あたらしい眼科

———————————————————————-Page1（103）15730910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（11）：15731576，2008cはじめにブリンゾラミド点眼薬は，懸濁性点眼液で緑内障および高眼圧症の治療薬として1日2回点眼で使用する炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）で，わが国では2002年に承認された．眼圧下降のメカニズムは，炭酸脱水酵素（carbonicanhydrase：CA）のアイソザイムII型に対する選択的な阻害作用によって房水産生を抑制することである1）．ラタノプロスト点眼薬はその強力な眼圧下降作用により近年緑内障治療の第一選択薬となっている．しかし，眼圧下降が不十分な症例では他の点眼薬の追加投与が必要となる．眼圧下降の機序を考慮すると，房水産生を抑制するb遮断点眼薬や炭酸脱水酵素阻害薬点眼薬があげられる．ラタノプロスト点眼薬へのブリンゾラミド点眼薬の追加投与の報告はある26）が，投与期間が8週間3カ月間と短期間の報告が多く25），1年間以上の長期間の報告は少ない6）．さらに原発開放隅角緑内障（広義）や高眼圧症に対する報告は多い36）が，正常眼圧緑内障に対する報告は少なく7），投与期間も3カ月間と短い．今回，ラタノプロスト点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障（広義）患者に，ブリンゾラミド点眼薬を12カ月間追加投与した際の眼圧下降と視野維持効果，副作用を検討した．さらに，緑内障の病型〔原発開放隅角緑内障（狭義）と正常眼圧緑内障〕による眼圧下降効果の違いを検討した．〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANラタノプロストへのブリンゾラミド点眼追加療法井上賢治＊1小尾明子＊1若倉雅登＊1井上治郎＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEectandSafetyofBrinzolamideAddedtoLatanoprostKenjiInoue1）,AkikoKoh1）,MasatoWakakura1）,JiroInouye1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineラタノプロスト点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障22例22眼に1％ブリンゾラミドを追加投与し，12カ月間の眼圧下降効果および副作用を検討した．ブリンゾラミド追加投与前の眼圧は17.0±2.2mmHg，投与1カ月後15.0±2.6mmHg，3カ月後14.8±2.4mmHg，6カ月後14.8±2.2mmHg，12カ月後14.8±1.7mmHgで投与前に比べ有意に眼圧が下降した（p＜0.0001）．Humphrey視野計のmeandeviation（MD）値は，追加投与6カ月後9.7±6.7dB，12カ月後10.3±5.5dBで追加投与時（10.6±6.7dB）と同等であった．副作用は20.8％で出現し，霧視2例，頭痛1例，異物感1例，眼の鈍痛1例であった．ブリンゾラミド点眼薬は，ラタノプロスト点眼薬に12カ月間追加投与した際に強力な眼圧下降作用を示し，視野が悪化した症例はなく，安全性においても重大な副作用を認めなかった．Overaperiodof12months,weevaluatedthesafetyandhypotensiveeectof1％brinzolamidetherapyaddedtolatanoprostin22eyesof22cases.Glaucomatypesexaminedcomprisedprimaryopen-angleglaucomain9eyesandnormal-tensionglaucomain13eyes.Inalleyes,thebaselineintraocularpressure（IOP）averaged17.0±2.2mmHg；IOPafter1monthoftreatmentaveraged15.0±2.6mmHg,after3months14.8±2.4mmHg,after6months14.8±2.2andafter12months14.8±1.7mmHg（p＜0.0001）.TheHumphreyvisualeldtestmeandevia-tionat12monthsaftertreatmentwassimilartothatbeforetreatment.Theoccurrenceofadverseeventsin5cases（20.8％）shouldbenoted.Inconclusion,thesendingsshowthatbrinzolamideissafeandeectiveforopen-angleglaucomaasanadditionaltherapytolatanoprostfor12months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（11）：15731576,2008〕Keywords：ラタノプロスト点眼薬，ブリンゾラミド点眼薬，原発開放隅角緑内障，眼圧，視野．latanoprost,brinzolamide,primaryopen-angleglaucoma,intraocularpressure,visualeld.———————————————————————-Page21574あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（104）I対象および方法2003年3月から2006年6月の間に井上眼科病院に通院中の原発開放隅角緑内障（広義）患者で，ラタノプロスト点眼薬を単剤で2カ月間以上使用（平均使用期間26.7±20.8カ月，264カ月）（平均±標準偏差）しているが，緑内障病期に応じた目標眼圧に到達していない症例に対して，1％ブリンゾラミド点眼薬を追加投与し，12カ月間以上の経過観察ができた22例22眼（男性7例，女性15例）を対象とした．年齢は66.5±9.5歳（4782歳）であった．緑内障の病型は，原発開放隅角緑内障（狭義）9例，正常眼圧緑内障13例であった．点眼薬追加投与前の眼圧（追加投与1カ月前と追加投与時の平均）は17.0±2.2mmHg（1321.5mmHg），Humph-rey視野中心30-2SITA-STANDARDプログラムのmeandeviation（MD）値は9.7±6.7dB（23.60.9dB）であった．Humphrey視野は追加投与前3カ月以内に行った検査での値を用いた．固視不良が20％を超える，あるいは偽陽性や偽陰性が30％を超える症例は除外した．ブリンゾラミド点眼は1日2回で，原則として朝夕12時間ごとの点眼とした．アセタゾラミド内服中の症例，白内障以外の内眼手術やレーザー手術の既往例は除外した．白内障手術既往例（5例）は術後3カ月以内の症例は除外した．眼圧は，原則として1カ月ごと12カ月間にわたりGold-mann圧平眼圧計で同一の検者が測定した．患者ごとにほぼ同一の時間に毎月来院してもらい，眼圧を測定した．全症例（22例），原発開放隅角緑内障（狭義）症例（9例），正常眼圧緑内障症例（13例）に分けて，ベースライン（ブリンゾラミド点眼追加投与時と投与1カ月前の平均）とブリンゾラミド点眼薬追加投与1，3，6，12カ月後の眼圧をANOVA（analy-sisofvariance）およびBonferroni/Dunnet法で比較した．投与12カ月後の眼圧とベースラインとの差から眼圧下降率を算出した．Humphrey自動視野計のプログラム中心30-2SITA-STANDARDを，追加投与前と投与6，12カ月後に行い，そのMD値をANOVAで比較した．両眼投与例では右眼を，片眼投与例では患眼を解析眼とした．有意水準は，p＜0.05とした．各検査は趣旨と内容を説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧は，全症例（22例）ではベースライン17.0±2.2mmHg，追加投与1カ月後15.0±2.6mmHg，3カ月後14.8±2.4mmHg，6カ月後14.8±2.2mmHg，12カ月後14.8±1.7mmHgで，ベースラインに比べ各観察時で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1a）．病型別では，原発開放隅角緑内障（狭義）症例（9例）では，ベースライン18.7±1.8mmHg，追加投与1カ月後16.8±1.9mmHg，3カ月後16.4±2.4mmHg，6カ月後15.8±1.9mmHg，12カ月後15.6±1.4mmHgで，ベースラインに比べ各観察時で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1b）．正常眼圧緑内障症例（13例）では，ベースライン15.8±1.5mmHg，追加投与1カ月後13.8±2.3mmHg，3カ月後13.6±1.7mmHg，6カ月後14.1±2.2mmHg，12カ月後14.3±1.8mmHgで，ベースラインに比べ各観察時で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1c）．全症例での投与12カ月後の眼圧下降幅は1.5±1.6mmHg（1.53.5mmHg），眼圧下降率は12.0±10.2％（10.330.0％）で，眼圧下降率10％未満が9例（40.9％），10％以上20％未満が8例（36.4％），20％以上が5例（22.7％）であった．Humphrey視野計のMD値は全症例では，追加投与6カ月後9.7±6.7dB，12カ月後10.3±5.5dBで追加投与時追加投与前b．原発開放隅角緑内障（狭義）症例c．正常眼圧緑内障症例a．全症例1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後追加投与前1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後追加投与前1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後0101214161820＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）0101214161820220101214161820図1ブリンゾラミド追加投与前後の眼圧（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法；＊p＜0.0001）———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.11，20081575（105）（10.6±6.7dB）と同等であった（p＝0.87）（図2）．副作用は20.8％（5例/24例）で出現した．その内訳は霧視2例，頭痛1例，異物感1例，眼の鈍痛1例であった．ブリンゾラミド点眼薬が中止になったのは，異物感と眼の鈍痛が追加投与1カ月後に出現した各1例であった．これら2症例は眼圧下降効果の解析からは除外した．III考按0.5％チモロール点眼薬やラタノプロスト点眼薬へのブリンゾラミド点眼薬の追加投与による眼圧下降効果が報告されている28）．0.5％チモロール点眼薬にブリンゾラミド点眼薬を追加投与した原発開放隅角緑内障および高眼圧症118例では，3カ月間投与で眼圧がベースライン（24.125.5mmHg）から3.65.3mmHg（眼圧下降率14.122.0％）有意に下降した2）．ラタノプロスト点眼薬へのブリンゾラミド点眼薬の追加投与の眼圧下降効果は，原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症に対して多数報告されている36）．8週間投与（11例）でベースライン（20.6±2.9mmHg）から2.42.5mmHg（眼圧下降率11.612.1％）3），3カ月間投与（14例）でベースライン（21.1±4.8mmHg）から4.25.2mmHg（眼圧下降率19.924.6％）4），12週間投与（15例）でベースライン（17.8±1.7mmHg）から1.92.0mmHg（眼圧下降率10.711.2％）5），12カ月間投与（10例）でベースライン（19.8±5.3mmHg）から4.05.7mmHg（眼圧下降率18.223.0％）6）それぞれ有意に眼圧が下降した．一方，正常眼圧緑内障に対しては3カ月間投与（20例）で眼圧がベースライン（14.6±1.0mmHg）から1.6mmHg（眼圧下降率10.1％）7）有意に下降した．ラタノプロスト点眼薬あるいはb遮断点眼薬に6カ月間投与（18例）で眼圧がベースライン（16.3±2.5mmHg）から0.91.4mmHg（眼圧下降率5.58.6％）有意に下降した8）．今回の12カ月間の追加投与の眼圧下降幅と眼圧下降率は，全症例（22例）では2.2mmHgと12.0％，原発開放隅角緑内障（狭義）症例（9例）では3.1mmHgと16.6％，正常眼圧緑内障症例（13例）では1.5mmHgと9.5％で，過去の報告38）とほぼ同等であった．ラタノプロスト点眼薬へのブリンゾラミド点眼薬の追加投与による視野の変化についての報告は過去になく，今回の12カ月間投与においては視野が悪化した症例はなかった．しかし，視野に関してはさらに長期的に評価する必要があり，今後も経過観察を続ける予定である．ラタノプロスト点眼薬への追加投与によるブリンゾラミド点眼薬の副作用は，12週間投与では，角膜上皮障害1例（6.3％），顔面紅潮1例（6.3％）で，顔面紅潮症例が投与中止になった5）．3カ月間投与では，角膜上皮障害2例（14.3％），結膜充血2例（14.3％），眼脂増加1例（7.1％）で，投与中止となった症例はなかった4）．12カ月間投与では，角膜上皮障害2例（11.8％），結膜充血1例（5.9％），頭痛1例（5.9％）で，結膜充血と頭痛の症例が投与中止になった6）．0.5％チモロール点眼薬への追加投与では副作用が3カ月間投与で14.7％（17例/116例）出現した2）．そのうち1％以上の症例で発現した副作用は，気分不快感2例（1.7％），霧視2例（1.7％），味覚倒錯3例（2.6％）であった．報告により副作用発現の頻度は違うが，これは副作用をどのように定義するかによっても異なるためと思われる．今回は，過去の報告2,4,5）と同様あるいはそれ以上の20.8％に副作用が出現したが，重大な副作用は認められず，ブリンゾラミド点眼薬は比較的安全に使用できると考えられる．ブリンゾラミド点眼薬は，原発開放隅角緑内障（広義）症例に対して，ラタノプロスト点眼薬に12カ月間追加投与した際に強力な眼圧下降作用を示し，視野が悪化した症例はなく，安全性においても重大な副作用を認めなかった．ラタノプロスト点眼薬につぐ緑内障治療薬の第二選択薬として期待できる薬剤である．文献1）DeSantisL：Preclinicaloverviewofbrinzolamide.SurvOphthalmol44（Suppl2）：S119-S129,20002）MichaudJ-E,FrirenB,TheInternationalBrinzolamideAdjunctiveStudyGroup：Comparisonoftopicalbrinzol-amide1％anddorzolamide2％eyedropsgiventwicedailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmol132：235-243,20013）廣岡一行，馬場哲也，竹中宏和ほか：開放隅角緑内障におけるラタノプロストへのチモロールあるいはブリンゾラミド追加による眼圧下降効果．あたらしい眼科22：809-811,20054）ShojiN,OgataH,SuyamaHetal：Intraocularpressurelowingeectofbrinzolamide1.0％asadjunctivetherapytolatanoprost0.005％inpatientswithopenangleglauco-MD値（dB）追加投与前6カ月後12カ月後0.0－2.0－4.0－6.0－8.0－10.0－12.0－14.0－16.0－18.0－20.0図2全症例でのブリンゾラミド追加投与前後のmeandeviation値（ANOVA）———————————————————————-Page41576あたらしい眼科Vol.25，No.11，2008（106）maorocularhypertension：anuncontrolled,open-labelstudy.CurrMedResOpin21：503-508,20055）MiuraK,ItoK,OkawaCetal：Comparisonofocularhypotensiveeectandsafetyofbrinzolamideandtimololaddedtolatanoprost.JGlaucoma17：233-237,20086）緒方博子，庄司信行，陶山秀夫ほか：ラタノプロスト単剤使用例へのブリンゾラミド追加による1年間の眼圧下降効果．あたらしい眼科23：1369-1371,20067）江見和雄：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストとブリンゾラミド併用効果．あたらしい眼科24：1085-1089,20078）新田進人，湯川英一，森下仁子ほか：正常眼圧緑内障に対する1％ブリンゾラミド点眼液と1％ドルゾラミド点眼液の眼圧下降効果．臨眼60：193-196,2006＊＊＊

———————————————————————-Page11426あたらしい眼科Vol.25，No.10，2008（00）1426（98）0910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（10）：14261432，2008c〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島4-2-78大阪厚生年金病院眼科Reprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,PhD.,DepartmentofOphthalmology,OsakaKoseinenkinHospital,4-2-78Fukushima,Fukushima-ku,Osaka553-0003,JAPANニプラジロール点眼の眼圧日内変動に与える薬剤効果─正常眼圧緑内障における検討─桑山泰明＊1狩野廉＊1中田敦子＊1鈴木三保子＊1菅波秀規＊2,3浜田知久馬＊3吉村功＊3＊1大阪厚生年金病院眼科＊2興和株式会社臨床解析部＊3東京理科大学大学院工学研究科EfectofNipradilolonCircadianVariationofIntraocularPressureinNormal-TensionGlaucomaYasuakiKuwayama1）,KiyoshiKano1）,AtsukoNakata1）,MihokoSuzuki1）,HidekiSuganami2,3）,ChikumaHamada3）andIsaoYoshimura3）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaKoseinenkinHospital,2）BiostatisticsandDataManagementDepartment,KowaCompanyLimited,3）GraduateSchoolofEngineering,TokyoUniversityofScience目的：正常眼圧緑内障（NTG）患者の眼圧日内変動に対するニプラジロール点眼の効果を検討した．対象および方法：NTG28例の眼圧日内変動を3時間ごとに自己測定空気眼圧計で測定した．ニプラジロール点眼の治療前，治療開始後1日目および3カ月目について，各時刻の眼圧の比較，交互作用項を含む線形モデルを用いた日内変動パターンの変化の検討を行った．さらに，コサインカーブに薬剤効果を表すパラメータを加えた周期線形混合効果モデルにより，本剤の効果を解析した．結果：治療開始後1日の21,3,9,12時と3カ月の21,0,9,12時で有意な眼圧下降が認められた（p＜0.05）．日内変動のパターンは治療前後で変化していた（交互作用：p＜0.001）が，1日と3カ月では変化がなかった（交互作用：p＝0.317，時期効果：p＝0.965）．日内変動は周期線形混合効果モデルによってよく説明でき，薬剤効果を表すパラメータは昼間と夜間で差がなかった（切片：p＝0.71，傾き：p＝1.00）．結論：ニプラジロール点眼の効果は，3カ月継続使用でも減弱せず，昼夜で差がないことが示された．Theeectofnipradiloloncircadianvariationofintraocularpressure（IOP）wasexaminedin28patientswithnormal-tensionglaucoma（NTG）.IOPwasmeasuredevery3hours,usingaself-measuringpneumatictonometer,before,1dayafterand3daysaftertreatmentwithnipradilol.Changesinthepatternofcircadianvariationwereexaminedusingalinearmodelthatincludedinteractionterms.Theeectofthedrugwasalsoanalyzedusingacircularlinearmixed-eectmodel,towhichwasaddedaparametershowingthedrugeectinacosinecurve.IOPreducedsignicantlyat21：00,03：00,09：00and12：00after1day,andat21：00,0：00,09：00and12：00after3monthsoftreatment（p＜0.05）.Thepatternofcircadianvariationchangedaftertreatment（interaction：p＜0.001）,butnochangewasobservedbetweentherstdayandafter3monthsoftreatment（interaction：p＝0.317,periodeect：p＝0.965）.Circadianvariationwaswellexplainablebythecircularlinearmixed-eectmodel,andtheparametershowingdrugecacydidnotdierbetweendaytimeandnighttime（intercept：p＝0.71,slope：p＝1.00）.Theeectofnipradilolwasnotreducedevenafter3monthsofcontinuoususe,andtheeectdidnotdierbetweendayandnight.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（10）：14261432,2008〕Keywords：ニプラジロール，正常眼圧緑内障，眼圧，日内変動，自己測定眼圧計．nipradilol,normal-tensionglaucoma,intraocularpressure,circadianvariation,self-measuringtonometer.———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.25，No.10，20081427（99）はじめに緑内障はさまざまな要因により視神経障害をきたし，その結果として視野障害をひき起こす疾患であるが，正常眼圧緑内障（NTG）を含め緑内障性視神経症の最大の危険因子は眼圧とされている1）．眼圧は常に一定の値を示すわけではなく，日内変動，季節変動などさまざまな周期で変動することが知られている24）．診療時眼圧が目標値に調整されていると判断されても，診療時間外に眼圧が上昇している可能性があるため，NTG患者における眼圧日内変動の測定は，緑内障の病態把握，治療方針の決定，治療効果の判定を行ううえで重要な情報を提供する．筆者らは，NTG患者に持ち運び可能な自己測定空気眼圧計を貸し出し，自宅で眼圧日内変動を測定し，診療に活用してきた．しかし，眼圧日内変動は，個体，時点，周期性など多数の因子を含んだ複雑な構造を擁しており，薬物治療の効果を評価するうえでその解析方法は定まっていない．今回，a1，b遮断薬であるニプラジロール点眼液（ハイパジールコーワR点眼液）を使用したNTG患者の眼圧日内変動に対して統計モデルを当てはめた解析を行うことにより，ニプラジロールの薬剤効果の特徴を明らかにすることができたので報告する．I対象および方法1.対象本調査は，ハイパジールコーワR点眼液の眼圧日内変動に関する特別調査として「医薬品の市販後調査の基準に関する省令（GPMSP）」および「医療用医薬品の使用成績調査等の実施方法に関するガイドライン」に則り実施した．2000年8月1日から2003年7月31日までに大阪厚生年金病院眼科を受診したNTG患者のうち，緑内障手術の既往がなく，無治療時の眼圧日内変動を把握する必要があり，ニプラジロール点眼単独による治療を開始した患者28名を本研究の対象として登録した．なお，NTGの診断基準は，初診時およびそれ以降の複数回の外来診察時の眼圧がGoldmann圧平式眼圧計による測定で常に21mmHg以下であること，正常開放隅角であること，緑内障性視神経乳頭変化（網膜神経線維層欠損を含む）とそれに対応する緑内障性視野変化を有すること，視神経乳頭の緑内障性変化をきたしうる他疾患の既往もしくは存在がないこととした．対象の内訳は，男性12例，女性16例で，年齢は51.7±9.4歳（平均値±標準偏差）であった．2.眼圧日内変動の測定眼圧日内変動の測定には，自己測定空気眼圧計（Home-tonometer）5）を用いた．Hometonometerの測定値と，Gold-mann圧平眼圧計，通常の非接触式空気眼圧計の測定値の相関については，以前に85例85眼を対象に検討している．同一症例に対し，眼圧計ごとに異なる検者が，他の眼圧計の測定結果をマスクした状態で眼圧測定したところ，Home-tonometerとGoldmann圧平眼圧計の相関係数はr＝0.86，Hometonometerと非接触式空気眼圧計の相関係数はr＝0.84と，互いに高い相関があることを確認された（未発表データ）．Hometonometerの使用方法を説明したうえで患者に貸し出し，自宅で患者自身が眼圧日内変動を測定した．ニプラジロール点眼の処方開始日にHometonometerを貸し出し，点眼開始前24時間の無治療時（0日）と点眼後24時間（1日）の眼圧日内変動を測定した．また，点眼後3カ月（3カ月）にもHometonometerを貸し出し，眼圧日内変動を測定した．眼圧は21時から3時間ごとに計8点/日（21，0，3，6，9，12，15，18時）を24時間1日とし，それぞれの時刻に両眼を5回ずつ測定するように指導した．ニプラジロール点眼は，用法・用量に従い，1回1滴，1日2回，朝は78時の間に，夜は1920時の間に両眼に点眼するよう指導した．3.眼圧日内変動の解析各時刻の，5つの測定値のうち，最大値と最小値を除いた3つの測定値の平均を各眼で算出し，左右眼の平均値をその時刻の眼圧とした69）．まず，0日，1日および3カ月における各時刻（21，0，3，6，9，12，15，18時）の眼圧値について，繰り返しの1標本t-検定を用いて，0日と1日，0日と3カ月および1日と3カ月との間で比較した．つぎに，時期（測定日）を固定効果，患者を変量効果とした線形混合効果モデル10）を用い，一日の最高眼圧を0日，1日および3カ月の間で比較した．また，時刻と時期を主効果とし，時刻×時期の交互作用項を含む線形モデルの当てはめ11）により，点眼後に眼圧日内変動のパターンが変化しているかどうかを検討した．眼圧（mmHg）時間b0b1b2図1コサインカーブモデルIOP＝（b0＋b0）＋（b1＋b1）cos2p（t/24（b2＋b2））IOP：モデルより推定された眼圧値，b0：位置（平均眼圧），b1：振幅（日内変動幅），b2：位相（最高眼圧時刻），t：時刻．全症例の眼圧日内変動データに一つのコサインカーブを当てはめ，個体差は変量効果を示すパラメータ（b0，b1，b2）を導入することで表現した．———————————————————————-Page31428あたらしい眼科Vol.25，No.10，2008（100）さらに，眼圧日内変動に及ぼす薬剤効果の解析を統計モデルによって試みた．線形モデルの当てはめによる検討から1日と3カ月の眼圧日内変動は変わっていないとみなすことができたため，周期性を利用した解析においては，1日と3カ月の眼圧は投与後の測定としてまとめて取り扱った．無治療時（0日）の眼圧日内変動には，個体差を変量効果としてコサインカーブを当てはめ（図1），得られたパラメータ（位置，振幅，位相）から一日の平均眼圧，眼圧変動幅，最高眼圧時刻を推定した．点眼後（1日，3カ月）の眼圧日内変動には，コサインカーブに，点眼後の眼圧下降作用を線形モデルとして追加した周期線形混合効果モデルを当てはめ（図2），得られたパラメータから眼圧下降作用を推定した．ここで用いた周期線形混合効果モデルとは，非線形混合効果モデル12）の一種であり，眼圧の周期的な変動に個体差があることを認めたうえで，眼圧日内変動の大きさと点眼による眼圧の下降の程度とを分離して推定ができる方法である．なお，有意水準は両側5％未満とした．本研究で使用した統計解析手法の詳細と統計学的な解説は別報を参照されたい13）．II結果登録した28例のうち，4例はニプラジロール点眼を中止したなどの理由により，3カ月時の測定値が欠測となった．副作用としては，眼瞼炎が1例に，点状表層角膜症が2例に認められた．無治療時（0日），点眼後1日および3カ月における3時間ごとの各時刻における眼圧の推移を図3に，各時刻での眼圧表1各時刻での眼圧の変化測定時刻1日0日p値＊3カ月0日p値＊3カ月1日p値＊21時1.64±1.23mmHg＜0.0011.37±1.60mmHg0.0010.36±1.57mmHg0.2990時0.43±1.61mmHg0.1820.76±1.38mmHg0.0130.12±1.12mmHg0.6023時0.75±1.56mmHg0.0300.31±2.02mmHg0.4660.29±1.55mmHg0.4106時0.20±1.05mmHg0.3240.04±1.76mmHg0.9090.30±1.39mmHg0.3049時1.55±1.24mmHg＜0.0011.56±1.90mmHg＜0.0010.05±1.41mmHg0.88112時1.00±1.37mmHg0.0011.28±1.67mmHg0.0010.28±1.45mmHg0.37615時0.16±1.22mmHg0.4990.44±1.68mmHg0.2350.23±1.76mmHg0.55618時0.26±1.65mmHg0.4260.54±1.97mmHg0.1910.59±1.55mmHg0.088＊：1標本t-検定．眼圧（mmHg）時刻（時）216＋918b3b4b5b6図2周期線形混合効果モデル21＝＜t＝＜6のとき，IOP＝ （b0＋b0）＋（b1＋b1）cos2p（t/24（b2＋b2））＋b3＋b4・│t21│9＝＜t＝＜18のとき，IOP＝ （b0＋b0）＋（b1＋b1）cos2p（t/24（b2＋b2））＋b5＋b6・│t9│b0b2，b0b2，tの説明は図1参照のこと.b3：夜点眼切片（夜点眼直後の眼圧変化量）．b4：夜点眼傾き（夜点眼後に眼圧下降が経時的に変化する割合）．b5：朝点眼切片（朝点眼直後の眼圧変化量）．b6：朝点眼傾き（朝点眼後に眼圧下降が経時的に変化する割合）．もともと存在する生理的な日内変動を表すコサインカーブに，ニプラジロール点眼の薬剤効果として，点眼直後が最大となりその後経時的に一定の割合で眼圧下降作用が変化する線形モデルを加えた．1日2回の点眼時刻から，9時から18時までを昼間，21時から翌朝6時までを夜間とし，薬剤効果を示す定数（b3，b4，b5，b6）は昼間と夜間に分割した．薬剤効果の項をいずれも0とすると，無治療時（0日）の眼圧に当てはめたコサインカーブモデルとなる．眼圧（mmHg）211615141312点眼0#3691215：0日：1日：3カ月18時刻（時）点眼#＊#＊#＊＊図3ニプラジロール点眼前後における眼圧の変化平均値（mmHg）．0日n＝28，1日n＝27，3カ月n＝24点眼時刻を矢印で示す．各時刻の眼圧を1標本t-検定にて比較した.＊：1日目の眼圧が0日と比較し有意に低下（p＜0.05）．#：3カ月の眼圧が0日と比較し有意に低下（p＜0.05）．1日目と3カ月の比較では差はなかった.———————————————————————-Page4あたらしい眼科Vol.25，No.10，20081429（101）の変化量を表1に示す．点眼後1日では0日と比較して，21，3，9，12時に眼圧の有意な低下がみられ，点眼後3カ月でも0日と比較して，21，0，9，12時において眼圧の有意な低下が認められた（p＜0.05，1標本t-検定）．一方，点眼後1日と3カ月との比較では，いずれの時刻においても有意な差は認められなかった．線形混合効果モデルから推定された1日の最高眼圧は，0日，1日および3カ月で，それぞれ16.5mmHg，15.5mmHgおよび15.7mmHgとなり，1日と3カ月の最高眼圧は0日と比較して有意に低下していた（0日対1日：p＝0.001，0日対3カ月：p＝0.016）．1日対3カ月では，最高眼圧に有意な差は認められなかった（p＝0.685）．交互作用項を含む線形モデルの当てはめでは，0日対1日および0日対3カ月の比較においていずれも交互作用が有意となり（p＜0.001），ニプラジロール点眼後は眼圧日内変動の形状が変化していることが統計学的に示された．一方，1日対3カ月の比較では，交互作用は有意とならず（p＝0.317），時期効果も認められなかった（p＝0.965）．無治療時（0日）の眼圧にコサインカーブを当てはめた結果を図4に示す．推定されたコサインカーブのパラメータは，位置（b0）が14.70mmHg，振幅（b1）が0.60mmHg，位相（b2）は0.49（およそ12時を指す）であった．点眼後（1日，3カ月）の眼圧に周期線形混合効果モデルを当てはめた結果を図5に，モデルから得られたパラメータを表3統計モデル当てはめにより得られた薬剤効果に関するパラメータパラメータ夜点眼朝点眼朝と夜の差p値＊切片＊＊b3＝1.30（0.19）mmHgb5＝1.29（0.19）mmHg＜0.01mmHg0.71傾き＊＊＊b4＝0.13（0.03）mmHg/時間b6＝0.12（0.03）mmHg/時間0.01mmHg/時間1.00＊：1標本t-検定．＊＊：ニプラジロール点眼直後の眼圧下降量（mmHg）．＊＊＊：点眼後，経時的に眼圧下降が減弱する割合（mmHg/時間）．各パラメータの説明は図2を参照．表中かっこ内の数値は標準誤差．表2統計モデル当てはめにより得られた生理的日内変動に関するパラメータパラメータ無治療時（0日）点眼後（1日，3カ月）前後差p値＊位置：b014.70（0.29）mmHg14.69（0.28）mmHg──振幅：b10.60（0.10）mmHg0.57（0.11）mmHg0.040.71位相：b2＊＊0.49（0.04）0.49（0.04）0.010.90＊：1標本t-検定．＊＊：21時を起点に表示．b2＝0.49は午前11時46分に相当する．眼圧日内変動に，無治療時はコサインカーブモデルを，点眼後は周期線形混合効果モデルを当てはめた．各パラメータの説明は図1，2を参照．表中かっこ内の数値は標準誤差．眼圧（mmHg）1615141312：測定値：推定値210369121518時刻（時）図4無治療時の眼圧日内変動に対するコサインカーブモデルの当てはめコサインカーブモデルによって得られた眼圧値（推定値）は，実際の眼圧測定値の平均（測定値）によく一致した．（コサインカーブモデルの式）IOP（mmHg）＝（14.70＋b0）＋（0.60＋b1）cos2p（t/24（0.49＋b2））図5点眼後の眼圧日内変動に対する周期線形混合効果モデルの当てはめ周期線形混合効果モデルによって得られた眼圧値（推定値）は，実際の眼圧測定値の平均（測定値）によく一致した．（周期線形混合効果モデルの式）21＝＜t＝＜6のとき，IOP（mmHg）＝（14.69＋b0）＋（0.57＋b1）cos2p（t/24（0.49＋b2））1.30＋0.13・│t21│9＝＜t＝＜18のとき，IOP（mmHg）＝（14.69＋b0）＋（0.57＋b1）cos2p（t/24（0.49＋b2））1.29＋0.12・│t9│点眼時刻を矢印で示す．眼圧（mmHg）211615141312点眼0369121518時刻（時）点眼：測定値：推定値———————————————————————-Page51430あたらしい眼科Vol.25，No.10，2008（102）表2，3にそれぞれ示す．周期線形混合効果モデルから得られた推定値のカーブは，実際の測定値のカーブとよく一致しており，当てはまりは良好であった．モデルから得られたパラメータのうち，夜の点眼時における点眼直後の眼圧変化量（b3：1.30mmHg）と朝の点眼時における点眼直後の眼圧変化量（b5：1.29mmHg）に差は認められなかった（p＝0.71）．また，夜間点眼後（21翌朝6時）に眼圧下降が経時的に変化する割合（b4：0.13mmHg/hr）と昼間点眼後（918時）に眼圧下降が経時的に変化する割合（b6：0.12mmHg/hr）の間にも差は認められなかった（p＝1.00）．無治療時の眼圧日内変動から得られたコサインカーブと周期線形混合効果モデルのコサインカーブ成分では，振幅と位相に有意な差はみられなかった（振幅：p＝0.71，位相：p＝0.90）．III考按眼圧日内変動は，緑内障の病態把握，治療方針の決定，治療効果の判定を行ううえで重要な情報を提供する．薬剤の日内変動に及ぼす影響については，これまで各時刻について点眼前後の眼圧値を1標本t-検定で比較するという手法が用いられてきた．今回のニプラジロール点眼についても，点眼後1日では0日と比較して21，3，9，12時に，点眼後3カ月では21，0，9，12時に眼圧が有意に低下していた（表1）．しかし，薬剤効果を精密に評価するためには，個体，時刻，周期性など多数の因子を含んでいるため，各時刻の眼圧を薬剤点眼前後で比較するだけでは十分に評価できないことがある．たとえば，ニプラジロール点眼の使用前後の眼圧日内変動のプロット（図3）からは，「点眼直後（21，9時）と比較して，つぎの点眼直前（6，18時）の眼圧下降は小さくなっている」，「昼間のほうが夜間と比べて眼圧下降が大きい」などの解釈が直感的に得られる．また，1日と3カ月では眼圧日内変動は同じにみえる．点眼前後で各時刻の眼圧を1標本t-検定により比較した結果（表1）は，上述の解釈の幾つかをよく裏付けてはいるが，夜間と昼間の違いを説明できていない．また，1日と3カ月で検定結果が異なる時刻が存在したことを1日と3カ月の違いと捉えるか，ばらつきの結果と捉えるかで，薬剤の効果の維持性に対する解釈が異なることになる．1標本t-検定のみでは十分納得のいく解析法とはいえない．そこで，これらの問題に対し客観的な回答を与える解析手法を考案し，ニプラジロール点眼の効果を評価することを試みた．統計学的な詳細は別報に譲るが，その概要は以下のとおりである．一つ目は，「1日の最高眼圧」の解析である．1日の最高眼圧が低下したかどうかは，薬剤治療の効果を評価する単純で明確な指標と考えた．この検討では，各患者の「1日の最高眼圧」を0日，1日および3カ月で比較するため，時期を固定効果，患者を変量効果とした線形混合効果モデルを用いた．二つ目は，「眼圧日内変動の形状」の解析である．各測定時刻で得られた眼圧の測定値を直線で結ぶことで，眼圧日内変動の形状がイメージされる．この形状が薬剤効果により変化したか否かを検討することで，日内変動の変化の有無がわかる．この検討では，時点（測定時刻）と時期（0日，1日，3カ月）を主効果とし，時点×時期の交互作用項を有する線形モデルを用いた．線形モデルの交互作用が有意であるという場合には，時期効果が各時点で一定ではなく，日内変動の形状が変化したということになる．一方，交互作用が有意ではないが，時期効果が有意という場合には，日内変動の形状が保持された状態で，日内変動が上下に平行移動するように変化したということになる．また，交互作用も時期効果も有意でない場合には，各測定時期の間で眼圧日内変動が変化したとはいえないことを意味している．三つ目は，「眼圧日内変動への統計モデルの当てはめ」である．Horieらは無治療時の原発開放隅角緑内障患者の日内変動にコサインカーブモデルを当てはめた14）．筆者らは，先の1標本t-検定の結果からニプラジロール点眼は，点眼直後の時刻では眼圧下降効果が最大で，点眼直前の時刻ではその効果が減弱していると推察した．薬剤効果が点眼後速やかに発現し，時間の経過とともに徐々に減少していくことが前後差の比較から読み取れたため，これを線形項としてコサインカーブモデルに追加した．この日内変動を表す部分と薬剤効果を表す部分を同時にもつ“周期線形混合効果モデル”を当てはめることにより，ニプラジロール点眼の効果を数値で表現できると考えたわけである．これら三つの手法を用いてニプラジロール点眼の効果を解析した結果から，つぎのような解釈が成り立つ．線形混合効果モデルによる「1日の最高眼圧」の比較からは，点眼後1日と3カ月のいずれにおいても有意に最高眼圧を低下させていること，点眼後1日と3カ月の間では最高眼圧に差はみられないことが示された．交互作用項を含む線形モデルの当てはめによる「眼圧日内変動の形状」の解析結果から，眼圧日内変動の形状はニプラジロール点眼を点眼することにより変化し，1日と3カ月の間では変化していないことが示された．これら二つの解析結果から，ニプラジロール点眼は一日のなかの最高眼圧を有意に低下させているものの，時刻によって眼圧下降量が異なり，また，その眼圧下降効果は3カ月後も維持されているといえる．緑内障治療薬のなかでも特にb遮断薬は，長期間使用を継続した際に眼圧下降効果が減弱する，いわゆる薬剤耐性がみられることがあり，臨床上の問題の一つとなっている15）．a1遮断作用とb遮断作用を併せ持———————————————————————-Page6あたらしい眼科Vol.25，No.10，20081431（103）つニプラジロール点眼では眼圧下降効果が3カ月後も維持されることが示されたのは，興味深い結果である．「眼圧日内変動への統計モデルの当てはめ」の結果では，無治療時の日内変動から推定されたコサインカーブは，Yamagamiらの報告16）と比較すると日内変動幅を表す振幅が小さめであったが，平均眼圧および最高眼圧を示す時刻はほぼ一致した．また，NTG患者における日内変動の挙動に関する既存の報告と比べても，平均的な眼圧日内変動とみなせるものであった（表2）5）．周期線形混合効果モデルから推定されたパラメータのうち，生理的日内変動に該当するコサインカーブ成分は振幅，位相のいずれも，無治療時のものと変わらなかった（表2）．すなわち，このモデルによって，点眼後の眼圧日内変動は生理的な眼圧日内変動とニプラジロール点眼の効果に分離されたといえる（図6）．分離されたニプラジロール点眼の効果は，点眼直後に最大の眼圧下降を示し，その後は時間の経過に伴い一定の割合で減弱するという線形項で十分に説明された．このモデルは測定値から直感的に得られた解釈のうち，「点眼後一定の割合で薬効が減弱する」ということを支持している．一方，「昼間のほうが夜間と比べて眼圧下降が大きい」という直感的解釈に対しては，朝点眼と夜点眼の間で薬剤効果に該当する成分のパラメータに違いはみられないという否定的な結果となった（表3）．代表的なb遮断薬の一つであるチモロール点眼は，昼間は有意に眼圧を下降させるが，夜間，特に明け方にかけて眼圧下降作用がみられない時刻が存在することが報告されている17,18）．このように緑内障治療薬の眼圧下降効果に日内変動がみられる原因は，それぞれの薬剤の眼圧下降機序によると考えられている19）．すなわち，b遮断薬の眼圧下降機序は房水産生の抑制によるものであり，房水産生の多い昼間は眼圧下降効果が大きく，房水産生の少ない夜間は眼圧下降効果が小さくなると考えられる．一方，a1遮断薬の眼圧下降機序は，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出の促進によるものと考えられている．ぶどう膜強膜流出路からの房水流出は眼圧非依存性であるので，ぶどう膜強膜流出を促進する薬剤は，一般的に眼圧が高いとされる昼間も，眼圧が低いとされる夜間も同じように眼圧を下降させると考えることができる．今回，ニプラジロール点眼では夜間にも昼間と同様の眼圧下降効果が認められたが，これはニプラジロール点眼が，b遮断作用に加えa1遮断作用を併せ持つことに起因していると推測される．今までの解析方法ではグラフから読み取れることを直接証明できなかったが，周期線形混合効果モデルを用いることで，眼圧日内変動および薬剤効果についてこれまで以上に詳細な解析結果を得ることができた．本検討により，ニプラジロール点眼は夜間も昼間と同様の眼圧下降作用を示し，その作用は3カ月の継続使用においても維持されていることが示された．このような薬剤効果の特性は，治療薬の選択や治療効果を確認するうえで有用な情報である．ニプラジロール以外の緑内障治療薬についても，今後これらの統計学的手法を用いることにより薬剤効果の特性がさらに明らかになれば，眼圧日内変動に合わせた薬剤選択に役立つと考える．文献1）桑山泰明：眼圧．正常眼圧緑内障（新家眞，谷原秀信編），p17-23，金原出版，20002）ZeimerRC：Circadianvariationsinintraocularpressure.TheGlaucomas（edbyRitchRetal）,p429-445,Mosby,StLouis,19963）ShieldsMB：TextbookofGlaucoma4thed.p48-49,Wil-liams＆Wilkins,Baltimore,19974）古賀貴久，谷原秀信：緑内障と眼圧の季節変動．臨眼55：1519-1522,20015）狩野廉，桑山泰明：正常眼圧緑内障の眼圧日内変動．日眼会誌107：375-379,20036）石井玲子，山上淳吉，新家眞：低眼圧緑内障における眼圧日内変動測定の臨床的意義．臨眼44：1445-1448,19907）山上淳吉，新家眞，白土城照ほか：低眼圧緑内障の眼圧日内変動．日眼会誌95：495-499,19918）堀江武：眼圧日内変動に関する臨床的研究．日眼会誌79：232-249,19759）梶浦祐子，坂井護，溝上國義：低眼圧緑内障の眼圧日内変動．あたらしい眼科8：587-590,1991図6周期線形混合効果モデルの生理的日内変動および薬剤効果への分割周期線形混合効果モデル（推定値）を，もともとの生理的な眼圧日内変動（生理的日内変動）と，ニプラジロール点眼液による眼圧下降（薬剤効果，眼圧変化量として図に示す）に分割して示した．（生理的日内変動を表す項の式）IOP（mmHg）＝（14.69＋b0）＋（0.57＋b1）cos2p（t/24（0.49＋b2））（薬剤効果を表す項の式）21＝＜t＝＜6のとき，IOP（mmHg）＝1.30＋0.13・│t21│9＝＜t＝＜18のとき，IOP（mmHg）＝1.29＋0.12・│t9│眼圧（mmHg）眼圧変化量（mmHg）210369121518161514131210－1－2時刻（時）：生理的日内変動：薬剤効果：推定値———————————————————————-Page71432あたらしい眼科Vol.25，No.10，200810）松山裕，山口拓洋：医学統計のための線型混合モデル─SASによるアプローチ初版．p43-46，株式会社サイエンティスト社，200111）鷲尾泰俊：実験の計画と解析．p102-115，岩波書店，198812）GeertM,GeertV：ModelsforDiscreteLongitudinalData.p265-276,Springer,NewYork,200513）SuganamiH,KanoK,KuwayamaYetal：Comparisonofestimationmethodsforparametersinthecircularlinearmixedeectmodelincorpotatingdiurnalvariationforevaluatingglaucomatherapy.JapaneseJournalofBiomet-rics28：1-18,200714）HorieT,KitazawaY：Theclinicalsignicanceofdiurnalpressurevariationinprimaryopen-angleglaucoma.JpnJOphthalmol23：310-333,197915）WilliamPB：Shortterm“Escape”andlongterm“Drift”Thedissipationeectofthebetaadrenergicblockingagents.SurvOphthalmol28：235-240,198316）YamagamiJ,AraieM,AiharaMetal：Diurnalvariationinintraocularpressureofnormal-tensionglaucomaeyes.Ophthalmology100：643-650,199317）吉冨健志，春野功：低眼圧緑内障の眼圧日内変動に対するチモロールの効果．あたらしい眼科10：965-967,199318）McCannelCA,HeinrichSR,BrubakerRF：Acetazolamidebutnottimolollowersaqueoushumorowinsleepinghumans.GraefesArchClinExpOphthalmol230：518-520,199219）赤石貴浩，島崎敦，松木雄ほか：自動眼圧測定系を用いた家兎眼圧日内変動に対する各種眼圧下降剤の評価．日眼会誌107：513-518,2003（104）＊＊＊

———————————————————————-Page1（103）12910910-1810/08/\100/頁/JCLSあたらしい眼科25（9）：12911294，2008cはじめにカルテオロール点眼薬は緑内障治療に頻用されているb遮断薬の一つであるが，内因性交感神経刺激様作用（intrin-sicsympathomimeticactivity：ISA）を有する点で他のb遮断薬と異なる1）．ISAを有するb遮断薬は血管拡張作用あるいは血管収縮抑制作用を介して末梢血管抵抗を減弱させ，眼循環を改善させる2）．また心血管系や呼吸器系への作用に関してもISAを有さないb遮断薬に比べ有利であると考えられている2）．緑内障点眼薬には副作用もあり，その出現により中止を余儀なくされることもある．緑内障点眼薬による治療は生涯にわたり継続される場合も多い．そこで副作用の出現や点眼コンプライアンスを考慮すると点眼回数の少ない薬剤が望まれる．平成19年7月にフランスに続いて日本でもアルギン酸添加塩酸カルテオロール点眼薬（以下，持続型カルテオロール点眼薬）が発売された．この薬剤は従来の塩酸カルテオロール点眼薬（以下，標準型カルテオロール点眼薬）にアルギン酸を添加し，粘性を高め，眼表面での滞留を延長させた3）．その結果1日1回点眼が可能となった．持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果については，原発開放隅角緑内障や高眼圧症例では標準型カルテオロール点眼薬との比較で差がないと報告されている46）．しかし日本に多い正常眼圧緑内〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN原発開放隅角緑内障（広義）患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果井上賢治＊1野口圭＊1若倉雅登＊1井上治郎＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座EfectofLong-ActingCarteololinPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucomaKenjiInoue1）,KeiNoguchi1）,MasatoWakakura1）,JiroInouye1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）SecondDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine原発開放隅角緑内障（広義）患者（92例92眼）へのアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬（1日1回点眼）の短期の眼圧下降効果を検討した．無治療の正常眼圧緑内障患者に単剤投与した群と，標準型2％カルテオロール点眼薬（1日2回点眼）から切り替えた群，ラタノプロスト点眼薬単剤に追加投与した群に分け，投与3カ月後までの眼圧，副作用を調査した．眼圧下降幅は正常眼圧緑内障群では2.4mmHg，切り替え群では0.30.4mmHg，追加投与群では2.02.1mmHgで，すべての群で眼圧は有意に下降した．副作用により点眼薬投与を中止した症例は2例（2.1％）で，約98％の症例でアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬は安全に使用できた．アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬は良好な眼圧下降効果と高い安全性を有する点眼薬と思われる．Westudiedthehypotensiveeectsoflong-actingcarteolol（2％）in92eyesofopen-angleglaucomapatientsfor3months.Thepatientsweredividedinto3groups：monotherapyfornormal-tensionglaucoma,changeinther-apyfromstandardcarteololtolong-actingcarteolol,andadditivetherapytolatanoprost.Intraocularpressureandadverseeectsweremonitoredbeforeandat1and3monthsafteradministration.Meanintraocularpressuredecreasedsignicantly,by2.4mmHginthemonotherapygroup,0.30.4mmHginthechangegroupand2.02.1mmHgintheadditivegroup.Twopatients（2.1％）discontinuedtherapyduetoadverseeects.Long-actingcarte-ololhasgoodhypotensiveeectsandtolerability.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（9）：12911294,2008〕Keywords：アルギン酸添加塩酸カルテオロール点眼薬，眼圧，原発開放隅角緑内障．long-actingcarteolol,intraocularpressure,primaryopen-angleglaucoma.———————————————————————-Page21292あたらしい眼科Vol.25，No.9，2008（104）障（normal-tensionglaucoma：NTG）症例，標準型カルテオロール点眼薬から持続型カルテオロール点眼薬へ切り替えた症例，あるいは追加投与した症例に対する効果などは不明である．そこで今回，原発開放隅角緑内障（広義）患者に対して，持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果をNTG症例，標準型カルテオロール点眼薬から持続型カルテオロール点眼薬へ切り替えた症例，ラタノプロスト点眼薬に追加投与した症例に分けて検討した．I対象および方法平成19年7月から11月までの間に井上眼科病院に通院中で，持続型2％カルテオロール点眼薬（1日1回朝点眼）を処方され，3カ月間以上の経過観察が可能であった連続した原発開放隅角緑内障あるいはNTG92例92眼を対象とした．今回，持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果を3群に分けて検討した．それらはNTGに新規で持続型カルテオロール点眼薬を投与した群（NTG群），原発開放隅角緑内障あるいはNTGで標準型2％カルテオロール点眼薬（1日2回朝夜点眼）を持続型カルテオロール点眼薬にwashout期間なしで切り替えた群（切り替え群），ラタノプロスト点眼薬（1日1回夜点眼）を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障あるいはNTGで持続型カルテオロール点眼薬を追加した群（追加投与群）であった．NTG群は24例24眼，男性8例，女性16例，年齢は2577歳，51.3±13.3歳（平均±標準偏差）であった．Humphrey視野中心30-2SITA-STANDARDプログラムのmeandeviation（MD）値は3.4±3.9dB（13.81.1dB），点眼薬投与前の眼圧は16.9±2.0mmHg（1421mmHg）であった．切り替え群は48例48眼，原発開放隅角緑内障26眼，NTG22眼，男性18例，女性30例，年齢は2183歳，64.1±11.6歳であった．Humphrey視野中心30-2SITA-STANDARDプログラムのMD値は7.3±6.5dB（22.51.3dB），点眼薬切り替え前の眼圧は15.0±1.9mmHg（1120mmHg）であった．切り替え時に使用していた標準型カルテオロール点眼薬以外の点眼薬の種類は，なしが11眼，1剤が13眼，2剤が19眼，3剤が5眼であった．その内訳はラタノプロスト点眼薬35眼，ブリンゾラミド点眼薬11眼，ドルゾラミド点眼薬10眼，ブナゾシン点眼薬9眼，イソプロピルウノプロストン点眼薬1眼であった．追加投与群は20例20眼，原発開放隅角緑内障11眼，NTG9眼，男性7例，女性13例，年齢は3488歳，66.6±12.7歳であった．Humphrey視野中心30-2SITA-STANDARDプログラムのMD値は8.3±5.8dB（18.90.8dB），点眼薬追加投与前の眼圧は18.2±2.9mmHg（1526mmHg）であった．追加投与群において持続型カルテオロール点眼薬を追加投与する基準は，目標眼圧に比べて眼圧が2回以上高値を示し，さらなる降圧が必要な症例とした．アセタゾラミド内服中の症例，白内障以外の内眼手術やレーザー手術の既往例は除外した．白内障手術既往例は術後3カ月以内の症例は除外した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用いて，患者ごとに同一の検者が外来診察時（午前9時から午後6時の間）にほぼ同一の時間に，12カ月ごとに測定した．NTG群と追加投与群では，投与前と投与1カ月後，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）．切り替え群では投与前と投与12カ月後，34カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）．有意水準は，p＜0.05とした．統計解析にはStatView4.0（AbacusCon-cepts社）を用いた．副作用は来院時ごとに調査した．持続型カルテオロール点眼薬を3カ月間以上使用できなかった症例（脱落例）では，その原因を調査した．両眼投与例では右眼を，片眼投与例では患眼を解析眼とした．持続型カルテオロール点眼薬投与開始時にNTG群と追加投与群では持続型カルテオロール点眼薬使用の必要性，効果，副作用を，切り替え群では切り替えによる点眼回数の減少の利点を説明し，患者の同意を得た．II結果NTG群の眼圧は，投与1カ月後は14.5±2.1mmHg，投与3カ月後は14.5±1.7mmHgで，投与後は投与前（16.9±2.0mmHg）に比べ有意に下降していた（p＜0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）（図1）．切り替え群の眼圧は，切り替え12カ月後は14.7±1.8mmHg，切り替え34カ月後は14.6±1.9mmHgで，切り替え後は切り替え前（15.0±1.9mmHg）に比べ有意に下降していた（p＜0.001，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）（図2）．眼圧は，切り替え前と比べて切り替え12カ月後は上昇（1mmHg以上）が3眼，不変が32眼，下降（1mmHg以上）が13眼，切り替え34カ月後は上昇が4眼，不変が26眼，下降が18眼であった．追加投与群の眼圧は，投与1カ月後は16.1±2.8mmHg，投与3カ月後は16.2±3.7mmHgで，投与後は投与前（18.2±2.9mmHg）に比べ有意に下降していた（p＜0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）（図3）．点眼薬投与の脱落例は，2例（2.1％，2例/94例）であり，これらの症例は眼圧の解析からは除外した．1例はNTG群で点眼開始直後より眼瞼腫脹が，1例は切り替え群で切り替え2カ月後より点眼後の違和感が出現し，両症例ともに投与中止となった．NTG群の症例では点眼薬を使用せずに経過観察を行い，切り替え群の症例では標準型カルテオロール点眼薬に戻したところ，その後の経過は問題がなかった．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.9，20081293（105）III考按持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果は，原発開放隅角緑内障ならびに高眼圧症患者で報告されている46）．Demaillyら4）は，235例に対して標準型2％カルテオロール点眼薬（午前9時と午後9時の2回点眼）と持続型2％カルテオロール点眼薬（午前9時に1回点眼，午後9時にプラセボ点眼）を120日間投与したところ，両薬剤とも有意に眼圧を下降させたと報告した．眼圧下降幅は，それぞれ午前9時（推定トラフ時）は5.586.25mmHgと5.506.09mmHg，午前11時（推定ピーク時）は6.076.51mmHgと6.066.47mmHgで，両薬剤間に差はなかった．副作用出現頻度も標準型2％カルテオロール点眼薬（9.916.5％）と持続型2％カルテオロール点眼薬（9.611.7％）で差がなかった．Trinquandら5）は，151例に対して標準型1％カルテオロール点眼薬（午前9時と午後9時の2回点眼）と持続型1％カルテオロール点眼薬（午前9時に1回点眼，午後9時にプラセボ点眼）を60日間投与したところ，両薬剤とも有意に眼圧を下降させたと報告した．眼圧下降幅は，それぞれ午前9時（推定トラフ時）は5.67mmHgと5.936.32mmHg，午前11時（推定ピーク時）は6.126.55mmHgと6.606.70mmHgで，両薬剤間に差はなかった．副作用出現頻度も標準型1％カルテオロール点眼薬（57％）と持続型1％カルテオロール点眼薬（45％）で差がなかった．山本ら6）は，146例に対して標準型1％カルテオロール点眼薬（1日2回朝夜点眼）と持続型1％カルテオロール点眼薬（朝1回点眼，夜プラセボ点眼）を8週間投与したところ，両薬剤とも有意に眼圧を下降させたと報告した．眼圧下降幅は，それぞれ午前911時（当日の点眼は検査終了後に行ったので推定トラフ時）は4.14.6mmHgと3.54.6mmHgで，両薬剤間に差はなかった．副作用出現頻度も標準型1％カルテオロール点眼薬（13.9％）と持続型1％カルテオロール点眼薬（12.2％）で差がなかった．今回のNTG群での眼圧下降幅および眼圧下降率は2.4mmHgと14.2％で，過去の報告（3.56.70mmHgと15.227.6％）46）より低値であったが，緑内障病型が異なり，投与前眼圧が過去の報告より低かったことが一因と考えられる．一方，NTG症例に対する単剤でのb遮断薬の眼圧下降率は，ゲル化剤添加チモロール点眼薬では11.316.7％7），レボブノロール点眼薬では15.718.0％8），ニプラジロール点眼薬では16.018.3％9），標準型2％カルテオロール点眼薬では5.412.2％10）と報告されており，今回の14.2％はこれらとほぼ同等であった．今回，標準型2％カルテオロール点眼薬から持続型2％カルテオロール点眼薬へwashout期間なしで切り替えた群で眼圧は有意に下降した．この原因として点眼回数が減ったことによる点眼コンプライアンスの改善が考えられる．チモロール点眼薬（1日2回点眼）においてもゲル化剤添加チモロール点眼薬（1日1回点眼）への変更で眼圧が有意に下降し，その原因として点眼コンプライアンスが改善したためと報告されている11）．一方，今回の眼圧測定は患者個人個人ではほぼ同一の時間に行ったが，すべての患者で時間帯は統一されておらず，ピーク時に測定した患者もいればそれ以外の患者も混在しており，そのことが眼圧下降に関与していた可能性も考えられる．さらに，切り替え群において統計学的には眼投与1カ月後投与3カ月後投与前2220181614121086420眼圧（mmHg）＊＊＊＊図1NTG群の点眼薬投与前後の眼圧（＊＊p＜0.0001：ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）切り替え12カ月後切り替え34カ月後切り替え2220181614121086420眼圧（mmHg）＊＊図2切り替え群の点眼薬切り替え前後の眼圧（＊p＜0.001：ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）図3追加投与群の点眼薬投与前後の眼圧（＊＊p＜0.0001：ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）投与1カ月後投与3カ月後投与前2220181614121086420眼圧（mmHg）＊＊＊＊———————————————————————-Page41294あたらしい眼科Vol.25，No.9，2008（106）圧の有意な下降がみられたが，眼圧変動が1mmHg以内の症例が投与12カ月後は97.9％（47例/48例），34カ月後は91.7％（44例/48例）であった．眼圧測定の誤差，日日変動，季節変動などを考慮すると，臨床的には切り替え前後で眼圧は変化しなかったと考えられる．原発開放隅角緑内障や高眼圧症に対するb遮断薬のラタノプロスト点眼薬への追加投与の眼圧下降効果が報告されている7,1215）．それらの眼圧下降率は，チモロール点眼薬では9.9％12），ゲル化剤添加チモロール点眼薬では9.1％7），ニプラジロール点眼薬では4.711.0％13,14），標準型2％カルテオロール点眼薬では7.113.5％12,13,15）で，今回の11.011.5％とほぼ同等であった．副作用の出現により点眼薬を中止した症例は2.1％（2例/94例）であった．過去には1.4％（1例/74例）6），重篤な副作用はなかった4,5）と報告されている．副作用の内訳は，今回の症例では眼瞼腫脹と違和感で，山本ら6）の症例は頭痛であった．これらの結果より持続型カルテオロール点眼薬は高い安全性を有していると考えられる．原発開放隅角緑内障（広義）患者へのアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬の短期の眼圧下降効果を検討した．無治療のNTG患者に単剤投与，標準型2％カルテオロール点眼薬からの切り替え，ラタノプロスト点眼薬単剤に追加投与したすべての群で眼圧は有意に下降し，約98％の症例で安全に使用できた．アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬は良好な眼圧下降効果と高い安全性を有する点眼薬と思われる．今後はさらに長期的な調査が必要である．文献1）SorensenSJ,AbelSR：Comparisonoftheocularbeta-blockers.AnnPharmacother30：43-54,19962）FrishmanWH,KowalskiM,NagnurSetal：Cardiovascu-larconsiderationsinusingtopical,oral,andintravenousdrugsforthetreatmentofglaucomaandocularhyperten-sion：focusonb-adrenergicblockade.HeartDis3：386-397,20013）TissieG,SebastianC,ElenaPPetal：Alginicacideectoncarteololocularpharmacokineticsinthepigmentedrabbit.JOculPharmacolTher18：65-73,20024）DemaillyP,AllaireC,TrinquandC,fortheOnce-dailyCarteololStudyGroup：Ocularhypotensiveecacyandsafetyofoncedailycarteololalginate.BrJOphthalmol85：962-968,20015）TrinquandC,RomanetJ-P,NordmannJ-Petal：Ecacyandsafetyoflong-actingcarteolol1％oncedaily：adou-ble-masked,randomizedstudy.JFrOphtalmol26：131-136,20036）山本哲也，カルテオロール持続性点眼液研究会：塩酸カルテオロール1％持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1％点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験─．日眼会誌111：462-472,20077）橋本尚子，原岳，高橋康子ほか：正常眼圧緑内障に対するチモロール・ゲルとラタノプロスト点眼薬の眼圧下降効果．臨眼57：288-291,20038）InoueK,EzureT,WakakuraMetal：Theeectofonce-dailylevobunololonintraocularpressureinnormal-ten-sionglaucoma.JpnJOphthalmol49：58-59,20059）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：正常眼圧緑内障患者におけるニプラジロール点眼3年間投与の効果．臨眼62：323-327,200810）前田秀高，田中佳秋，山本節ほか：塩酸カルテオロールの正常眼圧緑内障の視機能に対する影響．日眼会誌101：227-231,199711）徳川英樹，大鳥安正，森村浩之ほか：チモロールからチモロールゲル製剤への変更でのアンケート調査結果の検討．眼紀54：724-728,200312）本田恭子，杉山哲也，植木麻里ほか：ラタノプロストと2種のb遮断薬併用による眼圧下降効果の比較検討．眼紀54：801-805,200313）HanedaM,ShiratoS,MaruyamaKetal：Comparisonoftheadditiveeectsofnipradilolandcarteololtolatano-prostinopen-angleglaucoma.JpnJOphthalmol50：33-37,200614）水谷匡宏，竹内篤，小池伸子ほか：プロスタグランディン系点眼単独使用の正常眼圧緑内障に対する追加点眼としてのニプラジロール．臨眼56：799-803,200215）河合裕美，林良子，庄司信行ほか：カルテオロールとラタノプロストの併用による眼圧下降効果．臨眼57：709-713,2003＊＊＊

———————————————————————-Page11148あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（00）原著あたらしい眼科25（8）：11481152，2008cはじめに白内障手術を併用した線維柱帯切開術は，単独手術に比べ，眼圧下降効果が優れていると報告されている1）．しかし，濾過手術に比べれば眼圧下降効果は劣り2,3），将来に濾過手術が必要となる可能性があるため上方結膜を広範囲に温存することが望ましいと考えられる．また線維柱帯切開術は濾過手術ではなく術後感染の危険性が少ないため下方からのアプローチが可能である46）が，下方からのアプローチからの線維柱帯切開術と白内障同時手術成績の報告は少ない7）．今回，筆者らは白内障手術を併用した線維柱帯切開術を上方からのアプローチ（以下，上方群）と下方からのアプローチ（以下，下方群）による手術成績を比較検討したので報告する．〔別刷請求先〕浦野哲：〒830-0011久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学教室Reprintrequests：ToruUrano,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPAN白内障手術を併用した上方および下方からの線維柱帯切開術の検討浦野哲＊1三好和＊2山本佳乃＊1鶴丸修士＊1原善太郎＊1山川良治＊1＊1久留米大学医学部眼科学教室＊2社会保険田川病院眼科ComparisonbetweenSuperiorly-approachedandInferiorly-approachedTrabeculotomyCombinedwithCataractSurgeryToruUrano1）,MutsubuMiyoshi2）,YoshinoYamamoto1）,NaoshiTsurumaru1）,ZentaroHara1）andRyojiYamakawa1）1）DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,SocialInsuranceTagawaHospital白内障手術を併用したサイヌソトミー併用線維柱帯切開術の上方（上方群）および下方からのアプローチ（下方群）について検討した．対象は，上方群は，落屑緑内障41眼と原発開放隅角緑内障15眼の計56眼，平均年齢77歳，経過観察期間17.5カ月．下方群は，落屑緑内障12眼と原発開放隅角緑内障11眼の計23眼，平均年齢69歳，経過観察期間9.4カ月．上方群は12時方向で，下方群は8時方向から行った．眼圧（手術前→最終）は上方群22.4±5.4→14.3±3.4mmHg，下方群21.9±5.9→13.6±2.6mmHg，薬剤スコアは上方群3.3±1.1→0.8±1.1，下方群3.4±1.3→1.0±1.4と有意に低下した．一過性眼圧上昇は上方群11眼（19.6％），下方群5眼（21.7％）とみられたが有意差はなかった．下方群は上方群と同等な成績であり，将来濾過手術をするスペースを確保できる有用な手術法である．Wecomparedsuperior-approachtrabeculotomy（SUP）withinferior-approachtrabeculotomy（INF）incom-binedcataract-glaucomasurgery.TheSUPgroupcomprised56eyes〔exfoliationglaucoma：41eyes；primaryopen-angleglaucoma（POAG）：15eyes〕withameanageof77yearsandameanfollow-upperiodof17.5months.TheINFgroupcomprised23eyes（exfoliationglaucoma：12eyes；POAG：11eyes）withameanageof69yearsandameanfollow-upperiodof9.4months.Trabeculotomycombinedwithsinusotomywasperformedatthe12-o’clockpositioninSUPandatthe8-o’clockpositioninINF.Intraocularpressuresignicantlydecreasedto14.3±3.4mmHgfrom22.4±5.4mmHginSUPandto13.6±2.6mmHgfrom21.9±5.9mmHginINF.Transientelevationinintraocularpressurewasobservedin11SUPeyes（19.6％）and5INFeyes（21.7％）,buttherewasnosignicantdierencebetweenthetwogroups.INFhadsurgicalresultsequivalenttothoseofSUP,andisusefulinpreservingsuperiorkeratoconjunctivalareasforpossiblelteringsurgeryinfuture.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（8）：11481152,2008〕Keywords：緑内障，トラベクロトミー，同時手術，超音波水晶体乳化吸引術，眼圧．glaucoma,trabeculotomy,combinedsurgery,phacoemulsication,intraocularpressure.1148（102）0910-1810/08/\100/頁/JCLS———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081149（103）検討項目は，眼圧，薬剤スコア，視力，合併症，湖崎分類での視野とした．岩田8）の提唱した目標眼圧に基づき，術前のGoldmann視野で，I期（Goldmann視野では正常），Ⅱ期（孤立暗点，弓状暗点，鼻側階段のみ），Ⅲ期（視野欠損1/4以上）に分類し，個々の症例の最終眼圧値がそれぞれ19，16，14mmHg以下であった割合を達成率とし，その目標眼圧と視野進行について検討した．なお，Kaplan-Meier生命表法を用いた眼圧のコントロール率の検討では，規定眼圧値を2回連続して超えた時点，炭酸脱水酵素阻害薬内服を追加また内眼手術を追加した時点をエンドポイントとした．II結果術前の眼圧は，上方群は22.4±5.4mmHg（n＝56），下方群は21.9±5.6mmHg（n＝23）で，術後1カ月から12カ月まで，両群間ともに13mmHg前後で推移し，18カ月で上方群は14.6±3.7mmHg（n＝31），下方群は18.2±10.1mmHg（n＝5）であった．両群ともに術前眼圧に比較して有意に下降（p＜0.001）し，両群間に有意差はなかった（図1）．薬剤スコアは術前において上方群が3.3±1.1点，下方群が3.4±1.3点と両群とも3点以上あったが，術後3カ月は1点以下に減少した．その後，下方群は徐々に増加する傾向がみられた．術後9，12カ月においては下方群が上方群に比べて有意に増加（p＜0.05）していた．しかし，最終的に術後18カ月で上方群が0.5±1.1点，下方群が1.5±1.4点で術前の薬剤スコアを上回ることはなかった（図2）．Kaplan-Meier生命表を用いた眼圧コントロール率は，20mmHg以下へは，術後2年で，上方群84.0％，下方群87.0％と両群間に有意差はみられなかった（図3）．同様に，眼圧14mmHg以下へは，術後2年で，上方群40.2％，下方群39.4％と有意差はみられなかった（図4）．視野狭窄にあわせた目標眼圧の達成率は，I期では両群ともに100％達成しており，Ⅱ期では，上方群77％，下方群80％であった．I対象および方法対象は，2003年1月から2006年2月までに，久留米大学病院眼科，社会保険田川病院眼科において，初回手術として，超音波乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術（以下，PEA＋IOL）を併用した線維柱帯切開術＋サイヌソトミー（以下，LOT）を行い，術後3カ月以上経過観察が可能であった症例66例79眼で，男性41例48眼，女性25例31眼である．内訳は上方群が落屑緑内障41眼，原発開放隅角緑内障15眼の計56眼．下方群が落屑緑内障12眼，原発開放隅角緑内障11眼の計23眼であった．平均術前眼圧（平均値±標準偏差）は，上方群22.4±5.4mmHg，下方群21.9±5.6mmHgで，平均薬剤スコアは，点眼1点，炭酸脱水酵素阻害薬内服2点とすると，上方群は3.3±1.1点，下方群は3.4±1.3点で有意差はなかった．平均年齢は上方群が76.6±1.5歳，下方群が68.9±8.3歳で，上方群に比べて下方群は有意に若かった（p＜0.01：Mann-WhitneyのU検定）．術後平均観察期間は，上方群は17.5±4.2カ月，下方群は9.4±6.9カ月と有意に下方群が短期間であった（p＜0.01：Mann-WhitneyのU検定）．手術は，球結膜を円蓋部基底で切開後，輪部基底で4×4mmの3分の1層の強膜外方弁を作製し，さらに同じように輪部基底で，その内方に強膜内方弁を作製，Schlemm管を同定した．その後，前切開し，Schlemm管にロトームを挿入，回転して，PEA＋IOLを施行した．その後，強膜内方弁を切除し，外方弁は10-0ナイロン糸4カ所で縫合した．Schlemm管直上の強膜弁両断端を切除してサイヌソトミーを施行した．なお，上方群は，LOTをPEA＋IOLと同一創で12時方向から，下方群は，LOTを8時方向から施行し，PEA＋IOLは耳側角膜切開で施行した．術後は，前房内に逆流した血液がSchlemm管内壁切開部を覆い，前房流出障害を起こさないように，就寝まではできるだけ左側臥位をとらせた．図1眼圧の経過上方群下方群＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼圧（）（）＊＊＊図2薬剤スコア＊の（）＊＊上方群下方群スコア（）———————————————————————-Page31150あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（104）術後最終視力は術前と比較して2段階以上悪くなった症例は，上方群4眼（7.1％），下方群2眼（8.7％）の計6眼みられた．その原因は視野進行2眼，末期緑内障（湖崎ⅣVb）2眼，後発白内障1眼であった（図7）．術後合併症は，術後7日以内に30mmHg以上の一過性眼Ⅲ期では，上方群59％，下方群100％であり，Ⅲ期に対してのみ下方群のコントロールが有意に良好であった（p＜0.05）．しかし全体では，上方群70％，下方群91％で両群間に有意差はなかった（表1）．術前，術後最終の視野を図5に上方群，図6に下方群を示した．視野進行は，上方群3眼（5.4％），下方群3眼（13.0％）の計6眼にみられた．この6眼の視野進行はすべて1段階の進行であり，落屑緑内障，原発開放隅角緑内障の各3眼あった．このうち3眼（50％）は目標眼圧以下にコントロールされていた．表1目標眼圧と達成率時期：目標眼圧上方群眼数（％）下方群眼数（％）p値Ⅰ期：19mmHg以下3/3（100％）3/3（100％）NSⅡ期：16mmHg以下20/26（77％）8/10（80％）NSⅢ期：14mmHg以下16/27（59％）10/10（100％）p＜0.05計39/56（70％）21/23（91％）NSNS：notsignicant.（Fisherexactprobabilitytest）図3KaplanMeier生命表でのコントロール率（20mmHg以下）上方群下方群コントロール率（）（）（）の以上は図4KaplanMeier生命表でのコントロール率（14mmHg以下）上方群下方群コントロール率（）（）（）の以上は図5視野の経過（上方群）ⅠbⅡaⅡbⅢaⅢbⅣⅤaⅤb術前視野ⅠbⅡaⅡbⅢaⅢbⅣⅤaⅤb：目標眼圧達成眼：目標眼圧非達成眼最終視野図6視野の経過（下方群）ⅠbⅡaⅡbⅢaⅢbⅣⅤaⅤb術前視野ⅠbⅡaⅡbⅢaⅢbⅣⅤaⅤb：目標眼圧達成眼：目標眼圧非達成眼最終視野図7視力の経過1.50.010.11.00.010.11.01.5HMFCFC入院時視力：上方群：下方群HM最終最視———————————————————————-Page4あたらしい眼科Vol.25，No.8，20081151（105）下方群91％と同等であった．症例数の違いはあるが視野障害が進行した症例には線維柱帯切除術を施行する前に下方からのLOTを施行することも選択肢として考えてよい可能性がある．視野進行した6眼は上方群，下方群の各3眼であった．このうち目標眼圧に達しなかったものは上方群2眼，下方群1眼の計3眼にみられ，下方群の1眼は上方より線維柱帯切除術を追加したが特に問題なく施行できた．術後の一過性眼圧上昇は，著しく視神経萎縮が進行した症例では中心視野が消失する危険性がある．30mmHg以上の一過性の眼圧上昇について発生頻度は，下方群での報告は有水晶体眼で30.8％2）と10.5％5），偽水晶体眼においては20.0％6）であった．白内障同時手術の場合は45.5％7）であり，今回は21.7％であった．白内障手術の付加そのものが眼圧上昇の割合を大きくする要素との報告7）があり，サイヌソトミーを併用すること10）や強膜外方弁の縫合糸を5糸から2糸へと減数したことが一過性眼圧上昇の予防に寄与しているとの報告5）がある．今回はサイヌソトミーを併用していたが，縫合糸は5から4糸へと減少することで一過性眼圧上昇が予防され，2糸までを減少させることでさらに予防できる可能性がある．下方からのLOTを施行する場合の白内障同時手術は耳側角膜切開という組み合わせになる11）．しかし白内障手術にて角膜切開は強角膜切開に比べ術後眼内炎の頻度が高率であるとの報告12）があり，そのため白内障同時手術を下方強膜弁同一創から行うほうがよいという考えがある7）．久留米大学病院眼科では緑内障・白内障同時手術においてバイマニュアルの極小切開白内障手術（micro-incisioncataractsurgery：MICS）を導入している13）．2カ所の19ゲージのVランスを用いた切開とIOLを下方強膜弁からインジェクターを用いて挿入を行えば，通常の耳側角膜切開より感染の危険性は少ないのではないかと考えられる．また術中術者の移動もなく安定して手術することが可能である．上方，下方からのアプローチについて検討したが，眼圧経過，視野経過ともに，有意差は認めなかった．LOT単独手術と同様，白内障手術を併用したLOTを行う場合，将来濾過手術をするスペースを確保するため下方で行うのはよい選択肢であると思われた．本稿の要旨は第17回日本緑内障学会で発表した．文献1）TaniharaH,HonjoM,InataniMetal：Trabeculotomycombinedwithphacoemulsicationandimplantationofanintraocularlensforthetreatmentofprimary-openangleglaucomaandcoexistingcataract.OphthalamicSurgLasers28：810-817,1997圧上昇を示した症例は上方群11眼（19.6％），下方群5眼（21.7％）にみられ，術後7日以上続く4mmHg以下の低眼圧は上方群にのみ2眼（3.6％）にみられた．フィブリン析出は上方群において1眼（1.8％）みられたが，数日後に消失する軽度なものであった．全例においてbloodreuxを認め，1週間以上遷延した症例はなかった．また，処置の必要なDescemet膜離や浅前房を生じた症例はなく，術後合併症の発生に有意差はみられなかった．サイヌソトミーによる濾過効果のために丈の低い平坦な濾過胞が生じるがほとんど短期間に消失して，残存している症例はなかった．なお，術中合併症はみられなかった．III考按松原ら9）の報告によれば，上方アプローチによるLOTと同一創白内障同時手術の術後成績は，視力低下につながる重篤な合併症の少ない安全な術式であり，20mmHg以下への眼圧コントロールは術後3年で94％，5年で86.8％，眼圧下降効果においても長期的に1415mmHgにコントロールされるとしている．下方からの報告は，LOTの単独手術の成績5），偽水晶体眼に対しの成績6），同一創からのLOTと白内障手術の成績7）があり，どれも上方アプローチと同様な眼圧効果の結果となっている．今回の検討においてもまず上方群は術後24カ月の眼圧は14.1±4.1mmHg（n＝16），眼圧コントロール率が20mmHg以下へは84.0％，14mmHg以下へは40.2％と過去の報告と同等の手術成績であった．下方群は術後18カ月の眼圧は16.2±3.6mmHg（n＝5），眼圧コントロール率が20mmHg以下へは87.0％，14mmHg以下へは39.4％という結果であり，上方群と比較して，今回の成績は過去の報告とも同等の成績であった．薬剤スコアにおいては，術前と比較して術後は両群ともに有意に減少していたが，全体的に薬剤スコアは下方群と上方群を比較して下方群の薬剤スコアが高かった．下方群は徐々に増加傾向がみられ，術後9，12カ月後では上方群と比較して下方群が有意に高かった．術後18カ月では1点前後に落ち着いて両群間に有意差はなかった．今回は白内障同時手術を施行しておりLOT単独より眼内の炎症が強く起こっている可能性がある．また落屑緑内障も多く含まれておりこれらのことがこの時期に下方隅角の線維柱帯に影響を与え下方群は薬剤スコアが高い可能性も否定はできない．しかし，下方群のほうが症例も少なく経過観察期間が短いため，今後のさらなる経過観察を待つ必要がある．視野狭窄の程度に基づいた目標眼圧の達成率は，Ⅰ期とⅡ期においては上方群と下方群は同等の結果であった．Ⅲ期（目標眼圧14mmHg以下）においては上方群59％，下方群100％と有意差がみられた（p＜0.05）．合計では上方群70％，———————————————————————-Page51152あたらしい眼科Vol.25，No.8，2008（106）らしい眼科23：673-676,20068）岩田和雄：低眼圧緑内障および開放隅角緑内障の病態と視機能障害．日眼会誌96：1501-1531,19929）松原孝，寺内博夫，黒田真一郎ほか：サイヌソトミー併用トラベクロトミーと同一創白内障同時手術の長期成績．あたらしい眼科19：761-765,200210）熊谷英治，寺内博夫，永田誠：TrabeculotomyとSinuso-tomy併用手術の眼圧．臨眼46：1007-1011,199211）溝口尚則：トラベクロトミー・白内障同時手術．永田誠（監）：眼科マイクロサージェリー，p474-482，エルゼビア・ジャパン,200512）CooperBA,HolekampNM,BohigianGetal：Case-con-trolstudyofendophthalmitisaftercataractsurgerycom-paringscleraltunnelandclearcornealwounds.AmJOphthalmol136：300-305,200313）山川良治，原善太郎，鶴丸修士ほか：極小切開白内障手術と緑内障同時手術．臨眼60：1379-1383,20062）寺内博夫，永田誠，松村美代ほか：TrabeculotomyPro-spectiveStudy（術後10年の成績）．あたらしい眼科17：679-682,20003）堀暢英，山本哲也，北澤克明：マイトマイシンC併用トラベクレクトミーの長期成績─眼圧コントロールと視機能─．眼科手術12：15-19,19994）寺内博夫，永田誠，黒田真一郎ほか：緑内障の術後成績（Trabeculectomy＋MMC・Trabeculotomy・Trabeculoto-my＋Sinusotomy）．眼科手術8：153-156,19955）南部裕之，尾辻剛，桑原敦子ほか：下方から行ったトラベクロトミー＋サイヌストミーの成績．眼科手術15：389-391,20026）鶴丸修士，三好和，新井三樹ほか：偽水晶体眼緑内障に行った下方からの線維柱帯切開術の成績．眼臨100：859-862,20067）石井正宏，目加田篤，岡田明ほか：下方同一創からのトラベクロトミーと白内障同時手術の術後早期経過．あた＊＊＊

———————————————————————-Page1（95）9990910-1810/08/\100/頁/JCLS18回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科25（7）：9991001，2008cはじめにラタノプロストは，プロスタグランジンF2a誘導体で，良好な眼圧下降効果を有し，全身性副作用の報告が少ないことからも1,2），緑内障点眼薬の第一選択として用いられることが多くなっているが，ラタノプロストのみでは十分な眼圧下降が得られない症例も存在し，2剤目の薬剤の併用が必要となることがある．以前筆者らは，ラタノプロスト単独使用例に対し，0.5％チモロール，ブリンゾラミドを追加投与した症例において，投与後2カ月で検討した結果，チモロール追加群・ブリンゾラミド追加群で有意な眼圧下降を示し，両群間で眼圧下降幅・下降率については有意差を認めなかったと報告した3）．しかしこれは2カ月間と比較的短期間での解析〔別刷請求先〕佐藤志乃：〒761-0793香川県木田郡三木町池戸1750-1香川大学医学部眼科学教室Reprintrequests：ShinoSato,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KagawaUniversityFacultyofMedicine,1750-1Ikenobe,Miki,Kita,Kagawa761-0793,JAPANラタノプロスト点眼薬へのb遮断点眼薬および炭酸脱水酵素阻害点眼薬追加の長期効果佐藤志乃廣岡一行高岸麻衣溝手雅宣馬場哲也白神史雄香川大学医学部眼科学講座Long-TermAdditiveIntraocularPressure-loweringEectofTimololorBrinzolamidewithLatanoprostShinoSato,KazuyukiHirooka,MaiTakagishi,MasanoriMizote,TetsuyaBabaandFumioShiragaDepartmentofOphthalmology,KagawaUniversityFacultyofMedicine原発開放隅角緑内障におけるラタノプロスト点眼への0.5％チモロールあるいはブリンゾラミド追加の長期効果についてレトロスペクティブに検討した．対象は原発開放隅角緑内障で，3カ月以上ラタノプロスト単独点眼加療を受けている患者のうち，2剤目として0.5％チモロールを追加した10例，ブリンゾラミドを追加した17例で，追加投与前と投与後2カ月ごとに12カ月までの眼圧を比較検討した．12カ月間継続投与できたのは，チモロール追加群7例，ブリンゾラミド追加群11例であった．眼圧はチモロール追加群で投与4カ月後に最も大きな眼圧下降を示したが，その後効果は減弱した．ブリンゾラミド追加群では12カ月にわたって眼圧下降効果がみられた．無効による中止はチモロール追加群0例，ブリンゾラミド追加群4例（c2検定，p＝0.26），副作用による中止はチモロール追加群3例，ブリンゾラミド追加群2例（c2検定，p＞0.99）であった．Weretrospectivelystudiedthelong-termadditiveintraocularpressure（IOP）-loweringeectoftimololorbrinzolamideusedadjunctivelywithlatanoprost.Weevaluated27eyesof27patientswithprimaryopen-angleglaucomawhohadbeentreatedwithlatanoprostaloneformorethanthreemonths.Eachpatientreceivedadjunc-tivetreatmentwitheithertimolol（n＝10）orbrinzolamide（n＝17）.IOPwasmeasuredatthebaselineandat2,4,6,8,10and12monthsafteradditiontolatanoprost.In7ofthe10patientstreatedadjunctivelywithtimololand11ofthe17patientstreatedadjunctivelywithbrinzolamide,IOPwaswellcontrolledfor12months.Long-termdriftinIOPwasseenineyestreatedadjunctivelywithtimolol,whereasbrinzolamideloweredIOPfromthelatanoprostbaselinefor12months.Nopatientstreatedadjunctivelywithtimolol,and4patientstreatedadjunctivelywithbrin-zolamide,discontinuedtreatmentbecauseofinsucientecacy（p＝0.26）.Threepatientstreatedadjunctivelywithtimololand2patientstreatedadjunctivelywithbrinzolamidediscontinuedtreatmentbecauseofmedicationintoler-ance（p＞0.99）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（7）：9991001,2008〕Keywords：原発開放隅角緑内障，ラタノプロスト，チモロール，ブリンゾラミド，眼圧，長期効果．primaryopen-angleglaucoma,latanoprost,timolol,brinzolamide,intraocularpressure,long-termeect.———————————————————————-Page21000あたらしい眼科Vol.25，No.7，2008（96）降率についてはStudentのpairedt検定およびunpairedt検定を，無効症例・副作用の出現率についてはc2検定を用い，危険率5％を有意水準とした．II結果12カ月間継続投与でき，解析の対象となった症例はチモロール追加群7例，ブリンゾラミド追加群11例であった．両群の性別，年齢，ベースライン眼圧には，いずれも両群間で有意差はみられなかった（表1）．ベースライン眼圧と比較してブリンゾラミド追加群では，2，4，8，10カ月後で有意な眼圧下降がみられ，1年間効果が持続した．一方，チモロール追加群では，4カ月後に眼圧下降効果が最大となり，その後は効果の減弱がみられた（図1）．眼圧下降幅には，両群間で有意差はみられなかった（図2）．眼圧下降率では，追加後2カ月目にブリンゾラミド追加群で有意に大きかったものの，それ以降は差を認めなかった（図3）．であり，長期間での両群の眼圧下降効果を検討した報告はない．そこで今回，追加投与後1年間の効果について比較検討した．I対象および方法1.対象香川大学医学部附属病院眼科外来に通院中の原発開放隅角緑内障で，3カ月以上ラタノプロストを単独で使用している症例のうち，眼圧コントロールが不十分な症例に対し，0.5％チモロールを追加した10例と，ブリンゾラミドを追加した17例を対象とした．ぶどう膜炎，強膜炎，角膜疾患の合併例，1年以内に内眼手術およびレーザー治療の既往があるもの，炭酸脱水酵素阻害薬，副腎皮質ステロイド薬を投与されているものは除外した．2.方法ラタノプロストを3カ月以上投与した症例のうち，眼圧下降が不十分な症例に対してチモロール，またはブリンゾラミドを追加投与し，12カ月間の眼圧の経過について検討した．追加投与前の眼圧をベースライン眼圧とし，ベースライン，その後2カ月ごとに12カ月までの眼圧をGoldmann圧平眼圧計にて測定した．測定時刻は午前912時までとした．検討項目は眼圧，眼圧下降幅，眼圧下降率，無効症例・副作用の出現率とし，統計学的解析は眼圧，眼圧下降幅，眼圧下図1眼圧の経過眼圧経過表1患者背景チモロール追加群ブリンゾラミド追加群p値性別（男/女）5/24/70.33＊年齢（歳）62.4±10.564.21±11.50.75＊＊ベースライン眼圧（mmHg）17.5±4.518.9±3.80.45＊＊＊c2検定．＊＊対応のないt検定．図2眼圧下降幅012345672468：ブリンゾラミド追加群：チモロール追加群眼圧下降幅（mmHg）期間（月）10120510152025302412：ブリンゾラミド追加群：チモロール追加群眼圧下降率（％）期間（月）＊＊：p＜0.056810図3眼圧下降率———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.7，20081001（97）経過観察中，ブリンゾラミド追加群において無効であった症例が4例あった．これらは追加投与後2カ月目，4カ月目の時点での眼圧がベースライン時と比較し不変もしくは上昇したものであり，無効症例はベースライン眼圧が1415mmHgと低い症例であった．単剤投与の場合と同様，治療開始前眼圧の低い症例については，眼圧下降が得られにくいものと思われる．一方，チモロール追加群では無効症例はなく，眼圧下降に対する感受性については本剤のほうが高いことが推測された．今回の結果から，ブリンゾラミドおよびチモロールは，ラタノプロスト単剤使用時よりもさらなる眼圧下降を示したが，長期的にみるとその眼圧下降効果に異なった傾向がみられた．臨床においては，両点眼薬のそれぞれの傾向を考慮したうえでの選択・投与が必要と思われる．文献1）WillisAM,DiehltKA,RobbinTE：Advancesintopicalglaucomatherapy.VeteOphthalmol5：9-17,20022）WaldockA,SnapeJ,GrahamCM：Eectofglaucomamedicationsonthecardiorespiratoryandintraocularpres-surestatusofnewlydiagnosedglaucomapatients.BrJOphthalmol84：710-713,20003）廣岡一行，馬場哲也，竹中宏和ほか：開放隅角緑内障におけるラタノプロストへのチモロールあるいはブリンゾラミド追加による眼圧下降効果．あたらしい眼科22：809-811,20054）緑内障診療ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20065）O’ConnorDJ,MartoneJ,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,20026）MarchWF,OchsnerKI,TheBrinzolamideLong-TermTherapyStudyGroup：Thelong-termsafetyandecacyofbrinzolamide1％（Azopt）inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmol129：136-143,20007）緒方博子，庄司信行，陶山秀夫ほか：ラタノプロスト単剤使用例へのブリンゾラミド追加による1年間の眼圧下降効果．あたらしい眼科23：1369-1371,20068）BogerWP：Shortterm“Escape”andLongterm“Drift.”Thedissipationeectofthebetaadrenergicblockingagents.SurvOphthalmol28（Supple1）：235-240,1983今回の経過観察中に中止となった症例については，無効による中止がチモロール追加群0例（0％），ブリンゾラミド追加群4例（23.5％）で，両群間で有意差はなかったものの，ブリンゾラミド追加群で多い傾向にあった（p＝0.26）．副作用による中止は，チモロール追加群で3例（30.0％）あり，原因として息切れ・動悸，角膜上皮障害，眼瞼炎があげられ，ブリンゾラミド追加群では2例（11.8％）で，原因は充血，眼瞼炎であった（p＞0.99）．III考按現在，国内においても多数の緑内障治療薬が認可されているが，薬物治療の原則は必要最小限の薬剤と副作用で最大の効果を得ることであり，それぞれの薬理効果，副作用を考慮したうえでの選択が必要である4）．併用療法においては異なった薬理作用の薬剤の併用が望ましく，ぶどう膜強膜流出を促進するラタノプロストを第一選択薬として使用した場合，房水産生抑制効果のあるb遮断薬または炭酸脱水酵素阻害薬の併用は効果が期待できる．実際，ラタノプロストへの併用薬として，炭酸脱水酵素阻害薬の一つであるドルゾラミド，もしくはb遮断薬を用いた場合に有意な眼圧下降効果が得られることが報告されている5）．筆者らが追加薬剤としてチモロールとブリンゾラミドを選択し，追加投与2カ月で検討した報告では，両群ともにラタノプロスト単剤投与時よりもさらなる眼圧下降が得られ，かつ両群間で眼圧下降幅・下降率に有意差を認めなかった3）．しかし，今回12カ月の長期投与ではブリンゾラミド追加群については12カ月間の長期にわたり効果が持続したが，チモロール追加群については効果の減弱がみられた．Marchらは，ブリンゾラミドの単剤投与における長期効果の検討で，18カ月間にわたって有意な眼圧下降効果が持続したと報告しており6），緒方らは，ラタノプロストへのブリンゾラミド追加投与による眼圧下降効果は1年以上減弱することなく持続したと報告している7）が，今回の検討でも同様に，ブリンゾラミド追加群では12カ月間の長期にわたり効果が持続した．一方，以前からチモロールの長期間投与において効果が減弱する症例があること，他剤への併用薬として用いた場合にもその傾向が多くみられることが報告されている8）が，筆者らの結果においてもチモロール追加群において効果の減弱がみられた．＊＊＊

———————————————————————-Page1（129）7050910-1810/08/\100/頁/JCLS18回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科25（5）：705709，2008cはじめに緑内障治療の目標は残存視野を維持することである．視野維持に対して眼圧下降のみが高いエビデンスを得ている1）．眼圧下降のために第一選択として抗緑内障点眼薬を用いることが多い．まず単剤点眼を行うが，眼圧下降効果が不十分な場合は，点眼薬の変更や作用機序の異なる薬剤の併用が必要となる．これら併用療法における長期的な眼圧下降効果の検討は十分に行われていない．〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN正常眼圧緑内障患者における塩酸ブナゾシン点眼追加療法の36カ月間の効果井上賢治＊1塩川美菜子＊1若倉雅登＊1井上治郎＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座AdditiveEfectofBunazosinHydrochloridefor36MonthsinPatientswithNormal-TensionGlaucomaKenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MasatoWakakura1）,JiroInouye1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineb遮断薬あるいはプロスタグランジン関連薬による単剤点眼治療中の正常眼圧緑内障患者26例に2剤目として塩酸ブナゾシン点眼を1日2回追加投与し，36カ月間の経過観察を行った．追加投与前，投与6，12，18，24，30，36カ月後の眼圧，副作用を調査した．さらに投与前と投与12，24，36カ月後の視野障害度を比較した．塩酸ブナゾシン追加前の使用薬剤はb遮断薬が14例，プロスタグランジン関連薬が12例，眼圧は16.7±1.6mmHgであった．塩酸ブナゾシン投与後の眼圧は36カ月にわたり14.115.0mmHgで有意に下降した（p＜0.0001）．さらにa1b遮断薬，（狭義）b遮断薬，ラタノプロスト使用例に分けて眼圧を検討したが，（狭義）b遮断薬とラタノプロスト使用例では塩酸ブナゾシン追加投与により眼圧が有意に下降した（p＜0.0001）が，a1b遮断薬使用例では眼圧下降率が弱かった．投与前と投与36カ月後までのHumphrey視野のmeandeviation値は同等であった．副作用として軽度の点状表層角膜炎，結膜充血が合計6例7件に出現した．正常眼圧緑内障患者に塩酸ブナゾシン点眼を2剤目として併用することは眼圧および視野維持効果の点から36カ月間にわたり有効であった．Westudiedtheclinicalusefulnessofcombinedtherapywiththeadjunctionofbunazosinhydrochloridein26patientswithnormal-tensionglaucomawhohadbeentreatedwithb-blocker（14patients）orprostaglandin-related（12patients）ophthalmicsolution.Thepatientsweretreatedwithbunazosinhydrochlorideasthesecondagent；intraocularpressureexaminationandadverseeectsweremonitoredbeforeandat6,12,18,24,30and36monthsafteradministration.Visualelddefectwasmonitoredandcomparedbeforeandat12,24and36monthsafteradministration.Meanintraocularpressuresignicantlydecreasedto14.115.0mmHgat6,12,18,24,30and36monthsafteradministration（p＜0.0001）,comparedto16.7±1.6mmHgbeforeadministration.Meanintraocularpressurealsodecreasedsignicantlyafteradministrationinpatientstreatedwithbothb-blockerandlatanoprost（p＜0.0001）.Visualelddefectsweresimilarbeforeandat12,24and36monthsafteradministration.Adverseeectssuchassupercialpunctatekeratitisandhyperemiawereobservedin6patients（7cases）.Bunazosinhydrochlorideisdeemedeectiveforadditionaltreatmentofnormal-tensionglaucomapatientsfor36months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）25（5）：705709,2008〕Keywords：塩酸ブナゾシン，眼圧，視野障害，正常眼圧緑内障，併用効果．bunazosinhydrochloride,intraocularpressure,visualelddefect,normal-tensionglaucoma,combination.———————————————————————-Page2706あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（130）の場合は右眼を解析眼とした．投与前と投与6，12，18，24，30，36カ月後の眼圧の比較にはANOVA（analysisofvariance）および多重比較（Bonferroni/Dunnet法）を用いた．a1b遮断薬，（狭義）b遮断薬，ラタノプロストの眼圧下降率の比較にはANOVAおよび多重比較（Bonferroni/Dunnet法）を用いた．投与前と投与12，24，36カ月後のHumphrey視野のMD値の比較にはANOVAおよび多重比較（Bonferroni/Dunnet法）を用いた．有意水準は，p＜0.05とした．各検査は趣旨と内容を説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果全症例の眼圧は，投与6，12，18，24，30，36カ月後はそれぞれ14.6±1.4mmHg，14.6±1.5mmHg，15.0±1.9mmHg，14.6±1.4mmHg，14.3±1.5mmHg，14.1±1.2mmHgで，投与後は投与前に比べ有意に下降していた（p＜0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）（図1）．塩酸ブナゾシン追加投与前からの眼圧変化量は投与6，12，18，24，30，36カ月後でそれぞれ2.1±1.4mmHg，2.0±1.0mmHg，1.8±1.6mmHg，2.1±1.3mmHg，2.5±1.1mmHg，2.6±1.6mmHgであった．眼圧下降率は投与6，12，18，24，30，36カ月後でそれぞれ12.3±8.0％，12.5±5.5％，10.2±10.3％，12.1±7.3％，14.7±6.2％，14.9±9.1％であった．投与36カ月後の眼圧下降率は，5％未満が2例，510％が3例，1015％が7例，1520％が5例，20％以上が9例であった．塩酸ブナゾシン投与前に使用していた点眼薬別の眼圧は，a1b遮断薬では投与前が16.7±2.2mmHg，投与6，12，18，24，30，36カ月後はそれぞれ14.8±1.0mmHg，15.3±2.0mmHg，16.8±1.1mmHg，15.0±1.3mmHg，14.6±2.2mmHg，15.2±1.0mmHgであった．（狭義）b遮断薬では投与前が17.4±1.1mmHg，投与6，12，18，24，30，36カ月後はそれぞれ14.9±1.0mmHg，14.8±1.0mmHg，15.1塩酸ブナゾシンは選択的交感神経a1受容体遮断作用によりぶどう膜強膜流出路からの房水流出を促進することにより眼圧を下降させる点眼液である2）．さらに視神経乳頭周囲血管や脈絡膜，網膜の血流増加作用もあると報告されている3,4）．塩酸ブナゾシン点眼の正常人や緑内障患者への単剤使用310）や他の緑内障点眼薬との併用使用1124）の報告では，おおむね良好な眼圧下降効果が示されている．これらの報告の対象はおもに原発開放隅角緑内障や高眼圧症の患者が多く820），正常眼圧緑内障の患者は比較的少ない57,2124）．正常眼圧緑内障患者を対象に塩酸ブナゾシン点眼を使用した報告は単剤投与57），2剤目2123）や23剤目24）として追加投与したものである．2剤目として追加投与した報告は投与期間が2週間21）あるいは12週間22）と短期であった．そこで筆者らはb遮断薬あるいはプロスタグランジン関連薬点眼を単剤で使用している正常眼圧緑内障患者を対象に塩酸ブナゾシンを2剤目として12カ月間投与した際の眼圧下降効果，視野維持効果および副作用を報告した23）．今回はさらに塩酸ブナゾシンの投与期間を36カ月間に延長して再検討した．I対象および方法平成16年2月から9月までの間に井上眼科病院に通院中の正常眼圧緑内障患者で，（広義）b遮断薬あるいはプロスタグランジン関連薬点眼による単剤治療を1カ月以上行っているにもかかわらず，眼圧下降効果が不十分あるいは視野障害が進行している26例を対象とした．男性6例，女性20例，年齢は4178歳，59.7±9.1歳（平均±標準偏差）であった．塩酸ブナゾシン追加投与前の眼圧は16.7±1.6mmHg（1319mmHg）であった．Humphrey視野中心30-2プログラムのmeandeviation（MD）値は9.1±6.3dB（24.11.3dB）であった．使用中の点眼薬は（広義）b遮断薬が14例（ニプラジロール4例，マレイン酸チモロール4例，ゲル化マレイン酸チモロール3例，塩酸レボブノロール2例，塩酸ベタキソロール1例），プロスタグランジン関連薬が12例（ラタノプロスト10例，イソプロピルウノプロストン2例）であった．内眼手術，レーザー手術の既往例は除外した．使用中の点眼薬はそのまま継続し，2剤目として塩酸ブナゾシン点眼（1日2回朝夜点眼）を追加し，投与前，投与6，12，18，24，30，36カ月後の眼圧を調査した．各来院時に副作用，投与12，36カ月後に点眼状況を調査した．使用中の点眼薬をa1b遮断薬6例（ニプラジロール＋塩酸レボブノロール），（狭義）b遮断薬8例（マレイン酸チモロール＋ゲル化マレイン酸チモロール＋塩酸ベタキソロール），ラタノプロスト10例に分けて，眼圧と眼圧下降率を検討した．投与12，24，36カ月後にHumphrey視野中心30-2プログラムを行った．両眼投与症例では投与前眼圧が高いほうを，同値図1ブナゾシン点眼追加投与前後の眼圧＊＊＊p＜0.0001：ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法．眼圧（mmHg）08101214161820投与前6カ月12カ月18カ月24カ月30カ月36カ月＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊n＝26n＝26n＝26n＝24n＝24n＝26n＝26投与後———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008707（131）副作用は6例7件で出現し，結膜充血が4件，点状表層角膜炎が3件であったが，いずれも塩酸ブナゾシン点眼治療を中止するほど重篤ではなかった．点眼状況は，12カ月後には全例で毎日きちんと点眼していた．36カ月後には塩酸ブナゾシン点眼は週に一度程度忘れる1例，月に一度程度忘れる5例，毎日きちんと点眼する20例，プロスタグランジン関連薬あるいはb遮断薬は月に一度程度忘れる2例，毎日きちんと点眼する24例であった．III考按塩酸ブナゾシン点眼の単剤使用は（狭義）原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症患者に対して，短期投与では眼圧下降幅および眼圧下降率は，それぞれ4週間投与で3.0mmHgと12.7％9），3.0mmHgと12.9％10），6週間投与で1.5mmHgと6.9％11）と報告されている．長期投与では52週間投与で投与前眼圧23.2±1.6mmHgが52週間にわたり18.219.6mmHgに有意に下降していた8）．正常眼圧緑内障患者に塩酸ブナゾシン点眼を単剤で投与した際の眼圧下降効果は，12週間投与で眼圧が17.7±1.8mmHgから0.9mmHg下降したが差はなかった4），48週間投与で眼圧が15.8±2.7mmHgから12.4±1.9mmHgに有意に下降した5）との報告があり，一定の見解は得られていない．塩酸ブナゾシン点眼の併用使用に関しては，（狭義）原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症への2剤目としてマレイン酸チモロールあるいはラタノプロストに短期的に追加投与した報告がある1215）．マレイン酸チモロールに追加投与した際の眼圧下降幅および眼圧下降率は，4週間投与（投与前眼圧23.7±1.8mmHg）で2.33.1mmHgと9.713.1％15），12週間投与（投与前眼圧22.5±3.5mmHg）で2.62.8mmHgと11.612.4％13）であった．今回の（狭義）b遮断薬の結果（2.33.1mmHgと15.119.6％）は，眼圧下降幅はほぼ同等で，眼圧下降率は投与前眼圧（17.4±1.1mmHg）が低いため良好であった．ラタノプロストに追加投与した際の眼圧下降幅および眼圧下降率は，8週間投与（投与前眼圧18.2±3.4mmHg）で1.11.6mmHgと6.08.8％14），12週間投与（投与前眼圧22.3±3.0mmHg）で1.12.8mmHgと5.312.0％13），12週間投与（投与前眼圧21.4±2.2mmHg）で1.23.3mmHgと4.715.8％12）であった．（広義）原発開放隅角緑内障への2剤目としてラタノプロストに6週間追加投与した際（投与前眼圧17.4mmHg）の眼圧下降幅は0.7mmHg，眼圧下降率は4.0％であった11）．一方，（広義）原発開放隅角緑内障への2剤目としてウノプロストンに24週間追加投与した際に，眼圧が15.0±3.6mmHgから13.3±3.4mmHgに有意に下降し，眼圧下降幅および眼圧下降率は1.7mmHgと11.0％であった20）．今回のラタノプロストの結果（2.13.0mmHgと15.419.8％）は過去の報告より良好±1.1mmHg，15.1±1.1mmHg，14.7±1.0mmHg，14.3±1.3mmHgであった．ラタノプロストでは投与前が16.5±1.4mmHg，投与6，12，18，24，30，36カ月後はそれぞれ14.4±1.7mmHg，14.3±1.4mmHg，14.4±1.7mmHg，14.3±1.3mmHg，13.8±1.3mmHg，13.5±0.9mmHgであった．（狭義）b遮断薬，ラタノプロストでは投与後すべての観察時で眼圧が投与前に比べ有意に下降した（p＜0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）（図2）．a1b遮断薬では投与6，24，30，36カ月後では眼圧が投与前に比べ有意に下降した（p＜0.05，ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法）．塩酸ブナゾシン投与前に使用していた点眼薬別の眼圧下降率は投与6，12，18，24，30，36カ月後でそれぞれa1b遮断薬が12.3±12.0％，8.8±5.8％，0.1±11.6％，11.3±13.6％，15.6±10.5％，7.7±13.4％，（狭義）b遮断薬が17.1±7.7％，18.0±5.5％，16.3±7.3％，15.1±6.8％，19.6±6.9％，17.9±6.1％，ラタノプロストが15.5±11.8％，15.7±7.8％，15.4±11.3％，15.8±10.1％，19.8±8.3％，17.8±6.4％であった．投与12カ月後にa1b遮断薬と（狭義）b遮断薬間に，投与18カ月後にa1b遮断薬と（狭義）b遮断薬間，a1b遮断薬とラタノプロスト間に有意差を認めた．Humphrey視野のMD値は，投与12，24，36カ月後はそれぞれ9.9±7.1dB，9.2±6.2dB，10.0±7.2dBで，投与前と同等であった（ANOVA）．図2ブナゾシン追加投与前に使用していた点眼薬別の眼圧変化＊＊p＜0.0001，＊p＜0.05：ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法．0101214161820投与前カ月12カ月18カ月24カ月30カ月36カ月＊＊＊＊（6）（6）（5）（6）（6）（5）（6）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊（8）（8）（8）（7）（8）（7）（8）（10）（10）（10）（10）（10）（10）（10）（）内は，症例a1b遮断薬眼圧（mmHg）0101214161820投与前６カ月12カ月18カ月24カ月30カ月36カ月（狭義）b遮断薬眼圧（mmHg）0101214161820投与前６カ月12カ月18カ月24カ月30カ月36カ月ラタノプロスト眼圧（mmHg）———————————————————————-Page4708あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008（132）12カ月間投与（33例）23）から今回（36カ月間投与）までに9例（25.7％）が脱落し，2例が新規に登録された．脱落例は理由なく来院が途絶えた4例，投与12カ月後に視野障害が進行したためウノプロストンをラタノプロストに変更した1例，投与18カ月後に充血で塩酸ブナゾシンを中止した1例，投与18カ月後に眼痛で塩酸ブナゾシンを中止した1例，投与24カ月後に眼圧が15mmHgから18mmHgに上昇したため塩酸ブナゾシンをラタノプロストに変更した1例であった．12カ月間以上の長期投与を行っている症例においても副作用が出現する可能性があり，副作用に対する注意深い経過観察が必要である．正常眼圧緑内障患者に塩酸ブナゾシン点眼をb遮断薬あるいはプロスタグランジン関連薬に追加投与することにより36カ月間にわたり眼圧の有意な下降がみられ，視野は維持された．しかし36カ月間に5例（16.1％）が副作用出現，視野障害進行，あるいは眼圧上昇で点眼中止を余儀なくされた．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy-Group：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpres-sure.AmJOphthalmol126：487-497,19982）OshikaT,AraieM,SugiyamaTetal：Eectofbunazosinhydrochlorideonintraocularpressureandaqueoushumordynamicsinnormotensivehumaneyes.ArchOphthalmol109：1569-1574,19913）福島淳志，白柏基宏，八百枝潔ほか：健常眼における塩酸ブナゾシン点眼の視神経乳頭微小循環への影響．あたらしい眼科20：1173-1175,20034）今野伸介，田川博，大塚賢二：塩酸ブナゾシン点眼の正常人眼視神経乳頭末梢循環に及ぼす影響．あたらしい眼科20：1301-1304,20035）杉山哲也，徳岡覚，守屋伸一ほか：低眼圧緑内障に対する塩酸ブナゾシン点眼の効果─眼脈流量を中心に．臨眼45：327-329,19916）中島正之，徳岡覚，菅澤淳ほか：低眼圧緑内障に対する塩酸ブナゾシン長期点眼の効果─その1：眼圧について─．あたらしい眼科11：1093-1096,19947）徳岡覚，東郁郎，中島正之ほか：低眼圧緑内障に対する塩酸ブナゾシン長期点眼の効果─その2：視野について─．あたらしい眼科11：1097-1101,19948）東郁郎，北澤克明，塚原重雄ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対する塩酸ブナゾシン点眼液の長期投与試験．あたらしい眼科11：631-635,19949）東郁郎，北澤克明，塚原重雄ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対する塩酸ブナゾシン点眼液の後期第二相臨床試験─多施設二重盲検比較試験─．あたらしい眼科11：423-429,199410）瀬川雄三，西山敬三，栗原和之ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対する塩酸ブナゾシン点眼液の第三相臨であった．今回は正常眼圧緑内障症例での眼圧下降効果を検討したが，過去の（狭義）原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症例より良好であった．その理由として，後者では追加点眼期間が424週間と短かったこと，今回は36カ月間の長期投与で，30カ月後や36カ月後に良好な眼圧下降を示したためと考えられる．塩酸ブナゾシン点眼はb遮断薬あるいはプロスタグランジン関連薬点眼に追加投与した際に長期的に眼圧下降が得られる可能性がある．正常眼圧緑内障患者に塩酸ブナゾシン点眼を2剤目として短期21,22）および長期23）に投与した報告がある．ラタノプロストを使用中で投与前眼圧16.8±1.7mmHgの症例に対し，塩酸ブナゾシン点眼を2週間追加投与した際に眼圧は有意に下降した21）．b遮断薬あるいはプロスタグランジン関連薬を使用中で投与前眼圧16.8±1.7mmHgの症例に対し，塩酸ブナゾシン点眼を12週間投与22）した際に眼圧は有意に下降し，眼圧下降幅は1.92.3mmHg，眼圧下降率は10.813.5％，12カ月間投与23）した際に眼圧は有意に下降し，眼圧下降幅は1.72.2mmHg，眼圧下降率は10.212.8％であった．今回の全症例での眼圧下降幅1.82.6mmHgと眼圧下降率10.214.9％は過去の報告22,23）とほぼ同等であった．一方，正常眼圧緑内障患者に塩酸ブナゾシン点眼を23剤目として52週間投与した際に眼圧は有意に下降し，眼圧下降幅は1.72.5mmHgであった24）．塩酸ブナゾシン投与前に使用していた点眼薬別に眼圧下降効果を比較したが，（狭義）b遮断薬とラタノプロストがa1b遮断薬に比べ良好であった．塩酸ブナゾシンが選択的交感神経a1受容体遮断作用を有するため，同じ作用を有するa1b遮断薬では眼圧下降効果が減弱する可能性が考えられる．塩酸ブナゾシン点眼による視野維持効果は，正常眼圧緑内障症患者に塩酸ブナゾシン単剤を48週間投与した報告がある7）．Humphrey視野のMD値が投与前7.76±8.31dBが投与48週後に7.09±7.70dBとなり有意に改善した（p＝0.035）．正常眼圧緑内障症患者でb遮断薬あるいはプロスタグランジン関連薬を使用中に塩酸ブナゾシン点眼を12カ月間投与した報告では，Humphrey視野のMD値は，投与前（10.1±6.2dB）と投与12カ月後（10.8±6.5dB）で変化がなかった23）．今回の投与12，24，36カ月後のMD値は投与前に比べ改善はなかったが，悪化もせず，視野が維持できたと考えられる．塩酸ブナゾシン点眼の副作用は，結膜充血，異物感，刺激感，痒感，角膜びらん，点状表層角膜炎，ぼやける，しみる，頭重感などである1124）．副作用の出現頻度は，041.7％と報告により差が大きいが，結膜充血が今回と同様に多く報告されている．今回は6例7件に結膜充血や点状表層角膜炎が出現したが，いずれも重篤なものではなかった．しかし———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.25，No.5，2008709（133）359-362,200418）尾辻剛，安藤彰，福井智恵子ほか：ラタノプロスト，b遮断薬併用例における塩酸ブナゾシン併用時の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科21：955-956,200419）橋本尚子，原岳，久保田俊介ほか：第3併用薬としての塩酸ブナゾシン点眼薬の眼圧下降効果．臨眼59：359-362,200520）佐々木満，風間成泰，嶋千絵子：原発開放隅角緑内障患者におけるイソプロピルウノプロストン点眼液に対する塩酸ブナゾシン点眼液の併用効果．あたらしい眼科24：1091-1094,200721）清水美穂，今野伸介，前田祥恵ほか：ラタノプロスト点眼中の正常眼圧緑内障患者に対する塩酸ブナゾシン点眼液の眼循環と眼圧における併用効果の検討．臨眼59：283-287,200522）塩川美菜子，井上賢治，若倉雅登ほか：正常眼圧緑内障患者における塩酸ブナゾシン点眼追加療法の効果．あたらしい眼科22：991-994,200523）井上賢治，塩川美菜子，若倉雅登ほか：正常眼圧緑内障患者における塩酸ブナゾシン点眼追加療法の長期効果．あたらしい眼科23：669-672,200624）YoshikawaK,KatsushimaH,KimuraTetal：Additionoforswitchtotopicalbunazosinhydrochlorideinelderlypatientswithnormal-tensionglaucoma：aone-yearfol-low-upstudy.JpnJOphthalmol50：443-448,2006床試験─0.1％塩酸ジピベフリン点眼液との比較試験─．眼臨88：1386-1390,199411）MaruyamaK,ShiratoS,HanedaM：Evaluationoftheadditiveeectofbunazosinonlatanoprostinprimaryopen-angleglaucoma.JpnJOphthalmol49：61-62,200512）仲村佳巳，仲村優子，酒井寛ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症のラタノプロスト点眼液に対する塩酸ブナゾシン点眼液の併用効果の検討．あたらしい眼科20：697-700,200313）KobayashiH,KobayashiK,OkinamiS：Ecacyofbunazosinhydrochloride0.01％asadjunctivetherapyoflatanoprostortimolol.JGlaucoma13：73-80,200414）TsukamotoH,JianK,TakamatsuMetal：Additiveeectofbunazosinonintraocularpressurewhentopicallyaddedtotreatmentwithlatanoprostinpatientswithglaucoma.JpnJOphthalmol47：526-528,200315）東郁郎，北澤克明，塚原重雄ほか：原発開放隅角緑内障および高眼圧症に対する塩酸ブナゾシン点眼液とマレイン酸チモロール点眼液の併用効果．あたらしい眼科19：261-266,200216）勝島晴美，吉川啓司，山林茂樹ほか：ラタノプロストとb遮断薬の併用患者における塩酸ブナゾシンの効果．あたらしい眼科21：675-677,200417）岩切亮，小林博，小林かおりほか：多剤併用時におけるブナゾシンのラタノプロストへの併用効果．臨眼58：＊＊＊