あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科34（4）：580.584，2017cプロスタグランジン関連点眼薬から1％ドルゾラミド/0.5％チモロール配合点眼薬への切り替え効果石橋真吾永田竜朗近藤寛之落合信寿産業医科大学眼科学教室E.ectofSwitchingfromProstaglandinAnalogstoDorzolamideandTimololFixed-combinationEyedropsinGlaucomaPatientsShingoIshibashi,TatsuoNagata,HiroyukiKondouandNobuhisaOchiaiDepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japanプロスタグランジン関連点眼薬（prostaglandinanalogs：PG）の単剤療法を6カ月間以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化が美容上気になると訴えた緑内障患者20例を対象に，PGを1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimolol.xed-combination：DTFC）へ変更し，変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の眼圧を測定した．同時に，角膜上皮障害と結膜充血についても観察した．また，美容上気になっている副作用（眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化）の変化についても，変更前と変更6カ月後で比較した．その結果，平均眼圧は変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後ともに有意な変化はなかった．角膜上皮障害と結膜充血の程度にも治療前後で有意な変化はなかったが，結膜充血の程度には，変更6カ月後で有意傾向がみられた．美容上の眼局所副作用は，20例中18例に改善がみられた．PGによる眼局所副作用が美容上気になっている症例に対して，PGからDTFCへの切り替えはPGと同等の眼圧下降を有し，かつ局所的に安全であることから，有用である．In20eyesof20glaucomapatientsbeingtreatedwithprostaglandinanalogs（PG）,thee.ectsonintraocularpressure（IOP）,cornealepitheliumdisorder,conjunctivalhyperemiaandadversereactionssucheyelidpigmenta-tion,vellushairanddeepeningofupperlidsulcus,ofswitchingtodorzolamideandtimolol.xed-combination（DTFC）eyedropswerestudiedatmonth0（baseline）,month1,month3andmonth6aftertheswitch.Atmonths1,3and6afterDTFCinitiation,meanIOPrevealednosigni.cantchangesascomparedtobeforeswitching.Althoughtherewerenosigni.cantdi.erencesincornealstainingscoreorconjunctivalhyperemiascorebetweenbeforeandaftertheswitch,theconjunctivalhyperemiaindicesscoreshowedimprovingtendencyatmonths6afterDTFCinitiation.Adversereactionsalsoimprovedin18cases.SinceglaucomapatientsbeingtreatedwithPGwhoswitchedtoDTFCexhibitednosigni.cantdi.erencesinIOP,itisconcludedfromthisstudythatDTFCisausefulagentforglaucomawithadversereactions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（4）：580.584,2017〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬，緑内障，眼圧，眼局所副作用．dorzol-amideandtimolol.xed-combination,glaucoma,intraocularpressure,adversereaction.はじめに緑内障に対するエビデンスのある唯一確実な治療法は眼圧を下降させることである．開放隅角緑内障に対してプロスタグランジン関連薬（prostaglandinanalogs：PG）で治療した群は，プラセボ群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告1）や，正常眼圧緑内障では眼圧を30％下降させた治療群では，無治療群に比べて視野障害の進行が有意に抑制されたとの報告2）がなされている．緑内障治療は基本的に点眼薬治療であり，第一選択薬として眼圧下降効果にもっとも優れ，全身の副作用が少なく，1日1回点眼の利便性のよ〔別刷請求先〕石橋真吾：〒807-8555北九州市八幡西区医生ヶ丘1-1産業医科大学眼科学教室Reprintrequests：ShingoIshibashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,UniversityofOccupationalandEnvironmentalHealth,Japan,1-1Iseigaoka,Yahatanishi-ku,Kitakyusyu-shi807-8555,JAPAN580（120）いPGが選択されることが多い．しかし，PGの眼局所副作用として，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化など3.5）があり，とくに女性において美容上の問題となる．1.0％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（dorzolamideandtimolol.xed-combination：DTFC）は，緑内障治療薬として有用であると報告6）されている．ドルゾラミド塩酸塩とチモロールマレイン酸塩の併用療法と比較して，DTFCの眼圧下降効果は同等であるとの報告7）がある．しかし，PG単剤使用症例にDTFC配合点眼薬への切り替えを行った場合の有用性と安全性については不明な点が多い．そこで，今回PGの単剤使用による眼局所副作用が美容上気になると訴えた症例に対して，DTFCへの切り替えによる眼圧下降効果および安全性について検討した．I対象および方法対象は，2014年3月.2016年9月の期間，産業医科大学病院と鈴木眼科，くろいし眼科でPGによる単剤療法を6カ月以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼深溝化が美容上気になると訴えた緑内障患者20例20眼である．産業医科大学病院倫理委員会の承認を事前に受け，患者からは書面による同意を得た．角膜屈折矯正手術，角膜疾患，ぶどう膜炎，6カ月以内に緑内障手術などの内眼手術の既往のある症例，心疾患，腎疾患，呼吸器疾患や副腎皮質ステロイド薬で治療中の症例は対象から除外した．内訳は，男性2例，女性18例，年齢は73.3±8.7歳（平均値±標準偏差）である．病型は，正常眼圧緑内障9例，原発開放隅角緑内障3例，落屑緑内障3例，原発閉塞隅角緑内障1例，高眼圧症4例である．PGの種類は，ラタノプロスト7例，タフルプロスト6例，トラボプロスト5例，ビマトプロスト2例である．また，美容上気になった眼局所副作用の内訳は，眼瞼色素沈着6例，眼瞼色素沈着・多毛4例，眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化4例，多毛3例，上眼瞼溝深化2例，多毛・上眼瞼溝深化1例である．方法は，PGによる単剤療法を6カ月以上行っている症例で，眼瞼の色素沈着や多毛，上眼瞼深溝化の眼局所副作用が美容上気になると訴えた場合，PGを中止しwashout期間を置かずに，1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（コソプトR）の1日2回点眼を開始した．眼圧（mmHg）15105DTFCへ変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に眼圧を測定した．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計で1回ずつ測定した．また，DTFCへ変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に角膜上皮障害と結膜充血につ図1変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の平均眼圧（平均値±標準偏差）の変化いて，細隙灯顕微鏡検査で観察した．角膜上皮障害については，フルオレセイン染色法を用いてArea-Density分類8）で評価し，AとDの合計をスコアとした．また，結膜充血は，全症例の平均眼圧は，いずれも変更前と比較して変更後有意な変化はない．NS：有意差なし，n＝20．332.52スコアスコア21.510.51図2変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の角膜上皮障害（平均値±標準偏差）の変化平均角膜上皮障害スコアは，いずれも変更前と比較して変更後有意な変化はない．NS：有意差なし，n＝19．表1変更前，変更6カ月後の眼局所副作用の変化眼局所副作用変更後変更前改善変更後不変変更後悪化眼瞼色素沈着6例6例（片側1例，両側5例）0例0例眼瞼多毛3例3例（片眼2側，両側1例）0例0例上眼瞼溝深化2例1例（片側1例，両側1例）1例0例眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化4例3例（両側4例）1例0例眼瞼色素沈着・眼瞼多毛4例4例（片側1例，両側3例）0例0例上眼瞼溝深化・眼瞼多毛1例1例（両側1例）0例0例図3変更前，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後の結膜充血（平均値±標準偏差）の変化平均結膜充血スコアは，変更前と比較して変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後に有意な変化はないが，変更6カ月後で有意傾向がみられる．NS：有意差なし，†：0.10＞p≧0.05，n＝19．変更前変更6カ月後図4上眼瞼溝深化と眼瞼多毛の症例64歳，女性．正常眼圧緑内障．トラボプロスト両眼投与症例．変更6カ月後，上眼瞼溝深化と眼瞼多毛の改善がみられる．20例中18例で改善がみられる．上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例のみ不変である．悪化した症例はない．0.1±0.3で，変更前後で有意な差はなかったが，変更6カ月で有意傾向を認めた（p＝0.076，図3）．写真判定による眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用は，変更6カ月後で，20例中18例に改善がみられた．そのうち，眼局所副作用が2項目あった症例では，全症例で両項目ともに改善がみられた．変更前にみられた上眼瞼溝深化1例と眼瞼色素沈着・上眼瞼溝深化1例の2例で不変であった．悪化した症例はなかった．両眼瞼の症例で改善・不変に左右差があった症例はなかった（表1，図4）．アンケート調査でも同様に20例中18例で改善，2例で不変と答え，他覚的所見と一致した．III考按現時点で緑内障による視野障害の進行を完全に阻止する方法はないが，眼圧を十分下降させることで進行を鈍化できることが報告1,2）されている．PGは緑内障治療薬の第1選択薬として使用され，プロスト系としてプロスタグランジンF2a誘導体であるラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロストと，プロスタマイドF2a誘導体であるビマトプロストの4種類があり，ぶどう膜強膜経路を促進させることで眼圧が下降すると考えられている．しかし，PGによる副作用として結膜充血，角膜上皮障害，眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，睫毛延長，多毛，上眼瞼溝深化などが報告3.5,9）されている．一方，1％ドルゾラミド塩酸塩と0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬であるDTFCも緑内障治療薬として広く使用され，ドルゾラミド塩酸塩は毛様体無色素上皮に存在する炭酸脱水酵素を阻害し，チモロールマレイン酸塩は毛様体無色素上皮に存在するb受容体を阻害し，房水産生を抑制させることで眼圧が下降すると考えられているが，PGに特有の眼瞼色素沈着や虹彩色素沈着，睫毛延長，多毛，上眼瞼溝深化などの副作用はない．今回，PG単剤使用で眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用が美容上気になると訴えた症例に対して，PGをDTFCに変更し，眼圧の変化と同時に角膜上皮障害，結膜充血の変化を変更前（ベースライン）と変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後と比較し，その結果を検討した．また，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用の変化についても，変更前と変更6カ月後と比較しその結果を評価した．その結果は，全症例の平均眼圧は，変更1カ月後，変更3カ月後，変更6カ月後ともに有意な変化はみられなかった．ドルゾラミド塩酸塩が1％ではなく2％でのDTFCの報告であるが，Leeらは正常眼圧緑内障に対して，ラタノプロストとDTFC（2％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼薬）の眼圧への効果をcrossoverdesignstudyによって調べた結果，眼圧下降率がラタノプロスト単剤治療群では13.1％，DTFC単剤治療群では12.3％であり，有意な差はなかったと報告10）している．本研究では，切り替え前に使用しているPGは，ラタノプロスト7眼，タフルプロスト6眼，トラボプロスト5眼と，ビマトプロスト2眼であった．ビマトプロスト，ラタノプロスト，トラボプロストの順で眼圧下降率が高いとの報告11）があり，そのため変更前のPGの種類によってはDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果の結果が異なる可能性があるが，今回の結果では，DTFCへの変更後の眼圧は変更前のPG単剤使用の眼圧とほぼ同等であった．このことから，DTFCはPGを単剤使用している緑内障の眼圧下降治療において，代替となる優れた薬剤であるといえる．角膜上皮障害については，角膜上皮細胞や結膜上皮細胞への有害性がある塩化ベンザルコニウムを含む点眼薬の頻回点眼や，b遮断薬などの主薬による細胞毒性により生じると考えられ，角膜上皮障害の発生頻度は抗緑内障点眼薬の回数と点眼薬数に相関すると報告12）されている．今回の研究では，切り替え後のDTFCの点眼回数がPGと比べて1回多いにもかかわらず，切り替え前後で角膜上皮障害に有意な変化はなかった．切り替え前のPGは，ラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストの4種類であり，塩化ベンザルコニウムの使用の有無や主薬が異なっているため，角膜上皮障害の程度に有意な変化がなかったことへの考察はむずかしいが，DTFCの添加物であるD-マンニトールが，塩化ベンザルコニウムの影響を減少させる作用があること13）が影響している可能性がある．一方，結膜充血の程度に有意な変化はみられなかったが，改善傾向であった．PGは副作用に結膜充血があり，ラタノプロストよりビマトプロストのほうが結膜充血を引き起こす．また，DTFCにも副作用として結膜充血があるが，ラタノプロストに比べて結膜充血が少なかったとの報告9）がある．本研究では，PGの使用を中止しDTFCへ切り替えたこと，DTFCによる結膜充血の副作用が出現した症例がなかったことから，結膜充血の程度に改善傾向がみられたと考えられる．また，眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用については，写真判定で20例中18眼に改善がみられ，上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例は不変であった．自覚的にも同様の結果であった．眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化はどのPGでもみられる眼局所副作用であるが5），PGを中止または変更することで可逆性に改善すると報告されている4,14,15）．本研究では，改善しなかった上眼瞼溝深化の1例と眼瞼色素沈着と上眼瞼溝深化の1例は，PG使用前の眼瞼所見の記録がなかったことから，PGによる眼局所副作用ではなかった可能性や観察期間が短かった可能性が考えられた．これらのことから，本研究のPGからDTFCへの切り替えは，安全な緑内障の治療法と考えられる．アドヒアランスの低下は緑内障性視野障害の悪化に関与するとの報告16）があり，アドヒアランスの向上は緑内障治療上重要であるが，点眼薬数が増加するとアドヒアランスが低下するとの報告17）がある．本研究で，DTFCに変更後6カ月の時点で，眼局所副作用が改善しなかった2例はPGへの変更を希望されたが，改善がみられた18例はPGからDTFCへの切り替えにより点眼回数が1回増えるものの，DTFCの継続治療を希望された．今回，アドヒアランスについて詳しく調査はしていないが，PGによる眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化の眼局所副作用がアドヒアランスの低下を招く恐れがある場合，DTFCへ切り替えることによって，PGによる眼局所副作用を回避することができ，良好なアドヒアランスが保てる可能性があると考えられる．本研究では，症例数が少なかったことやPGが4種類であったことから，各々のPGからのDTFCへの切り替えによる眼圧下降効果や副作用については，さらなる調査の必要があると考える．また，本研究では，変更前と比較して切り替え後に20％以上の眼圧下降率を示した症例は20例中3例で，20％以上の眼圧上昇率を示した症例は20例中2例であった．PGを使用していない無治療時の眼圧が不明な症例があり，治療前のPGがノンレスポンダーであった可能性や，臨床試験に参加することで点眼改善効果による眼圧下降効果が起こりうるため，バイアスがかかっている可能性や，逆にDTFCの点眼回数が2回になったことによるアドヒアランスの低下の可能性も否定できない．さらに，DTFCへ切り替えることで視野障害が抑制できたかについては，今後調査の必要があると考える．以上，PGの単剤療法で眼瞼色素沈着や多毛，上眼瞼溝深化による眼局所副作用が美容上気になっている症例に対して，PGからDTFCへの切り替えは同等の眼圧を維持することができ，結膜充血や美容上気になる眼局所副作用が改善し，角膜上皮障害の程度に変化させないことから，有効かつ局所的に安全な緑内障治療の一つと考えられる．文献1）Graway-HeathDF,CrabbDP,BunceCetal：Latanoprostforopenangle-glaucoma（UKGTS）：arandomized,multi-centre,placebo-controlledtrial.Lancet385：1295-1304,20152）CollaborativeNormal-tensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallypressures.AmJOphthalmol126：487-497,19983）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：ラタノプロスト使用患者の眼局所副作用．日眼会誌110：581-587,20064）小川一郎，今井一美：ラタノプロスト点眼による眼瞼虹彩色素沈着眼瞼多毛：1年後の成績．あたらしい眼科17：1559-1563,20005）InoueK,ShiokawaM,WakakuraMetal：Deepeningoftheuppereyelidsulcuscausedby5typesofprostaglan-dinanalogs.JGlaucoma22：626-631,20126）KimT-W,KimM,LeeEJetal：Intraocularpressure-loweringe.cacyofdorzolamide/timolol.xedcombinationinnormal-tensionglaucoma.JGlaucoma23：329-332,20147）北澤克明，新家眞，MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼薬（MK-0507A）の第III相二重盲検比較試験．日眼会誌115：495-507,20118）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19949）KonstasAGP,KozobolisVP,TersisIetal：Thee.cacyandsafetyofthetimolol/dorzolamide.xedcombinationvslatanoprostinexfoliationglaucoma.Eye17：41-46,200310）LeeNY,ParkHYL,ParkCK：Comparisonofthee.ectsofdorzolamide/timolol.xedcombinationversuslatano-prostonintraocularpressureandocularperfusionpres-sureinpatientswithnormal-tensionglaucoma：ARan-domized,CrossoverClinicalTrial.PLoSONE11：e0146680.doi：10.1371/journal.pone.0146680,201611）VanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocu-larpressure-loweringe.ectsofallcommonlyusedglauco-madrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,200512）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼64：729-732,201013）長井紀章，村尾卓俊，大江恭平ほか：不死化ヒト角膜上皮細胞（HCE-T）を用いた緑内障治療配合剤のinvitro角膜細胞障害性評価．薬学雑誌131：985-991,201114）井上賢治：プロスタグランジン関連薬による上眼瞼溝深化．あたらしい眼科33：551-552,201615）SakataR,ShiratoS,MiyakeKetal：Recoveryfromdeep-eningoftheuppereyelidsulcusafterswitchingfrombimatoprosttolatanoprost.JpnJOphthalmol57：179-184,201316）RossiGCM,PasinettiGM,ScudellerLetal：Doadher-enceratesandglaucomatousvisual.eldprogressioncor-relate?EurJOphthalmol21：410-414,201117）高橋真紀子，内藤智子，溝上志郎ほか：緑内障点眼使用状況のアンケート調査“第二報”．あたらしい眼科29：555-561,2012＊＊＊

《第26回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科33（7）：1057〜1061，2016©原発開放隅角緑内障（広義）に対する白内障単独手術狩野廉桑山泰明岡崎訓子桑村里佳福島アイクリニックClinicalResultsofCataractSurgeryinPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucomaKiyoshiKano,YasuakiKuwayama,NorikoOkazakiandRikaKuwamuraFukushimaEyeClinic目的：原発開放隅角緑内障（広義）眼に対する白内障単独手術後の眼圧変化と，術後眼圧上昇に関連する因子について検討した．対象および方法：2014年8〜10月に当院で白内障単独手術を施行し，術後1カ月以上経過観察した原発開放隅角緑内障（広義）38例38眼を対象として後ろ向きに調査した．結果：術前，術翌日，1，3，6カ月後の眼圧（平均±標準偏差mmHg）はそれぞれ13.7±2.7，18.0±6.4（p＜0.01），15.1±5.1（p＜0.05），14.5±3.8（n.s.），13.8±3.3（n.s.）だった．点眼スコアは術前2.1±1.5から術6カ月後1.0±1.2に有意に減少した（p＜0.05）．術翌日10mmHg以上眼圧上昇したものが5眼（13.2％）あり，術前高眼圧が有意な関連因子だった（p＜0.05）．結論：原発開放隅角緑内障（広義）眼に対する白内障単独手術は，短期的に点眼1剤分の眼圧下降効果が期待できるが，一過性眼圧上昇に注意が必要である．Purpose：Toevaluatechangesinintraocularpressure（IOP）followingcataractsurgeryinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）.Patientsandmethods：TheauthorsretrospectivelyreviewedpreoperativeandpostoperativeIOPin38consecutivePOAGpatientswhohadundergonecataractsurgerybetweenAugustandOctoberof2014andhadbeenfollowedupatleast1monthaftersurgery.Results：PreoperativeIOPwas13.7±2.7；meanIOPat1day,1month,3monthsand6monthsaftersurgerywas18.0±6.4（p＜0.01）,15.1±5.1（p＜0.05）,14.5±3.8（n.s.）and13.8±3.3（n.s.）,respectively.Thenumberofglaucomamedicationsbeforeandat6monthsaftersurgerydecreasedto2.1±1.5and1.0±1.2,respectively（p＜0.05）.Fiveeyes（13.2％）werefoundtohaveanIOPincreaseof≧10mmHgonthedayaftersurgery,higherpreoperativeIOPshowingstatisticallysignificantcorrelationwiththeIOPspike（p＜0.05）.Conclusions：Theefficacyofcataractsurgeryseemstobealmostthesameasthatofonebottleofglaucomamedication,atleastintheshortterm.WehavetobewareoftransientincreaseinIOPfollowingcataractsurgeryoneyeswithPOAG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（7）：1057〜1061,2016〕Keywords：原発開放隅角緑内障，白内障手術，眼圧，点眼数，一過性眼圧上昇．primaryopen-angleglaucoma,cataractsurgery,intraocularpressure,numberofglaucomamedications,transientincreaseinintraocularpressure.はじめに緑内障の有病率は年齢とともに上昇し，白内障手術適応となることの多い70歳以上では10％にのぼると推測される1,2）．緑内障を合併した白内障患者の頻度は多く，その術式の選択肢としては白内障単独手術と緑内障同時手術の2つが考えられる．白内障単独手術は手術時間が短く侵襲が少ないため，早期に視力回復が得られる一方で，術後眼圧コントロール悪化に伴う視野障害進行のリスクがある．緑内障同時手術は視力改善と眼圧下降の両方が一度の手術で得られ，点眼数減量などによるqualityoflife（QOL）の改善が期待できる反面，惹起乱視や収差増加など視機能に対する悪影響3,4）や眼内レンズの度数ずれが多いことが知られている5）．以前わが国では，眼圧コントロール良好な原発開放隅角緑内障（広義）（primaryopen-angleglaucoma：POAG）眼に白内障単独手術（phacoemulsificationandaspiration：PEA）を施行すると，15.5〜26.6％の眼圧下降が得られると報告されてきた6,7）が，プロスタグランジン（PG）関連薬使用が緑内障治療の第一選択となった最近のわが国の報告では下降率−2.6〜9.9％と低い8〜11）．術後の眼圧変化を予測することは，緑内障を合併した白内障眼の手術術式決定のうえで重要であり，今回筆者らはPOAGに対するPEA後の眼圧変化と，術後眼圧上昇に関連する因子について検討した．I対象および方法2014年8〜10月に当院でPEAを施行し，術後1カ月以上経過観察したPOAG38例38眼（両眼手術症例では先行眼のみ）を対象に，術前後の眼圧，点眼スコアを後ろ向きに調査した．PEAは全例耳側3mm切開で，角膜切開または強角膜切開で施行した．術中後囊破損した症例が1例あったが，硝子体脱出はなく眼内レンズは囊内固定であった．その他の症例は術中合併症もなく，全例眼内レンズは囊内固定だった．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用いて日中外来時間帯に測定し，術前眼圧は手術直近1回の値を用いた．患者背景を表1に示す．点眼スコアは配合剤を2，他の点眼と内服薬を1とした．術前に使用していた緑内障治療薬は術後いったんすべて中止し，経過に応じて再開した．術前後の眼圧を対応のあるt検定で，点眼スコアをWilcoxon符号順位検定で比較し，術翌日の5mmHgまたは10mmHg以上の眼圧上昇に関連する因子についてロジスティック回帰分析を用いて調べた．視野検査はHumphrey視野計のプログラムC30-2またはC10-2を用い，固視不良20％以上，偽陽性20％以上，偽陰性33％以上のいずれかに該当する信頼性の低い検査結果は除外した．II結果眼圧は術翌日から術1カ月後まで術前より有意に上昇していたが，以後は術前と同等のレベルに下降し，有意差はなかった（図1）．点眼スコアは術後有意に減少し，経過とともに徐々に増加したが，術6カ月後の時点で術前より約1剤分有意に減少していた（図1）．術前に炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）内服を使用していたものはなく，術後CAI内服を必要としたものが4眼あったが，術2カ月以降に使用していたものはなかった．術翌日の眼圧上昇は5mmHg以上が13眼（34.2％），10mmHg以上が5眼（13.2％）あった（図2）．術翌日5mmHg以上の眼圧上昇と眼軸長には有意な関連があり（表2），長眼軸眼ほど眼圧上昇のリスクが高かった．また，若年齢ほど眼圧上昇しやすい傾向があったが，有意水準には達しなかった．術翌日10mmHg以上の眼圧上昇と術前眼圧には有意な関連があり（表2），術前眼圧が16mmHg以上のものは15mmHg以下のものに比較して有意に眼圧上昇をきたした（Fisher直接確率検定，p＜0.05）（表3）．術後2段階以上視力改善したものは16眼（42.1％）で，2段階以上視力低下したものはなかった．PEA前後で同一プログラムの検査結果がある15眼について，術後1dB以上MD値が改善したものは7眼（46.7％），3dB以上MD値が低下したものは2眼（6.7％）あった．感度低下した2眼はいずれも術後一過性に30mmHg以上の眼圧上昇をきたした症例であった．III考察POAGに対するPEA後の眼圧変化については，これまでの報告で−2.6〜26.6％と幅があるが，術前平均眼圧が18〜22mmHgの比較的高いものは下降率が15.5〜26.6％と大きい6,7,12,13）のに対し，15〜18mmHgの比較的低いものは−2.6〜11.2％と下降率が小さい8〜11,14,15）．散布図で確認すると，術前眼圧に関係なく術後眼圧は15〜16mmHg，術後点眼スコアは1程度になることが多いことがわかる（図3）．狭義POAGのなかでも術前眼圧が21mmHg以上のものは20mmHg以下のものより眼圧下降幅が大きいとの報告があるが6），わが国では1999年以降PG関連薬使用により眼圧コントロールがそれ以前より改善したため，術前眼圧が15〜17mmHgと低くなり，術後眼圧下降が得られにくくなったと考えられる．当院では術前眼圧が高めのものに対しては積極的に緑内障同時手術を選択しているため，本研究の症例群は過去の報告に比較して眼圧レベルがさらに低く，術前後の平均眼圧に差が出なかったものと思われる．また，多くの症例で緑内障第一選択薬であるPG関連薬が術前に投与されているのに対し，術直後には囊胞様黄斑浮腫のリスクを考慮して少なくとも1〜2カ月は投与を控える傾向にあり，眼圧下降が得られなかったもう一つの原因と考えられる．しかしながら点眼数は減少しており，眼圧コントロールとしては短期的には点眼1剤分の改善が得られていると思われた．白内障手術後の眼圧下降機序について，PEAが行われる以前の文献では房水産生低下16）や血液房水柵の変化17）などが考察されている．手術侵襲が少ないPEAについては，術前に房水流量が低下している症例は房水流出率が改善し，低下していない症例では変化がない18）ことから，PEA時の人工房水灌流による線維柱帯に沈着したグリコサミノグリカンの洗い流し効果や，線維柱帯障害による貪食細胞増加などが考えられている12）が，手術侵襲に伴う内因性PGF2放出によるぶどう膜強膜流出増加の可能性も推測されている15）．PEAと同様に軽度の炎症惹起による眼圧下降効果が得られるものとしてレーザー線維柱帯形成術（lasertrabeculoplasty：LTP）があるが，LTPの眼圧下降率は20％前後19〜21），点眼数にして1剤程度と，PEA後と同等の下降効果が報告されている21,22）．LTPの作用機序としては，細胞内メラニン顆粒破壊に伴うフリーラジカルや各種インターロイキン放出により，マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）活性上昇，マクロファージの細胞外物質貪食増加，Schlemm管内皮細胞有孔性増加などを通じて線維柱帯の房水流出抵抗が減少することが知られており23,24），PEAも手術侵襲によって同様の経路が活性化し，房水流出抵抗が減じている可能性が考えられる．PEA後に危惧される眼圧上昇の割合は，術翌日5mmHg以上上昇したものが34.2％と高頻度で，眼軸長が長いほど有意にリスクが大きく，若年齢ほど眼圧上昇しやすい傾向があった．術翌日10mmHg以上と著明に上昇したものは13.2％あり，術後28mmHg以上が13％10），30mmHg以上が23％25）などの過去の報告と同様の結果であった．とくに術前眼圧が16mmHg以上のものは10mmHg以上上昇するリスクが有意に大きく，視野悪化の要因となりうるため，周術期の管理に十分に注意が必要と思われる．術後眼圧上昇の原因としては術後炎症，粘弾性物質残留，ステロイド薬などが考えられるが，より侵襲の少ない手術，眼内レンズ挿入後の十分な前房灌流，ステロイド薬の必要最小限の投与などに注意をしていても，予想以上に眼圧上昇が生じることが明らかとなった．術後眼圧上昇の予防には，術後CAI内服26,27）や，術前あるいは術直後のb遮断薬28），a2刺激薬29），PG関連薬30）などの点眼が有効であるとされており，眼圧上昇や視野悪化のリスクが高い症例では予防投与を考慮する必要があると思われる．また，追加治療の必要性をより早く判断するため，術後眼圧が最高となる4〜6時間後28〜30）に眼圧測定を行うことも有用と考えられる．POAGを合併した白内障患者では，眼圧コントロールが良好であれば白内障単独手術，不良であれば緑内障同時手術を選択することに異論はないと思われるが，その具体的な境界は明確ではない．当院では眼圧レベルが高いものや病期が進行したものは積極的に緑内障同時手術を選択しているが，適応を限定した症例群においても白内障単独手術では術後10mmHg以上の一過性眼圧上昇をきたすものが1割以上あった．とくに術前眼圧16mmHg以上の症例では4割にのぼり，視野悪化の原因となった可能性のある症例もあった．今後そのような症例はより積極的に緑内障同時手術を選択するか，術後眼圧上昇に対する点眼・内服予防投与を考慮する必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese.Ophthalmology111：1641-1648,20042）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal：TheTajimistudyreport2：PrevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1661-1669,20053）豊川紀子，宮田三菜子，木村英也ほか：緑内障手術の視機能への影響．臨眼62：461-165,20084）松葉卓郎，狩野廉，桑山泰明：IOLマスターを用いた線維柱帯切除術後の眼軸長測定．臨眼65：387-391,20115）有本剛，丸山勝彦，菅野敦子：白内障緑内障同時手術時の光学式ならびに超音波眼軸長測定装置による屈折誤差の比較．臨眼67：1525-1531,20136）松村美代，溝口尚則，黒田真一郎ほか：原発開放隅角緑内障における超音波乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術の眼圧経過への影響．日眼会誌100：885-889,19967）HayashiK,HayashiH,NakaoFetal：Effectofcataractsurgeryonintraocularpressurecontrolinglaucomapatients.JCataractRefractSurg27：1779-1786,20018）藤本裕子，黒田真一郎，永田誠：開放隅角緑内障に対するPEA＋IOL後の長期経過．眼科手術16：571-575,20039）加賀郁子，稲谷大，柏井聡：緑内障眼の白内障手術術後眼圧変化．臨眼59：1131-1133,200510）尾島知成，田辺晶代，板谷正紀ほか：白内障単独手術を施行した原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，偽落屑緑内障眼の術後経過．臨眼56：1993-1997,200511）庄司信行：緑内障眼と眼内レンズ挿入術．あたらしい眼科23：153-158,200612）KimDD,DoyleJW,SmithMF：Intraocularpressurereductionfollowingphacoemulsificationcataractextractionwithposteriorchamberlensimplantationinglaucomapatients.OphthalmicSurgLasers30：37-40,199913）LeeYH,YunYM,KimSHetal：Factorsthatinfluenceintraocularpressureaftercataractsurgeryinprimaryglaucoma.CanJOphthalmol44：705-710,200914）MerkurA,DamjiKF,MintsioulisGetal：Intraocularpressuredecreaseafterphacoemulsificationinpatientswithpseudoexfoliationsyndrome.JCataractRefractSurg27：528-562,200115）MathaloneN,HyamsM,NermanSetal：Long-termintraocularpressurecontrolafterclearcornealphacoemulsificationinglaucomapatients.JCataractRefractSurg31：479-483,200516）BiggerJF,BeckerB：Cataractsandprimaryopen-angleglaucoma：theeffectofuncomplicatedcataractextractiononglaucomacontrol.Ophthalmology75：260-272,197117）HandaJ,HenryJC,KrupinTetal：Extracapsularcataractextractionwithposteriorchamberlensimplantationinpatientswithglaucoma.ArchOphthalmol105：765-769,198718）MeyerMA,SavittML,KopitasE：Theeffectofphacoemulsificationonaqueousoutflowfacility.Ophthalmology104：1221-1227,199719）LatinaMA,SibayanSA,ShinDHetal：Q-switched532-nmNd：YAGlasertrabeculoplasty（selectivelasertrabeculoplasty）：amulticenter,pilot,clinicalstudy.Ophthalmology105：2082-2090,199820）狩野廉，桑山泰明，溝上志朗ほか：選択的レーザー線維柱帯形成術の術後成績．日眼会誌103：612-616,199921）FrancisBA,IanchulevT,SchofieldJKetal：Selectivelasertrabeculoplastyasareplacementformedicaltherapyinopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol140：524-525,200522）NagarM,OgunyomadeA,O’BrartDPetal：Arandomized,prospectivestudycomparingselectivelasertrabeculoplastywithlatanoprostforthecontrolofintraocularpressureinocularhypertensionandopenangleglaucoma.BrJOphthalmol89：1413-1417,200523）GuzeyM,VuralH,SaticiAetal：IncreaseoffreeoxygenradicalsinaqueoushumourinducedbyselectiveNd：YAGlasertrabeculoplastyintherabbit.EurJOphthalmol11：47-52,200124）AlvaradoJA,AlvaradoRG,YehRFetal：Anewinsightintothecellularregulationofaqueousoutflow：howtrabecularmeshworkendothelialcellsdriveamechanismthatregulatesthepermeabilityofSchelemm’scanalendothelialcells.BrJOphthalmol89：1500-1505,200525）丸山幾代，勝島晴美，鎌田昌俊ほか：緑内障眼に対する白内障手術．眼科手術8：313-318,199526）RichWJ：Furtherstudiesonearlypostoperativeocularhypertensionfollowingcataractsurgery.TransOphthalmolSocUK89：639-647,196927）LewenR,InslerMS：TheeffectofprophylacticacetazolamideontheintraocularpressureriseassociatedwithHealon-aidedintraocularlenssurgery.AnnOphthalmol17：315-318,198528）Levkovitch-VerbinH,Habot-Wilner,BurlaNetal：Intraocularpressureelevationwithinthefirst24hoursaftercataractsurgeryinpatientswithglaucomaorexfoliationsyndrome.Ophthalmology115：104-108,200829）KatsimprisJM,SiganosD,KonstasAGPetal：Efficacyofbrimonidine0.2％incontrollingacutepostoperativeintraocularpressureelevationafterphacoemulsification.JCataractRefractSurg29：2288-2294,200330）AriciMK,ErdoganH,TokerIetal：Theeffectoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostonintraocularpressureaftercataractsurgery.JOculPharmacolTher22：34-40,2006表1背景因子因子性別男性17眼，女性21眼年齢68.2±8.5歳眼圧13.7±2.7mmHg点眼スコア2.1±1.5眼軸長24.8±1.9mmHumphrey視野MD値＊−10.0±8.4dB無治療時最高眼圧＊＊18.5±3.7mmHg内眼手術既往5眼（13.2％）レーザー線維柱帯形成術既往7眼（18.4％）濾過胞眼4眼（10.5％）＊術前に測定していた28眼，＊＊術前に測定していた21眼．図1眼圧・点眼スコア各時点の眼圧（mmHg），点眼数はそれぞれ術前13.7±2.7，2.1±1.5，術翌日18.0±6.4，0.0±0.0，1週後16.5±5.9，0.1±0.4，2週後14.6±3.6，0.3±0.7，1カ月後15.1±5.1，0.4±0.8，2カ月後13.8±3.3，0.6±0.9，3カ月後14.5±3.8，0.9±1.1，6カ月後13.8±3.3，1.0±1.2だった（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01；対応のあるt検定）．図2術翌日の眼圧変化：y＝x，：回帰直線y＝1.6276x−4.2028（相関係数r2＝0.46874），：y＝x＋10（術前より10mmHg眼圧上昇）を示す．表2術翌日の眼圧上昇に関連する因子5mmHg以上上昇10mmHg以上上昇年齢0.05750.7718性別0.41740.8194術前眼圧0.28720.0255術前点眼スコア0.68790.2843術前MD＊0.90080.4672無治療時最高眼圧＊＊0.14760.9920眼軸長0.01660.9656左右0.92670.9785術者0.92670.9794術中合併症0.97930.9815手術既往0.48180.6312SLT既往0.16960.9782Bleb眼0.68380.4711＊術前に測定していた28眼，＊＊術前に測定していた21眼．表3術前眼圧と術翌日10mmHg以上の眼圧上昇眼圧上昇なし眼圧上昇あり術前眼圧≦15mmHg27（96.4％）1（3.6％）術前眼圧≧16mmHg6（60.0％）4（40.0％）Fisher直接確率検定，p＜0.05．図3白内障手術前後の眼圧・点眼スコア文献6〜15の術前後眼圧および点眼スコアをプロットした．：y＝x，左グラフの：y＝0.8x（20％眼圧下降線），右グラフの：y＝x−1，→：本報告．〔別刷請求先〕狩野廉：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16福島アイクリニックReprintrequests：KiyoshiKano,M.D.,FukushimaEyeClinic,5-6-16Fukushima,Fukushima-ku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（131）10571058あたらしい眼科Vol.33，No.7，2016（132）（133）あたらしい眼科Vol.33，No.7，201610591060あたらしい眼科Vol.33，No.7，2016（134）（135）あたらしい眼科Vol.33，No.7，20161061

《第26回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科33（7）：1049〜1052，2016©ブリモニジンの処方パターンと眼圧下降効果砂川広海＊1井上賢治＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院PrescribingPatternandEfficacyonIntraocularPressureofBrimonidineHiromiSunagawa1）,KenjiInoue1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬が処方された患者の背景や眼圧下降効果の検討．対象および方法：新規にブリモニジン点眼薬を投与した緑内障および高眼圧症患者237例237眼を対象とした．ブリモニジン点眼薬を追加した症例（追加群），1剤をブリモニジン点眼薬に変更した症例（変更群），変更と追加あるいは2剤の追加を行った症例（変更追加群）に分けた．3群間で，年齢・投与前眼圧・投与前薬剤数・投与理由，および投与6カ月間の眼圧下降効果を比較検討した．結果：緑内障病型は原発開放隅角緑内障が最多だった．投与前眼圧は変更追加群が有意に高値だった．投与前薬剤数は3群で差がなく，全症例では平均2.3剤だった．投与理由は，3群とも眼圧下降効果不十分が最多だった．3群とも投与後に有意に眼圧が下降した．結論：ブリモニジン点眼薬は多剤併用の眼圧下降効果不十分な原発開放隅角緑内障に追加投与されることが多い．その眼圧下降効果は良好である．Purpose：Toinvestigatetheefficacyofbrimonidineandpatientbackground.Subjectsandmethod：Thesubjects,237open-angleglaucomaorocularhypertensionpatientsnewlyreceivingbrimonidine,wereclassifiedintothefollowingthreegroups：addbrimonidine（Addgroup）；discontinueotherdrugandaddbrimonidine（Switchgroup）；switchandaddordiscontinuetwodrugs（Addandswitchgroup）.Weinvestigatedage,intraocularpressure（IOP）,numberofprescribeddrugsbeforeadministrationandreasonforbrimonidineadministrationamongthethreegroups.Caseswerefollowedupfor6months.Results：Therewasnodifferenceinageornumberofdrugsamongthethreegroups.IOPbeforeadministrationinAddandswitchgroupwassignificantlyhigh.Themeannumberofdrugsbeforeadministrationinallgroupswas2.3.ThemainreasonforadministrationwasinsufficientIOP-decreasingefficacyinallgroups.Inallgroups,IOPdecreasewassignificant.Conclusion：BrimonidinewasoftenusedasadjunctivetherapyforPOAGpatientswithmultiplemedications.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（7）：1049〜1052,2016〕Keywords：プリモジン，眼圧，追加，変更．brimonidine,intraocularpressure,add,switch.はじめにブリモニジン酒石酸塩点眼薬（以下，ブリモニジン点眼薬）は交感神経a2受容体作動薬で，眼圧下降機序として，房水産生抑制とぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進の両者を併せもっている1,2）．わが国では2012年5月から使用可能となった．従来からの抗緑内障点眼薬と作用機序が異なることから，他剤との併用効果が期待されている．これまで，プロスタグランジン関連点眼薬単剤投与例や多剤併用例に，ブリモニジン点眼薬を追加した報告が行われてきた3〜8）．しかし，ブリモニジン点眼薬がどのような症例に使用されているかを調査した報告はない．今回，ブリモニジン点眼薬が処方された症例の患者背景やその眼圧下降効果を後ろ向きに検討した．I対象および方法2014年4〜9月に井上眼科病院に通院中の緑内障および高眼圧症患者で，新規にブリモニジン点眼薬が投与された237例237眼を対象とした．男性101例，女性136例，年齢は65.6±13.9歳（平均値±標準偏差），21〜91歳だった．井上眼科病院勤務の眼科医13名が処方した．緑内障病型は原発開放隅角緑内障188例（80％），続発緑内障41例（17％），高眼圧症5例（2％），原発閉塞隅角緑内障3例（1％）だった．ブリモニジン点眼薬を追加した症例を追加群，1剤を中止しブリモニジン点眼薬に変更した症例を変更群，変更と追加あるいは2剤の追加を行った症例を変更追加群とした．年齢，投与前眼圧，投与前薬剤数，投与理由を3群間で比較し，さらに投与3カ月後，投与6カ月後の眼圧を投与前後で比較した．配合点眼薬は2剤として集計した．各群で，投与前，投与6カ月後までの脱落例を調査した．両眼該当例では右眼を解析に用いた．統計学的検討は3群間の年齢，投与前薬剤数，投与前眼圧の比較にはKruskal-Wallis検定，投与理由の比較にはc2検定，投与前後の眼圧の比較にはBonferroni/Dunn検定を用いた．有意水準はいずれもp＜0.05とした．II結果各群の症例数は追加群159例（67％），変更群50例（21％），変更追加群28例（12％）だった．年齢は平均65.6歳，投与前薬剤数は平均2.3剤であった．年齢，投与前薬剤数は3群間に差がなかった．投与前眼圧は変更追加群が追加群，変更群に比べて有意に高値だった（p＜0.01）（表1）．追加群におけるブリモニジン点眼薬投与前の薬剤数は，3剤が67例と最多で全体の42％を占めていた（表2）．変更群において，ブリモニジン点眼薬に変更した点眼薬は，配合点眼薬16例（トラボプロスト/チモロール配合点眼薬14例，ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬1例，ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬1例），炭酸脱水酵素阻害点眼薬14例（ブリンゾラミド9例，ドルゾラミド5例），b遮断点眼薬11例（持続性カルテオロール6例，イオン応答ゲル化チモロール4例，カルテオロール1例），プロスタグランジン関連点眼薬8例（イソプロピルウノプロストン2例，タフルプロスト2例，ラタノプロスト2例，トラボプロスト1例，ビマトプロスト1例），非選択制交感神経刺激点眼薬1例（ジピベフリン1例）だった（表3）．ブリモニジン点眼薬の投与理由は，3群とも眼圧下降効果不十分が最多で，次に多かったのは追加群，追加変更群では視野障害進行が多く，変更群で副作用出現が多かった（表4）．追加群の眼圧は，投与前18.2±5.0mmHg,投与3カ月後15.2±3.7mmHg,投与6カ月後15.6±3.7mmHgだった（図1）．投与前と比較して，投与3カ月と6カ月後に眼圧が有意に下降した（p＜0.0001）．変更群の眼圧は，投与前眼圧16.3±4.1mmHg,投与3カ月後15.2±4.2mmHg,投与6カ月後15.9±4.1mmHgだった（図2）．投与前と比較して，投与3カ月後に眼圧が有意に下降した（p＜0.0001）．変更追加群の眼圧は，投与前眼圧24.3±11.6mmHg,投与3カ月後17.8±9.3mmHg,投与6カ月後17.1±6.6mmHgだった（図3）．投与前と比較して，投与3カ月と6カ月後に眼圧が有意に下降した（p＜0.0001）．脱落例は27例（11.4％）だった．副作用出現が10例で，その内訳は，追加群でめまい4例，充血1例，変更群で搔痒感（アレルギー性結膜炎）2例，めまい1例，傾眠1例，変更追加群で霧視1例だった．副作用出現以外の脱落例は，来院中断3例，転医4例，対象期間内に白内障手術施行した1例，眼圧が下がらず途中で薬剤変更を行った9例（追加群7例，変更群2例）だった．III考按今回ブリモニジン点眼薬の処方パターンを後ろ向きに調査した．投与前薬剤数は平均2.3剤だったが，投与前薬剤数が2剤以上の症例が125例（79％），0剤や1例の症例も34例（21％）存在した．過去の多剤併用例にブリモニジン点眼薬を追加した報告6〜8）では投与前薬剤数は2.7〜3.0剤と今回よりも多かった．ブリモニジン点眼薬の投与理由は，3群とも眼圧下降効果不十分がもっとも多く，次に多かったのは追加群，追加変更群では視野障害進行，変更群では副作用出現であった．治療中に副作用が出現した際には，点眼薬の変更を行わざるをえないためと思われた．原発開放隅角緑内障における多剤併用療法に対するブリモニジン点眼薬追加投与による眼圧下降率は，Schwartzenbergら6）が7カ月間投与で16.7％，俣木ら7）が3カ月間投与で13.1％，森山ら8）が6カ月間投与で8.2％と報告している．今回の眼圧下降率は，追加群において投与3カ月後で14.4±17.6％，6カ月後で11.8±17.3％と過去の報告6〜8）と同様だった．対象症例のうち3剤以上使用していた症例が50％と半数を占め，多剤併用中の症例においても，ブリモニジン点眼薬の投与は眼圧下降効果が期待できる．林らはブリンゾラミド点眼薬をブリモニジン点眼薬へと変更した症例で，変更6カ月後の眼圧下降幅は2.3±3.0mmHgと報告した9）．今回の変更例（50例）の眼圧下降幅は変更3カ月後1.2±2.0mmHg,変更6カ月後0.4±2.9mmHgだった．変更群では，追加群，変更追加群と比較し眼圧下降効果が低く，ブリモニジン点眼薬は変更投与するよりも，追加投与することでより眼圧下降が得られると思われた．ブリモニジン点眼薬の特徴的な副作用としては，アレルギー性結膜炎，めまい，傾眠などが報告されている3〜9）．今回出現した副作用は，充血，めまい，搔痒感（アレルギー性結膜炎），傾眠，霧視で，これらは過去の報告3〜9）と同様だった．過去の，多剤併用療法へのブリモニジン点眼薬追加投与症例における副作用発現頻度は5.2％6），7.5％8），16.7％7）と報告されている．今回の副作用発現頻度は4.2％とやや低値だった．今回は後ろ向き調査のため，軽度の副作用が診療録に記載されていない可能性も考えられる．IV結論ブリモニジン点眼薬は多剤併用の眼圧下降効果不十分な原発開放隅角緑内障に追加投与されることが多い．多剤併用症例においても，追加投与や変更により，さらなる眼圧下降効果が期待できる．文献1）和田智之，BurkeJA,WheelerLA：ブリモニジン酒石酸塩点眼液（アイファガン点眼液0.1％）の特徴．医学と薬学67：547-555,20122）川瀬和秀：交感神経a1遮断薬，交感神経刺激薬，副交感神経作動薬．あたらしい眼科29：487-491,20123）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20124）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬へのブリモニジン点眼液追加後1年間における有効性と安全性．臨眼69：499-503,20155）山本智恵子，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果．あたらしい眼科31：899-902,20146）SchwartzenbergGWS,BuysYM：Efficacyofbrimonidine0.2％asadjunctivetherapyforpatientswithglaucomainadequatelycontrolledwithotherwisemaximalmedicaltherapy.Ophthalmology106：1616-1620,19997）俣木直美，齋藤瞳，岩瀬愛子：ブリモニジン点眼液の追加による眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科31：1063-1066,20148）森山侑子，田辺晶代，中山奈緒美ほか：多剤併用中の原発開放隅角緑内障に対するブリモニジン酒石酸塩点眼液追加投与の短期成績．臨眼68：1749-1753,20149）林泰博，林福子：ブリンゾラミド点眼よりブリモニジン点眼への変更後6カ月間における有効性と安全性．臨眼68：1307-1311,2014表1追加群，変更群，変更追加群の患者背景全症例追加群変更群変更追加群p値症例数2371595028─年齢（歳）65.6±13.965.0±14.667.0±12.666.5±12.60.7258投与前薬剤数2.3±1.02.3±1.02.4±1.02.0±1.30.5738投与前眼圧（mmHg）18.5±6.418.2±5.016.3±4.124.3±11.6＊＜0.01（Kruskal-Wallis検定）＊＊表2追加群の投与前薬剤数（n＝159）0剤5例（3％）1剤29例（18％）2剤46例（29％）3剤67例（42％）4剤10例（7％）5剤2例（1％）表3変更群の変更した点眼薬（n＝50）配合点眼薬16例（32％）炭酸脱水酵素阻害点眼薬14例（28％）b遮断点眼薬11例（22％）PG関連点眼薬8例（16％）非選択性交感神経刺激薬1例（2％）表4投与理由追加群（n＝159）変更群（n＝50）変更追加群（n＝28）眼圧下降効果不十分116例（73％）31例（62％）17例（61％）視野障害進行43例（27％）2例（4％）7例（25％）副作用出現0例（0％）17例（34％）4例（14％）図1追加群の眼圧図2変更群の眼圧図3変更追加群の眼圧〔別刷請求先〕砂川広海：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：HiromiSunagawa,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（123）10491050あたらしい眼科Vol.33，No.7，2016（124）（125）あたらしい眼科Vol.33，No.7，201610511052あたらしい眼科Vol.33，No.7，2016（126）

《原著》あたらしい眼科33（3）：455.459，2016cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の点眼時間による眼圧下降効果の比較武田暢生宇田川さち子東出朋巳大久保真司竹本裕子杉山和久金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学ComparisonofIntraocularPressure-reducingEffectofMorningvs.EveningDosingofLatanoprostandTimololNobuoTakeda,SachikoUdagawa,TomomiHigashide,ShinjiOhkubo,YukoTakemotoandKazuhisaSugiyamaDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScienceラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）は1日1回点眼であるが，朝夜のいずれに点眼するのがより効果的か検討した．対象は，金沢大学附属病院眼科にて抗緑内障点眼薬治療を受けている原発開放隅角緑内障（広義）患者，高眼圧症患者25例25眼．1カ月以上の観察期間を経てザラカムR配合点眼液に変更し，計6カ月間の点眼を行った．ランダム割り付け表に従い，点眼時間帯を3カ月ごとに朝から夜へ，または夜から朝へと切り替える2群に割り付けた．朝・夜点眼期間終了時点の眼圧は，それぞれ，12.9±2.9mmHg，13.1±3.6mmHgであり，観察期間終了時の眼圧14.1±3.2mmHgからの変化量は，朝点眼と夜点眼とで有意差はなかった（p＝0.7）．同時に行ったアンケートでは，朝・夜点眼で有害事象に似た傾向がみられ，アドヒアランスは朝・夜点眼ともに良好だった．以上より，ザラカムR配合点眼液は，朝点眼も選択肢の一つになると考えられた．Weevaluatedtheefficacyofmorningversuseveningdosingoflatanoprostandtimolol（LTFC；XalacomR）in25patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhohadinstilledantiglaucomadropsforatleast1month,thenswitchedtoLTFC.TheywererandomizedtoeithermorningoreveningdosingofLTFCfor3months,thencrossedovertotheoppositeadministrationtimeschedulesforthenext3months.MeanIOPsattheendpointofmorningtreatmentwere12.9±2.9mmHg,and13.1±3.6mmHgofeveningtreatment.TherewasnosignificantdifferenceinIOPsfrombaselinebetweenthetwodosings（p＝0.7）.JudgingfromtheresultsofaquestionnairesurveyperformedatthetimeofIOPmeasurement,adherencewasgoodinbothmorningandeveningtreatment.ThisstudyrevealedthatmorningapplicationofLTFCoffersanotherchoiceforpatientswithglaucomaorocularhypertension.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：455.459,2016〕Keywords：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液，眼圧，朝点眼，夜点眼，ランダム化クロスオーバー前向き比較試験．latanoprostandtimolol,intraocularpressure,morningdose,eveningdose,randomizedprospectivecrossovertrial.はじめにプロスタグランジン関連点眼薬とb遮断点眼薬の配合剤の点眼回数は1日1回であり，これらの併用と比較して，点眼回数を減らすことでアドヒアランスの向上が期待できる．これらの配合剤の効果的な点眼時間帯については，Takmazら1）は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）に関し，朝点眼と夜点眼を比較して夜点眼のほうが効果的であるとしているが，まだ定まった見解はない．そこで今回，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）について，朝と夜のいずれに点眼するのが効果的か，アドヒアランスや有害事象に関するアンケートとともにランダム化クロスオーバー前向き比較試験により検討した．〔別刷請求先〕武田暢生：〒920-8641金沢市宝町13番1号金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学Reprintrequests：NobuoTakeda,M.D.,DepartmentofOphthalmology&VisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,13-1Takara-machi,Kanazawa-shi,Ishikawa920-8641,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（125）455実施期間評価項目ザラカム.単剤の点眼時間帯観察期間投薬（点眼）期間点眼中の点眼を継続眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1M～1M2M3M4M5M6Mザラカム.点眼なし実施期間評価項目ザラカム.単剤の点眼時間帯観察期間投薬（点眼）期間点眼中の点眼を継続眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1M～1M2M3M4M5M6Mザラカム.点眼なし＊眼圧測定は10時±1時間に行う図1試験のアウトラインI対象および方法1.対象対象は，金沢大学附属病院眼科に外来通院中の患者のうち，プロスタグランジン関連点眼薬単剤，プロスタグランジン関連点眼薬と他の点眼薬の2剤併用療法，またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液以外の配合点眼薬で1カ月以上治療している原発開放隅角緑内障（広義）患者，高眼圧症患者である．試験組み入れ時での眼圧測定値が21mmHg以下，3カ月以内に測定したHumphrey自動視野計中心30-2または24-2Swedishinteractivethresholdalgorithm（SITA）standardにて，meandeviation（MD）値が.10dB以上の20.75歳を対象とした．両眼とも基準を満たす場合は，試験組み入れ時の眼圧の高い眼を，左右の眼圧が同じ場合は右眼を対象とした．2.方法同意取得後に，1カ月以上の観察期間を設け，その間は点眼中の点眼薬を継続とした．その後，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬へと変更し，6カ月間点眼を行った．試験デザインは単盲検，ランダム化クロスオーバー前向き比較試験とし，既定の割り付け表にしたがって，3カ月ごとに点眼時間帯を朝（午前8時±2時間）から夜（午後8時±2時間）へ，または夜から朝へと切り替える2群に割り付けた．ベースライン（観察期間終了時点），朝点眼期間終了時点，夜点眼期間終了時点の眼圧を，それぞれ外来受診時にGoldmannapplanationtonometer（GAT）にて測定し，同時に，有害事象，点眼アドヒアランスに関するアンケートを実施した（図1）．眼圧の測定時間は，日内変動の影響を避けるため，午前10時±1時間とした．朝点眼期間終了時点と夜点眼期間終了時点の眼圧を，それぞれベースライン眼圧からの変化量で比較した．検定には対応のあるt検定を用い，p＜0.05を統計学的有意とした．本研究は，金沢大学医学倫理審査委員会で承認され，対象456あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016患者に本研究の主旨および内容を説明し，書面による同意を得て施行した．また，本研究は，2013年7月25日UMIN臨床試験に登録された（UMIN000011275）．II結果25例25眼が解析の対象となった．内訳は，男性14例，女性11例，平均年齢は55.3±11.9歳だった．また，原発開放隅角緑内障患者（広義）が20例，高眼圧症患者が5例だった．使用していた抗緑内障点眼薬は，プロスタグランジン関連点眼薬単剤が20例，プロスタグランジン関連点眼薬と他の点眼薬の2剤併用が5例（併用点眼薬は5例ともb遮断薬）であり，配合点眼薬を使用している患者はいなかった．ベースラインでの平均眼圧は14.1±3.2mmHgであった（表1）．朝・夜点眼期間終了時点の眼圧は，それぞれ，12.9±2.9mmHg，13.1±3.6mmHgであり（表2），ベースラインからの眼圧変化量は，朝点眼（.1.2±2.4mmHg）と夜点眼（.1.1±2.2mmHg）とで有意差はなかった（p＝0.7）（表3）．また，個々の患者に対して，朝点眼での眼圧と夜点眼での眼圧の差を検討したが，朝点眼のほうが3mmHg以上眼圧が高かった患者と，夜点眼のほうが3mmHg以上眼圧が高かった患者がともに3例であったのに対し，朝・夜点眼の眼圧差の大きさが3mmHg未満となった患者が19例と多数（76％）を占めた．アンケート結果を表4に示す．点眼を忘れたことがあるかという質問に対して，忘れたことはないと答えた人は，朝点眼期間後で16例，夜点眼期間後で13例であり，朝点眼のほうが3例多かった．逆に，だびたび忘れると答えた人は，朝点眼期間後で9例，夜点眼期間後で12例であり，夜点眼のほうが3例多かった．被験者別のデータをみてみると，朝点眼のときに“忘れたことはない”と答えた同一の3人の被験者が，夜点眼に切り替わって，“たびたび忘れる”と答えており，夜点眼のときにのみ“忘れたことはない”と答えた被験者はいなかった．現在の点眼を続けたいかという質問に（126）表1患者の背景関しては，続けたいと答えた人は朝点眼で16例，夜点眼で患者数25例15例であった．また，1日の点眼回数（1回）は満足してい性別るかという質問に関して，満足していると答えた人は，朝・男性14例（56％）夜点眼期間後でそれぞれ21例，20例と朝・夜点眼で差はな女性11例（34％）く，多数（84％，80％）を占めた．点眼しやすい回数につい年齢55.3±11.9歳（33.75歳）ても，1日1回と答えた人が各時点とも多数を占めた．気に視力1.18±0.07（1.1.2）なった有害事象に関する複数回答のアンケートでは，朝・夜HFA30-2または24-2MD.3.8±2.8dB（1.3..9.6dB）点眼期間とも，眼がしみると答えた人が14例と最多であり，ベースライン眼圧14.1±3.2mmHg（9.21mmHg）眼の充血と答えたものはそれぞれ5例，3例，眼がゴロゴロ病型原発開放隅角緑内障（広義）20例（80％）表2各測定時点の眼圧高眼圧症5例（20％）使用薬剤ベースライン朝点眼期間後夜点眼期間後PG関連点眼薬単剤20例（80％）14.1±3.2mmHg12.9±2.9mmHg13.1±3.6mmHgPG関連点眼薬と他の5例（20％）点眼薬の2剤併用（併用薬剤はすべてb遮断薬）表3ベースラインからの眼圧変化量朝点眼期間後の眼圧変化量夜点眼期間後の眼圧変化量p値（t検定）.1.2±2.4mmHg.1.1±2.2mmHg0.7表4アンケート結果（例）観察期間後朝点眼期間後夜点眼期間後点眼を忘れたことがあるか忘れたことはない14（56％）16（64％）13（52％）たびたび忘れる11（44％）9（36％）12（48％）ほとんど忘れている0（0％）0（0％）0（0％）いつも忘れている0（0％）0（0％）0（0％）現在の点眼治療を続けたいか続けたい.16（64％）15（60％）たぶん続ける.8（32％）8（32％）続けたくない.1（4％）2（8％）1日の点眼回数（1回）は満足しているか満足している17（68％）21（84％）20（80％）やや満足している6（24％）3（12％）3（12％）満足していない2（8％）1（4％）2（8％）点眼しやすい回数は何回か1日1回22（88％）24（96％）23（92％）1日2回2（8％）0（0％）1（4％）1日3回0（0％）0（0％）0（0％）1日4回1（4％）1（4％）1（4％）点眼を開始して気になった有害事象（複数回答）眼の充血.5（20％）3（12％）眼がゴロゴロする.3（12％）4（16％）眼がしみる.14（54％）14（54％）眼がかゆくなる.1（4％）2（8％）睫毛が伸びる.1（4％）0（0％）眼の下が黒くなる.2（8％）3（12％）（127）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016457すると答えたものは，それぞれ3例，4例であった．III考按プロスタグランジン関連点眼薬のラタノプロストは，ぶどう膜強膜流出路からの房水流出量を増加させることによって優れた眼圧下降効果を示すが2），朝点眼よりも夜点眼のほうが眼圧の日内変動幅を減少させるため，有利であるとされる3）．一方，b遮断薬であるチモロールマレイン酸点眼薬は，房水産生を抑制することで眼圧下降作用を示すが4），夜間はb受容体の活性が低下し房水量が減少するため，1日1回点眼である持続性のb遮断薬は朝に点眼することが一般的であり，1日に2回点眼するその他のb遮断薬も夜間より朝から日中の効果が高いとされている5）．これらの配合点眼薬については，朝夜のいずれに点眼するのが効果的か，結論は出ていないが，Takmazら1）は，30例60眼の原発開放隅角緑内障患者を朝点眼群と夜点眼群に分け，4週間点眼後の眼圧日内変動を比較し，夜点眼群のほうが，朝から日中の眼圧が有意に低く，日内変動幅も小さいと報告している．また，Konstasら6）は，36例の原発開放隅角緑内障，高眼圧症の患者を対象としたラタノプロストとチモロールマレイン酸点眼薬の併用療法に関して，朝・夜点眼での眼圧日内変動を比較した結果，夜点眼のほうが朝6時の眼圧が有意に低いものの，日中の眼圧に有意差はみられないとしている．同じくプロスタグランジン関連点眼薬とb遮断点眼薬の合剤であるトラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液に関しては，Denisら7）は，朝点眼と夜点眼で眼圧下降効果に差はないとしているが，Konstasら8）は，夜点眼のほうが効果的であるとしている．また，石田ら9）は，トラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の夜点眼と朝点眼で眼圧下降効果に有意差はなかったが，配合点眼薬に切り替える前の眼圧と切り替え後の眼圧の比較では，朝点眼で有意に眼圧が上昇したのに対して夜点眼では有意差がなかったことから，夜点眼のほうがやや効果的であったと報告している．これらの研究結果を踏まえ，現在，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液は，夜点眼が推奨されている．しかし，本研究では，原発開放隅角緑内障患者，高眼圧症患者を対象としたランダム化クロスオーバー前向き比較試験によって，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝点眼と夜点眼では，朝の眼圧下降効果に有意差はみられなかった．眼圧の測定値には日内変動があるため，異なる時間帯での眼圧下降効果の比較は困難であるが，本研究の眼圧測定時刻は10時±1時間であり，同じくラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝・夜点眼の比較を行い，夜点眼群のほうが朝から日中の眼圧が有意に低いとしたTakmazら1）の報告とは異なる結果となった．458あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016Takmazら1）の報告と異なる要因としては，Takmazら1）の研究は並行群間試験であり，本研究とは試験デザインが異なることが影響した可能性が考えられた．並行群間試験は異なる被験者間の比較であるため，被験者間のばらつきによる誤差がある．本研究は，クロスオーバー試験であり，個人内の朝夜点眼の比較が可能であった．ただ，クロスオーバー試験の場合は，持ち越し効果（carry-overeffect）を生じる可能性があるため，2つの治療期間の間に十分な休薬期間（washoutperiod）をおかないと結果にバイアスがかかる危険性がある．ラタノプロストとチモロールマレイン酸配合点眼液の併用療法を比較したKonstasら6）の研究は，2週間の休薬期間を設定している．本研究では，朝点眼と夜点眼の間に休薬期間を設けなかったが，それぞれの点眼を3カ月間行った後に眼圧の測定を行ったため，持ち越し効果の影響を回避するには十分であったと考えられた．その他の要因として，対象疾患の違いも考えられる．Takmazら1）は，対象を原発開放隅角緑内障患者としたのに対して，本研究は開放隅角緑内障患者（広義）と高眼圧症患者とした．無治療の高眼圧症患者と緑内障患者の眼圧日内変動の比較を行ったGrippoら10）の研究では，姿勢にかかわらず高眼圧症患者，緑内障患者ともに，よく似た眼圧日内変動パターンを示すことが報告されているものの，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の眼圧下降効果に関して，高眼圧症患者と緑内障患者を比較した報告はまだなく，対象の違いが結果に影響した可能性も否定はできない．なお，本研究は異なる時間帯での眼圧測定は行っていないため，朝・夜点眼の眼圧日内変動への影響を検討することはできなかった．しかし，Asraniら11）の報告によると，日中の眼圧日内変動の幅が大きいほど視野進行が速いことが知られており，朝・夜点眼の違いが眼圧日内変動パターンや変動幅に影響し，緑内障視野障害の進行を左右する可能性もある．いまだ眼圧日内変動を考慮した同一被験者によるラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝夜点眼を比較したクロスオーバー試験は実施されておらず，今後検討が必要と思われる．朝・夜点眼の違いがアドヒアランスに与える影響に関しては，石田ら9）は，時間的余裕から夜点眼を希望するものが多数だったと報告しているが，この研究ではアドヒアランスに関する直接的なアンケートは実施されていない．本研究で行ったアンケートでは，朝点眼のときには忘れたことがないと答えていたのに，夜点眼に切り替わってたびたび忘れると答えた人が25人中3人おり，その逆のケースはなかった．このことから，夜点眼は朝点眼に比べてアドヒアランスが良好とはいえないと考えられた．緑内障は長期間の治療継続が必要となる慢性疾患であるため，アドヒアランスの違いが長期的な眼圧コントロールや予後に影響を与える可能性があり，（128）アドヒアランスへの影響も無視できない．点眼回数に関しては，1日1回点眼は，朝夜点眼にかかわらず満足度が高く，合剤による利点の一つと考えられた．以上，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液は，朝夜点眼で午前の眼圧下降効果は同等であり，アドヒアランスは夜点眼も朝点眼もともに良好であることから，従来の夜点眼の推奨にとらわれず，朝点眼も選択肢の一つになると考えられた．利益相反：杉山和久（カテゴリーF：ファイザー株式会社）文献：1）TakmazT,A.ikS,Kurkcuo.luPetal：Comparisonofintraocularpressureloweringeffectofoncedailymorningvseveningdosingoflatanoprost/timololmaleatecombination.EurJOphthalmol18：80-85,20082）NilssonSFE,SamuelssonM,BillAetal：IncreaseduveoscleraloutflowasapossiblemechanismofocularhypotensioncausedbyprostaglandinF2a-1-isopropylesterinthecynomolgusmonkey.ExpEyeRes48：707-716,19893）KonstasAG,MaltezosAC,GandiSetal：Comparisonof24-hourintraocularpressurereductionwithtwodosingregimensoflatanoprostandtimololmaleateinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol128：15-20,19994）HoyngPF,RuloA,GreveEetal：Theadditiveintraocularpressure-loweringeffectoflatanoprostincombinedtherapywithotherocularhypotensiveagents.SurvOphthalmol41（Suppl2）：93-98,19975）TopperJE,BrubakerRF：Effectsoftimolol,epinephrine,andacetazolamideonaqueousflowduringsleep.InvOphthalmolVisSci26：1315-1319,19856）KonstasAG,NakosE,TersisIetal：AComparisonofonce-dailymorningvseveningdosingofconcomitantlatanoprost/timolol.AmJOphthalmol133：753-757,20027）DenisP,AndrewR,WellsDetal：Acomparisonofmorningandeveninginstillationofacombinationtravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolution.EurJEophthalmol16：407-415,20068）KonstasAG,TsironiS,VakalisANetal：Intraocularpressurecontrolover24hoursusingtravoprostandtimololfixedcombinationadministeredinthemorningoreveninginprimaryopen-angleandexfoliativeglaucoma.ActaOphthalmol87：71-76,20099）石田理，杉山哲也，植木麻理ほか：抗緑内障配合点眼液の朝点眼と夜点眼による効果の比較．あたらしい眼科29：975-978,201210）GrippoTM,LiuJH,ZebardastNetal：Twenty-fourhourpatternofintraocularpressureinuntreatedpatientswithocularhypertension.InvOphthalmolVisSci54：512-517,201311）AsraniS,ZeimerR,WilenskyJetal：Largediurnalfluctuationsinintraocularpressureareanindependentriskfactorinpatientswithglaucoma.JGlaucoma9：134142,2009＊＊＊（129）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016459

《原著》あたらしい眼科33（1）：133.139，2016c線維柱帯切開術を施行したDown症候群を伴う発達緑内障の1例小澤由明＊1,2東出朋巳＊1杉山能子＊1杉山和久＊1＊1金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学＊2南砺市民病院眼科TrabeculotomyinaCaseofDevelopmentalGlaucomawithDownSyndromeYoshiakiOzawa1,2），TomomiHigashide1），YoshikoSugiyama1）andKazuhisaSugiyama1）1）DepartmentofOphthalmology&VisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,2）DepartmentofOphthalmology,NantoMunicipalHospital目的：まれなDown症候群を伴う発達緑内障に対し線維柱帯切開術を施行した1例を経験したので報告する．症例：生後6カ月，女児．抗緑内障薬物治療に抵抗性を示し角膜浮腫を伴っていた．全身麻酔下検査で眼圧は右眼34mmHg，左眼33mmHg，陥凹乳頭径比は両眼0.7，角膜径は両眼13mm，隅角検査で虹彩高位付着を認めた．両眼に線維柱帯切開術を施行後，両眼とも角膜浮腫は消失し陥凹乳頭径比は0.3に改善した．術後111カ月間の測定眼圧は，薬物治療の追加なしで両眼12mmHg程度に安定した．中心角膜厚は両眼400μm以下，眼軸長は両眼25mm以上であった．考察と結論：Down症候群を伴う両眼の発達緑内障に対し線維柱帯切開術が長期に奏効している．角膜が菲薄化し強度近視になったのは，乳児期の高眼圧だけでなくDown症候群に伴う膠原線維異常が関与した可能性がある．Purpose：WereportararecaseofdevelopmentalglaucomawithDownsyndromethatreceivedtrabeculotomy.Case：A6-month-oldfemalewithDownsyndromeandbilateralcornealedemawasresistanttoanti-glaucomatousmedicaltherapy.OcularexaminationundergeneralanesthesiashowedIOP（intraocularpressure）R.E.：34mmHg,L.E.：33mmHg；cup-to-discratio0.7andcornealdiameter13mm；gonioscopyrevealedanterioririsinsertionsineacheye.Aftertrabeculotomyonbotheyes,cornealedemadisappeared,andcup-to-discratioreducedto0.3.For111monthssincesurgery,measuredIOPshavebeenmaintainedaround12mmHgineacheyewithoutmedication.Centralcornealthicknesshasremainedlessthan400μmandaxiallengthhasexceeded25mmineacheye.Discussion：TrabeculotomyhasbeensuccessfulfordevelopmentalglaucomawithDownsyndromeforalongterm.Thinnercorneaandhighmyopiaarepossiblytheresultnotonlyofocularhypertensionduringinfancy,butalsoofcollagenfiberabnormalityinassociationwithDownsyndrome.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（1）：133.139,2016〕Keywords：ダウン症候群，発達緑内障，線維柱帯切開術，眼圧，中心角膜厚．Downsyndrome,developmentalglaucoma,trabeculotomy,intraocularpressure,centralcornealthickness.はじめに発達緑内障は，胎生期における前房隅角の形成異常が原因で眼圧上昇をきたす緑内障で，早発型，遅発型と他の先天異常を伴う発達緑内障の3型に分類される1）．早発型は，生後早期からの高度な眼圧上昇に伴って，角膜浮腫・混濁，Haab’sstriae（Descemet膜破裂）を認めるだけでなく，組織柔軟性に起因した眼軸長の伸長，角膜径の増大，角膜厚の菲薄化などの特徴的な所見を示す2）．遅発型は前房隅角の形成異常が軽度なために3.4歳以降に初めて眼圧上昇を認めるため，早発型のような特徴的な徴候を欠き，視野進行を認めるまで気づかれないことが多く，成人になってから発症することさえある3）．他の先天異常を伴う発達緑内障には，無虹彩症，Axenfeld-Rieger症候群，Peters奇形，SturgeWeber症候群，神経線維腫症，PierreRobin症候群，Rubinstein-Taybi症候群，Lowe症候群，Stickler症候群，先天小角膜，先天風疹症候群などがあり，発達緑内障のほか〔別刷請求先〕小澤由明：〒920-8641金沢市宝町13番1号金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学Reprintrequests：YoshiakiOzawa,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,13-1Takara-machi,Kanazawa,Ishikawa920-8641,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（133）133に特徴的な眼合併症を伴う3,4）．発達緑内障は約80％が生後1年以内に診断され3,5,6），発症頻度は国や人種によって差があるが，わが国では早発型と遅発型を合わせたものが約11万人に1人，Peters奇形が約40万人に1人，AxenfeldRieger症候群とSturge-Weber症候群がそれぞれ約60万人に1人，無虹彩症と角膜ぶどう腫が各々約121万人に1人との報告5）がある．Down症候群に緑内障が合併する頻度ついては，わが国で0％との報告7）があり，海外でも多くの報告が1％以下であるとしている8.12）．しかし一部に6.7％（4人）13），5.3％（10人）14），1.9％（3人）15）という報告もあるので緑内障の合併には注意が必要であるが，Down症候群児の出生が600.800人に1人であることから，発症率は0.01％以下と推定される．一方，Down症候群に伴う眼合併症には，瞼裂異常，屈折異常，眼球運動障害，涙道疾患，白内障のほか，円錐角膜16,17）やBrushfield斑17,18）といった膠原線維異常に起因した所見の報告が多い7.17）が，緑内障の合併はまれなこともあり，前述の疫学調査に含まれた症例のほかに症例報告がわずかにあるのみである．一般的に，発達緑内障は薬物療法に抵抗性を示し，眼球成長期の持続的な高眼圧が視機能障害の原因となるため，診断後早急に手術加療する必要がある3,4）．視機能障害として，強度軸性近視のほか，菲薄化した角膜も術後の眼圧管理において注意すべき問題である．今回筆者らは，Down症に伴う両眼性の発達緑内障というまれな症例に対し，生後早期の線維柱帯切開術が奏効し，長期に良好な経過が得られている1例を経験したので報告する．I症例患児：6カ月，女児．家族歴：特記事項なし．現病歴：2005年6月20日，在胎38週，体重3,242gで出生した．生後1カ月検診でDown症候群を指摘され，眼科的精査のため同年10月19日に前医へ紹介された．軽度の筋緊張低下と巨舌を認めたが，心疾患や白血病などの重大な全身合併症は認めなかった．両眼に角膜浮腫および角膜混濁を認め眼圧が32.57mmHgであったため，0.5％チモロ上方左眼下方右眼図1全身麻酔下検査時（2006年2月21日，生後8カ月）の前眼部写真手術顕微鏡での前眼部観察のため上方が足側で下方が頭側，左側が右眼で右側が左眼である．下段はスリット照明による観察．両眼に軽度の角膜浮腫を認める．134あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016（134）図2全身麻酔下検査時（2006年2月21日，生後8カ月）の隅角写真右眼下方の隅角．虹彩高位付着と一部に虹彩突起を認める．図4全身麻酔下検査時（2007年9月11日，2歳2カ月，術後19カ月）の左眼散瞳下検査上耳側の水晶体に混濁を認めた．手術顕微鏡での観察のため倒像．ール両眼2回を処方されたが，その後の眼圧も右眼39mmHg，左眼28mmHgと高値のため，2006年1月11日に金沢大学附属病院眼科へ紹介された．初診時所見：トリクロホスナトリウムによる催眠鎮静下で，眼圧は右眼32mmHg，左眼24mmHg（トノペンR）であった．手持ち細隙灯顕微鏡検査では，右眼に角膜浮腫・混濁を認め，左眼は角膜清明で，両眼とも前房は深く前房内に炎症所見は認めなかった．眼底検査では，両眼とも視神経乳頭に同心円状陥凹（陥凹乳頭径比0.7）を認めた．経過：乳幼児への安全性を考慮し，当科初診時に0.5％チモロール両眼2回をイソプロピルウノプロストン両眼2回とプリンゾラミド両眼2回に変更したうえで，2006年2月21日（生後8カ月）に全身麻酔下での眼科的精査を施行した．（135）図3全身麻酔下検査時（2006年2月21日，生後8カ月）の超音波生体顕微鏡検査上段が右眼耳側，下段が左眼下側の隅角．両眼とも虹彩の平坦化および菲薄化を認め，前房深度は深く，隅角は開大している．毛様体の扁平化と角膜の菲薄化も認める．眼圧は，右眼34mmHg，左眼33mmHg（トノペンR）で，両眼とも軽度の角膜浮腫を認めた（図1）．両眼の角膜径は13×13mm（横径×縦径），中心角膜厚（centralcornealthickness：CCT）は，右眼468μm，左眼504μm，隅角所見では虹彩高位付着を認めた（図2）．超音波生体顕微鏡では，前房深度が深く虹彩が平坦化（図3）していた．眼底所見は，両眼とも視神経乳頭に同心円状陥凹を認め，陥凹乳頭径比は両眼とも0.7であった．非散瞳下では中間透光体に明らかな異常は認めなかった．以上の所見から手術加療が必要と判断し，全身麻酔下検査に引き続き両眼の線維柱帯切開術を施行した．手術は右眼，左眼の順に施行した．手術手技：両眼とも同様に，①円蓋部基底で結膜切開し，②12時の強膜を止血して4×4mmの2重強膜弁を作製した後，③Schlemm管を開放し，④両側に径15mmのトラベクロトームを挿入後，⑤ゴニオプリズムでトラベクロトームの位置を確認して回転・抜去し，⑥深層弁を切除して浅層弁を10-0ナイロンRで2糸縫合後，結膜縫合した．術後経過：術後10日目のトリクロホスナトリウムによる催眠鎮静下での眼圧は，眼圧下降薬を使用することなく両眼15mmHg（トノペンR）であり，角膜浮腫も消失していた．あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016135図5全身麻酔下検査時（2007年9月11日，2歳2カ月，術後19カ月）の右眼視神経乳頭手術顕微鏡下でスリット照明と硝子体レンズを使用して観察（倒像）．手術時と比較し陥凹乳頭径比が0.3に減少していた．051015202530354045－1012345678910眼圧（mmHg）右眼（mmHg）左眼（mmHg）術後年数（year）図7眼圧経過生後246日，全身麻酔下で精査後，両眼TLO施行．術前までは，イソプロピルウノプロストンとプリンゾラミドを点眼していたが，術後より111カ月間，眼圧下降薬の点眼なしで，右11.6±3.0mmHg，左11.8±3.2mmHgを維持している．矢印：両眼トラベクロトミー施行，術後は両眼に眼圧下降薬の追加はしていない．その後も催眠鎮静下での測定眼圧は良好のまま経過し，外来通院にて経過観察を継続した．2007年9月11日（2歳2カ月，術後19カ月）に再び全身麻酔下で精査を行ったところ，角膜径は，右眼12.5mm（横径），左眼12.5mm（横径）と角膜径の増大は認めなかった．CCTは，右眼363μm，左眼369μmであり，術前に認めた角膜浮腫の影響がなくなったことで著明な菲薄化が確認された．眼軸長は右眼24.76mm，左眼24.80mm，屈折値は右136あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016図6眼底写真（2012年10月4日，7歳3カ月，術後79カ月）上段が右眼，下段が左眼の視神経乳頭写真．右眼陥凹乳頭径比はさらに減少した．眼：.11.50D（cyl.0.75DAx75°，左眼：.10.00D（cyl.3.00DAx90°（トロピカミド＋フェニレフリン塩酸塩による調節麻痺下）と強度の軸性近視が認められた．この時期のTAC（TellerAcuityCards）による両眼視力は（0.02）であったため，屈折矯正眼鏡による弱視治療を開始した．また，左眼の瞳孔領から離れた白内障（図4）以外には，両眼とも中間透光体に明らかな異常は認めなかった．全身麻酔下の眼圧は，右眼10mmHg，左眼11mmHg（トノペンR）であり，陥凹乳頭径比は両眼0.3（右眼：図5）に減少していた．2010年11月4日（5歳4カ月，術後56カ月）に再び施行した全身麻酔下での精査では，角膜径は右眼12.5mm（横径），左眼12.5mm（横径）と変化は認めず，CCTは右眼395μm，左眼373μm，眼軸長は右眼25.62mm，左眼26.26mmであった．2012年10月4日（7歳3カ月，術後79カ月）に，トリク（136）ロホスナトリウムによる催眠鎮静下で検査を施行し，眼圧は右眼11mmHg，左眼12mmHg，陥凹乳頭径比は0.3であった（図6）．この時期の屈折値は右眼：.12.00D（cyl.2.00DAx90°，左眼：.9.00D（cyl.1.00DAx90°（シクロペントレート調節麻痺下）であった．発達遅延のためLandolt環による視力検査はできなかったが，絵視標によるこの時期の視力は，VD＝（0.1），VS＝（0.1）であった．最終観察時である2015年6月4日（9歳11カ月，術後111カ月）にトリクロホスナトリウムによる催眠鎮静下で施行した検査では，眼圧が右眼12mmHg，左眼12mmHg，陥凹乳頭径比は0.3のままであった．この時期の屈折値は右眼：.12.50D（cyl.3.00DAx90°，左眼：.11.00D（シクロペントレート調節麻痺下）であった．絵視標によるこの時期の視力は，VD＝（0.15），VS＝（0.15）であった．術後111カ月間の眼圧は，眼圧下降薬の使用なしで，右眼11.6±3.0mmHg，左眼11.8±3.2mmHg（トノペンRおよびicareR）に安定していた（図7）．II考按Down症候群は，21番染色体のトリソミーを呈する常染色体異常症で，わが国でも出生600.700人に対し1人と発症頻度が高く，多彩な全身合併症17）が知られており，眼合併症状も多岐にわたる7.17）．緑内障の合併に関して，LizaSharminiらが6.7％（4例）と報告13）しているが，彼らの報告のなかの4例のうち，2例は発達緑内障，1例は緑内障疑い，1例は慢性ぶどう膜炎に伴う続発性緑内障であったと考察で述べている．Caputoらは5.3％（10例）と報告14）しているが詳細は不明であり，他の疫学調査報告8.10,12,15）も発達緑内障と記載されているものもあるが詳細不明である．一方で所見や治療経過などについて書かれた症例報告は，筆者らが調べた限りでは，Down症候群以外の先天異常を合併しないものでは，Traboulsiらの5症例の報告19），白柏らの1症例の報告20），McClellanらの1症例の報告21），およびJacobyらの1症例の報告22）のみである．しかし，McClellanらの症例は47歳で発症した毛様体ブロック緑内障，Jacobyらの症例は42歳で発症した悪性緑内障であり，どちらも発達緑内障ではない．また，Down症候群以外の先天異常も伴うものでは，Rieger奇形を伴っていたDarkらの報告23）と，ICE症候群を伴っていたGuptaらの報告24）があるが，どちらの報告もDown症候群ではないほうの先天異常に特徴的な所見が原因で緑内障を発症している．筆者らの症例のように，Down症候群以外の先天異常を伴わない発達緑内障であるTraboulsiらの5症例と白柏らの1症例について以下で比較検討してみる．なお，本症例を含め全症例でステロイド治療歴はない．隅角所見については，Traboulsiらの報告では1症例での（137）みで記載されており，両眼に虹彩根部からSchwalbe線に至る半透明膜を認め，右眼に線維柱帯から虹彩根部に伸びる白い虹彩歯状突起を認めたと記されている．また，白柏らの症例では右眼の虹彩高位付着と色素沈着と記されている．筆者らの症例も両眼の虹彩高位付着であった．治療に関して，Traboulsiらの症例は，4例が両眼でgoniotomyを施術され，1例が両眼でトラベクロトミーを施術されてすべて有効であったと記されている．白柏らの症例は，右眼のみの発症でND：YAGレーザー隅角穿刺術とbブロッカー点眼でいったん眼圧は正常化したが，再び上昇してトラベクロトミーを施術され，その後は緑内障点眼なしで経過良好であったと記されている．筆者らの症例もトラベクロトミーが奏効した．したがって，Down症候群の隅角異常は染色体異常との因果関係は不明だが，隅角所見と手術成績から他の発達緑内障と共通するものと考えられる．Catalanoはその希少性から染色体異常とは無関係に発症するものと考えている17）．角膜厚について，Down症候群児では正常小児のCCT（500.600μm程度）より50μm程度薄いことが知られているが25,26），本症例での術後19カ月でのCCT（右眼363μm，左眼369μm）は，Down症候群児のCCTの平均値（約490μm）と比べて約25％も菲薄化していた．Traboulsiらの報告も白柏らの報告も角膜厚についての記載はなかった．薄い角膜厚によって眼圧測定値が過小評価されることが報告されており，角膜厚による眼圧補正に関して，Kohlhaasら27）が前房カニューラとGoldmann眼圧計を用いて導いた健常成人に対する眼圧補正回帰式ΔIOP＝（.0.0423×CCT＋23.28）mmHgを報告している．これによると，CCTが550μmよりも100μm薄いと約4mmHg眼圧が低く測定されることになる．しかし，これはCCTが462.705μmの範囲で決められたものであるうえ，Down症候群児では角膜性状が健常児と同等とは限らず，本症例に適用することはできない（本症例ではさらに眼圧測定にトノペンRおよびi-careRを使用した）．したがって，先天異常を伴う発達緑内障では，角膜性状が先天異常の種類によってもまたDown症候群児間でも同等とは限らず，角膜厚もさまざまであるので，眼圧測定値を過去の文献データなどとは単純には比較できず，病状管理には眼圧以外の指標も重要である．本症例では，術後の乳頭陥凹の回復28）が維持されていたことから，術後の眼圧コントロールは良好であったと考えられる．白柏らの症例は20歳で発見された片眼の症例であるが，術後に乳頭陥凹が回復したことを乳頭形状立体解析装置（TopconIMAGEnet）によって証明している．乳頭陥凹の回復に関しては健常成人での報告もあり29,30），組織柔軟性が高い小児では陥凹乳頭径比が眼圧コントロールのよい指標である．しかし，早発型発達緑内障の術後で乳頭陥凹を認めない場合でも著明な眼軸伸長を認めた症例を松岡らが報告31）しており，眼軸長にも注あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016137意が必要である．本症例では，2歳2カ月（術後19カ月）での眼軸長が25mm弱と，健常児の21.22mm32）に比べると3mm程度も長く，等価球面度数で.11.00D以上の強度軸性近視となっていた．Down症候群児に屈折異常が多いことは数多く報告されているが7.15,33），わが国において，富田らの報告では，健常児と同様に遠視が多いことが示されている一方で近視側には幅広い分布を示すことが示されており，.6D以上の強度近視が4.0％，そのうち.10D以上の強度近視も413眼中12眼（2.9％）に認めたと記されている7）．また，伊藤らの報告も同様の傾向を示しており，.6.0D以上の強度近視が278眼中6眼（2.2％）に認めたと記されている33）．彼らの報告にはどちらも緑内障の合併例はない．一方，発達緑内障を合併したDown症候群では，Traboulsiらの症例5例10眼中4例7眼が.8.00D以上の強度近視であった．したがって，Down症候群児では何らかの近視化要因があるために，早発型の発達緑内障を合併すると高眼圧による眼球伸展によってより高度の近視となる可能性がある．その機序として，薄い角膜，円錐角膜やBrushfield斑に関連する膠原線維異常が強膜にも存在し，眼圧負荷による眼球伸展が起こりやすいことが示唆される．本症例では，眼圧下降後の2歳2カ月（術後19カ月）.5歳4カ月（術後57カ月）の38カ月間での眼軸伸長は，右眼で＋0.86mm，左眼で＋1.46mmであった．健常児の成長曲線31）によるとこの年齢では約＋0.7±0.9mm（平均±標準偏差）の眼軸伸長があることから，本症例での眼軸伸長は健常児の2標準偏差以内にあり，眼軸伸長から推測すると眼圧経過は良好であったと考えられる．一方，弱視治療開始前の最高両眼視力（0.02）（TACで両眼視力しか測定できず）に対し，弱視治療開始から最終観察時までの絵視標による視力は，VD＝（0.15），VS＝（0.15）と向上していたが，こうした高度の軸性近視は弱視だけでなく網膜.離のリスクも高くなるので，強度近視に伴う眼底疾患にも注意が必要である．前述のTraboulsiらの5症例の報告では，強度近視の4例中，長期に経過観察できた2例が最終的には網膜.離により高度の視力障害を残したと記されている19）．おわりに今回筆者らは，Down症候群を伴う両眼性の発達緑内障というまれな症例に対し，生後早期の線維柱帯切開術が奏効し10年という長期にわたり良好な経過が得られている1例を報告し，現在も経過観察中である．Down症候群では膠原線維異常も認められるが，1歳未満の急激な眼球成長期における高眼圧曝露が角膜の菲薄化と強度軸性近視を残したと考えられるため，できる限り早期に眼圧を正常化し，こうした視機能障害を軽減させることが重要である．138あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016文献1）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン．日眼会誌116：1-46,20122）HenriquesMJ,VessaniRM,ReisFAetal：Cornealthicknessincongenitalglaucoma.JGlaucoma13：185-188,20043）前田秀高，根木昭：小児緑内障．眼科43：895-902,20014）勝島晴美：先天緑内障の治療．臨眼56：241-244,20025）滝沢麻里，白土城照，東郁郎：先天緑内障全国疫学調査結果（1992年度）．あたらしい眼科12：811-813,19956）Barde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12185108，22，No.3《原著》あたらしい眼科32（8）：1218.1222，2015cはじめに緑内障治療の目標は視野障害進行を停止あるいは緩徐にすることで，そのために眼圧を下降させる1,2）．眼圧を下降させるために点眼薬の単剤投与から始めるが，単剤投与で目標眼圧に到達しない症例では点眼薬を変更するか，他の点眼薬を追加投与する3）．追加投与を繰り返すと多剤併用となり，点眼回数が増えるに伴ってアドヒアランスが低下することが問題である4）．アドヒアランスの観点からは2つの薬剤成分を含有する配合点眼薬の使用がすすめられる．2013年11月にブリンゾラミド点眼薬とチモロール点眼薬の配合点眼薬（アゾルガR）が新たに使用可能となった．このBTFCの日本人緑内障患者に対するチモロール点眼薬からの変更5,6），単剤投与7）については良好な眼圧下降効果が報告されている．しかし，臨床の現場でどのような症例にBTFCが使用1218（152）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬の処方パターン井上賢治＊1藤本隆志＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科PrescriptionPatternofBrinzolamide1.0％/TimololMaleate0.5％FixedCombinationEyeDropsKenjiInoue1）,TakayukiFujimoto1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬（以下，BTFC）が新規に処方された症例の特徴を後ろ向きに調査する．対象および方法：BTFCが新規に投与された117例195眼を対象とした．追加症例，変更症例，変更＋他剤追加症例に分けて，投与3カ月後までの眼圧を調査した．結果：BTFC追加症例は7例9眼，変更症例は100例166眼，変更＋他剤追加症例は10例20眼だった．変更症例はドルゾラミド/チモロール配合点眼薬（以下，DTFC）からが43例72眼，b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬（以下，CAI）からが36例58眼，b遮断薬からが16例28眼などだった．DTFC，b遮断薬からの変更では眼圧は変更後に有意に下降した．b遮断薬＋CAIからの変更では眼圧は変更前後で同等だった．結論：BTFCはDTFCからの変更，b遮断薬＋CAIからの変更として多く使用されていた．BTFCの眼圧下降効果は良好だった．Purpose：Weretrospectivelyinvestigatedthecharacteristicsinpatientswhowerenewlyadministeredbrinzo-lamide1.0％/timololmaleate0.5％fixedcombination（BTFC）eyedrops.Patientsandmethods：Thisstudyinvolved198eyesof117patientswhowerenewlyadministeredBTFCandwhoweredividedinto3groups.TheinstillationofBTFCwasaddedinthefirstgroup,whilethesecondgroupswitchedfromtheprevioustreatment,andthethirdgroupinvolvedswitchingplusaddingconcomitantly.Inallthreegroups,intraocularpressure（IOP）wascomparedfor3monthsafteradministration.Results：Nineeyeswereinthefirstgroup,166eyeswereinthesecondgroup,and20eyeswereinthethirdgroup.Inthesecondgroup,72eyeswereswitchingfromdorzol-amide/timololmaleatefixedcombination（DTFC）,58eyesswitchingfromb-blockerspluscarbonicanhydraseinhibitor（CAI）,and28eyesswitchingfromb-blockers.InthepatientsswitchingfromDTFCorb-blockers,IOPsignificantlydecreased.Inthepatientsswitchingfromb-blockersplusCAI,IOPwasequivalent.Conclusion：InthepatientsinwhomBTFCwasadministeredfrequentlywhileswitchingfromDTFCorb-blockersplusCAI,asignificantlybetterIOPreductioneffectwasobserved.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（8）：1218.1222,2015〕Keywords：ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬，眼圧，変更，追加，処方．brinzolamide/timololfixedcombi-nation,intraocularpressure,switch,addition,administer.《原著》あたらしい眼科32（8）：1218.1222，2015cはじめに緑内障治療の目標は視野障害進行を停止あるいは緩徐にすることで，そのために眼圧を下降させる1,2）．眼圧を下降させるために点眼薬の単剤投与から始めるが，単剤投与で目標眼圧に到達しない症例では点眼薬を変更するか，他の点眼薬を追加投与する3）．追加投与を繰り返すと多剤併用となり，点眼回数が増えるに伴ってアドヒアランスが低下することが問題である4）．アドヒアランスの観点からは2つの薬剤成分を含有する配合点眼薬の使用がすすめられる．2013年11月にブリンゾラミド点眼薬とチモロール点眼薬の配合点眼薬（アゾルガR）が新たに使用可能となった．このBTFCの日本人緑内障患者に対するチモロール点眼薬からの変更5,6），単剤投与7）については良好な眼圧下降効果が報告されている．しかし，臨床の現場でどのような症例にBTFCが使用1218（152）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬の処方パターン井上賢治＊1藤本隆志＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科PrescriptionPatternofBrinzolamide1.0％/TimololMaleate0.5％FixedCombinationEyeDropsKenjiInoue1）,TakayukiFujimoto1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬（以下，BTFC）が新規に処方された症例の特徴を後ろ向きに調査する．対象および方法：BTFCが新規に投与された117例195眼を対象とした．追加症例，変更症例，変更＋他剤追加症例に分けて，投与3カ月後までの眼圧を調査した．結果：BTFC追加症例は7例9眼，変更症例は100例166眼，変更＋他剤追加症例は10例20眼だった．変更症例はドルゾラミド/チモロール配合点眼薬（以下，DTFC）からが43例72眼，b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬（以下，CAI）からが36例58眼，b遮断薬からが16例28眼などだった．DTFC，b遮断薬からの変更では眼圧は変更後に有意に下降した．b遮断薬＋CAIからの変更では眼圧は変更前後で同等だった．結論：BTFCはDTFCからの変更，b遮断薬＋CAIからの変更として多く使用されていた．BTFCの眼圧下降効果は良好だった．Purpose：Weretrospectivelyinvestigatedthecharacteristicsinpatientswhowerenewlyadministeredbrinzo-lamide1.0％/timololmaleate0.5％fixedcombination（BTFC）eyedrops.Patientsandmethods：Thisstudyinvolved198eyesof117patientswhowerenewlyadministeredBTFCandwhoweredividedinto3groups.TheinstillationofBTFCwasaddedinthefirstgroup,whilethesecondgroupswitchedfromtheprevioustreatment,andthethirdgroupinvolvedswitchingplusaddingconcomitantly.Inallthreegroups,intraocularpressure（IOP）wascomparedfor3monthsafteradministration.Results：Nineeyeswereinthefirstgroup,166eyeswereinthesecondgroup,and20eyeswereinthethirdgroup.Inthesecondgroup,72eyeswereswitchingfromdorzol-amide/timololmaleatefixedcombination（DTFC）,58eyesswitchingfromb-blockerspluscarbonicanhydraseinhibitor（CAI）,and28eyesswitchingfromb-blockers.InthepatientsswitchingfromDTFCorb-blockers,IOPsignificantlydecreased.Inthepatientsswitchingfromb-blockersplusCAI,IOPwasequivalent.Conclusion：InthepatientsinwhomBTFCwasadministeredfrequentlywhileswitchingfromDTFCorb-blockersplusCAI,asignificantlybetterIOPreductioneffectwasobserved.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（8）：1218.1222,2015〕Keywords：ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬，眼圧，変更，追加，処方．brinzolamide/timololfixedcombi-nation,intraocularpressure,switch,addition,administer.されているかを調査した報告は過去にない．そこで今回，BTFCが新規に投与された症例についてその処方パターンと眼圧下降効果を検討した．I対象および方法2013年11月.2014年7月に井上眼科病院に通院中で，BTFC（1日2回朝夜点眼）が新規に投与された緑内障あるいは高眼圧症患者117例195眼（男性45例72眼，女性72例123眼）を対象とした．平均年齢は66.8±13.1歳（平均±標準偏差）（26.94歳）であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）140眼，正常眼圧緑内障30眼，続発緑内障16眼（ぶどう膜炎6眼，落屑緑内障4眼，血管新生緑内障4眼，Posner-Schlossman症候群2眼），原発閉塞隅角緑内障6眼，高眼圧症3眼であった．診療録から後向きに調査を行った．BTFCが新規に投与された症例を，BTFCが追加投与された症例（追加群），前投薬が中止となりBTFCが投与された症例（変更群），前投薬が中止となりBTFCが投与されるのと同時にさらに他の点眼薬が追加あるいは変更された症例（変更追加群）に分けた．BTFCが投与された理由について追加群，変更群，変更追加群各々で調査した．3群間で性別，年齢，緑内障病型，眼圧，前投薬数を比較した（c2検定，Kruskal-Wallis検定，ANOVA,Bonferroni/Dunn検定）．前投薬数の解析では配合点眼薬は2剤とした．変更群では，DTFCからの変更，b遮断点眼薬と炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更，b遮断点眼薬からの変更に分けて，変更前と変更1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVA,Bonferroni/Dunn検定）．さらにDTFCからの変更では変更理由を眼圧下降効果不十分と副作用出現に分けて変更前と変更1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．有意水準はいずれもp＜0.05とした．II結果追加群は7例9眼，変更群は100例166眼，変更追加群は10例20眼だった（図1）．BTFCが投与された理由は，追加群と変更追加群では全例が眼圧下降効果不十分だった．変更群では眼圧下降効果不十分が90例150眼，副作用出現が10例16眼だった．性別は3群間に差がなかった（p＝0.1739，c2検定）（表1）．年齢は変更群が追加群に比べて有意に高齢だった（p＝0.007，ANOVA,Bonferroni/Dunn検定）．病型は原発開放隅角緑内障が変更群で追加群に比べて有意に多かった（p＜0.0001，Kruskal-Wallis検定）．眼圧は追加群で変更群と変更追加群に比べて有意に高かった（p＜0.0001，Kruskal-Wallis検定）．前投薬は追加群で変更群と変更追加群に比べて有意に少なかった（p＜0.0001，Kruskal-Wallis検定）．（153）変更群の内訳は，DTFCからの変更が43例72眼，b遮断点眼薬と炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更が36例58眼，b遮断点眼薬からの変更が16例28眼，炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更が4例7眼などだった（図2）．BTFCが投与された理由は，DTFCからの変更では眼圧下降効果不十分が33例56眼，副作用出現が10例16眼だった．副作用の内訳は掻痒感3例5眼，結膜充血2例4眼，刺激感2例3眼，霧視1例2眼，アレルギー性結膜炎1例1眼，めまい1例1眼だった．他の変更群は全例眼圧下降効果不十分だった．b遮断点眼薬と炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更症例の各々の点眼薬の内訳は，b遮断点眼薬はイオン応答ゲル化チモロール点眼薬23眼，水溶性チモロール点眼薬9眼，熱応答ゲル化チモロール点眼薬8眼，カルテオロール点眼薬8眼，持続性カルテオロール点眼薬8眼，レボブノロール点眼薬2眼，炭酸脱水酵素阻害点眼薬はブリンゾラミド点眼薬44眼，ドルゾラミド点眼薬14眼だった．組み合わせとしてはイオン応答ゲル化チモロール点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬19眼，熱応答ゲル化チモロール点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬8眼，持続性カルテオロール＋ブリンゾラミド点眼薬7眼などだった．b遮断点眼薬からの変更症例の点眼薬の内訳は持続性カルテオロール点眼薬15眼，イオン応答ゲル化チモロール点眼薬7眼，熱応答ゲル化チモロール点眼薬4眼，カルテオロール点眼薬2眼だった．炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更症例の内訳はドルゾラミド点眼薬6眼，ブリンゾラミド点眼薬1眼だった．眼圧はDTFCからの変更では，変更前17.9±2.9mmHg，変更1カ月後17.2±3.7mmHg，3カ月後16.4±3.5mmHgで変更後に有意に下降した（p＜0.0001）（図3）．投与された理由別では，眼圧下降効果不十分例では変更前18.2±2.9mmHg，変更1カ月後17.9±3.6mmHg，3カ月後16.8±3.4mmHgで，変更前に比べて変更3カ月後に有意に下降した（p＜0.001）．副作用出現例では変更前16.5±2.6mmHg，変更1カ月後14.2±3.1mmHg，3カ月後14.8±3.7mmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.001）．b遮断点眼薬と炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更では，変更前15.8±3.3mmHgと変更1カ月後15.7±3.5mmHg，3カ月後15.2±3.4mmHgで同等だった（p＝0.16）．b遮断点眼薬からの変更では，変更前18.0±5.4mmHg，変更1カ月後14.9±3.9mmHg，3カ月後14.9±3.8mmHgで変更後に有意に下降した（p＜0.001）．III考按BTFCが新規に投与された症例を検討したがさまざまな処方パターンがみられた．緑内障点眼薬治療の第一選択薬は強力な眼圧下降効果，全身性の副作用が少ない点，1日1回あたらしい眼科Vol.32，No.8，20151219表1追加群，変更群，変更追加群の患者背景追加群変更群変更追加群p値点眼の利便性よりプロスタグランジン関連点眼薬が使用されることが多い．今回の195眼のうち前投薬としてプロスタグランジン関連点眼薬が使用されていた症例は170眼（87.2％）であった．プロスタグランジン関連点眼薬で眼圧下降効果が不十分な症例では点眼薬の追加が行われる．追加投与の場合は，b遮断点眼薬や炭酸脱水酵素阻害点眼薬の追加，プロスタグランジン関連点眼薬を中止してプロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への変更が考えられる．今回の症例のうちb遮断点眼薬や炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更症例はプロスタグランジン関連点眼薬との併用が35眼中32眼（94.3％）と多かった．DTFCからの変更，b遮断点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更でも，プロスタグランジン関連点眼薬との併用症例が130眼中120眼（92.3％）と多かった．配合点眼薬が使用可能となる前は，プロスタグランジン関連点眼薬，b遮断点眼薬，炭酸脱水酵素阻害点眼薬の併用が多かったと思われる．DTFCの登場により，プロスタグランジン関連点眼薬＋DTFCの使用症例が増えたと考えられる．今後はプロスタグランジン関連点眼薬＋b遮断点眼薬あるいはプロスタグランジン関連点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更が増加すると予想される．変更追加群，変更群，166眼，85.1％追加群，20眼，10.3％9眼，4.6％図1追加群，変更群，変更追加群の割合症例性別年齢病型（眼）眼圧（眼）前投薬数（眼）7例9眼100例166眼男性4例，女性3例男性35例，女性65例＊54.9±23.5歳68.4±11.3歳（26.82歳）（40.90歳）＊＊続発緑内障：5原発開放隅角緑内障（狭義）：120正常眼圧緑内障：28正常眼圧緑内障：2続発緑内障：10原発開放隅角緑内障（狭義）：1高眼圧症：1原発閉塞隅角緑内障：6高眼圧症：2＊＊＊＊27.3±5.5mmHg（20.35mmHg）17.1±3.7mmHg（7.34mmHg）16.2±2.7mmHg（10.22mmHg）＜0.0001＊＊＊＊0.1±0.3剤3.1±0.9剤3.0±0.4剤（0.1剤）（1.5剤）（2.4剤）＜0.000110例20眼男性6例，女性4例0.173959.2±15.5歳（41.77歳）0.007原発開放隅角緑内障（狭義）：19続発緑内障：1＜0.0001炭酸脱水酵素その他，257眼，4.2％20151050ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬，72眼，43.4％b遮断点眼薬と炭酸脱水酵素阻害点眼薬，58眼，34.9％b遮断点眼薬，28眼，16.9％阻害点眼薬，1眼，0.6％図2変更群の内訳眼圧（mmHg）（＊p＜0.01，＊＊p＜0.0001）＊＊＊＊＊＊ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬b遮断薬と炭酸脱水酵素阻害点眼薬b遮断薬変更前変更1カ月後変更3カ月後図3変更群の変更前後の眼圧（＊p＜0.001，＊＊p＜0.0001，ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）1220あたらしい眼科Vol.32，No.8，2015（154）今回はDTFCからの変更がもっとも多かったが，DTFCからBTFCへ変更した症例の眼圧下降効果が報告されている8）．Lanzlらは，各種点眼薬からBTFCへの変更症例を報告した8）．ドルゾラミド2％/チモロール配合点眼薬単剤からの変更症例（2,937例）では，眼圧は変更前18.5±4.1mmHgに比べて変更後16.5±3.2mmHgに有意に下降した．一方，プロスタグランジン関連点眼薬＋ドルゾラミド2％/チモロール配合点眼薬からプロスタグランジン関連点眼薬＋BTFCへの変更症例（823例）では，眼圧は変更前18.3±5.0mmHgに比べて変更後16.4±3.9mmHgに有意に下降した．今回の調査でも変更により眼圧は有意に下降したが，眼圧下降幅は0.7.1.5mmHgでLanzlらの報告8）（1.9.2.0mmHg）よりやや低値を示した．一方，DTFCとBTFCを別々に投与した際の眼圧下降効果は同等と報告されている9）．副作用の比較では刺激感はDTFCに多く8,10），霧視はBTFCに多い10），あるいは同等だった9）と報告されている．一方，プロスタグランジン関連点眼薬/チモロール配合点眼薬においても，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬からトラボプロスト/チモロール配合点眼薬11.13）あるいはビマトプロスト/チモロール配合点眼薬13）への変更で眼圧が有意に下降したと報告されている．今回，変更により眼圧が下降した理由としてとくに副作用が出現した症例ではアドヒアランスが向上したことや，ドルゾラミドとブリンゾラミドの眼圧下降効果の差が考えられる．b遮断点眼薬と炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更では変更前後で眼圧は変化なかった．Lanzlらは，ブリンゾラミド点眼薬＋チモロール点眼薬からの変更症例（252例）では眼圧が変更前18.4±3.4mmHgに比べて変更後16.6±2.9mmHgに有意に下降し，ドルゾラミド（2％）点眼薬＋チモロール点眼薬からの変更症例（73例）では眼圧が変更前18.7±3.5mmHgに比べて変更後16.5±2.9mmHgに有意に下降したと報告した8）．変更により点眼ボトル数や点眼回数が減るためにアドヒアランスが向上し，眼圧が下降することが考えられる．今回は変更前後で眼圧に変化がなかったが，元来アドヒアランスが良好な症例が多数含まれていた可能性がある．b遮断点眼薬からの変更では，炭酸脱水酵素阻害点眼薬が追加されたことと同様のため眼圧は有意に下降した．その眼圧下降幅は2.5.3.4mmHg6），3.2mmHg5），4.8mmHg8）と報告されており，今回（3.1mmHg）と同等だった．今回，BTFCの追加群は7例9眼だった．そのなかで前投薬でプロスタグランジン関連点眼薬を使用していた症例は1眼（11.1％）と少なかった．続発緑内障が9眼中5眼（55.6％）と多く，内訳としてぶどう膜炎が3眼，Posner-Schlossman症候群が2眼だった．ぶどう膜炎を発症している症例では，炎症を惹起するプロスタグランジン関連点眼薬は使用しづらく，BTFCが使用されたと考えられる．また，白内（155）障手術後の眼圧上昇に対しても.胞様黄斑浮腫を惹起する可能性のあるプロスタグランジン関連点眼薬は使用しづらく，BTFCが今後使用されると考えられる．BTFCが投与された理由は，眼圧下降効果不十分と副作用出現だった．今回の後ろ向き研究の問題点として，投与を行った眼科医師は10名以上で，眼圧下降効果不十分の判定基準が定められておらず，個々の医師の判断によるものであった．今回，BTFCが新規に処方された症例の特徴を調査した．DTFCからの変更がもっとも多く，b遮断点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更，b遮断点眼薬からの変更が続いた．DTFCからの変更，b遮断点眼薬からの変更では眼圧は有意に下降し，b遮断点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害点眼薬からの変更では眼圧は変化なかったことから，BTFCは良好な眼圧下降効果を有することが示された．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）VanVeldhuisenPC,EdererF,GaasterlandDEetal；TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20124）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-242,20095）YoshikawaK,KozakiJ,MaedaH：Efficacyandsafetyofbrinzolamide/timololfixedcombinationcomparedwithtimololinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：389-399,20146）NagayamaM,NakajimaT,OnoJ：Safetyandefficacyofafixedversusunfixedbrinzolamide/timololcombinationinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：219-228,20147）NakajimaM,IwasakiN,AdachiM：PhaseIIIsafetyandefficacystudyoflong-termbrinzolamide/timololfixedcombinationinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：149-156,20148）LanzlI,RaberT：Efficacyandtolerabilityofthefixedcombinationofbrinzolamide1％andtimolol0.5％indailypractice.ClinOphthalmol5：291-298,2011あたらしい眼科Vol.32，No.8，201512219）ManniG,DenisP,ChewPetal：Thesafetyandefficacyofbrinzolamide1％/timolol0.5％fixedcombinationversusdorzolamide2％/timolol0.5％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma18：293300,200910）AugerGA,RaynorM,LongstaffS：PatientperspectiveswhenswitchingfromCosoptR（dorzolamide-timolol）toAzargaTM（brinzolamide-timolol）forglaucomarequiringmultipledrugtherapy.ClinOphthalmol6：2059-2062,11）添田尚一，宮永嘉隆，佐野英子ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切替え．あたらしい眼科30：861-864,201312）林泰博，檀之上和彦：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼への切り替えによる眼圧下降効果．臨眼66：865-869,201213）CentofantiM,OddoneF,GandolfiS：Comparisonoftravoprostandbimatoprostplustimololfixedcombinationsinopen-angleglaucomapatientspreviouslytreatedwithlatanoprostplustimololfixedcombination.AmJOphthalmol150：575-580,2010＊＊＊（156）