《原著》あたらしい眼科42（7）：915.918，2025c春季カタルの未治癒例の臨床的特徴に関する解析髙橋理恵原田一宏池田文川村朋子尾崎弘明内尾英一福岡大学医学部眼科学教室CAnalysisofClinicalFeaturesofUnhealedCasesofVernalKeratoconjunctivitisRieTakahashi,KazuhiroHarada,AyaIkeda,TomokoKawamura-Tsukahara,HiroakiOzakiandEiichiUchioCDepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,FukuokaUniversityC目的：思春期を超えるまで治療したが治癒に至らなかった春季カタル（VKC）の臨床的特徴の解析．対象および方法：2005年C9月.2014年C10月に福岡大学病院眼科でC2年以上Cproactive療法を行ったCVKCのうちC16歳を過ぎても治癒しなかったC11例（男性C9例，女性C2例．平均初発年齢C9.5歳）が対象．最終再発・診察時年齢，観察期間，臨床スコア，再発回数，アトピー性皮膚炎（AD）の有無を後方視的に検討．臨床スコアは重症眼を用い，再発回数は両眼の合計とした．結果：観察期間はC103カ月，最終再発時年齢はC18.5歳，最終観察年齢はC19.9歳，臨床スコアは開始時3.6最終時C1.0，再発回数はC1.37回/年だった．91％にCADを合併した．結論：VKCの中に思春期を超えても治癒しない症例があった．その臨床的背景は今後検討の余地がある．CPurpose：Toreporttheclinicalcharacteristicsofvernalkeratoconjunctivitis（VKC）casestreateduntilpuber-tyCthatCremainedCuncured.CSubjectsandMethods：WeCretrospectivelyCsurveyedC11CVKCCcases（9Cmales,C2females；meanageatonset：9.5years）whounderwentproactivetreatmentformorethan2yearsbetweenSep-tember2005andOctober2014,yetfailedtocureuntilafterapatientageof16years.Results：Themeanobser-vationperiodwas103months,andthemeanpatientageat.nalrecurrencewas18.5years.ThemeanpatientageatC.nalCobservationCwasC19.9Cyears,CandCtheCmeanCclinicalCscoreCatCbaselineCandCatC.nalCvisitCwasC3.1CandC1.0,Crespectively.Annually,themeannumberofrecurrenceswas1.37,and91％ofthepatientswerecomplicatedwithatopicdermatitis.Conclusion：AlthoughcasesofVKCthatremainedunhealedbeyondpubertywereobservedinthisstudy,furtherinvestigationoftheclinicalbackgroundinthesecasesisrequired.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C42（7）：915.918,C2025〕Keywords：春季カタル，proactive療法，思春期，ステロイド，アトピー性皮膚炎．vernalkeratoconjunctivitis,proactivetreatment,puberty,corticosteroid,atopicdermatitis.Cはじめに春季カタル（vernalkeratoconjunctivitis：VKC）は重症の増殖性アレルギー性結膜疾患であり，幼少期に発症し増悪・寛解を繰り返したあと，思春期に自然治癒することが多い．抗アレルギー点眼薬だけでは不十分な中等症以上のCVKCに対しては免疫抑制点眼薬を追加投与し，これらの点眼でも改善がみられない重症例は，ステロイドの点眼や内服，局所注射が選択される．それでも改善が得られない場合は，結膜乳頭の外科的切除も検討される1）．症状の改善が得られたら，ステロイドの低力価への変更や点眼回数を漸減し，寛解状態になれば増悪しないよう，免疫抑制点眼薬や抗アレルギー点眼薬のみでコントロールしていき，再燃を避けるため免疫抑制点眼薬の投与量を調整し，最終的に少量の維持量を続けるproactive療法に関しては，福岡大学病院眼科（以下，当院）ではC2009年より行っている．森らの報告では，ステロイドを使用せずにCproactive療法のみで治療を継続できた症例の割合はC81.2％であり，VKCに対してCproactive療法は有効な治療法であるとしている2）．Shimokawaらは，2年以上経過観察ができたCVKC症例の検討で，累積治癒率がC10年間でC84.9％であったと報告している一方，16歳以上でCproac-tive療法を継続している症例がC15.1％あったと報告している3）．〔別刷請求先〕髙橋理恵：〒814-0180福岡市城南区七隈C7-45-1福岡大学医学部眼科学教室Reprintrequests：RieTakahashi,DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,FukuokaUniversity,7-45-1NanakumaJohnan-ku,Fukuoka814-0180,JAPANC表116歳で治癒しなかったVKC11症例の詳細症例性別初発時初診時観察期間最終再発最終診察再発回数臨床スコア治療CAD合併最終転帰免疫抗アレルギーステロイド年齢年齢（月）時年齢時年齢開始時16歳時終了時抑制点眼点眼点眼内服眼瞼注射C1男C8C8C117C17C17C4C3C2C0C○C○C○C××○治療中断C2女C8C10C144C21C23C14C5C0C0C○C○C×〇C6C○治療継続C3女C12C15C105C17C23C3C1C1C0C○C○C×××○治癒C4男C12C14C30C16C16C6C4C0C0C○C○C××5C○治療中断C5男C12C14C48C16C19C1C3C1C0C○C○C××××治癒C6男C6C7C182C19C22C9C5C1C1C○C○C○C×1C○転院C7男C10C12C81C18C18C14C2C1C1C○C○C○C○C11C○治療中断C8男C8C11C117C21C21C26C4C1C2C○C○C○C○C16C○転院C9男C10C11C72C16C17C3C4C1C2C○C○C○C××○治療中断C10男C11C13C90C20C20C10C4C2C2C○C×××7C○転院C11男C7C8C157C22C22C44C5C5C3C○C○C○C○C26C○治療継続今回は，小児期にCVKCを発症し，16歳を超えるまでの長期観察中に治癒に至らなかった未治癒症例の臨床的特徴について解析したので報告する．CI対象および方法2005年9月.2014年10月の10年間に当院でVKCと診断されたC45例のうち，経過中C2年以上Cproactive療法を行ったがC16歳を過ぎても再発し，治癒に至らなかったC11例（男性C9例，女性C2例）を対象とした．VKCの診断はアレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第C3版，以下，ガイドライン）にもとづいて行った1）．治癒の定義は，免疫抑制点眼薬でC1年間再発しなかったのち免疫抑制点眼薬を中止してさらにC1年間再発がなかったものとした．本研究は，この治癒の定義を満たさなかった症例が対象である．また，再発の定義はCVKC所見が悪化し，治療を強化したときとした．検討項目は初発時年齢，当院初診時年齢，最終再発時年齢，最終診察時年齢，再発回数，再発の季節との関連，初診診察時臨床スコア，16歳時点での臨床スコア，最終診察時臨床スコア，治療内容，アトピー性皮膚炎（atopicdermati-tis：AD）の有無とした．臨床スコアは，ガイドラインの臨床評価基準のうち，結膜巨大乳頭，輪部腫脹，角膜上皮障害のそれぞれの重症度を，「なし：0」「軽度：1」「中等症：2」「重症：3」とスコア化し，その合計を臨床スコアとした1）．両眼例は，より重症な眼のスコアを使用した．ステロイド使用の基準は，ガイドラインの臨床評価基準で結膜巨大乳頭中等症（スコア2）以上，あるいは角膜中等症（スコア2）以上のいずれか，ないし両方が出現する臨床所見の悪化がみられた場合とした．また，ステロイドの選択は，ガイドラインの臨床評価基準で結膜巨大乳頭重症（スコア3）あるいは角膜重症（スコア3）のいずれか，ないし療法が出現する場合には内服か眼瞼注射のいずれかを行い，それ以外の悪化に対しては点眼を行った．本研究で外科的切除を行った症例はなかった．再発回数は両眼の合計回数とした．診療録をもとに，それぞれの項目について後ろ向きに解析した．再発回数の季節性の比較は，それぞれの季節で再発回数に差がないと仮定したものと比較して有意差があるかCPearsonC|2検定を用い，診察初診時と最終診察時のスコア変化，最終再発時年齢を年齢別にC2群に分けた比較検討はCWil-coxonsinged-rank検定を用いた．本研究は，福岡大学臨床研究審査委員会において承認されて行われた（2017M140）．CII結果11症例の結果を表1に示した．VKCが発症した初発時年齢は平均C9.5C±2.2歳（6.12歳）であり，当院初診時年齢は平均C11.2C±2.7歳（7.15歳）であった．観察期間は平均C103C±46カ月（30.180カ月）であり，最終再発時年齢は平均C18.5±2.3歳（16.22歳），最終診察時年齢は平均C19.9C±2.6歳（16.23歳）であった．再発の回数は両眼で平均C12.2C±12.7回（1.44回）であり，1年間あたりの再発回数は平均C1.37C±1.09回/年であった．再発回数と観察期間には相関はなかった（RC2＝0.2514）（図1）．また，3.5月を春，6.8月を夏，9.11月を秋，12.2月を冬として季節を分け，季節別でみた全症例の累積再発回数は春C49回，夏C31回，秋C18回，冬C36回であり，有意差はなかったが，春と冬に多い結果であった（p＝0.051）（図2）．臨床スコアは，治療開始時スコア平均C3.6C±1.3（1.5）に再発合計回数（回）50454035302520151050050100150200観察期間（月）図1VKCの再発合計回数と観察期間との相関関係観察期間と再発回数には相関はなかった．対して，16歳時点でのスコアは平均C1.4C±1.4（0.5）と低下していた．最終診察時スコアは平均C1.0C±1.1（0.3）であり，全症例の初診時スコアと比較して最終診察時のスコアは有意に低下しており，11症例中C5症例は最終診察時の臨床スコアがC0となっていた（p＜0.001）（図3）．最終診察時点での転帰は治癒がC2例，治療継続がC2例，転院がC3例，治療中断がC4例であった．さらに，11症例を最終再発時年齢がC16.19歳の早い群とC20.22歳の遅い群に分けてそれぞれ比較したところ，初発時・初診時年齢や臨床スコア，観察期間に差はみられなかったが，再発回数は最終再発が遅い群のほうが有意に多かった（p＝0.023）．また，治療内容に関してはステロイドの点眼と内服には差はみられなかったが，眼瞼注射の回数に関しては有意に最終再発が遅い群のほうが多かった（p＝0.026）．治療内容は，proactive療法を行っているため，免疫抑制点眼は全例使用しており（100％），そのほか，抗アレルギー点眼はC93.3％で使用し，ステロイド点眼はC54.5％，ステロイド内服はC36.4％，ステロイド眼瞼皮下注射はC63.6％で使用していた．全体のC81.8％でステロイドを使用していた．ステロイドを使用しなかった症例はC2例あり，評価したC16歳時点ではCVKCは寛解に至っていなかったが，その後C16歳以上でCVKCの寛解が得られ，治療が終了していた症例だった．ADを合併していたのは全体のC90.9％であった．CIII考按今回，思春期までに寛解しなかったCVKCの特徴について検討した．VKCは通常C10歳頃までに発症する疾患とされ，わが国ではC7.8歳が多いという報告がある4）．また，思春期前または直後に自然寛解するともされており，その治療期間はC4.8年と長期間にわたる5）．本研究では初発年齢は平均C9.5歳とやや遅く，10歳以上で発症した症例がC6例（54.5％）あった．三島らが報告したC5年以上経過をみたCVKC再6050403020100春夏秋冬（3～5月）（6～8月）（9～11月）（12～2月）図2季節別でみたVKCの再発回数累積再発回数である．季節ごとの差は少なかった．C6543210開始時スコア最終時スコア図3治療前後の臨床スコア治療前と比較して最終診察時点の臨床スコアは有意に低下した．発群の初診時年齢はC7.9歳に多かったが6），本研究では平均C11.2歳であり，10.15歳が半数以上を占めていた．治療期間は，発症が高年齢時だった症例は短かったが，10歳未満で発症した症例はC8年以上と長期にわたっていた．VKCは春の終わりから夏にかけて多く発症すると報告されている．VKCが春先に多い理由は花粉症との関係が示唆されているが，温暖な地域は通年性に出現することもある7）．本研究では再発の回数と観察期間には相関関係なく，長期間治療をされていても再発が少ない症例もあれば，来院するたびにステロイド治療を増強している症例もあった．また，有意差は認めなかったものの春と冬に再発がやや多い傾向があった．今回冬にも再発が多かった理由として，ADの合併が関係している可能性が考えられた．VKCはC20.50％にCADを合併していると報告されているが8），本研究におけるCAD合併率はC90.9％と高率であった．ADは冬に乾燥が契機となって悪化することが知られているため，冬にCADが悪化した影響でCVKCも再発した可能性が考えられた．しかし，今回の検討ではCADの増悪の時期についての検討はしていないため，今後の課題としたい．なお，今回の結果は未治癒例のCVKCについてのものであり，VKC全体としての季節性を検討したものでないことに注意が必要である．ADを伴うCVKCの一部は，思春期までに治癒することなく，そのままアトピー性角結膜炎（atopicCkeratoconjunctivi-tis：AKC）に移行することがあるという報告がある9,10）．AKCは顔面にアトピー性皮膚炎を伴う患者に起こる慢性のアレルギー性結膜炎であり，結膜の線維化，角膜の新生血管・混濁を伴うことが多い．AKCには結膜の増殖性変化がみられるものもあるが，それらのない非増殖性のものも含まれる1）．また，AKCは思春期前に診断されることは一般的でなく，成人に発症すると考えられているが10），Fujitaらが報告したCVKC41症例のクラスター分析では，ADの存在がVKCの臨床経過に影響を与えることが示唆されており，「思春期発症型CAKC」として分類された．このCVKCは発症がC9歳頃であり，ADの合併率もC71％と高く，治癒傾向が低い傾向にあり，このグループが成人のCAKCへ移行すると考えられた11）．本研究も発症年齢が高く，長期間治療を行っており，臨床スコアは改善したものの，9例は免疫抑制点眼を中止する治癒にまで至らずCAKCに移行したと考えられた．一方，年少者であってもCAKCを罹患するという報告もある12）．年少者でCVKCと診断された症例の中にはCAKCの患者も含まれる可能性があり，とくにCADを合併している症例には注意が必要である．本研究では治療として，免疫抑制点眼薬のほかに抗アレルギー点眼の併用がC93.3％と多かった．結膜巨大乳頭や角膜所見が増悪する際はステロイドの使用も追加しており，ステロイド眼瞼皮下注射がC11症例中C7症例と多く，症例によっては複数回注射を施行していた．ステロイド内服による全身投与よりもステロイド眼瞼皮下注射の方が多かった理由としては，注射のほうが全身的な副作用を軽減できることに加え，高年齢になると外来で注射が可能となることがあげられる．最終再発時年齢を早い群と遅い群に分けて比較した際に，遅い群の再発回数が多かった理由ははっきりしなかったが，眼瞼皮下注射の回数が多かった理由は，再発時に注射をメインで施行する傾向にあったことが大きな要因であると考えられた．ステロイドを使用しなかったC2例はC16歳時点では治癒に至らなかったが，その後Cproactive療法を継続することでC19歳とC23歳時点で免疫抑制点眼を中止し治癒に至った症例であった．思春期の時点で治癒しなかったCVKCでも，proactive療法によって症状の改善が得られることがわかったが，長期化する要因にCADの合併が関与している可能性が示唆された．今後さらに症例を積み重ね，VKC再発とCAD活動性の時期との相関やほかの要因がないか検討していきたい．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本眼科アレルギー学会診療ガイドライン作成委員会：アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第C3版）．日眼会誌C125：741-785,C20212）森貴之，川村朋子，佐伯有祐ほか：春季カタルに対する免疫抑制点眼薬を用いたCproactive療法の治療成績．あたらしい眼科35：243-246,C20183）ShimokawaCA,CIkedaCA,CHaradaCKCetal：Long-termCobservationCofCprognosticCfactorsCandCclinicalCoutcomeCofCvernalCkeratoconjunctivitisCinCchildhood.CClinCOphthalmolC18：2339-2347,C20244）海老原伸行：我が国における免疫抑制薬点眼液による重症アレルギー性結膜疾患の治療．アレルギーC70：942-947,C20215）LeonardiA,LazzariniD,MotterleLetal：Vernalkerato-conjunctivitis-likeCdiseaseCinCadults.CAmCJCOphthalmolC155：796-803,C20136）三島彩加，佐伯有祐，内尾英一：春季カタルにおける長期予後の解析．あたらしい眼科C36：111-114,C20197）VillegasBV,Benitez-Del-CastilloJM：CurrentknowledgeinCallergicCconjunctivitis.CTurkCJCOphthalmolC51：45-54,C20218）ZazzoCAD,CBoniniCS,CFernandesM：AdultCvernalCkerato-conjunctivitis.CurrOpinAllergyClinImmunolC20：501-506,C20209）JongvanitpakCR,CVichyanondCP,CJirapongsananurukCOCetal：ClinicalcharacteristicsandoutcomesofocularallergyinCThaiCchildren.CAsianCPacCJCAllergyCImmunolC40：407-413,C202210）Bremond-GignacD,DonadieuJ,LeonardiAetal：Preva-lenceCofCvernalkeratoconjunctivitis：aCrareCdisease?CBrJOphthalmolC92：1097-1102,C200811）FujitaCH,CUenoCT,CSuzukiCSCetal：Classi.cationCofCsub-typesCofCvernalCkeratoconjunctivitisCbyCclusterCanalysisCbasedConCclinicalCfeatures.CClinCOphthalmolC17：3271-3279,C202312）EbiharaN,OhashiY,UchioEetal：AlargeprospectiveobservationalCstudyCofCnovelCcyclosporine0.1％CaqueousCophthalmicCsolutionCinCtheCtreatmentCofCsevereCallergicCconjunctivitis.JOculPharmacolTherC25：365-372,C2009＊＊＊
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春季カタルの未治癒例の臨床的特徴に関する解析
2025年7月31日 木曜日治療前のステロイド点眼使用歴による真菌性角膜炎の検討
2022年1月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科39（1）：100.104，2022c治療前のステロイド点眼使用歴による真菌性角膜炎の検討河内さゆり＊1坂根由梨＊2鳥山浩二＊3原祐子＊2白石敦＊2＊1愛媛県立中央病院眼科＊2愛媛大学医学部眼科学教室＊3松山赤十字病院眼科CReviewofFungalKeratitisinPatientsWithandWithoutTopicalSteroidAdministrationBeforeInitiatingTreatmentSayuriKouchi1）,YuriSakane2）,KojiToriyama3）,YukoHara2）andAtsushiShiraishi2）1）DepartmentofOphthalmology,EhimePrefecturalCentralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,MatsuyamaRedCrossHospitalC目的：真菌性角膜炎について，治療前のステロイド点眼使用の有無による傾向を検討する．方法：対象はC2008年1月.2019年C12月に愛媛大学医学部附属病院で治療した真菌性角膜炎C30例C30眼．抗真菌薬の治療開始前にステロイド点眼が使用されていた使用群と非使用群について，起炎菌，発病から抗真菌薬治療開始までの期間，治療開始から軽快までの期間，治療的角膜移植数を検討した．結果：非使用群はC11眼，使用群はC19眼で，使用群のC14眼は角膜炎発病前から，5眼は発病後から使用していた．起炎菌は非使用群が全例糸状菌で，使用群は酵母様真菌C8眼，糸状菌C11眼であった．治療開始までの期間は，非使用群C9.4±10.3日に比べ使用群はC39.1±61.4日と有意に遅かった（p＝0.002）．軽快までの期間も非使用群C36.7±32.7日，使用群C53.4±32.2日と使用群は長期化していた（p＝0.041）．治療的角膜移植数は，非使用群がC11眼中C2眼，使用群がC19眼中C5眼で有意差はなかったが，使用群のみでは発病後から使用の症例はC5眼中C4眼と治療的角膜移植に至る割合が有意に高かった（p＝0.006）．結論：治療開始前にステロイド点眼を使用している患者では，所見がマスクされることで診断や治療開始が遅れ，治療が長期化する可能性がある．真菌性角膜炎発病後からのステロイド点眼使用は，治療的角膜移植に至る率を高めるため注意が必要である．CPurpose：ToCexamineCtheCcharacteristicsCofCtheCfungalkeratitis（FK）inCpatientsCwithCandCwithoutCtopicalCste-roidCadministrationCbeforeCinitialCtreatment.CSubjectsandmethods：ThirtyCpatientsCdiagnosedCwithCFKCatCEhimeCUniversityHospitalbetweenJanuary2008toDecember2019werereviewedandclassi.edintotwogroups：ste-roidCusegroup（GroupS：n＝19Cpatients）andCsteroidCnon-usegroup（GroupCN：n＝11patients）.CBetweenCtheCtwoCgroups,wecomparedthecausativefungi,theperiodfromFKonsetCtomedicaltreatment,theperiodfrominitiatingCtreatmentCtoCimprovement,CandCtheCnumberCofCtheCcasesCthatrequiredCpenetratingCkeratoplasty（PKP）.CResults：InCGroupCS,CtheCcausativeCfungusCwasCyeast-likeCfungiCinC8CpatientsCandC.lamentousCfungiCinC11Cpatients,CwhileCinCGroupCN,CtheCcausativeCfungusCwasC.lamentousCfungiCinCallC11patients.CTheCperiodCfromCFKConsetCtoCmedicalCtreat-mentCandCfromCinitiatingCtreatmentCtoCimprovementCwereCbothCsigni.cantlyClongerCinCGroupCSCthanCinCGroupCN.CTwoCpatientsCinCGroupN（18.2％）andC5CpatientsCinCGroupS（26.3％）underwentCPKP.CConclusion：PatientswithFKCwhoCuseCtopicalCsteroidsCmayChaveCaClongerCtreatmentCperiodCdueCtoCdelayedCdiagnosisCandCtreatment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（1）：100.104,C2022〕Keywords：真菌性角膜炎，ステロイド，酵母様真菌，糸状菌．fungalkeratitis,topicalsteroid,yeast-likefungi,.lamentousfungi.Cはじめにる重篤な症例も少なくない．真菌性角膜炎の原因としては，真菌性角膜炎は難治性であり，治療期間が長期にわたるこ植物などによる外傷，ステロイド点眼の使用，コンタクトレとも多く，最終的に治療的角膜移植など手術加療を必要とすンズの装用などがおもなものとしてあげられる1.4）．とくに〔別刷請求先〕河内さゆり：〒790-0024愛媛県松山市春日町C83愛媛県立中央病院眼科Reprintrequests：SayuriKouchi,DepartmentofOphthalmology,EhimePrefecturalCentralHospital,83Kasugamachi,Matsuyama-city,Ehime790-0024,JAPANCステロイド点眼は真菌性角膜炎を発病後も診断の遅れや診断の誤りから使用を継続されているケースがあり，角膜炎の重篤化につながり，治療に難渋することがある．日本眼感染症学会による真菌性角膜炎に関する多施設共同研究では，予後不良因子としてステロイドの使用は有意ではなかった5）が，別の報告では糖尿病またはステロイド点眼使用歴のある症例では手術加療に至ることが多かったという報告6）や，ステロイド点眼が真菌性角膜炎の重症度に関する因子の一つであったという報告7）がなされている．そこで，今回筆者らは愛媛大学医学部附属病院（以下，当院）で検鏡または培養検査で真菌性角膜炎と診断され治療した症例について，治療が開始されるまでのステロイド点眼使用の有無を調査し，それぞれの背景，使用されたステロイド点眼の種類と使用期間，起炎菌，発病から治療開始までの期間，軽快までの期間，治療的角膜移植数について検討した．CI対象および方法2008年C1月.2019年12月に当院で入院加療を行った，検鏡または培養検査で真菌性角膜炎と診断されたC30例C30眼（男性C9眼，女性C21眼，平均年齢C72.4C±11.6歳）を対象とした．基本的な治療方針としては，糸状菌ではボリコナゾール点眼とナタマイシン眼軟膏を併用し，全身投与としてボリコナゾールもしくはイトリコナゾールの内服・静注を行った．難治例ではミカファンギン点眼やアムホテリシンCB点眼など他の抗真菌薬点眼も併用した．酵母様真菌ではボリコナゾール点眼とナタマイシン眼軟膏の併用，もしくはボリコナゾール点眼またはミカファンギン点眼を単独使用し，重症例では全身投与としてボリコナゾールもしくはイトリコナゾールの内服・静注を行った．治療初期はC1.2時間ごとの頻回点眼を行い，所見の改善に伴って点眼回数を漸減し，ほぼ鎮静化した段階でC4回まで点眼回数を減らし，再燃がないことを確認して投薬終了とした．検討方法は，対象を抗真菌薬による治療が開始されるまでステロイド点眼を使用していた群（使用群）と使用していなかった群（非使用群）のC2群に分け，発病の背景，使用していたステロイド点眼の種類と，病後からステロイド点眼を中止するまでの期間，起炎菌，発病から抗真菌薬治療開始までの期間，治療開始から軽快までの期間，治療的角膜移植に至った症例数について検討した．軽快の定義は，前述の当院での治療方針から，抗真菌薬点眼がすべてC4回以下に減量されるまでとし，治療的角膜移植に至った症例は除外とした．CII結果対象のうち，ステロイド点眼非使用群はC11眼，使用群は19眼であった．性別は非使用群が男性C4眼，女性C7眼，使用群は男性C5眼，女性C14眼であり，平均年齢は非使用群74.7±10.6歳，使用群C71.0C±12.2歳であった．ステロイド点眼使用群のうちC14眼は角膜炎発病前からステロイド点眼を使用しており，5眼は発病後から使用を開始していた．発病の背景としては，非使用群は農作業中の外傷がC8眼ともっとも多く，コンタクトレンズ装用がC2眼，兎眼がC1眼であった．使用群では角膜炎発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，角膜移植後がC2眼，他の内眼手術後がC4眼と術後点眼として使用されていた症例が多く，他は周辺部角膜潰瘍がC2眼，Stevens-Johnson症候群がC1眼，円板状角膜実質炎C1眼，ぶどう膜炎C1眼，角膜内皮炎C1眼，睫毛乱生1眼，麦粒腫C1眼であった．発病後から使用開始していたC5眼では，外傷後の消炎目的がC2眼，ヘルペス性角膜炎疑いでの処方がC2眼，周辺部角膜潰瘍疑いでの処方がC1眼であった（表1）．また，発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，14眼中C13眼で抗菌薬点眼が併用されていた．使用されていたステロイド点眼の種類は，0.1％ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼（以下，BM）がC12眼，0.1％フルオロメトロン点眼（以下，FM）がC7眼で，真菌性角膜炎を発病してからステロイド点眼使用を中止するまでの期間は平均C30.9C±60.5日であった（表2）．起炎菌の検討では，非使用群は全例が糸状菌であり，Fusarium属がC7眼ともっとも多く，ついでCColletotrichum属がC3眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例がC1眼であった．使用群では発病前からステロイド点眼を使用していた症例ではCCandidaalbicansが5眼，Candidaparapsilosisが3眼，Fusarium属1眼，Alternaria属1眼，Penicillium属1眼，Paecilomyces属1眼，Beauveria属C1眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例C1眼で，約半数が酵母様真菌であった．一方，発病後からステロイド点眼を開始していた症例は5眼とも糸状菌であり，Fusarium属がC2眼，Alternaria属1眼，Aspergillus属C1眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例がC1眼であった（図1）．発病から抗真菌薬治療が開始されるまでの期間は，非使用群が平均C9.4C±10.3日であったのに比べ，使用群では平均C39.1±61.4日と治療開始が有意に遅かった（p＝0.002，Wil-coxon順位和検定）．使用群のうち発病前から使用していた症例と発病後からの症例では有意差はみられなかった（p＝0.199，Wilcoxon順位和検定）（表3）．治療開始から軽快するまでの期間は，非使用群は平均C36.7±32.7日，使用群は平均C53.4C±32.2日で，使用群のほうが有意に軽快までの期間が長かった（p＝0.041，Wilcoxon順位和検定）．使用群のうち発病前から使用の症例と発病後から使用の症例では，軽快までの期間に有意差はみられなかった（p＝0.894，Wilcoxon順位和検定）（表4）．また，使用されたステロイドの種類による軽快までの期間は，BM群が平均C47.4C±12.8日，FM群が平均C60.3C±46.8日で有意差は表1発病の背景非使用群（11眼）使用群（19眼）発病前から使用（14眼）発病後から使用（5眼）農作業中の外傷8眼コンタクト関連2眼兎眼1眼角膜移植後2眼内眼手術後4眼周辺部角膜潰瘍2眼Stevens-Johnson症候群1眼円板状角膜実質炎1眼ぶどう膜炎1眼角膜内皮炎1眼睫毛乱生1眼麦粒腫1眼農作業中の外傷2眼ヘルペス角膜炎疑い2眼周辺部角膜潰瘍疑い1眼表2ステロイド点眼の種類と使用期間ステロイド点眼の種類発病から使用中止までの期間0.1％BM12眼C30.9±60.5日（1.266日）0.1％FM7眼BM：ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム，FM：フルオロメトロン．表3発病から治療開始までの期間ステロイド点眼治療開始までの期間p値非使用群（11眼）C9.4±10.3日（3.39日）C0.002使用群（19眼）C39.1±61.4日（5.266日）発病前から（14眼）C41.8±72.4日（5.266日）C0.199発病後から（5眼）C32.0±14.1日（11.47日）Wilcoxon順位和検定．非使用群使用群（発病前から）使用群（発病後から）糸状菌（検鏡）Beauveria属糸状菌（検鏡）1眼Pencillium属1眼1眼1眼1眼図1起炎菌起炎菌は非使用群では全例が糸状菌であった．使用群では，角膜炎発病前からステロイド点眼を使用していた症例は，半数以上が酵母様真菌であったが，発病後から使用を開始した症例は全例糸状菌であった．表4治療開始から軽快までの期間ステロイド点眼軽快までの期間p値非使用群（9眼）C36.7±32.7日（7.112日）使用群（14眼）C53.4±32.2日（18.148日）C0.041発病前から（13眼）C53.3±33.7日（18.148日）C0.894発病後から（1眼）55日Wilcoxon順位和検定．みられなかった（p＝0.866，Wilcoxon順位和検定）．軽快後に再度悪化し，治療を強化した症例はなかった．発病から抗真菌薬治療開始までの期間と，治療開始から軽快するまでの期間には有意な相関（r＝0.54，p＝0.012,Spearman順位相関係数）がみられ，治療開始が遅れるほど軽快まで時間がかかっていることが示された（図2）．発病からステロイド点眼を中止するまでの期間と軽快までの期間には，相関はみられなかった（r＝.0.12，p＝0.704，Spear-man順位相関係数）．治療的角膜移植に至ったケースは，非使用群ではC11眼中2眼（18.2％），使用群ではC19眼中C5眼（26.3％）であり，非使用群と使用群に有意差はみられなかった（p＝1.000，Fisher正確検定）（図3）．起炎菌は全例が糸状菌であった．使用群のうち角膜炎発病後から使用開始した症例と発病前か治療開始から軽快まで（日）160140120100806040200＊p＝0.012，Spearman順位相関係数図2治療開始までと軽快までの期間発病から抗真菌薬治療開始までの期間と，治療開始から軽快するまでの期間には有意な相関がみられた（r＝0.54，p＝0.012，Spearman順位相関係数）．非使用群と使用群の治療的角膜移植数使用群内の治療的角膜移植数非使用群使用群使用群（発病前から）使用群（発病後から）治療的移植あり治療的移植なし1眼（7.1％）1眼（20.0％）図3治療的角膜移植数非使用群と使用群において，治療的角膜移植に至った症例の割合に有意差はみられなかった（p＝1.000，Fisher正確検定）．使用群内のみで検討すると，発病前から使用していた症例より発病後からステロイド点眼を開始した症例では，治療的角膜移植に至る割合が有意に高かった（p＝0.006，Fisher正確検定）．ら使用していた症例を比較すると，発病前から使用していた症例で治療的角膜移植に至ったのはC14眼中C1眼（7.1％）だったのに比し，発病後から使用開始した症例ではC5眼中C4眼（80.0％）と，治療的角膜移植に至った割合が有意に高かった（p＝0.006，Fisher正確検定）（図3）．使用されたステロイド点眼の種類による治療的角膜移植の割合は，BM群が12眼中3眼（25.0％），FM群が7眼中2眼（28.6％）で有意差はみられなかった（p＝1.000,Fisher正確検定）．CIII考按真菌性角膜炎には大きく分けて糸状菌によるものと，酵母様真菌によるものがあり，おもな誘因として糸状菌によるものは植物などによる外傷が，酵母様真菌によるものはステロイド点眼の使用による免疫力低下があげられ，石橋らは前者を「農村型」，後者を「都市型」と区分して考えることを以前から提唱している8）．今回の検討でもステロイド点眼非使用群と，使用群のうち発病後からステロイド点眼を始めた症例は，全例が糸状菌による感染であり，発病の背景としても農作業中の外傷が最多であった．一方，使用群のうち発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，起炎菌の半数以上が酵母様真菌と都市型の病型を示し，またC14眼中C13眼で抗菌薬点眼が併用されていた．酵母様真菌は眼表面の常在菌の一つであり，ステロイド点眼による免疫力低下に抗菌薬点眼による結膜.の菌叢の変化が重なって，感染を惹起した可能性が考えられた．発病から抗真菌薬での治療が開始されるまでの期間を，非使用群と使用群で比較すると，使用群のほうが有意に治療開始まで時間がかかっており，ステロイド点眼の影響で充血や浸潤などの炎症所見がマスクされたことが，診断を困難にして治療を遅らせた可能性が考えられる．また，治療開始から軽快までの期間も，非使用群より使用群のほうが有意に長く，発病から治療開始までの期間と治療開始から軽快までの期間には相関がみられた．ステロイドを使用すると数日でも菌糸の発育が著明になるという報告9）もあり，ステロイド点眼の影響による診断の遅れが，治療開始の遅れと菌糸の発育をもたらし，治療期間が長期化したのではないかと考えられた．治療的角膜移植に至った症例の割合は，非使用群と使用群で有意差はみられず，ステロイド点眼の使用の有無による差はなかった．しかし，非使用群は酵母様真菌の症例がC19眼中C8眼あり，酵母様真菌は糸状菌に比べ薬剤感受性が良好であるという報告10）や，今回治療的角膜移植に至った症例の起炎菌は全例とも糸状菌であったことから，起炎菌の違いにより予後に差が出にくくなった可能性がある．使用群内のみで検討すると，発病前からステロイド点眼を使用していた症例は半数以上が酵母様真菌による感染であり，治療的角膜移植はC14眼中C1眼のみであったのに比べ，発病後から使用開始されていた症例は全例が糸状菌感染で，治療的角膜移植が5眼中C4眼と非常に予後不良で有意差がみられた．この発病後からステロイド点眼を使用開始されていたC5眼のうちC2眼は，外傷後の消炎目的で処方されており，安易なステロイドの処方が重篤な結果をもたらしたといえる．残りのC3眼はヘルペス角膜炎や周辺部潰瘍の診断のもとに治療をされており，真菌性角膜炎が比較的まれで一般的な診療ではなじみの少ない疾患であり，診断が困難なことが一因であったと考えられる．治療がなかなか奏効しない，治療に抵抗する角膜炎では，真菌性角膜炎の可能性も考慮するべきであり，ステロイド点眼を処方する際は注意が必要である．使用されていたステロイド点眼の種類は，BMとCFMのC2種類があった．BMはステロイドの力価が高く眼内移行性もよい11）ため，ステロイド点眼としては強めの効果があると考えられており，一方CFMは角膜への浸透性が低い12）ことから比較的弱めであるといわれている．しかし，両群の軽快までの期間や治療的角膜移植に至った割合に有意差はなく，発病からステロイド点眼を中止するまでの期間と軽快までの期間にも相関はみられなかった．以上の結果から，ステロイドの種類や投与期間にかかわらず，ステロイド点眼の使用にはリスクがある可能性が示唆された．また，今回の検討では重症度の指標として，軽快までの期間と治療的角膜移植の有無を用いており，各症例の病巣の範囲や深度，所見，治療経過などの面からは検討していない．今後さらに詳しく分析していくことで，新たな知見が得られるかもしれない．結論として，植物などの外傷やステロイド点眼と抗菌薬点眼が併用されている患者の角膜炎では，真菌性角膜炎を常に意識しておく必要がある．とくにステロイド点眼を使用している場合では，炎症所見がマスクされることで診断と治療開始が遅れ，結果として治療期間が長期化する可能性がある．感染後からのステロイド点眼使用は，重篤化し治療的角膜移植に至る可能性を高めるため，感染が疑われる場合の安易なステロイド処方は厳に避けるべきである．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）GalarretaCDJ,CTuftCSJ,CRamsayCACetal：FungalCkeratitisCinLondon：microbiologicalandclinicalevaluation.CorneaC26：1082-1086,C20072）GargP：Fungal,CMycobacterial,CandCNocardiaCinfectionsandtheeye：anupdate.EyeC26：245-251,C20123）UrseaCR,CLindsayCAT,CFengCMTCetal：Non-traumaticCAlternariakeratomycosisinarigidgas-permeablecontactClenspatient.BrJOphthalmolC94：389-390,C20104）YildizEH,HareshA,HammersmithKMetal：AlternariaandCpaecilomycesCkeratitisCassociatedCwithCsoftCcontactClenswear.CorneaC29：564-568,C20105）井上幸次，大橋裕一，鈴木崇ほか：真菌性角膜炎に関する多施設共同前向き観察研究.患者背景・臨床所見・治療・予後の現況．日眼会誌120：5-16,C20166）山本昇伯，石井美奈，門田遊ほか：久留米大学病院における真菌性角膜炎の検討．臨眼67：1879-1883,C20137）DanCJ,CZhouCQ,CZhaiCHCetal：ClinicalCanalysisCofCfungalCkeratitisinpatientswithandwithoutdiabetes.PLoSOneC13：e0196741,C2018）石橋康久，徳田和央，宮永嘉隆：角膜真菌症のC2病型．臨眼51：1447-1452,C19979）金井淳，沖坂重邦：角膜真菌症の病理．眼科C25：651-660,C198310）砂田淳子，浅利誠志，井上幸次ほか：真菌性角膜炎に関する多施設共同前向き観察研究.真菌の同定と薬剤感受性検査について．日眼会誌120：17-27,C201611）WatsonCFG,CMcGheeCCN,CMidgleyCJMCetal：PenetrationCoftopicallyappliedbetamethasonesodiumphosphateintohumanaqueoushumor.EyeC4：603-606,C199012）KupfermanCA,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非感染性ぶどう膜炎に対するアダリムマブ使用例の後方視的 検討
2021年6月30日 水曜日《原著》あたらしい眼科38（6）：719.724，2021c非感染性ぶどう膜炎に対するアダリムマブ使用例の後方視的検討伊沢英知＊1,2田中理恵＊2小前恵子＊2中原久恵＊2高本光子＊3藤野雄次郎＊4相原一＊2蕪城俊克＊2,5＊1国立がん研究センター中央病院眼腫瘍科＊2東京大学医学部附属病院眼科＊3さいたま赤十字病院眼科＊4JCHO東京新宿メディカルセンター眼科＊5自治医科大学附属さいたま医療センター眼科CRetrospectiveStudyof20CasesAdministeredAdalimumabforUveitisHidetomoIzawa1,2）C,RieTanaka2）,KeikoKomae2）,HisaeNakahara2）,MitsukoTakamoto3）,YujiroFujino4）,MakotoAihara2）andToshikatsuKaburaki2,5）1）DepartmentofOphthalmicOncology,NationalCancerCenterHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoHospital,3）DepartmentofOphthalmology,SaitamaRedCrossHospital,4）DepartmentofOphthalmology,JCHOShinjukuMedicalCenter,5）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversitySaitamaMedicalCenterC目的：非感染性ぶどう膜炎にアダリムマブ（以下，ADA）を用いた症例の臨床像を検討した．対象および方法：既存治療に抵抗性の非感染性ぶどう膜炎にCADAを投与したC20例．診療録より併用薬剤，ぶどう膜炎の再発頻度，有害事象を後ろ向きに検討した．結果：Behcet病C7例では，ADA導入により再発頻度がC5.1回/年からC1.6回/年に減少した．シクロスポリンはC3例中C2例で減量され，コルヒチンもC3例全例で減量が可能であった．Behcet病以外のぶどう膜炎C13例では，再発頻度はC2.7回/年からC0.8回/年に減少した．プレドニゾロンは全例で使用されており全例で減量が可能であった．シクロスポリンはC4例全例で中止可能であった．Cb-Dグルカン上昇の有害事象を起こしたC1例でADAを中止した．結論：ADA導入によりCBehcet病，他のぶどう膜炎ともに再発頻度が減少し，併用薬剤の減量が可能であった．CPurpose：Toexaminetheclinicaloutcomesofadalimumab（ADA）administrationin20casesofnon-infectiousuveitis（NIU）C.SubjectsandMethods：Inthisretrospectivestudy,weexaminedthemedicalrecordsof20patientswhoCwereCadministeredCADACatCtheCUniversityCofCTokyoCHospitalCforCrefractoryCNIUCresistantCtoCexistingCtreat-ments,andinvestigatedthefrequencyofrelapseofuveitis,concomitantmedications,andadverseevents.Results：CIn7casesofBehcet’sdisease（BD）C,ADAadministrationreducedthefrequencyofrelapsefrom5.1times/yearto1.6times/year.In2of3cases,concomitantcyclosporine（CYS）dosagescouldbereduced,andthoseofcolchicinecouldbereducedinall3patients.In13casesofNIUotherthanBD,thefrequencyofrelapsedecreasedfrom2.7times/yearCtoC0.8Ctimes/year.CPrednisoloneCwasCusedCinCallCcases,CandCtheCdosagesCcouldCbeCreducedCinCallCcases.CCYSwasusedin4cases,andcouldbediscontinuedinallcases.Onepatientsu.eredanadverseeventofserumb-D-glucanelevation,andADAwasdiscontinued.Conclusion：UsingADA,thefrequencyofrelapseandthedoseofconcomitantmedicationsweredecreasedinpatientswithBDandtheotherNIU.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（6）：719.724,C2021〕Keywords：アダリムマブ，ぶどう膜炎，後ろ向き研究，ステロイド，インフリキシマブ．adalimumab,Cuveitis,Cretrospectivestudy,steroid,in.iximab.Cはじめに節症性乾癬，強直性脊椎炎，若年性特発性関節炎，Crohnアダリムマブ（adalimumab：ADA）は完全ヒト型抗病，腸管型CBehcet病，潰瘍性大腸炎に対して適用されていCTNFa抗体製剤であり以前よりわが国でも尋常性乾癬，関たがC2016年C9月より既存治療で効果不十分な非感染性の中〔別刷請求先〕伊沢英知：〒113-8655東京都文京区本郷C7-3-1東京大学医学部附属病院眼科Reprintrequests：HidetomoIzawa,DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoHospital,7-3-1Hongou,Bunkyo-ku,Tokyo113-8655,JAPANC表1Behcet病症例まとめADA再発回数（/年）PSL量（mg）CYS量（mg）IFX量COL量（mg）観察投与CNo.年齢性別期間期間CADA最終CADA最終CADA最終CADA最終CADA最終副作用（月）（月）投与前観察時投与前観察時投与前観察時投与前観察時投与前観察時1C53CM6127C15C7C0C0C125C1755mg/kg/5週C0C0C0なしC236F5926200000C0C010.5なしC3C59F3625C7.63C10C7.50C0C0C0C1C0.5なしC4C64F6624C4C1C0C0140100C0C0C0C0なしC5C51CM29121C1C0C0C0C0C05mg/kg/6週C0C0C0なしC6C29M9718C3C0C10C1200C75C0C0C0.5C0なしC745F1211300000C0C000なし平均C48.1C88.9C21.7C5.1C1.6C2.9C1.2C66.4C50.0C0.4C0.1標準偏差C11.5C86.0C5.2C4.5C2.4C4.5C2.6C79.6C64.1C0.4C0.2CM：男性，F：女性，ADA：アダリムマブ，PSL：プレドニゾロン，CYS：シクロスポリン，IFX：インフリキシマブ，COL：コルヒチン．表2Behcet病以外の非感染性ぶどう膜炎症例まとめADA再発回数（/年）PSL量（mg）CYS量（mg）MTX量（mg/週）観察投与CNo.病名年齢性別患眼期間期間CADA最終CADA最終CADA最終CADA最終副作用（月）（月）投与前観察時投与前観察時投与前観察時投与前観察時8サルコイドーシス組織診断群C41CF両139C80C2C3C15C11C0C0C0C0なしC9サルコイドーシス組織診断群C77CM両C63C23C2C0C12.5C7C0C0C0C8なしC10サルコイドーシス組織診断群58CF両7317C1C1C6C5C0C0C0C0なしC11サルコイドーシス疑いC50CM両35C30C2.4C0C25C2C0C0C0C0なし発熱，CRP上昇C12サルコイドーシス疑いC70CM右74C12C2C0C12.5C9C150C0C0C0CbDグルカン上昇C13Vogt-小柳-原田病C44CM両C66C30C2C1C16C7.5C320C0C8C0なしC14Vogt-小柳-原田病C33CM両15C12C6C4C10C9C0C0C0C0なしC15Vogt-小柳-原田病C52CM両97C10C3C0C12.5C3C0C0C0C0なしC16CrelentlessCplacoidCchorioretinitisC35CF両C39C22C4C0C15C0C200C0C0C0なしC17CrelentlessCplacoidCchorioretinitisC23CM両C26C18C1.5C0C14C0C150C0C0C0なしC18多巣性脈絡膜炎C46CF両3425C4.5C0C10C0C0C0C0C0なしC19小児慢性ぶどう膜炎C15CM両43C24C0C0C5C0C0C0C8C14なしC20乾癬によるぶどう膜炎C79CM両18C17C5C1C15C0C0C0C0C0なし平均C47.9C55.5C24.6C2.7C0.8C13.0C4.1標準偏差C18.8C33.7C17.2C1.6C1.2C4.8C4.0M：男性，F：女性，ADA：アダリムマブ，PSL：プレドニゾロン，CYS：シクロスポリン，MTX：メトトレキサート，CRP：C反応性蛋白．間部，後部または汎ぶどう膜炎に対して保険適用となった．ADAの非感染性ぶどう膜炎の有効性については，国際共同臨床試験により，ぶどう膜炎の再燃までの期間がプラセボ群では中央値C13週間であったのに対しCADA投与群では中央値C24週間と有意に延長すること1），平均CPSL量がC13.6Cmg/日からC2.6Cmg/日に減量可能であったこと2），活動性症例ではC60％に活動性の鎮静がみられた2）ことが確かめられている．また，非感染性ぶどう膜炎の個々の疾患におけるCADAの有効性も報告されている．Fabianiらは難治性のCBehcet病ぶどう膜炎C40例にCADAを使用し，眼発作頻度の減少を報告している3）．Erckensらはステロイドならびにメトトレキサート（methotrexate：MTX）内服で炎症の残るサルコイドーシスC26症例に対してCADA使用し，脈絡膜炎症所見の消失や改善，黄斑浮腫の消失や改善，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）投与量の減量が多くの症例で得られたことを報告している4）．さらにCCoutoらは遷延型のCVogt・小柳・原田病（Vogt-Koyanagi-Haradadisease：VKH）14例に使用し，PSL投与量の減少を報告している5）．このように近年非感染性ぶどう膜炎に対するCADAの有効性の報告が蓄積されつつある．一方，わが国でも非感染性ぶどう膜炎に対するCADAの治療成績や臨床報告が散見されるが6.11），いまだ多数例での治療成績の報告は少ないのが現状である．今回，東京大学病院（以下，当院）で非感染性ぶどう膜炎に対しCADAを使用したC20例の使用経験について報告する．CI対象および方法対象は当院にて非感染性ぶどう膜炎にCPSL，シクロスポリン（ciclosporin：CYS），コルヒチン（colchicine：COL），インフリキシマブ（infliximab：IFX）で治療したが再燃した症例で，炎症をコントロールする目的または併用薬剤の減量目的で保険収載後CADA投与を開始した症例C20例（男性C12例，女性C8例，平均年齢C49.2C±16.0歳）である．診療録より性別，年齢，原疾患，経過観察期間，ADA導入時の免疫抑制薬の投与量，最終観察時の免疫抑制薬の投与量，ADA導入前後C1年間のぶどう膜炎の再燃回数（両眼性はC2回と計測），有害事象について後ろ向きに検討した．原因疾患の内訳はCBehcet病C7例（疑いC1例含む），サルコイドーシスC5例（国際治験参加後一度中止したが，再度開始したC1例含む），CVKH3例，relentlessCplacoidchorioretinitis（RPC）2例，多巣性脈絡膜炎（multifocalchoroiditis：MFC）1例，乾癬性ぶどう膜炎C1例，若年性特発性関節炎C1例である．本研究での症例選択基準として，保険収載前に当院で国際治験として開始された症例は除外している．ADAの投与方法は投与前の全身検査，アレルギー膠原病内科での診察によりCADA導入に問題がないと確認したのち，初回投与からC1週間後に40mg投与，その後は2週間ごとにC40mg投与を行った．ただし，Behcet病完全型のC1症例（症例7）は腸管CBehcet病を合併した症例で，発熱，関節痛などの全身症状が安定しないため，ADA導入C4カ月後に内科医の判断でC2週間ごと80Cmg投与に増量となっている．併用した免疫抑制薬は眼所見，全身症状やCC反応性蛋白（C-reactiveprotein：CRP）などの血液検査データをみながら，可能な症例については適宜減量を行った．また経過中ぶどう膜炎再燃時には適宜ステロイドの結膜下注射あるいはTenon.下注射を併用した．重篤な再燃を繰り返す場合には併用中の免疫抑制薬の増量を適宜行った．本研究はヘルシンキ宣言および「ヒトを対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守しており，この後ろ向き研究は，東京大学医学部附属病院倫理委員会により承認されている（UMINID：2217）．CII結果まずCBehcet病C7症例のまとめを表1に示す．4名が女性，平均年齢はC48.1歳，全観察期間は平均C88.9カ月，ADA導入から最終観察までは平均C21.7カ月であった．ADA使用前1年間の再発回数は平均C5.4C±4.5回であったのに対し，開始後C1年の平均再発回数はC1.6C±2.4回と減少がみられた．また，ADA使用後に再発のあった症例はC3例であり，いずれの症例でも再発部位に変化はみられなかった．PSLは全身症状に対してC2例で内科より使用されていたが，2例とも減量が可能であった．CYSはC3例で使用されており，2例では減量が可能であったがC1例で増量している．IFXからの切り替え例はC2例であった．COLはC3例で使用していたが，全例で減量が可能であった．また，ADAによると考えられる有害事象はなかった．なお症例C7は前述のとおりぶどう膜炎の活動性は安定していたが，全身症状のコントロールのため内科医の判断でCADAがC1回C80Cmg投与へ増量されている．つぎにCBehcet病以外のぶどう膜炎C13症例のまとめを表2に示す．4名が女性，平均年齢はC48歳，全観察期間は平均55.5カ月，ADA導入から最終観察までは平均C24.6カ月であった．ADA導入前C1年間の再発頻度は平均C2.7C±1.6回であったのに対し，導入後には平均C0.8C±1.2回と減少がみられた．使用後再発をきたした症例はC5例あったが発作部位の変化や発作の程度には変化はみられなかった．PSLはCADA導入前には全例で使用されており，平均C13.0C±4.8Cmg内服していたが，導入後最終観察時にはC4.1C±4.0Cmgまで減量できており，5例は中止可能であった．CYSはC4例で使用されていたが，全例中止可能であった．MTXはCADA導入前C2例で使用されていたが，1例で中止可能であった．ADA導入後にCMTXを開始されたC1例（症例9）は，導入C8カ月後に全身倦怠感，多発関節痛を発症し，リウマチ性多発筋痛症の併発と診断された症例で，内科医の判断でCMTX8Cmg/週を開始された．リウマチ性多発筋痛症の発症とCADAとの因果関係は否定的である，と内科医は判定している．また，MTXを増量したC1例（症例C19）は関節症状に対し内科から増量となっている．有害事象としては，症例C5ではCADA導入後C2週間で発熱，CRP，Cb-Dグルカンの上昇を認め，当院内科の判断で中止となっている．以上をまとめると，Behcet病およびその他の非感染性ぶどう膜炎の両群において，ADA導入前C1年間と比較して，入後C1年間にはぶどう膜炎の再発回数の減少がみられた．また，PSL，CYS，COLなどの併用免疫抑制薬の投与量についても，両群とも多くの症例で減量が可能であった．CIII考按本研究では，当院で治療中の非感染性ぶどう膜炎のうち，既存治療で効果不十分あるいは免疫抑制薬の減量が必要なためCADAを導入した症例の治療成績を後ろ向きに検討した．その結果，Behcet病およびCBehcet病以外のぶどう膜炎いずれの群においても，ADA導入後にはぶどう膜炎の再発回数はおおむね減少し，免疫抑制薬の平均投与量も両群とも減少していた．ADA導入前後C1年間の再発頻度については，20例中減少がC17例，増加がC1例，不変が2例であった（表1,2）．FabianiらはC40例のCBehcet病患者に対してCADAを使用し，再発頻度がC1人あたりC2.0回/年からC0.085回/年に著明に減少したと報告している3）．今回筆者らが検討したCBehcet病症例では，再発頻度は平均C5.4回/患者・年からC1.6回/患者・年に減少していたが，既報と比較すると効果は限定的であった．この理由として，今回の症例はCADA導入前の再発頻度が既報3）よりも高く，より活動性の高い症例が多かったことが原因ではないかと推測する．一方，サルコイドーシスぶどう膜炎に対するCADA使用については，ErckensらがCPSL内服ならびにCMTX内服で眼内炎症が残る，あるいは内服を継続できない症例C26例に対してCADAを使用し，12カ月間でぶどう膜炎の再発はなく，PSL投与量はCADA導入C6カ月目の時点で導入前の中央値20Cmg/日からC4Cmg/日まで減量できた，と報告している4）．今回のサルコイドーシス症例は，5例中C2例にぶどう膜炎の再発を認め，PSL投与量の中央値は投与開始前C13Cmg/日から最終観察時にはC7Cmg/日に減量できていた．既報と比べてやや成績は不良であった．一方，CoutoらはCVKH14例に対してCADAを導入し，投与前のCPSL内服量は平均C36.9Cmg/日であったが，導入後C6カ月でC4.8Cmg/日にまで減少可能であったと報告している5）．今回の筆者らのCVKH症例では，導入前のCPSL使用量C12.8±2.5Cmgから最終観察時にはC6.5C±2.5Cmgまで減量することができていた．過去の報告と比べてCADA導入後に使用しているCPSL量が多めであり，ADAの効果はやや限定的であった．このように今回の検討でのCADAの有効性が過去の海外からの報告と比べてやや悪い結果となった理由は不明だが，当院では重症なぶどう膜炎患者にのみCADAを使用しているため，PSLや免疫抑制薬の併用を続けなければならなかった症例が多かったのではないかと考える．今回の症例のうち，免疫抑制薬の減量や再発回数の変化からCADAがとくに効きづらかったと考えられた症例はCBehcet病ではC7例中C1例（CYSの増量，表1症例1），Behcet病以外のぶどう膜炎ではサルコイドーシス（疑い含む）でC5例中C1例（再発回数の増加，表2症例8），VKHで3例中1例（PSL減量不良，表2の症例C14）であった．Behcet病の症例はIFXからの切り替えを行った症例であり，ADA導入前C1年間の再発頻度の高い症例であった．また，サルコイドーシスの症例C8は，もともとCADAの国際臨床試験を行った症例で，治験終了後CADAの継続投与の希望がなかったためいったんADAを中止したが，その後ぶどう膜炎の再発を繰り返したため，ADAを再開した症例であった．また，VKHの症例14は，ADA開始前C1年間の再発回数がC6回と他の症例と比べて多い症例であった．ADAなどのCTNFCa阻害薬の効果が不良となる原因として，TNFCa以外の炎症性サイトカインが主体となって炎症を起こしている可能性（一次無効），TNFCa阻害薬に対する薬物抗体（抗CIFX抗体や抗CADA抗体）が産生されて血液中濃度が低下している可能性（二次無効）12）などが考えられる．また，最近の研究では，非感染性ぶどう膜炎に対するCTNFa阻害薬使用が効果良好となりやすい背景因子は，高齢，ADAの使用（IFXと比較して），全身性の活動性病変がないこと，と報告されている13）．また，別のぶどう膜炎に対するCADAの有効性のメタアナリシスの研究では，MTX内服の併用がCADAのCtreatmentfailureのリスクを減少させると報告されている14）．今回のCADA効果不良例のうちサルコイドーシスの症例（症例8）は，国際臨床試験での初回使用時では半年で再発頻度がC2.0回からC0.15回（/6カ月）と減少していたが，中止後再開時では初めのC5カ月は明らかな再発なく経過していたものの，その後再発頻度がC2回からC3回（/年）と増加していることを考慮すると，二次無効が原因と考えられる．また，Behcet病の症例（症例1）は，ADA導入後しばらくはぶどう膜炎の再発が抑制されていたが，導入半年後ごろからぶどう膜炎の再発頻度が増しており，二次無効が原因ではないかと考える．また，VKHの症例（症例C14）では開始C4カ月は再発はなかったが，PSLを減量すると前房内の炎症が生じてきた．ステロイド内服をほとんど減量できなかったことから，一次無効ではないかと考えるが，二次無効の可能性も否定できないと考える．しかし，それ以外の症例では，ぶどう膜炎の再発頻度や併用薬剤の投与量はかなり減少できており，ADA導入により一定の効果を上げることができていたと考える．本研究ではC1症例（症例C12）のみ有害事象と考え使用を中止した．初回投与の翌日より発熱がみられ，2週間後に当院アレルギー膠原病内科受診時には，血液検査でCCRP0.61，Cb-DグルカンC51.7と上昇認めた．内科医の判断でCADA投与は中止となった．真菌感染症が疑われ，原因検索のため全身CCTが施行されたが，明らかな感染巣は認められなかった．深在性真菌感染症疑いとしてCST合剤内服が開始され，Cb-Dグルカンは陰性化した．ADA投与を中止しても明らかな眼炎症の増悪を認めなかったため，ADAは再開せずに経過観察している．この症例は，ADA導入前の感染症スクリーニング検査ではとくに異常はみられず，PSLとCADAの投与使用以外には免疫力低下の原因は考えにくい症例であった．ぶどう膜炎に対するCADAの国際臨床試験ではC4.0％に結核などの重大な感染症の有害事象があり2），また真菌感染症（ニューモシスチス肺炎など）については関節リウマチに対するCADA使用時の有害事象として報告15）されている．そのため，日本眼炎症学会による非感染性ぶどう膜炎に対するCTNFa阻害薬使用指針および安全対策マニュアルでは，結核，B型肝炎などの感染症のスクリーニング検査を導入前に施行すべきであるとしている16）．いずれにせよ，TNFCa阻害薬の使用の際には，感染症の発症に十分な注意が必要である．本研究の研究でCADAを導入してもぶどう膜炎のコントロールが不十分な症例がC20例中C3例（15％）あった．今回の症例では，ステロイドの局所注射や免疫抑制薬の増量で対応したが，このような症例に対してどのように治療すべきかが今後の課題と考えられる．ぶどう膜炎に先駆けてCADAが使用されてきた膠原病領域では，既存の用量で効果が不十分な症例に対しては，抗CADA抗体が産生される前の早期でのADA増量が有効であることが報告されている17）．効果不良症例に対するCADA増量投与は現時点ではぶどう膜炎に対して保険適用はないが，関節リウマチ，乾癬，強直性脊椎炎，Crhon病，腸管CBehcet病に対しては通常使用量の倍量まで増量が可能となっている．本研究においてもCBehcet病完全型の症例（症例7）では全身症状，とくに関節症状の悪化があり，内科医からC80Cmgへの増量がなされている．この症例ではCADA40Cmg開始後はぶどう膜炎の再燃はなかったが，80Cmgへ増量後も再燃はなく，また有害事象もなく経過している．ぶどう膜炎に対しても難治例に対するCADAの増量投与が保険適用となることが望まれる．今回，Behcet病およびその他の非感染性ぶどう膜炎に対してCADAを使用した症例の臨床経過を後ろ向きに検討した．ADA導入によりCBehcet病，他のぶどう膜炎ともに再発頻度が減少し，併用薬剤の減量が可能であった．しかし真菌感染症が疑われた1例でCADA投与を中止していた．ADAは難治性内因性ぶどう膜炎に対して有効であるが，感染症の発症に注意する必要がある．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）Ja.eGJ,DickAD,BrezinAPetal：Adalimumabinpatientswithactivenoninfectiousuveitis.NEnglJMedC375：932-943,C20162）SuhlerEB,AdanA,BrezinAPetal：Safetyande.cacyofadalimumabinpatientswithnoninfectiousuveitisinanongoingCopen-labelCstudy：VISUALCIII.COphthalmologyC125：1075-1087,C20183）FabianiC,VitaleA,EmmiGetal：E.cacyandsafetyofadalimumabCinCBehcet’sCdisease-relateduveitis：aCmulti-centerCretrospectiveCobservationalCstudy.CClinCRheumatolC36：183-189,C20174）ErckensCRJ,CMostardCRL,CWijnenCPACetal：AdalimumabCsuccessfulCinCsarcoidosisCpatientsCwithCrefractoryCchronicCnon-infectiousCuveitis.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC250：713-720,C20125）CoutoCC,CSchlaenCA,CFrickCMCetal：AdalimumabCtreat-mentCinCpatientsCwithCVogt-Koyanagi-HaradaCDisease.COculImmunolIn.ammC24：1-5,C20166）小野ひかり，吉岡茉依子，春田真実ほか：非感染性ぶどう膜炎に対するアダリムマブの治療効果．臨眼C72：795-801,C20187）HiyamaCT,CHaradaCY,CKiuchiY：E.ectiveCtreatmentCofCrefractoryCsympatheticCophthalmiaCwithCglaucomaCusingCadalimumab.AmJOphthalmolCase-repC14：1-4,C20198）AsanoCS,CTanakaCR,CKawashimaCHCetal：RelentlessCplac-oidchorioretinitis：Acaseseriesofsuccessfultaperingofsystemicimmunosuppressantsachievedwithadalimumab.CaseRepOphthalmolC10：145-152,C20199）HiyamaT,HaradaY,DoiTetal：EarlyadministrationofadalimumabforpaediatricuveitisduetoBehcet’sdisease.PediatRheumatolC17：29,C201910）KarubeH,KamoiK,Ohno-MatsuiK：Anti-TNFtherapyinthemanagementofocularattacksinanelderlypatientwithClong-standingCBehcet’sCdisease.CIntCMedCCaseCRepCJC9：301-304,C201611）GotoCH,CZakoCM,CNambaCKCetal：AdalimumabCinCactiveCandCinactive,Cnon-infectiousuveitis：GlobalCresultsCfromCtheCVISUALCICandCVISUALCIICTrials.COculCImmunolCIn.amC27：40-50,C201912）SugitaS,YamadaY,MochizukiM：Relationshipbetweenserumin.iximablevelsandacuteuveitisattacksinpatientswithBehcetdisease.BrJOphthalmolC95：549-552,C201113）Al-JanabiCA,CElCNokrashyCA,CShariefCLCetal：Long-termCoutcomesoftreatmentwithbiologicalagentsineyeswithrefractory,Cactive,CnoninfectiousCintermediateCuveitis,Cpos-terioruveitis,orpanuveitis.Ophthalmology127：410-416,C202014）MingS,XieK,HeHetal：E.cacyandsafetyofadalim-umabinthetreatmentofnon-infectiousuveitis：ameta-analysisandsystematicreview.DrugDesDevelTherC12：C2005-2016,C201815）TakeuchiCT,CTanakaCY,CKanekoCYCetal：E.ectivenessCandsafetyofadalimumabinJapanesepatientswithrheu-matoidarthritis：retrospectiveCanalysesCofCdataCcollectedCduringCtheC.rstCyearCofCadalimumabCtreatmentCinCroutineclinicalpractice（HARMONYstudy）C.ModRheumatolC22：C327-338,C201216）日本眼炎症学会CTNF阻害薬使用検討委員会：非感染性ぶどう膜炎に対するCTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル．第C2版，2019年版，http://jois.umin.jp/TNF.pdf17）佐藤伸一：乾癬治療における生物学的製剤の量的評価と質的評価：抗CTNF-a抗体を中心として．診療と新薬C54：C865-872,C2017C＊＊＊
壊死性強膜炎に合併した両眼性のPaecilomyces真菌性角膜炎の1例
2020年11月30日 月曜日《原著》あたらしい眼科37（11）：1444.1448，2020c壊死性強膜炎に合併した両眼性のPaecilomyces真菌性角膜炎の1例子島良平木下雄人森洋斉岩崎琢也宮田和典宮田眼科病院CACaseofBilateralPaecilomycesKeratitisAssociatedwithNecrotizingScleritisCRyoheiNejima,KatsuhitoKinoshita,YosaiMori,TakuyaIwasakiandKazunoriMiyataCMiyataEyeHospitalC目的：壊死性強膜炎の治療中に両眼性のCPaecilomyces角膜炎を発症したC1例を経験したので報告する．症例：59歳，男性．糖尿病網膜症の加療中に両眼の充血・疼痛を自覚し再診した．壊死性強膜炎と判断し精査を行ったが原因は不明，ステロイド点眼で治療を開始した．5カ月後に左眼の角膜穿孔・膿瘍を認め，塗抹検鏡で糸状菌が，培養検査でPaecilomyces属が検出され真菌性角膜炎と診断した．右眼は強膜の菲薄化が進行していた．入院のうえ，左眼はステロイド点眼を中止し抗真菌薬を投与するも増悪，角膜クロスリンキングを行ったが視力は光覚弁となった．右眼には免疫抑制薬，ステロイド内服を追加，軽快し退院となった．退院後の再診時に右眼にも膿瘍を認め，培養でCPaecilomy-ces属が検出された．抗真菌薬で加療するも右眼も光覚弁となった．結語：壊死性強膜炎の治療中には真菌性角膜炎の発症に注意すべきである．CPurpose：ToreportacaseofbilateralPaecilomycesCkeratitisinapatientundergoingtreatmentfornecrotizingscleritis.Casereport：A59-year-oldmanwhowasundergoingtreatmentfordiabeticretinopathypresentedwithhyperemiaandpaininbotheyes.Althoughdetailedexaminationsfailedtoidentifytheunderlyingcause,necrotiz-ingscleritiswassuspected,sotreatmentwithsteroideyedropswasinitiated.Fivemonthslater,weobservedcor-nealperforationandanabscessinthelefteye,andasmearexaminationandculturetestdetected.lamentousfun-gusandPaecilomyces,respectively.Finally,thepatientwasdiagnosedwithfungalkeratitis,withadvancedscleralthinningintherighteye.Afterhospitaladmission,theeye-droptreatmentwasstopped,andtheadministrationofanCantifungalCdrugCwasCinitiatedCinCtheCleftCeye.CHowever,CtheCconditionCworsened.CDespiteCcornealCcrosslinkingbeingperformed,hisleft-eyevisualacuity（VA）waslightperception.Therighteyewastreatedwithimmunosup-pressantsandoralsteroids,andthepatientwasdischargedafteralleviationofthecondition.However,anabscesswasobservedinhisrighteyeduringafollow-upexamination,andculturetestsdetectedPaecilomyces.TheVAinthateyewasalsolightperception,despitetreatmentwithantifungaldrugs.Conclusion：Strictattentionshouldbepaidwhentreatingnecrotizingscleritis,asfungalkeratitiscandevelop.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）37（11）：1444.1448,C2020〕Keywords：壊死性強膜炎，真菌性角膜炎，Paecilomyces属，ステロイド，免疫抑制薬．necrotizingscleritis,fun-galkeratitis,Paecilomyces,steroids,immunosuppressants.Cはじめに壊死性強膜炎は前部強膜炎の一形状であり1），日本においては強膜炎全体のC10％程度を占めると報告されている2,3）．強膜炎の原因は自己免疫疾患や感染であることが知られているが，原因不明であることも多い．そのため，治療方針を決定するうえではまず感染か否かの鑑別をするとともに，血算，生化学，血液像などの臨床検査により潜在する全身疾患を特定することが重要である4,5）．壊死性強膜炎は臨床所見から原因を特定することは容易ではないが，両眼性であれば感染以外の原因が示唆され，結節病変を伴う場合には自己免〔別刷請求先〕子島良平：〒885-0051宮崎県都城市蔵原町C6-3宮田眼科病院Reprintrequests：RyoheiNejimaM.D.,Ph.D,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANC1444（112）疫性の可能性が高い．感染が否定された場合にはステロイドの眼局所投与を中心に，症状，重症度によりステロイドの全身投与や免疫抑制薬の併用による治療を検討することとなる．一方で，ステロイドの副作用である眼圧上昇の発現や，ステロイドや免疫抑制薬の長期の連用により免疫不全状態となることに注意が必要である．今回，壊死性強膜炎の治療中で免疫不全状態にあったと思われる患者に生じたCPaecilomyces真菌性角膜炎のC1例を経験したので報告する．CI症例患者：59歳，男性．主訴：両眼の充血および疼痛．職業：養鶏業．既往歴：もともと両眼の糖尿病網膜症による黄斑浮腫に対して宮田眼科病院（以下，当院）で加療中．現病歴：2017年C6月に両眼の充血，疼痛を主訴に当院を再診，結膜炎を疑いC0.1％フルオロメトロン点眼を処方し経過観察としたが，改善なく，7月に再度受診した．7月受診時所見：矯正視力は右眼C0.6，左眼C0.7，眼圧は右眼C16CmmHg，左眼C14CmmHgであった．両眼ともに強膜の充血および菲薄化を認めた．前房内，眼底に異常はなかった．前眼部所見から両眼の壊死性強膜炎を疑い精査するも原因は特定できず，点眼をC0.1％ベタメタゾンに変更した．経過：0.1％ベタメタゾン点眼をC1日C4回で継続したが，強膜の菲薄化が進行した．10月中旬に左眼の視力低下を自覚し，また家族から左眼が白くなっていると指摘され，11月初旬に再診となった．矯正視力は右眼C0.1，左眼は光覚弁と両眼ともに著しく低下し，眼圧は右眼がC20CmmHg，左眼はC8CmmHgであった．左眼の瞳孔領やや下方に角膜穿孔と膿瘍が認められ，前房は消失していた．所見，患者背景，ステロイド点眼の長期使用から感染症を疑い，膿瘍から検体を採取しグラム染色・ファンギフローラCY染色にて検鏡した．グラム染色ではグラム陽性桿菌が認められ，ファンギフローラCY染色にて真菌は陰性であった．同日入院のうえ，0.1％ベタメタゾン点眼を中止，1.5％レボフロキサシン点眼およびC0.5％セフメノキシム点眼のC1時間毎頻回投与を開始した．その後，膿瘍が増大したため，再度の塗抹検鏡検査をしたところ糸状真菌（図1）が検出された．このため治療をC1％ボリコナゾール点眼，0.1％アムホテリシンCB点眼のC1時間毎頻回投与，1％ピマリシン眼軟膏およびC1.5％レボフロキサシン点眼C1日C6回投与に変更し，ボリコナゾールC400Cmgの内服を開始した．培養検査ではCPaecilomyces属が検出された．抗真菌薬による治療を開始するも反応せず悪化したため，11月中旬に角膜クロスリンキングを施行した．その後感染は鎮静化し，点眼薬を漸減することができたが視力は光覚弁となった．図2に左眼のC2017年C7月.2018年C5月までの経過を示す．右眼は，11月初旬の時点で強膜の炎症が遷延し，菲薄化も進行していたため，0.1％ベタメタゾン点眼を増量のうえ，0.1％ブロムフェナク点眼，0.1％タクロリムス点眼を追加した．11月中旬にメトトレキサートC8Cmgの内服を追加するも症状が悪化，さらにプレドニゾロンC30Cmg内服を追加した．これにより菲薄化は残存するものの軽快し，12月下旬に退院となった．2018年C1月初旬の再診時，右眼角膜のC7.8時方向に浸潤巣および上皮欠損を認め，塗抹検鏡検査にて糸状真菌が検出された．再入院のうえ，左眼と同様の点眼治療に変更し角膜クロスリンキングを施行した．培養検査では右眼からもCPaecilomyces属が検出された（図3）．加療後も症状が悪化したため，メトトレキサート，プレドニゾロンの内服を中止し抗真菌薬の内服を開始した．その後，抗真菌薬の実質内注射を行うも角膜穿孔をきたし，2月下旬よりC0.025％ポリビニルアルコールヨウ素液の点眼を開始，感染は鎮静化した．しかしC2018年C5月には視力は左眼同様，右眼も光覚弁となった．図4に右眼の2017年7月.2018年5月までの経過を示す．CII考按壊死性強膜炎の合併症として強膜の菲薄化や周辺部角膜潰瘍などがあり，改善しない場合には強膜や角膜の穿孔をきたし予後不良となる5,6）．そのためステロイド点眼による治療を中心に，改善が得られない場合には眼局所および全身の感染を否定したうえで，ステロイドの全身投与が長期間投与される．ステロイドの全身投与を行っても改善のない症例では，免疫抑制薬が併用されることもある．ステロイドや免疫抑制薬の投与により壊死性強膜炎の改善は得られる可能性があるものの，宿主の免疫反応は抑制されるため感染症に罹患しやすい状況となる．プレドニゾロンの全身投与では用量依存的に感染率が増加することが示されており，真菌による感染は大量に，かつ長期間継続された場合に生じやすい7）．今回，壊死性強膜炎に合併した両眼性のCPaecilomyces属による真菌性角膜炎を経験した．わが国で実施された真菌性角膜炎多施設スタディにおいて，真菌性角膜炎から検出されたC72株のうちもっとも多くを占めたのはCCandida属でC32％，ついでCFusarium属C25％，Alternaria属8％の順であり，Paecilomyces属は3％と頻度は少ない8）．Paecilomyces属は土壌や空気中など環境中に多く存在する糸状真菌である．眼感染症に関与するのはおもにCP.lilacinusであり，手術や外傷，コンタクトレンズの使用を契機とした角膜炎や眼内炎の起因菌と報告されている9.11）．川上ら9）がCPaecilomyces属による眼感染症について既報および自験例をまとめたC18例C19眼の報告によると，P.lilacinusが起因菌と考えられたのが83％を占め，また患者背景では糖尿病の既往があったのは42％，ステロイドの点眼や内服が使用されていたのはC50％，眼手術歴や外傷があったのはC53％であった．経過中にはC42％が角膜穿孔をきたし，最終矯正視力はC60％で指数弁以下，11％で眼球摘出に至るなど一般的に予後は不良である．治療にはボリコナゾールが用いられることが多く9,12），アムホテリシンCBなどの従来の抗真菌薬よりも高い感受性を示すが，治療に反応しない症例では重症化しやすい．その理由として，P.lilacinusが産生するパエシロトキシンとよばれるきわめて強力な低分子毒素が関与していると考えられる13）．このパエシロトキシンは眼感染分離株からも産生されることが確認されており，症状が重症化する一端を担っていることが報告されている14）．図1左眼のファンギフローラY染色で検出された真菌像（×1,000）本症例では，壊死性強膜炎の症状が進行したため，ステロ図2左眼の前眼部所見a：2017年C7月．強膜の充血および菲薄化を認める．Cb：11月初旬．瞳孔領やや下方に角膜穿孔および膿瘍．前房は消失．のちに糸状真菌が検出された．Cc：11月中旬．角膜クロスリンキング施行前．Cd：12月中旬．角膜クロスリンキング施行C1カ月後．感染は鎮静化した．Ce：2018年C5月下旬．視力は光覚弁．イドの点眼・内服に加えて，免疫抑制薬の点眼・内服を長期に行っていた．経過観察中に発生した角膜穿孔および膿瘍から真菌感染の併発を疑い塗抹検鏡検査を実施したところ，糸状真菌が検出された．通常，ステロイドの投与下で発症しやすいのはカンジダなどの酵母菌による感染である15）．糸状真菌が角膜に感染を起こすには角膜への外傷が契機となっている場合が多いが，本症例ではそのような事象は確認できなかった．患者が気づかないうちに角膜に傷がついて感染した可能性はあるものの，Paecilomyces属による感染では非外傷性の場合も少なからずあり，これらの症例では当初は強膜炎やぶどう膜炎，眼内炎などと診断されていることから感染は内因性のものである可能性が指摘されている16）．しかし，血液検査などで菌体が特定されたものはほとんどなく，感染の図3右眼のファンギフローラY染色で検出された真菌像メカニズムは明確ではない．（×1,000）cf図4右眼の前眼部所見a：2017年C7月．強膜の充血を認める．Cb：11月中旬．強膜の菲薄化がさらに進行．Cc：12月初旬．プレドニゾロン内服により菲薄化は残存するも軽快．Cd：2018年C1月初旬．角膜に浸潤巣および上皮欠損．糸状真菌が検出された．Ce：4月中旬．その後感染は悪化，角膜穿孔をきたしヨード点眼を開始．Cf：5月下旬．視力は光覚弁．本症例の患者背景および治療予後は既報9）と同様であり，菌種は同定できていないがCP.lilacinusである可能性が高いと考えられた．また，本症例が難治性であり重症化した理由として，糖尿病の既往および壊死性強膜炎の治療のためステロイドおよび免疫抑制薬を点眼・内服している免疫抑制状態であったこと，Paecilomyces属には抗真菌薬が奏効しがたいこと，またこれは推測の域を出ないがCPaecilomyces属特有のエンドトキシンの毒性の強さなどが考えられる．本症例の経験から，免疫抑制状態の患者で真菌感染が疑われる場合は，早期の塗抹検鏡検査にて起因菌の予測を立て，治療に着手することが重要と考えられた．Paecilomyces属が原因の真菌性角膜炎はまれとされており，本症例ではこれに有効とされるボリコナゾールを用いたものの奏効しなかったが，こうした症例報告の積み重ねにより有効な治療アプローチが確立されることを切に望む．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）WatsonCPG,CHayrehSS：ScleritisCandCepiscleritis.CBrJOphthalmolC60：163-191,C19762）KeinoH,WatanabeT,TakiWetal：ClinicalfeaturesandvisualCoutcomesCofCJapaneseCpatientsCwithCscleritis.CBrJOphthalmolC94：1459-1463,C20103）TanakaCR,CKaburakiCT,COhtomoCKCetal：ClinicalCcharac-teristicsandocularcomplicationsofpatientswithscleritisinJapanese.JpnJOphthalmolC62：517-524,C20184）堀純子：強膜炎の診断と治療．臨眼65：354-357,C20115）山口沙織：壊死性強膜炎．眼科C60：675-680,C20186）目時友美：強膜炎．臨眼73：112-116,C20197）川人豊：リウマチ性疾患におけるステロイドの功罪．臨床リウマチC21：106-111,C20098）砂田淳子，上田安希子，井上幸次ほか：感染性角膜炎全国サーベイランス分離菌における薬剤感受性と市販点眼薬のpostantibiotice.ectの比較．日眼会誌110：973-983,C20069）川上秀昭，犬塚裕子，望月清文ほか：Paecilomyces属による眼感染症における診断，治療および予後についての検討．日眼会誌116：613-622,C201210）MondenY,SugitaM,YamakawaRetal：Clinicalexperi-encetreatingPaecilomyceslilacinusCkeratitisinfourpatients.CClinOphthalmolC6：949-953,C201211）柴玉珠，山崎広子，渡辺哲ほか：眼内レンズ縫着術後に生じた外傷性CPaecilomyceslilacinus眼内炎のC1例．臨眼68：1631-1637,C201412）ChenCY-T,CYehCL-K,CMaCDHKCetal：Paecilomyces/Pur-pureocilliumkeratitis：ACconsecutiveCstudyCwithCaCcaseCseriesandliteraturereview.MedMycol58：293-299,C202013）新井正：免疫学的諸問題．真菌と真菌症C28：50-54,C198714）MikamiCY,CFukushimaCK,CAraiCTCetal：Leucinostatins,CpeptideCmycotoxinsCproducedCbyCPaecilomycesClilacinusCandtheirpossiblerolesinfungalinfection.ZentralblBak-teriolMikrobiolHygAC257：275-283,C198415）日本眼感染症学会感染性角膜炎診療ガイドライン第C2版作成委員会：感染性角膜炎診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌117：467-509,C201316）TurnerCLD,CConradD：RetrospectiveCcase-seriesCofCPae-cilomyceslilacinusocularmycosesinQueensland,Austra-lia.BMCResNotesC8：627,C2015＊＊＊
デキサメタゾンのシスト形成阻害におけるラクトフェリンの抗アカントアメーバ活性
2019年6月30日 日曜日関節リウマチ治療中に生じた真菌性強膜炎および眼内炎の1例
2019年5月31日 金曜日《第55回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科36（5）：677.679，2019c関節リウマチ治療中に生じた真菌性強膜炎および眼内炎の1例阿部駿廣瀬尊郎後藤浩東京医科大学眼科学分野CACaseofFungalScleritisandEndophthalmitisinaPatientReceivingRheumatoidArthritisTreatmentShunAbe,TakaoHiroseandHiroshiGotoCDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversitySchoolofMedicineC目的：関節リウマチに対する治療中に生じた真菌性強膜炎および眼内炎のC1例を報告する．症例：症例はC73歳の女性で，近医で右眼のぶどう膜強膜炎と診断され，ステロイドの局所投与と内服による治療が行われたが改善なく，硝子体混濁が出現，さらに前部強膜の炎症を伴った腫瘤の形成がみられたため当院へ紹介となった．結節性強膜炎の診断のもとシクロスポリン内服を追加したが改善が得られず，診断目的に強膜生検を施行した．球結膜下膿瘍の塗抹検鏡では病原微生物は検出されなかったが，カンジダ寒天培地で酵母が分離され，術中に採取した前房水CPCRではCCandidaalbicansが検出された．真菌性眼内炎および強膜炎と診断し，抗真菌薬による治療を行ったところ，炎症所見は改善していった．結語：ステロイド治療に抵抗する強膜炎では，真菌感染を念頭に置く必要がある．CPurpose：WeCreportCaCcaseCofCfungalCscleritisCinCaCpatientCwithCrheumatoidCarthritis.CCase：AC73-year-oldCfemalewasdiagnosedwithuveoscleritisinherrighteye.Despitesystemicandtopicalcorticosteroidtherapy,therewasCnoCimprovement.CSheCwasCreferredCtoCourChospitalCforCvitreousCopacityCandCfocalCmassCwithCin.ammationCobservedintheanteriorsclera.Oraladministrationofcyclosporinewasnote.ective.Scleralbiopsywasthenper-formedandpuswasobtainedunderneaththebulbarconjunctiva.Althoughsmeartestingofthepuswasnegative,fungusCwasCpositiveCinCculture.CAtCtheCsameCtime,CCandidaCalbicansCwasCdetectedCfromCaqueousChumorCbyCPCR.CAfterCsystemicCandCtopicalCantifungalCtreatment,CtheCscleritisCandCintraocularCin.ammationCresolved.CConclusion：CInfectiousscleritisincludingfungalinfectionshouldbeconsideredwhenevercorticosteroidtherapyisine.ective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（5）：677.679,C2019〕Keywords：真菌性強膜炎，関節リウマチ，ステロイド．fungalscleritis,rheumatoidarthritis,corticosteroid.はじめに一般的に感染性強膜炎の診断は容易でなく，しばしば診断の確定に時間を要する1）．なかでも真菌性強膜炎は比較的まれな疾患であり，治療にも難渋することが多いとされている2,3）．今回筆者らは，関節リウマチに対して治療中の免疫不全状態にあったと思われる症例に生じた真菌性強膜炎および眼内炎のC1例を経験したので報告する．I症例患者：73歳，女性．主訴：右眼の霧視．既往歴：関節リウマチに対してメトトレキサートを内服中である．6年前に両眼の白内障手術が施行されている．現病歴：右眼の霧視を主訴に近医眼科を受診し，右眼のぶどう膜強膜炎と診断された．ベタメタゾン点眼および結膜下注射，プレドニゾロンの内服治療が行われたが改善なく，その後は徐々に硝子体混濁が出現し，さらに強膜に限局性の炎〔別刷請求先〕阿部駿：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学眼科学講座Reprintrequests：ShunAbe,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANC0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（107）C677図1当院初診時の右眼前眼部所見上耳側に腫瘤形成を伴う強膜炎がみられる．図2初診から2週後の右眼前眼部所見強膜の炎症とともに腫瘤はやや増大し，やや黄褐色の色調を呈している．図3抗真菌療法に変更した後の右眼前眼部所見（初診から2カ月後）強膜炎は軽快し，初診時からみられた隆起性病変も平坦化した．症を伴った腫瘤の形成もみられるようになり，眼内腫瘍の可能性も疑われたため東京医科大学病院眼科（以下，当院）へ紹介となった．初診時眼所見：視力は右眼C0.01（矯正不能），左眼C0.15（0.8C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx85°），眼圧は右眼13mmHg，左眼C15CmmHgであった．前眼部は前房内に中等度の炎症細胞浮遊，ごくわずかな前房蓄膿のほか，上耳側に限局性の強膜充血を伴った隆起性病変を認めた（図1）．眼底は硝子体混濁のため透見不能であった．左眼の前眼部および眼底に異常はなかった．経過：白内障手術からすでにC6年が経過していること，もともと関節リウマチに罹患し，治療中であったことから，リウマチに関連した結節性強膜炎の可能性を考慮し，前医からのステロイド内服（プレドニゾロンC30Cmg/日）およびステロイド薬点眼治療（ベタメタゾン点眼）に加え，免疫抑制薬であるシクロスポリンの内服をC3Cmg/kgの容量で追加した．しかし，強膜炎症状は軽快せず，腫瘤もわずかに増大傾向を示したため（図2），初診からC1カ月後に診断の確定を目的と678あたらしい眼科Vol.36，No.5，2019（108）して経結膜的生検を計画した．生検時，球結膜に切開を加えたところ黄白色の膿が現れたため，これを吸引および綿棒で回収して検体として諸検査を行った．その結果，グラム染色では多数の好中球やマクロファージが確認されたが，グロコット染色，PAS染色，さらに抗酸菌染色では病原微生物は検出されなかった．一方，菌種の同定はできなかったが，カンジダ寒天培地で酵母が分離された．また，生検施行時に採取した前房水でCPCRを行ったところ，CandidaCalbicansのCDNAが検出された．なお，これらの検査結果をもとに検索した血清Cb-Dグルカンは陰性であった．以上の検査結果から真菌性強膜炎および眼内炎と診断し，シクロスポリンの内服をただちに中止，また通院中のリウマチ膠原病内科と相談のうえ，メトトレキサートの内服も中止とした．眼病変に対して新たにピマリシン点眼（8回/日），ボリコナゾール点滴静注〔160CmgC×2/日（初日のみC200CmgC×2/日）〕，アムホテリシンCB硝子体内注射（5Cμg）を計2回施行したところ，強膜炎と硝子体混濁は徐々に改善し，強膜にみられた腫瘤も平坦化していった（図3）．最終的には強膜に限局性の菲薄化をきたしたが，矯正視力はC0.4まで回復した．その後，強膜炎の再燃はないものの，眼内炎は遷延し，抗真菌薬の減量のたびに硝子体混濁の再燃がみられた．残存した硝子体混濁に対して，初診からC4カ月後に硝子体手術を施行した．術中採取した硝子体液の培養は陰性だった．術後はしばらく炎症の再燃を繰り返したが，当院初診からC13カ月経過した現在はすべての薬物療法を中止しているが，炎症の再燃はみられていない．CII考按真菌性強膜炎はまれな疾患であるが，免疫不全状態にある症例では，後天性免疫不全症候群（AIDS）患者におけるCCandidaalbicansによる感染例4）や，糖尿病患者におけるFusariumによる強膜炎の報告1）がみられる．白内障術後の真菌性強角膜炎患者C7名中C6名が糖尿病に罹患していたとの報告5）もある．免疫健常者における真菌性強膜炎はさらにまれであるが，白内障術後のCAspergillusによる感染例などが複数報告されている6,7）．今回の症例では，関節リウマチに対して長期にわたってメトトレキサートによる治療が行われていた．前医あるいは当院でも全身の免疫状態に関する検査は行っていないため詳細は不明であるが，感染症を生じやすい免疫抑制状態にあった可能性は十分に考えられる．本症例における真菌感染の成立機序であるが，発症初期の眼所見が不明のため断定はできないが，全身状態は良好で血清Cb-Dグルカンは陰性も陰性であったことから，内因性の真菌性眼内炎が先行し，その後に強膜炎が発症した可能性は低いと思われた．前医では当初，眼内の透見は良好であったことからも，本症例ではまず強膜に真菌感染が生じ，その後（109）に眼内へと炎症が波及したものと推察される．真菌が強膜や角膜に感染した場合，その局在は組織の深層にあることが多く，抗真菌薬は病巣へ到達しづらいため治療に難渋することが知られている2）．白内障術後に生じた強膜炎の既報においても，擦過培養検査では何ら検出されなかったものの，強膜生検ではじめて真菌が検出された症例や，白内障術後の角膜炎発症例では角膜生検や前房水検査によってはじめて真菌が検出された報告がある5）．本症例では結膜下の膿瘍を用いた培養で菌種の同定はできなかったが，酵母が分離された．また，眼内炎を併発していたことから，強膜生検施行時に前房水を用いたCPCRを行い，検査施行後まもなくCCandidaalbicansのCDNAが検出され，その後の治療の変更につなげることができた．前房蓄膿は非感染性の眼内炎症でもみられることはあるが，原因としてはやはり感染を第一に疑う必要があり8），本症例の場合も，もう少し早い段階で感染症の可能性を考慮すべきであったと思われる．今回経験した症例から，関節リウマチなどの背景があったとしても，安易に非感染性，自己免疫性の強膜炎と診断するのではなく，ステロイドによる治療が奏効しない場合，さらには免疫抑制状態にあると考えられる症例では，原因として真菌を含めた感染性強膜炎の可能性を考慮する必要があることを改めて認識させられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）JeangLJ,DavisA,MadowBetal：Occultfungalscleritis.OculOncolPatholC3：41-44,C20172）Rodriguez-AresMT,DeRojasSilvaMV,PereiroMetal：CAspergillusCfumigatusCscleritis.CActaCOphthalmolCScandC73：467-469,C19953）加治優一：真菌性強膜炎．眼科60：693-697,C20184）SharmaCH,CSudharshanCS,CThereseCLCetal：CandidaCalbi-cansscleralabscessinaHIV-positivepatientanditssuc-cessfulCresolutionCwithCantifungalCtherapy─aC.rstCcaseCreport.JOphthalmicIn.ammInfectC6：24,C20165）GargCP,CMaheshCS,CBansalCAKCetal：FungalCinfectionCofCsuturelessCself-sealingCincisionCforCcataractCsurgery.COph-thalmologyC110：2173-2177,C20036）CarlsonAN,FoulksGN,PerfectJRetal：Fungalscleritisaftercataractsurgery.CorneaC11：151-154,C19927）BernauerW,AllanBD,DartJKetal：Successfulmanage-mentofAspergillusscleritisbymedicalandsurgicaltreat-ment.CEyeC12：311-316,C19988）DoshiRR,HarocoposGJ,SchwabIRetal：ThespectrumofCpostoperativeCscleralCnecrosis.CSurvCOphthalmolC58：C620-623,C2013あたらしい眼科Vol.36，No.5，2019C679
出産後に片眼性に漿液性網膜剝離を認めた全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群合併妊娠の1例
2019年4月30日 火曜日《原著》あたらしい眼科36（4）：548.552，2019c出産後に片眼性に漿液性網膜.離を認めた全身性エリテマトーデスおよび抗リン脂質抗体症候群合併妊娠の1例高辻樹理＊1山田成明＊1八田裕貴子＊1藤永洋＊2炭谷崇義＊3舌野靖＊3＊1富山県立中央病院眼科＊2富山県立中央病院内科和漢・リウマチ科＊3富山県立中央病院産婦人科CACaseofUnilateralSerousRetinalDetachmentafterCesareanSectionwithSystemicLupusErythematosusandAntiphospholipidSyndromeJuriTakatsuji1）CNariakiYamada1）CYukikoHatta1）CHiroshiFujinaga2）CTakayoshiSumitani3）andYasushiShitano3），，，，1）DepartmentofOphthalmology,ToyamaPrefecturalCentralHospital,2）DepartmentofMedicine,DivisionofRheumatologyandEasternMedicine,ToyamaPrefecturalCentralHospital,3）DepartmentofObstetricsandGynecology,ToyamaPrefecturalCentralHospitalC全身性エリテマトーデス（systemicClupuserythematosus：SLE）に抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipidCsyn-drome：APS）を合併した患者で，妊娠高血圧症候群を発症し，帝王切開後に片眼の視力障害を生じ，漿液性網膜.離を認めたC1例を報告する．症例はC29歳の女性で，妊娠C5週時にCSLE,APS合併妊娠と診断され，SLEに対してステロイド，APSに対してアスピリン，ヘパリンを投与された．妊娠C31週で重症妊娠高血圧症候群による胎児機能不全を認め，緊急帝王切開を施行．出産翌日，右眼の視力障害を訴え，眼科を受診．眼底検査で漿液性網膜.離を認めた．出産後，徐々に漿液性網膜.離は自然軽快した．本症例において，出産後に認めた漿液性網膜.離は重症妊娠高血圧症候群が直接の原因と思われるが，SLE，APSが関与していたのではないかと思われた．CWeCreportCaC29-year-oldCfemaleCpatientCwithCcomplicationsCofsystemicClupusCerythematosus（SLE）andantiphospholipidCsyndrome（APS）whodevelopedCpregnancy-inducedChypertension（PIH）andChadCunilateralCblurredvisionandserousretinaldetachmentafterundergoingcesareansection.HavingbeendiagnosedwithSLEandAPSather.fthweekofpregnancy,shewasgivensteroidfortheSLE,andaspirinandheparinfortheAPS.AtCweekC31CofCpregnancy,Cnon-reassuringCfetalCstatusCdueCtoCsevereCPIHCoccurredCandCcesareanCsectionCwasCcar-riedouturgently.Thedayafterthebirth,shecomplainedofblurredvisionandwasdiagnosedwithserousretinaldetachmentviafundusexamination.Shegraduallyrecoveredfromthedetachment.Inthiscase,whilethepostnatalserousretinaldetachmentseemstohavebeenprimarilycausedbyseverePIH,SLEandAPSalsoseemtobepart-lycausative.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（4）：548.552,C2019〕Keywords：全身性エリテマトーデス（SLE），抗リン脂質抗体症候群（APS），妊娠高血圧症候群（PIH），漿液性網膜.離，ステロイド．systemiclupuserythematosus（SLE），antiphospholipidsyndrome（APS）C,pregnancy-inducedhypertension（PIH），serousretinaldetachment,corticosteroid.Cはじめに妊娠高血圧症候群の経過中に，まれに漿液性網膜.離を生じることがある．血小板減少やフィブリノーゲン低下などで微細な播種性血管内凝固症候群（disseminatedCintravascularcoagulation：DIC）が起き，脈絡膜循環障害を引き起こすことが原因と考えられている1）．また，全身性エリテマトーデス（systemicClupusCerythematosus：SLE）にはさまざまな眼疾患を生じることがあるが，比較的まれに漿液性網膜.離を合併することがある2）．今回筆者らは，SLEと抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipidCsyndrome：APS）を合併した患者で，重症妊娠高血圧症候群による胎児機能不全を認め，緊急帝王切開を施行後に急激な視力低下を自覚し，片眼性の〔別刷請求先〕高辻樹理：〒930-0975富山県富山市西長江C2-2-78富山県立中央病院眼科Reprintrequests：JuriTakatsuji,DepartmentofOphthalmology,ToyamaPrefecturalCentralHospital,2-2-78Nishinagae,Toyama-city,Toyama930-0975,JAPANC548（126）漿液性網膜.離を認めた症例を経験したので報告する．CI症例患者：29歳，女性．主訴：右眼視力低下．既往歴：28歳時死産（妊娠C17週）．現病歴：201◯年C3月に妊婦検診で蛋白尿を指摘され，4月に死産となった．5月に顔面に紅斑が出現し，皮膚科にてステロイド外用薬を処方されたが改善せず，10月に当院皮膚科を受診．両頬部および耳介に蝶形紅斑様皮疹を認め，関節炎や微熱も伴っていた．抗核抗体C640倍を指摘され，当院和漢リウマチ科を紹介受診した．前医産婦人科で妊娠C5週と診断されていた．妊娠の継続を希望し，SLE，APS合併妊娠の診断で，入院のうえCSLEに対してプレドニゾロン図1初診時の右眼眼底写真およびOCT写真の十字はCOCTの切片を示している．30Cmg内服，APS合併妊娠に対してヘパリン投与，バイアスピリン内服加療を開始した．退院時には，ヘパリン自己注射を開始した．プレドニゾロンは，12月よりC20Cmg，2017年C1月よりC12Cmgと漸減となった．2017年C1月（妊娠C15週）より尿蛋白陽性となり，4月末（妊娠C31週）に血圧C135/79mmHg，尿蛋白C3＋となり，胎盤に多発梗塞巣が出現した．胎児機能不全，羊水過少を認めた．5月初め（妊娠C32週），血圧C145/84CmmHg，著明な下腿浮腫，体重増加，胎動減少を認めたことから全身麻酔下での緊急帝王切開が施行された．出産翌日，起床時に右眼視力低下を自覚し当院眼科（以下，当科）を受診した．初診時所見：瞳孔不同なし，対光反射正常，相対性求心性瞳孔反応欠損（relativeCa.erentCpupillarydefect：RAPD）陰性，眼球運動正常，眼球運動痛なし．視力はCVD＝0.02C左眼図2初診時の左眼眼底写真およびOCT写真の十字はCOCTの切片を示している．図3右眼のHFA上：出産後C7日目，下：出産後C78日目．（0.04C×sph.1.00D（cyl.1.00DAx180°），VS＝0.07（0.8C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx180°）．前眼部に炎症所見なく，右眼後極部に円形の漿液性網膜.離を認めた．超音波CBモード，OCTでも右眼漿液性網膜.離が確認された（図1）．左眼眼底には網膜.離は認めなかった．血液検査では，Hb8.4Cg/dl（12.16），血小板数C5.1万/μl（15.40万）と低下あり，BUN21mg/dl（8.20），Cre0.95mg/dl（0.7.1.3），CeGFR58と軽度の腎機能障害を認めた．C357Cmg/dl（80.図4出産後18日目の右眼眼底写真網膜色素上皮萎縮を.で示した．140），C44Cmg/dl（11.34）と補体低値を認めた．抗CDNA抗体はC5.6CIU/ml（0.6.0）と上昇はなかった．経過：当科初診後，同日に和漢リウマチ科より五苓散が処方され，産婦人科よりアルブミン投与開始された．出産前，プレドニゾロンC10Cmg内服下でCSLEの活動性は落ちついていたが，産褥期のCSLE増悪を予防する目的に，出産翌日よりプレドニゾロンC20Cmgに増量された．出産後C2日目，右眼漿液性網膜.離はやや改善傾向を認めた．出産後C3日目，網膜.離はさらに改善．出産後C4日目，右眼矯正視力はC0.4となり，網膜.離は前日より改善していた．原田病などの鑑別のためCHLA遺伝子型測定を行ったが，HLA-DR4，HLA-DRB1はいずれも陰性であった．出産後C6日目，自覚症状の悪化なく漿液性網膜.離は改善傾向だった．血圧は150/100CmmHg台と低下なく，降圧薬内服が開始された．出産後C7日目，Humphrey静的視野検査で右眼に上方および下方の障害を認め，漿液性網膜.離の影響が疑われた（図3）中心フリッカ検査では，右眼C20.24CHz，左眼C28.32CHzと左右とも低下を認めた．出産後C8日目，頭部CCTを施行したが，明らかな異常は認められなかった．降圧薬内服開始後，血圧はC130/80CmmHg台に低下し，出産後C14日目に産婦人科退院となった．出産後C18日目，右眼矯正視力C0.9，左眼矯正視力C1.5，中心フリッカ値は右眼C23.27CHz，左眼32.40CHz，両眼眼底周辺部に三角形状の網膜色素上皮萎縮巣を認め（図4），OCTでは右眼漿液性網膜.離は完全に消失していたが黄斑部網膜外層の菲薄化を認めた．色素上皮萎縮は漿液性網膜.離を生じた後極部から離れており，連続性は認められなかった．6月下旬（出産後C48日目），右眼矯正視力C1.0に改善．後極部の漿液性網膜.離は消失していた．7月下旬（出産後C78日目），右眼矯正視力C1.2，Humphrey静的視野検査での視野障害は両眼とも消失し，OCTで漿液性網膜.離の再発も認められなかった（図5）．蛍光眼底造影検査を勧めたが，検査後一時的に授乳を中断しなければならないことを理由に検査を拒否された．その後通院を中断していたが，10月に和漢リウマチ科よりヒドロキシクロロキン内服投与開始され，11月当科再診．視力：VD＝0.1（1.5C×sph.3.50D（cyl.0.75DCAx165°），VS＝0.2（1.5C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx5°），OCTで異常は認められなかった．現在，外来にて経過観察中である．CII考察妊娠高血圧症候群は，胎盤の形成障害や母体の血管内皮障害などの全身の血管性変化に起因するといわれている3）．妊娠高血圧症候群の経過中に，妊娠高血圧性網膜症を呈することがある．妊娠高血圧性網膜症には，網膜動脈狭細化や網膜出血，白斑を呈する高血圧性網膜症と，脈絡膜循環障害による網膜色素上皮障害が原因とされる漿液性網膜.離があげられる．発症時期は，妊娠中，出産後数日などさまざまであるが，妊娠末期，あるいは分娩後の高血圧を呈している時期の発症が多い4）．一般に出産後に自然寛解し，予後は良好である．妊娠高血圧症候群で漿液性網膜.離が起こる機序としては，血小板減少やフィブリノーゲン低下などで微細なCDICが起き，それが脈絡膜循環障害を引き起こし，脈絡膜に隣接する網膜色素上皮が障害され漿液性網膜.離が起こると考えられている1）．宇都らは，妊娠高血圧症C74例を検討し，74例中C32例（43.2％）に眼底病変を認め，そのうち高血圧性網膜症に分類されたのはC23例（72％），漿液性網膜.離を認めたのはC9例（28％）であったと報告している5）．また，眼底変化を認めたC32例のすべてが重症妊娠高血圧症候群であったとされており，妊娠高血圧症の重症度と眼底変化との関係を考えるうえで興味深い．また，SLEは女性に発症率が高く，妊娠高血圧症候群のハイリスクとされている．SLE合併妊娠における妊娠高血圧症候群の発生率は，23.3％との報告がある6）．また，SLE患者において，免疫的負荷がかかる妊娠時図5出産後78日目の右眼眼底写真およびOCTに妊娠高血圧症候群を発症した場合は，分娩後に自己免疫異常が増悪するリスクが高く，長期予後も不良である可能性が示唆されている7）．一方，妊娠や出産とは別に，比較的まれにCSLEの患者に漿液性網膜.離を生じることがある．多発性後極部網膜色素上皮症（multifocalposteriorCpigmentCepitheliopathy：MPPE）は，網膜色素上皮の障害により眼底後極部に多発性の漿液性網膜.離を生じる疾患である．MPPEがCSLEに合併する場合，発症機序としては，ループス腎炎に続発する高血圧や脈絡膜の血管炎により脈絡膜血管障害を起こし，網膜色素上皮の外血液網膜関門が破綻するとする考え8,9）と，腎障害や副腎皮質ホルモン，免疫複合物，抗網膜色素上皮抗体により網膜色素上皮自体に障害が起きるとする考え10,11）がある．SLEに合併したCMPPEについて，15例中C10例が両眼性で，10例に高血圧，9例に腎障害を合併していたという報告がある．13例でステロイドが投与されていたが，増量により改善した症例も認められた2）．また，抗リン脂質抗体は，SLE患者のC30％で陽性となり12），SLEに合併することはまれではない．APSの合併は，血管閉塞イベントの増加に関与し，自己抗体により形成された免疫複合体が血管壁を障害し，血小板凝集の亢進により血流低下を生じる．これらの変化は，種々の臓器，さまざまな太さの血管に生じるが，微小な血管に富む網膜や視神経では，より障害が強くなる．APSの眼症状としては，網膜中心（分枝）動脈閉塞症，網膜中心（分枝）静脈閉塞症，虚血性視神経症，球後視神経炎，SLE網膜症などがある．SLE網膜症は，APSを合併するとしばしば難治性となり，眼症状も重篤化する14,15）．今回の症例は，重症妊娠高血圧症候群を発症し，帝王切開を契機に漿液性網膜.離を発症した．出産前の血圧がC150.160/90.100CmmHgと高値だったが，出産約C1週間後には120/80CmmHg前後に低下し，同時期に片眼の漿液性網膜.離の改善を認めた．漿液性網膜.離の発症時，プレドニゾロンは漸減されており，出産の約C1カ月前から内服量はC10Cmgと低用量であった．SLEについては，低補体血症を認めるものの，低アルブミン血症がおもな原因と考えられ，抗CDNA抗体の上昇もなかったことから，出産前後でCSLEの増悪はないと考えられた．また，APSに対しては，出産前までヘパリン自己注射，アスピリン内服が継続されていた．これらのことから，今回の症例では，重症妊娠高血圧症候群が漿液性網膜.離のおもな原因になっていると推察されるが，SLE，APSの合併も発症に関与している可能性が考えられる．今回，蛍光眼底造影検査を施行できず，発症機転について詳細な検討はできなかったが，眼底周辺部に残った三角形状の網膜色素上皮の萎縮から，脈絡膜循環障害が起きていたことがうかがわれる．本症例の場合，SLEによる網膜色素上皮の脆弱性，APSによる循環不全が素因にあり，妊娠高血圧症候群を合併したことにより網膜色素上皮障害を生じたのではないかと考えた．今回，漿液性網膜.離は片眼のみの発症だった．これまで，MPPEについてはC2/3が両眼性だったという報告がある2）．妊娠高血圧症候群による漿液性網膜.離についても，片眼性と両眼性の割合について今後検討の必要があると思われる．SLEとCAPSを合併する患者で，妊娠高血圧症候群を発症し，出産後に漿液性網膜.離を発症した症例は，筆者らが調べた限りでは確認できなかった．SLE合併妊娠は妊娠高血圧症候群を併発しやすく16），APSと妊娠高血圧症候群の関連も以前から指摘されている17,18）ことから，両者を合併した患者で漿液性網膜.離を発症する可能性も少なくないと考えられる．本症例のような場合，出産後もCSLE増悪のリスクがあり，次回妊娠時にも重症妊娠高血圧症候群を合併する可能性があることから，内科，産婦人科と連携して，眼合併症について長期の経過観察が必要と思われる．文献1）飯田知弘，萩原徳一，大谷倫裕ほか：赤外蛍光造影による漿液性網膜.離の脈絡膜血管病変．日眼会誌C100：817-824,C19962）安藤一郎，桂弘：全身性紅斑性狼瘡（SLE）に合併した多発性後極部網膜色素上皮症のC1例．あたらしい眼科C14：C467-471,C19973）TsukimoriK,FukushimaK,NakanoHetal：TrophoblastdysfunctionCandCmaternalCendothelialCcellCdysfunctionCinCtheCpathogenesisCofCpreeclampsia.CTextbookCofCPerinatalMedicine2edition,（KurjakA,ChervenakFAeds）C,p926-934,InformaHealthcare,NewYork,20054）ValluriS,AdelbergDA,CurtisRSetal：Diagnosticindo-cyanineCgreenCangiographyCinCpreeclampsia.CAmCJCOph-thalmolC122：672-677,C19965）宇都美幸，上村昭典：妊娠中毒症の脈絡膜症と全身所見．日眼会誌95：1016-1019,C19916）ChakravartyCET,CNelsonCL,CKrishnanE：ObstetricChospi-talizationCinCtheCUnitedCStatesCforCwomenCwithCsystemicClupusCerythematosusCandCrheumatoidCarthritis.CArthritisCRheumC54：899-907,C20067）新垣精久，正本仁，青木陽一：妊娠高血圧症候群を発症したCSLE合併妊娠の臨床的検討．日本妊娠高血圧学会雑誌C19：97-98,C20118）高橋明宏，水川淳，沖坂重邦：胞状網膜.離を伴った脈絡膜循環障害のCSLEのC1症例．眼紀40：1081-1085,C19899）DiddieKR,AronsonAJ,ErnestJT：ChorioretinopathyinaCcaseCofCsystemicClupusCerythematosus.CTransCAmCOph-thalmolSocC75：122-129,C197710）田村喜代，杉目正尚，田宮宗久ほか：SLEに合併した胞状網膜.離のC1症例．眼紀38：790-797,C198711）MatsuoT,NakayamaT,KoyamaTetal：Multifocalpig-mentCepitherialCdamagesCwithCserousCretinalCdetachmentCinCsystemicClupusCerythematosus.COphthalmologicaC195：C97-102,C198712）岡田純：抗リン脂質抗体症候群．最新医学C45：351-356,C199813）AshersonCRA,CCerveraR：C‘Primary’,‘secondary’CandCotherCvariantsCofCtheantiphospholipidCsyndrome：culpritCorconsort?JRheumatolC21：397-399,C199414）HallS,BuettnerH,LuthraHS：OcclusiveretinalvasculardiseaseCinCsystemicClupusCerythematosus.CJCRheumatolC11：846-850,C198415）SnyersCB,CLambertCM,CHardyJP：RetinalCandCchoroidalCvaso-occlusiveCdiseaseCinCsystemicClupusCerythematosusCassociatedCwithCantiphospholipidCantibodies.CRetinaC10：C255-260,C199016）YanYuenS,KrizovaA,QuimetJMetal：Pregnacyout-comeCinsystemicClupusCerythematosus（SLE）isCimprov-ing.CResultsCfromCaCcaseCcontrolCstudyCandCliteratureCreview.OpenRheumatolC2：89-98,C2008
長期にわたり視機能が安定した精巣腫瘍関連網膜症の1例
2016年3月31日 木曜日《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：435.438，2016c長期にわたり視機能が安定した精巣腫瘍関連網膜症の1例今井弘毅＊1太田浩一＊2菊池孝信＊3＊1信州大学医学部眼科学教室＊2松本歯科大学病院眼科＊3信州大学ヒト環境科学研究支援センターLong-termFollow-upforaCaseofSeminoma-associatedRetinopathyHirokiImai1）,KouichiOhta2）andTakanobuKikuchi3）1）DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,MatsumotoDentalUniversity,3）DepartmentofInstrumentalAnalysisResearchCenterforHumanandEnvironmentalScience,ShinshuUniversity精巣腫瘍関連網膜症において5年余り進行が停止している症例を報告する．43歳，男性．左眼の霧視を主訴に近医でぶどう膜炎と診断，ステロイド治療を受けた．同時期に泌尿器科で精巣腫瘍を摘出された．その後，両眼の羞明，視野障害を自覚し，癌関連網膜症（cancerassociated-retinopathy：CAR）が疑われ，前医でステロイドパルス療法が施行された．しかし，ステロイドの副作用のため治療継続が困難となり，信州大学医学部附属病院眼科を受診した．矯正視力は右眼（1.2），左眼（1.5），網膜電図では30Hzフリッカーの振幅減少，視野検査で両眼の輪状暗点，ウェスタンブロットで抗網膜抗体の存在，免疫染色で視細胞層の陽性所見からCARと診断した．免疫グロブリン療法を施行し，ステロイド内服を2年で漸減，中止した．以降，視力は維持され，輪状暗点の改善も認めた．原発巣切除，ステロイド治療，免疫グロブリン療法が長期にわたり，視機能の維持に有効であったと考えられた．Wereportacaseofseminoma-associatedretinopathythathasremainedstablewithvisualfunctionsfor5years.Thepatient,a43-year-oldmalewhohadcomplainedofblurredvisioninhislefteye,hadbeendiagnosedwithuveitisandtreatedwithoralsteroid.Duringthesameperiod,hehadundergoneorchiectomyandbeendiagnosedwithseminoma.Subsequently,hecomplainedofbilateralblurredvisionandvisualfieldloss.Cancerassociated-retinopathy（CAR）wassuspectedandhereceivedsteroidpulsetherapy,followedbyoralsteroidtherapy.However,hereferredtouswithadverseeventsfromsteroid.Electroretinographyrevealedbilateraldecreaseofamplitudein30Hz-flickerflash.Humphreyperimetryshowedbilateralringscotoma.Laboratorytechniquesforhisseradisclosed41kDantiretinalautoantibodiesinthephotoreceptorlayer.Onthebasisofthesefindings,wediagnosedtheCAR.Intravenousimmunoglobulinimprovedvisualfieldloss,andvisualfunctionshavebeenretainedformorethantwoyearsbeyondterminationofsteroidtherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：435.438,2016〕Keywords：癌関連網膜症，精巣腫瘍，ステロイド，免疫グロブリン療法，原発巣切除．cancerassociated-retinopathy,seminoma,steroid,intravenousimmunoglobulin,orchiectomy.はじめに癌関連網膜症（cancerassociated-retinopathy：CAR）は，上皮由来の悪性腫瘍の直接浸潤や転移ではなく，自己免疫機序により視細胞が傷害され，急速進行性に両眼の視力，視野障害をきたし，治療によっても視機能の予後が不良なケースの多い疾患である．以前，精巣腫瘍が誘因となって発症したと考えられたCARを初めて報告したが1），その長期経過について報告する．I症例患者：43歳，男性．主訴：両眼の羞明および視野障害．現病歴：2009年11月に左眼の霧視を自覚し，近医でぶどう膜炎と診断され，ステロイド治療を受けていた．同時期に泌尿器科で精巣腫瘍を指摘，摘出術が施行され，病理組織学的に精巣腫瘍（stageI）の確定診断となった．その後，両眼の羞明，視野障害が出現したためCARが疑〔別刷請求先〕今井弘毅：〒390-8621長野県松本市旭3-1-1信州大学医学部眼科学教室Reprintrequests：HirokiImai,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversity,3-1-1Asahi,Matsumoto-city,Nagano390-8621,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（105）435 平均黄斑部網膜厚MDPSL（μm）（dB）（mg）MDPSL（μm）（dB）（mg）①2009/11/25腫瘍摘出術④2010/2/8～10⑤2010/4/28～5/3④⑤①②③②2009/12/24両トリアムシノロン球後注射③2010/2/5両トリアムシノロン球後注射60ステロイドパルス療法40免疫グロブリン療法2000－10－20－30右眼左眼2602502402302009/1/12010/1/12011/1/12012/1/12013/1/12014/1/12015/1/1図1臨床経過上段：プレドニゾロン（PSL）内服量，CARに対するその他の治療，中段：Humphrey視野検査のmeandeviation（MD）値，下段：OCTの平均黄斑部網膜厚．MD値は治療により両眼とも改善し，治療後．感度低下は残るものの，維持された（初回：右眼.21.85dB，左眼.19.57dB，5年後：右眼.7.07dB，左眼.7.87dB）．平均黄斑部網膜厚は両眼とも治療中，治療後も徐々に菲薄化しており，5年の経過で約10μmほど菲薄化した（初回：右眼258μm，左眼256μm，5年後：右眼247μm，左眼243μm）．図2Humphrey視野検査上段：初回，下段：5年後．両眼とも輪状暗点の改善を認めた．われ，同年12月，両トリアムシノロンアセトニド球後注射，プレドニゾロン（PSL）60mg/日の内服（以降漸減）が開始された．2010年2月，前医に紹介となり，ステロイドパルス療法およびPSL60mg/日からの漸減投与が行われた．視野障害の進行は抑制できていたが，耐糖能異常，血圧上昇，右下葉肺動脈血栓塞栓症，下肢静脈血栓，帯状疱疹，眼圧上昇などのステロイドの副作用が出現し，治療継続が困難となり，同436あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016年4月，信州大学医学部附属病院眼科に紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼0.6（1.2×sph.1.0D），左眼0.8（1.5×sph.0.75D）．眼圧は右眼21mmHg，左眼24mmHgと軽度の眼圧上昇を認めた．前眼部，中間透光体に異常なく，両眼底に黄斑部周囲の脈絡膜血管の透見性増加，視神経乳頭の軽度色調不良，網膜血管の軽度狭細化を認めた．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では黄斑部周囲網膜の，とくに外層の菲薄化を認めた．Humphrey視野検査で両輪状暗点を認め，網膜電図（electroretinography：ERG）では30Hzフリッカーの振幅が減弱していた．患者血清を用いたマウス蛋白に対するウェスタンブロットにて41kDに網膜に特異的なバンドを認め，免疫染色では視細胞層に強い反応を認めた．経過：臨床所見，眼科検査所見，免疫生化学・組織検査より精巣腫瘍関連網膜症と診断した．治療経過とHumphrey視野検査による網膜感度および黄斑部網膜厚の推移については図1に示した．当院では脳神経内科で免疫グロブリン療法（intravenousimmunoglobulin：IVIg）を施行され，視野障害は徐々に改善した．PSL内服も徐々に減量し，2013年2月に終了としたが，現在に至るまでHumphrey視野検査で網膜感度の低下部位は認めるものの（図2），MD（meandeviation）値はほぼ維持された（図1）．視力は両眼とも（1.5）と良好で，眼圧は両眼とも14mmHgと正常範囲内に保たれた．ERGは2012年4月が最終検査であったが，初回検査時（106） フラッシュERGフリッカーERG図3フラッシュERGとフリッカーERG上段：初回，下段：2年後．フラッシュERGはほぼ正常，フリッカーERGの振幅はやや減弱していたが，2年間機能は維持されていた．と比較しても悪化はなかった（図3）．II考按CARは夜盲，視野狭窄，光視症といった症状で受診し，両眼性の求心性視野狭窄，輪状暗点やERGでa波，b波の著しい振幅の減弱，OCTで網膜外層の異常が認められることが多いとされている．本症例では両輪状暗点，網膜外層の異常を認めたが，視力低下はなく，ERGでも30Hzフリッカーの振幅の減弱のみと比較的視機能障害が軽微であった．また，今回41kDの抗網膜抗体が同定されたが，過去に同分子量の抗網膜抗体としてphotoreceptorcell-specificnuclearreceptorが報告されている．しかし，免疫染色で内顆粒層，外顆粒層に反応がみられており，この症例では異なる抗網膜抗体と考えられた2）．今回，CARとしては比較的視機能が良好な時期に原発巣が摘出され，再発がなく，ステロイド治療を行うことで視野障害の進行は止めることができていた．しかし，視野障害の改善には乏しく，ステロイドの副作用により治療継続が困難となった．そこでIVIgを行った結果，視野障害は改善し，その後ステロイドを漸減中止したが，視機能は治療終了後2年以上維持することができた．このことから，CARによる視機能障害の改善にIVIgが有効であったと考えられた．ただし，菲薄化した網膜の形態学的な改善は得られず，両眼の輪状暗点の改善には限界があった（図1）．精巣と同様に免疫特権部位である卵巣や脳の腫瘍に伴うCARは過去に報告例があり3.7），治療により視機能が改善した症例もあった．しかし，治療に抵抗し，悪化した症例が多い3.6）．視機能が改善した症例は14歳と若年であり，原発巣治療後に再発がなく，CARに対してステロイド投与，IVIg，リツキシマブ投与といった強力な治療が行われていたことが要因と考えられた7）．そのため腫瘍の発症部位による視力予後の相違はないと考えられる．今回の症例で5年間の長期にわたり良好な視機能を維持できたのは，治療開始時の視力が良好で，ERGの異常が比較的軽微な段階にあり，その時期に原発巣切除，ステロイド治療，IVIgを行い，腫瘍の再発もなく経過していることが要因ではないかと考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）ImaiH,OhtaK,KikuchiTetal：Cancer-associatedretinopathyinapatientwithseminoma.RetinCasesBriefRep6：159-162,20122）EichenJG,DalmauJ,DemopoulosAetal：Thephotoreceptorcell-specificnuclearreceptorisanautoantigenofparaneoplasticretinopathy.JNeuroophthalmol21：168172,20013）YoonYH,ChoEH,SohnJetal：Anunusualtypeofcancer-associatedretinopathyinapatientwithovariancancer.KoreanJOphthalmol13：43-48,19994）HarmonJP,PurvinVA,GuyJetal：Cancer-associated（107）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016437 retinopathyinapatientwithadvancedepithelialovarianovariancancer.OculImmunolInflamm18：107-109,carcinoma.GynecolOncol73：430-432,199920105）山添健二，福島敦樹，上野脩幸：頭蓋内悪性リンパ腫に伴7）TurakaK,KietzD,KrishnamurtiLetal：CarcinomaったCARの1例．眼臨紀1：565-568,2008associatedretinopathyinayoungteenagerwithimma6）KimSJ,TomaHS,ThirkillCEetal：Cancer-associatedtureteratomaoftheovary.JAAPOS18：396-398,2014retinopathywithretinalperiphlebitisinapatientwith＊＊＊438あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（108）
妊娠後期に発症し無治療で改善したVogt-小柳-原田病の1例
2014年9月30日 火曜日《原著》あたらしい眼科31（9）：1407.1412，2014c妊娠後期に発症し無治療で改善したVogt-小柳-原田病の1例笠原純恵＊1,2市邉義章＊2清水公也＊2＊1独立行政法人地域医療機能推進機構相模野病院眼科＊2北里大学医学部眼科学教室ACaseofVogt-Koyanagi-HaradaDiseasethatDevelopedLaterinPregnancyandImprovedwithoutTreatmentSumieKasahara1,2）,YoshiakiIchibe2）andKimiyaShimizu2）1）DepartmentofOphthalmology,SagaminoHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine目的：妊娠29週でVogt-小柳-原田病（原田病）を発症し無治療で改善した1例を報告する．症例：36歳，女性．妊娠29週に右眼の視力低下を自覚し受診．矯正視力は右眼0.7，左眼1.2，両眼の虹彩炎，漿液性網膜.離を認め，発症前に感冒様症状，頭痛を認めた．妊婦のため蛍光造影検査や髄液検査などの侵襲的な検査は施行せず，Readらの診断基準をもとに不全型原田病と診断し経過観察を開始．発症2日目，両眼ともに網膜.離は増悪し，矯正視力は右眼0.4，左眼0.5まで低下．しかし，発症7日目より無治療で網膜.離は改善傾向となり，矯正視力も上昇した．発症57日目，妊娠37週目に正常児を出産．発症65日目，矯正視力は両眼ともに1.2，網膜.離は消失したままで，眼底は夕焼け状を呈していた．発症から5年現在再発はない．結論：妊娠後期に発症し，無治療で改善した原田病の1例を経験した．妊娠が漿液性網膜.離の早期改善に好影響を及ぼした可能性がある．Purpose：ToreportacaseofVogt-Koyanagi-Haradadisease（VKH）thatdevelopedat29weeksofgestationandimprovedwithouttreatment.Case：A36-yearoldfemalenoticedlossofvisioninherrighteyeat29weeksofgestationandconsultedourclinic.Bestcorrectedvisualacuities（BCVA）ofrightandlefteyeswere0.7and1.2,respectively.Shehadthebinoculariritisandserousretinaldetachmentandhadhadcommoncoldsymptomsandheadachebeforeonsetoftheaboveocularsymptoms.Inviewofthesesymptoms,wediagnosedincompleteVKHbasedonthereviseddiagnosticcriteriawithoutfluoresceinangiographyorcerebrospinalfluidexamination,duetohergravidstatus,andmonitoredherdiseaseconditionwithnomedicaltreatment.AlthoughthebinocularserousretinaldetachmentsprogressivelydeterioratedandtheBCVAoftherightandlefteyesdecreasedto0.4and0.5,respectivelyattheseconddayafteronset,thesesymptomsshowedimprovingtendencyattheseventhdayafteronset.Atthe57thdayafteronset,shesuccessfullygavebirthafter37weeksofpregnancy.AlthoughBCVAofbotheyesimprovedto1.2andtheserousretinaldetachmentsdisappeared,sunsetglowfunduspresentedatthe65thdayafteronset.Therehasbeennorecurrence,asof5yearsthusfar.Conclusions：WeexperiencedapatientwithVKHthatdevelopedlaterinpregnancy,inwhichthediseasesymptomsimprovedwithoutmedicaltreatment.Thereisapossibilitythatthegravidconditioninfluencedtheearlyimprovementofretinaldetachment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1407.1412,2014〕Keywords：Vogt-小柳-原田病，妊娠，ステロイド，光干渉断層計，漿液性網膜.離．Vogt-Koyanagi-Haradadisease,pregnancy,steroid,OCT（opticalcoherencetomography）,serousretinaldetachment.はじめにされており，投与の要，不要は最終結論が出ていない．まVogt-小柳-原田病（原田病）はメラノサイトに対する自己た，原田病に対するステロイド全身投与中は，その副作用に免疫性疾患と考えられており，ステロイド治療によく反応すは十分な配慮，対策が必要である．妊娠中に発症した原田病る．一方，ステロイドの全身投与なしでの視力回復例も報告の報告はいくつかあるが，ステロイドの使用の有無，投与〔別刷請求先〕笠原純恵：〒252-0375神奈川県相模原市南区北里1-15-1北里大学医学部眼科学教室Reprintrequests：MasayukiKasahara,C.O.,DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,1-15-1Kitasato,Minamiku,Sagamihara,Kanagawa252-0375,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（159）1407 法，使用量などはさまざまである．今回，筆者らは点眼薬も含め無治療で視力の回復を認めた妊娠後期である妊娠29週目で発症した原田病の1例を経験したので報告する．I症例症例は36歳，女性．既往歴は特記すべきことはない．右眼2002年8月に女児出産歴がある．2008年11月12日，妊娠29週3日目（発症0日），右眼の視力低下を自覚し近医を受診．両眼の網膜浮腫を指摘され，同日に北里大学病院眼科を紹介受診した．視力は右眼0.4（0.7×＋0.75D），左眼0.15（1.2×.2.25D）．眼圧は右眼18mmHg，左眼16mmHg．眼位，眼球運動，対光反応は異常なし．両眼の前房は深く，左眼発症0日目発症2日目acd発症65日目egf発症282日目図1眼底写真発症0日目（a，b）．両眼性の漿液性網膜.離を認める．発症2日目（c，d）．両眼ともに漿液性網膜.離発症の増悪を認める．発症65日目（e，f）．漿液性網膜.離の消失と軽度夕焼け状眼底の所見を認める．発症282日目（g，h）．眼底は夕焼け状を呈し，写真には写っていないが，眼底周辺には網膜色素上皮の消失による局所的な網脈絡膜萎縮が認められた．bh1408あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014（160） 28270635649423528211470軽度の炎症細胞と，少量の豚脂状角膜後面沈着物を認めたが，Koeppe結節は認めなかった．中間透光体に異常はなく，眼底には両眼に軽度乳頭発赤と，両眼の上側アーケード近傍に限局性の漿液性網膜.離を認め，右眼は黄斑にも網膜.離が及んでいた（図1）．受診時，妊娠29週3日目であり，妊娠中の合併症もなく妊娠経過は良好であった．妊娠中のためフルオレセイン蛍光眼底造影検査や髄液検査などの侵襲的な検査は施行しなかったが，発症2週間前に感冒様症状と2日前に頭痛，耳鳴りの既往があり，眼底所見とあわせ，Readらの診断基準1）をもとに不完全原田病と診断し経過観察を始めた．視力検査のほかに侵襲の少ない前房深度（anteriorchamberdepth：ACD），眼軸長（ocularaxiallength：OAL），前房内フレア（flareintheanteriorchamber：FIAC）（図2），光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）（図3）検査を行いながら臨床経過を観察した．ACD，OALはIOLMasterTM（CarlZeiss）を，FIACはLaserFlareMeter（KowaFM-500Ver1.4）を，OCTはOCT3000（CarlZeiss）を用いて測定した．発症2日目，漿液性網膜.離は両眼ともに悪化し，矯正視力も右眼（0.4×＋1.50D），左眼（0.5×＋1.00D（cyl.1.00DAx90°）と低下した．この時期に頭痛の症状も悪化したため，ステロイドの全身投与も念頭に入れ産科にステロイドの使用の可否，また使用した場合の母体，胎児の管理につき相談をした．しかし，発症7日目，前房内フレア，細胞数は増加したものの，網膜.離は明らかに改善したため，そのまま無治療で経過観察を続ける方針となった．その後，漿液性網膜.離は徐々に改善し，発症42日後には黄斑部の漿液性網膜.離は消失した．矯正視力も右眼（0.7×.2.00D），左眼（0.8×.2.25）と改善した．発症57日目，妊娠37週と4日で通常の経腟分娩で2,516gの女児を出産した．出生後の検査で女児に心室中隔欠損がみつかったが，程度は軽度であり小児科で経過観察を行っている．発症65日目，矯正視力は右眼（1.2×.2.25D），左眼（1.2×.2.25D）まで改善した．両眼ともに前房内に軽度炎症細胞は残存したものの，OCT上，黄斑部の漿液性網膜.離は消失したままであった．発症155日目，両眼の前房内の炎症細胞，豚脂状角膜後面沈着物は消失した．発症282日目，眼底は夕焼け状を呈し（図1），周辺には網膜色素上皮の消失による局所的な網脈絡膜萎縮がみられた．経過観察中の血圧に問題はなかった．採血検査は血算，生化学に異常所見はなく，血清梅毒反応陰性，ウイルス検査ではアデノウイルス，インフルエンザB，サイトメガロウイルス，帯状疱疹ウイルス，麻疹，風疹のCF抗体価は＜4×，インフルエンザAは8×，単純ヘルペスウイルス16×，HLA検査ではDR4が陽性であった．出産後5年が経過した現在，再発はない．（161）：右眼：左眼FIAC（photoncounts/msec）OAL（mm）ACD（mm）対数視力282706356494235282114702827063564942352821147010.13.653.63.553.53.453.43.353.33.253.2262827063564942352821147025.52524.52423.52322.52221.5302520151050経過日数（日）図2経過観察上から対数視力，前房深度（anteriorchamberdepth：ACD），眼軸長（ocularaxiallength：OAL），前房内フレア（flareintheanteriorchamber：FIAC）．横軸は発症からの経過日数．ACDは最も視力が低下した発症2日目で最も浅くなり，OALは最も短くなった．その後，正常化へ向かった．それに対しFIACは発症初期には軽度であり，次第に増強し，発症30日でピークとなり，その後は急速に減少し，ACD，OALの変化とは異なる変化を示した．II考按原田病は全身のメラノサイトに対する自己免疫疾患といわれている．病初期には髄膜のメラノサイトの障害で頭痛や感冒様症状を引き起こし，内耳では耳鳴り，難聴を生じ，その後に眼球のメラノサイトの傷害でぶどう膜炎が生じる症例が多い．本症例は感冒様症状から始まり，頭痛や耳鳴りを伴った両眼性のぶどう膜炎，胞状の漿液性網膜.離が認められた．妊娠中であることから，侵襲性のある蛍光眼底造影検査や髄液検査は行っていないが，臨床所見，経過，採血上のHLA-DR4陽性，後期の夕焼け状眼底所見から最終的に不完全型原田病と診断した．原田病に対してはステロイドの大量投与療法2）やパルス療法3）が行われており，一般的にステロあたらしい眼科Vol.31，No.9，20141409 右眼左眼発症0日目発症2日目発症7日目発症14日目発症30日目発症42日目発症57日目分娩発症65日目図3OCT所見経時的に漿液性網膜.離の改善がみられる．出産8日目（発症65日目）以降，漿液性網膜.離の再発は認めていない．イドは奏効する．その一方，ステロイドの全身投与を行わずに改善した報告4,5）や，ステロイド全身大量投与中の死亡事例6）も報告されており，ステロイドの要否は最終的な結論は出ていない．過去に本例のように妊娠中に発症した原田病の報告も散見されるが，その多くがステロイドの全身投与が行われている7.12）．ステロイドを使用しても出生児には問題がなかったという報告が多いが，低体重，小奇形の報告13）もある．さ1410あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014らに，本症とほぼ同時期に発症した妊婦に対しプレドニゾロン200mg/日からの大量療法を行い，18日後に胎児が死亡した症例が1例報告されている14）．一方，全身投与を行わずに，局所療法（点眼，結膜下，Tenon.下注射）で改善したという報告もある．佐藤らは妊娠10週で発症した26歳の症例に対し，アトロピンの点眼とコルチコステロイドの点眼と結膜下注射を行い，原田病が治癒し正常児を出産した1例を報告している15）．田口らは「妊娠がぶどう膜炎に好影響を（162） 与えたと考えられた2例」として原田病とBehcetdisease妊婦2例を報告している．原田病の症例は妊娠10週0日の30歳であり，コルチコステロイドの点眼加療のみで漿液性網膜.離は消失し，夕焼け状眼底を呈したものの視力は回復し，正常児出産に至っている16）．松本らは妊娠12週で発症した31歳の症例に対し，トリアムシノロンのTenon.下注射のみの治療で治癒した1例を報告している17）．SnyderやLanceも同じように妊娠が原田病の経過によい影響を与えた例を報告している18,19）．さらに，妊娠12週で発症した原田病に対し，ステロイドの局所も全身投与も行わずに視力が回復した24歳の日本人の1例も報告されている20）．しかし，本症のように妊娠29週という妊娠後期に発症し，無治療で改善した報告は筆者の知るところではない．本症例の改善の基準としては，①視力改善，②前房内炎症の消失，③漿液性網膜.離の消失，④前房深度の回復の4項目のすべてを満たすものとしている．また，無治療にもかかわらず比較的早期に漿液性網膜.離の改善が認められた．その要因は明らかではないが，妊娠により増加した内因性ステロイド16）や血液中免疫担細胞が好影響15,21,22）を及ぼした可能性が示唆される．妊娠中の内因性ステロイドは妊娠末期まで増加していき，分娩とともに急速に減少するとされている．本症例の発症は妊娠により内因性ステロイドが増加している時期であり，比較的早期に無治療で漿液性網膜.離が改善し，視力も回復したものと考えられる．しかし，分娩後の再発には十分注意する必要があり，本症例も分娩後に入念に経過観察を行ったが，発症から5年が経過した現在再発はない．本症例の再発の基準としては，①視力低下，②前房内炎症の再出現，③漿液性網膜.離の再出現，④前房深度の浅前房化の4項目のうち1つでも認めるものとしている．本症例は経過中に改善が認められなかった場合，ステロイドの局所投与（トリアムシノロンのTenon.下注）を選択肢として考えていた．産科医からはステロイドの全身投与の許可は得ていたが，妊娠後期のステロイド投与は胎盤を通過し胎児の下垂体に作用し，副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌低下による副腎萎縮をきたす可能性も指摘されており，妊娠後期のステロイドの全身投与は慎重であるべきであると考える．さらに，妊娠中は侵襲的な検査による妊婦，胎児への影響も考慮しなくてはならない．本症例ではフルオレセイン蛍光眼底造影検査や髄液検査は行わず，経過中は視力，眼底検査（写真）の他に，侵襲性の少ないACD，OAL，FIAC，OCTを用いて観察を行った．大槻らはIOLMasterTMを用いてACD，OALを測定し，原田病の病状評価に対する有用性を報告している23）．本症例ではACDは最も症状が悪化した発症2日目で最も浅くなり，OALは最も短くなったが経過とともに正常化していった．それに対しFIACは発症初期は軽度であり，次第に増強し，発症30日でピークとなりその（163）後に急速に減少し，ACD，OALとは異なる変化をした．Blood-aqueousbarrierが破壊されてから前房中に蛋白が出現するまでのタイムラグが生じた可能性が考えられた．OCTが今回の経過観察に最も役立ったことはいうまでもないが，薬剤を使用せず，ACD，OALなどの侵襲性の少ない検査での病状の評価は，妊婦には有用だと考える．文献1）ReadRW,HollandGN,RaoNAetal：ReviseddiagnosticcriteriaforVogt-Koyanagi-Haradadisease：Reportofaninternationalcommitteeonnomenclature.AmJOphthalmol131：647-652,20012）増田寛次郎，谷島輝雄：原田氏病初期の治療．臨眼23：553-555,19693）小竹聡，大野重昭：原田病におけるステロイド剤のパルス療法．臨眼38：1053-1058,19844）山本倬司，佐々木隆敏，斉藤春和ほか：原田病の経過と予後.副腎皮質ホルモン剤の全身投与を行わなかった症例について．臨眼39：139-144,19855）吉川浩二，大野重昭，小竹聡ほか：ステロイド剤の局所治療を行った原田病の2症例．臨眼83：2493-2496,19866）岩瀬光：原田病ステロイド治療中の成人水痘による死亡事例．臨眼55：1323-1325,20017）瀬尾晶子，岡島修，平戸孝明ほか：良好な経過をたどった原田病患者の視機能の検討．臨眼41：933-937,19878）FriedmanZ,GranatM,NeumannE：ThesyndromeofVogt-Koyanagi-Haradaandpregnancy.MetabPediatrSystOphthalmol4：147-149,19809）山上聡，望月学，安藤一彦：妊娠中に発症したVogt小柳-原田病─ステロイド投与法を中心として─．臨眼85：52-55,199110）渡瀬誠一，河村佳世子，長野斗志克ほか：妊娠に発症しステロイド剤の全身投与を行った原田病の1例．眼紀46：1192-1195,199411）MiyataN,SugitaM,NakamuraSetal：TreatmentofVogt-Koyanagi-Harada’sdiseaseduringpregnancy.JpnJOphthalmol45：177-180,200112）富永明子，越智亮介，張野正誉ほか：妊娠14週でステロイドパルス療法を施行した原田病の1例．臨眼66：12291234,201213）DoiM,MatsubaraH,UjiY：Vogt-Koyanagi-Haradasyndromeinapregnantpatienttreatedwithhigh-dosesystemiccorticosteroids.ActaOphthalmolScand78：93-96,200014）太田浩一，後藤謙元，米澤博文ほか：Vogt-小柳-原田病を発症した妊婦に対する副腎皮質ステロイド薬治療中の胎児死亡例．日眼会誌111：959-964,200715）佐藤章子，江武瑛，田村博子：妊娠早期に発症し，ステロイド局所療法で軽快した原田病不全型の1例．眼紀37：46-50,198616）田口千香子，池田英子，疋田直文ほか：妊娠がぶどう膜炎に好影響を与えたと考えられた2症例．日眼会誌103：66-71,199917）松本美保，中西秀雄，喜多美穂里：トリアムシノロンアセあたらしい眼科Vol.31，No.9，20141411 トニドのテノン.下注射で治癒した妊婦の原田病の1例．眼紀57：614-617,200618）LancePS：Vogt-Koyanagi-Haradasyndromeandpregnancy.AnnOphthalmol22：59-62,199019）SnyderDA,TesslerHH：Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome.AmJOphthalmol90：69-75,198020）NoharaM,NoroseK,SegawaK：Vogt-Koyanagi-Haradadiseaseduringpregnancy.BrJOphthalmol79：94-95,199521）PascaAS,PejtskiB：Impairmentofimmunityduringpregnancyandantiviraleffectofamnioticfluid.Lancet1：330-331,197722）TomodaY,FumaM,MiwaTetal：Cell-mediatedimmunityinpregnantwomen.GynecolInvest7：280-292,197623）OtsukiT,ShimizuK,IgarashiAetal：UsefulnessofanteriorchamberdepthmeasurementforefficacyassessmentofsteroidpulsetherapyinpatientswithVogt-Koyanagi-Haradadisease.JpnJOphthalmol54：396-400,2010＊＊＊1412あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014（164）
虚血性視神経症の臨床的背景
2014年3月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科31（3）：449.452，2014c虚血性視神経症の臨床的背景春木崇宏＊1,2市邉義章＊2清水公也＊2＊1海老名総合病院眼科＊2北里大学医学部眼科学教室ClinicalBackgroundsofIschemicOpticNeuropathyTakahiroHaruki1,2）,YoshiakiIchibe2）andKimiyaShimizu2）1）DepartmentofOphthalmology,EbinaGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversity目的：虚血性視神経症患者の臨床的背景を検討した．対象および方法：2001年1月.2010年12月までに虚血性視神経症の診断で入院加療した患者41例44眼（男性27名，女性14名，平均年齢67.6歳）の診療録を基に，その背景因子につき後ろ向きに検討した．結果：男性が66％，発症年齢は65.69歳にピークがみられ，初診時視力は0.01.0.1未満が多かった．ステロイドは全体の88％で使用し，非動脈炎性にステロイド使用した場合の視力改善率は50％であった．糖尿病の合併は20％で，糖尿病合併群は合併しない群と比べ最終視力が不良で，vWF（vonWillebrandfactor）値が高かった．結論：虚血性視神経症に糖尿病の合併率は低いが重要な発症危険因子の一つであり，視力予後不良因子になる可能性が示唆された．非動脈炎性に対するステロイド治療は今後，多施設による前向きな検討が必要である．Purpose：Toreporttheclinicalbackgroundofpatientswithischemicopticneuropathy（ION）.Subjectandmethod：Weretrospectivelyinvestigatedtheclinicalbackground,basedonmedicalrecords,of44eyesof41patientswithION（27male,14female；averageage：67.6years）whohadbeenhospitalizedforischemicopticneuropathybetweenJanuary2001andDecember2010.Results：Peakonsetagerangedfrom65.69years；66％ofthepatientsweremale.Manyofthosehadinitialvisualacuityof0.01.0.1.Ofallpatients,88％weretreatedwithsteroid；50％ofthosewithnon-arteriticIONwhoreceivedsteroidshowedimprovedvisualacuity.Thosewithassociateddiabetescomprised20％；thediabetesgrouphadpoorprognosiscomparedwiththenon-diabetesgroup,andhadahighlevelofvonWillebrandfactor（vWF）onthebloodtest.Conclusions：Thediabeticincidenceofcomplicationwaslow,butdiabeteswasanimportantonsetriskfactor.IONpatientswithdiabetesmayhavepoorvisualprognosis.Steroidtherapyfornon-arteriticIONwillrequireprospectiveexaminationatmanyinstitutionsinthefuture.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（3）：449.452,2014〕Keywords：虚血性視神経症，非動脈炎性，糖尿病，ステロイド，RAPD．ischemicopticneuropathy,non-arteritic,diabetes,steroid,RAPD.はじめに虚血性視神経症は中高年における代表的視神経疾患であり，大きく動脈炎性と非動脈炎性に分類される．動脈炎性は側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）の他に，結節性多発動脈炎，全身性エリテマトーデス（systemiclupuserythematosus：SLE）などが原因疾患としてあげられるが採血上，赤沈やC反応性蛋白（C-reactiveprotein：CRP）の上昇がみられ，また巨細胞性動脈炎の最終診断は側頭動脈の生検によってなされる．一方，非動脈炎性は動脈硬化，心筋梗塞，高血圧，糖尿病，血液疾患などが背景因子として考えられており，わが国では動脈炎性は少なく非動脈炎性が多い．本症は50歳以上の発症がほとんどだが，まれに若年者にも発症することがあり，その場合前述した基礎疾患の他に小乳頭など先天的な眼局所の異常が危険因子になるとされている1.4）．過去にも本症の背景因子に関する報告はあるが5,6），今回，筆者らは当科に虚血性視神経症で入院した患者の検査データ，治療などの診療録を基に分析し，改めてその臨床的背景を検討してみたので報告する．〔別刷請求先〕春木崇宏：〒243-0433海老名市河原口1320海老名総合病院眼科Reprintrequests：TakahiroHaruki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EbinaGeneralHospital,1320Kawaraguchi,Ebina,Kanagawa243-0433,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（145）449 I対象2001年1月.2010年12月までの10年間に虚血性視神経症の診断で入院加療した患者41例44眼で男性27名，女性14名，平均年齢は67.6歳であった．虚血性視神経症の診断は発症年齢が40歳以上，片眼性の急激な視力または視野障害，限界フリッカー値の低下，相対的求心路瞳孔障害（relativeafferentpupilarydefect：RAPD）陽性を絶対条件とし，造影剤検査で視神経，脈絡膜の充盈遅延または欠損があり，コンピュータ断層撮影（CT），磁気共鳴画像（MRI），また髄液検査で圧迫や脱髄を含め異常なく，さらに動脈炎性は赤沈，CRP，vWF（vonWillebrandfactor）値の上昇を参考事項とした．II方法，検討項目診療録を基に性別，年齢，左右の割合，視力，前部虚血性視神経症と後部虚血性視神経症の割合，赤沈，CRP，vWF値，トリグリセリド，総コレステロールなど発症に関すると考えられる血液データ，自己抗体の有無，乳頭の大きさの評価としてWakakuraらのDM/DD比7），糖尿病の有無，治療につき後ろ向きに検討した．III結果男女比は66％と男性に多く，発症年齢は男女ともに65.69歳にピークがみられ，さらに高齢になると減っていくという傾向があった（図1）．発症眼は右眼発症が55％，左眼発症が45％であった．また，乳頭の蒼白浮腫を呈する前部虚血性視神経症と乳頭に異常がない後部虚血性視神経症の割合は，前部虚血性が78％を占めた．初診時視力は0.01.0.1未満が多く，光覚弁や手動弁など重篤な視力障害は少なかった（図2）．初診時で多かった0.01.0.4までの視力の割合は最終視力では減少し，日常読み書きが可能な視力とされている0.5以上が66％を占めた（図3）．小数視力をlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力に変換し，0.2以上の変化を改善あるいは悪化とした場合の視力予後をみてみると，改善39％，不変50％，悪化11％であった（図4）．視野異常は虚血性視神経症に特徴的といわれている水平性は31％で中心性が54％，その他が14％であった．血液データの結果において，まず赤沈は男性の場合，年齢/2，女性は（年齢＋10）/2を正常上限とすると40例中13例（33％）が高値であり，これらの症例を動脈炎性の疑い（生検をしていないため）とし，正常範囲内であった27例（67％）を非動脈炎性とした．つぎに基準値以上を高値とした場合，CRPが26％，血管内皮障害の指標となるvWF値は65％において高値であった．その他，トリグリセリドは41％，450あたらしい眼科Vol.31，No.3，2014総コレステロールは28％で高値，さらに35％で抗核抗体が陽性であった．つぎに，視神経乳頭の大きさの評価として眼底写真を用いDM/DD比を計算した．DM/DD比3.0以上を小乳頭，2.4未満を大乳頭とすると，虚血性視神経症発症のリスクファクターといわれている小乳頭は計測できた36例中8例（22％）であった．また，乳頭が大きい例は1例のみ（3％）にみられた．治療に関しては，ステロイドパルス（メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム1,000mg/日を3日間）施行後にプレドニゾロンの内服漸減をする方法が68％と最も多く，ついで内服のみが15％，ステロイドパルスのみが5％，計88％でステロイドを使用していた（図5）．非動脈炎性にも27例中22例（82％）にステロイドを使用していた（表1）が，使用した22例中18例（82％）は，いわゆる乳頭浮腫をきたしている前部虚血性であった．前述と同様の基準でlogMAR値0.2以上を視力改善とすると，改善率は非動脈炎性でステロイドを使用した場合は50％，動脈炎性は全例ステロイドを使用していたが視力改善率は30％であった．最後に糖尿病の合併は，当院基準値HbA1C5.8％（JDS）を超えるものを糖尿病とした場合，その割合は41例中8例，20％という結果であった．また，HbA1C7％を超えるようなコントロール不良例はなかった．糖尿病を合併する群（8例）と，しない群（33例）でその臨床的背景を比較してみると糖尿病合併群のほうが最終視力不良で，vWF値が高かった（表2）．IV考按水平性視野障害は虚血性視神経症の特徴的な視野異常といわれている2.5,8）が，今回の検討では31％にとどまり，約半数54％が中心性であった．この結果は中心性視野障害でも虚血性視神経症を念頭に置かなければいけないという従来から指摘されていることが再確認された．本疾患の診断は他のデータや所見と併せ慎重に進めていく必要がある．今回の検討では後部虚血性視神経症は22％で，ほとんどが乳頭腫脹を伴う前部虚血性であった．視神経の眼球に近い部分（篩状板付近）は毛様動脈系の短後毛様動脈から血流の供給を受けており，通常この血管閉塞によるものはいわゆる蒼白浮腫とよばれる視神経の腫脹をきたす（前部虚血性視神経症）．短後毛様動脈は脈絡膜の栄養血管でもあり，フルオレセインやインドシアニングリーン蛍光眼底造影検査で，脈絡膜の循環不全が検出されることにより診断が可能である1,3,4,9.11）．一方，後部虚血性視神経症の眼底は正常で，視神経の後部はおもに軟膜動脈から血流の供給を受けており，先に述べた蛍光眼底造影検査では異常が検出されない．他疾患との鑑別がむずかしいところではあるが，今回の検討では（146） 症例数男性（n＝27）女性（n＝14）121086420眼数1.210.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01～指数弁手動弁光覚弁14121086420症例数男性（n＝27）女性（n＝14）121086420眼数1.210.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01～指数弁手動弁光覚弁1412108642045～4950～5455～5960～6465～6970～7475～7980～84少数視力年齢（歳）図1発症年齢分布と男女比図2初診時視力11％50％39％0.5～0.01～0.4～手動弁～光覚弁39％66％55％28％4％4％2％2％初診時改善不変悪化（n＝44）視力最終視力図4視力予後図3初診時視力と最終視力表1非動脈炎性視神経症に対する治療非動脈炎性27例前部虚血性後部虚血性5％ステロイド使用（n＝22）18（82％）4（18％）ステロイド非使用（n＝5）3（60％）2（40％）12％15％68％ステロイドパルス後内服内服のみ表2各検討項目の中央値ステロイド非使用ステロイドパルスのみ糖尿病合併なし糖尿病合併あり（n＝33）（n＝8）（n＝41）図5治療方針片眼性，急激発症で乳頭腫脹がなく，MRI，髄液検査においても視神経の炎症所見を認めなかったものを除外診断にて後部虚血性視神経症と診断したが，後部虚血性視神経症の割合が低いことは診断が困難であることも関与しているものと思われる．また，放射線照射の既往や真菌感染はいずれの症例にも認めなかった．近年，急性帯状潜在性網膜外層症（acutezonaloccultouterretinopathy：AZOOR）を代表とする一見眼底が正常な網膜疾患も存在するので，虚血性視神経症の診断は網膜電図（ERG）や光干渉断層計（OCT）を用いた網膜疾患の鑑別も必須で，慎重になされるべきであると考える．虚血性視神経症の治療は，動脈炎性ではステロイドパルス療法などただちにステロイドの大量療法を開始，以後赤沈やCRPなどの血液データも参考にしながらゆっくり漸減して（147）年齢（歳）67.570.0初診視力（logMAR）0.401.05最終視力（logMAR）＊0.051.02赤沈（mm/h）15.029.5CRP（mg/dl）0.0650.252vWF＊176.5227.0＊p＜0.05Wilcoxonのt検定．いくことが推奨されている3,8,10,12）．また，ステロイドの投与により僚眼の発症予防にもなることもわかっている13）．一方，非動脈炎性では一般的には，原因疾患の治療やコントロール，抗血小板薬，循環改善薬，ビタミン剤の投与が推奨されているが，治療に関し明確なエビデンスはない14,15）．今回，動脈炎性の疑いと診断したのは33％であり，既報6）と同様にわが国では動脈炎性は少ない結果であった．血液データの赤沈の値で今回は診断しているが，一般的に高齢者や糖尿病患者では赤沈は亢進しており，血液データのみでは診断はつかず，確定診断には側頭動脈など動脈の生検が必要である．しかし，実際の臨床の現場では本症が高齢者に多いこあたらしい眼科Vol.31，No.3，2014451 とや生検を拒否する患者も多く全例に生検を行うことは困難であり，なるべく侵襲性の少ない検査による診断基準の作成が望まれる．動脈炎性の場合，ステロイドの使用は異論のないところであると思うが，問題は非動脈炎性の治療である．Hayrehらは，2008年に乳頭腫脹を伴った非動脈炎性前部虚血性視神経症に対するステロイド療法の有用性を述べている．ステロイド治療をした場合，発症から2週間以内で視力は69.8％，視野は40.1％で改善，それに対し無治療では視力は40.5％，視野は24.5％の改善にとどまったと報告し，ステロイドの有効性として①ステロイド使用でより速い視神経乳頭の浮腫改善，②視神経乳頭における毛細血管の圧迫減少，③視神経乳頭の血流改善，④低酸素状態の軸索機能の回復，さらに⑤フリーラジカルによる視神経ダメージの抑制をあげている15）．この論文には賛否両論はある16,17）が，決定的な治療法がない現段階では非動脈炎性の場合，乳頭腫脹のみられる前部虚血型に対しては血糖のコントロールや全身状態に問題がなければステロイド治療も選択肢の一つにしてよいのではと考えるが，今後，多施設による多数例の前向きな検討をしていく必要がある．糖尿病における視神経疾患として乳頭は腫脹するものの視力低下がない，あるいは軽度な糖尿病乳頭症，そして急激な視力，視野障害で発症する虚血性視神経症が知られている18,19）．従来から非動脈炎性虚血性視神経症の全身危険因子として糖尿病があげられている20）．しかし，今回の結果のように臨床上，虚血性視神経症で糖尿病合併例を経験することはむしろ少なく，過去の報告でも虚血性視神経症の糖尿病合併率は今回の検討と同様に20％21），逆に糖尿病の虚血性視神経症の合併率は0.2.0.5％とされている22）．Leeらは，68歳以上の糖尿病患者25,515人と，この患者群と同人数の対照群の非動脈炎性前部虚血性視神経症の発症率を後向きに比較検討しており，糖尿病は非動脈炎性前部虚血性視神経症発症リスクを有意に増大させることを報告している23）．今回の検討では虚血性視神経症を発症した時点で糖尿病の合併は少なかったとはいえ，この報告にあるように糖尿病は非動脈炎性前部虚血性視神経症の発症リスクを増大させるので，やはり重要な全身危険因子として管理されるべきと考える．V結論虚血性視神経症の臨床的背景は過去と同様の結果であった．本症に糖尿病の合併率は低いが重要な発症危険因子の一つであると同時に，視力予後不良因子にもなる可能性が示唆されたためその管理は十分になされるべきと考える．非動脈炎性虚血性視神経症に対する治療は，今回の結果で452あたらしい眼科Vol.31，No.3，2014はステロイドの有効例もみられたが今後，多施設による多数例の前向きな検討が必要である．文献1）山上明子：視神経乳頭異常を呈する視神経疾患のみかた．日本の眼科83：728-733,20122）三村治：視神経炎と虚血性視神経症はこうして見分ける．臨眼65：794-798,20113）田口朗：動脈炎性虚血性視神経症の診断と治療．神経眼科27：4-10,20104）宮崎茂雄：虚血性視神経症の臨床．日本医事新報4279：66-70,20065）柳橋さつき，佐藤章子：虚血性視神経症の治療成績．臨眼58：1743-1747,20046）太田いづみ，太田浩一，吉村長久：前部虚血性視神経症の検討．眼紀54：979-982,20037）WakakuraM,AlvarezE：Asimpleclinicalmethodofassessingpatientswithopticnervehypoplasia.Thediscmaculardistancetodiscdiameterratio（DM/DD）.ActaOphthalmol65：612-617,19878）大野新一郎：神経疾患．眼科53：789-796,20119）中馬秀樹：虚血性視神経症．眼科51：1353-1359,10）中馬秀樹：動脈炎性虚血性視神経症．眼科51：675-683,200911）加島陽二：虚血性視神経症．眼科52：1571-1575,201012）石川裕人，三村治：虚血性視神経症（動脈炎性を含めて）．眼科54：1511-1515,201213）BirkheadNC,WagenerHP,ShickRM：Treatmentoftemporalarteritiswithadrenalcorticosteroids；resultsinfifty-fivecasesinwhichlesionwasprovedatbiopsy.JAmMedAssoc163：821-827,195714）大野新一郎：非動脈炎性前部虚血性視神経症．眼科51：783-789,200915）HayrehSS,ZimmermanMB：Non-arteriticanteriorischemicopticneuropathy：roleofsystemiccorticosteroidtherapy.GraefesArchClinExpOphthalmol246：10291046,200816）中馬秀樹：非動脈炎性虚血性視神経症の治療の可能性と問題点．神経眼科27：41-50,201017）中馬秀樹：非動脈炎性虚血性視神経症にステロイド投与は有効か？あたらしい眼科29：763-769,201218）中村誠：糖尿病関連視神経症．臨眼62：1836-1841,200819）加藤聡：網膜症以外の眼合併症．臨眼61：136-141,200720）HayrehSS,JoosKM,PodhajskyPA,LongCR：Systemicdiseasesassociatedwithnonarteriticanteriorischemicopticneuropathy.AmJOphthalmol118：766-780,199421）井上正則：糖尿病．新臨床神経眼科学，p234-235，メディカル葵出版，200122）船津英陽，須藤史子，堀貞夫：糖尿病眼合併症の有病率と全身因子．日眼会誌97：947-954,199323）LeeMS,GrossmanD,ArnoldAcetal：Incidenceofnonarteriticanteriorischemicopticneuropathy：increasedriskamongdiabeticpatients.Ophthalmology118：959963,2011（148）