78＊点眼前に比較し，TMRは点眼2カ月後に有意に増加し，NIBUTおよびFBUTは点眼1カ月後および2カ月後に有意に延長した．また，OSEDは，角膜＋結膜，結膜のみ，角膜AD分類の密度〔D〕のスコアが点眼1カ月後および2カ月後に有意に改善した．＊p＜0.05（Wilcoxon符号付順位和検定），平均値±標準偏差．表2ジクアホソルナトリウム点眼液の自覚症状に対する効果点眼前点眼1カ月後点眼2カ月後乾燥感62.4±30.347.4±32.2＊45.0±30.4＊開瞼困難47.0±30.637.1±32.642.2±30.2異物感48.1±32.445.4±30.038.4±31.9＊眼痛37.8±30.832.6±27.531.3±30.9充血27.5±25.722.0±21.121.5±25.9流涙20.9±27.219.6±25.823.0±30.0眼脂20.6±22.527.3±28.037.2±31.7＊掻痒感18.0±18.215.4±19.315.0±20.9霧視33.9±31.024.5±24.727.5±30.0羞明57.0±33.344.7±29.7＊42.1±34.9＊眼重感39.3±30.237.7±30.734.6±32.6眼疲労感63.7±23.747.4±33.4＊44.9±29.8＊自覚症状は点眼1カ月後および2カ月後に乾燥感，羞明，眼疲労感が，点眼2カ月後には異物感が有意に改善した．また，眼脂のみ点眼2カ月後に有意に増悪した．＊p＜0.05（Wilcoxon符号付順位和検定），平均値±標準偏差．液以外の点眼液を本剤のみに変更し，本剤点眼前および点眼後1カ月ごとに，他覚所見として涙液メニスカス曲率半径（TMR,mm），非侵襲的涙液層破壊時間（NIBUT,sec），フルオレセイン破壊時間（FBUT,sec），角結膜上皮障害スコア（OSED：角膜＋結膜：9点満点，結膜のみ：6点満点，角膜AD分類〔A：範囲，D：密度〕：各3点満点）を評価し，自覚症状（乾燥感，開瞼困難，異物感，眼痛，流涙，充血，眼脂，掻痒感，霧視，羞明，眼重感，眼疲労感）を視覚的アナログ尺度（VAS，0.100mm）で評価したところ，多くの項目で有意な改（43）A図2ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％）が有効であったBUT短縮型ドライアイの1例A：点眼前，B：点眼開始後5カ月．44歳，女性．点眼前にフルオレセイン染色下でみられた涙液層の丸いブレイクパターンが，点眼開始後5カ月でまったくみられなくなり，自覚症状も改善した．善を認めた（表1，2）．また，本剤の投与により自覚症状が改善したSBUTDEの症例においては，フルオレセイン染色下でみられていた涙液の丸いブレイクパターンが消失していた（図2）．本剤の副作用としては，眼刺激感，眼脂，結膜充血，眼痛，眼掻痒感，異物感，眼不快感などがあげられており，いずれも数％の頻度で出現するとされる．筆者らの経験では，患者にとって眼刺激感や眼脂が点眼を継続するうえで障害になる場合があるが，継続すると緩和あるいは消失してくる場合が多いように感じられる．そのため本剤を処方する際には，あらかじめ副作用についても患者に説明しておくことで，点眼コンプライアンスの向上を図れると筆者らは考えている．IIレバミピド点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）レバミピドが薬剤としてわが国で発売されたのは1990年と古いが，当初は経口製剤の胃炎・胃潰瘍治療薬として発売され，現在も臨床現場で広く使用されていあたらしい眼科Vol.29，No.3，2012331る．レバミピドは胃粘液（ムチン）を増加させることにより，胃炎・胃潰瘍治療における防御因子増強薬として作用するが，今回発売された本剤はジクアホソルナトリウムのような水分分泌促進作用はなく，詳しいメカニズムはいまだ不明な点があるものの，眼ムチン減少モデルのウサギにおいて，結膜および角膜でのムチン産生を促進し，角結膜上皮障害を改善することが示されている12）．また，本剤の発売前に行われた臨床試験では，ドライアイによる角結膜上皮障害を有意に改善し，その効果をヒアルロン酸ナトリウム点眼液と比較すると，フルオレセイン角膜染色スコアにおいて非劣性が，リサミングリーン結膜染色スコアにおいては優越性が示されている．BUTに関しては4週間の投与試験において平均0.5秒程度，有意に延長し，自覚症状に関しては，52週間の長期投与試験においてドライアイ関連眼症状のうち異物感・乾燥感・羞明・眼痛・霧視の5項目が点眼開始後2週間から有意に改善し，点眼を継続している間，その効果が維持されたとされる．本剤は，防腐剤を使用していない水性懸濁の無菌ディスポーザブルタイプのユニットドーズ（1回使いきりタイプ）の形態をとっており，防腐剤による角結膜上皮障害が生じやすいドライアイ患者にとって文字どおり目に優しい仕様となっている．また，添付文書に記載されている点眼回数もジクアスR点眼液3％が1日6回点眼であるのに対して，本剤は1日4回点眼と少ないのも本剤の特徴である．本剤の副作用としては，懸濁液特有の苦味や霧視が特徴的であり，他には眼刺激感，眼脂，眼掻痒感といったものがあげられている．おわりに精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の登場以降，約15年もの間，新しい治療薬がなかったドライアイの分野において，新しい作用メカニズムをもつジクアホソルナトリウム点眼液とレバミピド点眼液の登場により，これまで選択肢が限られていたドライアイの治療が今後，大きく変化することが予想される．2剤ともムチン産生を増やすという，これまでにない画期的な薬理作用をもち，おもに基礎研究のなかでしか議論がなされていなかったドライアイとムチンとの関連性について，臨床の場からも新しい知見が生まれてくることが予想され，今後の2剤に関する臨床研究の成果が期待される．文献1）CorralesRM,NarayananS,FernandezIetal：Ocularmucingeneexpressionlevelsasbiomarkersforthediagnosisofdryeyesyndrome.InvestOphthalmolVisSci52：8363-8369,20112）ArguesoP,BalaramM,Spurr-MichaudSetal：DecreasedlevelsofthegobletcellmucinMUC5ACintearsofpatientswithSjogren’ssyndrome.InvestOphthalmolVisSci43：1004-1011,20023）BlalockTD,Spurr-MichaudSJ,TisdaleASetal：Releaseofmembrane-associatedmucinsfromocularsurfaceepithelia.InvestOphthalmolVisSci49：1864-1871,20084）JumblattJE,CunninghamLT,LiYetal：Characterizationofhumanocularmucinsecretionmediatedby15（S）HETE.Cornea21：818-824,20025）NakamuraM,EndoK,NakataKetal：Gefarnatestimulatessecretionofmucin-likeglycoproteinsbycornealepitheliuminvitroandprotectscornealepitheliumfromdesiccationinvivo.ExpEyeRes65：569-574,19976）CrookeA,Guzman-AranguezA,PeralAetal：Nucleotidesinocularsecretions：theirroleinocularphysiology.PharmacolTher119：55-73,20087）CowlenMS,ZhangVZ,WarlockLetal：LocalizationofocularP2Y2receptorgeneexpressionbyinsituhybridization.ExpEyeRes77：77-84,20038）FujiharaT,MurakamiT,FujitaHetal：ImprovementofcornealbarrierfunctionbytheP2Y2agonistinaratdryeyemodel.InvestOphthalmolVisSci42：96-100,20019）MurakamiT,FujitaH,FujiharaTetal：Novelnoninvasivesensitivedeterminationoftearvolumechangesinnormalcats.OphthalmicRes34：371-374,200210）七條優子，阪本明日香，中村雅胤：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのMUC5AC分泌促進作用．あたらしい眼科28：261-265,201111）七條優子，中村雅胤：培養ヒト角膜上皮細胞におけるジクアホソルナトリウムの膜結合型ムチン遺伝子の発現促進作用．あたらしい眼科28：425-429,201112）UrashimaH,OkamotoT,TakejiYetal：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,2004332あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（44）

特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：323～328，2012特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：323～328，2012ドライアイとムチンとの関連OcularSurfaceMucinsandDryEye堀裕一＊はじめに眼表面には，親水性で高分子の糖蛋白質であるムチンが存在し，涙液の保持や眼表面のバリア機能など重要な役割を担っている．ドライアイ患者においては涙液分泌減少のみならず，涙液の水濡れ性の低下も関連しており，眼表面の水濡れとムチンには密接な関係がある．本稿では，ムチンについて基本的なことから現在の知見までわかりやすく解説したいと考える．Iムチンとはムチンは，生体内では粘膜組織の表面に存在し，粘膜をうるおして粘膜の損傷を防いでいる．生体内の粘膜組織は，胃粘膜，腸粘膜，気管支，鼻粘膜，口腔粘膜，子宮などあらゆるところに存在するが，眼表面も粘膜組織の一つであり，ムチンによって保護されている．ムチンは数千kDと非常に高分子の糖蛋白質で，アポムチンとよばれるコア蛋白質に無数の糖鎖が結合している．ムチンの糖鎖はO型糖鎖（セリン/スレオニンに糖鎖が結合，Oグリコシド結合）の形をとることが特徴であり，このO型糖鎖（Oグリカンともいわれる）は，コア蛋白質中のセリンまたはスレオニンにN-アセチルガラクトサミンが結合し（Oグリコシド結合），さらに糖鎖が次々と結合している（図1）．ムチンが高分子であるのは糖鎖（Oグリカン）によるところが多く，ムチンの分子量の50～80％を糖鎖が占めるといわれている1,2）．また，ムチンはマイナスに荷電していると考えられ，こSer/Thr：セリンまたはスレオニン：その他のアミノ酸GalNAc：N-アセチルガラクトサミンSer/Thr－O－GalNAc－GalGal：ガラクトースGlcNAc：N-アセチルグルコサミンSer/Thr－O－GalNAc－GlcNAc図1ムチンにおける糖鎖セリンまたはスレオニンにOグリコシド結合にて糖鎖が付加する．れは糖鎖の末端がマイナスに荷電しているためといわれているが，このことにより表面の親水性に関与したり，病原体が上皮細胞に接着し組織に侵入することを防いだり，上皮細胞同士が互いにくっつかないようにする（anti-adhesion）役割を担っている3,4）．現在までにムチンのサブタイプはMUC1からMUC21まで報告されており（表1），生体内のいたるところに存在している．II分泌型ムチンと膜型ムチンムチンはその構造から大きく分けて分泌型ムチン（secretedmucins）と膜型ムチン（membrane-associatedmucins）に分類することができる（図2，3）．分泌型ムチンは，ゲル形成ムチン（gel-formingmucins）と可＊YuichiHori：東邦大学医療センター佐倉病院眼科〔別刷請求先〕堀裕一：〒285-0841佐倉市下志津564-1東邦大学医療センター佐倉病院眼科0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（35）323324あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（36）れたムチンで，その蛋白質は39kDaとムチンのなかでは非常に小さい6）．一方，膜型ムチンは炭酸基の近くに疎水性の膜貫通ドメインをもち，細胞の表面に突き出るように存在してい溶性ムチン（solublemucins）に分けることができるが，ゲル形成ムチンは最も分子量の大きい糖蛋白質で，二量体，三量体を形成し最終的に分子量は40MDaという高分子になるといわれている5）．可溶性ムチンは，非常に分子量の小さいムチンであり，MUC7とMUC9の2種類がある．MUC7は元来，唾液腺よりクローニングさ表1これまでに報告されたヒトムチン遺伝子遺伝子分類cDNAクローニング染色体反復配列のアミノ酸数MUC1膜型乳癌，膵癌1q21-q2320MUC2分泌型ゲル形成小腸11p1523MUC3A膜型小腸7q2217MUC3B膜型小腸7q2217MUC4膜型気管3q2916MUC5AC分泌型ゲル形成気管11p158MUC5B分泌型ゲル形成気管11p1529MUC6分泌型ゲル形成胃11p15169MUC7分泌型可溶性唾液腺4q13-q2123MUC8未分類気管12q24.313/41MUC9分泌型可溶性卵管1p1315MUC11膜型小腸7q2228MUC12膜型小腸7q2228MUC13膜型小腸，気管3q13.315MUC15膜型乳腺11p14.3NoneMUC16膜型OVCAR-3細胞（卵巣癌）19p13.2156MUC17膜型小腸7q2259MUC19分泌型ゲル形成遺伝子データベース12q12MUC20膜型腎臓3q2919MUC21膜型子宮頸癌6p2115NH2COOHD1D2D3D4タンデム反復タンデム反復n＝17～124n=4NH2COOHヒスタチン様ドメインn＝5～6糖鎖A.ゲル形成ムチンB.可溶性ムチン図2分泌型ムチン分泌型ムチンは分子量の大きいゲル形成ムチン（A）と分子量の小さい可溶性ムチン（B）に分類できる．両者とも反復配列（タンデム配列）ドメインをもち，無数の糖鎖が結合している．ゲル形成ムチンはシステインが豊富なDドメイン（D1～D4）が存在し，可溶性ムチンはヒスタチン様ドメインが存在する．細胞膜細胞外細胞内膜貫通ドメイン糖鎖NH2COOH図3膜型ムチン膜型ムチンは膜貫通ドメインをもち，炭酸基側を細胞内，アミノ基側を細胞外に出している．る．ちょうど，上皮細胞の表面に芝生が生えるように多数発現しているイメージであり，その細胞外の部分の長さは200～500nm程度とされる（図3）7）．膜型ムチンの細胞内ドメイン（cytoplasmicdomain）は非常に短い領域しかなく，ムチンの構造のほとんどは細胞外ドメイン（ectodomain）である．細胞外ドメインには無数の糖鎖が結合した反復配列がみられる8）．III涙液の構造と眼表面ムチン粘膜組織の一つと考えられる眼表面においても体内の他の粘膜組織と同じようにムチンで保護されている．眼表面におけるムチンの役割としては，1）涙液の保持，2）眼表面を潤滑にし，瞬目をスムーズに行う，3）スムーズな球面を形成し，良好な視力を獲得する，4）眼表面のバリア機能，5）病原体やデブリスを捕獲し取り除く，などがあげられ，ムチンは眼表面において重要な役割を担っている．以前は，涙液は油層，水層，ムチン層（粘液層）とはっきりと3層に分かれていると考えられていたが，現在，涙液におけるムチンの分布は図4のように考えられている．最表層の油層の下には，液層（または水/ムチン層）とよばれる水の層に分泌型ムチンが濃度勾配（上皮側が密）をもって存在している．また，角膜および結膜上皮油層分泌型ムチン液層（水／ムチン層）上皮細胞microplicae膜型ムチン上皮図4涙液の構造油層と液層（水/ムチン層）の2層と考えられており，液層（または水/ムチン層）には分泌型ムチンが濃度勾配（上皮側が密）をもって存在している．また，角膜および結膜上皮細胞の表面の微絨毛（microplicae）の先端に膜型ムチンが多数発現し糖衣（glycocalyx）を形成している．細胞の表面には微絨毛（microplicae）とよばれる細かいひだが存在し，その先端に膜型ムチンが多数発現し糖衣（glycocalyx）を形成している．この上皮の最表層に存在する膜型ムチンによって，もともと疎水性である角結膜上皮が親水性となり，涙液が眼表面にしっかりと保持されると考えられている．つまり，以前の涙液の概念で最内層（最も上皮細胞側）に存在するムチン層といわれていたものは，涙液の層というよりも角結膜上皮の一部であり，厳密にいうと涙液の構造は，油層と液層（水/ムチン層）の2層であると考えられる．眼表面では2種類の分泌型ムチン（MUC5AC，MUC7）と3種類の膜型ムチン（MUC1，MUC4，MUC16）が眼表面において発現している（図5）．分泌型ムチンのうち，ゲル形成ムチンであるMUC5ACは眼表面ムチンにおいて最も発現が多いと考えられており，結膜の杯細胞から分泌される9）．MUC7は分子量の小さい可溶性ムチンであるが，涙腺の腺房細胞に発現している10）が，その量は非常に微量であり，涙液中でどのような機能を果たしているかは不明である．膜型ムチンについては，眼表面ではMUC1，MUC4，MUC16の発現がわかっており11～13），そのうちMUC16が最も分子量も大きく発現も有意であることから眼表面では重要な働きを行う膜型ムチンと考えられている．眼表面では，MUC1およびMUC16はヒト角膜・結膜両者の上皮細胞に発現しており，MUC4はヒトにおいては，結膜上皮では全般的に発現している一方，角膜にお結膜上皮細胞MUC1（膜型）MUC4（膜型）MUC16（膜型）角膜上皮細胞MUC1（膜型）MUC16（膜型）（周辺部）MUC4（膜型）涙腺MUC7（分泌型可溶性）結膜杯細胞MUC5AC（分泌型ゲル形成）図5オキュラーサーフェスにおけるムチンの発現（37）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012325326あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（38）チン（MUC1およびMUC16）の糖鎖を架橋し，バリア機能を強固にしていることが明らかになった19,20）．今後は膜型ムチンとガレクチン3との相互関係に注目が集まると思われる（図7）．IVドライアイにおけるムチン発現過去の報告では，ドライアイ患者において眼表面におけるムチン発現が減少するとされている．非Sjogren症候群の患者においては膜型ムチンであるMUC16（H185抗体）がインプレッションサイトロジーにおいて発現が変化することが報告されており21），Sjogren症候群の患者において分泌型ムチンであるMUC5ACの発現が涙液中および結膜上皮においてそれぞれ減少すると報告されている22）．つまり，ドライアイ患者の眼表面では，分泌型・膜型ともにムチン発現の減少がみられる．眼表面にはさまざまなムチンが関与しており，非常に重要な役割を担っている．図4に示したように，膜型ムチンの上に分泌型ムチンが涙液中に広がっているが，これは，ムチンが陰性に荷電しており，ムチン同士が互いに反発し合うために分泌型ムチンが涙液全体に広がると考えられている．また，親水性であるムチンが存在することで涙液が正常に眼表面に保持されるが，ムチンがなくなると涙液の保持ができなくなり，この部分が涙液層破綻となって観察される．最近，日常臨床においてよく遭遇する涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）短縮型ドライアイはもともとわが国のTodaらのいては，周辺部の角膜には存在するが，中央部では非常に少ないかほとんど発現していない．MUC4発現には血清の影響が関与しており，血流の影響が大きい結膜および周辺部角膜では発現し，血流の影響がより少ない角膜中央部では発現しないのではないかと考えられている14）．膜型ムチンは，眼表面において上皮の水濡れ性とバリア機能に関与しており非常に重要な役割を担っている．バリア機能に関しては，臨床的にはドライアイにおける角結膜上皮障害の評価の一つとして，ローズベンガル染色が有名で，これらは角結膜上皮が障害され，細胞表面の膜型ムチンが減少・消失すると，ムチンのコートがなくなり細胞を染色する（図6）が，このことは，培養細胞で実験モデルとして再現することができ，眼表面の膜型ムチンであるMUC16の発現を意図的に減少させるとバリア機能が破綻し，ローズベンガルが細胞内に侵入し染色される様子が観察される15,16）．また，膜型ムチンは上皮への細菌の接着を防ぐ意味でのバリア機能も担っており，MUC16発現を意図的に減少させた角膜上皮細胞には黄色ブドウ球菌の接着が有意に増加したという研究報告もある17）．最近，眼表面のムチンのバリア機能に関連した蛋白質としてガレクチン3が注目されている．ガレクチンとは，bガラクトシドに結合するレクチンの総称で，レクチンとは，糖鎖を特異的に認識して，結合および架橋をする蛋白質であり，ムチンを検出するための抗体としても用いられているものである．ガレクチン3は，分子量35kDの蛋白質で，もともと角膜上皮に存在することは知られており，上皮の創傷治癒に関連していると報告されていた18）．このガレクチン3が眼表面において膜型ムガレクチン3膜型ムチンおよび糖鎖図7膜型ムチンとガレクチン3の複合体としてのバリアガレクチン3が眼表面において膜型ムチン（MUC1およびMUC16）の糖鎖を架橋し，バリア機能を強固にしている．ローズベンガル膜型ムチン上皮細胞染色されない細胞が染色される図6ローズベンガル染色角結膜上皮細胞由来の膜型ムチンが発現していると，上皮はムチンでコートされ，染色されない．膜型ムチンの発現が減少または消失すると，これらが細胞に侵入し染色する．正常涙液Tearbreakup分泌型ムチン膜型ムチン正常涙液Tearbreakup分泌型ムチン膜型ムチンmicrovilli／microplicaeムチンが豊富角結膜上皮ムチンが少ない図8BUT短縮型ドライアイの考え方BUT短縮型ドライアイはさまざまな要因で，眼表面の膜型ムチンの発現が低下し，眼表面の水濡れ性が低下することにより生じると考えられている．グループから報告された新しい疾患概念である23）が，これらの患者は，Schirmer値は正常で角結膜上皮障害もないか非常に軽度であるにもかかわらずBUTのみが極端に短く，非常に乾燥感を訴える．また，通常のドライアイ治療にほとんど反応せず，治療に苦慮するドライアイ患者の一つである．この疾患はさまざまな原因で眼表面のムチンの発現，特に膜型ムチンの発現が変化し，眼表面の水濡れ性が低下することで生じると考えられている（図8）．BUT短縮型ドライアイは臨床的にはフルオレセイン染色を行って涙液破綻の状態を観察すると，丸型のダークスポットがみられることがよく知られている（図9）．これは，膜型ムチンの発現が低下し，眼表面の水濡れ性が低下することで涙液が丸くはじかれる状態となっていると考えられている．この膜型ムチンの発現の変化による水濡れ性の低下の直接的な原因は今後追究する必要があると考える．わが国では，ムチン発現促進点眼がドライアイの治療法の選択肢の一つとして使用できるようになり，実際の患者を治療していくうえで，ムチンとドライアイとの関係がさらに明らかになっていくことを期待したい．文献1）ChaoCC,ButalaSM,HerpA：Studiesontheisolationandcompositionofhumanocularmucin.ExpEyeRes47：185-196,19882）GipsonIK,ArguesoP：Roleofmucinsinthefunctionofthecornealandconjunctivalepithelia.IntRevCytol231：図9BUT短縮型ドライアイ患者フルオレセイン染色にて涙液の破綻する様子を観察すると，丸型のダークスポットが開瞼直後から観察され（矢印），眼表面の水濡れが悪くなっている様子がわかる．1-49,20033）FleiszigSM,ZaidiTS,RamphalRetal：ModulationofPseudomonasaeruginosaadherencetothecornealsurfacebymucins.InfectImmun62：1799-1804,19944）GipsonIK,HoriY,ArguesoP：Characterofocularsurfacemucinsandtheiralterationindryeyedisease.OculSurf2：131-148,20045）Perez-VilarJ,HillRL：Thestructureandassemblyofsecretedmucins.JBiolChem274：31751-31754,19996）BobekLA,TsaiH,BiesbrockARetal：Molecularcloning,sequence,andspecificityofexpressionofthegeneencodingthelowmolecularweighthumansalivarymucin（MUC7）.JBiolChem268：20563-20569,19937）BramwellME,WisemanG,ShottonDM：Electron-microscopicstudiesoftheCAantigen,epitectin.JCellSci86：249-261,19868）KomatsuM,CarrawayCA,FregienNLetal：Reversibledisruptionofcell-matrixandcell-cellinteractionsbyover-expressionofsialomucincomplex.JBiolChem272：33245-33254,19979）InatomiT,Spurr-MichaudS,TisdaleASetal：Expressionofsecretorymucingenesbyhumanconjunctivalepithelia.InvestOphthalmolVisSci37：1684-1692,199610）JumblattMM,McKenzieRW,SteelePSetal：MUC7expressioninthehumanlacrimalglandandconjunctiva.Cornea22：41-45,200311）InatomiT,Spurr-MichaudS,TisdaleASetal：HumancornealandconjunctivalepitheliaexpressMUC1mucin.InvestOphthalmolVisSci36：1818-1827,199512）PflugfelderSC,LiuZ,MonroyDetal：Detectionofsialomucincomplex（MUC4）inhumanocularsurfaceepitheliumandtearfluid.InvestOphthalmolVisSci41：1316（39）あたらしい眼科Vol.29，No.3，20123271326,200013）ArguesoP,Spurr-MichaudS,RussoCLetal：MUC16mucinisexpressedbythehumanocularsurfaceepitheliaandcarriestheH185carbohydrateepitope.InvestOphthalmolVisSci44：2487-2495,200314）HoriY,Spurr-MichaudS,RussoCLetal：Differentialregulationofmembrane-associatedmucinsinthehumanocularsurfaceepithelium.InvestOphthalmolVisSci45：114-122,200415）ArguesoP,TisdaleA,Spurr-MichaudSetal：Mucincharacteristicsofhumancorneal-limbalepithelialcellsthatexcludetherosebengalanionicdye.InvestOphthalmolVisSci47：113-119,200616）BlalockTD,Spurr-MichaudS,TisdaleAetal：FunctionsofMUC16incornealepithelialcells.InvestOphthalmolVisSci48：4509-4518,200717）RicciutoJ,HeimerSR,GilmoreMSetal：CellsurfaceO-glycanslimitStaphylococcusaureusadherencetocornealepithelialcells.InfectImmun76：5215-5220,200818）CaoZ,SaidN,AminSetal：Galectin-3and-7,butnotgalectin-1,playaroleinre-epithelializationofwounds.JBiolChem277：42299-42305,200219）ArguesoP,Guzman-AranguezA,MantelliFetal：Associationofcellsurfacemucinswithgalectin-3contributestotheocularsurfaceepithelialbarrier.JBiolChem284：23037-23045,200920）ArguesoP,PanjwaniN.Focusonmolecules：galectin-3.ExpEyeRes92：2-3,201121）DanjoY,WatanabeH,TisdaleASetal：Alterationofmucininhumanconjunctivalepitheliaindryeye.InvestOphthalmolVisSci39：2602-2609,199822）ArguesoP,BalaramM,Spurr-MichaudSetal：DecreasedlevelsofthegobletcellmucinMUC5ACintearofpatientswithSjogrensyndrome.InvestOphthalmolVisSci43：1004-1011,200223）TodaI,ShimazakiJ,TsubotaK：Dryeyewithonlydecreasedtearbreak-uptimeissometimesassociatedwithallergicconjunctivitis.Ophthalmology102：302-309,1995328あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（40）

特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：315.321，2012特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：315.321，2012涙液量を増やすドライアイ治療─涙点プラグを中心に─DryEyeTreatmentthatIncreasesTearVolume─MainlyPunctalPlug─篠崎和美＊高村悦子＊はじめに涙液量を増やすドライアイ治療といえば，まず，涙液貯留量を著明に増やすシリコーン涙点プラグ挿入術1）があげられる．他には，アテロコラーゲン液状プラグ2），外科的涙点閉鎖術3）がある．また，わずかな涙液量の増加であるが，薬物治療としてはジクアホソルナトリウム点眼液4,5）や副交感神経作動薬内服6）があげられる．本稿では，著明に涙液量を増やすことができる涙点プラグを中心に述べたい．涙点プラグは，点眼治療に比較し，ドライアイの治療のなかで，即効性を期待できる治療である．また，簡便な手技で施術が可能で，保険適用の治療であり，活用できるようにしておきたいドライアイ治療の選択肢の一つである．現在利用できる涙点プラグの種類，利点や問題点，涙点プラグ挿入術のコツについて紹介する．I涙点プラグのドライアイへの働き涙点プラグを涙点に挿入することで，鼻涙管への涙液の流出を阻害し，少ない涙液を貯留させる．持続的に涙液量の確保，さらに，涙液の有効成分も確保することができる．II涙点プラグの種類厚生労働省の認可を受けている涙点プラグで現在わが国で入手可能なものは，シリコーン涙点プラグでは，フレックスプラグTM，スーパーフレックスプラグTM，スーパーイーグルプラグTM（イーグルビジョン社製；アメリカ），パンクタルプラグRやパンクタルプラグRF（FCI社製；フランス）がある1）．さらに，アテロコラーゲン液状プラグのキープティアR（高研社製；日本）も利用できる2）．IIIシリコーン涙点プラグ挿入術1.利点a.重症ドライアイの自他覚的所見の短期間での改善シリコーン涙点プラグ挿入術は，即効性があり，有効な重症ドライアイの治療方法である．Schirmerテスト値は挿入直後から増加する7）．点眼治療で，角結膜上皮障害の改善を十分に得ることができなかった症例も，翌日から改善を認め，1週間後には，フルオレセイン染色2.3点（3点満点），ローズベンガル染色6.9点（9点満点）の角結膜上皮障害を示すドライアイも，フルオレセイン染色1点，ローズベンガル染色3点程度に改善し7）（図1），自覚症状の改善を示す．b.簡便いずれもインサーターの先端にプラグが装.され，反対側は涙点拡張針になっている．外来の合間に，4％キシロカインでの点眼麻酔下で容易に行える．一方，不具合があった場合には，容易に抜去することができる．また，ゲージングシステムがあり，初心者でも適切なサイズの選択がしやすい．＊KazumiShinozaki&EtsukoTakamura：東京女子医科大学眼科学教室〔別刷請求先〕篠崎和美：〒162-8666東京都新宿区河田町8-1東京女子医科大学眼科学教室0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（27）315挿入前挿入1週間後挿入前挿入1週間後図1シリコーン涙点プラグ挿入前後のフルオレセイン染色挿入後1週間で著明に角膜障害が改善している．c.保険適用自己血清点眼，ビタミンA点眼やドライアイ保護用眼鏡などドライアイの特殊な治療は，保険適用でないものが多い．しかし，プラグ挿入術は保険適用になっており，患者に供給しやすい．d.Qualityoflifeの向上頻回点眼をしていないと眼が痛くてしかたがないという状態から，シリコーン涙点プラグを挿入することで開放される．また，点眼回数も少なくなり，qualityoflifeが向上する．日常生活を快適に過ごすことができ，表情が明るくなる患者も少なくない．2.欠点自然脱落8.10）a.シリコーン涙点プラグの種類による脱落率の差異が報告されている．ただし，自然脱落へ影響する要素として，まずは，不適切なサイズの選択，シリコーン涙点プラグの形状と涙点や涙小管の形状の不一致によると思われる．また，無理な涙点拡張による涙点の断裂，肉芽形成をきたすと生じやすい．自然脱落した際には，「最近また眼が乾くようになった」という訴えで再診することが多い．平均1年半ぐらいで，半数は自然脱落する．挿入時には，涙点拡張，適切なサイズや種類の選択に留意し，肉芽形成をできるだけ抑えることで，自然脱落までの期間を延長することができる．b.デブリスの貯留（図2）涙液も貯留するが，デブリスなども溜まる．デブリスが付着した状態にしておくと，結膜炎，眼瞼炎や涙点に慢性の炎症を生じる．バイオフィルムの形成の報告もある11）．1日に2.3回，防腐剤無添加人工涙液で溜まったデブリスを洗い流すことを患者に指導する．c.埋没涙点に対し小さいサイズを挿入したときに生じやすい．大きめのサイズを無理やり押し込んで起こすこともある．図2デブリスの貯留316あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（28）図3肉芽形成肉芽形成により，涙点が変形している．埋没してしまった場合，無理に押し出したりせず，まず，経過観察を行い，涙小管炎の所見もなく，鼻涙管閉塞がないならば，シリコーン涙点プラグを再度挿入することもできる．涙小管炎など疑われる場合は，涙道内視鏡による観察や洗浄も検討が必要と思われる12）．埋没させないためには，適切なサイズの選択を行うことが第一である．涙点に対して涙小管が拡張気味の症例では，埋没しやすいので注意を払う．d.肉芽形成（図3）涙点に対し大きいシリコーン涙点プラグの挿入，ドームの角が鋭角のタイプ，繰り返す自然脱落，慢性の炎症があると起きやすい．また，肉芽形成が生じると，シリコーン涙点プラグのフィッティングが悪くなり，自然脱落しやすくなる．パンクタルプラグRで生じやすい傾向がある8,10）．e.涙点の拡張（図4）無理な涙点拡張，大きい涙点プラグの挿入後や長期間のプラグ挿入により生じる．涙点プラグの安定が悪くなる．f.シリコーン涙点プラグの脱出（図5）肉芽形成で押し出されて生じる場合，プラグが涙小管に裂傷をきたし，脱出する場合がある．脱出してくると，閉鎖は十分に行えず，脱出した涙点プラグ周囲にデブリスや眼脂などが付着して，結膜炎を（29）図4涙点の拡張涙点の拡張と内側に肉芽形成も認める．図5シリコーン涙点プラグの脱出ひき起こしたり，角結膜に接触し，上皮障害を生じるため抜去する．g.その他角結膜へのプラグの接触によるびらん，炎症による涙点の腫脹，結膜炎，眼瞼炎，流涙，掻痒感などがある．プラグの抜去や点眼で改善する．筆者らは経験したことはないが，涙小管炎などの報告もある．3.シリコーン涙点プラグ挿入術のコツシリコーン涙点プラグ（以下，涙点プラグ）を上手く使いこなすということは，言い換えれば，いかに前項のあたらしい眼科Vol.29，No.3，2012317欠点を回避するかということになる．適応，眼脂培養，涙管通水検査，安定した体位の確保，涙点拡張，ゲージング，涙点プラグの種類の選択，涙点プラグ挿入，定期検査・洗眼を，確実に行うことで，不具合を避け快適にシリコーン涙点プラグを保持できる．a.適応.インフォームド・コンセント：高い満足度を得るための第一歩反射性分泌の低下した重症ドライアイが良い適応である．上輪部角結膜炎，コンタクトレンズ不耐症，LASIK（laserinsitukeratomileusis）後，BUT（涙液層破壊時間）短縮型ドライアイなどにも点眼治療で不十分な場合は考慮するとよい．軽症のドライアイに涙点プラグを挿入すると流涙感が強く出現し，自覚症状が悪化することがある．軽症例では，はじめは上下のいずれかの涙点だけに挿入し，経過をみて追加したほうが望ましい．費用や，利点・欠点についてよく説明する．インフォームド・コンセントを得ることが重要である．b.眼脂培養：感染対策のためにできれば施行可能であれば施行しておくことが望ましい．デブリスの多い症例など，培養の結果を参考にして，抗菌薬点眼を検討する．また，挿入後に結膜炎などが生じた際に，早めに対処することができる．c.通水検査：涙小管の形状も評価鼻涙管閉塞の有無の確認，洗浄，涙小管の形状の確認を目的として行う．細菌感染症の予防，適切な涙点プラグの種類の選択ができ，自然脱落の減少へ寄与する．d.安定した体位の確保：可能であれば仰臥位で細隙灯顕微鏡で挿入可能である．しかし，安定した体位を取れない場合や，上涙点の挿入や，利き手でない操作では，小さめのサイズの涙点プラグの挿入となりがちで，脱落などが起こりやすくなる．仰臥位で挿入したほうが，安定した体位が確保でき，無理な力がかからず，十分な力を入れることができ，安定する適切なサイズの涙点プラグ挿入が可能となる．その結果，自然脱落までの期間の延長，埋没の予防となる．手術用顕微鏡がある場合は，顕微鏡下で挿入すると，挿入後の涙点プラグのツバの位置の確認，眼球との接触の有無も確認できる．顕微鏡下でなく挿入した場合318あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012は，細隙灯顕微鏡で確認が必要である．e.ゲージング前の涙点拡張：忘れずに安定するサイズの涙点プラグを挿入するために，大切な操作であり，軽く，しかも十分に行う．自然脱落までの期間の延長，埋没の予防となる．f.ゲージング：自然脱落，埋没の軽減のためには必須適切な涙点プラグの選択には，不可欠である．イーグル社用，パンクタルプラグR用，最近では，目盛のついたものなどがある．ゲージングを正確に行うことで，やはり自然脱落までの期間の延長，埋没，涙点断裂の予防ができる．g.種類の選択：涙点プラグの特徴を知ってうまく使いこなす初回は，肉芽形成の起こしにくいドームに角のない涙点プラグの選択がよい．涙小管内が拡張している場合，ドームが大きく，引っ掛かりがあるほうが自然脱落しづらい．表1に，各々の涙点プラグの特徴を示す．h.涙点プラグ挿入通水検査と同様に，まず，しっかり涙小管を把持する．再度，涙点拡張を行う．いずれの涙点プラグも，インサーターの後ろに涙点拡張針がついているので利用する．ドームが大きく角張ったもの，たとえばパンクタルプラグR，スーパーイーグルプラグTMでは，図6のごとく，ドームの角を涙点の辺縁に引っ掛けてから，垂直にして挿入すると，無理な力をかけずに安定するサイズの涙点プラグの挿入ができる．パンクタルプラグRFやフレックスプラグTM本体とインサーターの間に隙間がないと，埋没をさらに避けることができる．Kaidoらの方法13）で，隙間をとると安全に挿入できる可能性がある．i.定期検査・洗眼：長期に維持するためにコンタクトレンズ同様に定期検査を欠かさないよう指導する．症状が，劇的に改善し，点眼回数も減ることから，定期検査の必要性を十分に説明しないと来院しなくなる．定期検査を行うことで，合併症の早期発見ができ，重篤な障害を防ぐことができる．また，毎日最低2回程度は，防腐剤無添加人工涙液で洗浄することを促す．涙液の貯留とともに，デブリスなども溜まる．放置すると，炎症を起こし，肉芽形成，結（30）表1シリコーン涙点プラグの種類と特徴・使用方法種類サイズ説明書による特徴実際の使用フレックスプラグTMA0.4.1.1mmまで0.1mm刻み8つのサイズ．シャフトの長さBは，1.2.2.2mmで，サイズに合わせ，おおむね1.0mmずつ長くなる．シャフトにひだがあるため，伸び縮み曲がりなど伸縮自在，表面面積が約30％大きくなり，組織との接触の度合いも高くなり，脱落しづらい．ツバ部分が従来よりとても薄い．垂直に挿入．ゲージングのサイズよりも，0.1.0.2mm大きめのものを選択．涙小管の拡張がない症例に選択．スーパーフレックスプラグTM0.4.1.1mmまで0.1mm刻み8つのサイズ．シャフトの長さは，1.2.2.0mmで，サイズに合わせ，おおむね1.0mmずつ長くなる．0.5と0.6mmは1.3mm，0.9と1.0mmは1.9mmで同じ．フレックスプラグの特徴を生かし，ノーズ部分に変化を加えた．接触面積が大きく，先端部の幅を広げ，鋭角な角度にして，高い保持ができ，挿入しやすい．ノーズが大きく角が浅い．涙点に引っ掛けづらく，垂直に挿入すると，ノーズに対してツバが小さく，特に大きいサイズは埋没させやすいので注意が必要．Kaidoら13）の方法をとれば，埋没が避けられるかと思う．現在，使用することは少ない．スーパーイーグルプラグTMA，B×CSmall：0.9mm，0.4×1.4mmMedium：1.1mm，0.6×1.6mmLarge：1.4mm，0.8×1.7mmWide-Flexなノーズが，涙点形状にフレキシブルにフィット，広いサイズに適用．ノーズ部が鋭角で，容易に挿入．ノーズの角を涙点に引っ掛けてから，垂直にして挿入すると埋没しづらく，安定するサイズの挿入ができる．涙小管にやや拡張をみる場合に使用．ゲージングで0.6以下Sサイズ，0.6.0.7mmでMサイズ，0.8以上でLサイズを選択．パンクタルプラグRA×BSS：0.8×1.35mmS：1.1×1.5mmM：1.4×1.72mmL：1.4×2.0mm接触する結膜の形状に沿うようツバが傾斜．ノーズの角を涙点に引っ掛け，ついで垂直に挿入．最後に，眼表面に影響が最も少ない位置にツバを調整．涙小管が拡張した例に良い安定を得る．ゲージングで0.8mm以上ではMサイズを選択．パンクタルプラグRFインサーターから解放前解放後最大径時1.1×1.38mmインサーターにプラグが装.されている際は，プラグ先端が細く変形，インサーターから解放された後は，プラグ先端が球状に復元．先端の径は最大1.1mmへと変化．インサーターのクリップにより，ツバがつかまれた状態で涙点に挿入，埋没のリスクを抑える．垂直に挿入．プラグ本体とインサーターに隙間がなく埋没しづらく，ノーズが変形し対応の幅は広い．涙点とツバの大きさの関係をみてインサータ―から解放ができないので，ゲージングで1.0mm以上の涙点は避けたほうがよい．シャフトの長さが短いと安定が悪い．ゲージングで0.6mm以下の小さい涙点などに使用を試みている．（31）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012319①ノーズの角を涙点の壁に引っ掛ける．つぎに涙点に対して垂直に立てていく．②涙点に対して垂直に挿入．①ノーズの角を涙点の壁に引っ掛ける．つぎに涙点に対して垂直に立てていく．②涙点に対して垂直に挿入．図6ノーズに角のあるシリコーン涙点プラグ挿入方法はじめに，肩を入れるような感じでノーズの角を涙点に引っ掛け，ついで，涙点に対して垂直に立てて挿入する．無理な力による埋没を避け，安定する十分大きいサイズの挿入が可能となる．膜炎や涙小管炎なども起こす．洗浄をすることで，これらの感染症を防ぐことができる．以上を遂行することで，涙点プラグをうまく利用できる．IVアテロコラーゲン液状プラグ2,14,15）1.特徴アテロコラーゲンは2.10℃では透明な液体で，体温付近で白くゲル化する．症例にもよるが，1カ月半.2カ月ぐらいの持続期間である．シリコーン涙点プラグに比較し，涙液の貯留効果はわずかである．通水検査の要領で簡単に行える．埋没などもなく，サイズの選択は不要で，種類を揃えておく必要もないた320あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012め，術者も患者もストレスが少ない．2.アテロコラーゲン液状プラグ挿入のコツa.適応：軽症～中等症のドライアイ，一時的効果の期待まず，維持の期間や貯留効果より軽症.中等症のドライアイが対象となる．また，シリコーン涙点プラグ挿入に抵抗の大きい患者，外科的涙点閉鎖を施行するまで，LASIKはじめ術後の一時的な涙道閉鎖に有用である．シリコーン涙点プラグと同様に，インフォームド・コンセントを得ることを忘れないようにする．維持期間，費用についての確認が大切である．b.事前準備注入後ゲル化しやすいように，注入前に室温に戻しておく．たとえば，インフォームド・コンセントを始めるタイミングで，冷蔵庫から出しておくとよい．箱の方向を逆にしない（内筒に空気が入ると抜けない）ように注意する．眼脂培養，涙管通水検査，安定した体位の確保までは，シリコーン涙点プラグと同様である．c.注入下涙点から注入を行う．注入用針は，涙小管の水平部に達するまで進めて注入する．涙小管がやや膨れ，コラーゲンの逆流を確認し，上涙点の注入を行う．1本のシリンジには，片眼分として上下の涙点分入っており1涙点分相当の部位に印が付いている．注入後温罨法すると，早くゲル化する．温罨法自体の効果もあり，患者の満足度も高くなる印象がある．注入したコラーゲンを押し出さないように，強く閉瞼しないようにあらかじめよく説明しておくことも大事である．温罨法には，市販のホットアイマスクを利用したり，蒸しタオルなど，各施設の使いやすいものでよいかと思われる．感染対策のうえで，患者ごとに交換が望ましく，費用のうえで，当院では蒸しタオルで対応している．はじめて行う際には，各社とも，涙点プラグの挿入方法のビデオの準備があるので，参考にするとよいと思われる．即効性があり，著明な改善を得ることができるため，ぜひ，適応をはじめ，挿入方法のコツをつかみ，ドライアイ治療に取り入れていきたい．（32）文献1）横井則彦：【ドライアイ最近の話題2011】涙点プラグの効果的な使い方．眼科53：1589-1598,20112）濱野孝：液状涙道プラグ「キープティア」．眼科手術21：475-478,20083）広谷有美，横井則彦，都築祐勝ほか：涙点閉鎖術後の角膜及び結膜におけるローズベンガル染色についての検討．日眼会誌107：719-723,20034）七條優子，阪元明日香，中村雅胤：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのMUC5AC分泌促進作用．あたらしい眼科28：261-265,20115）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科28：1029-1033,20116）OnoM,TakamuraE,ShinozakiKetal：TherapeuticeffectofcevimelineondryeyeinpatientswithSjogren’ssyndrome：Arandomized,double-blindclinicalstudy.AmJOphthalmol138：6-17,20047）ShinozakiK,TakamuraE,YukariJetal：Siliconpunctalpluginsertioninthetreatmentofseveredryeye.AdvExpMedBiol506：1273-1276,20028）那須直子，横井則彦，西井正和ほか：新しい涙点プラグ（スーパーフレックスプラグ）と従来のプラグの脱落率と合併症の検討．日眼会誌112：601-606,20089）西井正和，横井則彦，小室青ほか：新しい涙点プラグ（フレックスプラグ）の脱落についての検討．日眼会誌108：139-143,200410）西井正和，横井則彦，小室青ほか：涙点プラグの違いによる脱落率の検討．日眼会誌107：322-325,200311）SugitaJ,YokoiN,FullwoodNJetal：Thedetectionofbacteriaandbacterialbiofilmsinpunctalplugholes.Cornea20：362-365,200112）宮崎千歌：ドライアイと関連疾患涙道からみたドライアイ．FrontiersinDryEye：涙液から見たオキュラーサーフェス3：131-133,200813）KaidoM,IshidaR,DogruMetal：Anewpunctalpluginsertiontechniquetopreventintracanalicularplugmigration.AmJOphthalmol147：178-182,200914）越智理恵，白石敦，原祐子ほか：アテロコラーゲン液状プラグ（キープティア）の治療効果とその適応．臨眼65：301-306,201115）中野聡子，村上智貴，久保田敏昭：ドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグ（キープティア）の治療効果．臨眼65：231-235,2011（33）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012321

特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：309～314，2012特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：309～314，2012ドライアイにおける視機能異常VisualDeteriorationinDryEyes海道美奈子＊はじめに2006年に改正されたドライアイの定義は「ドライアイはさまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり眼不快感や視機能異常を伴う」とあり，診断基準は①ドライアイ自覚症状，②涙液（層）の質的および量的異常，③角結膜上皮障害の3項目のうち，確定例では3項目，疑い例では2項目が必要になった．特に留意すべきはドライアイ症状の一つに視機能異常が加わったことである．ドライアイの主症状には異物感，乾燥感，不快感，痛みなどがあるが，「かすんで見える」「なんとなく見づらい」など視機能低下の自覚症状がドライアイの症状として追加されたのである．視機能は角膜，水晶体，硝子体，網膜といった視軸領域の病態に影響されるが，そのうち涙液層は視機能に影響する最表面であり外界に接触している部位である．涙液層は湿度や瞬目，またものの見かた，たとえば「ボーっと見る」「凝視する」などさまざまな条件により流動的に変化する．涙液は油層，液層（水層/ムチン層）よりなり，いずれの層が不安定になってもドライアイを生じる．正常眼では外界の条件にあまり左右されることなく涙液層は安定しているのに対し，ドライアイ眼では涙液の安定性が悪く，涙液層の破綻や厚みの変化により眼光学系に大きな影響を及ぼすことが明らかになってきた1～4）．視力検査にはLandolt環少数視力表が一般的に用いられるが，近年はqualityofvision（QOV）が広く認識され，総合的な視覚の質の向上が問題視されるようになった．従来の視力検査では検出できなかった視機能の低下を評価するさまざまな方法が開発され，視覚の質を定量的に評価する検査法としてコントラスト感度やグレア，夜間視力，実用視力などがあり，光学的質を評価するものには角膜トポグラフィーやTearStabilityAnalysisSystem，波面センサーがある．筆者らは実用視力計を用いて連続的に視力を測定することでドライアイの視機能を評価してきたが，本稿では眼表面に生じたきわめて微細な光学的変化を他覚的かつ定量的に評価できる高次波面収差と組み合わせてドライアイのさまざまな病態に伴う視機能について，過去の研究報告を交えながらその詳細を解説する．また，ドライアイの治療法の一つである涙点プラグの挿入前後の視機能変化や最近認可され使用可能になったジクアホソルナトリウム点眼治療による視機能変化についても紹介する．Iドライアイの実用視力と高次波面収差ドライアイは涙液分泌低下型と涙液蒸発亢進型〔涙液層破壊時間（BUT）短縮型〕に大別され，前者の典型例では比較的強い角膜上皮障害を伴うのに対して，後者では角膜上皮障害を伴いにくいのが特徴である．ここでは正常眼，BUT短縮型ドライアイ，点状表層角膜炎（SPK）を認めない涙液分泌低下型ドライアイ，SPKを認める涙液分泌低下型ドライアイに分けて，それぞれの病態に特徴的な実用視力と高次波面収差の結果について紹介＊MinakoKaido：慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕海道美奈子：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（21）309a：正常眼b：BUT短縮型ドライアイc：涙液分泌低下型ドライアイ（角膜上皮障害あり）図1実用視力する．1.正常眼正常眼の実用視力検査において，通常の視力検査で測定した視力をスタート視力として自然瞬目下で経時的に60秒間を測定すると，視力はほぼ横這いに推移する（図1a）．つまり実用視力の低下はほとんどなく，視力維持率（VMR）はドライアイ眼に比べ高値を示す．筆者らの研究では，開瞼を10秒間指示して連続測定した高次収差はほぼ一定で増減傾向はなく安定していた（図2a）．この実用視力と高次収差の結果は正常眼における眼表面の涙液安定性を裏付けるものと解釈できる．一方，収差の値がほぼ一定で増減のない「安定型」だけでなく，収差の増減はないものの値にばらつきのある「動揺型」，収差が徐々に増加する「のこぎり型」など正常眼においても高次収差パターンにはバリエーションのあることを示す報告もある5）．これらの正常眼のなかに310あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012は環境要因などの影響が引き金になりドライアイをひき起こす可能性のある潜伏型ドライアイが含まれている可能性も否定できない．2.BUT短縮型ドライアイBUT短縮型ドライアイでは実用視力を測定すると正常眼に比べ視力は不安定に変動する．視力の変動は大きいものの，一旦低下した視力はスタート視力まで回復するのが特徴である（図1b）．これは開瞼時では眼表面の涙液層が乱れやすく視機能が不安定になるが，瞬目を行うことで涙液層の改善とともに視力が回復すると考えられる．Kohらは連続測定した高次収差はジグザグに増加する「のこぎり型」を呈し，対称成分である球面様収差よりも非対称成分であるコマ様収差でその変化の連動が強く，非対称に生じる涙液層の変化との関連性があるだろうと解釈している6）．筆者らの研究では開瞼で10秒間（22）a：正常眼b：BUT短縮型ドライアイb：BUT短縮型ドライアイ…………………………………………………………………………c：涙液分泌低下型ドライアイ（角膜上皮障害あり）……………………………………図2高次波面収差マップsurfaceregularityindex（SRI），surfaceasymmetryindex（SAI）が有意に高値を示し，SPKのない症例は正常眼と有意差がなかったと報告している8）．また，Kohらは高次収差においてSPKのある症例はSPKのない症例に比べ，より高値を示し，SPKのない症例と正常眼とでは有意差は認められないという結果を示し9），Huangらの結果と同様の見解を示している．さらにSPKのある症例では収差の値にばらつきはあるものの，増加傾向はないとしている9）．そこで，筆者らはSPKのある症例，SPKのない症例，正常眼の視機能を実用あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012311高次収差を測定したところ，測定開始から4～8秒くらいまで収差の値は増加傾向を示す，いわゆる「のこぎり型」に類似した波形を認めたが，その後は逆にやや低下傾向を示した（図2b）．開瞼に伴う涙液層の乱れが高次収差の値に反映して増加傾向を示すが，眼表面の涙液層が完全に破綻しドライ状態になると逆に収差の値は減少するのではないかと考えている．つまり，波面センサーがキャッチできる光学的変化はある程度の涙液層の厚みが存在する必要があり，角膜上皮障害のないドライで平滑な眼表面では高次収差の値はむしろ低下するのではないかと推測している．一方，涙液が安定している間は高次収差の値は一定であり，涙液の破綻に伴いその値は増加する，つまり高次収差の値はBUTに一致して変動するという報告もある7）が，筆者らの研究ではこのような結果は得られなかった．涙液層の不安定性と高次収差との関係については今後さらに解明すべきであろう．3.涙液分泌低下型ドライアイ涙液分泌低下型ドライアイの視機能を評価するうえで，SPKのある症例とSPKのない症例に分け，SPKそのものが視機能に与える影響について考える必要がある．Huangらは角膜トポグラフィーを用いて角膜にSPKのある症例とSPKのない症例の眼表面の形状を比較し，SPKのある症例ではSPKのない症例に比べて（23）視力と高次収差で評価し，さらに角膜中央部のSPKに着目し，その重症度と視機能の相関について検討した．高次収差においては前述したのと同様の結果を得たが，実用視力検査の維持率ではSPKのない症例と正常眼との間に有意差が認められた．このことから，波面センサーではSPKのない症例と正常眼の微細な視機能の差を検出するのは困難であるのに対し，実用視力検査ではさらに詳細な視機能が検出できる可能性が示唆された．角膜中央部のSPKの程度を，SPKなし，軽度，重度の3群で比較して視機能との相関を検討したところ，通常の視力では有意な相関は認められないのに対して，実用視力検査における視力維持率と視力変動値，高次収差ではコマ様収差と全高次収差で有意な相関が認められた10）．つまり，角膜中央部のSPKの存在は視機能低下をひき起こし，その程度が重症なほど自覚的かつ他覚的に視機能が悪化することが明らかになった．IIドライアイ治療の視機能への影響1.点眼治療が視機能に及ぼす影響ドライアイ患者の眼表面の形状は不整で非対称性であり，角膜上皮障害の程度に応じてSRIとSAIの値は有a：涙点プラグ挿入前実用視力意に高いことは前述したが，ドライアイ患者に人工涙液を点眼するとSRI，SAIは有意に改善するのに対して，正常眼ではむしろ悪化する11）．さらに，Montes-Micoらは波面センサーを用いてドライアイ患者の人工涙液点眼前後の高次収差を比較しており，全高次収差，コマ様収差，球面様収差のいずれの値も点眼後に有意に減少することを報告している12）．しかし，これらの報告は点眼後の一時的な点眼効果のみを評価していることに留意する必要がある．筆者らはジクアホソルナトリウム点眼の1カ月投与における視機能への効果を評価しているので，詳細については後述する．2.涙点プラグが視機能に及ぼす影響涙点プラグは点眼治療に十分な効果が得られないドライアイに対して涙液貯留量を増やし涙液層を安定化させ，角膜上皮障害の改善を図るものである．涙液分泌低下型ドライアイでは涙点プラグ挿入により実用視力や角膜トポグラフィが改善すると報告されている13,14）．BUT短縮型ドライアイに対して涙点プラグを用いる場合，上下涙点への涙点プラグ挿入では約70％で治療に満足であるが，不満足と答えた30％の症例のうち75b：涙点プラグ挿入後実用視力図3BUT短縮型ドライアイに対する上涙点への涙点プラグ挿入312あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（24）％はその原因は流涙のためとしている15）．涙点プラグ挿入により流涙を生じる状態では眼表面は改善するものの視機能面では反対に悪化することが知られており15），実際の眼科診療においても上下両方にプラグを挿入した患者に涙がうるうるして見にくいと訴える場合を経験する．このことより，BUT短縮型ドライアイには上下片方へのプラグ挿入が望ましいと考えられるが，上下どちらの涙点への挿入が望ましいか議論されるところである．筆者らは上涙点にプラグを挿入した群と下涙点に挿入した群の2群で涙点プラグ挿入前後の眼表面所見と視機能の変化を比較した．上下どちらの涙点に挿入しても眼表面所見の改善は同等に認められたが，視機能に関しては上涙点へのプラグ挿入群で実用視力の改善が認められた（図3a，b）．これは下眼瞼に形成された涙液メニスカスは完全瞬目のとき，はじめて涙液が上方に引き寄せられ角膜面上に涙液を供給することができるのに対して，上涙点への挿入は上眼瞼に形成される涙液メニスカスは完全瞬目時にはもちろん，不完全瞬目時においても角膜中央部に涙液を供給することができ，瞳孔領の眼表面涙液層の均一化が保たれやすいためではないかと考えられる．3.ジクアホソルナトリウム点眼による視機能への影響ジクアホソルナトリウム点眼液は結膜上皮および杯細胞膜上にあるP2Y2受容体に作用し細胞内のカルシウム濃度を上昇させることにより，ムチンや水分の分泌を促進する作用があるとされ，ドライアイ治療薬として近年注目されている16,17）．特に，ムチンの質的量的変化により涙液の不安定が生じていると考えられるBUT短縮型ドライアイの治療薬として期待される18）．ジクアホソルナトリウム点眼液はドライアイに有効であると報告されている19,20）が，筆者らはこの点眼薬が涙液や視機能に与える影響について検討した．BUT短縮型ドライアイ群とドライアイ症状はないがBUTの短縮を認める群，正常群の3群で涙液機能，実用視力，高次収差を比較した．1カ月のジクアホソルナトリウム点眼により，BUT短縮型ドライアイ群ではBUTが増加する傾向があり，ドライアイ症状のない（25）BUT短縮群ではBUTが有意な増加を示した．実用視力検査においてBUT短縮型ドライアイ群では実用視力が有意に改善し，視力維持率には改善傾向が認められ，高次収差でもコマ様収差，球面様収差で有意な改善が認められた．これらの結果から，BUT短縮型ドライアイに対してジクアホソルナトリウム点眼がBUTの改善に効果的であり，涙液安定性の向上に伴い視機能も改善することが示唆された．おわりに筆者らは視覚の質と光学的質を相互に評価してドライアイの視機能を検討した．実用視力と高次収差の結果に関連性が認められたこと，瞳孔領域のSPKの重症度と視機能に相関が認められたことは興味深い．涙液動態と視機能は密接に関係していることが明らかにされつつあるが，光学系よりドライアイの病態とQOVを関連付けることはますます重要であると思われる．文献1）KohS,MaedaN,KurodaTetal：Effectoftearfilmbreak-uponhigher-orderaberrationsmeasuredwithwavefrontsensor.AmJOphthalmol134：115-117,20022）川守田拓志，魚里博：涙液が角膜収差の時間的変化に与える影響．眼紀56：3-6,20053）TuttR,BradleyA,BegleyCetal：Opticalandvisualimpactoftearbreak-upinhumaneyes.InvestOphthalmolVisSci41：4117-4123,20004）RiegerG：Theimportanceoftheprecornealtearfilmforthequalityofopticalimaging.BrJOphthalmol76：157158,19925）KohS,MaedaN,HiraharaYetal：Serialmeasurementsofhigher-orderaberrationsafterblinkinginnormalsubjects.InvestOphthalmolVisSci47：3318-3324,20066）KohS,MaedaN,HoriYetal：Effectsofsuppressionofblinkingonqualityofvisioninborderlinecasesofevaporativedryeye.Cornea27：275-278,20087）Montes-Mico,AlioJL,CharmanWN：Dynamicchangesinthetearfilmindryeyes.InvestOphthalmolVisSci46：1615-1619,20058）HuangFC,TsengSH,ShihMHetal：Effectofartificialtearsoncornealsurfaceregularity,contrastsensitivity,andglaredisabilityindryeyes.Ophthalmology109：1934-1940,20029）KohS,MaedaN,HiraharaYetal：Serialmeasurementsofhigher-orderaberrationsafterblinkinginpatientswithdryeyes.InvestOphthalmolVisSci49：133-138,2008あたらしい眼科Vol.29，No.3，201231310）KaidoM,MatsumotoY,ShigenoYetal：Cornealfluoresceinstainingiscorrelatedwithvisualfunctionindryeye.InvestOphthalmolVisSci52：9516-9522,201111）LiuZ,PflugfelderSC：Cornealsurfaceregularityandtheeffectofartificialtearsinaqueousteardeficiency.Ophthalmology106：939-943,199912）Montes-MicoR,CalizA,AlioJL：Changesinocularaberrationsafterinstillationofartificialtearsindry-eyepatients.JCataractRefractSurg30：1649-1652,200413）GotoT,ZhengX,KlyceSDetal：Anewmethodfortearfilmstabilityanalysisusingvideokeratography.AmJOphthalmol135：607-612,200314）IshidaR,KojimaT,DogruMetal：Theapplicationofanewcontinuousfunctionalvisualacuitymeasurementsystemindryeyesyndromes.AmJOphthalmol139：253258,200515）KaidoM,IshidaR,DogruMetal：Efficacyofpunctumplugtreatmentinshortbreak-uptimedryeye.OptmVisSci85：758-763,200816）FujiharaT,MurakamiT,NaganoTetal：INS365suppresseslossofcornealepithelialintegritybysecretionofmucin-likeglucoproteininarabbitshort-termdryeyemodel.JOculPharmacolTher18：363-370,200217）FujiharaT,MurakamiT,FujitaHetal：ImprovementofcornealbarrierfunctionbytheP2S（2）agonistINS365inaratdryeyemodel.InvestOphthalmolVisSci42：96100,200118）Toda,I,ShimazakiJ,TsubotaK：Dryeyewithonlydecreasedtearbreak-uptimeissometimesassociatedwithallergicconjunctivitis.Ophthalmology102：302-309,199519）NicholsKK,YerxaB,KellermanDJ：Diquafosolteterasodium：anoveldryeyetherapy.ExpertOpinInvestigDrugs13：47-54,200420）TauberJ,DavittWF,BokoskyJEetal：Double-masked,placebo-controlledsafetyandefficacytrialofdiquafosoltetrasodium（INS365）ophthalmicsolutionforthetreatmentofdryeye.Cornea23：784-792,2004314あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（26）

特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：305.308，2012特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：305.308，2012疫学から知り得たドライアイの本質：ドライアイってどれくらいいるのPrevalenceofDryEyeDiseaseinJapan：HowManyPatientsAreThere?内野美樹＊内野裕一＊＊ドライアイという病態に至る原因は多岐にわたり，全身疾患だけでなく環境因子も大きく影響していることは周知の事実である（表1）．ドライアイが日常生活に悪影響をきたすものとしては，読書，パソコン業務，テレビや夜の運転とされ，ドライアイがあるとこれらの作業がしにくくなるといわれている1）（図1）．このなかでも最もスケールインパクトが大きいのは季節にも年齢にも左右されずに常に影響を与えるパソコンをはじめとしたVDT（visualdisplayterminal）の存在である．本稿では，特にVDT作業者におけるドライアイに的を絞って解説する．近年，パソコン以外にも携帯電話や携帯型ゲーム機などの情報端末の増加に伴い，VDTの利用現場は大幅に拡大している．インターネットなどの利便性を考えれば，外出がしづらい高齢者ほどその恩恵を受けやすいと思われ，実際に高齢者の間でも利用者は増えている．たとえば，2008年の総務省の通信利用動向調査によると，インターネット利用者数は約9,100万人であり，その約9割にあたる8,250万人がパソコンを使用していることがわかる（図2）2）．また，1990年後半からは普及率は大幅に増えはじめ（図3），企業普及率99％，世帯普及率も73％に達しており（内閣府調査，2009年）3），こうした実態からもVDT作業は作業者数，作業時間ともに大表1ドライアイのリスクファクター（2007年ドライアイワークショップ報告より）因果関係強い因果関係あり因果関係不明・高齢・VDT作業・喫煙・性別（女性に多い）・人種（アジア人に多い）・飲酒・閉経期後のエストロゲン治療・利尿剤，うつ病薬，・精神安定剤使用・抗ヒスタミン剤の使用・b-ブロッカーの使用・月経閉止期・LASIKおよび屈折矯正手術・糖尿病・ボツリヌス注射・放射線療法・HIV/HTLV-1感染・酒渣・骨髄移植・化学療法・痛風・ビタミンA欠乏症・サルコイドーシス・妊娠・C型肝炎・乾燥している環境・避妊薬使用・アンドロゲンホルモンの低下・卵巣機能不全・日常栄養中のw3：w6の比率・角膜移植術・コンタクトレンズ装用LASIK：laserinsitukeratomileusis．HIV：humanimmunodeficiencyvirus（ヒト免疫不全ウイルス）．HTLV-1：humanadultTcellleukemiavirus-1（成人T細胞白血病ウイルス-1）．＊MikiUchino：両国眼科クリニック/慶應義塾大学医学部眼科学教室＊＊YuichiUchino：慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕内野美樹：〒130-0026東京都墨田区両国4-3-12グラン・アルブル両国1階両国眼科クリニック0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（17）305■：男性■：女性：男性■：女性RR（95％CI）3.11〔1.67～5.81〕3.25〔1.72～6.12〕：Pooled3.17（2.02～4.99）読書4.03〔2.09～7.78〕1.83〔1.15～2.91〕2.62（1.21～5.66）専門業務3.02〔1.62～5.64〕2.26〔1.42～3.58〕2.50（1.73～3.63）パソコン3.76〔1.94～7.28〕1.40〔0.85～2.29〕2.24（0.85～5.88）テレビ1.58〔0.79～3.15〕1.51〔0.86～2.66〕日中の運転1.54（0.99～2.38）1.76〔0.95～3.28〕1.93〔1.23～3.04〕夜の運転1.87（1.30～2.69）0.7512345610相対危険度図1ドライアイが日常生活に与える影響RR：relativerisk（相対危険度），CI：canfidenceinterval（信頼区間），95％CI（95％信頼区間）．幅に増加していると考えられる．このような背景が影響しているのか，10年ほど前まではドライアイ患者数は800万人と推定されていたが，京都府立医大の横井則彦准教授らによる最新の報告では，2,200万人という結果が出ている．この報告では，全国3箇所のオフィスワーカー1,025人を対象に日本ドライアイ診断基準を用いて実際に眼科（％）10080604020196519681971197419771980198319861989199219951998200120040（年度末）カラーテレビDVDプレーヤー・レコーダーパソコン携帯電話ビデオカメラ図3情報通信機器の世帯普及率（1965.2004年）〔内閣府経済社会総合研究所「消費動向調査」により作成〕モバイル端末からの利用者7,506万人（82.6％）モバイル端末からのみ821万人（9.0％）パソコンからの利用者8,255万人（90.8％）ゲーム機・TVなどからの利用者567万人（6.2％）ゲーム機・TVなどからのみパソコンからのみ1,507万人（16.6％）パソコン，モバイル端末併用6,196万人（68.2％）76万人（0.8％）475万人（5.2％）13万人（0.1％）2万人（0.0％）（※）モバイル端末：携帯電話，PHSおよび携帯情報端末（PDA）を指す．図2インターネット利用端末の種類（2008年末）306あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（18）表2旧ドライアイ診断基準1．涙液（層）の質的および量的異常①SchirmerテストI法にて5mm以下②綿糸法にて10mm以下③涙液層破壊時間（BUT）5秒以下①②③のいずれかを満たすものを陽性とする2．角結膜上皮障害（1以外の明らかな原因のあるものは除く）①フルオレセイン染色スコア1点以上②ローズベンガル染色スコア3点以上①②のいずれかを満たすものを陽性とする1および2があるものドライアイ確定例1または2があるものドライアイ疑い例表3新ドライアイ診断基準（2006年改正）1.自覚症状○×○○2.涙液の異常○○×○3.角結膜上皮障害○○○×診断確定疑い疑い疑い医による診断が行われており，31.2％がドライアイ，ドライアイ疑い例は70％以上と診断され，かなり信用性の高い推定有病率となっている．1995年より日本国内で用いられてきた旧ドライアイ診断基準（表2）は，涙液分泌量と眼表面スコアやBUT（tearfilmbreakuptime：涙液層破壊時間）を評価しなければ，ドライアイ疑いであるかでさえ判定することができなかった．そこで全世界のドライアイ専門家が集まり2005年に行われたドライアイワークショップ（DEWS）にて，新たなドライアイ診断基準に「自覚症状の有無」という項目が付与された．これに従い日本でも2006年にドライアイ研究会より新ドライアイ診断基準が設定された（表3）．自覚症状がドライアイと確定診断するうえで採用され，自覚症状の有無がドライアイと診断されるうえでの非常に重要な因子となった．表5ドライアイ有病率E.mail調査より性別ドライアイ割合有病率自覚的ドライアイ男性女性711/2,640436/90926.9％48.0％診断的ドライアイ男性女性266/2,640195/90910.1％21.5％そこで筆者らはVDT作業者のなかでドライアイの自覚症状を呈する人数を調べるために，米国で行われた大規模疫学調査（対象39,000人）に用いられた自覚症状質問票（表4）を用いて，メールによる質問形式の調査を実施した4）．この質問票は2007年のDEWSの報告書にてもドライアイの診断には有用とされているものである．筆者らの調査4）は上場企業4社，4,393人のVDT作業を行う一般事務職員にアンケート票を送付し，有効回答率80.1％，3,549人（男性2,640人，女性909人）の回答を得た．VDT作業時間は2時間以下が28％，2時間以上が72％で，60％がハードまたはソフトコンタクトレンズ使用者であった．まず自覚症状が強い人（4段階で2段階以上）を「自覚的ドライアイ」とし，実際に眼科にてドライアイと診断されたことがある人を「診断的ドライアイ」と定義したところ，VDT作業者全体における「自覚的ドライアイ」の割合は男性26.9％，女性48.0％，「診断的ドライアイ」は男性10.1％，女性21.5％であった（表5）．今回の調査では「自覚的ドライアイ」がVDT作業者全体の32.3％であったため，インターネット利用者数9,100万人をVDT作業者数と仮定すれば，日本全体では2,900万人が自覚症状の強い，「自覚的ドライアイ」と見込まれる．また，今までに眼科でドライアイと診断表4質問項目とその回答によるドライアイ区分＜質問項目＞［1］あなたは目が乾きますか？回答：いつも・時々・ほとんどない・決してない［2］あなたは異物感を感じますか?回答：いつも・時々・ほとんどない・決してない［3］ドライアイと診断されたことがありますか？回答：はい・いいえ＜ドライアイ区分＞・自覚的ドライアイ→乾燥感または異物感が，「いつも」，または「時々」，ある．・診断的ドライアイ→過去にドライアイと診断されている．（19）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012307されたことのある「診断的ドライアイ」は全体の12.9％存在することが明らかになった．日本のVDT作業者全体では約1,200万人が「診断的ドライアイ」であると見込まれる．ここまでの話は，VDT作業者に的を絞ったドライアイ患者推定数であり，それ以外にVDT作業がすでに困難であるSjogren症候群（実測患者数：73,000人，厚生労働省調査，2005年）の患者や慢性関節リウマチ（約70万人）および全身疾患に伴い発症したドライアイ患者なども含めていくと，自覚症状の強い潜在的なドライアイ患者数は約3,000万人，そのなかですでにドライアイと診断されている人は約1,300万人にのぼると思われる．文献1）SchaumbergDA：WomenHealthStudy.AmJOphthalmol136：318-326,20032）総務省：平成20年通信利用動向調査報道用資料，20093）内閣府経済社会総合研究所：消費動向調査，20094）UchinoM,SchaumbergDA,DogruMetal：PrevalenceofdryeyediseaseamongJapanesevisualdisplayterminalusers.Ophthalmology115：1982-1988,2008308あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（20）

特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：299.304，2012特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：299.304，2012ドライアイのコア・メカニズムに影響を与えるさまざまな要因RiskFactorsAffectingCoreMechanismofDryEye島﨑聖花＊はじめに：コア・メカニズムとは眼表面を覆う涙液は，水層とその表面を覆う油層から成り立っている．水層には，ムチンが含まれ，涙液の役割をさまざまにサポートしている．この涙液構成成分である油分，水分，ムチンのどれか一つでも異常が生じると涙液層の安定性が低下し，眼表面に涙に覆われていない部分が生じ，上皮障害が起きる．上皮障害が起きると，涙液層を支えている膜型ムチンの発現が低下し，涙液層の安定性がさらに低下，涙と眼表面上皮のinteraction（相互作用）が崩れて悪循環を生じる．これがドライアイのコア・メカニズムであり，詳細は横井先生の書かれた前項を参照されたい．本項では，このコア・メカニズムに影響を与え，ドライアイを誘発する，あるいは悪化させるさまざま要因について解説する．I涙液減少涙液の構成成分のうち，最も量が多いのが水層である．油層は涙液の表面張力を下げ，眼表面に広がりやすくする役割を担っているが，そもそも眼表面に十分広がりうるだけの量がなくては，涙液は眼表面を覆うことはできない．したがって，コア・メカニズムを構成する要因のうち，涙液量の低下がドライアイに最も影響が大きく，直接，眼表面のドライアップにつながる．涙液はおもに（主）涙腺から分泌されるが，さまざまな原因で分泌量は低下する．1.加齢過去の多くの報告からもわかるように，加齢とともに涙液分泌量は減少する1,2）．後述するように，マイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）や結膜弛緩症なども加齢とともに増加するため，高齢者は容易にドライアイ患者になりうると考えたほうがよい．白内障や緑内障などで点眼を使用する機会も増えるため，薬剤障害にも気をつける必要がある．2.Sjogren症候群おもに涙腺と唾液腺が攻撃される自己免疫疾患の一つで，中高年の女性に好発し，原因不明である．主症状はドライアイとドライマウスで，どちらかの症状しか訴えないケースもある．関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの膠原病を合併する場合は続発性Sjogren症候群とよばれ，全身管理が必要である．Sjogren症候群では，涙腺や唾液腺にリンパ球が浸潤し，分泌能を低下させる．また，結膜にもリンパ球が浸潤し，結膜の炎症をひき起こし，分泌型ムチンであるMUC5ACを涙液中に分泌する結膜上皮の胚細胞を減少させるため3），加齢などによるSjogren症候群のないドライアイに比べて，角結膜上皮障害の程度が強いことが多い（図1）．3.糖尿病ドライアイをきたす全身疾患ではSjogren症候群が有名であるが，糖尿病も高率にドライアイを合併する．糖＊SeikaShimazaki：東京歯科大学市川総合病院眼科〔別刷請求先〕島﨑聖花：〒272-8513市川市菅野5-11-13東京歯科大学市川総合病院眼科0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（11）299図1Sjogren症候群の角結膜上皮障害フルオレセイン染色をブルーフリーフィルターで観察．図2ドライアイ治療中に薬剤障害性角膜上皮障害をきたした糖尿病の一例尿病の眼合併症としては糖尿病網膜症に目がいきがちであるが，予想以上に角膜上皮障害を生じている例も多く，中高年層の罹患率の高さからいっても忘れてはならない疾患である．糖尿病では末梢神経障害が生じることがよく知られているが，角膜の知覚神経も同様に障害され，涙液分泌減少が生じたり上皮の創傷治癒過程が障害され上皮障害が生じやすくなったりする．薬剤障害性角膜上皮障害を生じやすく，白内障術後（特に非ステロイド系抗炎症薬点眼）や緑内障点眼使用下（特にbブロッカー），治りにくいドライアイとして点眼の種類を追加されるケースなどでは，注意深い経過観察が必要である（図2）．4.内服薬の影響内服薬の影響でもドライアイが生じることがある．特300あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012に抗コリン作用薬は，副交感神経をブロックするため涙腺神経もブロックされ，涙腺からの涙液分泌を抑制する．向精神薬の他にも，風邪薬や胃腸薬，抗ヒスタミン薬，降圧薬など一般的な内服薬にも含まれていることが多く，問診が大切である．5.その他の全身疾患移植片対宿主病（graftversushostdisease：GVHD）は移植後にドナーがレシピエントを攻撃する免疫反応で，造血幹細胞移植後のものがよく知られる．移植されたリンパ球がさまざまなレシピエントの臓器を標的として攻撃する．移植後100日以内に生じるものを急性GVHDとよび，皮膚，消化管，肝が標的となるのに対し，100日以降（厳密ではない）に生じたものを慢性GVHDとよび，標的臓器は皮膚，口腔，肺，肝，消化管など多数に及び，ドライアイを生じるのは慢性GVHDである（図3）4）．結膜とともに涙腺にも炎症細胞が浸潤し，涙液分泌能を低下させる．適切なドライアイの管理がなされなければ角膜穿孔に至ることもあり，移植医への啓発も重要である．眼類天疱瘡（ocularcicatricialpemphigoid：OCP）は粘膜上皮基底膜に対する自己抗体が産生され，複合体を形成して沈着し，II型アレルギー反応による炎症を惹起する自己免疫疾患である．結膜上皮も攻撃の対象となり，上皮障害，胚細胞から分泌される分泌型ムチンMUC5ACの分泌低下，MGDを生じ，重症ドライアイがひき起こされる．Stevens-Johnson症候群（SJS）はウイルス感染や内服薬の副作用などによって全身の皮膚と（12）図3GVHDでみられた重篤な角結膜上皮障害粘膜が攻撃される疾患であり，OCPと同様の眼表面障害をきたす．OCPもSJSもドライアイを主症状とした軽度のものから眼表面が皮膚化し失明に至るものまで，重症度はさまざまであり，程度に応じた眼表面の管理を年余にわたって必要とする（図4）．II蒸発亢進1.マイボーム腺機能不全（MGD）涙液の最表層である油層を成す脂質は上下の眼瞼に存在するマイボーム腺から分泌される．油層は涙液の表面張力を下げ眼表面に広がりやすくすると同時に，蒸発も防いでいるため，マイボーム腺が何らかの原因で機能低下に陥り，脂質の性状が変化したり分泌が低下したりすると，蒸発亢進型のドライアイが生じる．マイボーム腺導管上皮の過角化や排出されなかった脂質の閉塞によって眼瞼縁のマイボーム腺開口部付近に炎症や萎縮性病変が生じ，接触性に上皮障害を生じることもある．MGDは加齢1），アレルギーや感染による腺内の炎症，ホルモンの異常（マイボーム腺がアンドロゲン支配のため）などで生じるが，最近，過剰なアイメイクによってもひき起こされることが知られるようになった．アイメイクによって自らマイボーム腺を閉塞させていることがあり5），特に若年層への啓発が必要と痛感される（図5）．2.生活環境臨床的に経験されるように，湿度が低いと眼乾燥感は（13）図4Stevens.Johnson症候群の眼表面図5マイボーム腺開口部にアイラインがひかれているのがわかる強くなるが，実際，涙液の蒸発は低温および低湿度下で亢進することがわかっている．特に都市部では，いまやいたるところにエアコンが設置され，エアコンによる蒸発亢進型ドライアイは社会現象といえるほど増えている．自宅や勤務先でもエアコンの設置位置に気をつけるようにしたい．また，パソコンやモバイルデジタル通信機器では，ディスプレイに集中しているときに瞬目回数が低下する傾向にあり，蒸発亢進型ドライアイの原因となる．涙液減少がベースにあれば，容易に角結膜上皮障害を生じるため，ライフスタイルの見直しは大事なドライアイ治療といえる．また，コンタクトレンズの使用も，ドライアイの重要な原因である．特にソフトコンタクトレンズでは「装用あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012301時に乾く」と訴える患者が多い．これは，角膜上の涙液は膜型ムチンによって保持されているのに対し，ソフトコンタクトレンズ上の涙液はそのような保持機能がなく蒸発が早くなるためと考えられている．3.局所の蒸発亢進瞬目は涙液を眼表面に広げる重要な役割を担っており，瞬目の観察はドライアイ診療において欠かすことのできないステップである．顔面神経麻痺による兎眼は見逃すことは少ないと思われるが，加齢によって瞬目が弱くなり瞬目不全や夜間兎眼（就寝時に薄目を開けている）をきたしていることがあり，ドライアイ治療に抵抗して下方の角膜上皮障害が遷延するときは疑ったほうがよい．III角結膜上皮の水濡れ性の低下「水濡れ性」とは角結膜上皮上が涙液で覆われていることであり，涙液保持性あるいは涙液安定性と言い換えることもできる概念である．角膜上の水濡れ性を簡単に推し測ることができる検査が涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）の測定である．10秒以上が正常で，5秒以下だと明らかに短く，異常とされる．涙液減少がなく（つまりSchirmerI法値の低下がない，涙液メニスカスの高さが低くないなど）BUTが短いタイプのドライアイをBUT短縮型ドライアイといい，近年増えていると考えられている．BUT短縮型ドライアイの概念や定義はまだ確立されたものがないが，軽度の涙液減少（SchirmerI法値が10mm前後など）があるために涙液層が薄く，涙液が下方からブレイクアップするケース（図6）と，涙液減少はまったくないにもかかわらず（SchirmerI法値が30mm前後など）開瞼と同時に涙液で覆われていない角膜上皮が散在性に露見されるケースとがある（図7）．この場合BUTは0秒となる．純粋な意味では後者がBUT短縮型ドライアイということになるかもしれないが，現在のドライアイ診断基準ではSchirmerI法値が6mm以上あれば涙液減少型ドライアイではないので，前者も広い意味でBUT短縮型ドライアイとして治療にあたったほうが，現実に即しているように思われる．302あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012図6下方から涙液層のブレイクアップがみられるBUT短縮型ドライアイの一例図7開瞼と同時に斑状に涙液のブレイクアップがみられるタイプのBUT短縮型ドライアイ角膜上皮への水濡れ性には，上皮から発現される膜型ムチンが大きく関わっていると考えられている6）．膜型ムチンは図87）のような構造をしており，糖鎖が連なった細胞外ドメインの部分で涙液を保持していると考えられている．現在角膜上皮が発現する膜型ムチンには，MUC1，MUC4，MUC16があり，発現量と分布が異なるとされるが，わかっていない点も多い．BUT短縮型ドライアイでは，これら膜型ムチンの機能低下が原因と推測されるが，今後の研究が待たれるところである．BUT短縮型ドライアイでは涙液減少が強くないため，涙点プラグなどの涙液量を増やす治療では満足が得られず，治療に苦慮することが多かったが，近年発売された（14）（15）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012303眼瞼内反症や眼瞼下垂でも眼瞼縁と眼表面の摩擦によって，角結膜上皮障害を生じることがある．特に間欠性内反症や，前頭筋挙上によって下垂を代償している例では気づきにくい．治らない上方あるいは下方の角膜上皮障害の原因として，高齢者層には潜在的に存在しているものと考えられ，見逃さないようにしたい．おわりに以上，ドライアイのコア・メカニズムに影響を及ぼす要因について解説した．誌面が限られているため，もちろんこれがすべてではないが，日常臨床で頻度の高いもの，見落としがちなものを中心に述べたつもりである．ジクアホソルナトリウム点眼は，結膜上皮からの水分とムチンの分泌を促進することで眼表面上の涙液保持性を改善し，BUTを延長させる効果があり，BUT短縮型ドライアイの治療として期待されている．IV瞬目による摩擦瞬目は涙液と眼表面のinteractionに重要であることは先に述べたとおりであるが，ときに瞬目が角結膜上皮障害の原因となることがある．代表的な疾患は結膜弛緩症である（図9）．結膜弛緩症は，本来の結膜表面面積より余ってしまった結膜が下眼瞼に沿って皺状に存在する状態で，瞬目のたびに弛緩結膜が眼表面と摩擦を起こし，異物感の原因となり，しばしば弛緩結膜部分の結膜上皮にはフルオレセインなどで染色される上皮障害がある．また，角膜に乗り上げるほどの結膜弛緩症では，弛緩結膜と隣接する部分の角膜上皮上の涙液はブレイクアップが早く，角膜上皮障害の好発部位となる（図10）．結膜弛緩症の大半は加齢によるものであるが，アレルギー性結膜炎など慢性炎症がある場合には比較的若年者でもみられることがある．一見弛緩症がないようにみえても，強い瞬目を数回してもらうと下眼瞼の結膜.に隠れていた弛緩結膜が引き上げられて顕在化することがあり，細隙灯顕微鏡診察でのコツである．治療は外科的切除が最も有効である8）．細胞膜細胞外細胞内MUC1,MUC4,MUC16膜貫通ドメイン糖鎖NH2COOHn＝20～120（MUC1）145～395（MUC4）60以上（MUC16）図8膜型ムチンの構造（文献7より）図9結膜弛緩症図10結膜弛緩症の上皮障害弛緩結膜の直上に涙液層の菲薄化と角結膜上皮障害がみられる．ドライアイ診療の一助となれば幸いである．文献1）MathersWD,LaneJA,ZimmermanMB：Tearfilmchangesassociatedwithnormalaging.Cornea15：229234,19962）DenS,ShimizuK,IkedaTetal：Associationbetweenmeibomianglandchangesandaging,sex,ortearfunction.Cornea25：651-655,20063）PflugfelderSC,TsengSC,YoshinoKetal：Correlationofgobletcelldensityandmucosalepithelialmembranemucinexpressionwithrosebengalstaininginpatientswithocularirritation.Ophthalmology104：223-235,19974）OgawaY,OkamotoS,WakuiMetal：Dryeyeafterhaematopoieticstemcelltransplantation.BrJOphthalmol83：1125-1130,19995）KojimaT,DogruM,MatsumotoYetal：Tearfilmandocularsurfaceabnormalitiesaftereyelidtattooing.OphthalPlastReconsterSurg21：69-71,20056）GipsonIK,HoriY,ArguesoP：Characterofocularsurfacemucinsandtheiralterationindryeyedisease.OculSurf2：131-148,20047）堀裕一：ムチンと眼の乾き．あたらしい眼科22：289294,20058）YokoiN,KomuroA,NishiiMetal：Clinicalimpactofconjunctivochalasisontheocularsurface.Cornea24（8Suppl）：S24-S31,2005304あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（16）

特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：291.297，2012特集●ドライアイの本質に迫る―炎症仮説から涙液安定性仮説へ―あたらしい眼科29（3）：291.297，2012ドライアイのコア・メカニズム─涙液安定性仮説の考え方─CoreMechanismofDryEye：HypothesisBasedonTearFilmInstability横井則彦＊坪田一男＊＊はじめに昨年の12月，今年の1月に，それぞれ，ムチンと水分を分泌するジクアホソルナトリウム，ムチンを産生するレバミピドを含む点眼液が世界に先駆けて日本に処方薬として登場し，ドライアイの臨床・研究領域が活気づいている．振り返れば，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液が角結膜治療用点眼剤としてドライアイ治療に使用され始めてから約15年が経過し，ようやく待ちわびた時代の到来である．この間，ドライアイの定義や診断基準が改定され1），結膜弛緩症2），BUT（breakuptime）短縮型ドライアイ3,4），マイボーム腺機能不全5）などのドライアイに関係する疾患の理解も深まってきた．一方，この20年の間に，人々のライフスタイルは大きく変化し，涙液を脅かす環境要因は増加の一途をたどっている．すなわち，ディスプレイを注視する作業が日常化し，オフィス内にはエアコンが完備され，コンタクトレンズ装用者も増加した．しかも，こうしたドライアイの外的要因に，高齢化による眼の加齢性変化，全身疾患や眼疾患，あるいはその治療の涙液への影響といった内的要因が加わって，ドライアイは，今や現代病，国民病の様相を呈し，日常におけるドライアイの重要性はますます増してきている．ドライアイ研究会から出されたドライアイの定義1）（図1）によれば，ドライアイとは，涙液層と表層上皮の緊密な関係が崩れて，慢性的な悪循環（ドライアイのコア・メカニズム）が生じた状態を指し，そこには，さま様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う図1ドライアイ研究会により提唱された2006年度ドライアイの定義（文献1より）ざまな要因（リスクファクター）が関与している．この日本の定義はDEWS（DryEyeWorkshop）の定義6）の主要部分の直訳であるため，世界共通のドライアイの定義ともいえ，ドライアイの診断・治療を進めるうえで非常に参考になる．ところが，この定義に基づくドライアイのコア・メカニズムの考え方や実際の臨床は，日本と諸外国（特に米国）とで少なからず異なっている．そこで，本稿では，これまで日本で重視されてきたドライアイのコア・メカニズム─涙液安定性仮説─の考え方について述べてみたい．I涙液層の新しい捉え方眼表面の上皮は，フィルム状の涙液層（ティアフィルム）で覆われるが，近年，この涙液層の捉え方が大きく様変わりしている7）（図2）．これまで，涙液層は，油層─水層─ムチン層の3層構造とされてきたが，上皮表面を覆う糖衣の層は杯細胞由来の分泌型ムチン（MUC5AC）ではなく，上皮の微絨毛の先端に発現した上皮細胞由来の膜型ムチン（MUC1,4,16）8）を含む層（糖衣の構成要素は膜型ムチンだけではないと考えられる）であると考＊NorihikoYokoi：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学＊＊KazuoTsubota：慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕横井則彦：〒602-0841京都市上京区河原町広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（3）291……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..MUC5AC…………………………………………………………….図2角膜上の涙液層（ティアフィルム）の古典的モデル（左）と最新モデル（右）古典的モデルでは，涙液層は，油層─水層─ムチン層の3層構造であり，最新モデルでは，油層─ムチンゲルの2層構造である．大きな違いは，古典的モデルでは，糖衣の層が，結膜杯細胞に由来する分泌型ムチンで構成されるのに対し，最新モデルでは，角膜表層上皮の微絨毛に発現した上皮由来の膜型ムチンを含む層で構成される点である．そのため，最新モデルでは，涙液層と表層上皮の関係はより密接であり，表層上皮の障害は，上皮の水濡れ性低下を介して，涙液層の破壊を生じる原因となりうる（下方枠内）．えられるようになった．すなわち，現在，涙液層は，油層と液層の2層からなり，液層はMUC5AC（不溶性のゲル形成ムチン）が，表層に向けて希薄になりながら水分に混じり込み，ゲル構造をとると推定されている．一方，膜型ムチンは，上皮表面を親水性に変え，液層を平坦に広げるべく機能する．そして，油層は，液層の水分の蒸発を抑制しながら，液層の局所的な破壊を抑制する作用（Gibbs-Marangoni効果9,10））を有する．なお，皮脂でいわれているように，涙液の脂質が瞬目時の摩擦の軽減に働く可能性もある．つまり，この新しい涙液層モデルにおいては，涙液層と表層上皮は，これまで考えられてきたよりも緊密な関係にあり，涙液層の異常によるのみならず，上皮表面の異常（膜型ムチンの異常が上皮の水濡れ性の低下をひき起こす）によっても涙液の安定性は低下し11），眼表面に悪循環が生じうる．言い換えれば，この新しい涙液層モデルは，涙液層の安定性の低下が眼表面の悪循環の一つの表現であることを示唆している．II涙液層の安定性維持に働く眼表面の各層の役割と涙液層破壊のメカニズム先に述べたように，油層，液層を構成する水分/分泌型ムチン，表層上皮の膜型ムチンは，いずれも涙液層の安定性維持に重要な役割を演じる．まず，涙液油層は，開瞼後に上方に伸展して液層の厚みを増やす役割をもつ．そして，ひとたび角膜上に涙液層が形成されると，液層の水分の蒸発を抑制して，液層の菲薄化を抑制する．しかし，持続開瞼では，わずかずつでも液層の水分が蒸発するため，局所的な涙液層の菲薄化が生じ始める．このとき，油層は，菲薄化し始めた液層部分に移動（Gibbs-Marangoni効果9））することによって，菲薄化した液層に水分を補い，涙液層の破壊を防ぐ．一方，液層の水分は，その量に依存して涙液層の安定性を高めるとともに，油層に足場を提供して油層の上方伸展を促す．また，液層の中の分泌型ムチンは，その非ニュートン（非Newton）流体特性によって，速い瞬目に対して粘性が大きく下がり，水分の動きに従って移動しうる．そして，開瞼後に涙液層が形成されるとその末端の陰性荷電同士が反発し合って，液層の菲薄化，ひいては涙液層の破壊を防ぐ働きをもつ．この水分の中には，ラクトフェリン，リポカリン，IgA（免疫グロブリンA），上皮成長因子，補体などの蛋白質やリゾチームなどの酵素，ビタミンAなどのさまざまな成分や電解質が含まれており，感染防御や上皮の分化・分裂制御に働く．また，液層中にはSOD（superoxidedismutase）292あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（4）も含まれ，酸化ストレスの防御に働く．一方，膜型ムチンは，上皮細胞表面の水濡れ性を高め，開瞼に伴う角膜表面への水の塗りつけを促進して，涙液破壊に抵抗する．ドライアイのコア・メカニズムの一つの表現ともいえる涙液層の破壊を考える際には，涙液層の形成過程12）（図3）を含めて，涙液層を動的に捉える必要がある．まず，開瞼時に，角膜上皮表面に水分が塗りつけられ，続いて油層がその水分の層の上を上方に伸展してゆく9,12）．この油層伸展の際に水分がさらに上方に引き上げられて液層の厚みが増加し，一定の厚みの涙液層が作られる．しかし，この過程が正常に進行しないと涙液層は破壊する．したがって，涙液層の破壊には，少なくとも，異なる3つのメカニズム（図4）が考えられる．すなわち，①上皮表面の水濡れ性が悪く，その表面に弾かれて涙液層の破壊が生じる場合，②上皮にむらなく塗りつけるだけの水分量がない場合，③涙液層は良好に形成されるが，蒸発亢進により涙液層の破壊が生じやすい場合の3つである．①は，いわゆるBUT短縮型ドライアイ，②は，涙液減少型ドライアイの比較的重症例，③は，涙液減少型ドライアイの比較的軽症例あるいは蒸発亢進型ドライアイでみられる涙液破壊に相当すると考え……………………………………………………………………………………………………………………………….(dimple)………………………………図3角膜上の涙液層の形成（文献9より改変）角膜上の涙液層の形成は以下の2ステップで行われる．第1ステップは，上方の涙液メニスカスの吸引圧で引き上げられる水分が角膜表面に塗りつけられるステップである．水分の層の表面に近い部分は，油層の粘性抵抗を受けるために容易には引き上げられず，水分の層に陥凹（dimple：この部の水分が角膜に塗りつけられてゆく）を生じる．第2ステップは，Gibbs-Marangoni効果に基づいて油層の上方伸展が生じる過程であり，その際，水分も引き上げられて，一定の厚みの涙液層が形成される．……………………………………………..図4涙液層の破壊メカニズム涙液層の破壊には，少なくとも3つのメカニズムがある．メカニズム①：角膜表面への水分の塗りつけ過程で角膜表面の水濡れ性が悪い場合にdimpleにおいてひき起こされる水分の層の破壊．メカニズム②：角膜表面に塗りつける水分が足りない場合（涙液層の破壊というよりむしろ角膜上に塗りつけるだけの水分がない場合）．メカニズム③：涙液層が形成された後，開瞼維持に伴う水分の蒸発により，涙液層の破壊が生じる場合．………………..（5）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012293図5涙液層の破壊の表現型（図4参照）フルオレセイン染色所見に基づく涙液層の破壊像は，それぞれ，左上（BUT短縮型ドライアイ），右上（重症涙液減少型ドライアイ），左下（軽症の涙液減少型ドライアイ）の3つに大別できる〔右下（軽症の蒸発亢進型ドライアイ）は，開瞼後，涙液層の破壊（角膜の中央寄りやメニスカス近傍が多い）が生じるまでに時間を要する場合で，線状のみならず不整形の破壊もあり，これを角膜下方で線状に破壊が生じる場合（左下）と区別すると破壊の表現型は4つになる〕．られる（図5）．IIIコア・メカニズムを含むドライアイの全体像ドライアイのコア・メカニズムとは，何らかの要因（リスクファクター）によって涙液層の安定性が低下するか，上皮の水濡れ性が低下して，涙液層と表層上皮の間に悪循環が形成された状態を意味する．しかし，悪循環の開始時点において，鋭敏な眼表面の知覚神経がそれを感知すると，反射性に涙液が分泌されて涙液量が増加し，涙液層の安定性が増すことで悪循環は解消される．しかし，数多くのリスクファクターが関与したり，一つのリスクファクターの影響が大きいと，悪循環は解消されずドライアイは顕性となる．この意味においてドライアイは単一疾患ではなく多因子疾患といえ，2006年度のドライアイの定義においても，ドライアイの眼表面における悪循環（コア・メカニズム）にはさまざまな要因が関与する（図1）ことが明記されている．IVドライアイのコア・メカニズムに対する日・米の考え方の違いドライアイ治療において，コア・メカニズムに関与する要因をすべて排除したり治療できれば，理想的であるが，実際のところは，それができない要因も多い．したがって，コア・メカニズムをできるだけ効果的に治療することが求められる．ところが，このドライアイのコア・メカニズムの考え方は日本と諸外国（特に米国）で少なからず異なっており，そのために診断・治療で重視294あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（6）図6ドライアイのコア・メカニズムの考え方の違い日本（左）は，ドライアイのコア・メカニズムにおいて，涙液層の安定性の低下を重視するのに対し，諸外国（特に米国，右）では，涙液の浸透圧上昇や炎症を重視して考える．この違いが診断法や治療法の違いを生んでいると考えられる．炎症涙液分泌減少蒸発亢進杯細胞減少涙液層の安定性低下浸透圧上昇炎症悪循環上皮障害悪循環上皮の水濡れ性低下あらゆる涙液異常涙腺障害マイボーム腺障害涙液層の安定性低下上皮障害日本の考え方される内容が異なると考えられる．また，日本で世界に先駆けて，新しいドライアイ治療用点眼剤が利用できるようになったことで，両者の違いはさらに大きくなってゆくと思われる．日本のコア・メカニズムの考え方では，まず，涙液層の安定性の低下があり，それによって上皮に障害がひき起こされ，上皮の水濡れ性が低下して，涙液層の安定性の低下が続くことで，悪循環が形成されると考える（図6）．したがって，フルオレセインBUTの低値や結果としての上皮障害といったスリットランプで見える異常の改善が治療目標となる．そして，スリットランプでは見えない炎症（ドライアイは通常，充血などの炎症所見を欠く）は悪循環の結果と考える．もちろん，Sjogren症候群のような重症のドライアイでは，免疫学的炎症が生じて結膜上皮の病的角化がひき起こされる13）など，炎症が上皮を障害することもありうる．しかし，これは，ごく一部と考えている．そして，このメカニズムに基づいて，涙液の安定性向上を図る切り口で治療が行われ，これまで，眼表面の水分量を増やす治療がおもに行われてきたが，現在，新しいドライアイ治療用点眼剤が利用できるようになり，コア・メカニズムをより効果的に治療できるようになってきた．諸外国（特に米国）の考え方一方，米国をはじめとする諸外国では，涙液の浸透圧の上昇14）と炎症15）をコア・メカニズムのなかに積極的に取り入れてドライアイを捉えている6,15）．すなわち，涙液分泌減少，蒸発亢進によって，涙液の浸透圧が上昇する結果，炎症が生じて，上皮障害がひき起こされるとともに，涙腺・マイボーム腺・杯細胞といった涙液成分の分泌組織が障害されて，涙液層の安定性の低下がひき起こされるという考え方である（図6）．そのため，涙液の浸透圧上昇をドライアイ診断に非常に重視するようになってきており14），炎症を積極的な切り口としてドライアイ治療が行われ，シクロスポリン点眼治療がそのベースラインとなっている15,16）．しかし，いずれにしても，ドライアイでは涙液層の安定性が低下しているという点については，日本と諸外国の考え方は一致している．したがって，涙液層の安定性を向上させる点眼剤がドライアイ治療に利用できれば，諸外国においても有用な治療法として活用される可能性があると考えられる．そして，抗炎症治療に，涙液層の安定性を高める治療を組み合わせることで，より効果的なコア・メカニズムの治療が行えると考えられる．（7）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012295治療対象眼局所治療薬作用点油層眼軟膏ある種のOTC薬，*ジクアホソルナトリウム①液層水分ヒアルロン酸ナトリウム(保水)人工涙液(水分補充)ジクアホソルナトリウム(水分分泌促進)①分泌型ムチンジクアホソルナトリウム(ムチン分泌促進)レバミピド(ムチン産生促進・杯細胞増加)①上皮膜型ムチンレバミピド(膜型ムチン発現促進)ジクアホソルナトリウム(膜型ムチン発現促進)②細胞自己血清①,④炎症低力価ステロイド点眼液*レバミピド(抗炎症作用)③Vドライアイのコア・メカニズム（涙液層の安定性の低下）に対する今後の日本の方向―涙液層の層別治療（TFOT）日本では，涙液層の安定性を高めるために必要な成分を補充できる新しい点眼剤が登場し，涙液層（および表層上皮の膜型ムチン）を層別に治療（tearfilmorientedtherapy：TFOT）できる時代がやってきた．このことは，ドライアイのコア・メカニズムを涙液層の安定性低下に求めてきたわれわれには，何の抵抗もなく取り入れられる治療といえるだろうし，これまでの点眼治療でBUTの改善に限界を感じていたわれわれにとって大きな福音となるであろう．今後は，涙液層をさらに詳細に，動的に観察し，その所見に基づいて治療法を選びながら，ドライアイを治療してゆく時代になると思われる．図7には，BUTを延長し上皮障害を改善するとされる血清点眼17）を含めて，現在，日本で用いることのできるコア・メカニズムの眼局所治療薬とその作用点をまとめてみた．おわりに米国における涙液の浸透圧上昇や眼表面炎症を重視するドライアイのコア・メカニズムの考え方と，日本にお296あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012③炎症悪循環②上皮の水濡れ性低下①涙液層の安定性低下④上皮障害図7ドライアイのコア・メカニズムに対する涙液層の層別治療（tearfilmorientedtherapy：TFOT）日本では涙液層の構成成分と上皮由来の膜型ムチンを点眼治療で補う新しいドライアイ治療の考え方（TFOT）が登場した．現在のところ，TFOTの作用点として，①涙液の安定性低下，②上皮の水濡れ性低下，③眼表面炎症，④上皮障害をあげることができる．＊ジクアホソルナトリウムは，脂質の分泌（マイボーム腺の腺房細胞や導管上皮細胞にP2Y2レセプターが存在18））や水分量の増加で油層の伸展を促すことで，涙液油層機能を高める可能性がある．一方，レバミピドはその抗炎症作用によりドライアイの眼表面炎症を抑える可能性がある19）．OTC：overthecounterdrug.ける涙液層安定性低下を重視する考え方の違いの背後には，ドライアイの研究に携わる人の違いも関係しているのではないだろうか．すなわち，日本においては，眼科臨床医がドライアイの眼表面の異常を直接観察して異常を捉え，病態を考えて，治療を選択してきたのに対し，特に米国では，基礎研究者が中心となり，涙液の浸透圧の上昇や炎症などを解析しながらドライアイの本質をつかもうとしてきた経緯がある．つまり，そこには，眼科医以外の研究者が大きく関与するという，米国の研究スタイルが読み取れる．今後，両者の間にはさらなる違いが生じてくる可能性があるが，日本では，新しい点眼剤■用語解説■Gibbs-Marangoni効果：表面分子がその圧勾配に従って移動する現象をいう．涙液層においては，開瞼直後に生じた油層の不均等分布に基づいて表面圧勾配が生じ，油層の上方伸展がひき起こされる．また，涙液層が菲薄化し始めると菲薄化した液層とそれに隣接する液層の表面で油層の分布が不均等になり，油層の移動が生じて，涙液層の菲薄化に抵抗する．非ニュートン（Newton）流体特性：流体に力を加えたとき，その変形の早さによって粘性が変化する特性をいう．速い動きに対して粘性が急激に低下すると摩擦が減少する．ムチンや高濃度のヒアルロン酸にはこの性質がある．（8）が利用できるようになったことでTFOTの効果を実際の目で確かめながら，ドライアイの診断・治療がさらに大きく発展してゆくに違いない．今後の涙液安定性仮説のさらなる展開が，今から楽しみである．文献1）島﨑潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20072）YokoiN,InatomiT,KinoshitaS：Surgeryoftheconjunctiva.DevOphthalmol41：138-158,20083）TodaI,ShimazakiJ,TsubotaK：Dryeyewithonlydecreasedtearbreak-uptimeissometimesassociatedwithallergicconjunctivits.Ophthalmology102：302-309,19954）坪田一男，島﨑潤，渡辺仁，横井則彦：座談会ジクアホソルナトリウムはドライアイ診療を変えたか？FrontiersinDryEye6：100-109,20115）天野史郎，マイボーム腺機能不全ワーキンググループ：マイボーム腺機能不全の定義と診断基準．あたらしい眼科27：627-631,20106）Noauthorslisted：Thedefinitionandclassificationofdryeyedisease：reportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkShop（2007）.OculSurf5：75-92,20077）ButovichIA：TheMeibomianpuzzle：combiningpiecestogether.ProgRetinEyeRes28：483-498,20098）GipsonIK：Distributionofmucinsattheocularsurface.ExpEyeRes78：379-388,20049）横井則彦，GeorgievGA：涙液の液層と油層の密接な関係．特集マイボーム腺機能不全の考え方．眼科52：17631770,201010）横井則彦，GeorgievGA：マイボーム腺の臨床的機能評価．特集マイボーム腺研究，臨床の最前線．あたらしい眼科28：1073-1079,201111）YokoiN,SawaH,KinoshitaS：Directobservationoftearfilmstabilityonadamagedcornealepithelium.BrJOphthalmol82：1094-1095,199812）King-SmithPE,FinkBA,HillRMetal：Thethicknessofthetearfilm.CurrEyeRes29：357-368,200413）HiraiN,KawasakiS,TaniokaHetal：PathologicalkeratinisationintheconjunctivalepitheliumofSjogren’ssyndrome.ExpEyeRes82：371-378,200614）LempMA,BronAJ,BaudouinCetal：Tearosmolarityinthediagnosisandmanagementofdryeyedisease.AmJOphthalmol151：792-798,201115）SternME,PflugfelderSC：Inflammationindryeye.OculSurf2：124-130,200416）Noauthorslisted：Managementandtherapyofdryeyedisease：reportoftheManagementandTherapySubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkShop（2007）.OculSurf5：163-178,200717）KojimaT,IshidaR,DogruMetal：Theeffectofautologousserumeyedropsinthetreatmentofseveredryeyedisease：aprospectiverandomizedcase-controlstudy.AmJOphthalmol139：242-246,200518）CowlenMS,ZhangVZ,WarnockLetal：LocalizationofocularP2Y2receptorgeneexpressionbyinsituhybridization.ExpEyeRes77：77-84,200319）KohashiM,IshimaruN,ArakakiRetal：EffectivetreatmentwithoraladministrationofrebamipideinamousemodelofSjogren’ssyndrome.ArthritisRheum58：389400,2008（9）あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012297

●序説あたらしい眼科29（3）：289.290，2012●序説あたらしい眼科29（3）：289.290，2012ドライアイの本質に迫る─炎症仮説から涙液安定性仮説へ─CoreMechanismofDryEye─FromInflammationHypothesistoUnstableTearFilmHypothesis─坪田一男＊横井則彦＊＊今月の《あたらしい眼科》の特集は“ドライアイの本質に迫る”である．世界のトップレベルの素晴らしい内容となっていると自負しているのでぜひ読んでほしいが，改めて現在のドライアイの考え方に至るまでの歴史を少しひもといてみよう．ご存知のように1930年にスウェーデンのSjogren先生が口腔の乾燥症状と眼乾燥症状を併せ持つ全身の外分泌腺障害疾患をSjogren症候群と名づけて提案した．それまでも乾性眼結膜炎は認知されていたが，その頃から眼科で一つの確立した疾患概念として認知され始めた．これには1903年のSchirmer先生による涙液量測定方法の開発も大きく寄与している．その後放射線による涙腺障害や，StevensJohnson症候群など重篤な涙液分泌減少症が報告されたが，あくまでSchirmerテストで涙液量が極端に減少しているいわゆる涙液減少型ドライアイが長い間ドライアイそのものだと思われていたのである．これらの疾患には免疫異常や炎症を強く伴うため，ドライアイの原因として炎症がそれまでよくとりあげられてきた．その後Sjogren症候群のような典型的な炎症でなくても，涙液減少型ドライアイには炎症が関係することが多くの基礎研究，動物実験，臨床研究によりわかり，ドライアイ炎症仮説がおもに米国より提案されるようになった（図1）．折しもアラガン社が米国にてシクロスポリン点眼薬を涙腺，眼表面における炎症↓涙液量の減少↓ドライアイの発症図1ドライアイ炎症仮説油分，水分，ムチンの異常（炎症，加齢，喫煙，CL，VDT作業などはリスクファクター）↓涙液層の不安定化↓ドライアイの発症図2ドライアイ涙液安定性仮説発売し炎症仮説は大きく勢いづいた．2007年に行ったドライアイワークショップにおいてもドライアイの定義のなかに“炎症による”としっかり書かれているのもその象徴である．その頃よりわれわれ横井，坪田を中心としたグループはドライアイの本質は“涙液の不安定性”にあると考えていたが，世界的には認められずに終わっている．さて，最近になって涙液層破壊時間（BUT）短縮型ドライアイに顕著にみられるように，涙液層の破壊こそがドライアイの本質ではないかという考え方が再び脚光を浴びるようになってきた．ここの基本＊KazuoTsubota：慶應義塾大学医学部眼科学教室＊＊NorihikoYokoi：京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（1）289的な考え方についてまずは横井，坪田でまとめてあるのでこれを読んでほしい．いかにドライアイの本質が炎症というよりも涙液の不安定性にあるかということがわかるであろう（図2）．もちろん炎症も島﨑聖花先生（東京歯科大学眼科）が書いているように重要なリスクファクターの一つであり，治療のターゲットにはなりうる．大規模な疫学調査によっても徐々にドライアイ患者の本質がわかり始めており，将来はBUT短縮型ドライアイの患者数が予想以上に多いことがわかってくると思われる．ドライアイの疫学については日本の第一人者である内野美樹先生（両国眼科クリニック）と内野裕一先生（慶應義塾大学）に執筆をお願いした．ちなみにBUT短縮型ドライアイについては1993年に戸田郁子先生らによって“ShortBUTtype”として日本から疾患概念が提示されたが，長い間受け入れられていなかった．最近，大阪大学の高静花先生らの研究や今回執筆していただいた海道美奈子先生らによる涙液層の不安定化が視機能にも大きな影響を与えるという概念が少しずつではあるが変化をもたらしつつあるのである．また，欧米で盛んな屈折矯正手術においてドライアイのマネージメントが視力の向上にどうしても必要なことも追い風となっている．涙液安定性のためには涙液中の成分である，油分，水分，分泌型ムチンのすべてが健全に働かなくてはならない．一つでも異常が起きれば不安定性に陥り，ドライアイを発症するというのがわれわれの基本的な考え方である（図2）．そこで今回は油層についてマイボグラフィーの開発で有名な有田玲子先生（伊藤医院/東京大学/慶應義塾大学）に，涙液そのものについては東京女子医科大学の篠崎和美先生と高村悦子先生に，そしてムチンについては東邦大学の堀裕一先生に執筆を依頼した．なかでもムチンについては最近参天製薬よりジクアスR点眼液，大塚製薬よりムコスタR点眼液が発売され，ドライアイの治療が大きく変わろうとしている．ムチンを改善することによって涙液安定性を改善するというこれらの2つの薬剤は世界でまだ日本だけでしか使えないが，まさに涙液安定性仮説に則った薬剤である．そこでこの新しい治療分野については京都府立医科大学の加藤弘明先生と横井が詳しく述べることにした．ムコスタR点眼液はまだ発売間もないため使用経験が少ないが，参天製薬のジクアスR点眼液はすでに1年以上の臨床経験があり，涙液の不安定性を改善してドライアイを治療するという本質的な治療法として高い評価が得られている．冒頭にも書いたが，もともとドライアイはSjogren症候群のような重篤なものから疾患概念が始まっている．実は口腔が乾燥するドライマウスも同じ経緯をたどっており，現在ドライマウスはSjogren症候群のような自己免疫疾患というよりもさまざまなストレスや加齢によるものが多いことがわかってきた．一部の患者ではドライアイとドライマウスが合併するなどSjogren症候群ではなくとも全身が乾燥するドライシンドロームが提唱され始めている．ドライシンドロームの学会も新しく設立されるなどこの領域は現在大いに注目されるようになってきており，鶴見大学歯学部の梁洪淵先生と斎藤一郎先生にこの執筆をお願いした．この分野もまさに日本が世界をリードする分野となっており，全身の乾燥をケアするというクオリティーオブライフ臨床にとどまらず，疾患の本質を追究する研究が待たれている．290あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（2）