0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（109）1477《原著》あたらしい眼科28（10）：1477?1481，2011cはじめに現在，国内でドライアイ治療に使用されている主な点眼液には，人工涙液，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液と，2010年に上市されたジクアホソルナトリウム点眼液がある．人工涙液は，一時的な水分および電解質の補充効果のみを期待するものであり，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は，角膜上皮〔別刷請求先〕堂田敦義：〒630-0101生駒市高山町8916-16参天製薬株式会社研究開発センターReprintrequests：AtsuyoshiDota,Research&DevelopmentCenter,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,8916-16Takayama-cho,Ikoma-shi,Nara630-0101,JAPANドライアイモデルラットに対するジクアホソルナトリウム点眼液とヒアルロン酸ナトリウム点眼液の併用効果堂田敦義中村雅胤参天製薬株式会社研究開発センターCombinedEffectofDiquafosolTetrasodiumandSodiumHyaluronateOphthalmicSolutionsinRatDryEyeModelAtsuyoshiDotaandMasatsuguNakamuraResearch&DevelopmentCenter,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.眼窩外涙腺を摘出したラットに，送風を負荷したドライアイモデルを作製し，本モデルに対するジクアホソルナトリウムとヒアルロン酸ナトリウムの併用効果を検討した．ドライアイモデルラットに，人工涙液単独，0.1％ヒアルロン酸ナトリウム単独，3％ジクアホソルナトリウム単独，もしくは，0.1％ヒアルロン酸ナトリウムと3％ジクアホソルナトリウムの併用点眼を1日6回実施し，点眼6週後の角膜フルオレセイン染色スコアにより薬効を比較検討した．その結果，本ドライアイモデルに対して，0.1％ヒアルロン酸ナトリウムと3％ジクアホソルナトリウムの単独点眼の染色スコアは，人工涙液単独点眼と比較して，統計学的に有意な差を認めないものの低値を示した．一方，3％ジクアホソルナトリウムと0.1％ヒアルロン酸ナトリウムの併用点眼の染色スコアは，各点眼液の単独点眼よりも低値を示し，人工涙液単独点眼と比較して有意に低値であった（p＝0.03）．以上より，3％ジクアホソルナトリウムと0.1％ヒアルロン酸ナトリウムの併用点眼は，本ドライアイモデルにおける角膜上皮障害を各点眼液単独以上に改善させる相加的作用を有することが示唆された．Wecreatedtheratdryeyemodelthroughexorbitallacrimalglandremovalandexposuretoconstantairflow,andinvestigatedthecombinedeffectof3％diquafosoltetrasodiumand0.1％sodiumhyaluronateophthalmicsolutionsoncornealfluoresceinstainingscoreintheratdryeyemodel.Ratswithexorbitallacrimalglandremovedwerekeptunderconstantairflow.Inthisdryeyemodel,artificialtears,0.1％sodiumhyaluronate,3％diquafosoltetrasodiumoracombinationofthelattertwowasapplied6timesdailyfor6weeks,withcornealfluoresceinstainingscoredbeforeandafterapplication.Theapplicationof0.1％sodiumhyaluronateor3％diquafosoltetrasodiumalonetendedtodecreasethecornealfluoresceinstainingscoreincomparisonwithartificialtears.Applicationofthetwosolutionsincombination,however,significantlydecreasedthecornealfluoresceinstainingscoreincomparisonwithartificialtears（p＝0.03）andshowedlowerscoresthan0.1％sodiumhyaluronateor3％diquafosoltetrasodiumalone.Theseresultssuggestthatinthisratdryeyemodel,thecombinationof3％diquafosoltetrasodiumand0.1％sodiumhyaluronatemightbemoreeffectiveinimprovingcornealepithelialdamagethaneithersolutionalone.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（10）：1477?1481,2011〕Keywords：ジクアホソルナトリウム，ヒアルロン酸ナトリウム，ラット，ドライアイ，フルオレセイン染色，角膜上皮障害．diquafosoltetrasodium,sodiumhyaluronate,rats,dryeye,fluoresceinsataining,cornealepithelialdamage.1478あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（110）伸展促進作用および保水性による涙液安定化作用を有するものの，涙液量が極度に減少しているドライアイ患者に対しては，治療効果は低いと考えられている1）．一方，ジクアホソルナトリウム点眼液は，涙液の分泌促進作用，ムチン様糖蛋白質の分泌促進作用などを示すことが報告2,3）され，ドライアイ患者の涙液層の質的および量的な改善作用を示すと考えられている．ドライアイは，『さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う』と定義されている4）．また，ドライアイ発症には，さまざまな要因（内因的もしくは外因的）が重なっていることも多いと報告されている5）．これら種々の要因が重なって生じているドライアイに対して，各点眼液を単独で点眼しても治療効果が十分でない場合も存在すると考えられる．これまでに報告されている眼窩外涙腺を摘出したラットのドライアイモデル2）は，涙腺摘出による涙液減少型ドライアイを外挿したモデルであり，単一の原因により誘発された動物疾患モデルと考えられる．そこで，今回，送風負荷を加えることにより，複数の要因によるドライアイモデルを作製するとともに，そのモデルを用いてドライアイ治療に用いられている各種点眼液の単独点眼および併用点眼の有用性を，角膜上皮障害の指標であるフルオレセイン染色スコアを用いて検討した．I実験方法1.ラットのドライアイモデル作製Fujiharaらの方法2）に従って，雄性SDラット（日本エスエルシー）の眼窩外涙腺を摘出した．対照として，眼窩外涙腺摘出を実施しない正常ラットを設定した．送風負荷は，Nakamuraらの方法6）を参考に涙腺摘出直後からラットケージの扉側から扇風機を用いて風速約2?4m/secの送風をあて，8週間飼育した．点眼実験では，点眼期間中も送風を継続した．なお，ラットは，1週間馴化飼育した後，試験に使用した．また，群ごとに別々のラットを設定し，モデル作製試験では，涙腺を摘出した群は5匹10眼，涙腺を摘出した群を除いた群は6匹12眼，薬効比較試験では，人工涙液と0.1％ヒアルロン酸併用点眼群は3匹6眼，人工涙液と0.1％ヒアルロン酸併用点眼群を除いた群は4匹8眼のフルオレセイン染色スコアを用いて評価した．本研究は，「動物実験倫理規程」，「参天製薬の動物実験における倫理の原則」，「動物の苦痛に関する基準」の参天製薬株式会社社内規程を遵守し，実施した．2.点眼および観察薬効比較試験における群構成を表1に示す．涙腺摘出・送風負荷8週間後より，人工涙液（ソフトサンティアR，参天製薬），0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアレインR点眼液0.1％，参天製薬）（以下，0.1％ヒアルロン酸と略す），3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％，参天製薬）（以下，3％ジクアホソルと略す）の各単独，人工涙液と0.1％ヒアルロン酸の併用，あるいは，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の併用を1回5μL，1日6回（約1.5時間間隔）両眼にマイクロピペットにて6週間点眼した．なお，0.1％ヒアルロン酸と人工涙液併用点眼は，人工涙液点眼5分後に0.1％ヒアルロン酸を，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の併用点眼は，3％ジクアホソル点眼5分後に0.1％ヒアルロン酸を点眼した．角膜の観察は，点眼前および点眼6週後に，村上らの方法7）に従って，両眼のフルオレセイン染色スコアにより評価した．3．統計解析EXSAS（アーム社）を用いて，5％を有意水準として解析した．モデル作製試験では，正常ラットと涙腺を摘出したラット，送風を負荷した正常ラットと涙腺を摘出し送風を負荷したラット，涙腺を摘出したラットと涙腺を摘出し送風を負荷したラット，正常ラットと涙腺を摘出し送風を負荷したラットの角膜フルオレセイン染色スコアについて，それぞれStudentのt検定を実施した．薬効評価試験では，ドライアイモデルのラットと正常ラットの角膜フルオレセイン染色スコアについてStudentのt検定を，点眼液（人工涙液，0.1％ヒアルロン酸，3％ジクアホソルの単独点眼，0.1％ヒアルロン酸と人工涙液，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の併用点眼）を点眼したラットの角膜フルオレセイン染色スコアについて，Tukeyの多重比較検定を実施した．表1群構成群番号処置送風の有無点眼液点眼回数1無処置（正常）無なしなし2眼窩外涙腺を摘出有なしなし3眼窩外涙腺を摘出有人工涙液6回/日4眼窩外涙腺を摘出有0.1％ヒアルロン酸6回/日5眼窩外涙腺を摘出有3％ジクアホソル6回/日6眼窩外涙腺を摘出有人工涙液＋0.1％ヒアルロン酸6回/日7眼窩外涙腺を摘出有3％ジクアホソル＋0.1％ヒアルロン酸6回/日（111）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111479II結果1.正常および眼窩外涙腺を摘出したラットに対する送風負荷の影響正常および涙腺を摘出したラットに，送風負荷を8週間行った後の角膜フルオレセイン染色像を図1に示す．正常ラットでも角膜フルオレセイン染色がわずかに認められた（図1A）．送風を負荷した正常ラットの角膜フルオレセイン染色像は，正常ラットと大きな違いは認められなかった（図1C）．一方，眼窩外涙腺を摘出すると，角膜フルオレセイン染色は顕著に亢進し（図1B），さらに，送風を負荷することで，角膜フルオレセイン染色の増強が認められた（図1D）．角膜フルオレセイン染色像をスコア化した結果を図2に示す．涙腺を摘出したラットの角膜フルオレセイン染色スコアは，正常ラットと比較して有意に高い値を示した（p＜0.01）．涙腺を摘出し送風を負荷したラットの角膜フルオレセイン染色スコアは，涙腺を摘出したラットと比較して，有意に高い値を示した（p＜0.01）．正常ラットと比較して涙腺を摘出し送風を負荷したラットの角膜フルオレセイン染色スコアは，有意に高い値を示した（p＜0.01）．フルオレセイン染色スコアは，涙腺摘出により正常ラットの値（2.2±0.8：平均値±標準偏差）の約2.4倍（5.3±1.2）に，涙腺摘出と送風負荷により約3倍（6.6±0.7）にまで達した．2.眼窩外涙腺を摘出したラットに送風を負荷したドライアイモデルに対する3％ジクアホソルおよび0.1％ヒアルロン酸併用点眼の効果人工涙液，0.1％ヒアルロン酸または3％ジクアホソルの単独点眼，もしくは，0.1％ヒアルロン酸と人工涙液あるいは3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の併用点眼を，本ドライアイモデルに1日6回，6週間行ったときの角膜フルオレセイン染色スコアの結果を図3に示す．点眼6週間後，人工涙液点眼の染色スコアは，無点眼と比較してほとんど変化が認められなかった（p＝0.59）．また，0.1％ヒアルロン酸単独点眼，3％ジクアホソル単独点眼，人工涙液と0.1％ヒアルロン酸併用点眼の染色スコアは，人工涙液単独点眼の染色スコアと比較して統計学的な有意差は認められないものの低値を示した（それぞれ，p＝0.78，p＝0.24，p＝0.49）．一方，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の併用点眼の染色スコア（4.3±1.2）は，人工涙液単独点眼の染色スコア（6.3±0.8）と比較して統計学的に有意に低値を示した（p＝ABCD図1正常ラットおよび眼窩外涙腺を摘出したラットに送風負荷を8週間行った後の角膜フルオレセイン染色像A：正常ラット；角膜にわずかにフルオレセイン染色が認められる．B：涙腺を摘出したラット；眼窩外涙腺の摘出により，角膜フルオレセイン染色が亢進した像が認められる．C：送風を負荷した正常ラット；送風負荷により，角膜のフルオレセイン染色像に大きな変化は認められない．D：涙腺を摘出し，送風を負荷したラット；涙腺の摘出により亢進した角膜のフルオレセイン染色に送風負荷することで，さらに染色が増強された像が確認される．9.08.07.06.05.04.03.02.01.00.0角膜フルオレセイン染色スコア処置8週間後：正常ラット：涙腺を摘出したラット：送風を負荷した正常ラット：涙腺を摘出し，送風を負荷したラット††††＃＃＊＊図2正常ラットおよび眼窩外涙腺を摘出したラットの角膜フルオレセイン染色スコアに及ぼす送風の影響送風負荷の有無で正常ラットの角膜フルオレセイン染色スコアに有意な差は認められなかった．涙腺を摘出したラットの染色スコアは，正常ラットと比較して有意に高い値を示した．涙腺を摘出し，送風を負荷したラットの染色スコアは，涙腺を摘出したラットと比較して有意に高い値を示した．各値は10眼（涙腺を摘出した群）または，12眼（涙腺を摘出した群を除いた群）の平均値±標準偏差を示す．##：p＜0.01，涙腺を摘出したラットとの比較（Studentのt検定），＊＊：p＜0.01，送風を負荷した正常ラットとの比較（Studentのt検定），††：p＜0.01，正常ラットとの比較（Studentのt検定）．1480あたらしい眼科Vol.28，No.10，2011（112）0.03）．III考按ドライアイは，大きく分けて涙液減少型と涙液蒸発亢進型の2つに分類される．これまでに報告されている眼窩外涙腺を摘出したラットのドライアイモデルは，Schirmer値が正常ラットの約半分に低下する2）ことから，涙液量の減少によって角膜上皮障害が発症する涙液減少型ドライアイモデルと考えられる．涙液の蒸発率を亢進させる送風8）は，ドライアイのリスクファクターの一つである5）と報告されており，エアコンを用いた空調設備の充実といったオフィス環境の変化が，涙液層を不安定化させる蒸発亢進型ドライアイ患者を増加させている．さらに，VDT（visualorvideodisplayterminal）作業の増加やコンタクトレンズ装用者の増加も，涙液層が不安定なタイプのドライアイ患者を増加させる原因となっている5）．涙腺を摘出したラットへの送風負荷は，涙液減少で生じる角膜障害に加え，送風による涙液の蒸発亢進によって，さらに，障害を悪化させることが示唆された．したがって，本モデルは，涙液減少と涙液蒸発亢進を併発したドライアイモデルになりうると考えられた．今回，このドライアイモデルラットを用いて各点眼液の薬効を検討した結果，0.1％ヒアルロン酸，3％ジクアホソルの各単独点眼，もしくは，0.1％ヒアルロン酸と人工涙液の併用点眼は，角膜上皮障害改善傾向を示し，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の併用点眼は，角膜上皮障害をさらに改善し，人工涙液と比較して有意な効果を示した．この結果は，複合的な要因で発症した重症の角膜上皮障害に対して，0.1％ヒアルロン酸もしくは3％ジクアホソル単独点眼は，改善傾向を示すものの十分な効果を示さず，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸併用点眼が，相加的な作用により有意な改善効果を示したものと推察される．ヒアルロン酸には，角膜上皮創傷治癒促進作用に加えて，保水作用による蒸発抑制作用や乾燥防止作用が報告されている9）．また，ヒアルロン酸は，ムチンとの相互作用により，優れた粘膜付着性を有し10），涙液安定化などの作用を発揮していると考えられている11）．一方で，ジクアホソルは，結膜にあるP2Y2レセプターに作用し，結膜からの水分の分泌およびムチンを含む蛋白質の分泌を増加させることにより涙液環境を改善し，ドライアイ症状を緩和すると考えられている2,3,12）．本検討により，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の単独点眼では十分な改善効果を認めないが，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の併用点眼では角膜上皮障害改善効果が最も高く，両点眼液併用による相加的な効果が確認された．この併用効果のメカニズムとして，ジクアホソルにより増加した眼表面のムチンが，ヒアルロン酸との相互作用により涙液滞留性を高めるとともに，ジクアホソルにより増加した水分が，ヒアルロン酸の保水効果により眼表面上で保持される結果と推察された．詳細な作用機序の解析には，さらなる研究が必要と考えられる．また，上記のような推察から，併用時には，3％ジクアホソルに続いて0.1％ヒアルロン酸の順に点眼することが，眼表面の涙液保持に効果的であると考えられる．近年の環境変化により，蒸発亢進型のドライアイ患者が増加している．また，高齢化に伴う涙腺機能の低下は，涙液減少型のドライアイ患者を増加させると予想される．このようにさまざまなリスクファクターが原因となっているドライアイ患者に対して，単独点眼で治療効果が不十分な場合には，3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の組み合わせのように相互作用が期待できる点眼液を併用することで，治療効果をあげることができると考えられる．8.07.06.05.04.03.02.01.00.0角膜フルオレセイン染色スコア点眼6週間後正常ラット：無点眼涙腺を摘出し，送風を負荷したラット：無点眼：人口涙液単独点眼：0.1％ヒアルロン酸単独点眼：3％ジクアホソル単独点眼：人口涙液と0.1％ヒアルロン酸併用点眼：3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸併用点眼＃＃＊図3眼窩外涙腺を摘出し，送風を負荷したラットのドライアイモデルの角膜フルオレセイン染色に対する3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸の併用点眼効果0.1％ヒアルロン酸単独点眼，3％ジクアホソル単独点眼，人工涙液と0.1％ヒアルロン酸併用点眼の角膜フルオレセイン染色スコアは，人工涙液単独点眼と比較して低い値を示した．3％ジクアホソルと0.1％ヒアルロン酸併用点眼の角膜フルオレセイン染色スコアは，人工涙液単独点眼と比較して有意に低い値を示した．各値は，6眼（人工涙液と0.1％ヒアルロン酸併用点眼群）または，8眼（人工涙液と0.1％ヒアルロン酸併用点眼群を除いた群）の平均値±標準偏差を示す．##：p＜0.01，正常ラットとの比較（Studentのt検定），＊：p＜0.05，人工涙液単独点眼との比較（Tukeyの多重比較検定）．（113）あたらしい眼科Vol.28，No.10，20111481文献1）高村悦子：ドライアイのオーバービュー．FrontiersinDryEye1：65-68,20062）FujiharaT,MurakamiT,FujitaHetal：ImprovementofcornealbarrierfunctionbytheP2Y2agonistINS365inaratdryeyemodel.InvestOphthalmolVisSci42：96-100,20013）FujiharaT,MurakamiT,NaganoTetal：INS365suppresseslossofcornealepithelialintegritybysecretionofmucin-likeglycoproteininarabbitshort-termdryeyemodel.JOcularPharmacolTher18：363-370,20024）島﨑潤：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20075）丸山邦夫，横井則彦：環境と眼の乾き．あたらしい眼科22：311-316,20056）NakamuraS,ShibuyaM,NakashimaHetal：D-b-hydroxybutyrateprotectsagainstcornealepithelialdisordersinaratdryeyemodelwithjoggingboard.InvestOphthalmolVisSci46：2379-2387,20057）村上忠弘，中村雅胤：眼窩外涙腺摘出ラットドライアイモデルに対するヒアルロン酸点眼液と人工涙液の併用効果．あたらしい眼科21：87-90,20048）BorchmanD,FoulksGN,YqappertMCetal：Factorsaffectingevaporationratesoftearfilmcomponentsmeasuredinvitro.EyeContactLens35：32-37,20099）NakamuraM,HikidaM,NakanoTetal：Characterizationofwaterretentivepropertiesofhyaluronan.Cornea12：433-436,199310）SaettoneMF,ChetoniP,TorraccaMTetal：Evaluationofmuco-adhesivepropertiesandinvivoactivityofophthalmicvehiclesbasedonhyaluronicacid.IntJPharm51：203-212,198911）川原めぐみ，平井慎一郎，坂本佳代子ほか：ヒアルロン酸点眼液の角膜球面不正指数を指標としたウサギ涙液層安定化作用．あたらしい眼科21：1561-1564,200412）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖蛋白質分泌促進作用．あたらしい眼科28：543-548,2011＊＊＊
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2011年10月31日 月曜日LASIK 術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの効果
2011年8月31日 水曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（127）1187《原著》あたらしい眼科28（8）：1187?1190，2011cはじめに代表的な角膜屈折矯正手術であるlaserinsitukeratomileusis（LASIK）は，術後早期から良好な裸眼視力が得られるという利点がある一方で，術後に一過性のドライアイが生じることが知られている1～6）．その症状は術後3～6カ月程度で改善すると報告されている2,4,5）が，遷延，または重症化することもある．この一過性ドライアイに対して，人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム点眼により治療が行われ，改善しない症例には，シリコーン製の涙点プラグが有効な場合もある．しかし，シリコーン製涙点プラグは挿入時に疼痛を伴ううえに，術後，感染7～9）や脱落9,10），肉芽形成10,11），涙道内への迷入9）などの合併症が生じるため，積極的に使用しにくい面がある．アテロコラーゲン涙点プラグ「キープティアR」（高研）は，タイプIコラーゲンから抗原性の高いテロペプタイドの部分を除去したアテロコラーゲンが主成分で，この水溶液は4℃〔別刷請求先〕森洋斉：〒885-0051都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：YosaiMori,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANLASIK術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの効果森洋斉＊1加藤貴保子＊1南慶一郎＊1宮田和典＊1天野史郎＊2＊1宮田眼科病院＊2東京大学大学院医学系外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学EfficacyofAtelocollagenPunctalOcclusionforDryEyeDuetoLaserInSituKeratomileusisYosaiMori1）,KihokoKato1）,KeiichiroMinami1）,KazunoriMiyata1）andShiroAmano2）1）MiyataEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoGraduateSchoolofMedicine目的：Laserinsitukeratomileusis（LASIK）術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの有効性と安全性を検討した．対象および方法：対象は，LASIK術後のドライアイ遷延例に対して，涙点プラグを挿入した16例29眼．評価項目は，涙液層破壊時間（BUT），点状表層角膜症（SPK），角結膜上皮障害（リサミングリーンスコア）とし，挿入前，挿入後1週，4週および8週で評価した．また，挿入前と挿入後8週でドライアイの自覚症状を比較した．結果：BUTは挿入前と比較して，挿入後1週（p＜0.001；Wilcoxonの符号付順位和検定），4週（p＜0.001）および8週（p＜0.01）で有意に延長していた．SPK，リサミングリーンスコアは挿入前と比較して，挿入後1週，4週および8週（すべてp＜0.001）でともに有意に改善していた．ドライアイの自覚症状は，16例中12例（75.0％）で改善していた．結論：アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖は，LASIK術後のドライアイに対して有用であった．Purpose：Toevaluatetheefficacyofpunctalocclusionwithatelocollagenfordryeyeafterlaserinsitukeratomileusis（LASIK）.SubjectsandMethod：Subjectscomprised29eyesof16patientswhohaddryeyeover6monthsafterLASIKandreceivedatelocollageninjectionintothecanaliculi.Tearbreak-uptime（BUT）,superficialpunctatekeratopathy（SPK）andkeratoconjunctivitissicca（lissaminegreenstainscore）wereexaminedbeforeandat1,4and8weeksaftertreatment.Thepatientswereaskedtoratetheirimprovementofsymptoms,usingselfassessment,beforeandat8weeksaftertreatment.Results：BUTsignificantlyincreasedat1,4and8weeksaftertreatments（p＜0.001,p＜0.001andp＜0.01,respectively；Wilcoxonsigned-rankstest）.SPKandlissaminegreenscorealsoimprovedafter1,4and8weeks（p＜0.001）.Improvementofsymptomswasreportedin12patients（75.0％）.Conclusion：PunctalocclusionwithatellocollagenimprovesocularsurfacedisordersindryeyeafterLASIK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1187?1190,2011〕Keywords：涙点プラグ，ドライアイ，LASIK，アテロコラーゲン．punctalplug,dryeye,LASIK,atelocollagen.1188あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（128）以下では液状で，体温程度になるとゲル化する．涙液貯留効果の持続期間は数週間から数カ月と限られるが，シリコーン製涙点プラグでみられる重篤な合併症を起こさずに，同様の治療効果を得られると期待されている．濱野らはドライアイ症例69例135眼に対して有効性を検討し，涙液量の増加，角結膜上皮障害の軽減が8週間持続したと報告している12）．また，Miyataらはドライアイ症例で，涙液層破壊時間（breakuptime：BUT）の延長，角結膜上皮障害の軽減，角膜上皮バリア機能の改善を認めたと報告している13）．そこで本研究では，LASIK術後のドライアイが6カ月以上遷延した症例に対してアテロコラーゲン涙点プラグを挿入し，その有効性を検討した．I対象および方法対象は，2002年6月から2008年10月の間に宮田眼科病院でLASIKを受け，術後のドライアイが6カ月経過しても十分な寛解が得られず，アテロコラーゲン涙点プラグを挿入した16例29眼（男性2例4眼，女性14例25眼，平均年齢44.5±14.0歳）．挿入時期は，LASIK後28.8±29.0カ月（6.1～81.9カ月）であった．挿入前のBUTは2.86±1.33秒で，全例2006年のドライアイの診断基準でドライアイ確定例であった．SchirmerI法変法は11.3±9.6mmであった．仰臥位にて，塩酸オキシブプロカイン点眼液（0.4％ベノキシールR点眼液）を点眼し，27ゲージ針でアテロコラーゲン涙点プラグを約150μlずつ上下涙小管に充?した．その後15分間温罨法を行い，確実にゲル化させ涙点を閉塞した．挿入前に行っていた点眼液（人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム）はそのまま継続とした．他覚的検査項目は，BUT，点状表層角膜症（superficialpunctuatekeratopathy：SPK），角結膜上皮障害である．BUTはストップウォッチにて3回測定し，その平均値を用いた．SPKは，フルオレセインの染色状態を染色面積（area），染色密度（density）の組み合わせで評価したMiyataらのAD分類を用い14,15），areaとdensityのスコアの和（6点満点）で評価した．角結膜上皮障害は，リサミングリーン染色を行い，鼻側球結膜，角膜，耳側球結膜の3象限に分けて，各々0～3点の4段階で判定し，合計した点数で評価した（リサミングリーンスコア）16,17）．評価時期は挿入前，挿入1週後，4週後，8週後とした．自覚症状は，ドライアイの自覚症状13項目（眼の疲れ，乾燥感，異物感，眼が重い，痛い，痒い，不快感，かすみ，光がまぶしい，眼脂，眼を開けられない，流涙，充血）9）について，それぞれ5段階（悪化するほど高スコア）で挿入前と挿入後8週に患者へのアンケートを行い，比較した．さらに各症状の改善率〔改善した症例数/全体の症例数×100（％）〕を算出した．また，総合的なドライアイ症状の改善について，「とても良くなった」，「良くなった」，「かわらない」，「悪くなった」の4段階評価でアンケートを行った．各検査項目の統計解析は，挿入前を基準とするWilcoxonの符号付順位和検定を行い，有意水準は両側5％とした．II結果BUTは挿入前2.86±1.33秒であったのが，挿入後1週で4.35±1.65秒（p＜0.001）と有意に改善し，4週で5.50±3.23秒（p＜0.001），8週で4.72±3.14秒（p＜0.01）と，その効果は8週間持続していた（図1）．SPKはAD分類のスコア（A＋D）にて挿入前3.00±0.80であったのが，挿入後1週で1.66±1.11（p＜0.001），4週で1.52±1.21（p＜0.001），8週で1.52±1.21（p＜0.001）となり，挿入後1週で有意に改善し，その効果は8週間持続していた（図2）．角結膜上皮障害はリサミングリーンスコアで挿入前3.41±1.57であったのが，挿入後1週で1.38±1.37（p＜0.001），4週で1.48±1.33（p＜0.001），8週で1.59±1.24（p＜0.001）となり，挿入後1週で有意に改善し，その効果は8週間持続していた（図3）．ドライアイの各自覚症状は，13項目中11項目が挿入前に比べて，挿入後で有意に改善していた（図4）．各症状の改善＊＊＊0123456挿入前1W後1M後2M後＊p＜0.001（Wilcoxonの符号付順位和検定）AreaとDensityのスコアの和図2点状表層角膜症〔areaとdensityのスコアの和（AD分類）〕の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，点状表層角膜症は有意に軽減していた．0246810挿入前1W後1M後2M後＊p＜0.01（Wilcoxonの符号付順位和検定）涙液層破壊時間（秒）＊＊＊図1涙液層破壊時間（BUT）の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，BUTは有意に延長していた．（129）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111189率は，眼の疲れ56.3％，乾燥感75.0％，異物感37.5％，眼が重い37.5％，痛み25.0％，痒み37.5％，不快感43.75％，かすみ37.5％，光がまぶしい43.75％，眼脂37.5％，眼を開けられない31.25％，流涙25.0％，充血50.0％であった．自覚症状の総合的な評価は，16例中12例（75.0％）で「とても良くなった」あるいは「良くなった」であった（図5）．また，16例中4例（25.0％）で「かわらない」という評価であったが，「悪くなった」という評価は1例もなかった．観察期間内に角結膜の炎症，発赤，かゆみなどアテロコラーゲンの抗原性によるアレルギー反応，あるいはコラーゲンに対する過敏症状が1症例2眼に発症した．しかし無処置にて軽快した．ほかに重篤な合併症は認めなかった．III考按今回の検討により，LASIK術後のドライアイ遷延例に対するアテロコラーゲン涙点プラグの挿入は，BUTの延長，SPK，角結膜上皮障害の軽減および自覚症状の改善において有効であり，その効果は8週間持続することが確認された．アテロコラーゲン涙点プラグ挿入により，涙液排出を抑制することで，角膜表面を覆う涙液が増加し，BUTの延長および角結膜上皮障害の改善が促されたと考えられる．自覚症状別では，流涙，眼が重い以外の症状は有意に改善しており，乾燥感の改善率が最も高かった．流涙に関しては，スコア上の改善は認めなかったが，これはドライアイに伴う症状ではなく，涙液の増加による流涙症状が主であり，ドライアイ症状の改善を示唆していると考えられる．LASIK術後のドライアイの病態は，マイクロケラトームやエキシマレーザーにより，角膜知覚神経が切断，切除されることによって生じる角膜知覚低下が関与していると報告されている2,5）．角膜知覚が低下すると，反射性の涙液分泌の低下や瞬目の低下による涙液蒸発の増加を起こし，ドライアイ症状をきたすと考えられている．通常，LASIK術後のドライアイ症状は一過性であることが多いが，今回の対象のようにLASIK術後6カ月以上経ってもドライアイ症状が遷延化することもしばしば経験する．その理由として，角膜知覚の回復遅延が考えられる．これまでの報告では，角膜知覚はLASIK術後3～6カ月で術前レベルまで改善する4,18）としているものがある一方で，術後1年以上経っても術前レベルまで改善しないとしているものもあり19,20），症例によって角膜知覚の回復期間に差が生じる可能性が推測される．角膜知覚の回復遅延の危険因子として，BenitezらはLASIK術前のコンタクトレンズ（CL）装用をあげている21）．長期のCL装用は，角膜への酸素供給の低下をきたし，神経終末が障害されるため，角膜知覚の低下をひき起こす．ゆえにCL装用者は，術前から角膜知覚低下を認めているため，正常レベルまで回復するのに時間を要すると推察される．本研究の対象をレトロスペクティブに調べてみると，LASIK術前のCL装用者が83％と多く，角膜知覚の回復遅延によるドライアイ症状の遷延化の一因となった可能性が示唆される．さらに，本研究では調べていないが，LASIK術前にドライアイがあ543210自覚症状のスコア＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼の疲れ乾燥感異物感眼が重い痛い痒い不快感かすみ光がまぶしい眼脂眼を開けられない流涙充血＊p＜0.05（Wilcoxonの符号付順位和検定）図4アテロコラーゲン涙点プラグ挿入前後での各自覚症状の比較流涙，眼が重い以外のすべての自覚症状が有意に改善した．0123456＊p＜0.001（Wilcoxonの符号付順位和検定）挿入前1W後1M後2M後リサミングリーンスコア＊＊＊図3角結膜上皮障害（リサミングリーンスコア）の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，リサミングリーンスコアは有意に軽減していた．：とても良くなった：良くなった：かわらない43.8％31.3％25.0％図5アテロコラーゲン涙点プラグ挿入による改善度の自覚的評価16例中12例（75.0％）が，アテロコラーゲン涙点プラグ挿入後にドライアイの自覚症状が改善したと回答した．また，悪化したと回答した例はなかった．1190あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（130）る症例では，術後の角膜知覚の回復が遅延することが報告されている22）．角膜知覚の回復遅延をきたしやすいと予想される症例では，術後のドライアイ症状が遷延化する可能性が高いため，術後早期からドライアイに対する治療を考慮したほうがよいと考えられる．点眼治療で十分改善が得られないドライアイに対して，アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖が有効であるとの報告は幾つかある12,13,23）が，いずれも挿入後2カ月までの評価であり，その後の治療効果については検討されていない．アテロコラーゲン水溶液は4℃以下では液体であるが，体温程度になるとゲル化する性質をもっており，涙小管内でゲル化して保持され，涙液排出抑制効果を発揮する．しかしながら，ゲルは時間とともに分解されて，最終的に鼻腔内へ排出されるため，その効果は永続的ではない．ゆえに，通常の涙液減少型のドライアイでは，数カ月ごとにアテロコラーゲン涙点プラグの挿入が必要になることが考えられる．一方，本研究の対象であるLASIK術後のドライアイは，角膜知覚が術前レベルまで回復すれば，症状が改善すると推測される．つまり，角膜知覚が改善するまでの間一時的に，涙液排出抑制効果が持続していればよいため，アテロコラーゲン涙点プラグは良い適応であると考えられる．今回の症例では，アテロコラーゲンの抗原性によるアレルギー反応，あるいはコラーゲンに対する過敏症状が1症例2眼に発症したが，無処置にて軽快した．ほかに重篤な合併症は認めなかった．この結果から，アテロコラーゲン涙点プラグの安全性も確認された．アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖は，LASIK術後のような一過性のドライアに対して，有効で安全な治療法であることが示唆された．文献1）ArasC,OzdamarA,BahceciogluHetal：Decreasedtearsecretionafterlaserinsitukeratomileusisforhighmyopia.JRefractSurg16：362-364,20002）StevenE,WilsonSE：Laserinsitukeratomileusisinducedneurotrophicepitheliopathy.Ophthalmology108：1082-1087,20013）MelkiSA,AzarDT：LASIKcomplications：Etiology,management,andprevention.SurvOphthalmol46：95-116,20014）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20015）AmbrosioRJr,WilsonSE：Complicationsoflaserinsitukeratomileusis：etiology,prevention,andtreatment.JRefractSurg17：350-379,20016）SugarA,RapuanoCJ,CulbertsonWWetal：Laserinsitukeratomileusisformyopiaandastigmatism：safetyandefficacy：AreportbytheAmericanAcademyofOphthalmology.Ophthalmology109：175-187,20027）YokoiN,OkadaK,SugitaJetal：Acuteconjunctivitisassociatedwithbiofilmformationonapunctualplug.JpnJOphthalmol44：559-560,20008）SugitaJ,YokoiN,FullwoodNJetal：Thedetectionofbacteriaandbiofilmsinpunctualplugholes.Cornea20：362-365,20019）小嶋健太郎，横井則彦，中村葉ほか：重症ドライアイに対する涙点プラグの治療成績．日眼会誌106：360-364,200210）FayetB,AssoulineM,HanushSetal：Siliconepunctalplugextrusionresultingfromspontaneousdissectionofcanalicularmucosa：Aclinicalandistopathologicreport.Ophthalmology108：405-409,200111）那須直子，横井則彦，西井正和ほか：新しい涙点プラグ（スーパーフレックスプラグR）と従来のプラグの脱落率と合併症の検討．日眼会誌112：601-606,200812）濱野孝，林邦彦，宮田和典ほか：アテロコラーゲンによる涙道閉鎖-涙液減少69例における臨床試験．臨眼58：2289-2294,200413）MiyataK,OtaniS,MiyaiTetal：Atelocollagenpunctalocclusionindryeyepatients.Cornea25：47-50,200514）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200315）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,199416）vanBijsterveldOP：Diagnostictestsinsiccasyndrome.ArchOphthalmol82：10-14,196917）味木幸，尾形徹也，小西美奈子ほか：リサミングリーンBによる角結膜上皮障害の観察．眼紀50：536-539,199918）MichaeliA,SlomovicAR,SakhichandKetal：Effectoflaserinsitukeratomileusisontearsecretionandcornealsensitivity.JRefractSurg20：379-383,200419）NejimaR,MiyataK,TanabeTetal：Cornealbarrierfunction,tearfilmstability,andcornealsensationafterphotorefractivekeratectomyandlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol139：64-71,200520）BattatL,MacriA,DursunDetal：Effectsoflaserinsitukeratomileusisontearproduction,clearance,andtheocularsurface.Ophthalmology108：1230-1235,200121）BenitezdelCastilloJM,delRioT,IradierTetal：Decreaseintearsecretionandcornealsensitivityafterlaserinsitukeratomileusis.Cornea20：30-32,200122）TodaI,Asano-KatoN,Hori-KomaiYetal：Laser-assistedinsitukeratomileusisforpatientswithdryeye.ArchOphthalmol120：1024-1028,200223）平井香織，内尾英一，安藤展代ほか：新しいドライアイ治療・アテロコラーゲン液状プラグによる涙道閉鎖の治療効果．眼臨紀3：236-239,2010＊＊＊
眼類天疱瘡の急性期臨床所見としての膜様物質とそのムチン発現
2011年1月31日 月曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（119）119《原著》あたらしい眼科28（1）：119.122，2011cはじめに眼類天疱瘡（ocularcicatricialpemphigoid：OCP）はII型アレルギー反応により角結膜上皮の瘢痕化をきたす疾患で，粘膜上皮基底膜に対する自己抗体産生によるとされている1～3）．一般的にOCPの診断は，臨床経過，結膜生検による免疫学的，組織学的診断をもってなされる4～6）．臨床所見としては，後期には瞼球癒着，涙点閉鎖，瘢痕期においては杯細胞の消失によるドライアイがよく知られている1,2）．しかし，慢性に経過することも多く，急性増悪期には充血や上皮欠損といった非特徴的なものが主体であり，診断がつきにくいこともある1,3）．今回，ミドリンPR点眼液の頻回点眼を契機に急性増悪し，膜様物の出現という特徴的な臨床所見が〔別刷請求先〕佐々木香る：〒860-0027熊本市西唐人町39出田眼科病院Reprintrequests：KaoruAraki-Sasaki,M.D.,IdetaEyeHospital,39Nishi-tojincyo,Kumamoto860-0027,JAPAN眼類天疱瘡の急性期臨床所見としての膜様物質とそのムチン発現横山真介＊1佐々木香る＊1齋藤禎子＊2堀裕一＊3渡辺仁＊4出田隆一＊1＊1出田眼科病院＊2大阪大学大学院医学系研究科眼科学講座＊3東邦大学佐倉病院眼科＊4関西労災病院眼科MembranousMaterialandItsMucinExpressionasClinicalSignofAcuteProgressioninOcularCicatricialPemphigoidShinsukeYokoyama1）,KaoruAraki-Sasaki1）,TeikoSaitoh2）,YuichiHori3）,HitoshiWatanabe4）andRyuichiIdeta1）1）IdetaEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaUniversityMedicalSchool,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenter,4）DepartmentofOphthalmology,KansaiRosaiHospital目的：眼類天疱瘡（ocularcicatricalpemphigoid：OCP）の急性期臨床所見について興味ある知見を得たので報告する．症例：85歳，女性．両眼軽度の角膜白斑および瞼球癒着を認めていた．白内障の進行に伴い，自己判断にてミドリンPR点眼液の頻回投与を行ったところ，毛様充血と広範囲の角膜上皮欠損が出現した．瞼球癒着が進行するため，OCPの急性悪化と判断し，現行点眼の中止とともに，ステロイドの全身，局所投与を開始した．翌日，9時方向輪部から泡状粘性物質が生じ，膜状に角膜欠損部全面を覆った．羊膜被覆を施行したところ，羊膜上にも泡状膜様物質が広がった．この膜様物質は蛍光抗体法にてMucin-5AC（MUC5AC）陽性，Mucin-16（MUC16）陰性であった．さらにシクロスポリン内服，点眼を追加し，1.5カ月後に完全な消炎を得て羊膜を外すと，泡状膜様物質の発生部位（9時方向輪部）で強い羊膜の癒着を認めた．その後，角結膜上皮欠損と瞼球癒着の再燃に対し羊膜被覆を2回施行して消炎を得た．考按：OCP急性増悪時の急性期臨床所見として，角膜上皮欠損に続くMUC5AC発現を伴う泡状膜様物質を提案する．Case：An85-year-oldfemalesufferedfrommildfornixshortening.Toresolveblurredvisionresultingfromcataract,sheelectedtousetropicamideeyedrops.Largecornealerosionwithciliaryinjectionthenoccurredinherrighteye.Underadiagnosisofocularcicatricialpemphigoid（OCP）progression,alleyedropswerestoppedandsteroidwasapplied,orallyandfocally.Thefollowingday,foamingmucousmaterialwasproducedfromthelimbusat9o’clockthatcoveredtheentirecornealerosionlikeasheetofmembrane.Thismembranousmaterial,immunohistochemicallyshowntobeMUC5AC-positiveandMUC16-negative,alsospreadoverthetransplantedamnioticmembrane.Additionalcyclosporinesettledtheinflammationin1.5months.Thetransplantedamnioticmembraneattachedtightlytothelimbusat9o’clock.Conclusion：Weproposethatcornealerosionwithfoamingmucousmembranousmaterial,withMUC5ACproduction,isaclinicalsignofacuteprogressioninOCP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（1）：119.122,2011〕Keywords：眼類天疱瘡，ムチン，MUC-5AC，ドライアイ，羊膜．ocularcicatrialpemphigoid,mucin,MUC-5AC,dryeye,amnioticmembrane.120あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（120）みられたOCPの1例を経験したので報告する．I症例患者は85歳，女性．眼既往として両眼の陳旧性角膜実質炎，両眼の人工無水晶体眼および高度近視による網脈絡膜萎縮があり近医にて経過観察をしていた．視力の改善目的に自己判断で散瞳剤（ミドリンPR点眼液）を頻回に点眼したところ，右眼の充血，疼痛が生じ出田眼科病院を受診した．2007年11月6日初診時，右眼の6時から12時方向にかけて，耳側輪部および結膜を含む広い範囲の角結膜上皮欠損，高度の結膜充血，瞼球癒着を認めた（図1a，b）．僚眼には軽度の瞼球癒着を認めた．視力はVD＝眼前手動弁（矯正不能），VS＝0.01（矯正不能），眼圧は非接触型にて測定不能であった．眼底は両眼網脈絡膜萎縮を認めた．なお，全身的には高血圧を認めるものの，口腔内および皮膚所見は認められなかった．初診時所見から自己免疫疾患を疑い，プレドニゾロン眼軟膏，オフロキサシン眼軟膏それぞれ1日4回，プレドニゾロン20mg内服を開始した．11月9日には6時から12時方向の輪部を含む上皮欠損の拡大と瞼球癒着の進行を認めたため，OCPの急性増悪と判断し，内服治療継続のうえ，点眼治療（リン酸ベタメタゾン，レボフロキサシン，シクロスポリン点眼各1日5回）に変更した．11月13日，広範の上皮欠損を覆うように，9時方向輪部から泡状粘性物質が出現し（図1c），その後，上皮欠損を覆うように角膜全体へと広がった．泡状粘性物質は一塊として採取可能であった．さらに輪部を含む角膜上皮欠損を覆うように上皮面を上にして保存羊膜被覆を施行したところ，移植した羊膜上にも泡状膜様物質が出現し（図1d），採取，組織解析を施行した．採取時に泡状膜様物質が眼瞼結膜を架橋する形で癒着が生じていることが確認された．高度の炎症に伴う瞼球癒着が進行するためプレドニゾロン内服を30mgに増量し，11月23日よりシクロスポリン10mg内服も加えて投与した．羊膜下の状況把握，視認性向上を目的に，羊膜被覆の中央部を開窓した．羊膜下組織の採取，観察にて羊膜下に上皮細胞を確認できたため，12月21日に一旦羊膜を除去した．泡状膜様物質が最初に出現した耳側輪部は羊膜と羊膜下組織に強い癒着が生じており，除去が困難であったため残存した（図1e）．その後もステロイド点眼，内服を継続して行ったにもかかわらず，12月25日には耳側結膜と輪部および角膜中央部に孤立性に再び大きな上皮欠損が出現した．羊膜被覆の再施行，脱落，再燃，再々施行をくり返した後，徐々に消炎した．以降，再燃時には増悪期にみられた泡状膜様物質の出現は認められなかった．3回目の羊膜被覆が3カ月持続して自adbec図1泡状膜様物質発症前後の前眼部所見a：眼類天疱瘡急性増悪時の前眼部所見．高度の結膜充血と広範囲の角結膜上皮欠損，円蓋部短縮（矢印）を認める．b：眼類天疱瘡急性増悪時のフルオレセイン所見．輪部を含む広範囲の角結膜上皮欠損を認める．c：泡状膜様物質発生時の前眼部所見．泡状粘性物質が耳側輪部から出現し，その後上皮欠損を覆うように拡がった．d：羊膜被覆上に発症した泡状膜様物質所見．羊膜被覆上にも泡状膜様物質が出現した．e：羊膜被覆除去時の前眼部所見．泡状膜様物質が発生した耳側輪部（矢印）で羊膜が強い癒着を認め，解離困難であった．（121）あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011121然脱落した後は，高度の血管侵入，瞼球癒着と角膜耳側輪部の角化様所見を残し，鎮静化した．II泡状膜様物質の組織解析羊膜被覆時に採取された泡状膜様物質をホルマリン固定して，薄切切片を作製し，ヘマトキシリン染色および抗ムチン抗体（MUC5AC：791抗体，MUC16：CA125,DACO社）を用いた免疫染色を施行した7,8）．HE（ヘマトキシリン・エオジン）染色では滲出物と思われる無構造均一な組織と少量の好中球を認めた．また，免疫染色法によるムチン解析では，無構造均一組織の表層がMUC5AC陽性，MUC16陰性であった（図2a，b，c）．III考按OCPの急性増悪像についての詳細な記載は，筆者らの知る限り少ない．その理由として，眼類天疱瘡は充血，流涙，灼熱感，視力低下，異物感を訴えて受診することが多く，急性期においては結膜炎と診断されやすいことがあげられる．したがって，後期あるいは瘢痕期の臨床像が多く報告されている1～3,6）．今回，OCPの急性増悪期に角膜結膜上皮欠損と同時に粘性をもつ泡状膜様物質の出現を認めた．①除去したにもかかわらず，膜様物質が羊膜被覆後にも出現したこと，②田ら9）がOCPの初期に偽膜様粘性眼脂が出現すると指摘していること，③他施設における同様の症例（図3：NTT九州病院松本光希先生のご厚意による）においても，注意深く観察すると泡状膜様物質の出現を認めることの3点から角膜上皮欠損と泡状膜様物質の出現がOCPの急性期所見として特徴的である可能性が示唆された．OCPのごく初期に角膜上皮欠損が先行することはSgrullettaらにより2007年に報告されているとおりである10）が，角膜上皮欠損だけでは非特異的であり，今回観察された泡状膜様物質出現を伴うことがより診断の補助につながるのではないかと考えた．眼表面および涙腺に存在するムチンとしてはMUC1，MUC4，MUC16，MUC5ACが知られている11,12）．このうち，MUC5ACは杯細胞から分泌されるムチンであり，ゲル化作用をもつとされる．今回観察された泡状膜様物質は，線維素と思われる均一組織の表層にゲル化作用のあるMUC5AC陽性であった．術中所見として瞼結膜との間に架橋がみられたことや，泡状膜様物質の最初の発生部位である輪部で羊膜の強い癒着が生じたことなどから，この物質がOCPにおける瞼球癒着の形成にかかわっている可能性も推察される．さらに，Souchierらは緑内障治療薬点眼中の患者にMUC5ACの発現上昇を認めると指摘し，特に塩化ベンザルコニウム添加製剤において発現率が高く，ブレブの線維化をきたすことで濾過手術成功率に影響を与えうるとしている13）．このような知見からもMUC5ACの発現は，OCPにおける急性増悪期の病態において何らかの関与を示すものと思われる．その発生意義については，不明であるが，急性の広範囲の上皮欠損直後に出現したことから，炎症に伴う線維素組織の析出と同時に何らかの代償的機構により杯細胞の活動が亢進した可abc図2泡状膜様物質の組織学的解析a：HE染色．無構造均一な組織と少量の好中球を認める．Bar：200μm．b：抗MUC5AC抗体，c：抗MUC16抗体による免疫染色．無構造均一の組織の表層はMUC5AC陽性であり，MUC16陰性であった．Bar：50μm．図382歳，女性：眼類天疱瘡矢印の部分に泡状粘性物質を認める．（NTT九州病院松本光希先生ご提供）122あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（122）能性あるいは杯細胞の破壊に伴う一過性の亢進などが推測される．本症例の2回目以降の再燃時には，この泡状膜様物質の出現は認めなかった．ステロイドがすでに投与されていたため，あるいは杯細胞を含む産生物質の枯渇などが推測される．OCPの確定診断は，basementmembranezone（BMZ）への免疫グロブリンの沈着を証明することである4～6）．ただし，OCP患者の結膜生検サンプルからBMZへの免疫グロブリン沈着が観察される頻度は20.67％とされ4），BMZに免疫グロブリンの沈着が認められないことがOCPを除外する根拠とはならない．本症例は，BMZへの免疫グロブリン沈着を確認しておらず，鑑別疾患として偽類天疱瘡や薬剤毒性，輪部疲弊症なども否定できない．特に眼類天疱瘡と薬剤性偽眼類天疱瘡とは，薬剤使用の有無以外は本質的に同じ病態であり，両者とも免疫反応に起因するという考え方が支配的であり，本症例においては鑑別がむずかしい．ただ本症例では，1）元来，両眼に軽度の瞼球癒着を認めていたこと，2）薬剤性偽眼類天疱瘡で最も多くみられる原因薬剤である緑内障治療薬やアミノグリコシド系抗菌薬などの使用歴がないこと，3）薬剤（散瞳剤点眼）が契機とはなっているが，この点眼中止ののち，ステロイド減量中にも再燃したこと，4）さらに再燃した際，角膜上皮欠損と結膜上皮欠損が比較的大きな範囲で孤立して不整な円形で生じ，臨床的に明らかに薬剤毒性や輪部疲弊とは異なる所見を呈したこと，5）経過中，継続的に瞼球癒着が進行したことから，薬剤性偽眼類天疱瘡の病態も含めて，薬剤が契機となった眼類天疱瘡と判断した．角膜上皮欠損に伴うMUC5AC陽性泡状膜様物質の出現は，OCPの急性期に関わる臨床所見と思われた．文献1）FosterCS,AhmedAR：Intravenousimmunoglobulintherapyforocularcicatricialpemphigoid：apreliminarystudy.Ophthalmology106：2136-2143,19992）MondinoBJ,BrownSI：Ocularcicatricialpemphigoid.Ophthalmology88：95-100,19813）GazalaJR：Ocularpemphigus.AmJOphthalmol48：355-362,19594）BeanSF,FureyN,WestCEetal：Ocularcicatricialpemphigoidimmunologicstudies.TransSectOphthalmolAmAcadOphthalmolOtolaryngol81：806-812,19765）LeonardJN,HobdayCM,HaffendenGP：Immunofluorescentstudiesinocularcicatricialpemphigoid.BrJOphthalmol118：209-217,19886）AhmedM,ZeinG,KhawajaFetal：Ocularcicatricialpemphigoid：pathogenesis,diagnosisandtreatment.ProgrRetinEyeRes23：579-592,20047）ArguesoP,BalaramM,Spurr-MichaudSetal：DecreasedlevelsofthegobletcellmucinMUC5ACintearsofpatientswithSjogren’ssyndrome.InvestOphthalmolVisSci43：1004-1011,20028）HoriY,Spurr-MichaudS,RussoCetal：Differentialregulationofmembrane-associatedmucinsinthehumanocularsurfaceepithelium.InvestOphthalmolVisSci45：114-122,20049）田聖花，島.潤：眼類天疱瘡．眼科プラクティス18巻，前眼部アトラス（大鹿哲郎編），p59-60，文光堂，200710）SgrullettaR,LambiaseA,MiceraAetal：Cornealulcerasanatypicalpresentationofocularcicatricialpemphigoid.EurJOphthalmol17：121-123,200711）GipsonIK：Distributionofmucinsattheocularsurface.ExpEyeRes78：379-388,200412）GipsonIK,Spurr-MichaudS,ArguesoP：Roleofmucinsinthefunctionofthecornealandconjunctivalepithelia.IntRevCyt231：1-49,200313）SouchierM,BurnN,LafontainePOetal：Trefoilfactorfamily1,MUC5ACandhumanleucocyteantigen-DRexpressionbyconjunctivalcellsinpatientswithglaucomatreatedwithchronicdrugs：couldthesemarkerspredictthesuccessofglaucomasurgery?BrJOphthalmol90：1366-1369,2006＊＊＊
マイボーム腺機能不全の定義と診断基準
2010年5月31日 月曜日0910-1810/10/\100/頁/JCOPY発の抑制，涙液安定性の促進，涙液の眼表面への伸展の促進，眼瞼縁における涙液の皮膚への流出の抑制，などの働きをしている（表1）1）．マイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）という言葉は，1982年にGutgeselによりI背景マイボーム腺は瞼板内にあり上下の眼瞼縁に開口部を持つ脂腺である．マイボーム腺から分泌される脂質（meibum）は，眼瞼縁や涙液最表層に分布して，涙液蒸（55）627＊ShiroAmano：マイボーム腺機能不全ワーキンググループ，東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学〔別刷請求先〕天野史郎：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学あたらしい眼科27（5）：627.631，2010c総説マイボーム腺機能不全の定義と診断基準DefinitionandDiagnosticCriteriaforMeibomianGlandDysfunction天野史郎＊（マイボーム腺機能不全ワーキンググループ＊＊）＊＊マイボーム腺機能不全ワーキンググループ：天野史郎・有田玲子（東京大学），木下茂・横井則彦・外園千恵・小室青・鈴木智（京都府立医科大学）・島.潤・田聖花（東京歯科大学），前田直之・高静花（大阪大学），堀裕一（東邦大学），西田幸二・久保田久世（東北大学），後藤英樹（鶴見大学），山口昌彦（愛媛大学），小幡博人（自治医科大学），山田昌和（東京医療センター），村戸ドール・小川葉子・松本幸裕・坪田一男（慶應義塾大学）（順不同）〔本研究は，ドライアイ研究会の下に作られたMGDワーキンググループによる研究成果である．〕マイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）は重要な疾患であるが，定義や診断基準が定められていない．今回，MGDの定義，分類，診断基準を作成した．MGDの定義は，「さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり，慢性の眼不快感を伴う」である．MGDの分類としては，分泌減少型と分泌増加型がある．①自覚症状，②マイボーム腺開口部周囲異常所見，③マイボーム腺開口部閉塞所見，の3項目すべてを満たす場合に，分泌減少型MGDと診断する．②は血管拡張，粘膜皮膚移行部の前方または後方移動，眼瞼縁不整のうち少なくとも1つがある場合に陽性とする．③は，マイボーム腺開口部閉塞所見（plugging，pouting，ridge）があり，かつ拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下している場合に陽性とする．Althoughmeibomianglanddysfunction（MGD）isanimportantdisease,itsdefinitionanddiagnosticcriteriaarenotdefinedasyet.JapanesespecialistsinMGDhavedeterminedthedefinition,classificationanddiagnosticcriteriaofMGD,thedefinitionbeingasfollows：Meibomianglanddysfunctionisadiseaseinwhichmeibomianglandfunctionisdiffuselyabnormal,duetovariouscauses,withaccompanyingchronicoculardiscomfort.MGDisclassifiedintohypo-secretoryandhyper-secretorytypes.Hypo-secretoryMGDshouldbediagnosedwhenallofthreecriteria（symptoms,abnormalfindingsaroundtheorificesandfindingsindicatingorificeobstruction）arepositive.Abnormalfindingsaroundtheorificesshouldbejudgedpositivewhenatleastoneofthreefindings（irregularlidmargin,vascularengorgementandanteriororposteriorreplacementofthemucocutaneousjunction）isrecognized.Findingsindicatingorificeobstructionshouldbejudgedpositivewhenbothfindingsindicatingmeibomianglandorificeobstruction（plugging,poutingandridging）anddecreasedmeibomiansecretionarerecognized.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（5）：627.631,2010〕Keywords：マイボーム腺機能不全，定義，診断基準，ドライアイ．meibomianglanddysfunction,definition,diagnosticcriteria,dryeye.628あたらしい眼科Vol.27，No.5，2010（56）初めて使われて以来2），マイボーム腺機能に異常をきたした状態を呼称する際に臨床で使用されるようになっている．実際に眼不快感などの症状を主訴に眼科を訪れる患者のうちのかなりの割合でMGDがその原因となっており，多くの患者でqualityoflifeの低下をひき起こしていると考えられる．このようにMGDは臨床的に重要な疾患であるにもかかわらず，①炎症や常在細菌の関与を伴う場合と伴わない場合があり臨床像が多様である，②軽症例から重症例まで重症度が広範囲にわたる，③これまで定義や診断基準がなかった，④効果的な治療が少ない，などの理由で，眼科一般臨床においてあまり大きな注意を払われてこなかった．こうした背景をもとにMGDの定義や診断基準を作成しようという動きが国内に生まれ，2008年からドライアイ研究会（世話人代表：坪田一男）のもとにMGDワーキンググループ（代表：天野史郎）が作られた．MGDワーキンググループはこれまでに数回にわたる全体会議を行い，以下に示すMGDの定義，分類，診断基準を作成した．IIMGDの定義MGDの定義を表2に示す．MGDは原発性のものと，アトピー，Stevens-Johnson症候群，移植片対宿主病，眼感染症などに続発する場合がある．マイボーム腺に発生する疾患としては，霰粒腫，内麦粒腫などがある．これらが局所的な疾患であるのに対して，MGDはマイボーム腺機能が瀰漫性に障害されている．そして，MGDは眼不快感，乾燥感などの自覚症状を伴う．IIIMGDの分類MGDの分類を表3に示す．MGDは大きく分泌減少型と分泌増加型に分けられる．臨床における頻度は分泌減少型のほうが分泌増加型よりもはるかに高い．分泌減少型MGDは閉塞性，萎縮性，先天性などの原発性のものと，アトピー，Stevens-Johnson症候群，移植片対宿主病，トラコーマなどに続発するものがある．分泌減少型MGDでは，原発性のなかの閉塞性のものが最も頻度が高い．原発性のなかの閉塞性ではマイボーム腺導管内に過剰角化物が蓄積し，マイボーム腺脂の分泌が低下し，マイボーム腺の腺房の萎縮が徐々に進行する3）．原発性のなかの萎縮性というのは導管の閉塞から続発するのではなく，腺房が原発性に萎縮するものを指す．続発性ではさまざまな原因によってマイボーム腺開口部の閉塞が起き，マイボーム腺脂の分泌が減少する．分泌増加型MGDも同様に，原発性のものと，眼感染症や脂漏性皮膚炎などに続発するものに分けられる．分泌増加型MGDではマイボーム腺からの油脂分泌が過剰になっているが，これを分泌減少型MGDの前段階と捉える考え方と，分泌減少型MGDとは別の疾患と捉える考え方があり，病態の理解に幅がある1）．また，臨床の場においては，分泌減少型MGDのほうが，分泌増加型MGDよりも圧倒的に症例数が多い．こうした理由から，今回の提案のなかでは，分泌減少型MGDの診断基準のみを提案する．今後，分泌増加型MGDの病態の理解に関するコンセンサスがある程度固まってきた段階で，分泌増加型MGDの診断基準を提案することを予定している．IV分泌減少型MGDの診断基準分泌減少型MGDの診断基準を表4に示す．一般の眼科外来で施行可能な検査項目のみを診断基準に組み込んだ．分泌減少型MGDの診断に必要な項目は大きく分けて3つあり，1．自覚症状，2．マイボーム腺開口部周囲異常所見，3．マイボーム腺開口部閉塞所見である．これら3項目すべてを満たす場合に，分泌減少型MGDと診断する．分泌減少型MGDの自覚症状としては，眼不表1マイボーム腺分泌脂の働き1．涙液の蒸発を抑制する．2．涙液の安定性を促進する．3．涙液の眼表面への伸展を助ける．4．眼瞼縁における涙液の皮膚への流出を抑制する．5．平滑な涙液表面の形成を助ける．6．潤滑油としてまばたきの摩擦を減らす．表2マイボーム腺機能不全の定義さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり，慢性の眼不快感を伴う．表3マイボーム腺機能不全の分類1．分泌減少型①原発性（閉塞性，萎縮性，先天性）②続発性（アトピー，Stevens-Johnson症候群，移植片対宿主病，トラコーマ，などに続発する）2．分泌増加型①原発性②続発性（眼感染症，脂漏性皮膚炎，などに続発する）（57）あたらしい眼科Vol.27，No.5，2010629表4分泌減少型マイボーム腺機能不全の診断基準以下の3項目（自覚症状，マイボーム腺開口部周囲異常所見，マイボーム腺開口部閉塞所見）が陽性のものを分泌減少性MGDと診断する．1．自覚症状眼不快感，異物感，乾燥感，圧迫感などの自覚症状がある．2．マイボーム腺開口部周囲異常所見①血管拡張②粘膜皮膚移行部の前方または後方移動③眼瞼縁不整①.③のうち1項目以上あるものを陽性とする．3．マイボーム腺開口部閉塞所見①マイボーム腺開口部閉塞所見（plugging，pouting，ridgeなど）②拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下している．①，②の両方を満たすものを陽性とする．図1マイボーム腺開口部周囲の血管拡張図5マイボーム腺開口部のridgepluggingの間を橋渡しするような分泌物の所見がある．図3眼瞼縁の不整下眼瞼の角膜と接触するラインが所々へこんだ不整なラインとなっている．図2粘膜皮膚移行部の前方移動リサミングリーンで染色される結膜が上眼瞼鼻側で前方移動している．図4マイボーム腺開口部のpluggingマイボーム腺開口部の閉塞所見．630あたらしい眼科Vol.27，No.5，2010（58）快感，異物感，乾燥感，圧迫感などが多い．分泌減少型MGDのマイボーム腺開口部周囲異常所見は血管拡張（図1），粘膜皮膚移行部の前方4）または後方移動5）（図2），眼瞼縁不整（図3）があり，これら3つの所見のうち少なくとも1つがある場合，マイボーム腺開口部周囲異常所見陽性とする．マイボーム腺開口部閉塞所見の判定においては，まず細隙灯顕微鏡でマイボーム腺開口部閉塞所見（plugging，pouting，ridgeなど．図4，5）があることを確認し，さらに拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下していることを確認する．この2つの所見が両者ともあるときにマイボーム腺開口部閉塞所見が陽性であると判定する．眼瞼を圧迫して出てくるマイボーム腺脂の量や性状に関しては，半定量的な判定法が提案されてきた5.7）．たとえば島.分類では，上眼瞼を拇指で圧迫して出るmeibumを，grade0：透明なmeibumが容易に出る，grade1：軽い圧迫で混濁したmeibumが出る，grade2：中等度以上の強さの圧迫で混濁したmeibumが出る，grade3：強い圧迫でもmeibumが出ない，の4段階に評価し，grade2以上を異常と考える．拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下していること，という今回提案している判定を正しく行うためには，普段から正常者やMGD疑い患者などでの，圧迫時のマイボーム腺脂の分泌のされ方を観察し，マイボーム腺脂の分泌の程度を判定する目を養う必要がある．また，正常者や分泌減少型MGDでの眼瞼圧迫時のマイボーム腺脂の分泌のされ方を提示するビデオを，ドライアイ研究会のホームページ内に掲載したので，参考のためにご覧いただきたい．V分泌減少型MGDの診断に関する他の参考所見分泌減少型MGDの診断に必要な項目として，自覚症状，マイボーム腺開口部周囲異常所見，マイボーム腺開口部閉塞所見の3項目をあげたが，これ以外にも分泌減少型MGDの診断の参考となる検査所見があり，それらを表5に示した．マイボグラフィーは，翻転した瞼の裏から光を透過させたり，赤外線カメラや赤外線フィルターを用いて眼瞼を観察したりして，マイボーム腺の形態を観察する装置である8.12）．分泌減少型MGDではマイボーム腺の脱落や短縮が観察され，分泌減少型MGDの診断に有用な検査である．涙液スペキュラーは涙液油層の分布や伸展動態を評価できる13,14）．マイボメトリーは眼瞼縁にある貯留した油脂の量を定量的に評価できる15）．涙液蒸発率測定は眼を密閉されたゴーグルで覆い，涙液の蒸発量を測定する検査で，分泌減少型MGDでは涙液油層の減少から涙液蒸発量の増加がみられる16.18）．コンフォーカルマイクロスコープによる観察では，分泌減少型MGDでマイボーム腺房の拡大，密度減少がみられる19）．以上の5項目の検査は，分泌減少型MGDの診断に有用な検査であるが，通常の眼科外来には置かれていない特殊な検査機器が必要であるため，今回の診断基準には含めなかった．今後これらの検査機器のうち一般の眼科外来に広まるものが現れれば，診断基準に組み込まれていく可能性がある．分泌減少型MGDは涙液油層の減少から蒸発亢進型ドライアイになる．その結果として現れる角膜中央より下方の上皮障害や涙液層破壊時間の短縮といった蒸発亢進型ドライアイとしての所見も分泌減少型MGDの診断の参考となる．診断基準に含まれる自覚症状，細隙灯顕微鏡検査に加えて，この項で述べた各種検査のMGD診断における有効性を検討したこれまでの研究に関して，本ワークショップの参加者が各項目を担当して調査を行った．その結果は，本稿に含めるには量が大部なため，ドライアイ研究会のホームページに掲載した．VIMGDと他疾患概念との関係MGDには，涙液油層減少から生じる蒸発亢進型ドライアイとしての側面20）と，マイボーム腺開口部周囲の炎症や導管内脂質過剰蓄積などの側面がある．ただし，涙液量や病期や重症度によってドライアイあるいは炎症を伴わない場合もある．MGDと後部眼瞼炎とは互いに重なり合う部分が大きい．一方ドライアイは，蒸発亢進型と涙液分泌減少型がありMGDは主として蒸発亢進型の原因となるのでドライアイのうちの半分も重ならないであろう．したがってMGD，ドライアイ，後部眼瞼炎の関表5分泌低下型MGDの診断に関する他の参考所見1．マイボグラフィーでマイボーム腺が脱落，短縮．2．涙液スペキュラー油層所見が欠損．3．マイボメトリーで貯留油脂量が減少．4．涙液蒸発率測定で蒸発量亢進．5．コンフォーカルマイクロスコープで腺房拡大，腺房密度減少．6．角膜中央より下方の上皮障害．7．涙液層破壊時間が減少．（59）あたらしい眼科Vol.27，No.5，2010631係を概念図として表すと図6のようになる．一方，マイボーム腺炎（meibomitis）という呼称もある．この呼称の指す内容は研究者によって違っており，たとえば海外の一部の研究者はほぼmeibomitis＝MGDと考えているのに対して，国内の研究者の一部は，マイボーム腺炎を，マイボーム腺での細菌増殖を基盤としフリクテンやマイボーム腺炎角膜上皮症に結びつく概念と捉えている21.23）．VII今後の展望今回，MGDの定義・分類，分泌減少型MGDの診断基準について提案した．これらはevidenceを提供する臨床研究の結果ならびにこれまでの臨床経験に基づくものである．ただ今回の提案が必ずしも不変のものとは考えていない．今回提案の内容を広く眼科一般臨床で使用していただき，そのフィードバックをうけて改定すべき点が発生した場合は改定していきたいと考えている．また，本ワーキンググループでは今回の診断基準に基づいてMGDの診断を行い，一般人口でのMGDの罹病率の調査やMGD患者とドライアイ患者の関係の調査などを予定している．さらなる活動として，MGDの病態に応じた治療法の提案，分泌増加型MGDの診断基準の提案などを近い将来行っていく予定である．文献1）FoulksGN,BronAJ：Meibomianglanddysfunction：Aclinicalschemefordescription,diagnosis,classification,andgrading.OculSurf1：107-126,20032）GutgesellVJ,SternGA,HoodCI：Histopathologyofmeibomianglanddysfunction.AmJOphthalmol94：383-387,19823）小幡博人，堀内啓，宮田和典ほか：剖検例72例におけるマイボーム腺の病理組織学的検討．日眼会誌98：765-771,19944）YamaguchiM,KutsunaM,UnoTetal：Marxline：fluoresceinstaininglineontheinnerlidasindicatorofmeibomianglandfunction.AmJOphthalmol141：669-675,20065）BronAJ,BenjaminL,SnibsonGR：Meibomianglanddisease.Classificationandgradingoflidchanges.Eye5：395-411,19916）MathersWD,ShieldsWJ,SachdevMSetal：Meibomianglanddysfunctioninchronicblepharitis.Cornea10：277-285,19917）ShimazakiJ,GotoE,OnoMetal：MeibomianglanddysfunctioninpatientswithSjogrensyndrome.Ophthalmology105：1485-1488,19988）TapieR：BiomicroscopialstudyofMeibomianglands［inFrench］.AnnOcul（Paris）210：637-648,19779）RobinJB,JesterJV,NobeJetal：Invivotransilluminationbiomicroscopyandphotographyofmeibomianglanddysfunction：aclinicalstudy.Ophthalmology92：1423-1426,198510）MathersWD,DaleyT,VerdickR：Videoimagingofthemeibomiangland［letter］.ArchOphthalmol112：448-449,199411）YokoiN,KomuroA,YamadaHetal：Anewlydevelopedvideo-meibographysystemfeaturinganewlydesignedprobe.JpnJOphthalmol51：53-56,200712）AritaR,ItohK,InoueKetal：Non-contactinfraredmeibographytodocumentage-relatedchangesofthemeibomianglandsinanormalpopulation.Ophthalmology115：911-915,200813）GotoE,DogruM,KojimaTetal：Computer-synthesisofaninterferencecolorchartofhumantearlipidlayer,byacolorimetricapproach.InvestOphthalmolVisSci44：4693-4697,200314）YokoiN,KomuroA：Non-invasivemethodsofassessingthetearfilm.ExpEyeRes78：399-407,200415）YokoiN,MossaF,TiffanyJMetal：Assessmentofmeibomianglandfunctionindryeyebymeibometry.ArchOphthalmol117：723-729,199916）MathersWD：Ocularevaporationinmeibomianglanddysfunctionanddryeye.Ophthalmology100：347-351,199317）TsubotaK,YamadaM：Tearevaporationfromtheocularsurface.InvestOphthalmolVisSci33：2942-2950,199218）GotoE,EndoK,SuzukiAetal：Tearevaporationdynamicsinnormalsubjectsandsubjectswithobstructivemeibomianglanddysfunction.InvestOphthalmolVisSci44：533-539,200319）MatsumotoY,SatoEA,IbrahimOMetal：Theapplicationofinvivolaserconfocalmicroscopytothediagnosisandevaluationofmeibomianglanddysfunction.MolVis14：1263-1271,200820）BronAJ,TiffanyJM：Thecontributionofmeibomiandiseasetodryeye.OculSurf2：149-164,200421）横井則彦：眼瞼縁，マイボーム腺における細菌の増殖と眼疾患─細菌学から─．日本の眼科74：565-568,200322）鈴木智，横井則彦，佐野洋一郎ほか：マイボーム腺炎に関連した角膜上皮障害（マイボーム腺炎角膜上皮症）の検討．あたらしい眼科17：423-427,200023）鈴木智，横井則彦，佐野洋一郎ほか：角膜フリクテンの起因菌に関する検討．あたらしい眼科15：1151-1153,1998ドライアイMGD後部眼瞼炎図6マイボーム腺機能不全（MGD）と後部眼瞼炎，ドライアイとの関係図
結膜弛緩症に対する結膜縫着術
2008年11月30日 日曜日———————————————————————-Page1（87）15570910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15571560，2008cはじめに結膜弛緩症は，おもに下方球結膜が弛緩する状態を指し，加齢性変化によって生じるとされている1）．また近年capsu-lopalpebralfascia（CPF）の弛緩により結膜円蓋部が挙上し，結果として結膜が下眼瞼縁を占拠する機序の結膜弛緩症が存在することが報告されている2）．結膜弛緩症は決して新しい疾患概念ではなく，高齢者における有病率が高い疾患であるが，長い間，過小評価されてきた疾患の一つである1）．しかし米国で1990年代から流涙あるいはドライアイの原因疾患の一つとして再認識され，わが国でも多彩な自覚症状を呈する高齢者の不定愁訴の原因疾患として注目されるようになってきている3）．結膜弛緩症の治療として手術が有用であることが知られており，その術式も横井らの結膜切除術3,4），Mellerらの羊膜移植を併用した結膜切除術5），Otakaらの結膜縫着術6）などさまざまな術式が報告されている．筆者らはOtakaらの結〔別刷請求先〕永井正子：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学病院眼科Reprintrequests：MasakoNagai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversityHospital,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPAN結膜弛緩症に対する結膜縫着術永井正子＊1,2羽藤晋＊1,2大野建治＊1望月弘嗣＊1山田昌和＊1＊1国立病院機構東京医療センター感覚器センター＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室SurgicalRepairofConjunctivochalasiswithAnchoringSuturesMasakoNagai1,2）,ShinHatou1,2）,KenjiOhno1）,HiroshiMochizuki1）andMasakazuYamada1）1）NationalInstituteofSensoryOrgans,NationalTokyoMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine結膜弛緩症に対するanchoringsutureによる結膜縫着術の治療成績について検討した．対象は東京医療センターで結膜縫着術を施行した結膜弛緩症症例21例38眼で，手術時年齢は平均74.0±6.9歳，性別は男性3例，女性18例であった．本術式により89.5％の例で涙液メニスカスを完全に再建できたが，自覚症状の著明な改善を得ることができたのは63.2％であった．自覚症状の改善率を自覚症状別に比較すると，流涙型では87.5％（16眼中14眼）で高かったが，ドライアイ型では50％（8眼中4眼），炎症型では50％（8眼中4眼）と流涙型以外では低い傾向にあった．また対象には，capsulopalpebralfascia（CPF）の弛緩を伴う円蓋部挙上型5眼が含まれていたが，同じ術式で対応することができた．本方法は，手術手技が比較的容易で短時間に行えること，術後の炎症所見，異物感が少ないこと，CPFの弛緩を伴う円蓋部挙上型にも同じ術式で対応できることなどが利点と考えられた．Surgicalresultsofconjunctivochalasisrepairwithanchoringsutureswerereviewedin38eyesof21patients（meanage：74.0±6.9yrs；3males,18females）whoweretreatedwithanchoringsuturesatNationalTokyoMedi-calCenter.Ofthesepatients,89.5％achievedtheresolutionofconjunctivochalasis,resultingincompleterecon-structionofthetearmeniscus.Subjectivesymptoms,however,werecompletelyresolvedinonly63.2％ofcases.Whenthepatientsweredividedintosubgroupsaccordingtothesubjectivesymptoms,thesuccessrateoflacrima-tiontypewasexcellent（87.5％）,whereasthesuccessratesofthedry-eyeandinammationtypeswere50％and50％,respectively.Fivecasesthathadaccompanyingrelaxationofthecapsulopalpebralfascia（CPF）weretreatedbythesameprocedure,withoutproblems.Thissurgicaltechniqueappearstobeeasy,safeandlesstime-consum-ing.Theminimizationofpostoperativeinammationandforeign-bodysensationisadvantageousoverothertech-niques.Surgicalrepairofconjunctivochalasiswithanchoringsuturesappearstobeeectivefortreatingthecondi-tion.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15571560,2008〕Keywords：結膜弛緩症，手術，ドライアイ，流涙．conjunctivochalasis,surgery,dryeye,epiphora.———————————————————————-Page21558あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（88）膜縫着術をmodifyして，より簡便で侵襲の少ない術式として10-0ナイロンR糸を用いたanchoringsutureによる結膜縫着術を行っている．今回，その治療成績について検討したので報告する．I対象および方法対象は東京医療センター眼科において，2005年4月から2006年12月に結膜縫着術を施行した結膜弛緩症21例38眼である．対象の手術時年齢は6186歳（74.0±6.9歳，平均±標準偏差），性別は男性3例，女性18例であった．国立病院機構東京医療センター感覚器センター（以下，当科）では，結膜弛緩症の治療の第一選択を手術とはせずに，まず点眼治療を試みている．点眼治療として人工涙液，ヒアルロン酸製剤，ステロイド薬，非ステロイド系消炎薬などを症例に応じていくつか試み，自覚症状の軽快がみられないものを手術適応とした．手術は点眼麻酔の後に2％リドカイン（キシロカインR）を少量，結膜下に注射して行い，6-0シルク糸で6時に制御糸をかけて上転させた状態で眼球を固定した（図1）．輪部から結膜円蓋部に向けてスパーテルか鑷子の背の部分を用いて結膜を伸展させた状態を保ちながら，輪部から約8mmの部分に10-0ナイロンR糸で結膜から強膜をすくって縫合した．結膜を伸展させると下直筋の位置が同定できるので，下直筋は避けるようにし，下直筋の耳側に2針，鼻側に3針縫合をかけるようにした．術後は，抗菌薬とステロイド薬（0.1％フルオロメトロンあるいは0.1％リン酸ベタメタゾン）の点眼1日34回を術後23週間行い，原則として抜糸は行わなかった．診療録をもとに結膜弛緩症手術症例の術後の自他覚所見の改善度，合併症，再発についてretrospectiveに検討した．また症例を術前の臨床症状別，もしくはCPF弛緩の有無に基づいて分類し，術後の改善度を比較検討した．CPFには下瞼板枝，円蓋部枝があり，結膜弛緩症は円蓋部枝の弛緩で起こりやすく，ここでいうCPFの弛緩とは円蓋部枝の弛緩である．臨床症状については流涙型，ドライアイ型，炎症型の3型に分けた7）．流涙型は角結膜の生体染色所見や刺激症状はあまりみられず，間欠的流涙を主症状とする型，ドライアイ型は眼乾燥症状や異物感があり，弛緩結膜上方の角膜に生体染色がみられる型，炎症型は刺激症状や充血が強く，結膜炎症所見が主体の型とした．ただし，いずれか1つに分類できない症例に関しては，混合型としたものもある．II結果今回の対象である結膜弛緩症手術症例21例38眼を臨床所見別に分類した結果を図2に示す．流涙型10例16眼が最も多く，ドライアイ型4例8眼，炎症型4例8眼で，1つに分類できなかった混合型は炎症型＋ドライアイ型2例4眼，流涙型＋ドライアイ型1例2眼であった．また，CPF弛緩の有無では，CPF弛緩を伴う円蓋部挙上型が3例5眼，CPF弛緩を伴わないものが18例33眼であった．典型的な症例の術前後の所見を図3に示す．弛緩した結膜が下方の涙液メニスカスを占拠しているが，CPFの弛緩は伴っていない例である．術後1週目には涙液メニスカスは完全に再建されており，下方球結膜の炎症所見は軽度であることがわかる．図4はCPFの弛緩を伴い，結膜が浅くなっている例であるが，術後は結膜が深く保たれていることがわかる．38眼のうち，涙液メニスカスを完全に再建できたものは89.5％（34眼）であったが，自覚症状の著明な改善を得られ①②③④図1手術方法①結膜下注射で局所麻酔を行い，②6時方向に6-0シルク糸で制御糸をかける．③上転させた状態で結膜を伸展し，輪部から約8mmのところに10-0ナイロンR糸で結膜と強膜を縫着する．下直筋を避け，その鼻側と耳側に23針ずつ縫着する．④結膜が伸展し，弛緩が解除されていることを確認して終了．ドライアイ型4例8眼流涙型10例16眼炎症型4例8眼1例2眼2例4眼図2臨床所見別の症例の内訳———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081559（89）たのは63.2％（24眼）にとどまった．臨床所見別の分類では，涙液メニスカスの再建率は流涙型で93.8％（16眼中15眼），炎症型で100％（8眼中8眼）と良好であったが，ドライアイ型では62.5％（8眼中5眼）と低い結果になった．一方，自覚症状の改善率は流涙型87.5％（16眼中14眼）で高かったが，ドライアイ型では50％（8眼中4眼），炎症型では50％（8眼中4眼）と流涙型以外では低い傾向にあった．CPF弛緩の有無では，涙液メニスカス再建率はCPF弛緩による円蓋部挙上型では100％（5眼中5眼），CPF弛緩を伴わない型では87.8％（33眼中29眼）であったが，自覚症状の改善率は円蓋部挙上型においては20％（5眼中1眼），CPF弛緩を伴わない型では69.7％（33眼中23眼）となり，他覚的な涙液メニスカス再建率と自覚症状改善率はあまり一致しなかった．術後の合併症として，異物感と充血・結膜下出血がみられたが，眼球運動障害，感染などの重篤な合併症はみられなかった．異物感は，術後1週間では50％（19眼）にみられたが，術後1カ月では28.9％（11眼）に減少した．術後1カ月を超えて異物感が持続した症例は6眼あったが，2例4眼でマイボーム腺機能不全，1例2眼で眼瞼外反を合併しており，持続する異物感には結膜弛緩症以外の要因が考えられた．充血・結膜下出血は，術後1週間で18.4％（7眼），術後1カ月で7.9％（3眼）の症例で生じたが，これ以上遷延する例はなかった．術後経過観察期間中，10.5％（4眼）に再発がみられた．その内訳は炎症型2例3眼，流涙型1例1眼であり，再発の時期は術後1年後以降であった．このうち，炎症型1例1眼では再手術を施行し，症状，所見ともに改善している．III考按結膜弛緩症に対して施行した10-0ナイロンR糸を用いたanchoringsutureによる結膜縫着術の治療成績について検討した．本術式により89.5％の例で涙液メニスカスを完全に再建できたが，自覚症状の著明な改善を得ることができたのは63.2％であった．他覚的な結膜弛緩の改善率と自覚症状の改善率の間には差があり，手術によって自覚症状の著明な改善を得られなかった症例が1/3以上あったことは，結膜弛緩症以外にマイボーム腺機能不全，眼瞼外反など他の眼表面疾患を合併している症例が含まれていたことが影響していると思われる．当科では手術の適応を点眼治療で症状が改善しない例としているが，愁訴が結膜弛緩症によるものかどうか術前にはさらに慎重な検討を要するものと考えられた．臨床所見，自覚症状により病型を分類した場合，流涙型では自他覚所見の改善率が87.5％と良好であったが，ドライアイ型，炎症型では自覚症状の改善率がいずれも50％と低い傾向にあった．また，CPFの弛緩を伴う円蓋部挙上型においては，5眼全例で涙液メニスカスを完全に再建することができたが，自覚症状が改善したのは1眼にとどまった．これらの結果は，臨床所見や解剖学的な所見によって，手術の予後をある程度推測できることを示しているのかもしれない．ただし，病型別の奏効率に関しては，今回の症例数が十分でない面があり，今後，症例数を増やして検討する必要があるものと考えられた．本手術は1015分程度と短時間で行うことができ，術後の合併症は重篤なものはなかった．また，術後の異物感，充血が軽く，ほとんどの症例で術後1カ月以内に消失することも利点と考えられた．また，新たな円蓋部を作製することで，CPFの弛緩による円蓋部挙上型にも同じ術式で対応できる点で有用と考えられた．ただし，経過観察期間中に10.5％に弛緩症の再発がみられた．結膜切除による結膜弛緩症手術と異なり，球結膜と強膜に癒着が生じる範囲が狭く，結膜に近い部分に限られることが原因と推測される．この術前術後1週図3典型的な症例の術前後の所見弛緩した結膜が下方の涙液メニスカスを占拠しているが，結膜短縮は伴っていない例．術後1週目には涙液メニスカスは完全に再建されており，下方球結膜の炎症所見は軽度である．術前術後1週図4円蓋部挙上型の術前後の所見術前に比べて，術後は結膜はむしろ深くなっており，円蓋部挙上型にも同じ術式で対応できる．———————————————————————-Page41560あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（90）点は，術後の炎症所見が軽いという利点と表裏の関係にあるものと思われるが，再発しにくい術式の改良の余地があるものと考えられた．本論文の要旨は第31回角膜カンファランスで発表した．文献1）MellerD,TsengSC：Conjunctivochalasis,literaturereviewandpossiblepathophysiology.SurvOphthalmol43：225-232,19982）三戸秀哲，井出醇：結膜弛緩症を合併した加齢性下眼瞼内反症．眼紀52：1025-1027,20013）山崎太三，井出醇，三戸秀哲ほか：結膜弛緩症．眼科47：1536-1542,20054）横井則彦，西井正和：結膜弛緩症，結膜弛緩症関連疾患に対する手術．眼科手術18：7-14,20055）MellerD,MaskinSL,PiresRTetal：Amnioticmembranetransplantationforsymptomaticconjunctivochalasisrefractorytomedicaltreatments.Cornea19：796-803,20006）OtakaI,KyuN：Anewsurgicaltechniqueformanage-mentofconjunctivochalasis.AmJOphthalmol129：385-387,20007）山田昌和：結膜弛緩症の考え方．東京都眼科医会報194：2-5,2006＊＊＊