0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（131）883《原著》あたらしい眼科28（6）：883.885，2011cはじめにハードコンタクトレンズ（HCL）は，ソフトコンタクトレンズ（SCL）と比較して，酸素透過性が高い，光学性に優れる，耐久性が高い，および，重篤な角膜障害を生じにくいなど多くの利点を有している1）．しかしながら，使い捨てSCLや頻回交換SCLの急速な普及に伴い，近年HCLの処方頻度は減少傾向にある．HCLが敬遠される最大の原因の一つに初装時の異物感があげられ2），イニシャルのトライアルレンズを装用した時点で強い異物感によりドロップアウトする症例も多い．このため，特にイニシャルのトライアルレンズには異物感の極力少ないレンズを選択することが大変重要である3）．異物感の原因には，レンズの大きさ，べベル部分のデザイン，角膜の神経終末の分布などさまざまな要因が関与している．レンズの動きが大きすぎることも，異物感の大きな原因となり，見え方の安定感を欠く原因にもなる．逆に，レンズの動きが小さすぎることは，レンズの固着，涙液交換の低下，装用感の悪化およびレンズの外しにくさにつながり，角膜障害の原因となることもある．このように，瞬目時のレンズの動きを正確に評価することは大変重要であると考えられる．しかし，レンズの動きは，細隙灯顕微鏡により，mm単位で測定されているのが現状であり，検者個人の感覚によるところが大きく，これまで適切な評価方法がなかった．そこで今回筆者らは，画像解析を用いて，レンズの動きの新しい評価方法を考案し，HCL装用時の瞬目に伴うレンズの動きを経時的に検討した．また，レンズ処方時にレンズの動きを評価するタイミング，および，人工涙液によるレンズの動きの変化についても検討した．I対象および方法被検者はHCLの装用歴があり，近視または近視性乱視以外に眼疾患を有しない5例10眼（男性1例2眼，女性4例〔別刷請求先〕藤田博紀：〒270-1132千葉県我孫子市湖北台1-1-3藤田眼科Reprintrequests：HirokiFujita,Ph.D.,FujitaEyeClinic,1-1-3Kohoku-dai,Abiko-shi,Chiba270-1132,JAPANハードコンタクトレンズの動きの経時的変化藤田博紀＊1,2馬場富夫＊2田中直＊2佐野研二＊3＊1藤田眼科＊2桑野協立病院眼科＊3あすみが丘佐野眼科TimeCourseChangesinHardContactLensMovementHirokiFujita1,2）,TomioBaba2）,TadashiTanaka2）andKenjiSano3）1）FujitaEyeClinic,2）KuwanoKyoritsuHospital,3）AsumigaokaSanoEyeClinicハードコンタクトレンズ（HCL）装用者5例10眼において，レンズ装用時のレンズの動きを録画し，1/30秒ごとに解析処理して，レンズの動きを数値的に評価した．HCL装用後のレンズの動きは，徐々に小さくなり，特に装用5分後までは，レンズの動きは急激に変化した．しかし，装用30分後のレンズの動きは，長時間装用後と比較して有意差がなかった．HCLのフィッティングの評価は，装用直後には避け，装用30分経過した後が望ましいと考えられた．また，人工涙液点眼により，レンズの動きは，人工涙液点眼前と比較して有意に大きくなった．Changesinthemovementofhardcontactlenses（HCL）duringwearwereanalyzedbymonitoringtheHCLevery1/30secondin10eyesof5HCLwearers.ResultsshowedthatalthoughHCLmovementdecreasedwithtimeafterHCLinsertion,significantchangeinmovementwasobservedwithin5minutesafterinsertion.However,therewasnostatisticallysignificantdifferencebetweenlensmovementat30minutesandat8hoursafterHCLinsertion.TheanalyticalresultsindicatethatinHCLwearers,HCLfitshouldnotbeevaluatedimmediatelyafterlensinsertion,butatleast30minutesafter.HCLmovementwassignificantlyincreasedbyuseofartificialtears.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：883.885,2011〕Keywords：ハードコンタクトレンズ，レンズの動き，人工涙液．hardcontactlens,lensmovement,artificialteardrops.884あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（132）8眼）であり，平均年齢は35.2±11.2歳（25.47歳）であった．被検者には十分なインフォームド・コンセントを行った．今回用いたHCLは，サンコンマイルドIIR（サンコンタクトレンズ社製）で，直径8.8mmの球面レンズである．レンズの周辺部の6カ所にMETORONMARKER（PermanentInks社製）を用いてマーキングを施した（図1）．ベースカーブについては，オートレフケラトメーターにて測定した角膜曲率半径をもとにトライアルエンドエラーでパラレルフィッティングに決定した．レンズ度数は＋3.25..9.00Dであった．本レンズを用いて，レンズ装用直後，5分後，10分後，20分後，30分後，および8時間後のレンズの動きを録画した．この録画した画像を，デジモ社の画像解析ソフトであるイメージトラッカー（PTV）を用いて1/30秒ごとに解析処理し，レンズの動きを数値的に評価した（図2）．レンズの動きは，以下のようにして求めた．まず，図2のように任意のマーキングした2点AとBの中点であるCをレンズ上の固定点とした．瞳孔中心（D）を眼球上の固定点とし，レンズの位置Eは座標C─Dにより求めた．画像を1/30秒ごとにコマ送りすることにより，レンズの最も高いレンズ位置Emaxと最も低いレンズ位置Eminを求め，EmaxとEminの距離を測定した（図3）．最後に，眼瞼にスケールを置いて撮影し，EmaxとEminの距離を実際の長さに換算し，レンズの動きと定義した（図4）．また，長時間レンズ装用後における人工涙液点眼直後のレンズの動きについても，同様の方法にて検討した．図1マーキングしたレンズレンズの周辺部の6カ所にマーキングを施した．0.00.51.01.52.0直後5分10分20分30分長時間＊＊＊NS経過時間レンズの動き（mm）図4レンズの動きの経時的変化装用30分後のレンズの動きは，長時間装用後と比較して有意差がなかった．＊p＜0.05,＊＊p＜0.01,NS：notsignificant.ABCD図2レンズの位置の決定方法任意のマーキングした2点AとBの中点であるCをレンズ上の固定点とした．瞳孔中心（D）を眼球上の固定点とし，レンズの位置Eは座標C─Dにより求めた．EminEmax図3レンズの動きの量の測定方法レンズの最も高いレンズ位置Emaxと最も低いレンズ位置Eminを求め，EmaxとEminの距離を測定した．（133）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011885II結果レンズ装用直後，5分後，10分後，20分後，30分後，および8時間後のレンズの動きは，それぞれ1.59±0.67mm，1.15±0.59mm，1.01±0.50mm，0.98±0.50mm，0.76±0.37mm，0.58±0.25mmであり，経時的に小さくなった（図4）．装用直後と5分後，および，装用20分後と8時間後では，pairedt検定にて，それぞれレンズの動きに有意差があった．しかし，装用30分後と8時間後ではレンズの動きに有意差がなかった．また，人工涙液点眼により，レンズの動きは1.70±0.62mmであり，人工涙液点眼前と比較して有意に大きくなった（図5）．III考察現在HCLのフィッティングマニュアルでは，レンズの動きに関しては，適正な数値が示されていないことも多い．今回筆者らは，直径8.8mmの球面というわが国では一般的なデザインであるHCLのレンズ周辺に特殊な色素でマーキングを施し，そのマーキングを1/30秒で追随するという新しい方法で，レンズの動きを精密に測定した．今回得られたデータでは，レンズの動きは経時的に徐々に小さくなり，特に装用5分後までは，レンズの動きは急激に変化した．また，装用30分後のレンズの動きは，長時間装用後と比較して有意差がなくなった．臨床の現場では，HCL処方の際，レンズの動きの評価は，装用して間もなく行われることもある．しかし，以上の結果から，トライアルレンズ装用時のフィッティングの評価は，装用直後には避け，装用30分経過した後が望ましいと考えられた．特に，装用後短時間でフィッティングを評価し，実際に装用を開始してから装用感の不良などを訴える症例に対しては，定期検査の際，長時間装用した状態でのフィッティングも再評価する必要があると考えられた．ところで，HCL装用者のなかには長時間の装用や乾燥感に伴い，レンズが取り外しにくいと訴える症例が多い．その対処方法として，人工涙液点眼が推奨されている．人工涙液点眼がレンズの動きへ及ぼす影響については，SCLの装用時には，レンズの中心厚が厚くなり，また，レンズ下の涙液層が薄くなることによって，レンズの動きは小さくなるという報告もある4）．しかし，今回の結果から，HCLの装用時には，人工涙液点眼はレンズの動きを大きくする効果があることが確認された．このため，HCLの動きの少なかったり，固着しやすかったりする症例に対し，積極的に人工涙液の点眼を指導しても良いと考えられた．ただし，人工涙液点眼のレンズの動きへの影響は，一時的な対処法にすぎず，レンズの修正など根本的な対処も必要である．今回のように，レンズの動きを正確に評価できる方法を確立することはCLの研究において大変意義深く，本方法はさまざまなレンズの評価研究に応用できると考えている．今後の課題としては，1）レンズのデザイン（直径や球面，非球面など），2）涙液交換率，3）レンズの装用感，4）qualityofvision，および5）角膜形状（角膜乱視），それぞれとレンズの動きとの関係などについても精査の予定である．使い捨てSCLや頻回交換SCLが主流となった現在でも，HCLにおいても，さまざまなレンズが開発され，装用感やqualityofvisionの改善が図られている．これらのレンズの動きを評価する際にも，本方法は新しい方法として大変有用である．ただし，本方法は，解析に多大な時間を要するため，マーキングなしで解析できる簡便な方法を開発する必要もある．文献1）藤田博紀：ハードコンタクトレンズ．眼科診療プラクティス27，標準コンタクトレンズ診療（坪田一男編），p262-272，文光堂，20092）FujitaH,SanoK,SasakiSetal：Oculardiscomfortattheinitialwearingofrigidgaspermeablecontactlenses.JpnJOphthalmol48：376-379,20043）藤田博紀，馬場富夫，佐野研二ほか：非球面大直径ハードコンタクトレンズの初装時における異物感の評価．あたらしい眼科24：835-837,20074）NicholsJJ,SinnottLT,King-SmithPEetal：Hydrogelcontactlensbindinginducedbycontactlensrewettingdrops.OptomVisSci85：236-240,2008＊＊＊0.00.51.01.52.0長時間点眼後＊レンズの動き（mm）図5人工涙液点眼によるレンズの動きの変化人工涙液点眼により，レンズの動きは有意に大きくなった．＊p＜0.01．
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ハードコンタクトレンズの動きの経時的変化
2011年6月30日 木曜日赤外線画像を用いた強膜弁の観察
2011年6月30日 木曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（127）879《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（6）：879.882，2011cはじめに人間が視覚化することのできる電磁波は，紫外線より長く赤外線より短い0.4.0.75μmの間の波長域である．波長がおよそ0.75.1,000μmの電磁波を赤外線という．そのうち，近赤外線はおよそ0.75.2.5μmの電磁波であり，赤色の可視光線に近い波長をもっている．可視光線に近い特性をもつため，人間には感知できない光として，赤外線カメラや情報機器などに応用されている1）．医療領域では，その組織深達度を利用した赤外線カメラシステムによる乳癌のセンチネルリンパ節生検への応用が知られる2.4）．眼科領域ではインドシアニングリーンを用いた蛍光眼底造影検査が加齢黄斑変性症などの脈絡膜疾患に広く利用されている5～8）．緑内障領域で赤外線を利用した研究としては，Kawasakiらの，サーモグラフィを用いた濾過胞の機能評価の報告がある9）が，赤外線画像を利用して，強膜弁の位置を確認しよう〔別刷請求先〕野村英一：〒236-0004横浜市金沢区福浦三丁目9番地横浜市立大学医学部眼科学教室Reprintrequests：EiichiNomura,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,YokohamaCityUniversitySchoolofMedicine,3-9Fukuura,Kanazawa-ku,Yokohama,Kanagawa236-0004,JAPAN赤外線画像を用いた強膜弁の観察野村英一＊1伊藤典彦＊1野村直子＊1安村玲子＊1武田亜紀子＊1遠藤要子＊2杉田美由紀＊3水木信久＊1＊1横浜市立大学医学部眼科学教室＊2横浜労災病院眼科＊3蒔田眼科クリニックInfraredRayImagingofScleralFlapsafterGlaucomaSurgeriesEiichiNomura1），NorihikoItoh1），NaokoNomura1），ReikoYasumura1），AkikoTakeda1），YokoEndo2），MiyukiSugita3）andNobuhisaMizuki1）1）DepartmentofOphthalmology,YokohamaCityUniversitySchoolofMedicine,2）YokohamaRosaiHospital,3）MaitaEyeClinic目的：濾過胞再建術の前に，以前の緑内障手術による強膜弁の位置が確認できることは有用であるが，可視光の所見では確認が困難なことがある．赤外線画像（IR画像）を用いて強膜弁の位置の確認を試みたので報告する．対象および方法：濾過胞機能不全もしくは漏出濾過胞の10例10眼（男性5例，女性5例，平均年齢64±16歳）の強膜弁19カ所を対象に後ろ向きに検討した．可視光画像（眼底カメラによるカラー前眼部撮影）とIR画像（ハイデルベルグ社，スペクトラリスのscanninglaserophthalmoscope：SLO画像）で，四角形の強膜弁の輪部を除いた3辺のうち何辺が見えるかを比較した．結果：可視光画像では1.26±0.26（standarderrorofmean：SEM）辺，IR画像では2.21±0.26（SEM）辺と，IR画像で有意に強膜弁の辺が確認できた（p＜0.005Wilcoxon符号順位和検定）．結論：IR画像は強膜弁の位置確認に有用であった．MaterialsandMethods：Nineteen（19）scleralflapsfrom10eyesafterglaucomasurgery（10cases,averageage64±16years）wereobservedretrospectively,basedonmedicalrecords.Thenumberofquadrangularscleralflapsidesthatwerevisibleusinginfraredray（IR）imageswascomparedwiththenumbervisibleusingvisiblerayimages.IRimagesofscleralflapsweremadeusingascanninglaserophthalmoscope（SLO）（Heidelberg,Spectralis）；visiblerayimagesweremadeusingafunduscamera（KOWA,Vx-10i）incolorphotographingmodefortheanteriorsegmentoftheeyeball.Results：1.26±0.26（SEM）sidesofaquadrangularscleralflapweredetectedusingvisiblerayimages,and2.21±0.26（SEM）sidesweredetectedusingIRimages.ThenumberofscleralflapsidesvisibleusingIRimageswassignificantlyhigherthanthenumbervisibleusingvisiblerayimages（p＜0.005Wilcoxonsignedranktest）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：879.882,2011〕Keywords：赤外線，緑内障，緑内障手術，強膜弁，画像化．infraredrays,glaucoma,glaucomasurgery,scleralflap,imaging.880あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（128）とした試みはない．強膜弁は，通常は結膜に覆われているため，細隙灯顕微鏡などによる可視光で正確に確認するのはむずかしいことが多いが，濾過胞再建術の術前に，以前に行われた緑内障手術による強膜弁の位置が確認できることは，手術の方法を考えるうえで有用である．今回筆者らは，赤外線画像（IR画像）を用いることで，近赤外線の組織深達性により，緑内障手術の強膜弁の位置を知ることができないか検討したので報告する．I対象および方法濾過手術後に眼圧上昇により点眼，あるいは内服の追加治療が必要となった濾過胞機能不全，もしくは漏出濾過胞で，2009年6月から2010年8月に当科において濾過胞のカラーの可視光画像とIR画像の撮影が行われた，10例10眼（男性5例，女性5例，平均年齢64±16歳）の強膜弁19カ所を対象に，診療録をもとに後ろ向きに検討した．対象の緑内障の病型の内訳は，慢性閉塞隅角緑内障（CACG）3例，原発開放隅角緑内障（POAG）2例，ぶどう膜炎による続発緑内障2例，血管新生緑内障（NVG）2例，先天緑内障1例であった．また，カラー画像取得の方法は眼底カメラによるもの19カ所であった．IR画像取得の方法はハイデルベルグ社のスペクトラリスの走査型レーザー検眼鏡（scanninglaserophthalmoscope：SLO）によるIR画像によるもの19カ所であった．観察した強膜弁の各部位における最終の術式の内訳は，線維柱帯切除術8カ所，濾過胞再建術2カ所，不明9カ所であった．診療録より手術日が確定した強膜弁は9カ所あり，手術から撮影日までの期間は平均32.0±12.3（SEM）カ月であった（表1）．なお，濾過手術を対象としているが，同一眼に含まれる強膜弁に濾過手術以外のものを含んでいた場合は調査対象とした．カラーの可視光画像の取得にあたっては，眼底カメラ（KOWA，Vx-10i）による前眼部撮影を用いた．IR画像の取得にあたっては，ハイデルベルグ社のスペクトラリスのSLOによるIR画像（光源は波長820nmのダイオードレーザー）を用いた．すべての画像は電子カルテの画像ファイリングソフト（PSC,Clio）に取り込み，四角形の強膜弁の輪部を除いた3辺のうち何辺が見えるかを，検者1名により電子カルテの液晶モニター上で比較した．また，この19カ所の強膜弁を対象に可視光画像とIR画像で確認できた強膜弁の辺の数の相関関係について検討した．II結果可視光画像よりもIR画像で強膜弁が良好に透見できた典型例を図1に示した．AB図1ハイデルベルグ製スペクトラリスのIR画像で良好に強膜弁が観察できた1例10時方向の強膜弁は，眼底カメラの可視光画像（A）では0辺，ハイデルベルグのIR画像（B）で3辺（白矢印）が確認できた．表1可視光画像とIR画像の比較検討の対象とした症例の内訳.10例10眼男性5例，女性5例，平均年齢64±16歳の強膜弁19カ所.CACG3例，POAG2例，ぶどう膜炎による続発緑内障2例，NVG2例，先天緑内障1例.カラー画像取得の方法眼底カメラ19カ所.IR画像取得の方法スペクトラリス19カ所.術式の内訳線維柱帯切除術8カ所濾過胞再建術2カ所不明9カ所.撮影までの期間平均32.0±12.3カ月（129）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011881図1の症例は70歳，男性．2007年3月，右眼の虹彩毛様体炎，虹彩に新生血管がみられ，眼圧38mmHg，眼底のCoats病様の血管病変にて当科初診．血管病変の強いぶどう膜炎による血管新生緑内障と診断された．2007年11月ベバシズマブの硝子体注射，2008年2月から汎網膜光凝固術を施行された．2008年4月，10時方向に円蓋部基底で線維柱帯切除術を施行された．2010年5月，緑内障点眼薬併用下に，右眼眼圧は14mmHgとなった．強膜弁は眼底カメラの可視光画像（図1A）では0辺，ハイデルベルグ社のIR画像（図1B）で3辺（白矢印）が確認できた．強膜弁の辺が確認できたのは，カラーの可視光画像では1.26±0.26（SEM）辺，IR画像では2.21±0.26（SEM）辺と，IR画像で有意に強膜弁の辺が確認できた（p＜0.005Wilcoxon符号順位和検定）（図2）．可視光で確認できる辺の数とIRで確認できる辺の数には，正の相関関係がみられ有意であった（n＝19，同順位補正相関係数＝0.665，同順位補正p値（両側確率）＝0.00478，Spearman順位相関係数の検定）（図3）．III考察可視光画像で確認できる強膜弁の辺の数より，IR画像で確認できる辺の数は有意に増加していた．近赤外光は可視光よりも組織深達性があるため，結膜下の強膜弁の位置を知ることができたと考えられる．可視光で検出できる辺の数と赤外線で検出できる辺の数に正の相関がみられたのは，近赤外光が可視光に近い波長特性があるため，結膜の厚みや結膜下組織の影響を同様に受けることを示唆していると考えられた．可視光でも確認できる強膜弁の辺は，IR画像では確認できる辺の数自体の増加はないが，より強膜弁の状態を詳細に確認できた．しかし，可視光でもIR画像でも検知できない強膜弁も一部にみられた．結膜の厚みや，強膜弁の隙間の治癒の程度などにより描出状態が影響を受けると考えられた．線維柱帯切除術と線維柱帯切開術で，ハイデルベルグ社のスペクトラリスを用いたIR画像による強膜弁の描出態度を比較してみた．線維柱帯切除術8カ所，線維柱帯切開術2カ所を対象とした．本研究が濾過手術を対象としていたため，同時期に撮影された線維柱帯切開術と比べた限定的な結果であるが，線維柱帯切除術では1.75±0.52（SEM）辺，線維柱帯切開術では3.00±0.00（SEM）辺がみられ，有意差はみられなかった（Mann-Whitney’sU検定）．線維柱帯切開術の結膜は平滑であるため，強膜面の焦点は合いやすいのに対して，線維柱帯切除後の結膜は厚みがあることが多く，強膜面の焦点は合いにくかった．また，線維柱帯切除術の結膜には，網状の模様がみられることがあった．これは，線維柱帯切除後は，結膜表面が不整であること，結膜下組織の増生があること，内部に小さなcyst様構造があること，濾過胞内の水分が存在することなどの影響が考えられた．近年，前眼部OCT（光干渉断層計）のように，近赤外光で断層像を作成する機器が登場している10）．今回，すでに普及している機器を利用しても二次元的な像ではあるが強膜弁の位置が確認できた．赤外線による強膜弁の観察は，濾過胞再建術の術前検査に役立つ可能性が示唆された．IV結論IR画像は強膜弁の位置確認に有用であった．濾過胞再建術の術前検査として役立つ可能性が示唆された．3210可視光IR確認できた辺の数（辺）＊図2可視光画像とIR画像によって確認できた強膜弁の辺の数の比較対象画像をカラーの可視光画像を眼底カメラの前眼部撮影画像，IR画像をハイデルベルグのIR画像とした場合，カラーの可視光画像では1.26±0.26（SEM）辺，IR画像では2.21±0.26（SEM）辺と，IR画像で有意に強膜弁の辺が確認できた（n＝19，p＜0.005Wilcoxon符号順位和検定）．311124124y＝0.6311x＋1.4133R2＝0.407401230123IRで確認できた辺の数（辺）可視光で確認できた辺の数（辺）図3可視光画像とIR画像で確認できた強膜弁の辺の数の相関関係n＝19，同順位補正相関係数＝0.665，同順位補正p値（両側確率）＝0.00478，Spearman順位相関係数の検定，可視光で確認できる辺の数とIRで確認できる辺の数は正の相関があり有意であった．なお，バブル内中央の数字は，強膜弁の数を表している．882あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（130）文献1）久野治義：赤外線の基礎．赤外線工学，p1-13,社団法人電子情報通信学会，19942）KitaiT,InomotoT,MiwaMetal：Fluorescencenavigationwithindocyaninegreenfordetectinglymphnodesinbreastcancer.BreastCancer12：211-215,20053）小野田敏尚，槙野好成，橘球ほか：インドシアニングリーン（ICG）蛍光色素による乳癌センチネルリンパ節生検の経験．島根医学27：34-38,20074）鹿山貴弘，三輪光春：赤外観察カメラシステム（PDE）の開発と医用応用．MedicalScienceDigest34：78-80,20085）米谷新，森圭介：ICG蛍光眼底造影─読影の基礎．脈絡膜循環と眼底疾患（清水弘一監修），p9-18，医学書院，20046）FlowerRW,HochheimerBF：Clinicaltechniqueandapparatusforsimultaneousangiographyoftheseparateretinalandchoroidalcirculations.InvestOphthalmolVisSci12：248-261,19737）林一彦：赤外線眼底撮影法．眼科27：1541-1550,19858）YannuzziLA,SlakterJS,SorensonJAetal：Digitalindocyaninegreenangiographyandchoroidalneovascularization.Retina12：191-223,19929）KawasakiS,MizoueS,YamaguchiMetal：Evaluationoffilteringblebfunctionbythermography.BrJOphthalmol93：1331-1336,200910）LeungCK,YickDW,KwongYYetal：AnalysisofblebmorphologyaftertrabeculectomywithVisanteanteriorsegmentopticalcoherencetomography.BrJOphthalmol91：340-344,2007＊＊＊
多施設による緑内障患者の実態調査2009 年度版 ―薬物治療―
2011年6月30日 木曜日874（12あ2）たらしい眼科Vol.28，No.6，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（6）：874.878，2011c〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版―薬物治療―井上賢治＊1塩川美菜子＊1増本美枝子＊1野口圭＊1澤田英子＊1南雲はるか＊1若倉雅登＊1添田尚一＊2富田剛司＊3＊1井上眼科病院＊2西葛西井上眼科病院＊3東邦大学医学部眼科学第二講座CurrentStatusofTherapyforGlaucomaatPrivatePracticesandPrivateOphthalmologyHospitalsin2009KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MiekoMasumoto1）,KeiNoguchi1）,HidekoSawada1）,HarukaNagumo1）,MasatoWakakura1）,ShoichiSoeda2）andGojiTomita3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine緑内障患者の治療に関する実態を本試験の趣旨に賛同した施設で調査し，2007年に行った前回調査と比較する．本試験の趣旨に賛同した30施設に2009年11月24日～30日に外来受診した緑内障，高眼圧症患者3,074例3,074眼を対象とした．緑内障病型，手術既往歴，使用薬剤を調査した．緑内障病型は，正常眼圧緑内障45.4％，（狭義）原発開放隅角緑内障32.4％，原発閉塞隅角緑内障8.6％であった．使用薬剤数はなし9.9％，1剤48.4％，2剤24.3％，3剤12.8％，4剤3.9％，5剤0.7％であった．単剤例（1,489例）はラタノプロスト37.6％，タフルプロスト10.0％，トラボプロスト8.0％，ウノプロストン7.7％，ゲル化チモロール7.2％であった．2剤例（749例）はプロスタグランジン（PG）関連薬＋b遮断薬58.6％，PG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬20.0％であった．前回調査と比較して単剤例はPG関連薬が増加し，b遮断薬が減少した．2剤例はPG関連薬＋b遮断薬が最多であったが，今回はPG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬が増加した．Weinvestigatedthecurrentstatusofglaucomatherapyatprivatepracticesandophthalmichospitals.Includedinthisstudywere3,074patientswithglaucomaandocularhypertensionwhovisited30privatepracticesandhospitalsduringtheweekofNovember24,2009.Theresultswerecomparedwiththoseofapreviousstudyperformedin2007.Ofthesepatients,45.4％hadnormal-tensionglaucoma,32.4％hadprimaryopen-angleglaucomaand8.6％hadprimaryangle-closureglaucoma.Onedrugalonewasprescribedin48.4％ofcases,2drugsin24.3％,3in12.8％,4in3.9％and5in0.7％.Inpatientsreceivingmonotherapy,latanoprost（37.6％）,tafluprost（10.0％）,travoprost（8.0％）,unoprostone（7.7％）andgel-formingtimolol（7.2％）wereprescribed.Prostaglandinanalogandbeta-blockingagentwereusedincombinationin58.6％ofcases.Topicalcarbonicanhydraseinhibitorwasusedasanadjuncttoprostaglandinanalogin20.0％ofcases.Inpatientsreceivingmonotherapy,prostaglandinanalogswereincreasedandbeta-blockingagentsweredecreased.Inpatientsreceivingcombinationtherapy,prostaglandinanalog＋carbonicanhydraseinhibitorwasincreased.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：874.878,2011〕Keywords：眼科診療所，眼科専門病院，緑内障治療薬，治療の実際．privatepractice,ophthalmichospital,glaucomamedication,currentstatus.（123）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011875はじめにわれわれ眼科医師は，日本緑内障学会が作成した緑内障診療ガイドライン1）に基づいて緑内障を診断し，病型を分類し，治療を開始し，その治療の効果を判定し，治療法の見直しを行っている．緑内障治療として現在のところ唯一根拠が明確に示された治療法が眼圧下降である2～5）．眼圧下降療法の第一選択は薬物治療である．そのため緑内障患者に対して薬物を投与する際に日本における緑内障の頻度や薬物治療の現状を知ることは重要である．日本の緑内障の疫学調査として多治見スタディの報告がある6）．また過去に，国立大学病院や公的中核病院での緑内障治療の実態に関する報告がなされた7,8）．さらに慢性疾患診療支援システム研究会に登録された緑内障患者と国立大学病院で加療中の緑内障患者の新規処方の報告が近年なされた9）．眼科医療の前線である一般眼科診療所や眼科専門病院においての緑内障ならびに高眼圧症に対する治療の実態は不明であったので，筆者らは2007年に調査を行い報告した10）．前回調査より2年8カ月間が経過し，新しい緑内障点眼薬も使用可能になった．そこで今回，一般眼科診療所ならびに眼科専門病院での緑内障治療の実態について再調査を行った．I対象および方法この調査は，調査の趣旨に賛同した30施設において，2009年11月24日から同30日までの間に行った．調査に参加した施設を表1に示す．この調査期間内に，調査施設の外来を受診した緑内障および高眼圧症患者全例を対象とした．緑内障の診断と治療は，緑内障診療ガイドライン1）に則り，各施設の判断で行った．片眼のみの緑内障または高眼圧症患者では罹患眼を，両眼罹患している場合は右眼を調査対象眼とした．これらの各施設にあらかじめ調査票を送付し，診療録から診察時の年齢，性別，病型，使用薬剤，緑内障手術既往を調査した．各施設からすべての調査票を集計センター（井上眼科病院内）に回収し集計を行った．使用薬剤については，単剤，2剤に分けて検討した．すべての結果を2007年に行った前回調査の結果10）と比較した（c2検定）．II結果対象は3,074例3,074眼（男性1,264例，女性1,810例），年齢は66.9±13.1歳（平均±標準偏差，15～99歳）であった．病型は，正常眼圧緑内障1,396例（45.4％），（狭義）原発開放隅角緑内障996例（32.4％），原発閉塞隅角緑内障265例（8.6％），続発緑内障224例（7.3％），高眼圧症162例（5.3％）などであった（図1）．緑内障手術は231例（7.5％）が行っていた．術式は線維柱帯切除術が198例（6.4％），線維柱帯切開術が14例（0.5％），線維柱帯切除術と線維柱帯切開術の両方の手術が5例（0.2％），隅角癒着解離術が5例（0.2％），周辺虹彩切除術が4例（0.1％），隅角癒着解離術と線維柱帯切除術と線維柱帯切開術の両方の手術が1例（0.03％）であった．何らかの眼圧下降手術を行ってあるものの，術式不明の症例が4例（0.1％）あった．緑内障および高眼圧症に対する薬剤数は，平均1.5±1.0剤で，その内訳は1剤が1,489例（48.4％），2剤が749例（24.3％），3剤が393例（12.8％），4剤が120例（3.9％），5剤が20例（0.7％）であった（図2）．正常眼圧緑内障で経過観察中の症例，高眼圧症で緑内障性視神経症を認めず，視野が正常であるため経過観察のみ行っている症例，すでに濾過手術などの眼圧下降手術を施行してある症例などで，無投薬表1参加施設北海道ふじた眼科クリニック宮城県鬼怒川眼科医院埼玉県石井眼科クリニックやながわ眼科東京都お茶の水・井上眼科クリニックえづれ眼科江本眼科おおはら眼科おがわ眼科駒込みつい眼科とやま眼科中沢眼科医院西葛西井上眼科病院はしだ眼科クリニックみやざき眼科もりちか眼科クリニック後藤眼科社本眼科菅原眼科クリニック千葉県あおやぎ眼科おおあみ眼科のだ眼科麻酔科医院吉田眼科金山眼科高根台眼科神奈川県さいとう眼科眼科中井医院中川眼科熊本県むらかみ眼科クリニック沖縄県ガキヤ眼科（順不同・敬称略）NTG1,396例45.4％POAG996例32.4％PACG265例8.6％続発緑内障224例7.3％OH162例5.3％その他31例1.0％図1病型の内訳876あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（124）であったものが303例（9.9％）であった．使用薬剤の内訳は，プロスタグランジン関連薬が2,164例と圧倒的に多く，ラタノプロスト1,450例，タフルプロスト284例，トラボプロスト204例，ウノプロストン145例，ビマトプロスト81例で使用されていた（表2）．すべてのb遮断薬ならびにab遮断薬合わせて1,493例で使用されていた．ゲル化チモロール411例，水溶性チモロール325例，持続型カルテオロール251例，カルテオロール122例，ニプラジロール121例などであった．炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬はブリンゾラミド392例，ドルゾラミド324例で使用されていた．炭酸脱水酵素阻害薬の内服薬は98例で使用されていた．単剤のみ使用している症例の使用薬剤は，ラタノプロスト560例（37.6％），タフルプロスト149例（10.0％），イオン応答ゲル化チモロール123例（8.3％），トラボプロスト119例（8.0％），ウノプロストン114例（7.7％），水溶性チモロール102例（6.9％）などであった（図3）．2剤併用症例の組み合わせは，プロスタグランジン関連薬＋b遮断薬が最も多く439例（58.6％），プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬は150例（20.0％），b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬は54例（7.2％）などであった（図4）．今回の調査の結果を2007年の前回調査の結果10）と比較すると，病型（前回は正常眼圧緑内障47.4％，原発開放隅角緑内障34.3％，原発閉塞隅角緑内障7.2％，続発緑内障6.1％，表2使用薬剤の内訳PG関連薬ラタノプロストタフルプロストトラボプロストウノプロストンビマトプロスト1,450眼284眼204眼145眼81眼（2,164眼）b遮断薬（ab遮断薬含む）ゲル化チモロール水溶性チモロール持続型カルテオロールカルテオロールニプラジロールチモロールレボブノロール塩酸ベタキソロールb後発品ニプラジロール後発品411眼325眼251眼122眼121眼104眼75眼43眼26眼15眼（1,493眼）炭酸脱水酵素阻害薬ブリンゾラミドドルゾラミドアセタゾラミド392眼324眼98眼a1遮断薬塩酸ブナゾシン209眼副交感神経刺激薬ピロカルピン21眼交感神経遮断薬ジピべフリン25眼4剤120例3.9％5剤20例0.7％1剤1,396例48.4％2剤996例24.4％3剤393例12.8％0剤303例9.9％図2使用薬剤数PG関連薬＋b遮断薬58.6％PG関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬20.0％その他21.4％図42剤併用例の内訳PG関連薬65.6％b遮断薬30.4％その他ベタキソロール1.3％4.0％カルテオロール1.6％持続性カルテオロール5.6％水溶性チモロール6.9％ゲル化チモロール8.3％ビマトプロスト2.4％トラボプロスト8.0％タフルプロスト10.0％ラタノプロスト37.6％ウノプロストン7.7％レボブノロール2.3％ニプラジロール3.7％b後発品0.7％図3使用薬物内訳（単剤例）（125）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011877高眼圧症3.7％）に違いはなかった．使用薬剤数（前回は平均1.5±1.0剤で，なし11.9％，1剤44.7％，2剤27.5％，3剤12.1％，4剤3.3％，5剤0.4％，6剤0.1％）に違いはなかった．単剤例の内訳は，前回はプロスタグランジン関連薬53.4％（ラタノプロスト47.6％，ウノプロストン5.8％），b遮断薬（ab遮断薬を含む）36.3％（カルテオロール9.7％，チモロール7.3％，ゲル化チモロール7.1％，ニプラジロール6.2％など）で，今回はプロスタグランジン関連薬（65.6％）が有意に増加し，b遮断薬（30.4％）が有意に減少した（p＜0.0001）．2剤併用例の内訳は，前回はプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬54.5％，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬15.6％で，今回はプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬58.6％は同等であったが，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬20.0％が有意に増加した（p＜0.01）．III考按今回の調査の緑内障病型は広義の原発開放隅角緑内障が約80％を占めた．正常眼圧緑内障は45.4％，狭義の原発開放隅角緑内障は32.4％であった．2000年から2001年に行われた多治見スタディ6）においても広義の原発開放隅角緑内障が約80％を占めており，今回と同様であった．広義の原発開放隅角緑内障の頻度は前回調査（2007年）と同様であり，広義の原発開放隅角緑内障患者が圧倒的に多く，10年間においてもその頻度が変わっていないことが判明した．緑内障の眼圧下降療法として薬物（点眼薬，内服薬），レーザー，手術があげられる．眼圧下降効果と副作用（合併症）を考えると，通常第一選択は薬物治療となる．しかし点眼薬の種類は非常に多種にわたりその選択は容易ではない．強力な眼圧下降作用と1日1回点眼の利便性を有するプロスタグランジン関連薬が第一選択薬として使用されることが近年多くなっている7～10）．単剤を使用して眼圧下降効果が不十分な場合は，他剤に切り替えるか，他剤を追加投与することになる1）．これをくり返していくと多剤併用症例となる．石澤らは大学病院における正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障，偽落屑緑内障に対する薬物治療の実態を報告した7）．使用薬剤数は1剤39％，2剤33％，3剤20％，4剤7％，5剤1.5％で，薬物数は3剤までで92％であった．平均使用薬剤数を計算すると2.0±1.0剤である．清水らは大学病院およびその関連病院における薬物治療の実態を正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障，その他の緑内障の3つの群に分けて調査した8）．使用薬剤数は正常眼圧緑内障では1剤60.6％，2剤29.8％，3剤9.6％で，原発開放隅角緑内障では1剤25.6％，2剤32.7％，3剤31.0％，4剤以上10.7％で，その他の緑内障では1剤23.0％，2剤37.8％，3剤31.1％，4剤以上8.1％で，薬物数は3剤までで90～100％であった．柏木らは慢性疾患診療支援システム研究会に登録された緑内障患者と国立大学病院で加療中の緑内障患者の2000年1月から2008年6月までの9年間の新規処方の実態を報告した9）．患者当たりの年間緑内障点眼薬は検討期間中において1.5種類から2.2種類であった．今回と前回の調査から点眼薬を使用していない患者を除外すると，平均使用薬剤数は今回が1.7±0.9剤，前回が1.7±0.9剤である．大学病院やその関連病院と比べると平均使用薬剤数は一般眼科診療所や眼科専門病院では同等かやや少ない可能性がある．その理由として一般眼科診療所では緑内障手術を行っておらず，多剤併用例で手術適応の患者を紹介していることが考えられる．2剤併用例については，石澤らはプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬65.5％，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬12.6％，b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬6.9％などと報告した7）．清水らは正常眼圧緑内障ではプロスタグランジン関連薬＋ab遮断薬42.2％，プロスタグランジン関連薬＋b遮断薬29.7％，プロスタグランジン関連薬＋a1遮断薬23.3％，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬6.7％，原発開放隅角緑内障ではプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬47.3％，プロスタグランジン関連薬＋a1遮断薬20.0％，プロスタグランジン関連薬＋ab遮断薬12.7％，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬12.7％などと報告した8）．b遮断薬にab遮断薬を含めて考えると，前回調査の結果10）と過去の報告7,8）とは同様であった．今回の調査ではプロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬が増加していた．その理由として，高齢化社会を迎え，b遮断薬にみられる呼吸器系や循環器系への全身性副作用が出現する心配が少ない炭酸脱水酵素阻害薬が使用されつつあることがあげられる．また，プロスタグランジン関連薬に追加投与した際の夜間の眼圧下降効果は，炭酸脱水酵素阻害薬がb遮断薬より強力である11,12）ことも一因と考えられる．前回と今回の調査の間に2年8カ月間の期間があり，この間に持続型カルテオロール（2007年7月発売），トラボプロスト（2007年10月発売），タフルプロスト（2008年12月発売），ビマトプロスト（2009年10月発売）が使用可能となった．柏木らはプロスタグランジン関連薬のうち2006年まではラタノプロストが全体の約90％を占めていたが，2008年ではラタノプロストは72.5％に低下し，トラボプロストが20％となったと報告した9）．2007年に行った筆者らの前回調査10）においても単剤例でのプロスタグランジン関連薬のうち，ラタノプロストは89％で，今回はラタノプロスト67.0％，タフルプロスト13.1％，トラボプロスト9.4％であった．多種のプロスタグランジン関連薬が使用可能となり，プロスタグランジン関連薬全体の使用頻度は今後も増加することが，しかしラタノプロストの使用頻度は今後も減少することが予想されるが，最終的にどの点眼薬が最も使用される878あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（126）かは不明である．井上眼科病院（1,468例）と他の29施設（1,606例）を比較すると，男女比は井上眼科病院（男性46.3％，女性53.7％）のほうが他の施設（男性36.4％，女性63.6％）に比べ男性が多かった．平均年齢は井上眼科病院（64.7±13.3歳）のほうが他の施設（68.9±12.7歳）に比べ若かった．病型は井上眼科病院で原発開放隅角緑内障が，他の施設で原発閉塞隅角緑内障が多かった．緑内障手術既往例は井上眼科病院のほうが他の施設に比べ多かった．単剤使用例では井上眼科病院ではゲル化チモロール，ラタノプロストが，他の施設ではイソプロピルウノプロストン，トラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストが多かった．2剤併用症例では井上眼科病院と他の施設の間に差はなかった．井上眼科病院と他の施設の間に病型や使用薬剤に差がみられたが，その原因として緑内障手術を施行している井上眼科病院では重症例が多い可能性，井上眼科病院の患者は通院歴が長いために古くから使用されている薬剤が依然として使用されている可能性などが考えられる．今回は3,074症例全体の使用薬剤について調査を行った．緑内障の病型の違いによる使用薬剤に関しては前回調査13）同様に今回も現在解析中である．対象患者の眼圧については，各施設で眼圧の測定方法が異なるため，調査項目には入れなかった．今回の実態調査をまとめると，一般眼科診療所や眼科専門病院における緑内障患者の典型的患者像は（広義）原発開放隅角緑内障が多い，手術既往がない，プロスタグランジン関連薬単剤による治療を行っていることがわかった．2年8カ月前に行った前回調査と比較すると，単剤例ではプロスタグランジン関連薬がますます使用され，2剤併用例ではプロスタグランジン関連薬＋b遮断薬の使用頻度が相変わらず高いが，プロスタグランジン関連薬＋炭酸脱水酵素阻害薬が増えてきた．謝辞：本調査に参加し，診療録の調査，集計作業にご協力いただいた各施設の諸先生方に，深く感謝します．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,20062）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）7：Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal：fortheCIGTSStudyGroup：InterimclinicaloutcomesintheCollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmology108：1943-1953,20014）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126：487-497,19985）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20026）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：fortheTajimiStudyGroupandJapanGlaucomaSociety：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20047）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼69：1679-1684,20068）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20069）柏木賢治，慢性疾患診療支援システム研究会：抗緑内障点眼薬に関する最近9年間の新規処方の変遷．眼薬理23：79-81,200910）中井義幸，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─薬物治療─．あたらしい眼科25：1581-1585,200811）TamerC,OksuzH：Circadianintraocularpressurecontrolwithdorzolamideversustimololmaleateadd-ontreatmentsinprimaryopen-angleglaucomapatientsusinglatanoprost.OphthalmicRes39：24-31,200712）LiuJH,MedeirosFA,SlightJRetal：Comparingdiurnalandnocturnaleffectsofbrinzolamideandtimololonintraocularpressureinpatientsreceivinglatanoprostmonotherapy.Ophthalmology116：449-454,200913）塩川美菜子，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─正常眼圧緑内障と原発開放隅角緑内障．臨眼62：1699-1704,2008＊＊＊
併用薬の違いによる1％ドルゾラミドの視神経乳頭血流増加作用
2011年6月30日 木曜日868（11あ6）たらしい眼科Vol.28，No.6，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（6）：868.873，2011cはじめに日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン1）によると，「現在，緑内障に対するエビデンスに基づいた唯一確実な治療法は眼圧を下降することである」とされており，したがって強力な眼圧下降効果を有するプロスタグランジン（PG）関連薬あるいはb遮断薬が第一選択薬として使用されている．一方，炭酸脱水酵素（carbonicanhydrase：CA）阻害薬であるドルゾラミドは，眼圧下降効果および点眼回数などの点でやや劣ることから，これらに併用する形で使用されることがほとんどである．近年，ドルゾラミド点眼薬に眼循環改善作用があるとする報告が散見され2.4），緑内障神経保護治療の面で注目されている．2003年Arendら2）は原発開放隅角緑内障患者14例にドルゾラミド，0.5％マレイン酸チモロールあるいはラタ〔別刷請求先〕大黒幾代：〒060-8543札幌市中央区南1条西16丁目札幌医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：IkuyoOhguro,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,S-1,W-16,Chuo-ku,Sapporo,Hokkaido060-8543,JAPAN併用薬の違いによる1％ドルゾラミドの視神経乳頭血流増加作用大黒幾代片井麻貴田中祥恵鶴田みどり大黒浩札幌医科大学医学部眼科学講座Dorzolamide1％AddedtoLatanoprostorTimololMaleate0.5％：EffectonOpticNerveHeadBloodFlowinGlaucomaIkuyoOhguro,MakiKatai,SachieTanaka,MidoriTsurutaandHiroshiOhguroDepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine目的：ラタノプロストあるいはマレイン酸チモロールにドルゾラミドを併用した際の視神経乳頭血流に及ぼす影響につき調査した．対象および方法：ラタノプロスト単剤（LP群）あるいは0.5％マレイン酸チモロール単剤（TM群）で治療中の緑内障患者15症例に1％ドルゾラミドを追加投与し，2カ月後の眼圧，眼灌流圧および視神経乳頭血流量を測定した．結果：ドルゾラミド追加により両群で乳頭血流量に増加傾向がみられた．特にLP群では乳頭陥凹部のmeanblurrate（MBR）値が7.45±2.51から10.09±4.02，TM群では上耳側リムのMBR値が4.49±2.59から6.04±3.20とそれぞれ有意に増加した（p＜0.05）．一方，眼圧は群間での差はなく両群ともに有意に下降していた．結論：ラタノプロストあるいはマレイン酸チモロールへのドルゾラミドの併用は，眼圧下降だけでなく視神経乳頭血流量増加にも有効であると考えられる．Purpose：Toevaluatetheeffectofadditionalinstillationofdorzolamide1％onopticnerveheadbloodflowinglaucomapatientsreceivingeitherlatanoprostortimololmaleate.CasesandMethod：Thisprospectivestudyinvolved15eyesof15patients,theseriescomprising10patientstreatedwithlatanoprost（LPgroup）and5treatedwithtimololmaleate（TMgroup）.Opticnerveheadcirculationwasmeasuredusinglaser-speckleflowgraphy,beforeandat2monthsafterdorzolamideinstillation.Results：Laser-speckleflowgraphydisclosedsignificantbloodflowincreasesinthecuppingofLPgroupandinthesuperotemporalsegmentoftherimareaofTMgroup（p＜0.05）.Intraocularpressuredecreasedsignificantlyafter2monthsofinstillationinbothgroups.Conclusion：Theseresultssuggestthattheinstillationofdorzolamideadditionaltoeitherlatanoprostortimololmaleateisaneffectivetreatmentforincreasingopticnerveheadbloodflow,aswellasfordecreasingintraocularpressure.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：868.873,2011〕Keywords：1％ドルゾラミド，視神経乳頭血流，ラタノプロスト，0.5％マレイン酸チモロール．dorzolamide1％,opticnerveheadbloodflow,latanoprost,timololmaleate0.5％.（117）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011869ノプロストのいずれか1剤を4週間点眼し，網膜動静脈循環時間の短縮およびコントラスト感度の上昇がドルゾラミド群でのみ認められたと報告している．また，2005年にはFuchsjager-Mayrlら4）が原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者140名にドルゾラミドあるいは0.5％マレイン酸チモロールのいずれか1剤を6カ月間点眼し，ドルゾラミド群ではチモロール群に比べて視神経乳頭耳側リムおよび陥凹部の血流が有意に増加したと報告しており，これらの事実はドルゾラミドがマレイン酸チモロールあるいはラタノプロストに比べて網膜および視神経乳頭の循環改善作用を有するとするものであろう．しかしながら，PG関連薬と併用した際のドルゾラミド点眼薬の乳頭血流に関する報告はなく，また併用薬の違いによりドルゾラミドの乳頭血流に及ぼす効果に差が生じるか否かは不明である．そこで，今回はPG関連薬あるいはb遮断薬にドルゾラミド点眼薬を併用し，その乳頭血流に及ぼす影響につき調査した．I対象および方法対象は札幌医科大学眼科緑内障専門外来に通院中の緑内障患者のうち，ラタノプロスト単剤（ラタノプロスト群）あるいは0.5％マレイン酸チモロール単剤（ただし持続性点眼液は除く）（チモロール群）にて3カ月以上治療中で，効果が不十分と判断されかつ当臨床試験の趣旨に賛同した緑内障患者15例（男性7例，女性8例，年齢45.78歳）である．ラタノプロスト群は10例，その内訳は男性6例，女性4例，年齢は54.78歳（平均±標準偏差；68.8±7.2歳），病型は正常眼圧緑内障6例，原発開放隅角緑内障4例である．緑内障病期はHumphrey静的視野プログラム30-2にてmeandeviation（MD）値が.19.14.1.06dB（平均±標準偏差；.5.54±6.82dB）と初期から中期のものが大部分で，MD≦.12dBのAndersonら5）の重度視野欠損例は1例であった（表1）．チモロール群は5例，その内訳は男性1例，女性4例，年齢は45.70歳（平均±標準偏差；61.0±10.0歳），病型は正常眼圧緑内障2例，原発開放隅角緑内障2例，虹彩切開術後の慢性閉塞隅角緑内障1例である．緑内障病期は同プログラムにてMD値が.10.85.1.16dB（平均±標準偏差；.5.26±4.70dB）とすべて初期から中期であった（表1）．対象患者に1％ドルゾラミド点眼液を追加投与し，追加前，追加1カ月および2カ月後に眼圧，全身血圧より眼灌流圧を算出し，追加前および追加2カ月後に視神経乳頭陥凹部および耳側リムにおける組織血流を測定した．実際には既報6）のごとく，0.5％トロピカミド・塩酸フェニレフリンによる散瞳30分後，比較暗室で視神経乳頭を中心に画角35°で連続3回測定した．血流測定にはcharge-coupleddevice（CCD）カメラを用いたレーザースペックルフローグラフィを使用し，組織血流の指標となるmeanblurrate（MBR）値を測定した．血流測定領域は眼底写真で確認し，乳頭陥凹部および上・下耳側リム上の表在血管のない最大矩形領域に設定した．リム乳頭径比が0.1未満で矩形領域が設定困難な場合はやや黄斑部に寄せて矩形領域を設定した．統計学的解析は15例15眼に施行し，有意水準p＜0.05を有意とした．なお，測定はすべての症例で点眼2時間から5時間後の午前10時から11時の間に行った．表1ドルゾラミド追加投与前の両群患者背景ラタノプロスト群（n＝10）チモロール群（n＝5）検定年齢（平均±標準偏差）68.8±7.260.1±10.0NS（p＝0.0647）（Mann-WhitneyUtest）性別（男性/女性）6例/4例1例/4例病型正常眼圧緑内障6例2例NS（p＝0.3734）原発開放隅角緑内障4例2例（c2検定）慢性閉塞隅角緑内障（LI後）1例病期MD（平均±標準偏差）.5.54±6.82dB.5.26±4.70dBNS（p＝0.4724）MD＞.6dB6例2例（c2検定）.6dB≧MD＞.12dB3例3例.12dB≧MD1例眼圧（mmHg）（平均±標準偏差）14.6±2.515.3±2.3NS（p＝0.6192）（Mann-WhitneyUtest）眼灌流圧（mmHg）（平均±標準偏差）49.2±6.1＊39.5±6.7＊（p＝0.0373）（Mann-WhitneyUtest）収縮期血圧（mmHg）（平均±標準偏差）135.7±17.9120.9±20.3NS（p＝0.1583）（Mann-WhitneyUtest）拡張期血圧（mmHg）（平均±標準偏差）75.5±7.3＊62.9±7.6＊（p＝0.0142）（Mann-WhitneyUtest）LI：レーザー虹彩切開術，MD：meandeviation．870あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（118）また，当臨床試験は札幌医科大学倫理委員会の承認を得た後，患者全員から文書での同意を取得して施行，すべての試験プロトコールはヘルシンキ人権宣言に従った．II結果1.ドルゾラミド追加投与前の両群の患者背景両群の年齢，病型および病期に差はなく，ドルゾラミド追加投与前のラタノプロスト群およびチモロール群の眼圧値はそれぞれ14.6±2.5mmHg，15.3±2.3mmHgで有意な差はなかった．しかし，拡張期血圧はラタノプロスト群で有意に高く（p＜0.05），血圧と眼圧値から算出した眼灌流圧はチモロール群（39.5±6.7mmHg）に比べてラタノプロスト群（49.2±6.1mmHg）で有意に高かった（p＜0.05）（表1）．2.ドルゾラミド追加投与前の両群の眼血流ドルゾラミド追加投与前における組織血流の指標であるMBR値は，乳頭陥凹部および上・下耳側リムいずれの部位においても両群に差はみられなかった（表2）．3.ドルゾラミド追加投与後の眼圧ラタノプロスト群の眼圧（平均±標準偏差）はドルゾラミド追加前14.6±2.5mmHgから，追加1カ月後および2カ月後にそれぞれ12.9±3.1mmHg（p＜0.05），13.2±2.9mmHgと有意に下降した（図1）．チモロール群の眼圧（平均±標準偏差）もドルゾラミド追加前15.3±2.3mmHgから，追加1カ月後および2カ月後にそれぞれ14.1±1.3mmHg，12.7±1.8mmHg（p＜0.05）と有意に下降した（図1）．4.ドルゾラミド追加投与後の平均血圧平均血圧を1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）＋（拡張期血圧）と定義すると，ラタノプロスト群の平均血圧（平均±標準偏差）はドルゾラミド追加前95.6±8.9mmHgで，追加1カ月後および2カ月後はそれぞれ88.5±13.4mmHg，93.3±7.8mmHgとやや低下傾向がみられたものの，有意な変化ではなかった（図2）．チモロール群の平均血圧（平均±標準偏差）はドルゾラミド追加前82.2±10.3mmHgで，追加1カ月後および2カ月後はそれぞれ82.9±11.6mmHg，84.7±14.3mmHgで，有意な変化はなかった（図2）．5.ドルゾラミド追加投与後の眼灌流圧眼灌流圧は便宜的に2/3（平均血圧）.（眼圧値）で算出した．ラタノプロスト群の眼灌流圧（平均±標準偏差）はドルゾラミド追加前49.2±6.1mmHg，追加1カ月後および2カ表2ドルゾラミド追加投与前の両群眼血流ラタノプロスト群（n＝10）チモロール群（n＝5）検定陥凹部（平均±標準偏差）4.49±2.596.12±2.83NS（p＝0.2207）（Mann-WhitneyUtest）上耳側リム（平均±標準偏差）8.30±5.447.45±2.51NS（p＝0.7389）（Mann-WhitneyUtest）下耳側リム（平均±標準偏差）8.15±6.567.17±1.60NS（p＝0.6242）（Mann-WhitneyUtest）（単位：MBR）＊：p＜0.05pairedt-testベースライン眼圧（mmHg）201816141210015.3±2.314.1±1.31カ月後2カ月後12.7±1.8：チモロール群：ラタノフﾟロスト群14.6±2.512.9±3.113.2±2.9＊＊図1ドルゾラミド追加投与後の眼圧経過ベースライン平均血圧（mmHg）1カ月後2カ月後：チモロール群：ラタノフﾟロスト群120110100908070082.2±10.382.9±11.695.6±8.993.3±7.888.5±13.484.7±14.3図2ドルゾラミド追加投与後の平均血圧経過ベースライン眼灌流圧（mmHg）1カ月後2カ月後：チモロール群70：ラタノフﾟロスト群605040302010039.5±6.749.2±6.143.7±10.945.6±6.549.0±6.141.2±7.3図3ドルゾラミド追加投与後の眼灌流圧経過（119）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011871月後はそれぞれ45.6±6.5mmHg，49.0±6.1mmHgと有意な変化はみられなかった（図3）．チモロール群の眼灌流圧（平均±標準偏差）はドルゾラミド追加前39.5±6.7mmHg，追加1カ月後および2カ月後はそれぞれ41.2±7.3mmHg，43.7±10.9mmHgとやや増加傾向がみられたものの，有意な変化ではなかった（図3）．6.ドルゾラミド追加投与後の視神経乳頭血流組織血流の指標となるMBR値（平均±標準偏差）はラタノプロスト群の乳頭陥凹部で，ドルゾラミド追加前4.49±2.59から，追加2カ月後に6.04±3.20と有意に増加した（p＜0.05）（図4）．また，視神経乳頭上・下耳側リムのMBR値（平均±標準偏差）もそれぞれドルゾラミド追加前8.30±5.44，8.15±6.56から，追加2カ月後に8.59±5.48，9.12±7.83と増加傾向を示した（図5，6）．一方チモロール群では，乳頭陥凹部のMBR値（平均±標準偏差）はドルゾラミド追加前6.12±2.83から，追加2カ月後に6.75±3.45と有意ではないものの10％程度の増加傾向がみられた（図4）．また，視神経乳頭上・下耳側リムのMBR値（平均±標準偏差）もそれぞれドルゾラミド追加前7.45±2.51，7.17±1.60から，追加2カ月後に10.09±4.02（p＜0.05），7.80±4.75となり，上耳側リムでは有意な増加を示した（図5，6）．7.ドルゾラミド追加投与による両群の各種変化量ドルゾラミド追加投与前のベースラインから投与2カ月後の変化量を群間で比較したところ，眼圧および眼灌流圧には差がなかったが，視神経乳頭上耳側リムのMBR値（平均±標準偏差）はラタノプロスト群（0.28±1.63）に比べてチモロール群（2.63±1.83）で有意に増加していた（p＜0.05）．視神経乳頭陥凹部および下耳側リムのMBR値には群間で差はなかった（表3）．III考按CAは生体内におけるH2O＋CO2.H2CO3.HCO3.＋H＋の可逆的反応を触媒する酵素で，房水産生に関与することが知られている．CA阻害薬であるドルゾラミドはヒトCA-II型に強い阻害活性を示す7）ことから，毛様体におけるCA-II型の活性を強く阻害することで房水産生を抑制し眼圧を下降させると考えられている．近年の免疫組織化学的研究からブ乳頭陥凹部（MBR）6.12±2.836.75±3.45109876543204.49±2.596.04±3.20＊＊：p＜0.05pairedt-testベースライン2カ月後：チモロール群：ラタノフﾟロスト群図4ドルゾラミド追加投与後の視神経乳頭陥凹部血流経過上耳側リム（MBR）131211109876540＊＊：p＜0.05pairedt-testベースライン2カ月後：チモロール群：ラタノフﾟロスト群7.45±2.5110.09±4.028.30±5.448.59±5.48図5ドルゾラミド追加投与後の視神経乳頭上耳側リム血流経過下耳側リム（MBR）ベースライン2カ月後10：チモロール群：ラタノフﾟロスト群7.17±1.607.80±4.758.15±6.569.12±7.8350図6ドルゾラミド追加投与後の視神経乳頭下耳側リム血流経過表3ドルゾラミド追加投与による両群の各種変化量ラタノプロスト群（n＝10）チモロール群（n＝5）p値（Mann-Whitneytest）陥凹部（MBR）1.55±2.010.63±2.83NS（p＝0.540）上耳側リム（MBR）0.28±1.632.63±1.83＊p＜0.05（p＝0.028）下耳側リム（MBR）0.98±2.540.63±4.73NS（p＝0.903）眼灌流圧（mmHg）.0.15±9.144.24±4.95NS（p＝0.142）眼圧（mmHg）.1.35±2.24.2.60±1.67NS（p＝0.294）872あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011タやサルの視神経毛細血管周囲さらにサルでは網膜毛細血管周囲にCA活性があり，ドルゾラミド添加によりこれら毛細血管が拡張することが示されている8）．この事実はドルゾラミドにより網膜および視神経の毛細血管に存在するCA-II型活性が阻害され，局所炭酸ガス分圧が上昇し二次的に毛細血管が拡張して網膜および視神経乳頭血流が増加する可能性を示唆している．実際に筆者らの臨床試験において，ドルゾラミドを追加投与することにより両群で眼圧は有意に下降し眼灌流圧は変化しなかったことから，ドルゾラミドは血管抵抗を減弱することで血流を改善したと考えられ，先の可能性を支持するものであった．今回併用薬として用いた薬剤ラタノプロストはPGF2a誘導体で，強力な眼圧下降効果をもつことから第一選択薬として使用されている．眼血流に関しては不変とする報告もある2,3）が増加とする報告が多く9.10），ラタノプロストは眼圧を大きく下降させることにより眼灌流圧を上昇させるため，一般に眼血流は増加すると考えられる．Gherghelら9）は原発開放隅角緑内障患者未治療22例にラタノプロストを6カ月間投与したところ，眼圧は有意に下降し平均眼灌流圧は有意に上昇して視神経乳頭血流速度は有意に増加したと報告している．また，ラタノプロスト点眼にて有色家兎，カニクイザル，正常人の視神経乳頭血流量が増加したとする報告では，その機序としてPGF2a誘導体であるラタノプロストが内因性PGI2を誘導する可能性が考察で述べられている10）．したがって，作用機序が異なるラタノプロストとドルゾラミドの併用は眼圧のみならず眼血流においても有用と考えられ，筆者らの臨床試験結果においても視神経乳頭，特に陥凹部血流は有意に増加していた．今回併用薬として用いたもう一つの薬剤であるマレイン酸チモロールは非選択性b遮断薬である．眼圧下降による眼灌流圧上昇は眼血流増加の方向に働くと考えられるが，一般にb遮断薬は末梢血管収縮作用を有することから，b遮断点眼薬が視神経や網膜の血流に抑制的に働く可能性も考えられる．これまでチモロールの眼血流に関する報告は多数あるものの，結果は増加11），不変12），減少13）と一定していない．Martinezら14）は0.5％マレイン酸チモロールで加療中の原発開放隅角緑内障初期40例80眼を対象に，片眼（視野障害の大きいほう）に2％ドルゾラミドを追加投与して，眼血流に関する4年間の前向き試験を行ったところ，チモロール・ドルゾラミド併用治療眼ではチモロール単独治療眼に比べて，有意な眼圧下降，眼動脈および短後毛様動脈の拡張終期血流速度の有意な上昇および抵抗指数の有意な低下，視野障害進行リスクの有意な減少がみられたと報告した．したがって，チモロールとドルゾラミドの併用により後眼部血流が増加することから，視神経乳頭血流の増加も期待できると予想され，筆者らの臨床試験においても視神経乳頭，特に上耳側リム血流は有意に増加しており矛盾しない結果であった．ドルゾラミドの単剤もしくはチモロールに追加した際の眼血流に関する報告は成されている2.4,14）が，ラタノプロストに併用した際の眼血流に関する報告はこれまでなく，今回の筆者らのものが初めてである．ドルゾラミドはチモロールに併用してもラタノプロストに併用しても視神経乳頭血流を増加することが示されたことから，併用薬として有用と考えられる．同時に，ドルゾラミドの乳頭血流増加作用には部位によって差があることも今回示された．この原因として，ベースラインにおける眼灌流圧の群間での違いやCA活性の部位による差，血管分布密度の部位別差などが考えられるが，詳細については多数例での検討が必要と考えられ，次回の課題としたい．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,20062）ArendO,HarrisA,WolterPetal：Evaluationofretinalhaemodynamicsandretinalfunctionafterapplicationofdorzolamide,timololandlatanoprostinnewlydiagnosedopen-angleglaucomapatients.ActaOphthalmolScand81：474-479,20033）HarrisA,MigliardiR,RechtmanEetal：Comparativeanalysisoftheeffectsofdorzolamideandlatanoprostonocularhemodynamicsinnormaltensionglaucomapatients.EurJOphthalmol13：24-31,20034）Fuchsjager-MayrlG,WallyB,RainerGetal：Effectofdorzolamideandtimololonocularbloodflowinpatientswithprimaryopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol89：1293-1297,20055）AndersonDR,PatellaVM：Automatedstaticperimetry,2nded,p121-190,Mosby,StLouis,19996）大黒幾代，片井麻貴，田中祥恵ほか：緑内障眼における1％ドルゾラミド点眼の視神経乳頭血流に及ぼす影響．臨眼64：921-926,20107）大森政信，内藤恭三：塩酸ドルゾラミド（トルソプトR点眼液）の薬理作用，臨床効果．眼薬理15：9-15,20018）Lutjen-DrecollE,RichterM,KiilgaardJetal：Speciesdifferencesindistributionofcarbonicanhydraseactivityandvasodilativeeffectsofdorzolamideinretinalandopticnervevasculature.InvestOphthalmolVisSci41：S560,20009）GherghelD,HoskingSL,CunliffeIAetal：First-linetherapywithlatanoprost0.005％resultsinimprovedocularcirculationinnewlydiagnosedprimaryopen-angleglaucomapatients：aprospective,6-month,open-labelstudy.Eye22：363-369,200810）IshiiK,TomidokoroA,NagaharaMetal：Effectsoftopicallatanoprostonopticnerveheadcirculationinrabbits,monkeys,andhumans.InvestOphthalmolVisSci42：2957-2963,200111）GrunwaldJE：Effectoftimololmaleateontheretinalcirculationofhumaneyeswithocularhypertension.Invest（120）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011873OphthalmolVisSci33：604-610,199212）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,199713）YoshidaA,FekeGT,OgasawaraHetal：Effectoftimololonhunanretinal,choroidalandopticnerveheadcirculation.OphthalmicRes23：162-170,199114）MartinezA,Sanchez-SalorioM：Effectsofdorzolamide2％addedtotimololmaleate0.5％onintraocularpressure,retrobulbarbloodflow,andtheprogressionofvisualfielddamageinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma：asingle-center,4-year,open-labelstudy.ClinTher30：1120-1134,2008（121）＊＊＊
自然寛解と考えられた早発型発達緑内障の3 例
2011年6月30日 木曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（113）865《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（6）：865.867，2011cはじめに発達緑内障は隅角形成異常に起因する緑内障と定義されるが，なかでも早発型発達緑内障の場合，生後3年以内の高眼圧の存在を示す角膜径拡大およびDescemet膜のHaab’sstriaeが本疾患の診断のための非常に重要な角膜所見である．診断に至れば，その治療にはトラベクロトミーなどの早期手術が必要となる1）．一方，早発型発達緑内障のなかには，隅角の発達に伴い無治療でも眼圧が正常化する自然寛解例がまれながら存在することが，海外で報告されている2,3）．今回，筆者らも永田眼科（以下，当院）を受診した早発型発達緑内障患者のなかで，自然寛解と考えられた3例6眼を経験したので，若干の考察を加えて報告する．I症例〔症例1〕当院初診時8歳，男児．現病歴：乳児期，患児の黒目が大きいこと（図1）に両親は気がついていたが，眼科受診歴はなかった．2007年（6歳），就学時健診で視力低下を指摘されて初めて近医眼科を受診し，偶然，角膜径拡大を発見された．以後，複数の眼科で精査を受けるも加療歴はなく，2009年12月，転居に伴い当院を紹介受診した．既往歴：特になし．家族歴：特になし．〔別刷請求先〕福本敦子：〒631-0844奈良市宝来町北山田1147永田眼科Reprintrequests：AtsukoFukumoto,M.D.,NagataEyeClinic,1147Kitayamada,Hourai-cyo,Naracity,Nara631-0844,JAPAN自然寛解と考えられた早発型発達緑内障の3例福本敦子松村美代黒田真一郎永田誠永田眼科ThreeCasesofSpontaneouslyResolvedPrimaryCongenitalGlaucomaAtsukoFukumoto,MiyoMatsumura,ShinichiroKurodaandMakotoNagataNagataEyeClinic早発型発達緑内障に特徴的な虹彩高位付着，角膜径拡大およびHaab’sstriaeを認めるにもかかわらず，無治療で眼圧が正常（21mmHg以下）である早発型発達緑内障3例6眼を経験した．発見時年齢および性別は，6歳男児，3歳女児，0歳6カ月女児．発見からの観察期間は，3年，5年，5年であった（症例1，症例2，症例3）．症例1，症例2は偶然に角膜径拡大を発見された．症例3は，母親が同疾患という家族歴のため生後2カ月から他院で経過観察され，生後6カ月で角膜径拡大を認めたため当院を受診したが，眼圧は正常であった．しかし，このような自然寛解のメカニズムは不明であり，今後も永続的な経過観察が必要であると考えられる．Wereport3casesofspontaneouslyresolvedprimarycongenitalglaucoma.Highirisinsertion,enlargedcorneaandHaab’sstriaewerepresentin6eyesofthe3patients,butintraocularpressures（IOP）werenormal（≦21mmHg）withnosurgicalormedicaltreatment.Astoageandsex,thesepatientscompriseda6-year-oldmale,a3-year-oldfemale,anda6-month-oldfemale（patients1,2,and3,respectively）.Thefollow-upintervalswere3years,5years,and5years.Patients1and2happenedtohaveenlargedcorneas；patient3hadbeenseenatanotherinstitutionattwomonthsofage,becausehermotherhadafamilyhistoryofcongenitalglaucoma.Fourmonthslater,thepatientwasfoundtohavebilateralcornealenlargementandwasexaminedatourclinic,butherIOPwasnormal.Thereis,however,aneedforlifelongobservation,sincethemechanismofsuchaspectsasspontaneousresolutionisunknown.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：865.867,2011〕Keywords：早発型発達緑内障，虹彩高位付着，角膜径拡大，Haab’sstriae，自然寛解．primarycongenitalglaucoma,highirisinsertion,enlargedcornea,Haab’sstriae,spontaneousresolution.866あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（114）初診時所見：視力は，右眼0.3（0.8×＋4.5D（cyl.4.5DAx70°），左眼0.4（0.8×.1.5D（cyl.3.0DAx80°），眼圧は，右眼13mmHg,左眼14mmHg（Goldmann眼圧計）であった．細隙灯顕微鏡検査上，虹彩は特に異常を認めなかったが，隅角には虹彩高位付着があり，角膜径は右眼14.0mm,左眼12.0mm，瞳孔領を横切る複数の明瞭なHaab’sstriaeを両眼に認めた．視神経陥凹乳頭（C/D）比は両眼0.8であったが，乳頭辺縁は均一に保たれており，動的視野検査は正常であった．経過：無治療で眼圧上昇やC/D比の進行はなく，発見から3年経過した2010年7月（9歳），眼圧は右眼15mmHg，左眼14mmHg，静的視野検査も正常である．〔症例2〕3歳，女児．現病歴：乳児期から患児の黒目が大きいこと（図2）に両親は気付いていたが，眼科受診歴はなかった．3歳児検診で初めて角膜径拡大を指摘され，2005年1月（3歳6カ月），A大学病院を受診し，同年2月，当院を紹介受診した．既往歴：特になし．家族歴：祖母が緑内障（病型不明）．初診時所見：視力は，右眼1.0（1.0×＋0.5D），左眼1.0（1.0×＋1.0D），眼圧は，右眼10mmHg，左眼8mmHg（入眠下Perkins眼圧計）であった．細隙灯顕微鏡検査上，虹彩は特に異常を認めなかったが，隅角には軽度の虹彩高位付着があり，角膜径は右眼12.0mm，左眼12.5mm，軽度のHaab’sstriaeを両眼に認めた．C/D比は両眼0.6で，乳頭辺縁は均一に保たれていた．経過：無治療で眼圧上昇やC/D比の進行はなく，発見から5年7カ月経過した2010年8月（8歳）の眼圧は，右眼14mmHg，左眼13mmHg（Goldmann眼圧計）であった．〔症例3〕0歳6カ月，女児．現病歴：母親が早発型発達緑内障であったため，同疾患の精査目的に2004年10月（生後2カ月），B大学病院眼科を受診した．このとき角膜径は両10.5mmであった．2カ月後の再診時（生後4カ月），角膜径が両12.5mmと拡大を認めるも，入眠下では明らかな眼圧上昇は確認されなかった．2005年1月（生後6カ月），全身麻酔下精査が実施され，眼圧は右眼22mmHg，左眼21mmHg（トノペン），角膜径は両眼13.0mmであったため，当院を紹介受診した．既往歴：難聴（原因不明）．家族歴：母親が早発型発達緑内障．初診時所見：眼圧は，右眼15mmHg，左眼13mmHg（入眠下Perkins眼圧計）であり，細隙灯顕微鏡検査上，虹彩は特に異常を認めなかったが，隅角には虹彩高位付着があり，角膜径は両眼13.0mmあった．角膜には明らかなHaab’sstriaeはなく，C/D比は右眼0.6，左眼0.3であった．経過：眼圧とC/D比の変化に注意しながら無治療で経過観察を行ったところ，両眼とも変動を伴いながら20mmHg以下の眼圧を推移し，2歳頃には15mmHg程度に落ち着いた（図3）．1歳9カ月の再診時以降，右眼には明瞭な，左眼にもわずかなHaab’sstriaeを認め，右眼C/D比は軽度拡大（0.7）していたが，その後は眼圧上昇や角膜径の拡大，C/D比の進行はなく，5歳になる現在も無治療で経過観察中である．II考按早発型発達緑内障は，平均的な眼科医が5年に1例程度遭遇するにすぎないまれな疾患である1）．初発症状である流涙，羞明，眼瞼けいれんという古典的三兆候は，眼科医にとって知識のうえでは常識の範疇にあるが，これらの所見は疾患の稀少性ゆえ，初診で先天鼻涙管閉塞などの他疾患と誤診されることもある．疾患の定義である隅角形成異常を調べるには入眠などの措置が必要な年齢でもあり，実際は，角膜径拡大やHaab’sstriaeといった角膜所見から本疾患を疑って精査図1症例1の顔写真（生後5カ月）図2症例2の顔写真（生後11カ月）25201510506M7M8M10M14M17M21M24M27M54M：右眼：左眼眼圧（mmHg）月齢図3症例3の眼圧経過（115）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011867をすすめ，早期に診断をすることが肝要である．診断に至れば早期手術が原則であり，術式はトラベクロトミーが有効であることが長期成績においても報告されている4,5）．当院においても本疾患には早期のトラベクロトミーを第一選択として施行する方針である．一方，早発型発達緑内障には，無治療で自然寛解の経過を辿る症例がまれながら存在する．海外においては，1989年にLockieら2）が早発型発達緑内障61例中4例5眼に，2009年にはNagaoら3）が早発型発達緑内障365例中9例14眼にspontaneousresolutionと考えられる所見があったと報告している．わが国においては，1995年に清水ら6）の『無治療で経過した原発先天緑内障の1例』と題した報告があるが，この症例は，8歳時に早発型発達緑内障を偶然発見されたため，それまでは結果的には無治療であったが，初診時は両眼25mmHg程度の高眼圧が存在しており，以後は緑内障点眼で眼圧をコントロールし続けている経緯から，海外文献および筆者らの考える自然寛解例，すなわち無治療で眼圧が正常化したことを確認できた症例には該当していなかった．本症例を自然寛解例と診断するにあたっては，過去の報告に明確な定義がなかったため，当院では，1）隅角形成異常（虹彩高位付着）があること，2）角膜径拡大およびHaab’sstriaeがあること，3）観察期間中，緑内障加療を行わずに眼圧が21mmHg以下であること，の3項目すべてを満たす症例を自然寛解例とした．過去の報告には，角膜所見にHaab’sstriaeのない角膜径拡大の症例も含まれているが，角膜径拡大のみでは，隅角形成異常を伴うmegalocorneaの症例であることも否定できず，少なくともレトロスペクティブな検討においては，生後3年までに高眼圧があった証拠となりうるHaab’sstriaeの存在は必須条件であると筆者らは考えた．本症例のような自然寛解の経過を辿るメカニズムは不明であるが，隅角は生後約1年かけて発達する7）といわれる点からつぎのように推測できる．すなわち，1）最初に隅角形成異常に端を発する眼圧上昇期があり，2）続いて眼球壁の伸展による代償機構が働く眼圧変動期となり，3）最後に隅角の発達が完了することで眼圧安定期に至るという3つの過程があり，そのなかで，まれに正常眼圧に落ち着く自然寛解例が存在するのではないかと考えられる．早発型発達緑内障を疑いながらも無治療で経過観察するという判断には熟練を要し，眼圧の変動過程を実際に確認する機会はきわめて稀有であると思われるが，症例3は，変動を伴いながらも眼圧が落ち着く過程を実際に確認できた唯一の症例である．この眼圧変動過程は，自然寛解例にしばしば視野異常をきたさない程度の視神経乳頭陥凹拡大を認めることからも裏付けられる．眼圧が上昇した早発型発達緑内障に対して早期手術加療が行われると，この時期の視神経乳頭陥凹は可逆性がある7）ため，しばしば改善するが，自然寛解例の場合，眼圧は変動を伴いながら緩徐に落ち着いていくため，場合によっては陥凹拡大が残ることが症例3の経験からも推測しうる．しかし，この推測が正しければ，症例3は結果として経過中に眼圧が一定期間は上昇していた可能性が十分に考えられるため，経過観察の間隔をもう少し短くし，一時期でも緑内障点眼で眼圧コントロールをしておくべきだったかもしれない．自然寛解例は，症例数があまりに少なく，長期予後は不明で，自然「治癒」とは断定できない．清水ら6）の1症例や，Lockieら2）が例外として報告した2症例にあるように，未発見のまま偶然無治療で経過していたり，自然寛解と考えて経過観察を行っていた症例が後に高眼圧となり薬物治療や手術加療を要する可能性もあり，筆者らもそのような別の1症例を経験した．このことから，たとえ自然寛解と判断しうる症例に遭遇しても，生涯にわたる眼科診察は必須と考える．早発型発達緑内障は，診断に至れば早期手術が原則である．しかし，自然寛解例の発見が増えれば，少なくとも発見時の眼圧上昇が軽度の症例に対しては，すぐに手術を選択せず，診察頻度をあげて無治療あるいは緑内障点眼下で経過を追うという選択肢もでてくるかもしれない．文献1）永田誠：発達緑内障臨床の問題点．あたらしい眼科23：505-508,20062）LockieP,ElderJ：Spontaneousresolutionofprimarycongenitalglaucoma.AustNZJOphthalmol17：75-77,19893）NagaoK,NoelLP,NoelMEetal：Thespontaneousresolutionofprimarycongenitalglaucoma.JPediatrOphthalmolStrabismus46：139-143,20094）AkimotoM,TaniharaH,NegiAetal：Surgicalresultsoftrabeculotomyabexternofordevelopmentalglaucoma.ArchOphthalmol112：1540-1544,19945）IkedaH,IshigookaH,MutoTetal：Longtermoutcomeoftrabeculotomyforthetreatmentofdevelopmentalglaucoma.ArchOphthalmol122：1122-1128,20046）清水美穂，勝島晴美，丸山幾代ほか：無治療で経過した原発先天緑内障の1例．あたらしい眼科12：1931-1933,19957）StamperRL,LiebermanMF,DrekeMV：Developmentalandchildhoodglaucoma.Becker-Shaffer’sDiagnosisandTherapyofGlaucomas,8thed,p294-311,Mosby,StLouis,2009＊＊＊
急性原発閉塞隅角症の僚眼に対する異なる治療後の角膜内皮細胞密度の変化
2011年6月30日 木曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（109）861《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（6）：861.864，2011c急性原発閉塞隅角症の僚眼に対する異なる治療後の角膜内皮細胞密度の変化西野和明吉田富士子新田朱里齋藤三恵子齋藤一宇医療法人社団ひとみ会回明堂眼科・歯科ComparisonofCornealEndothelialCellDensityafterDifferentTherapiesfortheFellowEyesinCasesofUnilateralAcutePrimaryAngle-ClosureKazuakiNishino,FujikoYoshida,AkariNitta,MiekoSaitoandKazuuchiSaitoKaimeidohOphthalmic&DentalClinic目的：急性原発閉塞隅角症（あるいは緑内障）＝APAC（G）の僚眼に対しては発作を予防する目的でレーザー虹彩切開術（LI）や超音波水晶体乳化吸引術および眼内レンズ挿入術（PEA＋IOL）などが行われるが，それらの異なる治療後の角膜内皮細胞密度の変化を比較検討した．対象および方法：対象は過去23年間に回明堂眼科・歯科を受診し，片眼がAPAC（G）と診断された症例の僚眼で原発閉塞隅角症（疑いや緑内障も含む）と診断された53眼，男性6眼，女性47眼．発症時の平均年齢は69.4±8.3歳，APAC（G）発症からの平均観察期間は85.1±68.9カ月．症例を3群に分類，LIのみを施行したLI群（24眼），PEA＋IOLのみを施行したPEA群（9眼），LIを最初に施行し後日PEA＋IOLを行ったLI-PEA群（20眼）．計画的.外摘出術，周辺虹彩切除術など各種緑内障手術を施行した症例を除外した．それぞれの群で術前と術直後，術前と最終観察日の角膜内皮細胞密度を比較検討．LIとPEAに要したエネルギー量も比較検討した．結果：角膜内皮細胞密度の術前術後の変化で有意差が認められたのは，LI-PEA群の術前と最終観察日の比較のみで（p＜0.005），2,615.1±585.2cells/mm2から1,955.6±526.5cells/mm2へと減少した．LIに要したエネルギーは有意差はないが，LI-PEA群がLI群より多く（p＝0.083），PEAに要したエネルギーもLI-PEA群がPEA群より多かった（p＜0.05）．結論：APAC（G）の僚眼に対する治療としてLI-PEAが選択された場合，角膜内皮細胞密度はかなり減少した．これはLI-PEA群でLIやPEAに要したエネルギー量が他群より多かったためと考えられる．LIに多くのエネルギーを使用した症例でその後にPEA＋IOLが行われる場合，角膜内皮細胞の減少に注意する必要がある．Purpose：Toretrospectivelydeterminethelong-termoutcomeofcornealendothelialcelldensityafterdifferenttherapiesforthefelloweyesincasesofunilateralacuteprimaryangle-closure（APAC）.Methods：Subjectscomprised53individualswhowereexaminedatKaimeidohOphthalmic&DentalClinicduringthepast23years,atameantimepointof85.1±68.9monthsafteraunilateralepisodeofAPAC.Subjectswereclassifiedinto3groups：thelaseriridotomy-onlygroup（LI；24eyes）,thephacoemulsification,aspirationandintraocularlensimplantationgroup（PEA＋IOL；9eyes）andthePEAafterLIgroup（LI-PEA；20eyes）.Cornealendothelialcelldensitywascomparedineachgroupbetweenpreoperative,postoperativewithinonemonth,andfinalobservationday.LIandPEAenergywerealsocompared.Results：SignificantdecreaseincornealendothelialcelldensitywasfoundonlybetweenpreoperativeandfinalobservationdayinLI-PEAgroup（p＜0.005）,from2,615.1±585.2cells/mm2to1,955.6±526.5cells/mm2.NodifferenceinLIenergywasfoundbetweenLIgroupandLI-PEAgroup,buttotalamountofPEAenergywashigherinLI-PEAgroupthaninPEA＋IOLgroup（p＜0.05）.Conclusions：CornealendothelialcelldensitydecreasedafterLI-PEAbecausehigherenergywasusedinbothLIandPEA.IfhighenergyLIisusedasthefirsttreatment,subsequentPEA＋IOLmustbedonecarefullytoprotectcornealendothelialcelldensity.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：861.864,2011〕〔別刷請求先〕西野和明：〒062-0020札幌市豊平区月寒中央通10-4-1回明堂眼科・歯科Reprintrequests：KazuakiNishino,M.D.,KaimeidohOphthalmic&DentalClinic,10-4-1Tsukisamuchu-o-dori,Toyohira-ku,Sapporo062-0020,JAPAN862あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（110）はじめに急性原発閉塞隅角症（acuteprimaryangle-closure）あるいは急性原発閉塞隅角緑内障（acuteprimaryangle-closureglaucoma）（以下，両者合わせて急性発作）の僚眼は，急性発作眼と同等な眼球構造を有するため急性発作が起こる可能性が高く，予防的な処置の必要性あるいは有効性が報告されている1,2）．また国内においても日本緑内障学会の診療ガイドラインで予防的なレーザー虹彩切開（laseriridotomy：LI）あるいは周辺虹彩切除（peripheraliridectomy：PI）は絶対的な適応とされている3）．しかしながら超音波水晶体乳化吸引術および眼内レンズ挿入術（phacoemulsification,aspirationandintraocularlensimplantation：PEA＋IOL）が急性発作眼の僚眼のみならず原発閉塞隅角症疑（primaryangle-closuresuspect：PACS），原発閉塞隅角症（primaryangle-closure：PAC），原発閉塞隅角緑内障（primaryangleclosureglaucoma：PACG）などに対してLIより安全でかつ有効であるとの十分なエビデンスは得られていない4～6）．そこで今回筆者らは急性発作眼の僚眼に対するLIとPEA＋IOLの中長期の安全性を確認する目的で，術前術後の角膜内皮細胞密度を後ろ向きに比較検討したので報告する．I対象および方法1987年から2010年までの間，回明堂眼科・歯科を受診し，急性発作と診断された症例の僚眼でかつ，PACS，PACあるいはPACGと診断された眼球（以下，非発作眼）53眼，男性6眼，女性47眼．これら非発作眼は急性発作眼と比較し，屈折値，眼軸長，中心前房深度，水晶体厚のいずれも統計的な有意差を認めなかった7）．急性発作発症時の平均年齢は69.4±8.3歳，急性発作発症からの平均観察期間は85.1±68.9カ月．非発作眼をつぎのように3群に分類した．LIのみを施行したLI群（24眼），PEA＋IOLのみを施行したPEA群（9眼），最初にLIを施行し後日PEA＋IOLを施行したLI-PEA群（20眼）．治療方法の選択は厳密ではないものの，2007年以前は第一選択としてLIを優先し，それ以降はPEA＋IOLの選択が増加した．LI-PEA群において白内障手術の適応とした基準は，視力障害のほか眼圧の安定化などを目的とした総合的な判断による．各群の治療から角膜内皮細胞密度の最終観察日までの期間はLI群で68.6±51.2カ月，PEA群は12.6±5.5カ月，LI-PEA群は61.1±38.2カ月．ただし，LI-PEA群の期間はPEA＋IOL施行後から最終観察日までとし，LI施行後からPEA＋IOL施行までの平均期間は43.3±45.8カ月であった．このように経過観察期間が各群で異なることから，その治療の時期を，LI群はLI期，PEA群はPEA期，LI-PEA群はLI-PEA期と定義した．PEA群の1眼，LI-PEA群のLIの5眼を除く，LIおよびPEA＋IOLを同一術者（K.N.）が行った．LI-PEA群のなかで，5例はLI施行時にNd：YAGレーザーを使用していない．2000年以降は角膜内皮細胞保護を目的として，分散型粘弾性物質のヒアルロン酸ナトリウム/コンドロイチン硫酸エステルナトリウム（ビスコートR）を使用している（27眼/PEA＋IOL，総数29眼）．超音波白内障手術の使用装置は2006年11月からInfinitiRvisionsystem（Alcon）を使用しているが，それ以前は1991年8月から1995年10月まで10000MasterR（Alcon），その後2006年11月までは20000LegacyR（Alcon）を使用していた．計画的.外摘出術，周辺虹彩切除術を含む各種緑内障手術を施行した症例を除外した．それぞれの群でまず術前と術直後（術後約1カ月以内），ついで術前と最終観察日の角膜内皮細胞密度を比較検討（対応のあるt検定），その後各群の最終観察日の角膜内皮細胞密度をそれぞれの群間で比較した（Welchのt検定）．ただしLI-PEA群の術前とはLI施行前のことである．角膜内皮細胞密度の測定機種はスペキュラーマイクロスコープ（SP-1000TOPCON,SP2000PTOPCON,SP-3000PTOPCON）で，それぞれを発売順に使用した．LIの合計エネルギー（J）をアルゴンレーザーの出力（W）×照射時間（S）×回数（第1，第2段階のそれぞれの合計）＋追加Nd：YAGレーザー（J）として計算し，白内障手術時における超音波の累積使用エネルギー（cumulativedissipatedenergy：CDE）を平均超音波パワー（％）×使用時間（S）として計算した．そのうえで，LI群とLI-PEA群のLIに要したエネルギー量を比較，ついでPEA群とLIPEA群のPEAに要したエネルギー量を比較検討した（Welchのt検定）．いずれの統計的な検定もp＜0.05を有意差ありとした．II結果それぞれの治療前のベースラインとなる角膜内皮細胞密度には統計的な有意差を認めず各群はほぼ同等な状態であった．まず術前，術直後の比較においては，いずれの群も統計的な有意差は認めないが，LI-PEA群では約350cells/mm2と一番減少している（p＝0.07）（図1）．つぎに術前，最終観察日の比較においては，LI-PEA群で2,615.1±585.2cells/〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：000.000,2011〕Keywords：急性原発閉塞隅角症，僚眼，レーザー虹彩切開術，超音波白内障手術，角膜内皮細胞密度．acuteprimaryangle-closure,felloweye,laseriridotomy,phacoemulsificationaspirationandintraocularlensimplantation,cornealendothelialcelldensity.（111）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011863mm2から1,955.6±526.5cells/mm2へと有意に減少した（p＜0.005）．その他の群では有意差は認められなかった（図2）．それぞれの群の最終観察日で比較すると，LI群とPEA群では差はないが，LI-PEA群はPEA群に比べると角膜内皮細胞密度は少なく（p＜0.01），LI群に比べるとかなり少ない（p＜0.0001）．LIに要したエネルギーはLI群とLI-PEA群の群間で統計的な有意差はない（p＝0.083）が，LI-PEA群ではLI群の約2倍のエネルギーが使用されている（図3）．PEAに要したエネルギーはPEA群よりLI-PEA群が多かった（p＜0.05）（図4）．すべての群で術後から最終観察日までの間，急性発作を発症した症例はなく急性発作を予防するという意味ではいずれの群でも目的は達成されている．III考按急性発作眼に対する治療としては，従来LIあるいはPIが行われていた8）．しかし近年の白内障手術の技術的な進歩や急性発作のメカニズムをまとめて解決する目的あるいはLI後の重篤な合併症である水疱性角膜症を防ぐ目的から，PEA＋IOLを初回治療として選択し良好な結果が得られているとの報告が相次ぐようになってきた9～11）．筆者らも現在追試中である12）．しかしながら急性発作眼が治療前に受けた障害の程度はさまざまである．つまり自覚症状が軽症の充血，霧視から重症の眼痛，頭痛，吐気までさまざまであること，急性発作が発症してから来院するまでの日数にばらつきがあること，引き金となった要因が単一でないこと，プラトー虹彩形状の有無など虹彩根部の状況や周辺虹彩前癒着の程度がさまざまであること，さらには点眼薬，内服，点滴などによる効果も一様ではないことなど障害の程度は千差万別である．したがって治療方法を単純にLIあるいはPIだけと決められず，段階的あるいは同時に白内障手術（PEA＋IOL，計画的.外摘出術）あるいは緑内障手術（隅角癒着解離術，線維柱帯切除術）を選択することも念頭に置かなければならない．このように障害の程度が異なる急性発作眼に対しては，仮に同一の治療方法であってもその有効性や安全性を比較することはむずかしい．一方，急性発作眼の僚眼は急性発作眼のように大きな障害は受けていないため，異なる治療方法を選択した場合，その有効性や安全性を相対的に比較検討しやすい状況にあると考えられる．今回の検討で非発作眼に対する治療としてLI-PEA群が選択された場合，白内障手術直後に角膜内皮細胞密度はかなり減少し，それは5年以上の経過を経てさらに有意に減少した．この理由は，術者のLI-PEA期とLI期におけるLI施行方法が若干異なっていたためと考えられる．LIの使用エネルギー量はLI-PEA群とLI群で比較し統計的な有意差はみられないものの，LI-PEA群では約2倍のエ3,5003,0002,5002,0001,5001,0005000LI群PEA群LI-PEA群角膜内皮細胞密度（cells/mm2）■：術前■：術直後NSNSNS対応のあるt検定2,7072,7382,7052,5542,6152,258図1各群の術前と術直後の角膜内皮細胞密度の比較各群の術前，術後で統計的な有意差はみられない．LI-PEA群のLIとPEAまでの間隔は43.3±45.8カ月．3,5003,0002,5002,0001,5001,0005000LI群PEA群LI-PEA群角膜内皮細胞密度（cells/mm2）■：術前■：最終NSNSp＜0.005対応のあるt検定2,7072,6972,7052,5372,6151,944図2各群の術前と最終観察日の角膜内皮細胞密度の比較LI-PEA群のみに著明な減少がみられた．PEA群累積使用エネルギー（CDE）LI-PEA群p＜0.054035302520151050図4PEAに要したエネルギーの比較：PEA群とLI.PEA群（Welchのt検定）LI群使用エネルギー（J）LI-PEA群NS（p＝0.083）43.532.521.510.50図3LIに要したエネルギーの比較：LI群とLI.PEA群（Welchのt検定）864あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（112）ネルギーが使用されている．これはLI-PEA期には術者の20年くらい前の症例や術者以外がLIを実施した症例が含まれていることと関係している．LI-PEA期における術者の標準的なLIは，第2段階で使用した照射条件の1,000mW，0.05秒を穿孔した後もしばらく続け，虹彩に200μm程度の穴が開いたことを確認した後Nd：YAGレーザーに切り替えるという方法であった．さらにLI-PEA群のなかには術者以外がLIを実施したものも含まれ，その際にはNd：YAGレーザーが併用されず，より多くのエネルギー量が使用された．その後LI期になると第2段階で使用した前述と同じ照射条件をgun-smokeが認められたのち，ただちにNd：YAGレーザーに切り替えるようにしたため少ないエネルギー量で済むようになった．これらのことからLI-PEA群では相対的に多くのエネルギーを要したLIにより虹彩後癒着の合併，白内障の進行，Zinn小帯への侵襲などがあったと考えられる．したがってLI-PEA群ではPEA群に比べ白内障手術の手術手技が複雑化し，より多くのエネルギーが必要になり，相対的に多くの侵襲を受け，角膜内皮細胞密度が減少したと推定される．各群の経過観察期間にはばらつきがある．とりわけPEA群の術後の経過観察期間は他の群に比べ短く，すべての群を同等に比較することはできない．ただPEA群の角膜内皮細胞密度の減少幅が年率約20cells/mm2と少ないことから，もしこれが直線的に減少すると仮定すれば，5年でわずか約100cells/mm2の減少となり，LI-PEA群ほどの減少はみられないと推定される．このことを検証する意味でもPEA群の症例数をさらに加えるとともに長期の経過観察期間が必要になる．さらに今後はLI群のなかで白内障手術を施行しLI-PEA群に移行する症例も増加することが予想されるため，より長期で多数例の比較検討が可能となる．本研究は単一施設の少数例での検討であり，しかも研究デザインが後ろ向きであるためエビデンスレベルが高いとはいえない．さらに検討期間が23年と長期に及んだためスペキュラーマイクロスコープ，手術装置，粘弾性物質などが数回変更されたほか，症例の大半に対して同一術者が治療を担当したため，施行方法の変更や改善があり同一技量の手術であったともいえない．しかしながら今回の研究から少なくともLI後の白内障手術，とりわけLIに多くのエネルギーを要した症例では白内障手術時の侵襲が大きくなると考えられ，角膜内皮細胞密度の減少に注意する必要がある．以上のことから非発作眼の急性発作を予防する有効な治療方法で，かつ中長期的に角膜内皮細胞を保護するためには，屈折値や白内障の程度，隅角の状態などにもよるが，非発作眼に対しては最初からPEA＋IOLを選択するほうが望ましい症例もあると考えられる．さらに最終的には非発作眼のみならず急性発作に対する治療方針を決定するうえでも，今回の検討結果が参考になるかどうか，今後さらに症例を重ね検討していく予定である．さらに将来的には，よりエビデンスレベルの高い結果を得るために複数多施設による前向きで無作為なデザインによる研究が必要と考えた．文献1）LoweRF：Acuteangle-closureglaucoma.Thesecondeye：ananalysisof200cases.BrJOphthalmol46：641-650,19622）SawSM,GazzardG,FriedmanGS：Interventionsforangle-closureglaucoma.Anevidence-basedupdate.Ophthalmology110：1869-1879,20033）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20064）野中淳之：原発隅角閉塞緑内障治療の第一選択はレーザー虹彩切開術かPEA＋IOLか？：PEA＋IOL推進の立場から．あたらしい眼科24：1027-1032,20075）大鳥安正：原発隅角閉塞緑内障治療の第一選択はレーザー虹彩切開術か水晶体再建術（PEA＋IOL）か？あたらしい眼科24：1015-1020,20076）山本哲也：原発隅角閉塞緑内障治療の第一選択はレーザー虹彩切開術かPEA＋IOLか？：レーザー虹彩切開術擁護の立場から．あたらしい眼科24：1021-1025,20077）西野和明，吉田富士子，新田朱里ほか：急性原発閉塞隅角症あるいは急性原発閉塞隅角緑内障の両眼同時発症例と片眼発症例の比較．臨眼64：1615-1618,20108）AngLP,AungT,ChewPT：AcuteprimaryangleclosureinanAsianpopulation：long-termoutcomeofthefelloweyeafterprophylacticlaserperipheraliridotomy.Ophthalmology107：2092-2096,20009）JacobiPC,DietleinTS,LuekeCetal：Primaryphacoemulsificationandintraocularlensimplantationforacuteangle-closureglaucoma.Ophthalmology109：1597-1603,200210）ZhiZM,LimASM,WongTY：Apilotstudyoflensextractioninthemanagementofacuteprimaryangleclosureglaucoma.AmJOphthalmol135：534-536,200311）LamDSC,LeungDYL,ThamCCYetal：Randomizedtrialofearlyphacoemulsificationversusperipheraliridotomytopreventintraocularpressureriseafteracuteprimaryangleclosure.Ophthalmology115：1134-1140,200812）西野和明，吉田富士子，齋藤三恵子ほか：超音波水晶体乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を第一選択の治療とした急性原発閉塞隅角症および急性原発閉塞隅角緑内障．あたらしい眼科26：689-694,2009＊＊＊
点眼薬含有添加剤ベンザルコニウム塩化物およびポリソルベート80 点眼時におけるOLETF ラット角膜傷害治癒の速度論的解析
2011年6月30日 木曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（103）855《第30回日本眼薬理学会原著》あたらしい眼科28（6）：855.859，2011c〔別刷請求先〕伊藤吉將：〒577-8502東大阪市小若江3-4-1近畿大学薬学部製剤学研究室Reprintrequests：YoshimasaIto,Ph.D.,FacultyofPharmacy,KinkiUniversity,3-4-1Kowakae,Higashi-Osaka,Osaka577-8502,JAPAN点眼薬含有添加剤ベンザルコニウム塩化物およびポリソルベート80点眼時におけるOLETFラット角膜傷害治癒の速度論的解析長井紀章＊1村尾卓俊＊1伊藤吉將＊1,2岡本紀夫＊3下村嘉一＊3＊1近畿大学薬学部製剤学研究室＊2同薬学総合研究所＊3近畿大学医学部眼科学教室KineticAnalysisofCornealWoundHealinginOtsukaLong-EvansTokushimaFattyRatInstilledwithBenzalkoniumChlorideandPolysorbate80NoriakiNagai1）,TakatoshiMurao1）,YoshimasaIto1,2）,NorioOkamoto3）andYoshikazuShimomura3）1）FacultyofPharmacy,2）PharmaceutialResearchandTechnologyInstitute,KinkiUniversity,3）DepartmentofOphthalmology,KinkiUniversityFacultyofMedicine本研究は2型糖尿病モデル動物OtsukaLong-EvansTokushimaFatty（OLETF）ラットを用い，点眼薬中に含まれるベンザルコニウム塩化物（BAC）およびポリソルベート80が角膜傷害治癒速度へ与える影響を一次速度の2指数式を用いて速度論的解析を行った．角膜上皮傷害は麻酔下にて，ブレード（BDMicro-SharpTM）を用い角膜上皮を.離することで作製し，添加剤点眼は角膜.離後1日5回行った．生理食塩水点眼群においてOLETFラットでは正常ラットと比較し第一相目（a相：細胞移動）および第二相目（b相：細胞増殖）の両方で角膜傷害治癒遅延が認められた．BACおよびポリソルベート80点眼OLETFラットの角膜傷害治癒速度は，同添加剤点眼群の正常ラットよりもさらに低値を示し，BAC点眼群ではa相およびb相の治癒速度がともに低下し，ポリソルベート80点眼群ではb相の治癒速度の低下が認められた．本報告は，角膜上皮傷害を有する糖尿病患者への安全な点眼薬療法を行うための指針として有用であると考えられる．Inthisstudy,wekineticallyanalyzedcornealwoundhealinginOtsukaLong-EvansTokushimaFatty（OLETF）rats,amodeloftype2diabetesmellitus,instilledwith0.02％benzalkoniumchloride（BAC）and1％polysorbate80usingfirst-orderrateformula.RatcornealepitheliumwasremovedwithaBDMicro-SharpTM,andtheeyedropswereinstilledintorateyes5timesperdayaftercornealepithelialabrasion.Theprocessofcornealwoundhealingwasobservedinthefirstandsecondphase（cellmovementandcellproliferation,respectively）；thefirstandsecondphase（aandb）cornealwound-healingrateconstantsinOLETFratsinstilledwithsalinewerelowerthaninnormalrats.IntheOLETFratinstilledwithBACandpolysorbate80,thecornealwound-healingratewasslowerthaninthenormalratinstilledwithBACandpolysorbate80.Inaddition,bothaandbweresignificantlydecreasedinratsinstilledwithBAC；theinstillationofpolysorbate80tendedtodecreasebinbothnormalandOLETFrats.Thesefindingsprovidesignificantinformationforuseindesigningfurtherstudiesaimedateffectivetherapyfordiabeticpatientswithcornealdamage.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：855.859,2011〕Keywords：角膜傷害治癒，速度論的解析，ベンザルコニウム塩化物，ポリソルベート80，OLETFラット．cornealwoundhealing,kineticanalysis,benzalkoniumchloride,polysorbate80,OtsukaLong-EvansTokushimaFattyrat.856あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（104）はじめに薬剤性角膜症は点眼薬による角膜傷害である．この薬剤性角膜症は，点眼薬中の主薬によるものだけでなく点眼薬中に含まれる添加剤〔保存剤（ベンザルコニウム塩化物（BAC）など〕，等張化剤（塩化ナトリウム，ホウ酸，グリセリンなど），緩衝剤（リン酸緩衝液，ホウ酸など），また必要であれば，界面活性剤（ポリソルベート80など），安定化剤（エチレンジアミン四酢酸など），粘稠化剤〔ポリビニルアルコール（PVA），ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロースなど）など〕も深く関わっていることが，近年の基礎研究にて明らかとされている1）．一方，これら薬剤性角膜症の基礎研究には正常ラットが用いられており，角膜が健常人に比べて脆弱な患者（たとえば糖尿病患者）を対象とした研究はほとんど報告されていない．臨床の場では，角膜が健常人に比べて脆弱な糖尿病患者に対しても眼科領域における薬物療法の中心は点眼薬であり，このことから，糖尿病患者を対象とした点眼薬中に含まれる添加剤の影響を基礎研究にて明らかとすることは非常に重要であると考えられる．糖尿病は，1型と2型に分類され，わが国における糖尿病患者の多くはこの2型糖尿病である．1型糖尿病はインスリンを分泌する膵臓のb細胞破壊により生じる疾患であり，2型糖尿病は，膵臓b細胞の機能減少とインスリン抵抗性を原因とする疾患である．糖尿病の眼における合併症としては糖尿病性角膜疾患が知られており，糖尿病患者の50％またはそれ以上の人に認められる2）．糖尿病性角膜症は，糖尿病患者の角膜上皮の傷害治癒の遅延，角膜上皮の脆弱性，バリア機能低下などをひき起こし，臨床的に硝子体の外科手術や網膜の光凝固術中における角膜上皮の傷害や上皮傷害を持続し視力を脅かす疾患として問題視されている3）．このような糖尿病患者に対する点眼薬含有添加剤の影響を検討するにあたり，適切なモデル動物および解析法の選択は非常に重要である．OtsukaLong-EvansTokushimaFatty（OLETF）ラットはヒト2型糖尿病のモデルとして知られており，このOLETFの糖尿病発症率は25週齢の雄ラットでほぼ100％である4）．高血糖やインスリン抵抗性を介した高インスリン血症は早い段階で生じ，加齢に伴いb細胞の衰退と低インスリン血症をひき起こす4）．これらOLETFの生物学的性質の変化は，ヒト2型糖尿病と一致しており，筆者らもこれまで，OLETFラットが糖尿病性角膜変性症の正確なメカニズムを解明する研究に有用なモデルとなりうることを報告してきた4）．さらに筆者らは，このOLETFラットと一次速度式を用いた速度論的解析により，経時的な上皮細胞の伸展・移動とその後の上皮基底膜の細胞増殖が観察可能であることを報告した5）．本研究では，主たる点眼薬含有添加剤として，高い角膜傷害治癒遅延をひき起こす0.02％BACおよび点眼薬の組成として汎用されている界面活性剤1％ポリソルベート806）を選択し，Long-EvansTokushimaOtsuka（LETO，正常ラット）ラットおよび2型糖尿病モデル動物OLETFラットの角膜傷害治癒へ与える影響について速度論的解析を行った．I対象および方法1.実験動物実験には大塚製薬株式会社徳島研究所から供与された60週齢雄性LETOラット（正常ラット）およびOLETFラットを用いた．これらラットは25℃に保たれた環境下で飼育し，飼料（飼育繁殖固形飼料CE-2，日本クレア）および水は自由に摂取させた．動物実験は，近畿大学実験動物規定に従い行った．2.試薬BACおよびポリソルベート80は和光純薬，生検トレパンはカイインダストリーズ，ブレード（BDMicro-SharpTM，Blade3.5mm，30°）はBectonDickinson，0.4％塩酸オキシブプロカイン点眼液（ベノキシールR点眼液）は参天製薬，フルオレセイン液（フルオレサイトR静注500mg）は日本アルコンから購入したものを用いた．3.BACおよびポリソルベート80点眼液の調製と点眼法0.02％BACおよび1％ポリソルベート80点眼液の濃度は眼科領域で適用例のある濃度を参照し，そのなかでも高濃度のものを用いた．すべての点眼液は0.2μmのメンブランフィルター（Sartorius社）を用いて滅菌濾過を行い，調製した点眼液は滅菌済みの点眼用容器に充.し，使用時まで遮光，冷所（4℃）にて保存した．実験時にはこの点眼溶液を，角膜.離直後から3時間間隔（9：00，12：00，15：00，18：00，21：00）で1日5回，実験終了まで点眼（1回40μl）した．対照（control）には生理食塩液（大塚製薬）を用いた．4.ラット血中グルコース，トリグリセリド，コレステロールおよびインスリン値の測定血中グルコース（Glu）およびトリグリセリド（TG）はロシュ社製AccutrendGCTにより測定し，コレステロール（Cho），インスリン測定には和光社製CholesterolE-Testキットおよび森永生科学研究所製ELISAInsulinキットをそれぞれ用いた．5.ラット角膜上皮.離モデルを用いた角膜傷害治癒解析ラットをペントバルビタールナトリウム（30mg/kg，ソムノペンチルR，共立製薬）にて全身麻酔後，生検トレパンおよびブレードを用い角膜上皮を円形に.離した〔生理食塩水点眼正常ラット，11.49±0.51mm2；BAC点眼正常ラット，11.50±0.93mm2；ポリソルベート80点眼正常ラット，11.01±0.59mm2；生理食塩水点眼OLETFラット，11.71±1.40mm2；BAC点眼OLETFラット，10.81±0.23mm2；ポ（105）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011857リソルベート80点眼OLETFラット，10.96±0.95mm2（mean±SE,n＝3.5）〕．角膜上皮欠損部分は角膜.離後0，12，24，36，48，60，72時間後に，1％フルオレセイン含有0.4％ベノキシール点眼液にて染色し，トプコン社製眼底カメラ装置TRC-50Xにデジタルカメラを装着したものを用いて撮影を行い4），画像解析ソフトImageJにて角膜上皮欠損部分の面積の推移を数値化することで表した．角膜傷害度（％）は，角膜上皮.離直後の創傷面積の比として表し，角膜傷害治癒速度は一次速度の2指数式（1）にて算出した角膜治癒速度定数（aおよびb，hr.1）として表した5）．aおよびbはそれぞれ第一相と第二相における角膜傷害治癒速度定数を示す．Wt＝A･e.a･t＋B･e.b･t（1）ここで，tは角膜.離後0～72時間の時間，Wtはt時間における角膜傷害度（％），AおよびBはそれぞれ第一相，第二相における寄与率（％）を示す．6.統計解析データは，平均±標準誤差として表した．有意差はStudent’st-testにて解析し，0.05未満のp値を有意な差として示した．II結果表1には60週齢正常およびOLETFラットの体重，血中Glu，TG，Choおよびインスリン値を示す．60週齢OLETFラットでは，Glu，TG，Choは正常ラットより高値を示したが，体重およびインスリン値は低値を示した．図1には生理食塩水点眼群における正常およびOLETFラットの角膜傷害度を示す．OLETFラットでは正常ラットと比較し角膜傷害治癒遅延が認められた．図2および3は角膜.離を施した正常（図2）およびOLETFラット（図3）へのBAC，ポリソルベート80点眼群における角膜傷害度を示す．また，表2は一次速度の2指数式を用いたBACおよびポリソルベート80点眼群における角膜傷害治癒速度を示す．BACおよびポリソルベート80点眼群では，正常およびOLETFラットともに生理食塩水点眼群（コントロール群）と比較し角膜傷害治癒の遅延がみられた．また，BACおよびポリソルベート80点眼OLETFラットの角膜傷害治癒速度は，同添加剤点眼群の正常ラットよりも低値を示し，角膜傷害治癒遅延の強さはBAC＞ポリソルベート80であった．BACおよびポリソルベート80点眼正常およびOLETFラットにおいて第一相目（細胞移動）および第二相目（細胞増殖）の治癒過程を検討したところ，BAC点眼群ではaおよびbがともに有意に低下表1正常およびOLETFラットにおける体重と糖尿病関連血液検査値正常ラットOLETFラット体重（g）560.0±17.8430.0±14.7＊グルコース（mg/dl）142.7±3.7269.0±12.1＊トリグリセリド（mg/dl）159.0±14.0345.0±8.7＊コレステロール（mg/dl）91.7±14.5273.3±15.8＊インスリン（ng/dl）107.4±6.179.4±6.1＊平均値±標準誤差．n＝3．＊p＜0.05vs.各項目における正常ラット．100806040200Time（hr）0122436486072Cornealwound（％）＊＊＊○：正常ラット●：OLETFラット図1生理食塩水点眼正常およびOLETFラットにおける角膜上皮傷害治癒平均値±標準誤差，n＝4～5,＊p＜0.05,vs.正常ラット．○：Saline▲：BAC■：Polysorbate80Time（hr）0122436486072Cornealwound（％）100806040200＊＊＊＊＊図20.02％BACまたは1％ポリソルベート80点眼液点眼が正常ラット角膜上皮傷害治癒に与える影響平均値±標準誤差，n＝4～5,＊p＜0.05,vs.生理食塩水点眼群．○：Saline▲：BAC■：Polysorbate80Time（hr）0122436486072Cornealwound（％）100806040200＊＊＊＊図30.02％BACまたは1％ポリソルベート80点眼液点眼がOLETFラット角膜上皮傷害治癒に与える影響平均値±標準誤差，n＝4～5,＊p＜0.05,vs.生理食塩水点眼群．858あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（106）し，ポリソルベート80点眼群ではb第二相目の治癒速度の低下傾向が認められた．III考按近年，点眼薬の使用による点状表層角膜症や眼瞼炎といった眼局所への副作用や，患者からのしみる，かすむ，眼が充血するなど，点眼薬による角膜傷害の訴えが注目されている．さらに，糖尿病患者の角膜は健常人と比較し脆弱であるため，点眼薬により強い角膜傷害が予想される．したがって，点眼薬が糖尿病患者の角膜傷害治癒へ与える影響を明らかにすることは，糖尿病患者への安全な点眼薬療法において非常に重要である．眼科領域における薬物療法の中心は点眼薬であるが，点眼薬の主成分となる薬剤（主剤）のみでは点眼薬は製剤として成り立たず，これに製剤設計上必要な薬剤（添加剤）が加えられ初めて製剤となる．したがって，製剤学的観点から点眼薬について考える際には，その点眼薬に含まれる添加剤の種類，添加目的（効果），傷害性（副作用）についても常に考慮しなければならない．臨床では，添加剤の一つである保存剤BACの角膜傷害性が問題視されており，BAC非含有の点眼薬（トラバタンズR）なども注目されている．筆者らもまたWistar系ラットを用い，この点眼薬含有添加剤のなかでもBACが強い角膜傷害治癒遅延をひき起こすことを明らかとしてきた1）．本研究ではこのBACと点眼薬の組成として汎用されている界面活性剤ポリソルベート80を用い，正常ラットおよび2型糖尿病モデル動物OLETFラットの角膜傷害治癒へ与える影響について速度論的解析を行った．保存剤や界面活性剤など添加剤の角膜傷害性について評価を行ううえで，試験系の選択は非常に重要である．角膜上皮は5～6層の細胞層から構成され，基底細胞と表層細胞に大きく分けられる．このうち基底細胞は分裂増殖機能と接着機能を，表層細胞はバリア機能および涙液保持機能を担っている．この4つの機能のどれか1つでも破綻した際角膜上皮傷害が認められるが，なかでも薬剤の影響を特に受けやすいとされているのが分裂機能とバリア機能である7）．角膜上皮の損傷治癒は，細胞の分裂・増殖，伸展・移動によって行われており，Thoft&Friendはこの角膜上皮の修復機構をXYZ理論（X：細胞分裂，Y：細胞移動，Z：細胞脱落）として，健常な角膜上皮では上記の3つの間にX＋Y＝Zの公式が成立することを提唱した8）．本実験で用いた角膜上皮.離モデルは，角膜上皮を.離することによって人工的にZを増大させた状態（X＋Y＜Z）である．この角膜上皮.離モデルを用いた点眼薬や添加剤の角膜傷害性試験はX：細胞分裂およびY：細胞移動へ与える影響について評価を行うものであり，オキュラーサーフェスの状態を維持しつつ，添加剤が角膜上皮細胞分裂および移動機能へ与える影響を検討するのに適している8）．本研究ではこれら角膜上皮.離モデルを用いた点眼薬の傷害性比較試験法を用い検討を行った．一方，本研究は正常な状態と糖尿病状態時において点眼薬が角膜傷害治癒へ与える影響の比較検討を目的としているため，添加剤であるBAC（0.02％）およびポリソルベート80（1％）の使用濃度および点眼回数は，眼科領域で適用可能な濃度を基本としつつ，これら添加剤が角膜傷害治癒へ与える影響を明確に観察するため，臨床で用いられる濃度と同程度もしくは高めの濃度を用い，点眼回数は多めの1日5回とした1）．生理食塩水点眼群（コントロール群）においてOLETFラットでは正常ラットと比較し角膜傷害治癒遅延が認められた．BACは保存剤として多用され，基礎研究および臨床研究にて，BACによる角膜傷害または角膜損傷治癒遅延作用はよく知られている9）．また，ポリソルベート80は，主薬の溶解性向上のために多用される界面活性剤であり，皮膚に対する局所刺激性が報告されている6）．筆者らもまた，Wistar系ラットを用い，BACがポリソルベート80と比較し強い角膜傷害治癒遅延を有することを報告している1）．今回の糖尿病モデル動物OLETFラットを用いた実験系においても，BACおよびポリソルベート80点眼群では，正常およびOLETFラットともにコントロール群と比較し角膜傷害治癒の遅延がみられ，その角膜傷害治癒遅延の強さは，筆者らが以前に報告したWistar系ラットを用いた結果と同様，ポリソルベート80点眼群と比較しBAC点眼群で強い角膜傷害治癒遅延が認められ，BACおよびポリソルベート80点眼OLETFラットの角膜傷害治癒速度は，同添加剤点眼群の正表2角膜上皮.離後の正常およびOLETFラットにおける角膜傷害治癒の速度論的パラメータ正常ラットOLETFラット生理食塩水BACポリソルベート80生理食塩水BACポリソルベート80A（％）81.2±10.366.7±3.076.3±6.564.5±10.166.9±5.065.8±9.3a（×10.3,hr.1）49.1±2.436.4±4.0＊146.8±5.842.7±3.031.2±3.2＊242.2±3.0B（％）22.6±9.640.1±3.326.5±4.439.4±9.840.5±5.039.5±9.4b（×10.3,hr.1）48.7±2.532.2±5.0＊144.2±7.238.1±3.4＊128.9±3.2＊232.4±3.6aおよびbはそれぞれ第一相と第二相における角膜傷害治癒速度定数，AおよびBはそれぞれ第一相，第二相における寄与度（％）を示す．平均値±標準誤差．n＝4.5．＊1p＜0.05vs.生理食塩水点眼正常ラット．＊2p＜0.05vs.生理食塩水点眼OLETFラット．（107）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011859常ラットよりもさらに低値を示した．また，正常およびOLETFラットともに，BAC点眼群ではaおよびbが有意に低下し，ポリソルベート80点眼群ではbの低下傾向が認められた．筆者らはこれまでOLETFラットおよび一次速度の2指数式を用いた速度論的解析により，第一相目は経時的な上皮細胞の伸展・移動を示し，第二相目は上皮基底膜の細胞増殖を反映することを明らかにするとともに，角膜傷害治癒遅延時には第二相の寄与率が大きくなることを報告している5）．したがって，添加剤の添加によるその角膜傷害治癒過程の低下傾向は，正常およびOLETFラットで類似しており，正常およびOLETFラットともに，BAC点眼は上皮細胞の伸展・移動とその後の上皮基底膜の細胞増殖に影響を与え，ポリソルベート80ではおもに上皮基底膜の細胞増殖に影響を与えることで角膜傷害治癒遅延をひき起こすものと示唆された．今後，糖尿病患者に対し角膜傷害性の少ない点眼薬を調製するためには，さらなる研究が必要である．現在筆者らは等張化剤，緩衝剤，粘稠化剤など，点眼薬調製に用いられる他の添加剤が角膜傷害性へ与える影響についても明確にすべく，OLETFラットおよび角膜上皮.離モデルを用い比較検討を行っているところである．以上，本研究では，正常およびOLETFラットで，BACやポリソルベート80点眼液の角膜傷害治癒遅延機構は同様であるが，正常ラットと比較しもともと角膜傷害治癒速度が遅いOLETFラットではBACやポリソルベート80点眼時に強い角膜傷害治癒遅延が起こることを明らかとした．この結果は角膜傷害治癒時の細胞伸展や増殖能が低い糖尿病患者では，健常人では影響の少ないような細胞伸展や増殖どちらか一方のみに影響を与えるような添加剤においても，強い角膜傷害治癒遅延をひき起こす可能性を示唆した．本報告は，今後角膜上皮傷害を有する糖尿病患者への安全な点眼薬療法において有用であると考えられる．文献1）NagaiN,MuraoT,OkamotoNetal：Comparisonofcornealwoundhealingratesafterinstillationofcommerciallyavailablelatanoprostandtravoprostinratdebridedcornealepithelium.JOleoSci59：135-141,20102）ZagonIS,KlocekMS,SassaniJWetal：Useoftopicalinsulintonormalizecornealepithelialhealingindiabetesmellitus.ArchOphthalmol125：1082-1088,20073）PerryHD,FoulksGN,ThoftRAetal：Cornealcomplicationsafterclosedvitrectomythroughtheparsplana.ArchOphthalmol96：1401-1403,19784）NagaiN,MuraoT,ItoYetal：EnhancingeffectsofsericinoncornealwoundhealinginOtsukaLong-EvansTokushimaFattyratsasamodelofhumantype2diabetes.BiolPharmBull32：1594-1599,20095）NagaiN,MuraoT,OkamotoNetal：KineticanalysisoftherateofcornealwoundhealinginOtsukalong-evansTokushimaFattyrats,amodeloftype2diabetesmellitus.JOleoSci59：441-449,20106）MezeiM,SagerRW,StewartWDetal：Dermatiticeffectofnonionicsurfactants.I.Gross,microscopic,andmetabolicchangesinrabbitskintreatedwithnonionicsurfaceactiveagents.JPharmSci55：584-590,19667）俊野敦子，岡本茂樹，島村一郎ほか：プロスタグランディンF2イソプロピルウノプロストン点眼液による角膜上皮障害の発症メカニズム．日眼会誌102：101-105,19988）ThoftRA,FriendJ：TheX,Y,Zhypothesisofcornealepithelialmaintenance.InvestOphthalmolVisSci24：1442-1443,19839）DeSaintJeanM,DebbaschC,BrignoleFetal：Toxicityofpreservedandunpreservedantiglaucomatopicaldrugsinaninvitromodelofconjunctivalcells.CurrEyeRes20：85-94,2000＊＊＊
ラタノプロスト後発品点眼薬の角膜上皮細胞に対する安全性の検討
2011年6月30日 木曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（97）849《第30回日本眼薬理学会原著》あたらしい眼科28（6）：849.854，2011c〔別刷請求先〕福田正道：〒920-0293石川県河北郡内灘町大学1-1金沢医科大学眼科学Reprintrequests：MasamichiFukuda,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,1-1Daigaku,Uchinadamachi,Kahoku-gun,Ishikawa920-0293,JAPANラタノプロスト後発品点眼薬の角膜上皮細胞に対する安全性の検討福田正道稲垣伸亮萩原健太矢口裕基佐々木洋金沢医科大学眼科学GenericVersionsofLatanoprostOphthalmicSolutionEvaluatedforSafetytoCornealEpithelialCellsMasamichiFukuda,ShinsukeInagaki,KentaHagihara,HiromotoYaguchiandHiroshiSasakiDepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity目的：11種類のラタノプロスト後発品点眼薬の培養家兎由来角膜細胞（SIRC）に対する安全性を評価した．方法：SIRC（2×105cells）を10％fetalbovineserum（FBS）添加Dulbecco’smodifiedEagle’s（DME）培地37℃，5％CO2下でコンフルエントの状態で，12種のラタノプロスト点眼薬およびリン酸緩衝液（PBS）を0，4，8，15，30および60分間接触後，細胞数をコールターカウンター法で測定した．PBS接触細胞での細胞数を100として，細胞生存率（％）を算出し，50％細胞致死時間〔CDT50（分）〕を算出した．一方，invivo試験では家兎眼に先発品と塩化ベンザルコニウム（BAK）を使用していない3種類の点眼薬を5分ごと5回点眼し，点眼終了2分後の角膜抵抗値（CR）を測定し，角膜抵抗率（CR［％］）を算出した．結果：12種のラタノプロスト点眼薬の細胞生存率は接触時間の経過に伴い，徐々に減少し，接触30分後で30％以下に減少する群と50％以上を維持する2つの群に大きく分けられた．細胞生存率が30％以下の群ではCDT50（分）は≦15分，50％群以上の群ではCDT50（分）は＞30分であった．一方，invivo試験ではCDT50（分）が≦15分の点眼液において，CR（％）が有意に減少した．結論：12種のラタノプロスト点眼薬の角膜細胞障害への影響は点眼薬中の添加物の種類と量により，2群に分類することができた．細胞障害の強い群においては添加物であるBAKの関与が考えられた．Purpose：Eleven（11）genericversionsoflatanoprostophthalmicsolutionwereevaluatedforsafetytoculturedrabbitcornealcells（SIRC）.Methods：SIRCcells（2×105cells）,inaconfluentstatein10％fetalbovineserum（FBS）-addedDulbecco’smodifiedEagle’s（DME）mediumat37℃with5％CO2,wereputintocontactwith12latanoprostophthalmicsolutionsandphosphatebufferedsalinefor0,4,8,15,30and60minutes.ThecellswerethencountedbytheCoulterCountermethod.Takingthenumberofcellsincontactwithphosphatebufferedsaline（PBS）toequal100,cellsurvivalrates（％）and50％celldeathtimes（CDT50［min］）werecalculated.Fortheinvivoexperiments,eachophthalmicsolutionwasinstilledintorabbiteyes5timesatintervalsof5minutes.Cornealresistance（CR）wasmeasuredat2minutesafterinstillation,andcornealresistancerates（CR［％］）werecalculated.Results：Whilethecellswereincontactwiththe12solutions,theirsurvivalratesdecreasedgraduallyovertime.Accordingtothecellsurvivalrateafter30minutesofcontact,thesolutionsweredividedintotwomajorgroups：onewithcellsurvivalratesdecreasingto30％orlower,andonewithratesremainingat50％orhigher.The30％orlowergrouphadCDT50≦15min,whilethe50％orhighergrouphadCDT50＞30min.Intheinvivoexperiments,CR（％）decreasedsignificantlyintheCDT50≦15mingroupofsolutions.Conclusions：The12latanoprostophthalmicsolutionswereclassifiedintotwogroupsaccordingtotheclassandqualityoftheirpreservativesthatcouldpossiblyaffectcornealcells.Thegroupwithseverecelldamagemayexhibitapossibleassociationwiththeuseofbenzalkoniumchloride（BAK）aspreservative.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（6）：849.854,2011〕850あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（98）はじめに近年，プロスタグランジン関連点眼薬の新規の開発，配合剤の登場およびラタノプロスト点眼薬の後発品の発売など，緑内障治療点眼薬の開発はめざましく，緑内障治療の選択肢が広がった．その一方で，これらの点眼薬を適切に臨床応用するためには，個々の点眼薬の特徴を把握することが重要な事項である．特に，ラタノプロスト点眼薬の後発品は2010年5月に22品目が発売され，各後発品の特徴を把握することが重要になっている．後発品点眼薬の場合は先発品の場合と異なり，添加物の種類とその量が異なることがほとんどであり，必ずしも，先発品と後発品の有効性，安全性，安定性およびさし心地が同等とはいえないのが一般的である．これらの現状を踏まえて，筆者らはこれまでに，培養家兎由来角膜細胞による評価法（invitro）や角膜抵抗測定装置による評価法（invivo）を用いて，抗菌点眼薬，非ステロイド点眼薬，および抗緑内障点眼薬などの角膜上皮細胞に対する安全性を評価している1,2）．本研究では先発品と11種類のラタノプロスト点眼薬（後発品）の角膜上皮への影響を評価した．I実験材料1.検討点眼薬検討点眼薬の添加物については表1に示した．キサラタンR点眼液0.005％（ファイザー㈱）（先発品）：主成分はラタノプロスト〔塩化ベンザルコニウム（BAK）（0.02％）（プロスタグランジンF2a誘導体（以下，『キサラタン』と略す〕．後発品としては0.005％『コーワ』（興和㈱），0.005％『ニットー』（日東メディック㈱），0.005％『科研』（科研製薬㈱），0.005％『日医工』（日医工㈱），0.005％『ニッテン』（㈱ニッテン），0.005％『アメル』（共和薬品工業㈱），0.005％『AA』（バイオテックベイ㈱），0.005％『わかもと』（わかもと製薬㈱），0.005％『センジュ』（千寿製薬㈱），0.005％PF『日点』（㈱日本点眼液研究所），0.005％『NP』（ニプロファーマ㈱）の後発品11種類と先発品1種類を実験に使用した．また，塩化ベンザルコニウム（BAK）（0.0025％，0.005％，0.01％，0.02％）（東京化学工業㈱）についても同様の実験を行った．Keywords：ラタノプロスト点眼薬，培養家兎由来角膜細胞（SIRC），50％細胞致死時間〔CDT50（分）〕，塩化ベンザルコニウム（BAK），角膜電気抵抗，家兎眼．latanoprostophthalmicsolution,culturedrabbitcornealcells（SIRC）,50％celldeathtimes（CDT50［min］）,benzalkoniumchloride（BAK）,cornealresistances,rabbiteye.表112種類のラタノプロスト点眼薬の組成商品名防腐剤添加物キサラタン点眼液0.005％BAK◎リン酸水素Na，リン酸二水素Na，塩化Na，エデト酸Na水和物ラタノプロスト点眼液0.005％「コーワ」BAK○トロメタモール，クエン酸，塩酸，d-マンニトール，グリセリン，ポリソルベート80，ヒプロメロースラタノプロスト点眼液0.005％「ニットー」BAK○リン酸水素Na水和物，リン酸二水素Na，ポリソルベート80，塩酸，水酸化Naラタノプロスト点眼液0.005％「科研」BAK◎リン酸水素Na水和物，無水リン酸二水素Na，モノステアリン酸ポリエチレングリコール，ステアリン酸ポリオキシル40，等張化剤ラタノプロスト点眼液0.005％「日医工」BAK○リン酸水素Na，リン酸二水素Na，塩化Na，ポリソルベート80，エデト酸Na水和物，pH調整剤ラタノプロスト点眼液0.005％「ニッテン」安息香酸Naホウ酸，トロメタモール，ポリオキシエチレンヒマシ油，エデト酸Na水和物，pH調整剤ラタノプロスト点眼液0.005％「アメル」BAK△リン酸水素Na水和物，リン酸二水素Na，ポリソルベート80，pH調整剤，等張化剤ラタノプロスト点眼液0.005％「AA」BAK◎リン酸水素Na水和物，リン酸二水素Na，pH調整剤，等張化剤ラタノプロスト点眼液0.005％「わかもと」BAK◎リン酸水素Na水和物，リン酸二水素Na，塩化Na，エデト酸Na水和物ラタノプロスト点眼液0.005％「センジュ」BAK◎リン酸水素Na水和物，リン酸二水素Na，塩化Na，塩酸，水酸化NaラタノプロストPF点眼液0.005％「日点」BAK×ホウ酸，トロメタモール，ポリオキシエチレンヒマシ油，エデト酸Na水和物，pH調整剤ラタノプロスト点眼液0.005％「NP」BAK×ホウ酸，ホウ砂，プロピレングリコール，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60，ポリソルベート80塩化ベンザルコニウム（BAK）濃度◎：0.02％，○：0.01％，△：0.005％，×：0％．（99）あたらしい眼科Vol.28，No.6，20118512.使用動物ニュージーランド成熟白色家兎（NZW；体重3.0.3.5kg）（雄性，16羽）を本実験に使用した．動物の使用にあたり，金沢医科大学の動物使用倫理委員会の使用基準に従い，そのうえ，実験はARVO（TheAssociationforResearchinVisionandOphthalmology）のガイドラインに従って，動物に負担が掛らないように，配慮して行った．3.使用細胞株細胞株は家兎由来角膜細胞（ATCCCCL60）（以下，SIRCと略す）を使用し，10％fetalbovineserum（FBS）添加Dulbecco’smodifiedEagle’s（DME）培地で37℃，5％CO2下で培養した．4.角膜抵抗測定装置角膜抵抗値（以下，CRと略す）の測定には，角膜抵抗測定装置（Cornealresistancedevice，CRDFukudamodel2007）を用いた3）．本装置は，角膜CL（コンタクトレンズ）電極（メイヨー製）とファンクション・ジェネレータ（Dagatron，Seoul，Korea），アイソレーター（BSI-2；BAKElectronics,INC，USA）およびPowerLabシステム（ADInstruments，Australia）から構成されている．角膜CL電極はアクリル樹脂製で家兎角膜形状に対応する直径とベースカーブとを有している．弯曲凹面に設けられた関電極および不関電極の材質はいずれも金で，その外径（直径）はそれぞれ12mm，4.8mm，および幅が0.8mm，0.6mmである．測定条件は交流，周波数；1,000Hz，波形：矩形波，duration：5ms，電流：±50μAで設定した．II実験方法1.培養家兎由来角膜細胞による評価（invitro）SIRC（2×105cells）をDME-10％FBS培地37℃，5％CO25日間培養後，12種類の各点眼薬（200μl）およびBAK溶液を0，4，8，15，30および60分間接触後，細胞数をコールターカウンター法で測定した．薬剤非接触細胞での細胞数を100として，細胞生存率（％）を算出した．その後，各種点眼薬の50％細胞致死時間（以下，CDT50）を算出した．CDT50（分）は生存率（％）をもとにして，2次方程式の解の公式，aX2＋bX＋c＝0（≠0），X＝.b±b2.4ac/2aにより求めた．Y軸値が50％となるときのX軸値を2次方程式から求め，これをCDT50（分）値とした．2.角膜抵抗測定法による評価（invivo）成熟白色家兎の結膜.内に0.005％『キサラタン』，0.005％『NP』，0.005％PF『日点』，0.005％『ニッテン』およびBAK溶液（0.01％，0.02％）のいずれかを5分ごと5回（1回50μl）を点眼し，点眼終了2分後のCRを測定した．家兎を8群に分けて1群に4眼を使用した．CRの測定法には角膜抵抗測定装置を用い，CR値（W）とCR比（％）の算出はつぎのように行った．CR（W）＝電圧（V）/電流（A）CR比（％）＝点眼後のCR×100/点眼前のCR3.フルオレセイン染色法による角膜障害の評価各点眼薬による角膜上皮障害の有無は点眼終了2分後に1％fluoresceinsodium2μlを結膜.内に点眼し，細隙灯顕微鏡下で観察した．染色の有無をみた．4.統計学的処理検定はStudent’st-testを行い，有意水準は5％とした．III結果1.培養家兎由来角膜細胞による評価（invitro）12種のラタノプロスト点眼薬の細胞生存率は接触時間の経過に伴い，徐々に減少し，接触30分後で30％以下に減少する群と接触30分後で50％以上を維持する2つの群に大きく分けられた（図1）．また，細胞生存率が30％以下の群ではCDT50（分）は≦15分，50％群以上の群ではCDT50（分）は＞30分であった．各種点眼薬のCDT50はキサラタン（先発品）：7.2分，センジュ：9.3分，AA：10.1分，わかもと：生存率（％）時間（分）わかもとコーワニットー科研日医工アメルAA日点PFニッテンセンジュNPキサラタン1251007550250010203040506070図1培養家兎由来角膜細胞による評価（12種類のラタノプロスト点眼薬）（平均値±SD）（n＝4.6）12010080604020001020時間（分）生存率（％）3040図2培養家兎由来角膜細胞による評価（BAK溶液）（平均値±SD）（n＝4.6）◆：BAK（0.0025％），■：BAK（0.005％），▲：BAK（0.01％）,×：BAK（0.02％）．852あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011（100）10.2分，科研：15分，日東：37.9分，コーワ：43.2分，日医工：46.3分，NP，アメル，ニッテンおよび日点PFは60分以上であった．BAK溶液のCDT50（分）は0.0025％BAK：50.4分＞0.005％BAK：14.5分＞0.01％BAK：8.1分＞0.02％BAK：4.0分の順であった（図2，3）．2.角膜抵抗測定法による評価（invivo）角膜抵抗測定法による評価では点眼終了2分後でCR（％）はニッテン：110.9％，日点PF：99.1％およびNP：101.6％であり，有意な低下はみられなかったが，キサラタン：86.5％では有意な低下がみられた（p＜0.001）．BAK溶液のCR（％）では点眼終了2分後でBAK（0.01％）溶液では90.5％，BAK（0.02％）溶液では68.7％の有意な低下がみられた（p＜0.001）（図4）．3.フルオレセイン染色法による角膜障害の評価（invivo）フルオレセイン染色による点状角膜症の評価ではキサラタン，BAK（0.01％），BAK（0.02％）溶液では点眼終了2分後に角膜の染色がみられた（n＝4）．一方，NP，ニッテン，および日点PFでは染色はみられなかった（n＝4）．IV考按ラタノプロスト点眼薬はわが国において，1999年にキサラタン点眼液（ファイザー㈱）が緑内障治療薬として初めて臨床応用が可能になった．この当時，眼圧下降薬物治療は交感神経b遮断薬，ab刺激薬，プロスタグランジン代謝物関連薬，縮瞳薬の点眼と経口炭酸脱水酵素阻害薬が主体であった．ラタノプロストが現在，広く用いられている理由の一つに既存の点眼液に比べて，眼圧下降作用が有意に優れており，かつ全身性副作用がきわめて少ないことが考えられている．このキサラタン点眼液の後発品が2010年5月から22品目発売され，現在臨床応用されているが，今後さらに品目数が増える予定である．いずれの後発品も先発品のキサラタン点眼液との生物学的同等性試験により効果に差がないことは認められているが，主成分であるラタノプロスト以外の添加物（防腐剤，溶解補助剤，緩衝剤など）が異なるため，角膜上皮に対する影響が問題視されている．今回の実験に使用した11種類のラタノプロスト後発品にはBAK含有とBAK非含有の点眼薬を選択した．実験の結果によると，BAK非含有点眼薬（NP，ニッテン，日点PF）ではCDT50（分）は60分以上であり，角膜障害はほとんどみられなかった．一7.29.310.110.21537.943.246.3＞60＞60＞60＞6048.114.550.4010203040506070CDT50（分）わかもとコーワニットー科研日医工アメルAA日点PFBAK（0.02％）BAK（0.01％）BAK（0.005％）BAK（0.0025％）ニッテンセンジュNPキサラタン図3培養家兎由来角膜細胞における各点眼薬およびBAK溶液のCDT50（分）点眼2分後のCR（％）＊68.7＊90.5＊86.599.1101.6110.9＊：p＜0.001140120100806040200CR（％）日点BAK（0.02％）BAK（0.01％）ニッテンNPキサラタン図4角膜抵抗測定法による評価（invivo）（平均値±SD）（n＝4）（101）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011853方，添加物であるBAK溶液で検討した結果，BAK溶液のCDT50（分）はBAK（0.0025％）：50.4分＞BAK（0.005％）：14.5分＞BAK（0.01％）：8.1分＞BAK（0.02％）：4.0分の順となり，BAKの濃度に依存して細胞障害の発症がみられた．BAKの細胞障害性はBAK溶液単独のほうが他の添加物が含まれている点眼薬中でのBAKの細胞障害性よりも強くなる傾向がみられ，点眼薬中ではBAKの細胞障害性が緩和されるものと考えられた．BAKを含まないNPでも細胞生存率が薬剤接触直後から約40％の減少がみられたが，その後細胞生存率はほとんど減少しなかった．この早期の減少の原因については明白ではないが，細胞死によるものではなく，点眼薬中のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60による細胞間の密着性の低下による細胞脱落が原因である可能性が高いと考えている4）．しかしinvivoの実験においては，涙液の存在のために角膜上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60が希釈され，角膜上皮の構造が密で重層であることから影響が生じにくいものと思われる．筆者らはこれまでに，invitroの評価法に加えて，角膜抵抗測定装置による評価法（invivo）を用いて，種々の点眼薬の角膜上皮細胞に対する安全性を評価している3,4）．本研究ではinvitroの実験結果を基にして，4種類のラタノプロスト点眼薬とBAK溶液を選択して，角膜上皮への影響をinvivoの実験系で評価した．その結果，角膜抵抗測定法によるCR（％）は，キサラタン点眼液とBAK（0.01％）溶液，およびBAK（0.02％）溶液で有意な低下がみられた（p＜0.001）が，その他の点眼薬では有意な低下はみられなかった．以上の結果から，角膜障害性は点眼薬中のBAK濃度に大きく影響されることが今回の実験からも明らかになった（表2）．一方，先発品（キサラタン）と後発品（11種類）の角膜障害性を比較すると，先発品とほぼ同等の群と，先発品に比べて明らかに軽減している群の大きく2群に分けられ，先発品と後発品では必ずしも，角膜障害性は同等ではないことが明らかとなった．このような結果をどのように，臨床応用に結びつけるかがわれわれ医療に関わる者の大きな課題である．筆者らは，一つの評価として，CDT50（分）が30分以上であれば角膜障害をひき起こす可能性は低く，15分以内であれば角膜障害をひき起こす可能性があり，0.5分以内であれば角膜障害の発症の確率が高いと予想した2）．今回の結果をこの評価法に当てはめた場合，15分以内の群と30分以上の2群に分類して，これらの点眼液の安全性を推測してもよいと考えている．その一方で，眼圧下降作用の面を考えた場合，本当に先発品であるキサラタンの効果と同等であるか，問題の残るところである．これまで，眼圧下降薬の多くに防腐剤として使用されているBAKは，防腐効果以外にも可溶化剤，薬剤透過性の亢進効果も有しているため，BAKの眼圧下降作用に対する影響も否定できない．今後，点眼薬中BAK濃度が異なることで，主剤であるラタノプロストの眼内移行にどのように影響を与えるか，検討しなければならない事項の一つである．これらの結果を考慮したうえで，臨床応用に結びつけることが最も重要である．本研究から，先発品1種類と後発品11種類の計12種類のラタノプロスト点眼薬で角膜上皮への影響に差があることを改めて確認できた．正常な角膜に対する1日1回の通常の単剤点眼であれば，BAK含有点眼薬であっても，細胞障害をひき起こすことはほとんどないと考えられる．しかし，緑内障は比較的高齢者に多い疾患であり，そのうえ長期点眼が必要なため，角膜，結膜の疾患を抱えている患者が多く，角結膜染色，涙液層破壊時間，涙液分泌テストでも半数以上に角膜上皮障害などの所見があるとされている5）．さらに，眼圧下降点眼薬の多くに防腐剤として使用されているBAKは，防腐効果，可溶化剤，薬剤透過性の亢進効果も有しているが，その一方で点状表層角膜症などをひき起こす6.9）．このような理由からも，角膜が脆弱なあるいは他の点眼薬の併用が必要な緑内障患者では，できる限り角膜障害の少ない点眼薬を使用することが望まれる．文献1）福田正道，佐々木洋：オフロキサシン点眼薬とマレイン酸チモロール点眼薬の培養角膜細胞に対する影響と家兎眼内移行動態．あたらしい眼科26：977-981,20092）福田正道，佐々木洋：ニューキノロン系抗菌点眼薬と非ステロイド抗炎症点眼薬の培養家兎由来角膜細胞に対する影響．あたらしい眼科26：399-403,20093）福田正道，山本佳代，高橋信夫ほか：角膜抵抗測定装置による角膜障害の定量化の検討．あたらしい眼科24：521-525,20074）福田正道，佐々木洋，高橋信夫ほか：角膜抵抗測定装置によるプロスタグランジン関連点眼薬の角膜障害の評価．あたらしい眼科27：1581-1585,20105）LeuugEW,MedeirosFA,WeinrebRN：Prevalenceofocularsurfacediseaseinglaucomapatients.JGlaucoma17：350-355,2008表24種点眼薬とBAK溶液のCR（％），AD分類およびCDT50（分）の関連性点眼液およびBAK溶液AD分類A：範囲D：密度点眼後（CR）/点眼前（CR％）（点眼終了2分後）SIRCのCDT50（分）BAK（0.02％）A2D268.74.0キサラタンA1D286.57.2BAK（0.01％）A1D190.58.1日点A0D099.1＞60NPA0D0101.6＞60ニッテンA0D0110.9＞60854あたらしい眼科Vol.28，No.6，20116）HerrerasJM,PaslorJC,CalongeMetal：Ocularsurfacealterationafterlong-termtreatmentwithantiglaucomatousdrug.Ophthalmology99：1082-1088,19927）高橋奈美子，旗福みどり，西村朋子ほか：抗緑内障点眼薬の単剤あるいは2剤併用の長期投与による角膜障害の出現頻度．臨眼53：1199-1203,19998）BaudouinC：Detrimentaleffectofpreservativesineyedrops：implicationsforthetreatmentofglaucoma.ActaOphthalmol86：716-726,20089）KahookMY,NoeckerRJ：ComparisonofcornealandconjunctivalchangesafterdosingoftravoprostpreservedwithsofZia,latanoprostwith0.02％benzalkoniumchloride,andpreservative-freeartificialtears.Cornea27：339-343,2008（102）＊＊＊
眼研究こぼれ話 18．網膜の光傷害 照明は薄暗くてもよい
2011年6月30日 木曜日（89）あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011841網膜の光傷害照明は薄暗くてもよい子供たちに親しまれている古い童謡の一つに，3匹の盲ねずみというのがある．幼稚園で必ず教わる歌である．また，「あいつはねずみ同様盲だ」という言いまわしもある．ねずみたちは盲目か？．もし彼らが暗い穴ぐら生活を捨てて蛍（けい）光灯のかがやく人間の領域に出て来ると，本当に失明する．隅（すみ）々まで照明された動物室で，大量生産された白ネズミ，白ハツカネズミは，研究室へ実験のため売られて来たときは，全部といっていいほど，盲目になっている．これは明るい光のために，眼が傷害されたのである．眼球の一番奥に，光に敏感な薄い膜状の網膜がある．網膜の光を感受する部分を視細胞の外節と言って，ここを電子顕微鏡で見ると，デリケートな格子模様が見える．この整然とした格子は細胞の特殊な膜から出来ていて，この中に，光を感ずる化学物質が内蔵されている．強い光を照らすと，この格子がひどく乱れ，ついに変性を起こしてしまうことが数年前，私たちの研究室によって発見された．この発見は人々にショックを与え，また，新しい研究分野の開拓ともなった．そうして，網膜に関心をもっている人々の最新研究課題となっている．昨年（編集部注：1978年（昭和58年）），京都で開かれた国際眼科学会では，光と網膜に関係した数十の論文が世界各国から持ちよられ，盛んに討議されたのである．白ネズミは夜行性動物であって，もともと，強い光を受けることには適していなく，人間にとっては，ちょうど良い明るさでも，彼らは傷害を受ける．同様に昼行性の動物でも，強い光は網膜を変性に陥らせることがわかって来た．強制的に肥満飼料を食べさせるため，近代的な鶏舎では強い昼光を昼夜の別なくつけている．ここで早く大きなブロイラーになるためえさを食べ続けている鶏は全部盲目になっていることもわかった．光変性をおこした網膜の顕微鏡像は，人間を失明させる不治の色素性網膜症のものと非常に似ており，この領域を研究している学者たちは，光と疾病との間に，なんらかの関係があるのではないかと，疑い始めた．しかし，今までのところ，人間でははっきりとした因果関係は知られていない．近代的な生活では，明るい光に照らされるチャンスがますます多くなり，将来の眼衛生を考える際には，傷害因子の一つとして，注意しなければならないと思われる．特に，学校，オフィスの照明は明るすぎる場合もある．十数年前には，学校の照明度をうんと上げるような規制が作られたこともあり，明るさの限度についての相談を受けたりしたが，現在では，反対にだんだんと暗くしている傾向がある．特別の場合は別であるけれども，暗いから眼を傷めるということはないようである．当地の家庭の照明は，日本より一般に暗い．明るすぎる学校とか研究0910-1810/11/\100/頁/JCOPY眼研究こぼれ話桑原登一郎元米国立眼研究所実験病理部長●連載⑱▲「三匹のめくらねずみ」（子供の童謡の本から）842あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011眼研究こぼれ話（90）所からのがれて，家の薄暗い居間に落ち着き夕刊を読むとき，私はやっと眼の神経が休まるような気分となる．眼の実験に使うネズミが最初から盲目ではたいへん困るので，私たちの研究室では，動物室の明るさを50フートキャンドルを超えないようにしている．そうして，夜はすくなくとも，12時間，真っ暗であるように時間を調節して，実験の正確を期している．（原文のまま．「日刊新愛媛」より転載）☆☆☆お申込方法：おとりつけの書店，また，その便宜のない場合は直接弊社あてご注文ください．メディカル葵出版年間予約購読ご案内眼における現在から未来への情報を提供！あたらしい眼科2011Vol.28月刊／毎月30日発行A4変形判総140頁定価／通常号2,415円（本体2,300円＋税）（送料140円）増刊号6,300円（本体6,000円＋税）（送料204円）年間予約購読料32,382円（増刊１冊含13冊）（本体30,840円＋税）（送料弊社負担）最新情報を，整理された総説として提供！眼科手術2011Vol.24■毎号の構成■季刊／1・4・7・10月発行A4変形判総140頁定価2,520円（本体2,400円＋税）（送料160円）年間予約購読料10,080円（本体9,600円＋税）日本眼科手術学会誌（4冊）（送料弊社負担）【特集】毎号特集テーマと編集者を定め，基本的事項と境界領域についての解説記事を掲載．【原著】眼科の未来を切り開く原著論文を医学・薬学・理学・工学など多方面から募って掲載．【連載】セミナー（写真・コンタクトレンズ・眼内レンズ・屈折矯正手術・緑内障など）／新しい治療と検査／眼科医のための先端医療／インターネットの眼科応用他【その他】トピックス・ニュース他■毎号の構成■【特集】あらゆる眼科手術のそれぞれの時点における最も新しい考え方を総説の形で読者に伝達．【原著】査読に合格した質の高い原著論文を掲載．【その他】トピックス・ニューインストルメント他株式会社〒113.0033東京都文京区本郷2.39.5片岡ビル5F振替00100.5.69315電話（03）3811.0544http：//www.medical-aoi.co.jp
インターネットの眼科応用 29．ソーシャルメディアと医療（2）
2011年6月30日 木曜日あたらしい眼科Vol.28，No.6，20118390910-1810/11/\100/頁/JCOPYソーシャルメディアの隆盛インターネットがもたらす情報革命のなかで，情報発信源が企業から個人に移行した大きなパラダイムシフトをWeb2.0と表現します．インターネットは繋ぐ達人です．地域を越えて，個人と個人を無限の組み合わせで双方向性に繋ぎます．パソコンや携帯端末からブログや動画，写真などをインターネット上で共有し，コミュニケーションすることが可能になりました．インターネット上で情報が共有され，経験が共有され，時間が共有されます．医療情報も，文書や動画などのさまざまな形態で，インターネット上に氾濫するようになりました．一人の医師が，手術などの動画を見て，何かのコツを得て，実際の臨床の現場で患者に還元することができれば，インターネットは医療水準の向上に寄与したことになります．情報の流れは，DatabaseからBedsideへ伝わって，デジタルな情報がアナログな医療行為に変換されます．この流れは，従来は専門書・教科書が果たしていた役割を，インターネットが代替できることを意味します．加えて，インターネットは，専門書・教科書にない，その先の力をもちます．臨床現場で得られた情報をインターネット上に再び投稿することで，医療情報がBedsideからDatabaseへ還元されます．アナログな情報が，デジタルな情報に再び置換されます．このように，DatabaseとBedsideを往復し，新しく更新された医療情報が，世界の誰かの医療を動かします．このくり返しによって，インターネットの医療情報は常に更新され続け，世界全体の医療水準は向上し続けます．この双方向性と可塑性は，専門書にはもたない力です．インターネット上の医療情報が，医師からの情報発信によって更新され続け，臨床現場に還元される現象を，Medical2.0とよびます1）．近年，Facebook，Twitter，YouTubeといった，社会に対して影響力を発揮する利用者参加型のサイトを総称してソーシャルメディアとよびます．Web2.0とよばれるインターネット上での情報交流が，世の中の現実世界を動かす力をもつようになりました．具体的には，中東で相次いだ政変があげられます．中東の民衆は，テロ以外にもインターネットを通じて政治参加できることを，実体験として学習しました．ソーシャルメディアを通じて，民衆は，コンテンツ消費者側からコンテンツ生産者の側に変わりました．同様な変化は，医療界で起こるでしょうか？ネットコミュニティに参加する人が増え，情報量が増えると，ソーシャルメディアとして力を発揮し，ネットコミュニティはコンテンツを生産する力をもちます．医療情報の情報伝達の組み合わせは大きく分けて3種類です．①医師と医師，②医療従事者と患者，③患者同士を繋ぐ情報媒体に分けられます．本章では②と③のソーシャルメディアについて考えます．これらのソーシャルメディアでは，医療を受ける立場の一般生活者が主役です．彼らは自分が見聞し，経験した医療情報を発信します．医師，医療従事者が，医療情報を一方向性に一般生活者に伝えるのではありません．日本でも，医師がブログを開設したり，ホームページ上で患者との質疑応答集を公開したりするといった事例は珍しくありません．しかし，一般生活者や医療従事者が自由に投稿できるインターネットコミュニティを，特定の病院が運営しているケースは，ほとんどみられません．ネット先進国のアメリカでは，Facebookを利用している病院は240件に上り，病院によっては，Twitter，Facebook，YouTubeなどのソーシャルメディアを複合的に活用しています．ネット上のコミュニケーションには，医師，看護師，病院経営者，患者，ボランティア，病気を心配する生活者など多彩な人々が参加しています2）．（87）インターネットの眼科応用第29章ソーシャルメディアと医療②武蔵国弘（KunihiroMusashi）むさしドリーム眼科シリーズ840あたらしい眼科Vol.28，No.6，2011MayoClinicのソーシャルメディアの活用日本では，医療を「受ける」という意識が患者側に強くあります．そのため，患者は病院検索のためにインターネットを使い，病院機関はインターネットを告知媒体として活用します．一方，医療に関するソーシャルメディアが育つには，患者側には医療に「参加する」という意識が求められ，医療機関側には，「患者に告知する」ではなく，「患者を指導する」という意識が求められます．アメリカのミネソタ州ロチェスター市に本部を置く，メイヨー・クリニック（MayoClinic）はソーシャルメディアを活用している先駆者です．メイヨー・クリニックでは，Webサイトのミッションページで，「PrimaryValue“Theneedsofthepatientcomefirst.”多くの生活者が利用する交流手段があれば，それを積極的に活用することは，メイヨー・クリニックのポリシーでもある．」と表明しています．また，社内に「ManagerforSyndicationsandSocialMedia」というソーシャルメディアの責任者ポストが用意され，責任範囲や権限が明確です．マネージャーのLeeAase氏のリーダーシップが，活性化とポリシー策定に大きな貢献をしていると考えられます．メイヨー・クリニックは，YouTubeに，医師の自己紹介を中心に500件を超える動画を掲載しています．患者の体験談や，禁煙がもたらす効用を説明したビデオなども投稿されています．Twitterや，Facebookといった，既存の媒体も活用していますが，特筆すべきは，マイクロソフト社と共同で個人の健康管理サイト「HealthManager」を運営している点です．この健康管理サイトでは，メイヨー・クリニックの専門医の相談が無料で受けられます2）．HealthManagerは，2009年4月にメイヨー・クリニックが，マイクロソフト社と共同で立ち上げた健康管理サイトです（図1）．WindowsLiveIDがあれば，このサービスを利用できます．まず，利用者およびその家族は，自分の健康状態をマイクロソフト社の健康管理システムHealthVaultにストックします．情報のセキュリティに関しては，マイクロソフト社が責任を負います．HealthManagerの利用者は，そのデータをいつでも引（88）き出せるのは，もちろんのこと，自身の健康状態や治療の内容について，自由に投稿することができます．患者だけでなく，医療従事者も自由にコメントを投稿します．メイヨー・クリニックの専門医の相談を無料で受けることができますが，2011年現在は残念ながら，日本からはHealthManagerに登録できません．このサービスが始まってから2年経ちます．どのような規模に育っているのかは不明ですが，医師と患者をインターネット上でどのように繋ぐかを示した，メイヨー・クリニックの視野の広さを感じる一つの事例です3）．【追記】これからの医療者には，インターネットリテラシーが求められます．情報を検索するだけでなく，発信することが必要です．医療情報が蓄積され，更新されることにより，医療水準全体が向上します．この現象をmedical2.0とよびます．私が有志と主宰します，NPO法人MVC（http://mvc-japan.org）では，医療というアナログな行為を，インターネットでどう補完するか，medical2.0の潮流に沿ったさまざまな試みを実践中です．MVCの活動に興味をもっていただきましたら，k.musashi@mvc-japan.orgまでご連絡ください．MVC-onlineからの招待メールを送らせていただきます．先生方とシェアされた情報が日本の医療水準の向上に寄与する，と信じています．文献1）武蔵国弘：インターネットの眼科応用第25章Medical2.0②．あたらしい眼科28：251-252,20112）http://japan.internet.com/column/webtech/20091124/8.html3）https：//healthmanager.mayoclinic.com/default.aspx☆☆☆図1HealthManagerのトップページ