あたらしい眼科

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSIINVGの診断（前緑内障期）1.前眼部新生血管の観察ポイント前緑内障期では，まず新生血管を見つけることである．これには，通常の細隙灯顕微鏡では十分に拡大率を上げて観察し，隅角鏡の使用も必須である．虹彩面の新生血管が不明瞭でも，隅角には新生血管が顕著にみられることがある．隅角検査はNVGの病期判定と鑑別診断にも欠かせない．新生血管は瞳孔縁に生じやすいが，眼底検査のために散瞳すると，観察困難となる（図1）．また，散瞳剤による血管収縮のために，隅角の新生血管も不明瞭となるため，新生血管の観察は必ず散瞳剤使用前に行う．細隙灯顕微鏡でみると新生血管が微細で不明瞭な場合には，虹彩・隅角の蛍光造影検査が有用である．2.ハイリスク眼の同定NVGでは，前眼部新生血管はほとんどの場合網膜虚血により発症するため，原因となった網膜疾患の存在を確認する必要がある．NVGには3大原因疾患があり，日本では増殖糖尿病網膜症によるものが最も多い．しかし，増殖糖尿病網膜症では，網膜症ばかりに目を奪われがちである．眼底検査のために毎回散瞳後にのみ診察していると，前眼部新生血管の発見が遅れる可能性がある．また，検眼鏡的な網膜症の重症度と前眼部新生血管の有無は一致しないことも多い．たとえば，硝子体出血や増殖膜の形成がみられる重症網膜症眼に必ずしもI血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）とは？NVGは，隅角に生じた線維血管膜により房水流出抵抗が増大し，眼圧上昇が起こる続発緑内障である．前眼部新生血管は，網膜虚血をきたすさまざまな眼疾患で起こりうる．なかでも，増殖糖尿病網膜症，網膜中心静脈閉塞症，眼虚血症候群が原因として頻度が高い1）．NVGは3つの病期に分けられる．前緑内障期では，虹彩（特に瞳孔縁）や隅角に新生血管がみられるが，眼圧上昇と周辺虹彩前癒着（peripheralanteriorsynechiae：PAS）がみられない．隅角の新生血管は，虹彩根部から立ち上がり，分枝しながら隅角色素帯レベルで円周方向に網状に伸展する．隅角の新生血管が著明となり線維血管膜が形成されると，隅角が開いているにもかかわらず，眼圧上昇をきたす（開放隅角緑内障期）．さらに，虹彩と隅角の表面を覆う線維血管膜が収縮することによって，周辺部虹彩が線維柱帯に向かって引き上げられPASが進展していく．また，虹彩の前方偏位，散瞳やぶどう膜外反（瞳孔縁が遠心性に牽引されることによる）をきたすことがある（閉塞隅角緑内障期）．NVGの病期を判定することは，治療方針の決定や予後の推測に非常に重要である．（41）323mmiiaie9208641131特集●続発緑内障は変わった！あたらしい眼科26（3）：323329，2009血管新生緑内障はこう治すDiagnosisandTreatmentofNeovascularGlaucoma東出朋巳＊———————————————————————-Page2324あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（42）糖尿病の合併が多く，眼底像も軽度の網膜中心静脈閉塞症や糖尿病網膜症と混同されやすい．網膜症の左右差が大きい場合や眼底所見に比べて視力障害が顕著な場合には本疾患を疑う必要がある．以上のように，NVGを前緑内障期で診断するには，ハイリスク眼であるかを念頭において，前眼部新生血管の有無を注意深く診察する習慣が必要である．IIINVGの診断（緑内障期）鑑別疾患と緑内障性視神経症の評価開放隅角緑内障期および閉塞隅角緑内障期では，他の緑内障病型との鑑別と緑内障性視神経症の程度の評価が重要である．開放隅角緑内障期の鑑別疾患として，Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎がある．これは，続発緑内障を起こし，隅角新生血管がみられることがある．この疾患の隅角新生血管は微細であり，その他の前眼部所見や眼底所見から鑑別可能である．また，正常でも隅角に血管がみられることがある．これは，比較的太く毛様体から立ち上がり，分枝・蛇行せず，網状となることはない．たとえば，正常隅角血管を有する原発開放隅角緑内障や落屑緑内障眼では，開放隅角緑内障期のNVGと鑑別が必要となる．さらに，落屑緑内障など他の緑内障病型にNVGが合併する場合もあり，他眼の所見を含めNVGが多発するわけではない．逆に，検眼鏡的に出血や白斑が目立たないために網膜光凝固が不足し，前眼部新生血管の発生を招くことがある．したがって，前眼部新生血管がみられた症例では，蛍光眼底造影により網膜虚血の存在を確認することが重要である．一方，白内障手術や硝子体手術など観血的手術後に網膜症が増悪し，NVGが発症することがある．当科でのNVG症例の約3割は，先行する内眼手術が誘因であったと考えられた．特に糖尿病網膜症を有する眼では，網膜光凝固が不十分であると，白内障手術や黄斑浮腫・硝子体出血などに対する硝子体手術の術後にNVGが発症することは珍しくない．したがって，糖尿病網膜症を含め虚血性網膜疾患の既往のある眼の手術後は，NVGのハイリスク眼として注意深く経過観察する必要がある．網膜中心静脈閉塞症では，虚血型において発症3カ月以内にNVGを発症しやすいので，発症後の時間経過を念頭においた経過観察が必要である．さらに，原発開放隅角緑内障に網膜中心静脈閉塞症が合併することもまれではない．特に若年者や両眼性の場合には基礎疾患の精査も必要である．眼虚血症候群では，内頸動脈閉塞によって眼灌流圧が低下し房水産生が低下しているので，隅角の新生血管が伸展しても眼圧が上昇しにくく要注意である．高血圧や図1血管新生緑内障眼の虹彩新生血管と散瞳の影響51歳，女性，右眼増殖糖尿病網膜症による血管新生緑内障（前緑内障期）．非散瞳時（左）よりも散瞳時（右）には，特に瞳孔縁の新生血管の観察が困難である．矢印と丸は同一部位を示す．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009325（43）圧下降薬のみによる眼圧コントロールには限界がある．特に閉塞隅角期では新生血管を抑制できても薬物療法のみで眼圧下降が得られる可能性は低く，眼圧が下降しても前眼部新生血管が持続すれば隅角閉塞が進行しやがて高眼圧となる．網膜光凝固では新生血管の消退までに時間がかかる症例が少なくない．高眼圧の状態ではどれだけ光凝固を追加しても新生血管が消退しないことがある．さらに，高眼圧による角膜浮腫，白内障，硝子体出血などにより経瞳孔的網膜光凝固が困難な場合も少なくない．トラベクレクトミーをはじめとする緑内障手術は，新生血管の活動性がある状態では，術中・術後出血や術後炎症により手術成績は不良である．毛様体破壊術は，速効性でないこと，定量性がないことが問題であり，濾過手術不成功例・非適応例に対する術式とされることが多い．以上の問題点によって，従来の治療法では高眼圧が遷延し，それによって視神経障害が進行してしまう症例が少なくなかった．VNVGの新たな治療方針1.血管内皮増殖因子とその抑制NVGにおける眼圧上昇の原因である前眼部新生血管の形成には，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が深く関与している．これに関する最初の報告は，1994年にさかのぼる3）．Aielloらは，増殖糖尿病網膜症による虹彩新生血管を有する眼において前房水中のVEGF濃度が上昇していることを報告した．その後，サル眼の硝子体にVEGFを注入すると虹彩新生血管が惹起されることや，網膜中心静脈閉塞症によるNVGにおける虹彩新生血管の消長に前房水中VEGF濃度が密接に相関していることなどが報告された．したがって，VEGFを抑制することによるNVGの治療の可能性が期待されていた．抗VEGF薬として最初に市販された薬剤は，Avas-tinR（bevacizumab）である．これは，VEGFに対するヒト化マウス抗体であり，転移性大腸癌の治療に対して2004年2月に米国食品医薬品局に認可された．眼疾患では，MacugenR（pegaptanib，VEGFのアイソフォームの一つであるVEGF165を特異的に阻害するRNAアプタマー）とLucentisR（ranibizumab，VEGFに対するて慎重に診断する必要がある．閉塞隅角緑内障期では，PASをきたす疾患との鑑別が必要である．これには，原発閉塞隅角緑内障，ぶどう膜炎，内眼手術既往などがある．NVGでは，血液眼関門の破綻により前房内の細胞やフレアが増加するため，ぶどう膜炎と誤診してしまう可能性がある．また，PASと隅角新生血管が併存する場合には，PASの形成が新生血管によるのか他の原因によるのか鑑別が困難な場合がある．NVGでは眼圧にのみ気をとられて，緑内障性視神経症の評価がおろそかになりやすい．視神経乳頭の観察と視野検査は治療開始前に必須である．しかし，著明な白内障や硝子体出血などにより評価困難な場合がある．また，糖尿病網膜症での汎網膜光凝固や網膜中心静脈閉塞症では著明な視野障害をきたしうるので，緑内障性の視野障害の程度を正確に評価できない場合が少なくない．その場合，視神経乳頭所見と対比して緑内障性視神経症の程度を判定する．高眼圧による視神経のダメージを把握しておくことは治療方針の決定や視機能予後の推測に不可欠であるので，視神経乳頭の観察と視野検査は可能な限り行うべきである．IVNVGの治療方針従来の治療法とその問題点NVGは続発緑内障であるため，緑内障に対する眼圧下降療法に加えて，原因療法としての前眼部新生血管の抑制を並行して進める必要がある2）．前緑内障期であれば，前眼部新生血管の抑制によって眼圧上昇の防止を図る．網膜虚血が原因である場合，前眼部新生血管抑制のための治療は，経瞳孔的網膜光凝固術が主体である．しかし，中間透光体の混濁などによってこれが困難である場合，白内障手術や硝子体手術を行い，術中あるいは術後に網膜光凝固を追加する．網膜冷凍凝固など眼底透見性に依存せずに網膜を凝固する方法の有用性も報告されている．一方，眼圧下降療法は，薬物・手術療法ともに他の緑内障病型と基本的に共通である．しかし，NVGは最も難治性の緑内障の一つとされ，視機能予後は一般に不良とされている2）．その原因として従来の治療法が抱える問題点があげられる．まず，眼———————————————————————-Page4326あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（44）うるので，これらの疾患の発症後間のない症例あるいはコントロール不十分な症例には投与を控えている．当科でのbevacizumabの具体的な投与法を紹介する．当科ではできるだけ入院にてbevacizumabの硝子体内投与を行っている．注入器具として，デッドスペースが少なく針が短いインスリン注射用29ゲージ針付きシリンジを使用している．Bevacizumabは当院薬剤部にて100mg/4mlのバイアルから必要量を無菌的にシリンジに分注し冷蔵保存している．注射前に散瞳し，点眼麻酔の後にイソジンRで瞼縁を含めた皮膚消毒を行う．洗眼後開瞼器をかけて，手術用あるいは処置用顕微鏡下で1％キシロカインRを注射予定部位付近に少量結膜下注射する．数分待ってキャリパーで輪部から3.5mm（眼内レンズ挿入眼または無水晶体眼）あるいは4mm（有水晶体眼）をはかり，注射針を毛様体扁平部から硝子体内に進め，bevacizumab1.25mg（0.05ml）を注入する．薬液の逆流を防ぐために刺入時はなるべく斜めに強膜を通るようにする．注射針の抜去後，すぐに結膜上から刺入部を鑷子などで十分に圧迫する．硝子体内注射直後にはしばしは眼圧上昇が起こるが，通常は一過性である．しかしNVG眼では眼圧上昇が高度かつ遷延化する可能性があるので，高眼圧症例ではサイドポートをつくり前房水を抜くことで眼圧を正常化させている．その後，手動弁の確認（網膜中心動脈閉塞症の除外），抗生物質の点眼あるいは軟膏点入を行い，眼帯を装用させる．前房ヒト化マウス抗体断片）が，それぞれ2004年12月と2006年6月に滲出型の加齢黄斑変性症に対して米国食品医薬品局に認可され，最近日本でも同疾患に対して使用が認可された．しかし，NVGに対して適応とされる薬剤は，日本に限らず現時点では存在しない．このような状況にもかかわらず，2006年3月のAvery4）の報告以降NVGに対する抗VEGF薬の使用が続々と報告されてきた．2.抗VEGF薬の使用法2008年6月末現在のPubMedの検索では，前緑内障期を含むNVG眼に対する抗VEGF薬の投与が記載されている論文は26報あり，ranibizumabの1報以外はすべてbevacizumabが使用されていた．NVGに対する抗VEGF薬の投与経路は，ranibizumabの1報では硝子体内投与であり，bevacizumabでは硝子体内投与が22報と多数を占め，前房内投与が4報みられた．抗VEGF薬の投与量は，ranibizumabの1報は0.5mgであり，bevacizumabの硝子体内投与では0.125mgが1報，1.0mgが4報，1.25mgが15報，1.5mgが2報，2.5mgが1報であり，加齢黄斑変性症などの他疾患に対する硝子体内投与量と同様の用量であった．Bevacizumabの前房内投与では1.0mgが1報，1.25mgが3報あり，硝子体内投与と同様の用量であった．当科では，適応外使用であるbevacizumabの眼疾患に対する使用について，学内倫理委員会での承認を経て，2007年より網膜硝子体疾患に対するbevacizumabの使用を開始した．その一環として，慎重な適応の決定と十分なインフォームド・コンセントの取得の下に，NVGに対してbevacizumabの硝子体内投与を行っている．NVGに対するbevacizumab硝子体内投与の適応は，NVGの病期，他の治療〔抗緑内障薬，汎網膜光凝固（panretinalphotocoagulation：PRP），白内障手術・硝子体手術・緑内障手術など〕の既往を踏まえたうえで，前眼部新生血管の活動性，観血的手術の必要性，眼圧，緑内障性視神経症の程度，残存視機能などを総合的に判断し決定している（図2）．Bevacizumab全身投与による副作用である血圧上昇，心筋梗塞，脳梗塞などは，硝子体内から全身への薬剤の移行によって理論的に起こりNoNoYesNoNoYesNoYesYesYes＊：白内障手術，硝子体手術，濾過手術適応なし適応ありPRP優先＃適応なしPRP優先＃適応あり＃：PRP追加困難な場合はbevacizumab投与を考慮前眼部新生血管高眼圧緑内障性視神経症視機能残存観血的治療の必要性＊図2当科における血管新生緑内障に対するbevacizumab硝子体内投与の適応———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009327（45）当科では，2008年12月まで50例63眼のNVGに対してbevacizumab硝子体内投与を行い，眼局所あるいは全身性の合併症はみられなかった．初回投与例連続26例29眼（経過観察期間6カ月以上）について検討したところ，投与後16日で新生血管の明らかな退縮が全例にみられた（図3）．しかし，新生血管の再発は，1.57.5カ月後に7眼（24％）にみられ，PRPの追加とbevacizumab再注入によって消退した．また，bevaci-zumab硝子体内投与後（9.2±11.1日，148日，中央値5日）に初回マイトマイシンC併用トラベクレクトミーを施行した連続21症例21眼（経過観察期間6カ月以上，使用群）と当科においてbevacizumab使用開始以前にNVGに対して施行された初回トラベクレクトミー連続症例32例32眼（非使用群，bevacizumab使用群と患者背景に有意差なし）とを比較すると，術翌日の前房出血は使用群で5眼（24％），非使用群で20眼（63％）と使用群で有意に少なかった（p＜0.01）．7日を超える前房出血の持続は使用群で0眼，非使用群で8眼（25％）穿刺を行わない症例では，眼圧測定と診察（細隙灯顕微鏡・眼底検査：視神経での血流確認，出血，網膜離などの合併症の有無）を行う．術後は，数日間抗生物質の点眼を行う．原則として翌日に術後診察を行っている．3.抗VEGF薬の効果NVGに対する抗VEGF薬の効果として，過去の報告511）では前眼部新生血管の速やかな退縮，眼圧下降，緑内障手術時の出血性合併症の抑制などがあげられている．前眼部新生血管の退縮は，多くは1週間以内に明らかとなり翌日にみられる症例もある．前眼部新生血管の退縮および眼圧下降効果は，PRPよりも速効性と確実性の点で優れる．しかし，前眼部新生血管の再発は起こりうる．眼圧下降による観血的手術の回避は開放隅角期では期待できるが，閉塞隅角期ではむずかしい．NVGの原因疾患や抗VEGF薬の種類，投与法（硝子体内投与vs前房内投与など）による効果の相違は今のところ明らかではない．図3Bevacizumab硝子体内投与による前眼部新生血管の消退65歳，女性，右眼増殖糖尿病網膜症による血管新生緑内障（開放隅角緑内障期）．左：初診時．右：Bevacizumab硝子体内投与後1週．Bevacizumab硝子体内投与により虹彩，隅角の新生血管が著明に退縮した．———————————————————————-Page6328あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（46）と予想される症例では濾過手術の術中あるいは術後に白内障手術あるいは硝子体手術の併用を考慮する．小切開手術の普及とbevacizumabによる出血性合併症の抑制効果を考えると，濾過手術との同時手術あるいは濾過手術前後での併用が従来ほど濾過手術の成績に悪影響を与えない可能性がある．当科でのbevacizumab眼内投与後のトラベクレクトミー症例のうち術中に白内障・硝子体手術の併用が4眼（19％）に行われたが，いずれも術後眼圧経過は良好であった．以上のように，bevacizumabの眼内投与による速やかな前眼部新生血管の退縮によって，隅角閉塞進展の抑制による難治・進行例の減少，濾過手術の出血性合併症の抑制と成績向上，さらにNVGの予後改善が期待される（図4）．今後，bevacizumab以外の抗VEGF薬が頻用されるようになった場合，その薬剤との効果の比較も注目される．しかし，bevacizumab投与後に前眼部新生血管の再発を見逃すと難治化させる恐れがあり，濾過手術後では眼圧上昇の原因となる．注意深い経過観察に加えてPRPの追加やbevacizumabの再投与，濾過手術などの他の治療法について，その適応やタイミングを適切に判断する必要がある．しかし，現時点ではそのガイドラインは存在しない．NVGに対するbevacizumabの眼内投与について，現時点では大規模な多施設臨床治験は報告されておらず，現在多く用いられている1mg程度のbevacizumabは過剰量であるとの指摘もあり，今後安全性など未知の問題が生じてくる可能性もある．何よりもbevacizumabの眼内投与は適応外使用であることから，慎重な使用と厳重な経過観察が不可欠である．と使用群で有意に少なかった（p＝0.012）．このほか，bevacizumab使用群において，脈絡膜出血や高度の硝子体出血などの合併症はみられなかった．さらに，トラベクレクトミー術後の眼圧コントロールを比較すると，1カ月以降の術後眼圧が2回連続して21mmHgを超える，観血的緑内障手術・毛様体破壊術の追加，光覚喪失・眼球癆を死亡と定義した場合，術後点眼加療の有無にかかわらずbevacizumab使用群のほうが有意に生存率が良好であった（1年生存率＝点眼あり：使用群95.2％，非使用群68.5％；点眼なし：使用群90.5％，非使用群43.3％）．4.抗VEGF薬の位置づけ抗VEGF薬であるbevacizumabの眼内投与は，前眼部新生血管抑制のための薬物療法という新しいカテゴリーに位置づけられる（表1）．根本的に網膜虚血を解消するわけではないので，PRPの代替療法ではないが，新生血管退縮や眼圧下降には速効性があり，中間透光体混濁の影響を受けないというPRPよりも優れた特徴がある．さらに，硝子体手術や濾過手術の術前処置として出血性合併症の抑制に有効である．NVGの治療において従来はとにかくPRPの徹底が最優先とされ，周辺部網膜の徹底した光凝固のために硝子体手術が施行された．しかし，たとえば無治療・高眼圧・進行した視神経障害をもつ重症例では，bevacizumabの眼内投与に引き続き比較的早期に濾過手術を行うことが，高眼圧の持続による視神経障害の進行抑制の観点からは望ましいかもしれない．硝子体手術既往がトラベクレクトミー術後成績悪化の因子である12）ことからも濾過手術の先行が有利と思われる．濾過手術後にPRPが不足している症例では，術後に経瞳孔的にPRPを追加するが，それが困難表1血管新生緑内障治療における抗VEGF薬の位置づけ前眼部新生血管抑制眼圧下降薬物療法抗VEGF薬（VEGF抑制）眼圧下降薬（房水産生抑制）手術療法網膜光凝固・冷凍凝固（網膜虚血解消）濾過手術（房水排出促進）毛様体破壊術（房水産生抑制）VEGF：vascularendothelialgrowthfactorPRP：panretinalphotocoagulation2.濾過手術の出血性合併症抑制と成績の改善1.悪循環を速やかに断ち隅角閉塞進行を防ぐ図4血管新生緑内障治療における抗VEGF薬への期待———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009329文献1）BrownGC,MagargalLE,SchachatAetal：Neovascularglaucoma.Etiologicconsiderations.Ophthalmology91：315-320,19842）Sivak-CallcottJA,O’DayDM,GassJDetal：Evidence-basedrecommendationsforthediagnosisandtreatmentofneovascularglaucoma.Ophthalmology108：1767-1776,20013）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendotheli-algrowthfactorinocularuidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEngJMed331：1480-1487,19944）AveryRL：Regressionofretinalandirisneovasculariza-tionafterintravitrealbevacizumab（Avastin）treatment.Retina26：352-354,20065）DavidorfFH,MouserJG,DerickRJ：Rapidimprovementofrubeosisiridisfromasinglebevacizumab（Avastin）injection.Retina26：354-356,20066）MasonJO3rd,AlbertMAJr,MaysAetal：Regressionofneovascularirisvesselsbyintravitrealinjectionofbevacizumab.Retina26：839-841,20067）GheithME,SiamGA,deBarr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———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS一方，近年の角膜移植術の進歩に伴い，数多くの難治性眼表面疾患を「治す」ことが可能となってきた．さらにその移植方法も従来の角膜全層移植や表層移植のみならず，培養上皮シートを用いた角膜上皮移植やさらにはDSAEK（Descemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty）に代表される内皮シート移植などのような角膜のパーツ移植へと進化してきている．このような進歩の背景にはLASIK（laserinsitukeratomileusis）などの屈折矯正手術の普及のみならず，シクロスポリンに代表される免疫抑制療法の発展が大きく寄与している．今では眼類天疱瘡やStevens-Johnson症候群，急性期化学外傷などのように従来は禁忌とされてきた疾患に対しても積極的に外科的治療が施され，これらの疾患はじめにはたして緑内障とは治すことができる疾患であろうか．それは「治る」の言葉の定義次第である．「治る」を「完全に健康な元の状態に戻ること」とするなら，障害された神経を再生させることは現在の医学でもまだ不可能であるため，緑内障は不治の病ということになる．「治る」を「それ以上の進行を食い止めること」と定義するならば，現在の緑内障治療はすべからくこれを目標としており，かなりの症例で実行が可能となっている．しかし実際には眼圧を十分に下降させても進行を食い止めきれない症例が存在しており，「悪化のスピードを遅らせること」で何とか患者さんに納得してもらうしかない場合も多い．（35）317aioori6020841465特集●続発緑内障は変わった！あたらしい眼科26（3）：317321，2009角膜移植後の緑内障はこう治すHowtoTreatGlaucomaafterCornealTransplantation森和彦＊図1化学外傷による瘢痕性眼表面疾患図2図1と同一症例の羊膜移植を併用した眼表面再建術後———————————————————————-Page2318あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（36）ド緑内障の頻度も減少傾向にある．いずれの時期においても角膜移植後に生じた続発緑内障は，角膜移植片の生着ならびに透明性維持にも悪影響を与え，かつ緑内障手術自体も炎症を惹起することから，移植片拒絶のリスクを高める結果となるため十分な管理上の注意が必要である．II角膜移植後緑内障の治療方針治療の基本は他の続発緑内障と特に変わるところはない．視神経の障害程度を見きわめたうえで，必要最小限の薬物で最大限の効果を狙いつつ，眼圧上昇の原因に応じた治療を行う．しかし，角膜移植後眼の特殊性として基本的には眼底の透見性が不良なことが多いため，ついつい本来の対象臓器である前眼部ばかりに目が行きがちであり，気がついたら視野検査所見や視神経乳頭所見を取る努力すらなされていなかったという場合もある．眼圧測定も角膜表面が不整な状態であることが多い（図4）ため，トノペンRやアイケアなどの角膜接触面積の小さい眼圧計のほうが有利（図5）ではあるが，いかなる眼圧計を用いても正確に測定できず眼瞼上から触診で類推するしかない場合もある．いわんや接触検査である隅角検査などはもってのほかで，移植片拒絶反応や移植した上皮細胞の脱落の恐れから触ることすら制限されることがある．そのような場合でも緑内障手術適応決定時には隅角検査は必須であり，Susman型圧迫隅角鏡のようなが「治る」疾患へと変貌してきている（図1，2）．I角膜移植後の合併症眼表面疾患は移植さえしてしまえば完全に「治す」ことができるのであろうか．否，世の中はそれほど甘くはない．角膜移植後に生じる治療困難な合併症には，移植片拒絶反応，免疫抑制に伴う感染症，続発緑内障などがある．なかでも続発緑内障は角膜移植後の失明原因として常に上位に位置しており，角膜がきれいになっても視神経が障害されてしまっては元も子もない．術後の一過性高眼圧を除いた角膜移植後続発緑内障の発症頻度は全体では30％程度とされているが，角膜移植の原因疾患によってその頻度が大きく異なっている．たとえば，無水晶体性水疱性角膜症では続発緑内障発症頻度が2070％と最も高く，円錐角膜や先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（CHED）などでは低いとされている1）．一般に，角膜移植後の続発緑内障発症・増悪のリスクとしては，角膜移植前から存在している緑内障の既往，無水晶体無硝子体眼，眼内レンズ（IOL）摘出術併用例などがあげられている．また眼圧上昇メカニズムとしては移植後の経過期間によりその機序が異なっており，移植後早期には前房内残留粘弾性物質，出血，炎症，角膜浮腫や浅前房による周辺虹彩前癒着，瞳孔ブロック，悪性緑内障などが考えられている．一方，移植後に一定の期間が経過した晩期では，ステロイド緑内障，拒絶反応に伴う炎症・虹彩前癒着の進行（図3），悪性緑内障などの機序があげられる．近年はシクロスポリンに代表されるステロイド以外の免疫抑制療法が広く用いられるようになり，ステロイドを長期にわたって使用しなくてはならない症例が減少してきているため，必然的にステロイ図4全層角膜移植術後の眼表面不整図3Creepingメカニズムによる周辺虹彩前癒着の進行———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009319（37）な限り添加されていないかもしくは濃度が少ないほうが望ましい．しかし，抗緑内障薬の使用は眼圧下降を主目的としていることから，その決定にあたっては主剤の効果を基準にすべきであり，副作用を恐れて眼圧下降効果の劣る薬剤を投与することは本末転倒である．b2交感神経刺激薬や副交感神経刺激薬は無水晶体眼における胞様黄斑浮腫（CME）の危険性，虹彩前癒着の進行などの副作用を考慮したうえで，使用することのメリットがデメリットを上回るならば使用を考慮する．しかし，抗緑内障点眼薬はいずれも角膜の上皮障害ならびに結膜充血などの副作用をひき起こす可能性があるので，基本的には多剤併用は可能な限り3剤までにとどめるべきであり，点眼薬使用中には眼表面状態の十分な管理・注意が必要である．IV角膜移植後緑内障に対する手術療法先に述べた内科的療法によっても眼圧がコントロールできない場合には，観血的療法を選択せざるをえない．選択的レーザー線維柱帯形成術などのレーザー治療は角膜の状態が良好でかつ開放隅角症例のみが適応となりうるが，角膜移植後緑内障における安全性と効果に関しては報告がない．角膜移植後緑内障に対する手術術式としては，移植した角膜内皮に対する影響や免疫抑制に伴う易感染性を考慮すれば，少しでも適応があるならまずはトラベクレクトミー（図7）よりもトラベクロトミーを選択したほうがよいと思われる（図8）．すなわち角膜の透明性が良好で隅角の状態が確認でき周辺虹彩前癒着が少ない症例では，眼圧上昇の機序としてステロイド緑内障の関与が強く疑われるため，トラベクロトミーが非常に良い適応となる．部分的な周辺虹彩前癒着が存在していても癒着期間が短い場合，もしくは面状ではなく線状に癒着をきたしている場合であれば隅角癒着解離術とトラベクロトミーの併用が可能である．しかし，実際には前述の条件を満たさないときには，他の難治続発緑内障の場合と同様にマイトマイシンC併用トラベクレクトミーが必要となる症例が多い．マイトマイシンC併用トラベクレクトミーの成功率は3070％（経過観察期間15年）と報告によりさまざまであるが，角膜再移植例，無水晶体眼，周辺虹彩前癒着による閉塞隅角を認角膜接触面積の小さな隅角鏡（図6）を用いて，角膜上皮に負担をかけない隅角検査手技を日頃からマスターしておくことが必要である．以上のように，緑内障治療の面からはかなり制限を課された状況下で診断・治療を進めてゆかねばならない点で，角膜移植後の緑内障は他の続発緑内障と比べてきわめて特殊であるといえる．III薬物療法の基本通常，早期の眼圧上昇に対しては，bブロッカーやプロスタグランジン製剤などの点眼や炭酸脱水酵素阻害薬の点眼・内服治療から開始する．ステロイドは可能であるならば，より力価の弱いものに変更するか完全に中止するかして，シクロスポリンなどのステロイド以外の免疫抑制療法に切り替える．炭酸脱水酵素は角膜内皮にも存在し，角膜の透明性維持に関与していることから内皮細胞が減少しているような状況下では，可能な限り使用を制限したほうが望ましい．塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤は眼表面に対して障害的に作用するため，可能図5アイケア眼圧計（左）とGoldmann眼圧計（右）の接触面積の差図6各種隅角鏡の角膜接触面積の差a：Goldmann三面鏡，b：Susman型圧迫隅角鏡，c：マグナビュー拡大一面鏡．abc———————————————————————-Page4320あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（38）めに術後の眼圧予測がむずかしいだけでなく，惹起された炎症による移植片拒絶反応，低眼圧，視力低下，眼球癆などの合併症がある．近年，これらの合併症を予防し過剰凝固を抑制するために，眼内内視鏡を用いて直視下に毛様体突起部のみを選択的に光凝固する手法や毛様体扁平部凝固など，種々の新しい手法が開発されてきている．まとめ角膜移植に伴う緑内障では，通常の緑内障検査を正確に行うことができないために，その診断が困難であり，発見や治療が遅れることが多い．しかし，緑内障の眼圧コントロールが角膜移植の治療成績にも影響することから，眼圧上昇時の抗緑内障点眼薬による角膜上皮障害には十分に注意して診察する必要がある．さらに眼表面炎症の抑制や角膜移植片の拒絶予防の目的で長期にわたりステロイドや免疫抑制薬を使用する例も多いため，ステロイド緑内障の発症のみならずトラベクレクトミー後の濾過胞感染にも十分な注意が必要である．昨今，眼表面の再建方法が向上し，角膜移植や羊膜移植の適応疾患は広がりつつある．これに伴い眼表面全体に再建術を行っているような難症例に対する続発緑内障の治療も増加してきている．このような症例に対する治療として，現状のマイトマイシンC併用トラベクレクトミーでは限界がある．羊膜移植併用トラベクレクトミめる症例では眼圧コントロール成績が低下する1）．また，5-フルオロウラシル（5-FU）の併用は角膜移植片における上皮障害と創傷治癒の遅延が懸念されるため，一般的には角膜移植後には禁忌とされる．さらに眼表面も同時に障害されている化学外傷やStevens-Johnson症候群，眼類天疱瘡など眼表面疾患を有する症例では，濾過胞作製部位の結膜も障害されていることからマイトマイシンC併用トラベクレクトミー自体が施行困難となるため，シャント手術の適応と考えられる．しかし，Mol-tenoimplantsやAhmedimplantsなどのドレナージデバイス移植は，デバイス先端の角膜内皮への慢性的接触が発生するために，内皮脱落や移植片の拒絶反応などの合併症が多いのが難点である．毛様体扁平部から硝子体腔にデバイスの先を挿入する方法は角膜内皮への影響を最小化できるが，必ず硝子体手術を併用する必要があるため，角膜混濁による眼底透見性の程度が硝子体手術の可否を決める条件となる．眼内内視鏡を用いた硝子体手術も盛んに行われるようになっており，角膜混濁があっても硝子体手術の制限にはならなくなってきている．以上のような観血的手術療法によっても眼圧コントロールが得られない症例には，最終手段としての毛様体破壊術を考慮せざるをえない．Nd-YAGレーザーや半導体レーザーを用いた経強膜毛様体レーザー光凝固術が最も一般的であるが，眼内炎症が遷延したような症例では毛様体突起の位置自体が大幅にずれている場合もあるた図7全層角膜移植術後眼に対するマイトマイシンC併用線維柱帯切除術図8全層角膜移植術後眼に対する線維柱帯切開術（下鼻側アプローチ）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009321（39）20063）MermoudA,HeuerDK：Glaucomaassociatedwithtrau-ma.Chemicalburns,TheGlaucomas.ClinicalScience,2nded（edbyRitchR,ShieldsMB,KrupinT）,Chapter59,p1271-1275,Mosby,StLouis,19964）GreenK,PatersonCA,SiddiquiA：Ocularbloodowafterexperimentalalkaliburnsandprostaglandinadminis-tration.ArchOphthalmol103：569-571,19855）樋野景子，森和彦，外園千恵ほか：羊膜移植併用線維柱帯切除術を施行した薬剤性偽眼類天疱瘡の1例．日眼会誌110：312-317,20066）森和彦：角膜移植と緑内障．眼科プラクティス11緑内障診療の進めかた（根木昭編），p70-71，文光堂，2006ー（図9）は濾過胞の形成，強化に有効であるが，長期成績についてはまだ不明である5）．今後は眼表面状態に左右されない新しい眼圧測定法や緑内障手術の開発が待ち望まれる．文献1）LeePP,McDonnellPJ：Penetratingkeratoplastyandglaucoma.PrinciplesandPracticeofOphthalmology,2nded（edbyAlbertDM,JakobiecFA）,Chapter219,p2860-2873,Saunders,Philadelphia,20002）荒木やよい，森和彦，成瀬繁太ほか：角膜移植後緑内障に対する緑内障手術成績の検討．眼科手術19：229-232,図9羊膜移植併用トラベクレクトミー層膜羊膜膜基膜層膜と線維柱帯を切除羊膜を膜に合羊膜を膜と羊膜接しる羊膜を膜にしたの膜合

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS（APAC）とよく似た所見を呈することもある．毛様体の炎症は房水産生を促進することも，抑制することもある．内因性プロスタグランジン（PG）などの作用によりぶどう膜強膜流出路における房水流出量は増加しており，同時に眼圧下降の機序も働いていることもあり，房水流出障害があっても，表面上は眼圧上昇が生じていないことがある．さらに治療で用いたステロイド薬により眼圧上昇が起こることもあり，ぶどう膜炎に伴う眼圧の変化をよりいっそう複雑なものにしている．表2に眼圧上昇をきたしやすいぶどう膜炎を列挙する．2.ぶどう膜炎に続発する緑内障の特徴（表3）続発緑内障に共通する高度の眼圧上昇と原因治療が眼圧下降治療に直結するという面をもつと同時に，前述のはじめにぶどう膜炎に眼圧上昇が合併することは日常診療でよく経験される．ぶどう膜炎の全経過中に眼圧上昇をきたす頻度は40％程度であり，続発緑内障にまで進展するものは1020％くらいと推定される．また，治療に用いるステロイド薬による眼圧上昇もしばしばみられ，ぶどう膜炎と緑内障は関連の深い疾患といえる．ぶどう膜炎に続発する緑内障にはさまざまな病態と程度があり，治療にあたってはその発生機序と病態を正しく理解し，それぞれに適した治療方法を選択することが重要である．Iぶどう膜炎に続発する緑内障1.ぶどう膜炎による眼圧上昇機序（表1）ぶどう膜炎による炎症はさまざまな形で眼圧に影響を及ぼす．開放隅角における房水流出抵抗の増大には炎症細胞やフィブリンなどの炎症産物が線維柱帯間隙を閉塞すること，線維柱帯に炎症が及び線維柱帯細胞の機能が障害されること，細胞外マトリックスが増加することなどが関与する．また，炎症が長期化すれば，線維柱帯以降の房水流出路にも変性が生じてくる．炎症により周辺虹彩前癒着（PAS）が進行すれば，閉塞隅角メカニズムによる眼圧上昇が生じてくる．瞳孔縁で全周性の虹彩後癒着を形成すれば，瞳孔ブロックにより急激な眼圧上昇をきたす（irisbombe）．原田病では毛様体の腫脹により虹彩水晶体隔膜が前方移動し，急性原発閉塞隅角症（29）311iosio116116202特集●続発緑内障は変わった！あたらしい眼科26（3）：311315，2009ぶどう膜炎に続発する緑内障はこう治すTreatmentofSecondaryGlaucomawithUveitis吉野啓＊表1ぶどう膜炎による眼圧上昇機序開放隅角炎症細胞，炎症産物が線維柱帯間隙を閉塞線維柱帯細胞の機能低下細胞外マトリックスの増加炎症による線維柱帯以降の房水流出路の変性房水産生の促進ステロイド緑内障閉塞隅角虹彩後癒着による瞳孔ブロック（irisbombe）周辺虹彩前癒着（PAS）による隅角閉塞毛様体腫脹による虹彩水晶体隔膜の前方移動（原田病）血管新生緑内障———————————————————————-Page2312あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（30）で，眼圧は大きく変動している．このような症例は診断さえつけばステロイド点眼のみで眼圧コントロールは良好となることが多いだけに，確実な診断が望まれる．わずかな隅角結節（図1）だけが唯一の所見で前房内細胞も，角膜後面沈着物もほとんどない，といった症例は決して珍しくない．IIぶどう膜炎に続発する緑内障の治療1.治療方針ぶどう膜炎に続発する緑内障の治療は，ぶどう膜炎に対する消炎治療と緑内障に対する眼圧治療との2本立てである．いずれも通常は薬物治療から開始するが，irisbombeでは早期に外科的治療が必要となることが多い．また，薬物治療によっても十分な眼圧下降が得られないものや，視野障害の進行が明らかなものは外科的治療の対象となる．2.Irisbombeの治療瞳孔縁が全周性に癒着を起こし，完全瞳孔ブロックを起こした状態である．周辺部の虹彩が角膜に密着して隅角を閉塞し，急激な眼圧上昇をきたす．初期の場合には散瞳剤の点眼や結膜下注射により，虹彩後癒着がはずれてirisbombeが解消できることがあるので，まずは散瞳を試みる．散瞳が無効であった場合はレーザー虹彩切開術（LI）または周辺虹彩切除術（PI）とおり眼圧上昇因子と眼圧下降因子が同時に働いていることから，眼圧の変動がきわめて大きいことが特徴である．また，炎症の程度と眼圧は必ずしも相関せず，炎症所見が非常に乏しい症例が案外多く存在することも一つの特徴と思われる．明らかな炎症所見があれば診断は容易であるが，このような例では原因がぶどう膜炎とは気づかれず，きわめて眼圧が不安定な原発開放隅角緑内障（POAG）としてフォローされていることが多い．大抵多くの緑内障治療薬が処方されているが，反応は不良図1隅角結節写真は典型例であるが，小さな結節1つが唯一の所見である症例もある．表2眼圧上昇をきたしやすいぶどう膜炎強膜炎感染性○梅毒結核帯状疱疹ウイルスによる強膜炎非感染性○慢性関節リウマチWegener肉芽腫症結節性多発性動脈炎サルコイドーシス前部ぶどう膜炎感染性○帯状疱疹ウイルス○単純ヘルペスウイルス非感染性○角膜ぶどう膜炎○Posner-Schlossman症候群HLA-B27関連ぶどう膜炎Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎○若年性関節リウマチ関連ぶどう膜炎中間部ぶどう膜炎感染性トキソカラ症Lyme病梅毒非感染性サルコイドーシス多発性硬化症毛様体扁平部炎汎ぶどう膜炎感染性○急性網膜壊死（桐沢型ぶどう膜炎）眼内炎非感染性サルコイドーシス原田病○：眼圧上昇頻度の高い疾患．表3ぶどう膜炎に続発する緑内障の特徴上昇時の眼圧が高い眼圧の変動が大きい炎症所見がきわめて乏しい症例もある（案外多い）原因治療が眼圧治療に直結する———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009313（31）3.毛様体浮腫による閉塞隅角緑内障原田病などでは急性に毛様体の浮腫が出現し虹彩水晶体隔膜が前方に移動し閉塞隅角をきたすことがある．APACとよく似た所見を呈するが，いきなりピロカルピン点眼やLIなどAPACに対する治療を行わないように注意する．超音波生体顕微鏡（UBM）があれば診断は容易，確実であるが，ない場合は年齢や問診，発症の状況，屈折，他眼との比較などが参考となる．まず1％アトロピンとステロイド薬の点眼を行う．散瞳後，隅角鏡で毛様体突起が確認されれば診断は確定的である．眼圧や角膜の状況により，マンニトール点滴，炭酸脱水酵素阻害薬内服，bブロッカー点眼などを用いる．多くの場合，同日または数日以内にステロイド薬の全身投与（パルス療法または大量漸減療法）が開始されるが，点眼のみでも大抵は12日で前房深度は正常化する．4.薬物治療a.消炎治療1）ステロイド薬ぶどう膜炎治療の基本となる薬剤はステロイド薬である．炎症の程度と部位によって投与方法，投与量などを検討する．ステロイド薬を使用する際には常にステロイド緑内障を念頭に置いておく必要がある．まずは点眼であるが，通常デキサメタゾンやベタメタゾンを1日4，5回から増減する．炎症が高度な場合，1を行う（図2）．LIの場合，周辺部にこだわる必要はなく，まずはブロックを解消することを優先すべきである．初めはアルゴンレーザーを用い2段階照射を行う．筆者は通常のLIでは2段階照射はしないが，irisbombeに限っては行うようにしている．第一段階は200μm，0.2秒，200mWで虹彩をフラット化させ，ついで50μm，0.02秒，1,000mWで第二段階照射を行う．ある程度行っても穿孔が得られない場合は早めにYAGレーザーに切り替えたほうが良い．パワーは状態を見ながら調整するが，筆者はできるだけショット数を少なくすることを優先し，34mJと比較的高出力で行うことが多い（表4）．とりあえず小さな孔が開けばirisbombeは解消されるが，十分な大きさが得られていないと再閉塞し，irisbombeを再発してしまうので，後日，同じ部位を拡大するか，より周辺部に新たに十分な大きさのLIを開けておく．LI後の消炎治療は通常のLIのときより強めにしたほうが良い．また，LIが困難な例や再閉塞をくり返すものでは大きめにPIを行ったほうが良い（表5）．図2Irisbombe典型的なirisbombe（左）とLIによる解除後（右）．（慶野博：合併症に対する治療．あたらしい眼科23：1421-1428,2006より転載）表5Irisbombeの治療のポイントまず散瞳LIは周辺部にこだわらないアルゴンレーザー2段階照射→YAGレーザー孔が小さいときは早めに拡大or周辺部に開け直すむずかしいときはPI表4IrisbombeのLI条件アルゴンYAG第一段階第二段階24mJ200μm0.2sec200mW50μm0.05sec1,000mW45発20発前後数発———————————————————————-Page4314あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（32）るとの認識から炎症性疾患での使用は避けられていたが，特に問題ないとする報告も散見される．また，ぶどう膜炎では内因性PGによりPG製剤の有効性が低い例も少なからず存在することから，PG製剤の使用に関してはいまだ意見の分かれるところである．筆者は最近ではPG製剤を第一選択として使用することが比較的多い．今のところ特に大きな問題には遭遇していないが，使用にあたっては炎症や黄斑浮腫の状態に対する注意が必要であること，実際に眼圧下降に有効であるかどうかの評価が必要であることは言うまでもない．ピロカルピンは炎症を悪化させ，虹彩後癒着を作りやすいので炎症眼への使用は避けるべきであるが，それ以外の眼圧下降薬は通常の緑内障と同様に使用してよい．5.外科的治療ぶどう膜炎に続発する緑内障に対する外科的治療には，レーザー治療と観血手術がある．レーザー治療においては前述したirisbombeに対するLIのほか，アルゴンレーザーまたはYAGレーザーによるlasertrabeculoplasty（LTP）があるが，隅角線維柱帯に炎症がある疾患は基本的に適応外と考えられるので割愛する．また，もともと狭隅角がある症例がぶどう膜炎を発症した場合，検査や治療で散瞳が不可欠となるので，Shaer分類2度以下は予防的LIをしておいたほうがよい．観血手術において重要なのはその症例の房水流出障害がどこにあるのかを十分に検討することである．いずれの術式においてもある程度炎症がコントロールされた状態で手術に臨むことが望ましい．以下に代表的な緑内障手術法について述べる．a.隅角癒着解離術（goniosynechialysis：GSL）炎症により広範にPASを生じた続発閉塞隅角緑内障に対するGSLは有効例の報告も少数みられるが，一般的には適応外と考えられる．徐々にPASが進行してきたような慢性炎症のある症例では，線維柱帯自体や線維柱帯以降の房水流出路にも問題がある可能性が高く，PASを解除したとしても房水流出障害は解消できない可能性が高い．さらに，術後もよほど炎症が良くコント2時間ごとの頻回点眼を行う．前眼部炎症が主体で頻回点眼が効果不十分な場合はデキサメタゾン（デカドロンR）の結膜下注射を行う．遷延化する強い後眼部炎症の場合はトリアムシノロンアセトニド（ケナコルトR）のTenon下注射を行う．トリアムシノロンアセトニドは徐放性のステロイド薬であるため長期間の効果が期待でき，全身投与に比べて全身的副作用が少ないとメリットがある．しかし，複数回注射によりステロイド緑内障の発症率は上がっていくので注意が必要である．さらに内服，点滴による投与があるが，菅原らは眼サルコイドーシスにおいて積極的に局所治療を行ったところ，87.5％の症例は局所投与のみで消炎可能であったと報告している1）．全身投与になると，副作用のチェックなど全身管理が必要となってくる．筆者も含めてステロイド薬の全身投与に慣れていない一般眼科医は自ら行う治療の限界を定めておき，それ以上の治療が必要な症例はぶどう膜専門医やステロイド薬の扱いに精通した者と連携して治療を行うほうが賢明と思われる．2）免疫抑制薬コルヒチン，シクロスポリン（ネオーラルR）などがおもにBehcet病に対して使用される．副作用が多く，一般眼科医が単独で使いこなすのは困難と思われる．3）生物学的製剤近年の分子生物学の進歩はめざましく，腫瘍壊死因子（tumornecrosisfactor：TNF）-aやインターロイキン（interleukin：IL）-1，IL-6など多くの炎症性サイトカインに対する抗体療法が実現化してきている．インフリキシマブ（iniximab）（レミケードR）は抗TNF-a抗体で，Behcet病の炎症発作を抑制するのに有用である．抗VEGF抗体であるベバシズマブ（bevacizmab）（アバスチンR）やラニビズマブ（ranibizmab）（ルセンティスR）は血管新生を伴うぶどう膜炎の治療に有用である可能性がある．b.眼圧下降治療ぶどう膜炎における眼圧上昇の際に用いる薬剤は，一般的には房水産生抑制作用のあるbブロッカーや炭酸脱水酵素阻害薬が有効といわれている．通常の緑内障で第一選択として使用される頻度の高いPG製剤は，PG自体が炎症伝達物質であり炎症を悪化させる可能性があ———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009315（33）結膜弁を円蓋部基底にすると無血管濾過胞の発生率が低くなることが指摘されている．濾過胞感染のリスク軽減のためにも結膜弁は円蓋部基底が望ましいと思われる．沖波はぶどう膜炎に続発した緑内障に対して，線維芽細胞増殖阻害薬（MMCまたは5-フルオロウラシル）を用いたトラベクレクトミーを行ったところ，PASが半周以上ある症例では成績は有意に不良であることを報告している3）．薬物治療が奏効しにくい例では手術を先延ばしにせず，なるべく早い段階で行うことが望ましいものと考えられる．おわりにぶどう膜炎に続発する緑内障の病態は多彩であり，それぞれの病態を的確に把握し，適切な治療法を選択することが重要である．臨床的には重症例が注目されがちであるが，実際には，診断がつかないために治療の機会を逸している軽症例のほうがはるかに多いと思われる．このような症例を見逃さないためには，日頃からこのような症例の存在を意識して注意深い観察を行うことが大切である．特に眼圧の変動が大きな症例では十分な注意が必要である．また，重症例ではぶどう膜炎と緑内障，双方の専門家が，ときには内科医も交え連携をとり治療にあたることが重要と考える．文献1）菅原道孝，岡田アナベルあやめ，若林俊子ほか：眼サルコイドーシスに対する積極的局所治療の有用性．臨眼60：621-626,20062）HoCL,WangEYM,WaltonDSI：Goniosurgeryforglau-comacomplicatingchronicchildhooduveitis.ArchOph-thalmol122：838-844,20043）沖波聡：ぶどう膜炎の合併症に対する手術治療．眼紀52：361-376,2001ロールされない限り，再癒着をきたす可能性が高いと思われる．Irisbombeなどにより急性に生じたPASのみであれば，ある程度の有効性は期待できる．b.トラベクロトミートラベクロトミーは生理的な流出路を再建する手術であり，眼圧下降を濾過胞に依存せず，大きな合併症がなく術後管理が容易などの利点のある術式である．しかし，線維柱帯以降に流出障害があるものでは無効である可能性が高い．また，線維柱帯自体に炎症があるものも術後にPASを形成しやすいと予測され，その適応はかなり制限されるものと思われる．Hoらは若年性関節リウマチ（JRA）を主とした小児の慢性ぶどう膜炎40例に対し隅角切開術を行い，72％で21mmHg以下にコントロールされたと報告しており2），炎症性疾患であっても一部にはトラベクロトミーなどの流出路再建手術が有効なものがあることを窺わせる．一方，トラベクロトミーはステロイド緑内障に対してはきわめて有効な術式であることが知られている．ぶどう膜炎の高眼圧患者のなかにはステロイド薬の影響か否か，その判断が困難な例も少なくない．筆者がトラベクロトミーを選択する際に考慮するポイントは①若年齢で，②隅角にPASがなく，③炎症も軽度，④ステロイド薬の関与も疑われる，などである（表6）．トラベクロトミーを行う際は，将来の濾過手術の可能性も考慮して，下方または耳側からのアプローチとしている．c.トラベクレクトミー濾過手術であるトラベクレクトミーは房水流出障害の部位にかかわらずあらゆるタイプの緑内障に効果を発揮する．ぶどう膜炎による続発緑内障の場合，手術症例の多くは本術式が選択されている．炎症性疾患がベースにある場合，やはり術後炎症は強く，濾過胞瘢痕も起こりやすいため，マイトマイシンC（MMC）の併用が必須と思われる．MMCの併用により濾過手術の術後成績は改善し，濾過胞の維持率も向上したが，一方で無血管濾過胞が高率に形成され，術後濾過胞感染の危険性などが指摘されている．ぶどう膜炎の症例では緑内障手術後も，長期にステロイド点眼が必要なことが多く，より感染のリスクが高い群といえる．近年，トラベクレクトミーの表6トラベクロトミー選択の条件若年齢開放隅角（PASなし）炎症は経度ステロイド薬の関与も疑われる

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS例も緑内障に含める」という意味であり，原発緑内障と比べ定義が甘いことに注意したい．過去の報告および自験例では，ぶどう膜炎関連続発緑内障の頻度は，ぶどう膜炎患者で続発緑内障の定義を①眼圧上昇のみ（22mmHg以上）とすると20～35％，②眼圧上昇＋眼圧下降薬の使用と定義すると18～27％，③眼圧上昇＋緑内障性の視野欠損ありと定義すると7～10％であった（表1）2～7）．IIぶどう膜炎による眼圧上昇の原因ぶどう膜炎により眼圧が上昇することもあれば，下降することもある．ぶどう膜炎による房水の性状の変化はIぶどう膜炎関連緑内障の頻度ぶどう膜炎患者で続発緑内障を起こす割合は20～40％程度と考えられているが，この数値は「続発緑内障」の定義によって違ってくる．緑内障診療ガイドライン（第2版）では，続発緑内障の定義は，「緑内障性視神経症（GON）を有する症例のみで定義するのが本ガイドラインの緑内障の定義に沿った一貫性のある解釈であるが，本症（続発緑内障）の一部では，原疾患，他疾患の存在により緑内障性視神経症による視神経の形態的変化，機能変化（視野変化）の評価が困難である．このため，経過措置として，続発性の眼圧上昇を有する症例を含める」と記載されている1）．これは，続発緑内障については「眼底検査，視野検査が困難な症例も多いため，discの変化，視野障害が明らかでない眼圧上昇のみの症（23）305oshasuaura病uroFuno病1138655731病特集●続発緑内障は変わった！あたらしい眼科26（3）：305～310，2009ぶどう膜炎関連緑内障の病因EtiologyofSecondaryGlaucomaAssociatedwithUveitis蕪城俊克＊藤野雄次郎＊＊表2ぶどう膜炎続発緑内障の眼圧上昇機序ぶどう膜炎による前房水の変化1．前房水中の炎症細胞2．蛋白質3．プロスタグランジン4．ケミカルメディエーター前房隅角の形態学的変化1．続発閉塞隅角緑内障瞳孔ブロック，膨隆虹彩周辺虹彩前癒着毛様体の前方回旋（原田病）2．続発開放隅角緑内障線維柱帯への炎症性物質の沈着による機械的閉塞線維柱帯炎房水分泌過多線維柱帯および内皮の障害ステロイド緑内障表1ぶどう膜炎続発緑内障の頻度①眼圧上昇症例数（例）頻度（％）箕田ら（1992）沖波ら（1999）蕪城ら（2004）296257376203235.4②眼圧上昇＋眼圧下降薬使用眼数（眼）頻度（％）TakahashiT（2002）蕪城ら（2004）1,60458818.326.9③眼圧上昇＋眼圧下降薬使用＋視野障害あり眼数（眼）頻度（％）Merayo-Llovesetal（1999）TakahashiT（2002）蕪城ら（2004）1,2541,6045889.67.18.5———————————————————————-Page2306あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（24）に周辺虹彩前癒着（peripheralanteriorsynechia：PAS）の範囲が拡大し閉塞隅角緑内障の機序により眼圧が上昇してきた場合がこれにあたる．サルコイドーシスぶどう膜炎では，隅角結節部に虹彩根部が癒着してテント状PAS（図1）を呈することが多いが，さらに幅の広い台形PASを作ることもある．ぶどう膜炎のない眼では2/3～3/4周以上の隅角癒着をきたすと眼圧が上昇するとされている9）が，ぶどう膜炎の続発緑内障ではステロイド緑内障や線維柱帯のフィルター機能の低下などの要因も加わっており，PASの範囲が2/3周より少なくても眼圧上昇をきたすことが多い．3.開放隅角時の眼圧上昇線維柱帯への炎症細胞やフィブリンなどの炎症性物質の沈着より，房水流出抵抗が増加して眼圧上昇をきたすことがある．また，サルコイドーシスなど肉芽腫性ぶどう膜炎では，線維柱帯やSchlemm管内に肉芽腫（隅角結節）を生じたり，線維柱帯細胞の浮腫（線維柱帯炎）により房水流出を障害され，眼圧上昇をきたすことがある（図2）10）．前房内に炎症細胞がみられなくとも，隅角検査で結節が確認されることも多く，隅角検査は必須の検査である．これらの機序による眼圧上昇は，活動性の炎症が眼圧上昇に関与していると考えられ，消炎により眼圧上昇の原因が除去されれば眼圧下降が期待できる．眼圧上昇の要因となりうる（表2）8）．たとえば，炎症細胞や蛋白質などによる線維柱帯の目詰まりや線維柱帯の浮腫は濾過抵抗を上昇させ，眼圧上昇をひき起こす．一方，プロスタグランジン（PGE1など）やインターロイキン（IL-1）などの炎症性サイトカインは，眼血液柵の破綻から房水産生増加をひき起こし，眼圧上昇に働く．また，活性酸素などのケミカルメディエーターは線維柱帯細胞を障害し，眼圧上昇の原因となる．その一方で，眼内の慢性炎症の持続は，毛様体機能を低下させ，房水産生低下，眼圧下降の原因となる．これらの房水の性状に加えて，ぶどう膜炎の続発緑内障を分類する場合，隅角の状態から続発閉塞隅角緑内障と続発開放隅角緑内障に分けて考えるのが一般的である（表2）8）．前者は隅角閉塞の機序から，瞳孔ブロック・膨隆虹彩によるもの，周辺虹彩前癒着によるもの，毛様体の前方回旋によるもの，血管新生緑内障に分けられる．後者は線維柱帯への炎症性物質の沈着による機械的閉塞や線維柱帯炎，房水分泌過多，線維柱帯および内皮の障害，ステロイド緑内障などの要素が複雑に関与して眼圧上昇をきたしていると考えられる．したがって，続発緑内障の眼圧上昇機序を推測するにあたり，隅角検査は必要不可欠な検査である．代表的な病像について以下に述べる．1.瞳孔ブロック・膨隆虹彩による眼圧上昇前部ぶどう膜炎では，虹彩後面と水晶体前面が炎症性に癒着（虹彩後癒着：posteriorsynechia）を起こし，その範囲が瞳孔縁全周に及ぶと，後房から前房への房水の流れが妨げられる．その結果後房圧が上昇し，虹彩を前方へ押し出して膨隆虹彩（irisbombe）となり，隅角閉塞を起こすことになる．膨隆虹彩が一度起きると眼圧40mmHg以上の急激な眼圧上昇をきたしやすく，閉塞隅角緑内障発作と同様，迅速な対処が必要になる．レーザー虹彩切開術か周辺虹彩切除術の適応となるが，レーザー虹彩切開術ではレーザー後にフィブリン膜を形成し，再閉塞することがしばしばある．2.周辺虹彩前癒着による眼圧上昇ぶどう膜炎による前房内炎症をくり返すうちに，徐々図1隅角結節とテント状虹彩前癒着強膜岬に小型白色の隅角結節2個を認め，その部位にテント状虹彩前癒着を作っている．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009307（25）所投与はしばしば眼圧上昇の原因となる（ステロイド緑内障）．通常，ステロイド薬使用開始から2週間以上経過したころから眼圧が上昇し，ステロイド薬の中止あるいは減量によって数日から数週間で正常に戻る11）．ステロイド緑内障の発症機序は完全には解明されていないが，ステロイド薬により線維柱帯細胞からのグリコサミ一方，活動性の眼炎症がなくとも眼圧が上昇することがある．たとえば，眼血液柵の破綻は房水産生増加をひき起こし，眼圧上昇の要因となる．慢性の前部ぶどう膜炎は線維柱帯および内皮，Schlemm管の瘢痕化などの不可逆的な障害をひき起こし，房水流出抵抗を増大させる8）．また，ステロイド薬の全身投与あるいは眼への局図2サルコイドーシスぶどう膜炎続発緑内障の線維柱帯組織の走査型電子顕微鏡写真Schlemm管内に肉芽腫（G）がみられ，線維柱帯にはマクロファージ（M），単球（Mn），リンパ球（Ly）の浸潤がみられる（bar＝10μm）．右下図：同じ組織の光学顕微鏡写真．Schlemm管は肉芽腫で閉塞されている（bar＝50μm）．AC：前房．（文献9，濱中輝彦先生のご厚意による）———————————————————————-Page4308あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（26）であり，治療法は通常のぶどう膜炎と大きく異なる．これらのぶどう膜炎の原因疾患のなかで，眼圧上昇をきたしやすい疾患ときたしにくい疾患がある．自験例の検討を紹介する．1996年1月～2000年12月に東京大学附属病院眼科を初診し3カ月以上経過観察できた内因性ぶどう膜炎症例376例（男性186例，女性190例）588眼のうち，21mmHg以上の高眼圧があり，かつ眼圧下降治療（点眼，内服または手術）が施された続発緑内障症例は，114例（30.3％）158眼（26.9％）であった4）．この続発緑内障症例をぶどう膜炎の原因疾患別に検討した結果，および同じ続発緑内障の定義で同様の検討を行っているTakahashiらの報告5）を示す（表3）．Takahashiらの報告は南九州地方での検討であり，HTLV-1（humanT-lymphotropicvirustype1）関連ぶどう膜炎，眼トキソプラズマ症の症例数が多くなっている．これらの結果から，眼圧上昇をきたしやすいぶどう膜炎としてPosner-Schlossman症候群，Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎，サルコイドーシス，HLA（humanleuko-cyteantigen）-B27関連ぶどう膜炎，ヘルペス性虹彩炎，原田病があげられる．これらのうち，Posner-Schloss-man症候群，Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎，ヘルペス性虹彩炎について述べる．1.PosnerSchlossman症候群Posner-Schlossman症候群は，片眼性の軽度の虹彩ノグリカンなどの細胞外無構造物質の産生が増加し，線維柱帯からの房水流出抵抗が増大することがおもな原因と考えられている12）．ステロイド緑内障は当初はステロイド薬の中止により眼圧下降が得られるが，経過が長くなり慢性化するとステロイド薬を中止しても眼圧が下降しなくなる場合が多い．これらの機序による眼圧上昇は，活動性の炎症は眼圧上昇に関与していないと考えられ，消炎治療では眼圧下降は期待できない．IIIぶどう膜炎の原因と続発緑内障ぶどう膜炎の原因となる疾患は約50種類ぐらいあるといわれており，それらは①内因性ぶどう膜炎（非感染性ぶどう膜炎），②感染性ぶどう膜炎，③仮面症候群に分類される．①内因性ぶどう膜炎は，感染や外傷によらず，自己免疫疾患など異常な免疫反応で起こるぶどう膜炎である．ぶどう膜炎の約8割を占めると考えられ，原因疾患としては，Behcet病，サルコイドーシス，Vogt-小柳-原田病（以下，原田病）など多くの疾患がここに入る．②感染性ぶどう膜炎は，ウイルス，真菌，寄生虫，細菌などの病原体の感染によりひき起こされるぶどう膜炎で，ぶどう膜炎の約2割を占める．具体的にはヘルペス性虹彩炎，急性網膜壊死，真菌性眼内炎，眼トキソプラズマ症などである．③仮面症候群は，ぶどう膜炎の約1％を占め，眼内悪性リンパ腫や白血病の眼内浸潤である．ぶどう膜炎と類似した所見を呈するが，血液の腫瘍表3ぶどう膜炎疾患別の続発緑内障頻度臨床病型自験例（1996～2000）Takahashiら（1974～2000）症例数続発緑内障の頻度（％）症例数続発緑内障の頻度（％）サルコイドーシスBehcet病原田病ヘルペス性虹彩炎Posner-Schlossman症候群HLAB27AAUFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎眼トキソプラズマ症HTLV-1関連ぶどう膜炎その他原因不明938251191514532782262822315310036400018237155107102185194924423421161002012161615合計588271,07718———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009309（27）い．虹彩異色とは両眼で虹彩の色調が異なることを指すが，有色人種では不明瞭で，びまん性の虹彩表面の萎縮と考えたほうがよい（図3）．前房内炎症は軽度で，角膜後面沈着物は小～中型で数が少なく，角膜後面全体に上方まで分布することが多い．虹彩後癒着は起こさない．前房穿刺時に出血することがある（Amslersign）．近年，Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎患者の前房水で風疹ウイルスDNAに対するPCR検査が陽性となる症例や，風疹ウイルスの抗体価率（風疹ウイルス抗体価と総免疫グロブリンG（IgG）値の比率を前房水と血清中で算出し，それらを割り算した比率，Goldmann-Wit-mercoecientdeterminationまたはQ値ともよばれる）が高値である症例が多いことが報告され，この疾患の発症に風疹ウイルスが関与している可能性が報告されている18）．deVisserらは，前房水PCR検査または抗体価率で風疹ウイルス陽性であった30症例について臨床像を検討し，小型の角膜後面沈着物，虹彩異色，白内障，虹彩後癒着なしの4項目のすべてを満たす症例が10例（33％），3つを満たす症例が13例（43％），2つを満たす症例が7例（23％）であり，従来からいわれているFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎の臨床像とよく合致するものであったと報告している19）．炎とともに急激な眼圧上昇をきたす疾患であり，疾患の定義のなかに眼圧上昇が含まれるため全症例で眼圧上昇をきたす．近年，Posner-Schlossman症候群の前房水polymerasechainreaction（PCR）検査により単純ヘルペスウイルス13）やサイトメガロウイルス（CMV）14,15）のDNAが陽性となる症例が報告されている．Cheeらは眼圧上昇を伴う前部ぶどう膜炎105眼の前房水を採取してPCR検査を行ったところ，24眼（22.8％）がCMV-DNA陽性で，それらのうち18眼（75％）は臨床的にPosner-Schlossman症候群，5眼（20.8％）はFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎，1眼はヘルペス性虹彩炎疑いと診断された，と報告した15）．またCheeらは別の報告で，Posner-Schlossman症候群が疑われた67眼のうち前房水PCR検査でCMV-DNAが陽性であった35眼と陰性であった32眼の間に，患者の年齢，性別，最高眼圧値，角膜内皮細胞減少度，虹彩萎縮の出現率などに有意差は認めなかった，と報告している16）．これらの報告から，臨床所見からPosner-Schlossman症候群と診断される患者の半数近くがCMVによる虹彩炎である可能性が推測される．Posner-Schlossman症候群に対しては，通常ステロイド点眼と眼圧下降薬点眼（あるいは炭酸脱水酵素阻害薬の内服）が行われるが，CMV-DNAが陽性である症例に対しては，さらにガンシクロビル（デノシンR）の硝子体注射あるいはバルガンシクロビル（バリキサR）内服などの抗ウイルス治療を行うことが推奨されている15）．筆者らの経験でも抗ウイルス治療の併用によりほとんどの症例で消炎と眼圧下降が得られるが，しばしば再発をくり返す症例も存在する．このような再発症例にどのような治療を行うべきかが，今後の課題であると思われる．2.Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎は，通常片眼性の虹彩毛様体炎，白内障，虹彩異色を3主徴とする疾患である．眼圧上昇を起こす症例が20％程度ある17）．この際にはPosner-Schlossman症候群と類似し，鑑別がむずかしいことがあるが，Posner-Schlossman症候群ほど急峻な眼圧上昇ではなく，慢性的な上昇であることが多図3CMV虹彩炎10年前から右眼のPosner-Schlossman症候群と診断され，年1回程度軽度の虹彩炎と眼圧上昇を起こしていた．下方を中心に色素性角膜後面沈着物，一部白色で小型の角膜後面沈着物を認める．———————————————————————-Page6310あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（28）4）蕪城俊克，川島秀俊：ブドウ膜炎併発緑内障における手術の適応・術式の選択・術後処置．あたらしい眼科21：13-19,20045）TakahashiT,OhtaniS,MiyataKetal：Aclinicalevalua-tionofuveitis-associatedsecondaryglaucoma.JpnJOph-thalmol46：556-562,20026）Merayo-LlovesJ,PowerWJ,RodriguezAetal：Second-aryglaucomainpatientswithuveitis.Ophthalmologica213：300-304,19997）沖波聡：続発緑内障ぶどう膜炎．眼科44：1632-1638,20028）MoorthyRS,MermoudA,BaerveldtGetal：Glaucomaassociatedwithuveitis.SurvOphthalmol41：361-394,19979）山岸和矢：隅角癒着解離術．眼科学大系9，眼科手術（増田寛次郎編），p315-318，中山書店，199310）HamanakaT,TakeiA,TakemuraTetal：Pathologicalstudyofcaseswithsecondaryopen-angleglaucomaduetosarcoidosis.AmJOphthalmol134：17-26,200211）BeckerB,MillsDW：Corticosteroidandintraocularpres-sure.ArchOphthalmol70：500-507,196312）JohnsonDH,BradleyJM,AcottTS：Theeectofdexam-ethasoneonglycosaminoglycansofhumantrabecularmeshworkinperfusionorganculture.InvestOphthalmolVisSci31：2568-2571,199013）YamamotoS,Pavan-LangstonD,TadaRetal：PossibleroleofherpessimplexvirusintheoriginofPosner-Schlossmansyndrome.AmJOphthalmol119：796-798,199514）TeohSB,TheanL,KoayE：CytomegalovirusinaetiologyofPosner-Schlossmansyndrome：evidencefromquantita-tivepolymerasechainreaction.Eye19：1338-1340,200515）CheeSP,BacsalK,JapAetal：Clinicalfeaturesofcyto-megalovirusanterioruveitisinimmunocompetentpatients.AmJOphthalmol145：834-840,200816）CheeSP,JapA：Presumedfuchsheterochromiciridocy-clitisandPosner-Schlossmansyndrome：comparisonofcytomegalovirus-positiveandnegativeeyes.AmJOph-thalmol146：883-889,200817）JonesNP：Fuchs’heterochromicuveite：anupdate.SurvOphthalmol37：253-272,199318）QuentinCD,ReiberH：Fuchsheterochromiccyclitis：rubellavirusantibodiesandgenomeinaqueoushumor.AmJOphthalmol138：46-54,200419）deVisserL,BraakenburgA,RothovaAetal：Rubellavirus-associateduveitis：clinicalmanifestationsandvisualprognosis.AmJOphthalmol146：292-297,200820）AmanoS,OshikaT,KajiYetal：Herpessimplexvirusinthetrabeculumofaneyewithcornealendotheliitis.AmJOphthalmol127：721-722,1999一方，臨床的にFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎と診断された症例のなかに前房水PCR検査でCMV-DNAが陽性となる症例があることも報告されている．Cheeらは，臨床的にFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎と診断された36眼のうち，前房水PCR検査でCMV-DNAが陽性であった15眼と陰性であった21眼を比較すると，CMV陽性群では高齢の男性が多く，角膜内皮に虹彩色素を伴う結節状の病変を高率（60％）に認めると報告している16）．このように，これまで臨床的にPosner-Schlossman症候群あるいはFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎と診断されてきた症例が，今後検査法の普及によって，より病因に即した診断名として風疹性ぶどう膜炎（rubellavirus-associateduveitis）あるいはCMV虹彩炎（cyto-megalovirusanterioruveitis）とよばれるようになっていくのではないか，と思われる．3.ヘルペス性虹彩炎ヘルペス性虹彩炎は，単純ヘルペスウイルス1型（herpessimplexvirus-type1：HSV-1），単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2），水痘・帯状疱疹ウイルス（varicellazostervirus：VZV）によってひき起こされる虹彩炎である．一度皮膚や粘膜に感染したHSVあるいはVZVが，眼の知覚神経節である三叉神経節に潜伏感染し，その再活性化が三叉神経節第1枝領域に沿って起きて，虹彩毛様体にウイルスが感染することによって虹彩炎が発症する．ヘルペス性虹彩炎の活動期にはしばしば眼圧上昇を伴うが，ヘルペス性虹彩炎患者の線維柱帯でのヘルペスウイルスの発現が報告されており20），ヘルペス感染による線維柱帯炎が房水流出抵抗の上昇をひき起こし，眼圧を上昇させることが推測されている．文献1）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン第2版．日眼会誌110：777-814,20062）箕田宏，坂井潤一，臼井正彦：ぶどう膜炎による続発性緑内障．眼臨86：2369-2374,19923）沖波聡，小川明子，大坪貴子ほか：ぶどう膜炎による続発緑内障の治療．臨眼53：1759-1765,1999

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS異や欠失によって起こる常染色体優性の全身性アミロイドーシスと定義され，すでに現在までに100以上の遺伝子変異が報告されている．TTRは生体内では四量体を形成し，サイロキシンおよびレチノール結合蛋白質を介したビタミンAの輸送体として機能するとともに，反急性期反応蛋白質としても機能しており，炎症，腫瘍，低栄養などで血中レベルが低下するため，栄養状態の新たな有用な指標として注目されている．FAPは従来，さまざまな全身症状（末梢神経障害，自律神経障害，心疾患）をきたし，発症後約10年で死に至る予後不良の疾患であった．しかしながら，血中のTTRの90％以上は肝臓で産生されるため，1990年代より肝移植が積極的に施行され良好な結果を得ており，生命予後は飛躍的に延びてきている．また，FAP患者の肝臓は異型TTRを産生する以外，肝機能自体には問題ないことが多いので，ドミノ肝移植（正常肝臓をFAP患者へ，FAP患者の肝臓を重篤な肝疾患患者へ移植する）の適応疾患としても知られている．FAPの数ある遺伝子変異のなかで最も多いタイプは，TTRの30番目のアミノ酸がバリンからメチオニンに変化しているFAPVal30Metというタイプであるが，日本においては熊本と長野が2大集積地であり，これまでは地方病との認識が強かった．若年発症例（30歳代）に関しては集積地と関連のある患者が多いが，最近集積地とは関係のない患者が高齢発症を中心に，全国各地でつぎつぎと見つかっている．加えて，Val30Met以外の変はじめに続発緑内障の1型として分類されているアミロイド緑内障は，日常診療上で遭遇することは稀な疾患と思われるが，細隙灯顕微鏡検査を行ったときに水晶体面上や瞳孔縁に白色物質のアミロイド沈着物を認めるため，落屑症候群との鑑別が重要な疾患である．このような眼内へのアミロイド沈着を生じうる代表的疾患として，全身性アミロイドーシスの一つである家族性アミロイドポリニューロパチー（familialamyloidoticpolyneuropathy：FAP）がある1）．従来は集積地のみに認められる疾患と考えられていたが，近年の検査医学の進歩に伴い，集積地だけでなく，全国各地で遭遇する可能性のある疾患であることがわかってきている．本稿では，FAPにおける緑内障の臨床像とそのメカニズムについて述べていく．I家族性アミロイドポリニューロパチーとトランスサイレチンアミロイドーシスとは，線維性の構造をもつアミロイドとよばれる特異な蛋白質が，種々の臓器のおもに細胞外に沈着し，それにより機能障害をひき起こす疾患群である．アミロイドはヘマトキシリンエオジン（HE）染色では，淡いピンク色の無構造な物質として認められ，Congored染色では赤紫色に染まり，偏光顕微鏡下ではアップルグリーンの複屈折を示す．FAPは，トランスサイレチン（TTR）遺伝子の点変（19）301aaaa8608556111特集●続発緑内障は変わった！あたらしい眼科26（3）：301304，2009アミロイド緑内障はな起こるMechanismofAmyloidoticGlaucoma川路隆博＊———————————————————————-Page2302あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（20）IIIFAPにおける緑内障の臨床的特徴FAPVal30Metの46名，Tyr114Cysの7名，の2つのタイプに関して緑内障の臨床像について検討したところ，緑内障の発症率はVal30Metが10名（22％），Tyr114Cysが6名（86％）であり，FAP発症から緑内障発症までの平均期間はともに約8年であった．緑内障発症の危険因子を検討したところ，①瞳孔縁や水晶体面上へのアミロイド沈着（図3A），②fringedpupilといわれる脱円様所見（図3B），③硝子体混濁が危険因子として明らかとなった5）．また，隅角所見は一般的に開放隅角で色素沈着も高度であることが多く，なかにはアミロイドの白色物質塊を認めることもある．Tyr114Cys（眼症状および中枢神経症状が強いタイプで，眼髄膜型といわれている）においては，眼アミロイドアンギオパチー6）を高率に発症し虚血を生じるため，血管新生緑内異も数多く見つかっており，FAPは集積地のみでなく全国各地で遭遇する可能性のある疾患であることがわかってきた（図1）．IIFAPにおける眼症状FAPにおける代表的な眼症状は，結膜血管異常（毛細血管瘤様や蛇行を示す），ドライアイ，瞳孔異常（瞳孔縁へのアミロイド沈着や，進行例で認められるfringedpupilといわれる脱円様の瞳孔），硝子体混濁，緑内障，アミロイドアンギオパチーなどである．初期には結膜血管異常やドライアイを中心に認めるが，病期が長くなるにつれすべての症状の発症頻度が増え始め2），10年過ぎると約80％に硝子体混濁を，約50％に緑内障を認めるようになる．肝移植の導入以前においては，発症後の生命予後が短かったため，視機能に重篤な障害を与えうる眼症状の発症は少なかった．しかし近年の肝移植の導入により，生命予後が飛躍的に改善されるようになったことに加え，TTRは眼内においては網膜色素上皮や毛様体色素上皮3）からも全身とは関係なく独自に産生されるため，肝移植により全身症状の進行は抑制されても，眼症状の進行は抑制できず4），眼症状の発症頻度は増加の一途であり，FAP患者のQOL（qualityoflife）を脅かす大きな問題となっている（図2）．：FAPATTRMet30（熊本，長野など）：その他の点異変（23種類）図1日本におけるFAP患者の分布図2肝移植後の硝子体混濁の進行A：肝移植後1年，B：肝移植後3年．AB———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009303（21）IVFAPにおける緑内障発症のメカニズムTTRがアミロイドになるメカニズムに関しては，種々の要因によるTTRの四量体の不安定化から単量体，ミスフォールディングを経てアミロイドを形成するといわれているが，まだまだ未知の部分も多い．眼組織においては，前述のように網膜色素上皮がTTRのおもな産生部位であるが，毛様体色素上皮からも一部産生されている．これらの遺伝子変異による異型TTRがアミロイ障を4名（67％）に認めた．つぎにFAPにおける緑内障に対する治療戦略であるが，まずは点眼加療を行うが，ほとんどの症例において抵抗性であり，手術を要している．本稿では詳細を割愛させていただく（投稿準備中）が，第一選択はマイトマイシン併用線維柱帯切除術であり，多くの症例で再手術を要し，他の緑内障病型と比較して明らかに成績は不良であった．合併症が特徴的であり，encapsulatedbleb（図4）とoculardecompressionretinopathy7）を高率に認めた．Encapsulatedblebは，比較的おだやかな刺激による線維芽細胞の活性化が示唆されているが，筆者らの基礎実験の結果でも結膜下へのアミロイド沈着が軽度の炎症を惹起し，encapsulatedbleb形成に関与している可能性が示唆されている．Oculardecompressionretinopathyは，線維柱帯切除術直後に生じるびまん性の点状・斑状出血であり，比較的まれな合併症といわれており，急激な眼圧下降による網膜血管の自己調節能の破綻が原因といわれているが，FAPの場合全身症状として自律神経失調があるため，よりこの病態を生じやすいと考えられる．前述したように，最近FAPは集積地のみでなく全国各地で遭遇する可能性のある疾患であることがわかってきており，水晶体面上や瞳孔縁の白色物質や硝子体混濁を見たときに，これをFAPと疑い，内科との連携のうえでFAPの診断へと導くことは，その患者に早期に肝移植への道を拓くことになり，眼科医の果たす役割は重要であると思われる．図3瞳孔縁や水晶体面上へのアミロイド沈着（A）と瞳孔の変化（fringedpupil）（B）AB4FAP患者におけるencapsulatedblebEncapsulatedblebは，血管に富んだ隆起性かつ限局性の濾過胞で，壁は厚く，表面はドーム状で平滑であり，機能的なblebと異なり，多胞性でない．術後28週に生じることが多く，発症頻度は2.529％といわれている．———————————————————————-Page4304あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（22）おわりにFAPにおける緑内障の臨床像とメカニズムについて概説した．肝移植の導入による生命予後の改善に伴い，今後もつぎつぎと新たな緑内障症例の発症・進行が予想される．他の緑内障病型に比べ難治であり，新たな術式の開発やさらなる病態の解明が必要である．文献1）ArakiS：TypeIfamilialamyloidoticpolyneuropathy（Jap-anesetype）.BrainDev6：128-133,19842）AndoE,AndoY,OkamuraRetal：OcularmanifestationsoffamilialamyloidoticpolyneuropathytypeI：long-termfollowup.BrJOphthalmol81：295-298,19973）KawajiT,AndoY,NakamuraMetal：Transthyretinsynthesisinrabbitciliarypigmentepithelium.ExpEyeRes81：306-312,20054）AndoE,AndoY,HaraokaK：Ocularamyloidinvolve-mentafterlivertransplantationforpolyneuropathy.AnnInternMed135：931-932,20015）KimuraA,AndoE,FukushimaMetal：Secondaryglau-comainpatientswithfamilialamyloidoticpolyneuropathy.ArchOphthalmol121：351-356,20036）KawajiT,AndoY,NakamuraMetal：Ocularamyloidangiopathyassociatedwithfamilialamyloidoticpolyneu-ropathycausedbyamyloidogenictransthyretinY114C.Ophthalmology112：2212-2218,20057）WakitaM,KawajiT,AndoEetal：OculardecompressionretinopathyfollowingtrabeculectomywithmitomycinCassociatedwithfamilialamyloidoticpolyneuropathy.BrJOphthalmol90：515-516,20068）FutaR,InadaK,NakashimaHetal：Familialamyloidoticpolyneuropathy：ocularmanifestationswithclinicopatho-logicalobservation.JpnJOphthalmol28：289-298,19849）Silva-AraujoAC,TavaresMA,CottaJSetal：Aqueousoutowsysteminfamilialamyloidoticpolyneuropathy,Portuguesetype.GraefesArchClinExpOphthalmol231：131-135,199310）NelsonGA,EdwardDP,WilenskyJT：Ocularamyloidosisandsecondaryglaucoma.Ophthalmology106：1363-1366,1999ドとなり，一番の好発部位である血管周囲に加え，硝子体，毛様体，虹彩，水晶体面上などに沈着する．そして房水の流れに乗って，房水流出路にも沈着するのであるが，特に内皮網への沈着が著明で，図5に示すように，べったりとSchlemm管内壁の内皮網にアミロイドが沈着している．電子顕微鏡で観察すると，アミロイド沈着に加え微小構造の変性を認め8,9），アミロイドそのものによる影響と思われる．したがって，アミロイド沈着により房水流出路の構造変化が生じ，房水流出抵抗が増加し眼圧上昇をきたすのが，アミロイド緑内障の主要なメカニズムと考えられる．また，もう一つの可能性として，血管周囲へのアミロイド沈着に伴う上強膜静脈圧の上昇が示唆されている9）．上強膜静脈圧は眼圧を規定する重要な因子であり，剖検眼での血管周囲への強いアミロイド沈着を見ると，その可能性は十分に考えられると思われる．図5内皮網へのアミロイド沈着Congored染色にて赤紫色に染まるアミロイドをSchlemm管内壁の内皮網に認める（矢印）．

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSに有効であることが明らかになったこと3）や，糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞疾患に合併する黄斑浮腫の軽減や脈絡膜新生血管の退縮などにも効果があることがわかり，トリアムシノロンが網膜硝子体疾患の治療薬としてや手術補助薬として広く用いられるようになった．トリアムシノロンの投与が増えるに伴い，近年，トリアムシノロン誘発性眼圧上昇がクローズアップされるようになった．IIステロイド緑内障の発症機序ステロイド緑内障患者の線維柱帯組織には，細胞外マトリックスの異常蓄積がみられること4）や，培養実験でステロイド刺激による線維柱帯細胞の細胞外マトリックスの産生亢進5）や貪食作用の低下6）がみられることなどがさまざまな研究グループから報告されている．また，グルココルチコイド受容体アルファとよばれる細胞内の受容体がステロイドと結合し，核内転写因子を活性化させることが知られている7）．したがって，ステロイドが線維柱帯細胞のステロイド受容体に作用して，細胞外マトリックスの産生亢進や貪食機能低下を惹起させ，線維Iステロイド緑内障の歴史ステロイドの臨床応用は，1948年にアメリカのHenchらが副腎皮質から単離されたステロイドを慢性関節リウマチの患者に投与し劇的にその症状が改善した報告が始まりとされている1）．この臨床応用の後，さまざまな自己免疫疾患でステロイドが用いられるようになったが，同時に，ステロイドによる副作用もつぎつぎ指摘され，Henchはこの功績でノーベル医学生理学賞を受賞したにもかかわらず，ステロイドによる副作用があまりにも深刻であるため，晩年，意気消沈していたという（表1）．ステロイド投与による眼副作用には，緑内障や白内障，ヘルペス性角膜炎などの眼感染症の誘発などがあり，特に，緑内障は，1950年代からすでにステロイドの副作用として報告されており2），ステロイドを全身投与されている患者でも点眼治療を受けている患者でも常に注意の必要な眼合併症の一つである．2000年代に入ってから，徐放性ステロイド薬トリアムシノロンが硝子体手術における硝子体の可視化に用いられ，トリアムシノロンの使用が，硝子体手術における合併症の減少（13）295Inn8608556111特集●続発緑内障は変わった！あたらしい眼科26（3）：295299，2009ステロイド緑内障の今Steroid-InducedGlaucomaNow稲谷大＊表1ステロイドの副作用眼局所投与全身投与ステロイド緑内障，白内障，角膜ヘルペス，角膜真菌症，創傷治癒遅延緑内障，白内障，感染症誘発，糖尿病，高血圧，消化性潰瘍，精神障害，骨粗鬆症，血栓，副腎不全，脂肪沈着，多毛，皮膚萎縮，心不全，月経異常，更年期症状，白血球増加———————————————————————-Page2296あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（14）ともと続発性の眼圧上昇をしやすい疾患であるために，ステロイドレスポンダーかどうかの判断がむずかしい．ステロイドレスポンダーの頻度に関する報告は，ステロイドの投薬内容や患者背景に大きく依存しているので，その頻度についてはまちまちであるが，一般的に正常人のおおよそ1040％で存在するようであり，そのうち約5％で著しい眼圧上昇をきたす素因があるとされている．ステロイドレスポンダーの鑑別方法として，ステロイド負荷試験があり，Armalyの方法10）とBeckerの方法11）とが有名である（表3）．しかし，過去にステロイドによる眼圧上昇の既往がなくても，徐放性ステロイド薬であるトリアムシノロンを注射すると，13％の症例で眼圧上昇をきたしたという報告もある12）．したがって，ステロイド負荷試験で陽性の患者に関しては，その患者ではステロイド投与による眼圧上昇が起こりやすいという情報が得られたという程度にとどめておくべきであり，陰性の患者がステロイドで眼圧が上がらないという保証ではないことに注意したい．Vステロイド緑内障に対する対処ステロイドによる眼圧上昇がみられた場合は，速やかにステロイド投薬を中止する．Garbeらの1997年の報告13）によると，ステロイドの内服治療を受けていた症例のうち，眼圧上昇のリスクが高いのは，ステロイドの柱帯組織への細胞外マトリックスの異常蓄積による房水流出抵抗の増大がひき起こされていると考えられている．IIIステロイド緑内障の診断ステロイド緑内障は，隅角や前房に特徴的な所見がなく，原発開放隅角緑内障や高眼圧症の臨床所見と非常に似ている．ステロイドによる眼圧上昇は，休薬すれば眼圧が下降する症例がほとんどであり，ステロイドが投薬されていることが問診で判明すれば，まず，ステロイドの休薬を行う．ステロイドの点眼薬が処方されていて，片眼のみに点眼されている症例では，左右眼の眼圧値の差が鑑別のポイントになる．また，両眼に点眼されている症例では，片眼のみ休薬して，休薬した眼のみ眼圧が下降すればステロイド緑内障と診断できる．ステロイド緑内障では，ステロイドを投与されてからの眼圧上昇であるために高眼圧の期間が短く，慢性的な緑内障と比較して，眼圧が高い割には，緑内障視神経症の所見に乏しい症例が多い傾向にある．IVステロイドレスポンダーの診断法とその患者背景ステロイドを投与すると，眼圧が上昇しやすい人とそうでない人がいる．ステロイドで眼圧が上がりやすい人をステロイドレスポンダーとよぶ．若年者には，ステロイドレスポンダーが多いことが知られている．斜視手術を行った10歳未満の小児の術後点眼で0.1％デキサメタゾンを処方すると，ほとんどの患者で高眼圧を合併するが，同じ点眼処方でも10歳以上の患者では，眼圧上昇を合併しないことが報告されている8）．一方，10歳未満の小児の斜視手術後のステロイド点眼で，0.1％デキサメタゾン点眼薬の代わりに，0.1％フルオロメトロン点眼薬を投与しても眼圧上昇を起こすことはないことから，眼圧上昇は，ステロイドの投薬内容にも依存している9）（表2）．その他，ステロイドレスポンダーの危険因子として，開放隅角緑内障を合併した患者，強度近視の症例，糖尿病患者に多いという報告がある．また，ぶどう膜炎や網膜中心静脈閉塞症を合併している症例では，ステロイドで眼圧上昇しやすいという報告もあるが，も表3ステロイド負荷試験Armalyの方法Beckerの方法使用薬物使用法分類陰性陽性強陽性0.1％デキサメタゾン3回/日，4週間眼圧上昇度6mmHg未満615mmHg16mmHg以上0.1％ベタメタゾン4回/日，6週間眼圧絶対値20mmHg未満2031mmHg32mmHg以上表2ステロイド点眼薬の種類と眼圧上昇作用との関係0.1％ベタメタゾン（リンデロンR）0.1％デキサメタゾン（ビジュアリンR）0.1％フルオロメトロン（フルメトロンR）0.02％フルオロメトロン（フルメトロンR）眼圧上昇作用（文献9より）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009297（15）り多い投与量，投与前のより高い眼圧値が，リスクファクターであることが確認された（表4，5）．トリアムシノロンは，糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞疾患の黄斑浮腫の治療に用いられるため，黄斑浮腫の再発した症例には，くり返しトリアムシノロンが投与されることも多い．くり返し投与の際も硝子体内注射をくり返したり，大量のトリアムシノロンの注射をくり返したりした場合に眼圧上昇しやすい．また，2回目の注射の際に，1回目の注射で眼圧上昇する症例は，ステロイドレスポンダーを意味するので，1回目の注射で眼圧上昇が著しい症例には，2回目の注射は控えたほうがよい．VIIトリアムシノロン誘発性眼圧上昇の特徴筆者らが行った多施設調査からわかったこととして，トリアムシノロンを投与して眼圧が上がり始める時期は，1カ月以内が圧倒的に多く，2カ月以内，3カ月以内の順で頻度は少なくなっていく．3カ月以上経ってから，眼圧が上がり始めることはきわめてまれであり，トリアムシノロンを注射してから，最初の3カ月間は，こまめに眼圧を測っておいたほうがよい．眼圧が上昇する症例の約9割が，無治療か緑内障点眼薬を処方するだけで正常眼圧に回復していたことがわかり，やはり，トリアムシノロンによる眼圧上昇もその他のステロイドによる眼圧上昇と同様に可逆性の眼圧上昇ということになる．一方，緑内障手術が必要となってしまった症例は，投薬が継続している症例であり，15日以上休薬していた症例には，眼圧上昇のリスクは有意ではないということが示されており，ステロイドによる眼圧上昇はステロイドを中止することで可逆的に眼圧が正常化するということになる．しかし，きわめて長期にステロイドを投与され続けた場合には，ステロイドを中止しても，眼圧が正常化しない症例もある．膠原病や白血病の化学療法のためのステロイドの全身投与のために中止が無理な場合には，緑内障点眼薬によって，眼圧下降治療を行う．VIトリアムシノロン誘発性眼圧上昇の危険因子とその治療ブリストルマイヤーズ社が製造するトリアムシノロンアセトニド（ケナコルトR-A）が網膜硝子体疾患で用いられている．1アンプル1mlに40mgのケナコルトRが含まれている．もともと，整形外科の治療で慢性関節リウマチや関節周囲炎で関節腔内に注射する目的のための薬剤であるが，現在では皮膚炎やアレルギー性鼻炎にも用いられている．徐放性のステロイド薬であり，1回の注射後，組織内に滞留し，効果の持続時間が長いのが特徴であるため，眼圧上昇が起こってしまうと，眼圧上昇が遷延してしまうのが問題点である．トリアムシノロン誘発性眼圧上昇の頻度は，10％前後から50％まで，報告によってまちまちである．トリアムシノロンの投与方法や投与量が異なると，眼圧上昇の頻度が大きく異なるようである1419）．筆者の施設でも，トリアムシノロン1アンプルすべて（40mg）をTenon下注射で行うと，全体の22.6％で眼圧上昇をきたした20）が，半量の20mgに減量すると，眼圧上昇した症例はきわめて少なくなることがわかった．そこで，筆者らは，トリアムシノロン誘発性眼圧上昇の頻度とその危険因子を決定するために，全国6施設で，多施設調査を行っている21）．その結果では，トリアムシノロンを投与して，眼圧上昇（24mmHg以上）をきたした割合は11.7％であった．トリアムシノロンの投与方法には，Tenon下注射と硝子体内注射の2種類の方法があるが，硝子体内注射のほうがTenon下注射よりも眼圧が上昇しやすい．トリアムシノロンによる眼圧上昇も過去のステロイドレスポンダーとして指摘されていた因子である若年者，よ表4トリアムシノロン誘発性眼圧上昇の危険因子変数ハザード比（95％信頼区間）p値年齢（歳）糖尿病硝子体内注射含むベースライン眼圧（mmHg）0.96（0.950.98）0.76（0.551.02）1.89（1.412.52）1.15（1.051.27）＜0.00010.068＜0.00010.003（文献21より）表5トリアムシノロンTenon下注射による眼圧上昇の危険因子変数ハザード比（95％信頼区間）p値年齢（歳）糖尿病用量（mg）ベースライン眼圧（mmHg）0.96（0.940.99）0.91（0.601.38）1.07（1.031.12）1.31（1.131.52）0.0030.6470.00060.0003（文献21より）———————————————————————-Page4298あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（16）イド緑内障に対しては，トラベクレクトミーが選択されることが多いようであり，その術後経過も良好である2426）．ステロイドの投与は，トラベクレクトミーで作製された濾過胞を維持安定化させる効果があることが知られており27），すでにステロイドを長期間継続しているステロイド緑内障は，濾過胞が形成維持されやすく，手術成績がよいのかもしれない（図2）．しかし，トラベクレクトミーでは，濾過胞感染のリスクがあり，膠原病などの全身疾患のためにステロイドを継続して投薬され続けなければならない患者で，緑内障視神経障害が進行していない症例にも，トラベクレクトミーで厳格に眼圧下降すべきかどうかに関しては，議論の余地があり，ステロイド緑内障に対する適切な観血治療の選択についてはさらに検証が必要である．文献1）HenchPS,KendallEC,SlocumbCHetal：Eectsofcorti-soneacetateandpituitaryACTHonrheumatoidarthritis,rheumaticfeverandcertainotherconditions.ArchInternMed85：545-666,19502）SternJJ：Acuteglaucomaduringcortisonetherapy.AmJOphthalmol36：389-390,19533）YamakiriK,SakamotoT,NodaYetal：Reducedinci-全体の1.4％，眼圧が上昇した症例の約1割であり，特に，8mgのトリアムシノロンを硝子体内注射した症例のなかでは，17.9％も観血治療を要していたことがわかり，大量の硝子体内注射は，緑内障点眼薬だけではコントロールしきれない頑固な眼圧上昇をきたすおそれがある．Tenon下注射では，半アンプル以下（20mg）で注射すると，観血治療を必要とした症例はみられなかった．薬効と副作用のバランスを考えると，硝子体内注射では4mg，Tenon下注射では20mgが適量である．VIIIステロイド緑内障に対する観血治療トリアムシノロンを含めて，ステロイド緑内障に対する観血治療は，トラベクロトミーが選択されることが多い（図1）．筆者らのグループでステロイド緑内障に対するトラベクロトミーの術後成績を評価したところ，5年生存率（21mmHg以下）は，83.6％であった22）．原発開放隅角緑内障に対するトラベクロトミーの成功率に関する過去の報告23）と比べても，ステロイド緑内障にはトラベクロトミーが効きやすいようである．ステロイド緑内障では，線維柱帯組織における細胞外マトリックスの増生によって，房水流出抵抗が増悪していると考えられる．したがって，その部位を切り開くトラベクロトミーが効きやすいのかもしれない．一方，海外では，ステロ1015202530354000.5123456789101112131415眼圧（mmHg）トラベクロトミー40mgトリアムシノロンTenon下注射緑内障薬物治療経過（カ月）図1トリアムシノロンTenon下注射で眼圧上昇した症例27歳，男性の糖尿病網膜症患者の胞様黄斑浮腫に対して，40mgのTenon下注射を行った．術後眼圧上昇をきたし，緑内障点眼薬で眼圧下降を試みたが，眼圧が上昇し続け，10カ月目にトラベクロトミーを施行した．その後，20mmHg未満に下降したが，視野障害が合併した．図2膠原病を合併したステロイド緑内障眼に対するトラベクレクトミー後の濾過胞写真眼圧は10mmHg前後で推移し経過良好であるが，濾過胞の壁が薄く，ステロイド内服も継続しており，今後も濾過胞感染のリスクもつきまとう．（文献9より）———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009299（17）intravitrealinjectionoftriamcinolone：resultsfromaran-domizedclinicaltrial.ArchOphthalmol122：336-340,200418）ParkCH,JaeGJ,FekratS：Intravitrealtriamcinoloneacetonideineyeswithcystoidmacularedemaassociatedwithcentralretinalveinocclusion.AmJOphthalmol136：419-425,200319）MassinP,AudrenF,HaouchineBetal：Intravitrealtri-amcinoloneacetonidefordiabeticdiusemacularedema：preliminaryresultsofaprospectivecontrolledtrial.Oph-thalmology111：218-224,200420）IwaoK,InataniM,KawajiTetal：Frequencyandriskfactorsforintraocularpressureelevationafterposteriorsub-Tenoncapsuletriamcinoloneacetonideinjection.JGlaucoma16：251-256,200721）InataniM,IwaoK,KawajiTetal：Intraocularpressureelevationafterinjectionoftriamcinoloneacetonide：amulticenterretrospectivecase-controlstudy.AmJOph-thalmol145：676-681,200822）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：Externaltrabecu-lotomyforthetreatmentofsteroid-inducedglaucoma.JGlaucoma9：483-485,200023）TaniharaH,NegiA,AkimotoMetal：Surgicaleectsoftrabeculotomyabexternoonadulteyeswithprimaryopenangleglaucomaandpseudoexfoliationsyndrome.ArchOphthalmol111：1653-1661,199324）SihotaR,KonkalVL,DadaTetal：Prospective,long-termevaluationofsteroid-inducedglaucoma.Eye22：26-30,200825）GilliesMC,SutterFK,SimpsonJMetal：Intravitrealtri-amcinoloneforrefractorydiabeticmacularedema：two-yearresultsofadouble-masked,placebo-controlled,ran-domizedclinicaltrial.Ophthalmology113：1533-1538,200626）GregoriNZ,RosenfeldPJ,PuliatoCAetal：One-yearsafetyandecacyofintravitrealtriamcinoloneacetonideforthemanagementofmacularedemasecondarytocen-tralretinalveinocclusion.Retina26：889-895,200627）AraujoSV,SpaethGL,RothSMetal：Aten-yearfollow-uponaprospective,randomizedtrialofpostoperativecor-ticosteroidsaftertrabeculectomy.Ophthalmology102：1753-1759,1995denceofintraoperativecomplicationsinamulticentercon-trolledclinicaltrialoftriamcinoloneinvitrectomy.Oph-thalmology114：289-296,20074）RohenJW,LinnerE,WitmerR：Electronmicroscopicstudiesonthetrabecularmeshworkintwocasesofcorti-costeroid-glaucoma.ExpEyeRes17：19-31,19735）YunAJ,MurphyCG,PolanskyJRetal：Proteinssecretedbyhumantrabecularcells.Glucocorticoidandothereects.InvestOphthalmolVisSci30：2012-2022,19896）MatsumotoY,JohnsonDH：Dexamethasonedecreasesphagocytosisbyhumantrabecularmeshworkcellsinsitu.InvestOphthalmolVisSci38：1902-1907,19977）EvansRM：Thesteroidandthyroidhormonereceptorsuperfamily.Science240：889-895,19888）OhjiM,KinoshitaS,OhmiEetal：Markedintraocularpressureresponsetoinstillationofcorticosteroidsinchil-dren.AmJOphthalmol112：450-454,19919）稲谷大：ステロイド緑内障．眼科手術20：41-43,200710）ArmalyMF：Statisticalattributesofthesteroidhyperten-siveresponseintheclinicallynormaleye.I.Thedemon-strationofthreelevelsofresponse.InvestOphthalmol4：187-197,196511）BeckerB：Intraocularpressureresponsetotopicalcorti-costeroids.InvestOphthalmol4：198-205,196512）LevinDS,HanDP,DevSetal：Subtenon’sdepotcorti-costeroidinjectionsinpatientswithahistoryofcortico-steroid-inducedintraocularpressureelevation.AmJOph-thalmol133：196-202,200213）GarbeE,LeLorierJ,BoivinJFetal：Riskofocularhypertensionoropen-angleglaucomainelderlypatientsonoralglucocorticoids.Lancet350：979-982,199714）JonasJB,KreissigI,DegenringR：Intraocularpressureafterintravitrealinjectionoftriamcinoloneacetonide.BrJOphthalmol87：24-27,200315）HirookaK,ShiragaF,TanakaSetal：Riskfactorsforelevatedintraocularpressureaftertrans-Tenonretrobul-barinjectionsoftriamcinolone.JpnJOphthalmol50：235-238,200616）BakriSJ,BeerPM：Theeectofintravitrealtriamcinolo-neacetonideonintraocularpressure.OphthalmicSurgLasersImaging34：386-390,200317）GilliesMC,SimpsonJM,BillsonFAetal：Safetyofan

———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLSI開放隅角，続発緑内障の原因遺伝子の解析以前より緑内障には家族歴が関係するとされており24），外来にても家族歴を有する症例に遭遇する頻度は1020％程度ある．緑内障原因遺伝子，緑内障感受性遺伝子が存在することは，個々の疾患に寄与する比率に違いはあるにせよ，明らかであると考えられる．1993年にPOAGの原因遺伝子が，大きな若年性開放隅角緑内障家系を用いて常染色体1番1q21-31へマッピング5）されたことが大きなきっかけとなり，それ以降の分子遺伝学的解析につながってきた．続発緑内障としては，後部多形性角膜ジストロフィ（posteriorpolymorphouscornealdystrophy：PPCD）の原因遺伝子座が，1995年に常染色体20番長腕（20q11）にマップされた6）時点あたりから，徐々に解析が進行してきた．原因がわかったおもな遺伝子として，線維柱帯と前房の間に房水流出抵抗の主座のある続発緑内障の原因遺伝子としてPPCD2のCOL8A2遺伝子，TCF8遺伝子，落屑症候群・落屑緑内障のLOXL1遺伝子，家族性アミロイドポリニューロパチーのtran-sthyretin遺伝子などがあげられる．他にも，原因遺伝子は単離されていないが，色素散布症候群，色素緑内障，小眼球症に伴う緑内障の原因遺伝子座がマップされている．まだまだ解析は途上であり，原因が究明されていない続発緑内障も多いが，以下に緑内障ガイドライン（表はじめに現在わが国における40歳以上の緑内障有病率は5％1）とされ，人口から概算して緑内障患者は約200万人にものぼり，高齢化に伴いその比率は増加する一方と推定される．病型別にみてみると閉塞隅角緑内障に比べ原発開放隅角緑内障（狭義）（primaryopen-angleglauco-ma：POAG）の比率が高く，なおかつわが国においては開放隅角である正常眼圧緑内障（normal-tensionglau-coma：NTG）が，POAGに対し10倍以上の頻度で存在する．続発緑内障は，緑内障診療ガイドラインによれば，他の眼疾患，全身疾患あるいは薬物使用が原因となって眼圧上昇が生じる緑内障と定義されている．多治見スタディではその有病率は0.5％と報告され，決して少ない数字ではない．実際に，診療の場において日々遭遇し，しばしば治療に苦慮することがある．緑内障特にPOAGに関しては，環境因子の関与や浸透率の低さ（遺伝子変異をもっていても必ずしも発症しない）などから一般的な病気（commondisease）と考えられる．続発緑内障に関しては，原因が一元的なものに関しては，その原因遺伝子がわかりつつある．発症初期において，開放隅角緑内障かまたは続発緑内障かどうか，その原因は何か，臨床的に診断するのが困難な例では，今後遺伝子診断が効果を発揮する場合もあると考えられる．以下に，続発緑内障遺伝子の今までの研究の概要と新しい情報を示したい．（3）285NobuoFuse980857411特集●続発緑内障は変わった！あたらしい眼科26（3）：285293，2009続発緑内障に関連した遺伝子はここまでわかったNewInsightsintoSecondaryGlaucoma-RelatedGenes布施昇男＊———————————————————————-Page2286あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（4）PPCD2は角膜内皮基底膜の短鎖コラーゲンであるVIII型コラーゲンのa2鎖であるCOL8A2遺伝子が原因遺伝子である7）．またこのCOL8A2遺伝子は早発のFuchs角膜内皮ジストロフィ（Fuchsendothelialcorne-aldystrophy：FECD）（図1，2）の原因遺伝子でもある．PPCD2もFECDも神経堤細胞由来の角膜内皮細胞の分化に影響を与えるコラーゲンをコードする遺伝子（COL8A2遺伝子）が原因ということになる．PPCD3は，角膜後面に突出した膜の形成，瞳孔偏位，周辺虹彩前癒着（peripheralanteriorsynechiae：PAS）がみられ，トラベクレクトミー，Moltenoチューブ，Baerveldtチューブを使ったシャント手術が必要となった難治性の続発緑内障の発端者をもつ家系を用いて，常染色体10番にマップされ8），Znフィンガーホメオドメインをもつ転写因子であるTCF8遺伝子が原因であることが明らかにされた9）．1；太字）の順番に沿って，紹介していく．1.続発開放隅角緑内障A.線維柱帯と前房の間に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障（secondaryopenangleglaucoma：pretrabecularform）まずは続発開放隅角緑内障（前房内上皮増殖による緑内障）の原因ともなるPPCDの大きな家系が，1995年Heonらによって常染色体20番長腕（20q11）にマップされた6）．PPCDでは角膜内皮細胞のmetaplasia化生と異常増殖をきたすが，線維柱帯を覆うようになると続発開放隅角緑内障をひき起こすことがある．またHeonらは2002年に，VSX1（visualsystemhomeoboxgene1）遺伝子というホメオボックス（形態形成に関わる遺伝子のカスケードを制御する）をもつ遺伝子が原因遺伝子であることを明らかにした．このPPCDはPPCD1（OMIM#122000）とされ，PPCDには違う遺伝子座があることも解明されてきた．表1続発緑内障の分類Ⅱ．続発緑内障secondaryglaucoma1．続発開放隅角緑内障A.線維柱帯と前房の間に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障secondaryopen-angleglaucoma：pretrabecularform例：血管新生緑内障，虹彩異色虹彩毛様体炎による緑内障，前房内上皮増殖による緑内障，などB.線維柱帯に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障secondaryopen-angleglaucoma：trabecularform例：ステロイド緑内障，落屑緑内障，原発アミロイドーシスに伴う緑内障，ぶどう膜炎による緑内障，水晶体に起因する緑内障，外傷による緑内障，硝子体手術後の緑内障，ghostcellglaucoma，白内障手術後の緑内障，角膜移植後の緑内障，眼内異物による緑内障，眼内腫瘍による緑内障，Schwartz症候群，色素緑内障，色素散布症候群，などC.Schlemm管より後方に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障secondaryopen-angleglaucoma：posttrabecularform例：眼球突出に伴う緑内障，上大静脈圧亢進による緑内障，などD.房水過分泌による続発開放隅角緑内障secondaryopen-angleglaucoma：hypersecretoryform2．続発閉塞隅角緑内障A.瞳孔ブロックによる続発閉塞隅角緑内障secondaryangle-closureglaucoma：posteriorformwithpupillaryblock例：膨隆水晶体による緑内障，小眼球症に伴う緑内障，虹彩後癒着による緑内障，水晶体脱臼による緑内障，前房内上皮増殖による緑内障，などB.水晶体より後方に存在する組織の前方移動による続発閉塞隅角緑内障secondaryangle-closureglaucoma：posteriorformwith-outpupillaryblock例：悪性緑内障，網膜光凝固後の緑内障，強膜短縮術後の緑内障，眼内腫瘍による緑内障，後部強膜炎・原田病による緑内障，網膜中心静脈閉塞症による緑内障，眼内充物質による緑内障，大量硝子体出血による緑内障，未熟児網膜症による緑内障などC.瞳孔ブロックや水晶体虹彩隔膜の移動によらない隅角癒着による続発閉塞隅角緑内障secondaryangle-closureglaucoma：ante-riorform例：前房消失あるいは浅前房後の緑内障，ぶどう膜炎による緑内障，角膜移植後の緑内障，血管新生緑内障，ICE症候群，虹彩分離症に伴う緑内障，など太字部分は本文中に詳述．（日眼会誌110：785-788,2006より抜粋引用）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009287（5）内障患者において顕著であること，家族歴，高度近視，糖尿病，関節リウマチなどの膠原病がある場合に眼圧が上がりやすいことが報告されており，何らかの因子が関係していると考えられている．もちろん，これらの因子がなくとも眼圧の上昇はありうるので，注意が必要である．Polanskyらは，線維柱帯にステロイドを加え培養したときに発現が誘導される蛋白を見出し，これをtrabe-cularmeshworkinducibleglucocorticoidresponse（TIGR）遺伝子と名づけた11）．またKubotaらは，眼特異的に発現する遺伝子をクローニングし，細胞骨格蛋白と考えられるMyocilin遺伝子を発見した12）．これら2つの遺伝子は同一のものであった．1993年に原発開放隅角緑内障の原因遺伝子が，大きな若年性開放隅角緑内障家系を用いて常染色体1番1q21-31へマッピング5）されていたが，ついに1997年にその原因がMYOC/TIGR遺伝子であることが明らかとされた13）．培養ヒト線維柱帯にデキサメタゾンを添加したとき，816時間置いてMyocilin蛋白が発現誘導される14）．当然，MYOC遺伝子はステロイドレスポンダーや，ステロイド緑内障の原因の候補遺伝子であるが，MYOC遺伝子の変異との統計学的相関はないとされている15）．デキサメタゾンを培養ヒト線維柱帯に添加したときB.線維柱帯に房水流出抵抗の主座のある続発開放隅角緑内障（secondaryopenangleglaucoma：trabecularform）（1）ステロイド緑内障一般にステロイドの点眼，眼周囲への投与，もしくは内服によって，眼圧が上昇する症例があるということはよく知られる．以前より，ステロイドによる眼圧の上昇は，いわゆるメンデルの法則に従う，単一遺伝子による常染色体遺伝と考えられてきた．しかし，眼圧上昇までのステロイド投与期間，眼圧上昇幅，投与量などにかなりばらつきがあること，デキサメタゾン点眼試験による眼圧上昇の再現性の検討では，眼圧上昇程度の再現性は低いことが報告されている10）．眼圧の上昇は開放隅角緑図2Fuchs角膜内皮ジストロフィ内皮細胞数の減少と個々の細胞の拡大が認められる．内皮細胞の中に円形のdarkareaが散在する．図1Fuchs角膜内皮ジストロフィのスリット写真a：弱拡大，b：強拡大．Guttataを伴う角膜浮腫がみられる．ab———————————————————————-Page4288あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（6）されている（表2）1618）．注目すべきは，どの報告においてもMYOC遺伝子の発現が上昇しており，何らかの形でステロイド緑内障に関わっている可能性が高いと考えられる．また，MYOC遺伝子と相互作用のある遺伝子（蛋白質）の解析は有用であり，これらの解析からステロイド緑内障の原因が究明される可能性もあると考えられる（図3）．に，発現が上昇する遺伝子はステロイドレスポンダーや，ステロイド緑内障の原因解明のために非常に重要であり，今までいくつかのグループでDNAアレイが施行表2デキサメタゾンを培養ヒト線維柱帯に添加したときに発現が上昇する遺伝子発表者Ishibashiら（2002）Loら（2003）Rozsaら（2006）遺伝子Myocilin（MYOC）Decorin（プロテオグリカン；結合織の構成要素）Insulin-likegrowthfactorbindingprotein2（脳など諸臓器の機能調節）Ferritinlchain（細胞内における鉄の吸収や貯蔵）Fibulin-1C（細胞外の基底膜や弾性線維に関係する糖蛋白）Alpha1-antichymotrypsin（セリンプロテアーゼインヒビター；蛋白分解酵素であるプロテアーゼの活性を阻害）Myocilin（MYOC）Pigmentepithelium-derivedfactor（神経保護因子）Cornea-derivedtranscript6（抗血管新生因子，細胞外基質沈着）ProstaglandinD（2）synthase（プロスタグランジン合成）Angiopoietin-like7（酸化ストレスに反応）Myocilin（MYOC）SerumamyloidA1（急性期蛋白，炎症時に発現上昇）Alpha1-antichymotrypsin（セリンプロテアーゼインヒビター；蛋白分解酵素であるプロテアーゼの活性を阻害）ZincngerandBTBdomaincontaining16（細胞周期を制御する転写因子）おもな遺伝子名とその機能を5つずつ列挙した．図3文献に基づくMYOC遺伝子を中心とする遺伝子ネットワーク〔日本語バイオポータルサイト（http://www.bioportal.jp/）内コンテンツ，ゲノムビューアから許可を得て転載〕———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009289（7）70歳以上3.293.68％（緑内障0.820.86％）とされた20）．最大3：1の割合で両側性が多く，日本，米国などでは片眼性が多い．落屑物質を有する症例は，315年で315％が緑内障に移行するとされる．2007年Thorleifssonらによるゲノムワイドな一塩基多型（singlenucleotidepolymorphism：SNP）解析により，常染色体15番長腕に位置するlysyloxidase-likeprotein1（LOXL1）遺伝子のエクソン1およびイントロン1の計3つのSNPが，落屑症候群，落屑緑内障と強く相関すると発表された21）．LOXL1遺伝子はlysyloxidaseファミリーであり，tropoelastinのリジン残基の酸化的脱アミノ化を触媒し，エラスチンポリマーファイバーの架橋に関係する．LOXL1遺伝子は7つのエクソンからなり，篩状板，水晶体上皮，角膜，毛様体筋，線維柱帯に発現している．日本人においても多施設から，LOXL1遺伝子が落屑緑内障と強く関連していることが報告された（図5）2227）．なお，今のところ緑内障を発症した症例群と非発症群との間には有意差は認められていない．SNPがLOXL1遺伝子のどのような機能に関係しているのか，これからの機能解析が待たれる．（3）アミロイドーシスに伴う緑内障家族性アミロイドポリニューロパチー（familialamy-loidoticpolyneuropathy：FAP）FAPとは，常染色体優性遺伝の全身性アミロイドーシスであり，さまざまな全身症状をきたす．眼症状として，緑内障，瞳孔異常，硝子体混濁，アミロイドアンギオパチーなどを示す．FAPでは，落屑症候群，落屑緑内障と同様に，瞳孔縁や水晶体前面に沈着物を認める．（2）落屑症候群，落屑緑内障落屑症候群（XFS；OMIM#177650）は，臨床的には落屑物質が前眼部に蓄積し緑内障神経症をひき起こす，extracellularmatrixの異常を原因とする疾患である．落屑物質は水晶体前面，瞳孔縁（図4），Zinn小帯，角膜内皮，隅角など眼組織のみならず，皮膚，心臓，肺，肝臓などの全身臓器にも存在する．落屑物質にはグリコサミノグリカンの存在が示唆されており，その過剰産生や異常代謝が病因の一つであると考えられてきた．落屑物質には基底膜成分や，弾性線維組織のエピトープが含まれる．落屑緑内障の有病率には地域差があり，高い有病率を示す地域として，アイスランド，フィンランドなどのスカンジナビア諸国とサウジアラビアがあげられる19）．加齢とともに増加し，7090代で最大となる．多治見スタディでは40歳以上0.71％（緑内障0.25％），図4水晶体前面，瞳孔縁に沈着した落屑物質（）コントロール落屑症候群POAGExon15￠3￠：T/T：T/G：G/G：T/T：T/G：G/G：T/T：T/G：G/G図5LOXL1遺伝子のR141L（rs1048661）の遺伝子型落屑症候群と，POAG，コントロール間に有意差を認める．T/T：Tアレルホモ接合．T/G：T/Gヘテロ接合．G/G：Gアレルホモ接合．落屑症候群ではT/Tが有意に多い．———————————————————————-Page6290あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（8）しないという報告もされている34）．今のところ，色素散布症候群において眼圧が上昇し色素緑内障になるためには，遺伝子を含め多因子が絡みあうことが必要と考えられる．2.続発閉塞隅角緑内障A.瞳孔ブロックによる続発閉塞隅角緑内障（secondaryangleclosureglaucoma：posteriorformwithpupillaryblock）小眼球症に伴う緑内障“Simple（pure）microphthalmos”とよばれるnano-phthalmosは全身的な合併症を伴わない小眼球症である．常染色体優性，劣性の両方が報告されている．その臨床像は，短眼軸長，高度の遠視，高い水晶体/眼球体積比，小角膜径（図6）と高率に閉塞隅角緑内障を合併することである．閉塞隅角緑内障は，解剖学的な虹彩，水晶体の位置関係による瞳孔ブロックが発症起点となる．小眼球は胎生期に眼球の発達が障害されたと考えられ，動物モデルでは，種々の転写因子が関係することは示唆されているが，遺伝的，生化学的原因はよくわかっていない．Othmanらは22例の小眼球症を含む常染色体優性遺伝を示す家系autosomaldominantnanophthalmos（NNO1）において，連鎖解析を行いこの家系が常染色体11番短腕に連鎖することを報告した35）．この22症進行すると，脱円様の瞳孔（fringedpupil）を認めるようになる．緑内障発症の危険因子は，沈着物，fringedpupil，硝子体混濁とされる28）．FAPの原因遺伝子は，トランスサイレチン（transthyretin）遺伝子であり，その変異によって起こるアミロイドパチーが報告されている29）．（4）色素散布症候群，色素緑内障色素緑内障は，虹彩からの色素顆粒と関係があるといわれる．虹彩色素上皮から遊離したメラニン顆粒は，前房水によって前房に運ばれ，線維柱帯に沈着する．線維柱帯への色素の沈着は房水抵抗を上昇させ，眼圧上昇をひき起こす．色素散布症候群のうち50％は色素緑内障をひき起こすといわれる30）．白人における頻度は12％と少なくないが，日本人での症例報告は少ない．Andersonらは，4家系のおもにアイルランド系の大きな家系を用いて常染色体7番長腕7q35-q36にマップされることを示した31）．これはPOAGの原因遺伝子座の一つGLC1Fに非常に近いがオーバーラップはしていない．色素散布症候群，色素緑内障のモデル動物であるDBA/2Jマウスにおいて，色素散布はメラノソーム蛋白のGpnmbという遺伝子が関係していることが示された32）．メラニン合成系に関与するチロシナーゼ関連蛋白（tyrosinase-relatedprotein1：TYRP1）遺伝子が虹彩萎縮に関与することが示唆され，実際DBA/2JマウスはTYRP1遺伝子Cys110Tyr,Arg326Hisの変異をもつことが示されている．DBA/2Jマウスの隅角では，著明な虹彩前癒着がみられる．ヒトにおいても，線維柱帯の変性がみられるが，異なる遺伝子が原因の可能性がある．色素散布症候群において，マウスGpnmbに相当するヒトGPNMBの蛋白翻訳領域のスクリーニングでは，変異が認められていない．TYRP1遺伝子でも，色素散布症候群，色素緑内障において変異は見つかっていない33）．このTYRP1遺伝子は，常染色体劣性の白子症（non-syndromicoculocutaneousalbinism3：OCA3）の原因として報告されているが，白子症において色素緑内障のリスクが高まるという報告はない．また，前述の落屑症候群，落屑緑内障の原因遺伝子LOXL1遺伝子は色素散布症候群，色素緑内障には関与図6小眼球の前眼部角膜径9mmと小さい．———————————————————————-Page7あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009291（9）例は眼軸長平均18.13mmと短く，屈折平均＋9.88Dとかなりの遠視であり，12症例で閉塞隅角緑内障を発症していた．ちなみにこのNNO1遺伝子座の近くには，無虹彩症の原因で有名なPAX6遺伝子（OMIM#106210）があるが，マイクロサテライトマーカーの位置関係により除外されている．また，臨床像，遺伝形式，染色体の位置などは常染色体14番14q32の先天小眼球（congenitalmicrophthal-mia；OMIM#251600）やlenzmicrophthalmia（OMIM#309800）やoculodentodigitalsyndrome（OMIM#164200）に伴う小眼球症とは異なっており，小眼球症の原因も多岐にわたっていることが推測される．B.水晶体より後方に存在する組織の前方移動による続発閉塞隅角緑内障（secondaryangleclosureglau-coma：posteriorformwithoutpupillaryblock）例として悪性緑内障，網膜光凝固後の緑内障，強膜短縮術後の緑内障，眼内腫瘍による緑内障などが列記されているが，組織の前方移動という機械的原因にもよるため，現在この項目にあてはまる疾患の原因遺伝子は報告がされていない．C.瞳孔ブロックや水晶体虹彩隔膜の移動によらない隅角癒着による続発閉塞隅角緑内障（secondaryangleclosureglaucoma：anteriorform）虹彩角膜内皮症候群（iridocornealendothelialsyn-drome：ICE症候群），虹彩分離症臨床所見として，角膜内皮細胞数の低下，虹彩萎縮，瞳孔偏位，眼圧上昇がみられる．ICE症候群は臨床上Chandler，Cogan-Reese，進行性本態性虹彩萎縮（pro-gressiveessentialirisatrophy）に分類されるが，その原因は同定されていない．基本的に病態は前眼部の形成異常であり，iridogoniodysgenesisやanteriorchambercleavagesyndromeなどの原因遺伝子である，FOXC1遺伝子やPITX2遺伝子のような形態形成に関与する転写因子の可能性があると考えられる．II一塩基多型（singlenucleotidepolymor-phism：SNP）を用いた相関解析全ゲノム・SNPジェノタイピングゲノム情報を個人個人で比べると，ほとんどの部分はまったく同じ配列だが，一部に個人によって異なる配列が存在する．これを「DNA多型」とよび，その多型にもいくつかの種類が存在する．そのうちゲノム上に最も高頻度に存在するのが，一つの塩基のみが異なる塩基の変異の頻度が1％以上の「SNP」とよばれる最も一般的な多型である（現時点で数百万カ所以上のSNPが確認されている）．SNPは全ゲノム上にわたり非常に高密度（250300bpごと）に存在する．このSNPを用いた表現型・遺伝型の相関解析が盛んに行われており，たとえば緑内障原因遺伝子であるWDR36遺伝子のSNPとPOAGの表現型（視野の重症度）に相関があることが報告されている36）．当然，遺伝子，SNP間でも相互作用があり，遺伝子間相互作用gene-geneinteractionが解析されてきている．これからは，遺伝子間の相互作用の研究とともに，環境因子との関連（gene-environmentinteraction）解析も必要となってくるであろう．近年国際HapMapプロジェクトに基づく30万カ所以上のSNPを用いた，全ゲノム・SNPジェノタイピング用のDNAチップが利用可能となってきている．2007年にLOXL1遺伝子のSNPにより落屑緑内障の疾患感受性が高まることが報告され，続発緑内障の解析に大きく道を開いたが，用いられた手法は約30万カ所ものSNPマーカーを測定するチップを用いた，全ゲノムのタイピングであった．おわりに緑内障遺伝子診断を行う目的は，2つ存在すると考えられる．一つは，すでに緑内障を発症している患者の確定診断と，もう一つは緑内障発症前診断である．発症初期において，原発開放隅角緑内障かまたは続発緑内障かどうか，続発緑内障としたらその原因は何か，臨床的に診断するのが困難な例では，遺伝子診断が効果を発揮することになる場合もあると考えられる．近年，緑内障の治療はすぐれた薬物療法，手術療法はあるが，それでも緑内障性視神経症を食い止められない症例が存在する．さらに，遺伝子診断が進めば，各疾患に対する標的治療も可能になってくると考えられる．———————————————————————-Page8292あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofpri-maryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）WilsonMR,HertzmarkE,WalkerAMetal：Acase-con-trolstudyofriskfactorsinopenangleglaucoma.ArchOphthalmol105：1066-1071,19873）SungVC,KoppensJM,VernonSAetal：Longitudinalglaucomascreeningforsiblingsofpatientswithprimaryopenangleglaucoma：theNottinghamFamilyGlaucomaScreeningStudy.BrJOphthalmol90：59-63,20064）LeskeMC,WuSY,HennisAetal：Riskfactorsforinci-dentopen-angleglaucoma：theBarbadosEyeStudies.Ophthalmology115：85-93,20085）SheeldVC,StoneEM,AlwardWLetal：Geneticlink-ageoffamilialopenangleglaucomatochromosome1q21-q31.NatGenet4：47-50,19936）HeonE,MathersWD,AlwardWLetal：Linkageofpos-teriorpolymorphouscornealdystrophyto20q11.HumMolGenet4：485-488,19957）BiswasS,MunierFL,YardleyJetal：MissensemutationsinCOL8A2,thegeneencodingthealpha2chainoftypeVIIIcollagen,causetwoformsofcornealendothelialdys-trophy.HumMolGenet10：2415-2423,20018）MoroiSE,GokhalePA,SchteingartMTetal：Clinico-pathologiccorrelationandgeneticanalysisinacaseofposteriorpolymorphouscornealdystrophy.AmJOphthal-mol135：461-470,20039）KrafchakCM,PawarH,MoroiSEetal：MutationsinTCF8causeposteriorpolymorphouscornealdystrophyandectopicexpressionofCOL4A3bycornealendothelialcells.AmJHumGenet77：694-708,200510）PalmbergPF,MandellA,WilenskyJTetal：Therepro-ducibilityoftheintraocularpressureresponsetodexame-thasone.AmJOphthalmol80：844-856,197511）PolanskyJR,FaussDJ,ChenPetal：Cellularpharmacol-ogyandmolecularbiologyofthetrabecularmeshworkinducibleglucocorticoidresponsegeneproduct.Ophthal-mologica211：126-139,199712）KubotaR,NodaS,WangYetal：Anovelmyosin-likeprotein（myocilin）expressedintheconnectingciliumofthephotoreceptor：molecularcloning,tissueexpression,andchromosomalmapping.Genomics41：360-369,199713）StoneEM,FingertJH,AlwardWLetal：Identicationofagenethatcausesprimaryopenangleglaucoma.Science275：668-670,199714）ShepardAR,JacobsonN,FingertJHetal：Delayedsec-ondaryglucocorticoidresponsivenessofMYOCinhumantrabecularmeshworkcells.InvestOphthalmolVisSci42：3173-3181,200115）FingertJH,ClarkAF,CraigJEetal：Evaluationofthemyocilin（MYOC）glaucomageneinmonkeyandhumansteroid-inducedocularhypertension.InvestOphthalmolVisSci42：145-152,200116）IshibashiT,TakagiY,MoriKetal：cDNAmicroarrayanalysisofgeneexpressionchangesinducedbydexame-thasoneinculturedhumantrabecularmeshworkcells.InvestOphthalmolVisSci43：3691-3697,200217）LoWR,RowletteLL,CaballeroMetal：Tissuedieren-tialmicroarrayanalysisofdexamethasoneinductionrevealspotentialmechanismsofsteroidglaucoma.InvestOphthalmolVisSci44：473-485,200318）RozsaFW,ReedDM,ScottKMetal：Geneexpressionproleofhumantrabecularmeshworkcellsinresponsetolong-termdexamethasoneexposure.MolVis12：125-141,200619）ForsiusH：PrevalenceofpseudoexfoliationofthelensinFinns,Lapps,Icelanders,Eskimos,andRussians.TransOphthalmolSocUK99：296-298,197920）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal：TheTajimiStudyreport2：prevalenceofprimaryangleclosureandsecond-aryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1661-1669,200521）ThorleifssonG,MagnussonKP,SulemPetal：CommonsequencevariantsintheLOXL1geneconfersusceptibilitytoexfoliationglaucoma.Science317：1397-1400,200722）HayashiH,GotohN,UedaYetal：Lysyloxidase-like1polymorphismsandexfoliationsyndromeintheJapanesepopulation.AmJOphthalmol145：391-393,200823）OzakiM,LeeKY,VithanaENetal：AssociationofLOXL1genepolymorphismswithpseudoexfoliationintheJapanese.InvestOphthalmolVisSci49：3976-3980,200824）MoriK,ImaiK,MatsudaAetal：LOXL1geneticpoly-morphismsareassociatedwithexfoliationglaucomaintheJapanesepopulation.MolVis14：1037-1040,200825）MabuchiF,SakuradaY,KashiwagiKetal：Lysyloxi-dase-like1genepolymorphismsinJapanesepatientswithprimaryopenangleglaucomaandexfoliationsyndrome.MolVis14：1303-1308,200826）FuseN,MiyazawaA,NakazawaTetal：EvaluationofLOXL1polymorphismsineyeswithexfoliationglaucomainJapanese.MolVis14：1338-1343,200827）TanitoM,MinamiM,AkahoriMetal：LOXL1variantsinelderlyJapanesepatientswithexfoliationsyndrome/glaucoma,primaryopen-angleglaucoma,normaltensionglaucoma,andcataract.MolVis14：1898-1905,200828）KimuraA,AndoE,FukushimaMetal：Secondaryglau-comainpatientswithfamilialamyloidoticpolyneuropathy.ArchOphthalmol121：351-356,200329）KawajiT,AndoY,NakamuraMetal：Ocularamyloidangiopathyassociatedwithfamilialamyloidoticpolyneu-ropathycausedbyamyloidogenictransthyretinY114C.Ophthalmology112：2212,200530）RichterCU,RichardsonTM,Gr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———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCLS急での手術件数が多いことも続発緑内障の特徴である．ちなみに昨年1年間に岐阜大学附属病院で施行した単独のトラベクレクトミーの35％が続発緑内障を対象としていた．こうした臨床的な重要性と，診断治療の多様性は本誌特集の趣旨に馴染んでいる．さらに，より根源的な理由として，医学や周辺科学の進歩により，新しい続発緑内障の発生，続発緑内障の新たな理解，新しい治療法など，いくつか重要なテーマが生まれていることが見逃せない．網膜硝子体疾患に対するトリアムシノロン使用頻度の増加に伴うステロイド緑内障の頻度増加，アミロイド緑内障の発症機序解明，血管新生緑内障に対する抗VEGF抗体の利用，新しい緑内障手術の本症への応用，等々，知識のアップデートが必要とされる事項は枚挙に暇がない．これらの知識をまとめることは本誌の発刊趣旨に沿ったものである．こうした事情に鑑み，今回は，続発緑内障の基本的な理解を深めるとともに，近年の新たな状況（疾患，病因の理解，治療の進歩など）を正しく伝えることを念頭に入れ，この分野に造詣の深い先生方に執筆をお願いした．最初に，続発緑内障関連遺伝子について，布施昇男先生（東北大）に総説をお願いした．各論では，ステロイド緑内障とアミロイド緑内障をまず取り上げ，それぞれ熊本大の稲谷大今月号では，特集として，続発緑内障を取り上げた．その理由としていくつかあげたい．第一に，続発緑内障がまったく異なるいくつもの疾患の集合体であるがゆえに，従来から体系的な疾患理解の試みが少ないからである．TheSecondaryGlaucomas（Ritch&Shields,Mosby,1982）のような名著の出現は期待しにくい分野である．現代緑内障の主流である緑内障の視神経画像診断や視野の研究といえば，基本的には原発開放隅角緑内障（広義）が対象にされると直感的に理解されるであろう．また，狭隅角眼といえば原発閉塞隅角症・原発閉塞隅角緑内障を思い浮かべるし，新規薬剤の眼圧下降効果は原発開放隅角緑内障・高眼圧症で検討されるのが当然である．このように，現在の続発緑内障の診断，治療は，原発緑内障における知識と理解を前提として，それを適宜修飾することでなされているのである．この，光の当たらない緑内障病型に日の目を見せたいというのが一つの理由である．第二に，続発緑内障が原発緑内障ほどには体系だって理解されていないにもかかわらず，臨床の場では，症例数や眼圧上昇の程度から，原発緑内障と並ぶ重要な疾患であることがあげられる．血管新生緑内障，ぶどう膜炎に続発する緑内障など，急性原発閉塞隅角緑内障と同レベルの急激な眼圧上昇をきたすことは珍しくない．このため，緊急あるいは準緊（1）283●序説あたらしい眼科26（3）：283284，2009続発緑内障は変わったCurrentUnderstandingofSecondaryGlaucomas山本哲也＊岡田アナベルあやめ＊＊———————————————————————-Page2284あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（2）療に関しては東出朋巳先生（金沢大）に手術療法を重点に記載していただいた．さらに，眼科手術と関連した緑内障として，角膜移植後の続発緑内障と硝子体手術後の続発緑内障を取り上げ，豊富な治療経験に基づく治療のあり方を，森和彦先生（京都府立医大）と庄司信行先生（北里大）にご執筆いただいた．各項目ともに，力作ぞろいであり，熟読吟味に値するものと信じている．最後に，玉稿をいただいたことに対して著者の先生方に感謝いたします．先生，川路隆博先生にお願いした．ステロイド緑内障はその疾患概念の変化とトリアムシノロン投与に伴う頻度の増加により注目されている．アミロイド緑内障は，病態がかなり明らかにされてきたことと全身管理の変化に伴う重症例の増加により，地域性の偏りはあるものの眼科医の基礎知識として重要と考える．ぶどう膜炎関連緑内障は日常的な疾患である．このため，二人の先生に病因と治療を分けて記述していただくこととし，病因を蕪城俊克先生（東京大），治療を吉野啓先生（杏林大）にお願いした．治療に難渋することの多い血管新生緑内障の治お方法：おとりつけの，また，その宜のない場合は直あてご注ください．メディカル葵出版年間予約購読ご案内眼における現在から未来への情報を提供！あたらしい眼科2009Vol.26月刊／毎月30日発行A4変形判総140頁定価／通常号2,415円（本体2,300円＋税）（送料140円）増刊号6,300円（本体6,000円＋税）（送料204円）年間予約購読料32,382円（増刊１冊含13冊）（本体30,840円＋税）（送料弊社負担）最新情報を，整理された総説として提供！眼科手術2009Vol.22■毎号の構成■季刊／1・4・7・10月発行A4変形判総140頁定価2,520円（本体2,400円＋税）（送料160円）年間予約購読料10,080円（本体9,600円＋税）（4冊）（送料弊社負担）日本眼科手術学会誌【特集】毎号特集テーマと編集者を定め，基本的事項と境界領域についての解説記事を掲載．【原著】眼科の未来を切り開く原著論文を医学・薬学・理学・工学など多方面から募って掲載．【連載】セミナー（写真・コンタクトレンズ・眼内レンズ・屈折矯正手術・緑内障・眼感染アレルギーなど）／新しい治療と検査／眼科医のための先端医療他【その他】トピックス・ニュース他■毎号の構成■【特集】あらゆる眼科手術のそれぞれの時点における最も新しい考え方を総説の形で読者に伝達．【原著】査読に合格した質の高い原著論文を掲載．【その他】トピックス・ニューインストルメント他株式会社〒113－0033東京都文京区本郷2－39－5片岡ビル5F振替00100－5－69315電話（03）3811－0544??：//www.medical-aoi.co.jp