あたらしい眼科

《第25回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科32（7）：1017.1021，2015cブリンゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼薬3カ月間投与の効果新井ゆりあ＊1塩川美菜子＊1石田恭子＊2井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科Efficacyofa3-MonthAdministrationofBrinzolamide/TimololMaleateFixedCombinationYuriaArai1）,MinakoShiokawa1）,KyokoIshida2）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：炭酸脱水酵素阻害点眼薬（CAI）とb遮断薬を，ブリンゾラミド・チモロール配合点眼薬に変更した症例を検討する．対象および方法：CAIとb遮断薬を使用中の原発開放隅角緑内障37例37眼を対象とした．CAIとb遮断薬を，washout期間なしでブリンゾラミド・チモロール配合点眼薬に変更した．眼圧を変更前と変更1，3カ月後に測定し，比較した．変更1カ月後にアドヒアランスのアンケートを施行した．結果：眼圧は変更前（17.1±2.5mmHg）と変更1カ月後（17.2±4.1mmHg），3カ月後（16.1±3.0mmHg）で同等だった（p＝0.143）．3例で投与中止となった．変更前後で点眼忘れに差はなく，60％が配合点眼薬を使い続けたいと答えた．結論：CAIとb遮断薬をブリンゾラミド・チモロール配合点眼薬に変更したところ，3カ月間にわたり眼圧が維持でき，アドヒアランスや患者の満足感も良好だった．Purpose：Toinvestigatetheefficacyofswitchingfromcarbonicanhydraseinhibitor（CAI）plusb-blockerstobrinzolamide/timololfixedcombination（BTFC）inopen-angleglaucomapatients.PatientsandMethods：Inthisstudy,37eyesof37open-angleglaucomapatientsusingCAIplusb-blockerswereinvestigated.EachparticipantwasinstructedtodiscontinueuseoftheCAIplusb-blockersandbeginusingBTFCwithoutawashingperiod.Intraocularpressure（IOP）at1-and3-monthspostswitchingmedicationswascomparedwiththatofatbaseline.At1-monthpostswitching,anevaluationofparticipantadherencewasconducted.Results：At1-and3-monthspostswitching,themeanIOPwas17.2±4.1mmHgand16.1±3.0mmHg,respectively,andwasequivalenttothatofatbaseline（17.1±2.5mmHg）（p＝0.143）.Threepatientsultimatelydroppedoutofthestudy.Thefrequencyofomissionofocularinstillationpostswitchingwasfoundtobeequivalenttothatofbeforetheswitch.Ofthepatientswhocompletedthestudy,60％preferredthecontinuoususeofBTFCoverCAIplusb-blockers.Conclusions：Inopen-angleglaucomapatientswhoswitchedtoBTFCfromCAIplusb-blockers,IOPwaseffectivelymaintainedandocularinstillationwaswell-tolerated,morestronglyadheredto,andpreferredoverthepreviousmedication.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（7）：1017.1021,2015〕Keywords：ブリンゾラミド・チモロール配合点眼薬，炭酸脱水酵素阻害点眼薬，b遮断点眼薬，眼圧，変更．brinzolamide/timololfixedcombination,carbonicanhydraseinhibitor,b-blockers,intraocularpressure,switching.はじめにブリンゾラミドとマレイン酸チモロールの配合点眼薬がわが国で発売されてから約1年が経過した．治療の選択肢が増えた一方，逆に選択に難渋することも少なくない．選択の一助として，それぞれの点眼薬の特性を知っておくことは，治療に際して有用である．海外においては，既存の緑内障点眼薬からブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬への変更，あるいは追加投与した際の有効性が報告されている1.3）が，日本人を対象とした報告は少ない4,5）．今回，炭酸脱水酵素阻害点眼薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）とb遮断点眼薬を使用中の症例に対して，〔別刷請求先〕新井ゆりあ：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：YuriaArai,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（95）1017ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬への変更を行い，短期間（3カ月間）の眼圧下降効果，アドヒアランスを前向きに検討した．I対象および方法2013年11月.2014年9月に井上眼科病院を受診した原発開放隅角緑内障で，CAIとb遮断点眼薬を使用中の37例37眼（男性13例，女性24例）を対象とした．CAIとb遮断点眼薬は各々3カ月間以上継続して使用している症例としたが，平均使用期間は66.8±41.9カ月（平均値±標準偏差）（15.173カ月）であった．平均年齢は71.1±10.4歳（40.88歳）であった．片眼該当症例は患眼を，両眼該当症例は右眼を対象とした．白内障手術以外の内眼手術を過去に施行した症例は除外した．白内障手術は11例で施行していたが，全例で手術後12カ月間以上経過していた．緑内障のレーザー治療は2例で施行していたが，全例でレーザー後12カ月間以上経過していた．その他に眼圧測定が正確に行うことができないと考えられる角膜疾患を有する症例やステロイド使用症例は除外した．CAIとb遮断点眼薬を，washout期間なしでブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（1日2回朝・夜点眼）に変更した．CAIとb遮断点眼薬以外の点眼薬は継続使用とした．眼圧を点眼薬変更前と変更1カ月後，3カ月後にGoldmann圧平眼圧計で測定した．眼圧測定時間は症例ごとにほぼ同一の時間とした．変更前2回の平均眼圧と，変更1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．さらに点眼薬変更前の使用薬剤数が3剤以下と4剤以上に分けて各々変更前後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．点眼薬変更前に使用していたb遮断点眼薬の1日の点眼回数により1回群（イオン応答ゲル化チモロール，熱応答ゲル化チモロール，持続性カルテオロール，レボブノロール）と2回群（カルテオロール，水溶性チモロール，ニプラジロール）に分けて各々変更前後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．なお，1日1回点眼のb遮断点眼薬の点眼時間は朝で統一した．眼圧測定時間は午前と午後に分けて各々変更前後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．眼圧測定日の点眼は通常どおりに問1．①変更後に点眼を忘れたことはありますか？②変更前の点眼薬（どれか1つでも）を忘れたことはありますか？問2．①変更前の点眼薬と比較してどちらが良いですか？②その理由を聞かせてください。（複数回答可）図1点眼変更1カ月後のアンケート調査決められた時間に行ってもらった．変更1カ月後に，アドヒアランスについてのアンケートを施行し，点眼変更前後で比較した（Fisherの直接法検定）（図1）．アンケートは検査員が文書を患者に渡し，記載してもらった．点眼薬変更前のCAIとb遮断点眼薬の使用期間と点眼薬変更前後の点眼忘れに関連があるかを調査した（Spearmanの順位相関係数）．また，眼圧下降幅（2mmHg以上の下降，2mmHg未満の下降あるいは上昇，2mmHg以上の上昇）とアンケート結果の関連を調査した（c2検定）．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．副作用，脱落例を来院時ごとに調査した．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．なお，本研究はオープンラベル，盲検なしの前向き研究である．II結果1.点眼変更前の使用薬剤数点眼薬変更前に使用していた緑内障点眼薬数は，2剤1例（2.7％），3剤19例（51.4％），4剤14例（37.8％），5剤3例（8.1％）で平均3.5±0.7剤であった．2.点眼変更前の使用薬剤点眼薬変更前に使用していた緑内障点眼薬の内訳は，b遮断点眼薬では，イオン応答ゲル化チモロール（0.5％）13例（35.1％），持続性カルテオロール（2％）6例（16.2％），熱応答ゲル化チモロール（0.5％）6例（16.2％），カルテオロール（2％）5例（13.5％），水溶性チモロール（0.5％）5例（13.5％），ニプラジロール1例（2.7％），レボブノロール1例（2.7％）であった．CAIでは，ブリンゾラミド28例（75.7％），ドルゾラミド（1％）9例（24.3％）であった．3.眼圧（全症例）変更前2回の平均眼圧は17.1±2.5mmHgであった．変更1カ月後は17.2±4.1mmHg，3カ月後は16.1±3.0mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.3835）（図2）．眼圧変化の内訳は，変更1カ月後では2mmHg以上の下降が10例（27.8％），2mmHg未満の下降あるいは上昇が20例（55.6％），2mmHg以上の上昇が6例（16.7％）であった（図3）．変更3カ月後では，2mmHg以上の下降が12例（35.3％），2mmHg未満の下降あるいは上昇が19例（55.9％），2mmHg以上の上昇が3例（8.8％）であった．なお，1例は変更直後に眼瞼浮腫が出現し，点眼が中止となったため変更1カ月後の眼圧はこの症例を除外した36例で検討した．さらに2例は変更1カ月後に眼圧が上昇し，点眼が中止となったため変更3カ月後の眼圧はこれら2例を除外した34例で検討した．4.眼圧（サブ解析）点眼薬変更前の使用薬剤数が3剤以下の20症例では，眼圧は変更前16.3±2.1mmHg，変更1カ月後15.7±2.7mmHg，1018あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（96）眼圧（mmHg）25201510NS50点眼変更眼変更1カ月後変更3カ月後図2点眼薬変更前後の眼圧あり，3例，8.1％あり，8例，21.6％なし，なし，34例，91.9％78.4％29例，変更前変更後図4アンケート結果（点眼忘れ）3カ月後15.7±2.9mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.4393）．一方，4剤以上の17症例では，眼圧は変更前18.0±2.7mmHg，変更1カ月後18.9±4.8mmHg，3カ月後16.7±3.2mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.1002）．点眼薬変更前に使用していたb遮断点眼薬が1日1回製剤の26症例では，眼圧は変更前17.4±2.3mmHg，変更1カ月後17.2±4.1mmHg，3カ月後16.5±2.7mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.2020）．1日2回製剤の11症例では，眼圧は変更前16.4±3.1mmHg，変更1カ月後17.2±4.4mmHg，3カ月後15.2±3.7mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.3598）．眼圧測定時間が午前の9症例では，眼圧は変更前17.3±2.1mmHg，変更1カ月後17.2±5.2mmHg，3カ月後16.3±3.2mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.3898）．午後の28症例では，眼圧は変更前17.0±2.7mmHg，変更1カ月後17.2±3.8mmHg，3カ月後16.1±3.0mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.0906）．5.中止症例中止症例は3例（8.1％）であった．変更直後に眼瞼浮腫が出現した1例と変更1カ月後に眼圧が上昇した2例であった．眼瞼浮腫が出現した症例は，従来のイオン応答ゲル化チモロールとブリンゾラミドに戻したところ眼瞼浮腫は速やかに消退した．眼圧が上昇した症例は，1例は点眼変更前眼圧2mmHg以上下降，12例，35.3％2mmHg以上下降，10例，27.8％2mmHg以上上昇，3例，8.8％2mmHg以上上昇，6例，16.7％2mmHg未満の下降あるいは上昇，19例，55.9％2mmHg未満の下降あるいは上昇，20例，55.6％変更1カ月後変更3カ月後図3点眼薬変更後の眼圧変化無回答，1例，2.7％変更前，5例，13.5％変更後，21例，56.8％どちらでも良い，10例，27.0％図5アンケート結果（どちらの点眼薬を続けたいか）は21.5mmHgだったが，変更1カ月後に30mmHgに上昇し，従来の熱応答ゲル化チモロールとブリンゾラミドに戻したところ，その1カ月後に21mmHgに下降した．もう1例は，点眼変更前眼圧は20.5mmHgだったが，変更1カ月後に26mmHgに上昇し，従来の水溶性チモロールとドルゾラミドに戻したところ，その2カ月後に22mmHgに下降した．6.アンケート（変更1カ月後に施行，全症例）a.点眼変更前後で点眼忘れの有無（図4）「点眼忘れがあった」と回答したのは，変更前は8例（21.6％），変更後は3例（8.1％）で，変更前後で同等だった（p＝0.1898）．b.点眼変更前後のどちらの点眼薬を今後続けたいか（図5）変更前の点眼薬（b遮断点眼薬とCAIの併用）を続けたい5例（13.5％），変更後の配合点眼薬を続けたい21例（56.8％），どちらでも良い10例（27.0％），無回答1例（2.7％）であった．変更前後で薬剤を比較し，変更後の点眼薬の良かった点は，点眼回数の少なさ17例，かすみの軽減1例，目の刺激感が少ない3例，点眼時の不快感が軽減された1例，価格面での負担が減った1例だった．一方，気になる点は，充血2例，眩しく見える1例，他の点眼薬とキャップの色が同じで紛らわしい1例であった．（97）あたらしい眼科Vol.32，No.7，20151019c.CAIとb遮断点眼薬の使用期間と点眼忘れチモロールマレイン酸塩配合点眼薬への変更で，眼圧は変更点眼薬変更前のCAIとb遮断点眼薬の使用期間と点眼薬前18.7±3.5mmHgから変更後16.5±2.9mmHgと，いずれ変更前後の点眼忘れは点眼薬変更前（p＝0.4338，r＝.も有意に下降したと報告した．今回は，CAIとb遮断点眼0.133），点眼薬変更後（p＝0.6206，r＝0.085）ともに関連が薬からブリンゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼薬へなかった．の変更で，変更1カ月後では83.3％，3カ月後では91.2％のd.変更後の眼圧下降幅とアンケート結果症例で眼圧は維持，あるいは2mmHg以上の下降を示した．変更1カ月後の眼圧下降幅とアンケート結果の関連は，点配合点眼薬への変更により大多数の症例で眼圧下降効果を保眼忘れありでは変更前は2mmHg以上の下降が2例（25.0つことができると考えられる．％），2mmHg未満の下降あるいは上昇が5例（62.5％），2アンケート調査によれば，変更前後で点眼忘れの有無に関mmHg以上の上昇が1例（12.5％）だった．3群で点眼忘れして有意差を認めなかったものの，「変更して良かった点」に差はなかった（p＝0.8936，c2検定）．変更後は2mmHgにはまず点眼回数の少なさがあげられた．また，今後も配合以上の下降が0例（0％），2mmHg未満の下降あるいは上昇点眼薬を使い続けたいと答えた患者が56.8％であった．患が2例（66.7％），2mmHg以上の上昇が1例（33.3％）だっ者の満足感が高く，アドヒアランスの向上に繋がることを期た．3群で点眼忘れに差はなかった（p＝0.4660，c2検定）．待したい．今回点眼薬変更後にどのような症例で眼圧が下降一方，点眼忘れなしでは変更前は2mmHg以上の下降が8するかを各々の因子別（点眼薬変更前の使用薬剤数，点眼薬例（27.6％），2mmHg未満の下降あるいは上昇が15例（51.7変更前に使用していたb遮断点眼薬の点眼回数，眼圧測定％），2mmHg以上の上昇が5例（17.2％），中止が1例（3.4時間）に検討したが差はなかった．また，アンケート調査に％）だった．3群で点眼忘れに差はなかった（p＝0.8936，c2よる点眼忘れやどちらの点眼薬を今後続けたいかの項目と眼検定）．変更後は2mmHg以上の下降が10例（29.4％），2圧下降幅の関連を検討したが関連はなかった．つまり点眼薬mmHg未満の下降あるいは上昇が18例（52.9％），2mmHgの変更により全体では眼圧を維持できるが，個々の症例にお以上の上昇が5例（14.7％），中止が1例（2.9％）だった．3いては上昇したり，維持したり，下降したりする．しかし，群で点眼忘れに差はなかった（p＝0.4660，c2検定）．点眼変どのような症例で眼圧が下降するかについては明確な因子を更前後のどちらの点眼薬を今後続けたいかは，変更前の点眼検出することはできなかった．薬では2mmHg以上の下降が0例（0％），2mmHg未満の下Nagayamaら4）は，副作用として，点状表層角膜炎（1％），降あるいは上昇が1例（20.0％），2mmHg以上の上昇が3霧視（1％），眼刺激感（1％），眼掻痒感（1％），味覚異常（1例（60.0％），中止例が1例（20.0％）だった．変更後の配合％）を報告している．ブリンゾラミドおよびチモロールをそ点眼薬では2mmHg以上の下降が5例（23.8％），2mmHgれぞれ単剤で併用した際には霧視は3％，眼刺激感は2％で未満の下降あるいは上昇が15例（71.4％），2mmHg以上の出現した．今回の調査では，眼瞼浮腫，充血，羞明，眼掻痒上昇が1例（4.8％）だった．どちらでも良いでは2mmHg感などが副作用として出現した．CAIやb遮断点眼薬で報以上の下降が4例（40.0％），2mmHg未満の下降あるいは告されている徐脈や血圧の変動，眩暈などの全身性の副作用上昇が4例（40.0％），2mmHg以上の上昇が2例（20.0％）は出現しなかったが，変更により薬剤成分が変化していないだった．2mmHg以上の上昇が変更前点眼薬を有意に好んだためと考えられる．（p＝0.0088，c2検定）．以上より，CAIとb遮断点眼薬の併用症例に対してブリIII考按ンゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼薬へ変更することで，眼圧下降は維持され，全身性の副作用はみられなかっブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬の追た．しかし，今回は3カ月間と短期間の調査であった．引き加・変更による眼圧下降効果については国内外で報告されて続き，長期継続使用時における安全性や，眼圧下降効果の継いる1.5）．続的な検討が必要であろう．Kaback，Syedら1,2）によると，ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬は，ベースラインから8.0.8.7mmHgの眼圧下降を示し，ブリンゾラミドまたはチモロー利益相反：利益相反公表基準に該当なしル単独投与に対して優越性が認められた．Lanzlら3）は，ブリンゾラミドおよびチモロールの単剤併用からブリンゾラミ文献ド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬への変更で，眼圧は1）KabackM,ScoperSV,ArzenoG：Intraocularpressure変更前18.4±3.4mmHgから変更後16.6±2.9mmHg，ドルloweringefficacyofbrinzolamide1％/timolol0.5％fixedゾラミドおよびチモロールの単剤併用からブリンゾラミド・combinationcomparedwithbrinzolamide1％andtimolol1020あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（98）0.5％.Ophthalmology115：1728-1734,20082）SyedMF,LoucksEK：Updateandoptimaluseofabrinzolamide-timololfixedcombinationinopen-angleglaucomaandocularhypertension.ClinOphthalmol5：1291-1296,20113）LanzlI,RaberT：Efficacyandtolerabilityofthefixedcombinationofbrinzolamide1％andtimolol0.5％indailypractice.ClinOphthalmol5：291-298,20114）NagayamaM,NakajimaT,OnoJ：Safetyandefficacyofafixedversusunfixedbrinzolamide/timololcombinationinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：219-228,20145）YoshikawaK,KozakiJ,MaedaH：Efficacyandsafetyofbrinzolamide/timololfixedcombinationcomparedwithtimololinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertention.ClinOphthalmol8：389-399,2014＊＊＊（99）あたらしい眼科Vol.32，No.7，20151021

《原著》あたらしい眼科32（3）：425.428，2015cカルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性の比較内田英哉＊1鵜木一彦＊2山林茂樹＊3岩瀬愛子＊4＊1内田眼科＊2うのき眼科＊3山林眼科＊4たじみ岩瀬眼科ComparisonofOcularHypotensiveEffectandSafetyBetweentheUnfixedCombinationofLong-ActingCarteolol2％HydrochlorideAddedtoLatanoprost0.005％andtheFixedCombinationOphthalmicSolutionofLatanoprost0.005％/TimololMaleate0.5％HideyaUchida1）,KazuhikoUnoki2）,ShigekiYamabayashi3）andAikoIwase4）1）UchidaEyeClinic,2）UnokiEyeClinic,3）YamabayashiEyeClinic,4）TajimiIwaseEyeClinicカルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用と，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性を比較検討した．ラタノプロスト点眼が4週以上単剤投与され，効果不十分な原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者44例44眼に対し，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液併用群（22眼）またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液切り替え群（22眼）に振り分け，眼圧下降効果および副作用を検討した．点眼変更後4週および8週後の併用群と配合剤群は，変更前に比べ有意な眼圧下降（p＜0.0001）を示し，眼圧下降効果に両群間での差はなかった（p＝0.054，p＝1.000）．点眼時眼刺激感は配合剤群で多かった．カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液と同等の眼圧下降効果が得られ，忍容性に優れていた．Inthisstudy,wecomparedtheintraocularpressure（IOP）reductionandsafetybetweenlong-actingcarteolol2％hydrochloride（LA）addedtolatanoprost0.005％（Lat）andthefixedcombinationophthalmicsolutionofLat/Timololmaleate0.5％.Forty-foureyesof44patientswithopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhohadaninsufficientresponsetoLatmonotherapywereenrolled.IOPreductionaswellasgeneralandtopicalsideeffectswerecomparedbetweentheunfixedcombinationgroup（22eyes）andthefixedcombinationgroup（22eyes）.SignificantIOPreductionwasobservedinalleyesofbothgroupsatthe4-and8-weekfollow-upperiodsafterswitchingtherapy（p＜0.0001）.NostatisticallysignificantdifferencesinIOPreductionwerefoundbetweenthetwogroups（p＝0.054and1.000,respectively）.Eyesurfaceirritationwasmorefrequentlyobservedinthefixedcombinationgroup.ThefindingsofthisstudyshowedthatIOPreductionintheunfixedcombinationgroupwassimilartothatinthefixedcombinationgroup,yetwithlesssideeffects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：425.428,2015〕Keywords：ラタノプロスト，カルテオロール，配合剤，眼圧，刺激感．latanoprost,carteolol,fixedcombinationophthalmicsolution,intraocularpressure,irritation.はじめになり，点眼薬への反応，あるいは個人の背景因子など多様化緑内障疫学調査（多治見スタディ）1）より，わが国の40歳することが想像される．以上の20人に1人は緑内障であり，その9割が未治療であ緑内障診療ガイドライン2）では，薬剤による眼圧下降治療ると報告されている．今後，点眼治療を要する患者数は多くは単剤（単薬）から開始し，眼圧下降が不十分な場合に作用〔別刷請求先〕内田英哉：〒500-8879岐阜市徹明通4-18内田眼科Reprintrequests：HideyaUchida,M.D.,UchidaEyeClinic,4-18Tetsumei-dori,Gifu-shi,Gifu500-8879,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（115）425機序の異なる薬剤による多剤併用療法を行うことを推奨しており，上記の多彩さのなかでは，追加眼圧下降効果とともに副作用に留意する必要がある．こうした，点眼治療薬の選択には多くの組み合わせが必要である．一方，わが国でも，アドヒアランスの向上を目的とした配合剤が発売され，多剤併用療法時の選択肢として広く臨床使用されている．しかし，配合剤に含まれる有効成分は併用で使用される場合と比べて，1日当たりの点眼回数が少ない場合もあり，眼圧下降作用が併用療法に比べるとやや劣るという報告3.5）もある．さらに，bブロッカー点眼薬を含有する配合薬は，現時点ですべてチモロールが使用されており，その選択は限定されている．カルテオロール塩酸塩持続性点眼液は2007年の発売以来，広く臨床応用されている1日1回点眼のb遮断薬である．単剤使用のみならず，プロスタグランジン製剤で効果不十分な場合にカルテオロール塩酸塩持続製剤により併用治療されるケースは多く，併用投与時の眼圧下降効果を検討した報告6.8）はあるが，配合剤と比較検討した報告はない．今回，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を比較対照として，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液併用時の眼圧下降作用，眼刺激症状，全身的副作用を評価した．I対象および方法本臨床研究は，多施設共同オープンラベル試験として2012年12月.2013年5月に，表1に示す4施設において，北町診療所倫理審査委員会（東京都武蔵野市）にて実施前に審査を行い承認を得た研究実施計画書を用いて実施された．対象は，4週間以上のラタノプロスト点眼液（商品名：キサラタンR点眼液0.005％，1日1回夜点眼）（以下，Lat）単独治療を行ったにもかかわらず，主治医が目標眼圧に達していないと判断した眼圧15mmHg以上29mmHg以下の，広義原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者である．研究参加については文書で同意を得た．眼圧下降効果不十分症例に対する点眼治療の変更としては，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液（商品名：ミケランRLA点眼液2％，1日1回朝点眼）（以下，LA）の併用（併用群），またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（商品名：ザラカムR配合点眼液，表1試験参加施設および試験責任医師一覧医療機関名試験責任医師たじみ岩瀬眼科岩瀬愛子山林眼科山林茂樹うのき眼科鵜木一彦内田眼科内田英哉1日1回夜点眼）（以下，Lat/Tim）へ切り替え（配合剤群）のいずれかに無作為に割り付け（中央割付），4週後，8週後に経過観察を行った．なお，6カ月以内に白内障手術を含む内眼手術，レーザー線維柱帯形成術もしくは線維柱帯切開術，角膜屈折矯正手術の既往がある患者，また線維柱帯切除術などの濾過手術の既往がある患者などは対象から除外した．点眼変更時，点眼4週後，点眼8週後には，眼圧，脈拍，血圧の測定および点眼時刺激感についてアンケートを実施した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用いて午前中（原則として同一時間帯）に測定を行い，3回測定した平均値を評価に用いた．ただし，併用群においては検査日当日の朝はLAを点眼せずに来院させ，眼圧測定後LAを1回1滴点眼し，点眼2時間後に再度眼圧測定を行い，それぞれ眼圧下降効果のトラフ値およびピーク値として評価した．また，併用群の脈拍数および血圧もLAの点眼前後で2回測定を行った．点眼時刺激感については，「なし」「少ししみる」「しみる」「かなりしみる」の4段階で評価し(，)た．解析眼は，眼(，)圧の高い(，)ほうの眼，同一の場合は右眼とした．点眼変更時の各群間での眼圧の比較はKruskal-Wallisの検定により評価した．4週後，8週後各測定点の併用群（トラフ値・ピーク値）と配合剤群の眼圧値の比較には，Bonferroniによる多重性の調整を行った共分散分析を用いた．また，各群での点眼変更前と変更後4週後，8週後の眼圧比較には，多重性を考慮したSteel検定を用いた．眼刺激感は，観察期間中の最大スコアを用いWilcoxon順位和検定で比較し，血圧および脈拍数はStudentt検定を用いた．被験者の背景因子に関しては，Fisherの直接確率検定またはt検定を用いた．II結果本研究にエントリーされた44例44眼（原発開放隅角緑内障27例27眼，正常眼圧緑内障11例11眼，高眼圧症6例6眼，男性22例22眼，女性22例22眼，年齢41.80歳）のうち，併用群は22例22眼，配合剤群は22例22眼で，全例を解析対象とした．性別，年齢，病型，眼合併症，眼手術歴，全身合併症および薬物アレルギーの各項目において，両群間で有意差は認められなかった．眼圧の推移を図1に示す．点眼変更前の眼圧は，併用群が18.2±1.5mmHg（平均±標準誤差偏差），配合剤群が17.7±1.9mmHgであり，両群間に有意差は認められなかった（p＝0.412）．併用群，配合剤群とも点眼治療変更前と比較して変更後4週後，8週後は，すべての測定時点において眼圧が有意に下降していた（p＜0.0001）．点眼治療変更後，併用群において4週後の朝点眼前の眼圧は，15.8±1.5mmHg，配合剤群では14.4±2.1mmHgであり，配合剤群と併用群トラフ値の間では差は認められなかった（p＝0.054）．一方，併用群のおけるLA点眼2時間後の426あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（116）併用群：トラフ値（LA点眼前）眼圧配合剤群眼圧併用群：ピーク値（LA点眼2時間後）眼圧■併用群トラフ値（LA点眼前）眼圧配合剤群眼圧■併用群ピーク値（LA点眼2時間後）眼圧17.714.414.718.215.814.718.213.413.3051015202530n.s.※n.s.n.s.＊＊＊眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）201518.215.817.714.414.714.713.413.31050点眼変更時4週目8週目平均（mmHg）．解析は、多重性を考慮したSteel検定を用いた．＊：p＜0.0001．図1点眼変更後の眼圧の推移併用群，配合剤群とも変更後4週後および8週後のすべての測定点において点眼変更前に比べ，有意な眼圧下降がみられた（p＜0.001）少しあるなし21例95％併用群かなりあるザラカム群1例3例5％14％あるなし8例36％少しある9例41％2例9％点眼変更時4週目8週目平均±標準偏差（mmHg）．ANCOVA多重性の調整はBonferroniの方法を用いた.ただし※はt-test．＊：p＜0.05,＊＊：p＜0.01．図2併用群と配合剤群の各測定点での眼圧4週後，8週後において配合剤群に対して併用群のピーク値が有意に低値（p＝0.012，p＝0.0024）であった．一方，併用群のトラフ値では4週後で併用群に比べ高値（有意差を認めず）であったが，8週後では同等の値となった．比較して有意な変化はなかった．有害事象は，配合剤群でのみ3例に3件認められ，その内訳は色素上皮異常症1例1件，刺激感2例2件であった．いずれも点眼薬との関連性はありと判断された．III考按Wilcoxon順位和検定図3点眼時の眼刺激感眼刺激の評価には，4週および8週の時点での最大スコアを用いた．併用群に比べ配合剤群で眼刺激感が有意に多かった（p＜0.0001）．眼圧は13.4±1.1mmHgであり，配合剤群と併用群ピーク値の間で有意差が認められた（p＝0.012）．8週後の朝点眼前の眼圧においても，併用群トラフ値では14.7±1.5mmHg，配合剤群では14.7±2.0mmHgであり，配合剤群と併用群トラフ値の間に有意差は認められなかった（p＝1.000）．一方，LA点眼2時間後の眼圧は13.3±1.2mmHgであり，配合剤群と併用群ピーク値の間で有意差が認められた（p＝0.024）（図2）．眼刺激感の評価には，4週もしくは8週の時点において点眼時の刺激感をもっとも強く感じたスコアを採用した．併用群においては「なし」21例（95％），「少しある」1例（5％），配合剤群では「なし」8例（36％），「少しある」9例（41％），「ある」2例（9％）「かなりある」3例（14％）であり，両群間に有意差が認められ(，)た（p＜0.0001）（図3）．脈拍数，拡張期血圧，収縮期血圧は，LA点眼前および点眼2時間後のいずれの時点においても，併用群は配合剤群と（117）これまで，プロスタグランジン製剤とb遮断薬の併用治療と配合剤治療の眼圧下降効果を比較した報告では，無作為化二重盲検試験で非劣性が検証された報告9,10）がある一方で，配合剤による眼圧下降効果のほうが有意に劣っていたとの報告3.5）もある．本研究では，緑内障薬物治療のファーストラインとして使用されていることが多い，ラタノプロスト点眼液で眼圧下降効果が不十分な症例を対象に，bブロッカーの1回点眼を加える方法として，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液のいずれかに切り替えた場合の，眼圧下降および安全性について比較検討した．点眼時刻については，臨床現場での一般的な投与方法に則し，併用群はLAを朝1回，Latを夜1回，Lat/Tim配合剤は夜1回点眼を行うこととした．眼圧測定は両群とも午前中に行った．LA併用群の眼圧をより詳細に評価するために，LA点眼前および点眼2時間後の2時点で測定を行った．LAのそれぞれの眼圧は，眼圧下降効果のトラフ時およびピーク時の眼圧であり，配合剤群では点眼後12時間から18時間後の眼圧と比較することになった．眼圧については，両群ともに点眼変更前に比べ，4週後，8週後すべての測定ポあたらしい眼科Vol.32，No.3，2015427イントで有意な眼圧下降が得られた．4週後，8週後の併用群の朝点眼前の眼圧値（トラフ値）は配合剤群と差は認められなかった（p＝0.054，1.000）が，LA併用群の点眼後2時間後の眼圧値（ピーク値）は4週，8週ともに同じ時刻の配合剤群より低かった（p＝0.012，0.0024）．配合剤群は夜間に点眼するため，併用群に比べbブロッカーの効果が眼圧測定時（午前中）に減弱していたことが示唆された．安全性に関して，併用群のLA点眼2時間後はカルテオロールの血中濃度が上昇する時間帯，配合剤群の評価時点はチモロールの血中濃度が低下した時間帯であり，カルテオロールは内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympathomimeticactivity：ISA）を有してはいるものの11），血圧および脈拍数において2群間に差がみられることが予想されたが，両群間で有意差は認められなかった．刺激感については，配合剤群で刺激感を報告した患者数は64％と併用群に比べて多かった（p＜0.0001）．わが国で臨床使用可能なb遮断薬は複数あり，患者の症状に合わせた使い分けが可能であるが，現在市販されているb遮断薬の配合剤は，いずれもチモロールマレイン酸塩が用いられており，選択範囲は狭い．本研究は，ラタノプロストとカルテオロール塩酸塩持続性点眼液の併用群と，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果について検討した初めての報告である．ラタノプロスト点眼液とカルテオロール塩酸塩持続性点眼液の併用はラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液と比較して，トラフでは同等の眼圧下降作用を，またピークでは同時刻の配合薬より有意な眼圧下降を示した．1日2回点眼と同様の眼圧下降効果をもつ，カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬12）をラタノプロスト点眼薬に組み合わせることにより，配合剤と同等の眼圧下降効果が得られた可能性がある．今回の観察期間においては，配合点眼液群，併用群ともに全身的な副作用は有意差がなかった．一方，点眼時の刺激感は，LA併用のほうが少なかった．緑内障配合点眼薬は，薬剤数および点眼回数が減少することでアドヒアランスの向上が期待されるのも事実であり，今後，プロスタグランジン製剤で効果不十分な場合の薬剤選択の一つとして，カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬を含む配合薬の開発が待たれる．文献1）日本緑内障学会：多治見疫学調査報告書（2000-2001年），2012年12月2）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：5-46,20123）DiestelhorstM,LarssonL-I,TheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponantsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20044）HughesBA,BacharachJ,CravenERetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofsafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,20055）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyoffixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,20056）井上賢治，塩川美菜子，若倉雅登ほか：持続型カルテオロール点眼薬のラタノプロスト点眼薬への追加効果．眼臨紀3：14-17,20107）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：ラタノプロスト・b遮断持続性点眼液併用による原発開放隅角緑内障の視神経乳頭血流の変化．あたらしい眼科28：1017-1021,20118）新垣淑邦，與那原理子，澤口昭一：2種類の持続型b遮断薬のラタノプロストへの追加効果と副作用の比較．眼臨紀6：91-96,20139）DiestelhorstM,LarssonL-I,TheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,200610）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験．あたらしい眼科30：1185-1194,201311）NetlandPA,WeissHS,StewartWCetal：Cardiovasculareffectsoftopicalcarteololhydrochlorideandtimololmale-ateinpatientswithocularhypertensionandprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol123：465-477,199712）山本哲也，カルテオロール持続性点眼薬研究会：塩酸カルテオロール1％持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1％点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験─．日眼会誌111：463-472,2007＊＊＊428あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（118）

《原著》あたらしい眼科31（10）：1531.1534，2014cドルゾラミド/チモロール配合点眼薬とラタノプロスト点眼薬併用症例におけるラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬への切り替え効果井上賢治＊1方倉聖基＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科EfficacyofChangingfromLatanoprosttoBimatoprostEyedrops,inPatientsConcomitantlyUsingDorzolamide/TimololFixed-CombinationEyedropsandLatanoprostKenjiInoue1）,SeikiKatakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ラタノプロストとドルゾラミド/チモロール配合剤（DTFC）を併用中でラタノプロストを変更することでさらなる眼圧下降が期待され，今回検討した．対象および方法：ラタノプロストとDTFCを併用中で，眼圧下降が不十分な開放隅角緑内障32例32眼を対象とした．ラタノプロストを中止し，ビマトプロストに切り替えた．DTFCは継続とした．眼圧を変更前，変更1，3カ月後に測定し，比較した．変更後の副作用を来院ごとに調査した．結果：眼圧は変更1カ月後16.9±3.5mmHg，3カ月後16.3±3.2mmHgで，変更前17.6±2.5mmHgに比べて有意に下降した（p＜0.05）．脱落例は3例（9.4％）で，副作用（下眼瞼腫脹），緑内障手術施行，転医の各1例だった．結論：ラタノプロストとDTFC併用患者において，ラタノプロストをビマトプロストへ変更することで眼圧下降が得られ，安全性も良好だった．Purpose：Inpatientsusingdorzolamide/timololfixed-combinationeyedrops（DTFC）andlatanoprost,furtherdecreaseinintraocularpressure（IOP）isexpectedwithchangeoflatanoprost.Subjectsandmethods：Subjectswere32open-angleglaucomapatientsconcomitantlyusingDTFCandlatanoprost,inwhomIOP-decreasingefficacywasinsufficient.Thelatanoprostwaschangedtobimatoprost；DTFCwascontinued.IOPbeforeandat1and3monthsafterthechangewerecompared；adversereactionswereexamined.Results：IOPat1month（16.9±3.5mmHg）and3months（16.3±3.2mmHg）afterthechangeshowedsignificantdecreasefromthepre-changelevel（17.6±2.5mmHg）.Threecases（9.4％）werediscontinuedduerespectivelytoadversereaction（swellingoflowereyelid）,glaucomasurgeryandchangeofphysician.Conclusion：InpatientsconcomitantlyusingDTFCandlatanoprostwhochangefromlatanoprosttobimatoprost,IOPdecreaseandsafetyaresatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（10）：1531.1534,2014〕Keywords：ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬，ラタノプロスト点眼薬，ビマトプロスト点眼薬，切り替え，眼圧，副作用．dorzolamide/timololfixedcombinationeyedrops,latanoprosteyedrops,bimatoprosteyedrops,change,intraocularpressure,adversereactions.はじめに緑内障患者において視野維持効果が高いエビデンスで示されているのは眼圧下降療法のみである1,2）．眼圧下降のために通常点眼薬治療が第一選択である．点眼薬治療は単剤から行うが，眼圧下降効果が不十分な場合は点眼薬の変更や追加が推奨されている3）．これを繰り返すと多剤併用となる．しかし，点眼回数が増える多剤併用症例ではアドヒアランスの低下が問題となり4），アドヒアランス向上を目的として配合点眼薬が開発された．日本ではラタノプロスト点眼薬あるいはトラボプロスト点眼薬とマレイン酸チモロール点眼薬の配〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（109）1531合点眼薬，ドルゾラミド点眼薬あるいはブリンゾラミド点眼薬とマレイン酸チモロール点眼薬の配合点眼薬が使用可能である．臨床現場では，プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害点眼薬，プロスタグランジン点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害薬/チモロール配合点眼薬の組み合わせが多く使用されている．点眼薬の変更に関しては，プロスタグランジン点眼薬を他のプロスタグランジン点眼薬へ変更することで眼圧が下降するという報告5.16）が多くみられるが，配合点眼薬との併用症例におけるプロスタグランジン点眼薬の変更を検討した報告はない．今回，ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬とラタノプロスト点眼薬を併用中の患者を対象にして，ラタノプロスト点眼薬をビマトプロスト点眼薬に変更した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2011年7月から2012年9月までの間に井上眼科病院に通院中で，ラタノプロスト点眼薬とドルゾラミド/チモロール配合点眼薬のみを使用中で，眼圧下降効果が不十分な開放隅角緑内障32例32眼（男性13例13眼，女性19例19眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は73.0±6.9歳（平均±標準偏差）（60.85歳）であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）30例，落屑緑内障2例であった．Humphrey視野のmeandeviation（MD）値は.10.3±6.2dB（.23.11.0.63dB）であった．ビマトプロスト点眼薬へ変更前の眼圧は17.6±2.5mmHg（12.23mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．使用中のラタノプロスト点眼薬を中止し，washout期間なしでビマトプロスト点眼薬（1日1回夜点眼）に変更した．ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬は継続使用とした．点眼変更前と変更1，3カ月後に患者ごとにほぼ同時刻に眼圧（mmHg）22.0＊＊20.018.016.014.012.010.08.06.04.0＊p＜0.052.00.0変更前変更1カ月後変更3カ月後図1点眼薬変更前後の眼圧（ANOVAおよびBonfferoni/Dunn検定，＊p＜0.05）Goldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．変更1，3カ月後の変更前と比べた眼圧下降幅を調査した．変更1，3カ月後の変更前と比べた眼圧下降率を算出し，比較した（Friedman検定）．変更後に来院時ごとに副作用を調査した．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧は変更1カ月後16.9±3.5mmHg，3カ月後16.3±3.2mmHgで，変更前17.6±2.5mmHgと比べて有意に下降した（p＜0.05）（図1）．眼圧下降幅は変更1カ月後では2mmHg以上下降した症例は11例（35.5％），±1mmHg以内の症例は17例（54.8％），2mmHg以上上昇した症例は3例（9.7％）だった（図2）．変更3カ月後では2mmHg以上下降した症例は14例（48.3％），±1mmHg以内の症例は12例（41.4％），2mmHg以上上昇した症例は3例（10.3％）だった．眼圧下降率は，変更1カ月後4.1±10.8％，3カ月後6.7±10.8％で同等だった（p＝0.4521）．変更3カ月後までの脱落例は3例（9.4％）だった．内訳は変更1カ月後に下眼瞼腫脹が出現した1例，変更2カ月後に眼圧が上昇したために緑内障手術を施行した1例，変更2カ月後に転居に伴い転医した1例だった．下眼瞼腫脹が出現した症例ではビマトプロスト点眼薬をラタノプロスト点眼薬に戻したところ症状は消失した．III考按プロスタグランジン点眼薬の変更による眼圧下降効果の報告のなかでラタノプロスト点眼薬をビマトプロスト点眼薬に変更した報告5.16）が多い．ラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬への変更では眼圧は有意に下降し，その眼圧下降幅は0.51.6.0mmHg，眼圧下降率は3.0.24.9％であ2mmHg以上2mmHg以上上昇上昇3例，9.7％3例，10.3％2mmHg以上下降11例，35.5％±1mmHg以内17例，54.8％2mmHg以上下降14例，48.3％±1mmHg以内12例，41.4％変更1カ月後変更3カ月後図2点眼薬変更1，3カ月後の眼圧下降幅1532あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014（110）る5.16）．プロスタグランジン点眼薬の変更により眼圧が下降する理由として，プロスタグランジン点眼薬に対するノンレスポンダーの存在があげられる．ノンレスポンダーのプロスタグランジン点眼薬を他のプロスタグランジン点眼薬に変更することで眼圧が下降するのは妥当で，ラタノプロスト点眼薬に対するノンレスポンダー症例でビマトプロスト点眼薬に変更したところ眼圧が下降したと報告されている5.8）．さらに，その眼圧下降幅は1.9.6.0mmHg，眼圧下降率は11.9.24.9％と良好である．しかし，ノンレスポンダーの定義は定まっておらず，ラタノプロスト点眼薬単剤2カ月間投与で眼圧下降率が10％未満の症例5），ラタノプロスト点眼薬単剤8週間投与で眼圧下降幅が3mmHg以下の症例6），ラタノプロスト点眼薬単剤12週間投与で眼圧下降率が20％以下の症例7），ラタノプロスト点眼薬を含む治療を4週間以上行い眼圧下降率が20％未満の症例8）と報告により異なる．その他にプロスタグランジン点眼薬の変更により眼圧が下降する理由として，アドヒアランスの向上があげられる．変更により眼圧下降の必要性を再認識した症例や副作用が軽減する症例が考えられる．変更後のプロスタグランジン点眼薬のほうが変更前のプロスタグランジン点眼薬よりも眼圧下降効果が強力である可能性もある．プロスタグランジン点眼薬の化学構造は各薬剤で異なり，ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストはイソプロピルエステル型で，ビマトプロストはエチルアミド型である．エチルアミド型では加水分解されて酸型となると他の3剤と同様にプロスタノイド受容体に結合する．Liangら17）は，ビマトプロストはエチルアミド型でもプロスタノイド受容体とそのスプライスバリアントの複合体に直接結合することができ，眼圧下降機序が他のプロスタグランジン点眼薬と異なると報告した．今回は変更1，3カ月後に眼圧は有意に下降した．対象のなかにラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーが含まれていた可能性はあるが，ラタノプロスト点眼薬投与前の眼圧がわからないので詳細は不明である．また，眼圧下降効果が不十分な症例を対象としたため，点眼薬変更によりアドヒアランスが向上した可能性も考えられる．一方，ラタノプロスト点眼薬の副作用が出現したためにビマトプロスト点眼薬へ変更した症例はなく，副作用の軽減によるアドヒアランスの向上は今回の症例では考えづらい．しかし，変更後に眼圧が2mmHg以上上昇した症例が，変更1カ月後に9.7％，変更3カ月後には10.3％存在し，さらに変更2カ月後に眼圧が上昇したために緑内障手術を施行した症例もあり，それらの症例はビマトプロスト点眼薬に対するノンレスポンダーの可能性がある．ラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬へ変更した報告において，ラタノプロスト点眼薬単剤症例での変更5.15），ラタノプロスト点眼薬を含む多剤併用症例での変更8.12,16）がある．Lawら9）は，多剤併用症例では変更により（111）眼圧が変化なかったと報告した．広田ら10）は，ラタノプロスト点眼薬とb遮断点眼薬併用症例では眼圧は変更2週間後には差がなかったが，変更4.24週間後には有意に下降したと報告した．南野ら11）は，ラタノプロスト点眼薬あるいはトラボプロスト点眼薬を含む多剤併用症例では変更後に眼圧は有意に下降し，その眼圧下降率は変更4.24週間後で13.3.19.7％だったと報告した．仲ら16）は，プロスタグランジン点眼薬およびb遮断薬点眼薬を含む2種類以上の点眼薬併用症例では眼圧は変更3カ月後に有意に下降し，眼圧下降率は10％だったと報告した．今回は全症例がラタノプロスト点眼薬とドルゾラミド/チモロール配合点眼薬併用症例であり，多剤併用症例においても過去の報告10,11,16）と同様にビマトプロスト点眼薬への変更により眼圧が有意に下降する可能性がある．ラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬への変更による副作用の頻度は0.9.5％と報告されている5.16）．その内訳は結膜充血，点状表層角膜炎，アレルギー性結膜炎，眼痛，掻痒感，刺激感，霧視，異物感，眼瞼色素沈着，睫毛延長である．今回は副作用は3.1％で出現し，下眼瞼腫脹1例だった．ラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬への変更による安全性は良好である．結論としてラタノプロスト点眼薬とドルゾラミド/チモロール配合点眼薬を併用中の開放隅角緑内障症例において，ラタノプロスト点眼薬をビマトプロスト点眼薬へ変更することで，3カ月間にわたり眼圧は下降し，安全性も良好だった．配合点眼薬との併用症例においてもプロスタグランジン点眼薬の変更は眼圧下降治療における選択肢となりうる．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）TheAGISInvestigators.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：3-46,20124）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-242,20095）GandolfiSA,CiminoL：Effectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,20036）WilliamsRD：Efficacyofbimatoprostinglaucomaandocularhypertensionunresponsivetolatanoprost.Advあたらしい眼科Vol.31，No.10，20141533Ther19：275-281,20027）SatoS,HirookaK,BabaTetal：Efficacyandsafetyofswitchingfromtopicallatanoprosttobimatoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.JOculPharmacolTher27：499-502,20118）SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：LongtermIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglaucomapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,20089）LawSK,SongBJ,FangEetal：Feasibilityandefficacyofamassswitchfromlatanoprosttobimatoprostinglaucomapatientsinaprepaidhealthmaintenanceorganization.Ophthalmology112：2123-2130,200510）広田篤，井上康，永山幹夫ほか：ラタノプロスト効果不十分例の点眼をビマトプロストに切替えたときの眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科29：259-265,201211）南野麻美，谷野富彦，中込豊ほか：各種プロスタグランジン関連薬の0.03％ビマトプロスト点眼液への切替えによる眼圧下降効果．あたらしい眼科28：1629-1634,201112）松原彩来，徳田直人，金成真由ほか：プロスト系プロスタグランジン関連薬からビマトプロストへ切り替え後の眼圧推移と副作用発現頻度．あたらしい眼科30：1165-1170,201313）KammerJA,KatzmanB,AckermanSLetal：Efficacyandtolerabilityofbimatoprostversustravoprostinpatientspreviouslyonlatanoprost：a3-month,randomised,masked-evaluator,multicenterstudy.BrJOphthalmol94：74-79,201014）BourniasTE,LeeD,GrossRetal：Ocularhypertensiveefficacyofbimatoprostwhenusedasareplacementforlatanoprostinthetreatmentofglaucomaandocularhypertension.JOculPharmacolTher19：193-203,200315）CassonRJ,LiuL,GrahamSLetal：Efficacyandsafetyofbimatoprostasreplacementforlatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Auniocularswitchstudy.JGlaucoma18：582-588,200916）仲昌彦，山本麻梨亜，金学海ほか：原発開放隅角緑内障患者に対する0.03％ビマトプロスト切り替えによる眼圧下降効果と安全性の検討．臨眼68：219-224,201417）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,2008＊＊＊1534あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014（112）

《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：917.921，2014cプロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジン点眼液の追加後6カ月間における有効性と安全性林泰博＊1，2林福子＊2＊1清川病院眼科＊2林眼科クリニックEfficacyandSafetyofAddingBrimonidine0.1％toProstaglandinAnalogueTreatmentfor6MonthsYasuhiroHayashi1,2）andSachikoHayashi2）1）DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2）HayashiEyeClinic目的：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者に，2剤目としてブリモニジン点眼を追加したときの有効性と安全性について報告する．対象および方法：3カ月以上プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者18例27眼を対象とした．男性4例，女性14例で，年齢は38.86歳，平均74歳である．0.1％ブリモニジン点眼を追加し，1カ月後，3カ月後，6カ月後に眼圧，血圧，脈拍数を測定した．また局所の安全性は角膜障害，充血，掻痒感について評価した．結果：ブリモニジン開始前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，1カ月後は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），3カ月後は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），6カ月後は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）と，いずれも有意に低下した．拡張期血圧は点眼追加1カ月後，6カ月後で有意に下降し，脈拍数は点眼追加1カ月後に有意に増加したが自覚症状はなかった．眼局所の副作用も有意な変化は認めなかった．結論：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者へのブリモニジン点眼追加により，さらなる眼圧下降効果が得られ，眼圧下降効果は6カ月間持続した．Purpose：Toreporttheeffectofaddingbrimonidineophthalmicsolutiontotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogue.SubjectsandMethod：Thisstudyinvolved27eyesof18patients（4males,14females；agerange：38to86years,average74years）whowerebeingtreatedbytopicalprostaglandinanaloguefor3monthsorlonger；theystartedreceiving0.1％brimonidineadditionally.Intraocularpressure（IOP）,bloodpressure,pulserate,ocularsurfacedamage,conjunctivalinjectionanditchingwerecheckedafter1,3and6monthsoftreatment.Result：IOPaveraged12.2±3.3mmHgbeforeadditionaltreatment,10.2±2.2mmHg（p＜0.0001）after1month,9.7±1.8mmHg（p＜0.0001）after3months,and10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）after6months.IOPthusdecreasedsignificantlyafteradditionaltreatment.Diastolicbloodpressuredecreasedsignificantlyafter1monthand6monthsoftreatment.Pulserateincreasedsignificantlyafter1monthoftreatment,withoutsubjectivesymptoms.Nostatisticaldifferenceinocularsymptomswasobservedatanyobservationtime.Conclusion：BrimonidineophthalmicsolutionaddedtotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogueinducedfurtherdecreaseinIOPfor6months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：917.921,2014〕Keywords：ブリモニジン，プロスタグランジン，眼圧，安全性，緑内障．brimonidine,prostaglandin,intraocularpressure,safety,glaucoma.はじめに緑内障治療における唯一のエビデンスが眼圧下降によるものであり，その中心となるのが緑内障点眼薬である．緑内障点眼液はまず単剤で開始し，単剤で目標眼圧に達することができない場合は緑内障ガイドラインに基づき薬剤の変更を図り，なお目標眼圧に達することができない場合は薬剤の追加（多剤併用療法）となる1）．多剤併用療法の基本は薬理作用の異なる薬剤を組み合わせることであり，第一選択薬として広く使用されているプロスタグランジン（PG）関連薬に追加する場合，薬理作用が重複しないことが望ましい．ブリモニジ〔別刷請求先〕林泰博：〒248-0006神奈川県鎌倉市小町2-13-7清川病院眼科Reprintrequests：YasuhiroHayashi,DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2-13-7Komachi,Kamakura-shi2480006,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（143）917ン点眼液は交感神経a2アドレナリン受容体作動薬であり，房水産生抑制と，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進という2つの機序による眼圧下降作用をもつことから，海外ではPG関連薬2.5）やb遮断薬6,7）に追加する，あるいはb遮断薬との配合剤といった使われ方で広く普及している．しかし，わが国でブリモニジンは2012年1月に承認されたばかりであり，国内の報告は少ない．また，海外では1996年の承認後，点眼液の濃度や防腐剤が変遷しており，海外の報告とわが国の報告を単純に比較することはむずかしく，わが国での知見の蓄積が待たれる．今回筆者らは，前回の報告8）からさらに観察期間を延長し，ブリモニジン点眼液をPG関連薬単剤に追加した際の有効性，安全性につき検討したので報告する．I対象および方法2012年5月.2013年2月の間で3カ月以上PG関連薬を単剤で使用中の患者のうち，目標眼圧に達していない緑内障患者に十分な説明のうえ，ブリモニジン点眼液を勧め，同意を得た症例を対象とした．対象は18例27眼，平均年齢73.8±13.5歳（38.86歳，男性4例，女性14例）．病型は狭義原発開放隅角緑内障が4例7眼，正常眼圧緑内障が13例19眼，原発閉塞隅角緑内障が1例1眼であった．使用中のPG関連薬の内訳はラタノプロスト点眼液が10例16眼，トラボプロスト点眼液が2例2眼，タフルプロスト点眼液が4例6眼，ビマトプロスト点眼液が2例3眼であった．ブリモニジン点眼液を追加投与前の視野障害の程度は，Goldmann動的視野検査で経過観察した症例が11例17眼で，その内訳は湖崎分類9）でII期までの早期症例が9眼，中期に相当するIII期が6眼，晩期に相当するIV期以降が2眼であった．Humphrey静的視野プログラム30-2で経過観察した症例が5例6眼で，その内訳はAnderson分類10）でmeandeviation（MD）＞.6dBの初期症例が2眼，.6dB≧MD＞.12dBの中期症例が3眼，.12dB≧MDの後期症例が1眼であった．Octopus静的視野プログラム32で経過観察した症例が2例4眼で，その内訳はMD＜6dBの症例が2眼であった．湖崎分類，MD値が早期の症例でも固視点近傍の視野障害が著明な症例が多かった．眼圧はブリモニジン点眼液を追加投与前，追加投与1カ月後，3カ月後，6カ月後のほぼ同時刻に同一検者がGoldmann圧平眼圧計にて測定を行った．血圧および脈拍数は，座位にて5分間，安静にした後に上腕動脈での収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数を測定した．眼局所の副作用については，充血は「正常範囲（0点），軽度（1点），中等度（2点），重度（3点）」，掻痒感は「痒くない（0点），少し痒い（1点），痒いが自制内（2点），痒みが強く点眼継続困難（3点）」のそれぞれ4段階で評価した．点状表層角膜症はAD（area-density）分類11）を用いて評価した．統計学的検定は眼圧，血圧，脈拍数は対応のあるt検定にて，充血などのスコアはWilcoxon符号付順位和検定にて解析を行い，p＜0.05を有意水準とした．II結果1.有効性ブリモニジン点眼液を追加投与前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，追加1カ月後の平均眼圧は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），追加3カ月後の平均眼圧は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），追加6カ月後の平均眼圧は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）であり，各時点で有意に下降した（図1.4）．眼圧下降幅は追加1カ月後2.0±2.0mmHg，追加3カ月後2.5±2.7mmHg，追加6カ月後1.9±2.2mmHgで，眼圧下降幅に差はなかった（p＝0.61）．眼圧下降率は追加1カ月後14.3±13.8％，追加3カ月後17.0±17.8％，追加6カ月後13.9±15.1％であった．ブリモニジン点眼液を追加したことで目標眼圧に達した症例は27眼中19眼（70.4％）であった．2.安全性ブリモニジン点眼液を追加投与前の収縮期血圧は135.1±22.0mmHg，追加1カ月後は131.6±20.9mmHg（p＝0.41），追加3カ月後は133.2±21.7mmHg（p＝0.61），追加6カ月後は135.3±19.3mmHg（p＝0.97）であり，各時点で有意差を認めなかった（図5）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の拡張期血圧は79.4±12.1mmHg，追加1カ月後は74.5±10.0mmHg（p＜0.05），追加3カ月後は74.1±11.0mmHg（p＝0.09），追加6カ月後は74.1±11.3mmHg（p＜0.05）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧が有意に下降した（図6）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の脈拍数は71.1±12.8回/分，追加1カ月後は75.1±11.3回/分（p＜0.05），追加3カ月後は73.1±12.0回/分（p＝0.25），追加6カ月後は72.4±11.5回/分（p＝0.50）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で脈拍数が有意に増加した（図7）．充血スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が1.2±0.6，追加1カ月後では1.0±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では1.0±0.5（p＝0.12），追加6カ月後では1.3±0.4（p＝0.77）で，いずれの時点でも差はなかった．掻痒感スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が0.1±0.3，追加1カ月後では0.3±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では0.0±0.0（p＝1.00），追加6カ月後では0.2±0.5（p＝0.14）で，いずれの時点でも差はなかった．角膜スコア（A＋D）はブリモニジン点眼液を追加投与前が0.6±1.0，追加1カ月後では0.4±0.9（p＝0.60），追加3カ月では0.4±0.8（p＝0.28），追加6カ月後では0.5±0.9（p＝0.81）で，いずれの時点でも差はなかった．観察期間中に点眼継続不可能な症例は認めなかった．918あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（144）20181816161414（p＜0.0001）（p＜0.0001）（p＜0.0005）12追1カ月後眼圧（mmHg）追加3カ月後眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）12108642108642000追加前1カ月3カ月6カ月2468101214161820経過期間追加前眼圧（mmHg）図1眼圧の推移図2眼圧変化の散布図（追加1カ月後）各時点で有意な眼圧の下降を認めた．直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で眼圧は有意に下降した．20181614121086422018161412108642追加6カ月後眼圧（mmHg）000024681012141618202468101214161820追加前眼圧（mmHg）追加前眼圧（mmHg）図3眼圧変化の散布図（追加3カ月後）図4眼圧変化の散布図（追加6カ月後）直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加3カ月後直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加6カ月後で眼圧は有意に下降した．で眼圧は有意に下降した．180100収縮期血圧（mmHg）拡張期血圧（mmHg）90807060160140120（p＜0.05）（p＜0.05）1008060402050403020100追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図5収縮期血圧の推移各時点で有意差を認めなかった．III考按今回報告したPG関連薬単剤に対するブリモニジン点眼液の追加効果についての検討は少なく，国内では新家らの市販前調査12）と，筆者らによる3カ月という短期での検討8）のみである．新家らはPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニ（145）0追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図6拡張期血圧の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月，6カ月で有意な拡張期血圧の下降を認めた．ジン点眼液を追加投与し，追加52週間後でベースライン眼圧18.7mmHgから15.9mmHgまで下降したと報告している．筆者らの短期検討ではPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧12.2mmHgから9.7mmHgまで下降した．つぎに海外で3カ月以上の観察期間を設けた報告を参照しあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014919脈拍数（回/分）1009080706050403020100（p＜0.05）追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図7脈拍数の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月で有意な脈拍数の増加を認めた．てみる．Feldmanら2）はトラボプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧21.7mmHgから19.6mmHgまで下降したと報告している．Dayら3）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.1％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン19.6mmHgから16.3mmHgまで下降したと報告している．またBourniasら4）はPG関連薬単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加4カ月後でベースライン21.9mmHgから17.1mmHgまで午前10時の測定時点で下降し，午後4時の測定時点でベースライン20.2mmHgから16.4mmHgまで下降したと報告している．ただしBourniasらによる報告は点眼回数が1日3回である．O’Connorら5）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加1年後でベースライン眼圧21.0mmHgから19.0mmHgまで下降したと報告している．これらの結果は，筆者らの報告以外，いずれも対象が狭義原発開放隅角緑内障，高眼圧症，落屑緑内障を中心に構成された報告であるため，追加前のベースライン眼圧は本研究より高めであるが，眼圧下降幅はおよそ2.3mmHgで，今回の筆者らの結果と同等であり，追加前のベースライン眼圧が低めであってもブリモニジン点眼液の追加投与は有効であると思われる．海外の報告はブリモニジン点眼液の濃度の違い，点眼回数の違い，対象症例の病型の違い，人種差があるため今後わが国でも病型ごとの検討をしていく必要があると思われる．また，ベースライン眼圧が同様に低い研究と比較してみると，田邉らは新規にPG関連薬を投与して，トラボプロストでは13.4mmHgから11.2mmHgへ，タフルプロストでは13.0mmHgから11.1mmHgへ，ビマトプロストでは12.9mmHgから11.1mmHgへ下降したとしている13）．試験デザインは異なるものの，このPG関連薬の眼圧下降効果は今回のブリモニジンのものと同等で，第二選択薬として920あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014考えられているブリモニジンの眼圧下降効果としては良好な結果と思われる．ただし24時間を通じて安定した眼圧下降効果を示すPG関連薬と比べ，ブリモニジンは眼圧下降効果のピーク値とトラフ値の差が大きいことが指摘されており14,15），今回の結果が24時間を通じて保たれていたものかどうかについては，日内変動を考慮した検討が必要であると思われた．今回の結果ではブリモニジンの追加で眼圧はさらに下降したにもかかわらず8眼ではさらに視野障害が進行した．今回対象となった症例は，PG関連薬単剤ですでに平均眼圧が12.2mmHgまで下がっていても，視野障害が進行している症例であり，これらの症例は眼圧以外の影響も強く働いている可能性が示唆された．全身性副作用に関しては，今回の結果ではブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧の低下と，追加1カ月後で脈拍数の増加を認めたが自覚症状はなく，投与中止となるものはなかった．新家らの報告16）でも点眼2時間後に収縮期血圧，拡張期血圧ともに有意に下降したが臨床上問題となるものはなかったと報告している．しかし，筆者らによるブリモニジン点眼の早期報告17）のように，著明に血圧が低下する症例もあり，その影響には個人差があると思われる．新規処方の際には点眼後の涙.圧迫などの基本的操作を今一度確認する必要があると思われる．局所の副作用では充血スコア，掻痒感スコア，角膜障害スコアのいずれも変化はなかった．ブリモニジンは眼圧下降薬としての作用以外にも，a2アドレナリン受容体作動薬としての血管収縮作用があり，海外ではその特性を生かして硝子体注射後の結膜下出血予防への使用18），その他にも屈折矯正手術後の充血，結膜下出血予防に使用している報告19）もある．ブリモニジンには副作用としてアレルギー性結膜炎，充血の発生がかねてより報告20）されているが，今回充血スコアに影響が出なかったのはブリモニジンの血管収縮作用と相殺されたのではないかと思われた．前回の3カ月での報告から観察期間を延長したが，有効性，安全性ともに臨床上問題となることはなかった．本研究はPG関連薬にブリモニジン点眼液を追加するというデザインの研究であったが，PG関連薬間での差については検討しておらず，それが結果に影響した可能性も否定できない．海外でもPG関連薬の種類によるブリモニジン点眼液の追加効果について検討した報告はなく，これからの課題である．今後さらに観察期間を延ばし検討するとともに，正常眼圧緑内障が多いというわが国の特徴を考慮して病型別に評価していく必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし（146）文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20122）FeldmanRM,TannaAP,GrossRLetal：Comparisonoftheocularhypotensiveefficacyofadjunctivebrimonidine0.15％orbrinzolamide1％incombinationwithtravoprost0.004％.Ophthalmology114：1248-1254,20073）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20084）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20095）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeffectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,20026）SimmonsST,EarlML；Alphagan/XalatanStudyGroup：Three-monthcomparisonofbrimonidineandlatanoprostasadjunctivetherapyinglaucomaandocularhypertensionpatientsuncontrolledonbeta-blockers：toleranceandpeakintraocularpressurelowering.Ophthalmology109：307-314,20027）RuangvaravateN,KitnarongN,MetheetrairutAetal：Efficacyofbrimonidine0.2percentasadjunctivetherapytobeta-blockers：acomparativestudybetweenPOAGandCACGinAsianeyes.JMedAssocThai85：894-900,20028）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジンの追加効果．臨眼67：1889-1892,20139）湖崎弘，井上康子：視野による慢性緑内障の病気分類．日眼会誌76：1258-1267,197210）AndersonDR,PatellaVM：Automatedstaticperimetry.2nded,p121-190,Mosby,St.Louis,199911）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctuatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200312）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201213）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201214）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,200915）vanderValkR,WebersCA,LumleyTetal：Anetworkmeta-analysiscombineddirectandindirectcomparisonsbetweenglaucomadrugstorankeffec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《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：899.902，2014cブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果山本智恵子＊1井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科EffectofBrimonidineAdditiontoProstaglandinAnalogsChiekoYamamoto1）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬のプロスタグランジン（PG）関連点眼薬への追加投与による眼圧下降効果と安全性を検討する．対象および方法：PG関連点眼薬を単剤使用中で眼圧下降効果が不十分なためにブリモニジン点眼薬を追加投与した原発開放隅角緑内障24例24眼を対象とした．ブリモニジン点眼薬を追加投与し，投与3カ月後までの眼圧，血圧，脈拍数を投与前と比較した．副作用を調査した．結果：眼圧は投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて投与1カ月後（15.4±2.9mmHg），3カ月後（16.0±3.3mmHg）に有意に下降した．血圧と脈拍数は投与前後で変化はなかった．副作用は5例（20.8％）で出現し，そのうち2例（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感）が投与中止となった．結論：ブリモニジン点眼薬をPG関連点眼薬に追加投与した際に眼圧は3カ月間にわたり下降し，安全性もほぼ良好であった．Purpose：Toinvestigatetheefficacyofaddingbrimonidineeyedropstoprostaglandinanalogs.Subjectsandmethods：In24cases（24eyes）ofopen-angleglaucomawhowereusingprostaglandinanalogs,butwhoseintraocularpressure（IOP）decreasewasinsufficient,brimonidinewasadditionallyadministered.Intraocularpressure,bloodpressureandpulserateforupto3monthsofbrimonidineadministrationwerecomparedwithpre-administrationlevels.Adversereactionswereinvestigated.Results：IOPat1month（15.4±2.9mmHg）and3months（16.0±3.3mmHg）afteradministrationdecreasedsignificantlyfrompre-administrationlevel（18.0±2.7mmHg）.Therewasnodifferenceinbloodpressureorpulseratebetweenbeforeandafteradministration.Adversereactionsappearedin5cases（20.8％）；ofthe5,2（bloodpressurereduced＋bradycardia；headache＋feelingofstimulation）werediscontinued.Conclusion：Withbrimonidineadministeredinadditiontoprostaglandinanalogs,IOPdecreasedandsafetywasalmostsatisfactoryfor3months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：899.902,2014〕Keywords：ブリモニジン点眼薬，プロスタグランジン関連点眼薬，追加投与，眼圧，安全性．brimonidineeyedrops,prostaglandinanalogs,additionaladministration,intraocularpressure,safety.はじめにブリモニジン酒石酸塩点眼薬（以下，ブリモニジン点眼薬）は，交感神経のa2受容体アゴニストで，眼圧下降機序として房水産生抑制とぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進の両者を併せ持っている．わが国で使用可能な従来からの抗緑内障点眼薬とは眼圧下降の機序が異なり，そのため従来からある抗緑内障点眼薬との併用効果が期待されている．プロスタグランジン関連点眼薬はその強力な眼圧下降作用，全身性の副作用が少ないこと，1日1回点眼の利便性により近年緑内障治療の第一選択薬となっている1）．プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性に関しては多数の報告がある2.10）．海外でのブリモニジン点眼薬は当初は0.2％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムが使用されていた．その後0.15％製剤，さらに0.1％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムではなくPuriteR（亜塩素酸ナトリウム）が使用されるようになり，わが国ではこの製剤が2012年から使用可能となった．そのためプロスタグランジン関連点眼薬への〔別刷請求先〕山本智恵子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：ChiekoYamamoto,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（125）8990.1％ブリモニジン点眼薬（PuriteR含有）の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性の報告は少ない2.5）．今回，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障に，0.1％ブリモニジン点眼薬を3カ月間追加投与した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2012年5月.2013年6月に井上眼科病院に通院中で，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中に眼圧下降が不十分なためにブリモニジン点眼薬が追加投与された原発開放隅角緑内障（広義）24例24眼（男性6例6眼，女性18例18眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は65.9±8.7歳（平均±標準偏差，52.82歳）であった．使用していたプロスタグランジン関連点眼薬はラタノプロスト点眼薬13例，トラボプロスト点眼薬5例，ビマトプロスト点眼薬4例，タフルプロスト点眼薬2例であった．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）19例，正常眼圧緑内障5例であった．ブリモニジン点眼薬投与前のHumphrey視野のmeandevia-tion（MD）値は.6.4±4.5dB（.17.82.0.71dB）であった．ブリモニジン点眼薬投与前の眼圧は18.0±2.7mmHg（13.23mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．プロスタグランジン関連点眼薬（1日1回夜点眼）はそのまま継続として，0.1％ブリモニジン点眼薬（1日2回朝夜点眼）を追加投与した．ブリモニジン点眼薬の投与前，投与1，25.03カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定した．投与前と投与1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．投与1，3カ月後を投与前と比較した眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し，比較した（Friedman検定）．投与前と投与1，3カ月後に血圧（収縮期血圧，拡張期血圧）と脈拍数を自動血圧計（エルクエスト社，電子非観血式血圧計UDEXsuperTYPE）で測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．来院時毎に副作用を調査した．投与後3カ月以内に通院が中断した症例，ブリモニジン点眼薬が投与中止になった症例，他の薬剤が追加になった症例，手術が施行された症例は眼圧の解析からは除外した．統計学的有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果眼圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は15.4±2.9mmHg，3カ月後は16.0±3.3mmHgで，投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて有意に下降した（p＜0.0001，図1）．眼圧下降幅はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は2.6±2.4mmHg，3カ月後は2.1±2.2mmHgで同等だった（p＝0.1089）．眼圧下降率はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は14.2±11.9％，3カ月後は11.8±11.4％で同等だった（p＝0.1208）．収縮期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は129.7±26.1mmHg，3カ月後は128.6±24.4mmHgで，投与前（130.6±21.9mmHg）と同等だった（p＝0.7907，図2）．拡12.8mmHg，3カ月後は73.0±11.7mmHgで，投与前（72.815.0±11.8mmHg）と同等だった（p＝0.7515）．脈拍数はブリモ10.0ニジン点眼薬投与1カ月後は74.5±10.5回/分，3カ月後は5.075.7±10.1回/分で，投与前（72.3±8.6回/分）と同等だった0.0＊＊投与前投与1カ月後投与3カ月後（p＝0.2620）．図1ブリモニジン点眼薬追加投与前後の眼圧ブリモニジン点眼薬投与3カ月以内に5例（20.8％）で副眼圧（mmHg）張期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は73.3±20.0＊p<0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．作用が出現した（表1）．その内訳は，ブリモニジン点眼薬投与1カ月後に血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感，結膜蒼白が各140.01例，投与3カ月後に傾眠，傾眠＋結膜充血が各1例であっNS収縮期血圧脈拍数拡張期血圧100.080.060.0眼圧（mmHg）120.0100.080.060.040.020.0脈拍数（回/min）表1ブリモニジン点眼薬追加投与後の副作用副作用発症時期転帰経過血圧低下・徐脈投与1カ月後中止消失0.0頭痛・刺激感投与1カ月後中止消失0.0投与前投与1カ月後投与3カ月後図2ブリモニジン点眼薬追加投与前後の血圧と脈拍数結膜蒼白投与1カ月後継続軽快傾眠投与3カ月後継続軽快NS：有意差なし，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．傾眠・結膜充血投与3カ月後継続軽快900あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（126）た．そのうち2例（8.3％）（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感の各1例）でブリモニジン点眼薬が投与中止となり，中止後に症状は消失した．他の3例も経過観察していたが症状は軽快した．III考按プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与の眼圧下降効果については，多数の報告がある2.10）．海外において当初発売されていた0.2％および0.15％ブリモニジン点眼薬では，眼圧下降幅は2.0.5.1mmHg，眼圧下降率は9.23％であった6.10）．わが国においては0.15％と0.1％ブリモニジン点眼薬が導入の際に検討されたが，眼圧下降効果や副作用発現頻度から0.1％ブリモニジン点眼薬が発売となった11）．0.1％ブリモニジン点眼薬追加投与では，眼圧下降幅は2.2.3.3mmHg，眼圧下降率は14.3.17.7％と報告されている2.5）．新家らは4週間追加投与2）で眼圧下降幅は2.9±1.8mmHg，眼圧下降率は15.2％，52週間追加投与3）で眼圧下降幅は2.7±1.7mmHg，眼圧下降率は14.3±8.5％と報告した．林らは4週間の追加投与で眼圧下降幅は2.2mmHg，眼圧下降率は17.7％と報告した4）．Dayらはラタノプロスト点眼薬への3カ月間追加投与で眼圧下降幅は3.3±2.82mmHg，眼圧下降率は16.8％と報告した5）．今回の3カ月間追加投与の眼圧下降幅は2.1.2.6mmHg，眼圧下降率は11.8.14.2％で，過去の報告2.5）とほぼ同等かやや低値を示した．その理由として追加投与前の眼圧が今回（18.0±2.7mmHg）が過去の報告（12.4±3.4mmHg4），18.7±2.0mmHg3），19.1±1.4mmHg2），19.6±2.94mmHg5））に比べてやや低値だったためと考えられる．0.1％ブリモニジン点眼薬の副作用発現頻度は19.4％2），20％5），52.5％3）と報告されており，今回の20.8％はこれらの報告2,3,5）と同等だった．副作用として過去の報告ではアレルギー性結膜炎が比較的高頻度（0.23.7％）に報告されている2.5）が，今回は出現しなかった．アレルギー性結膜炎は長期投与により発現傾向が高くなると考えられている3）．今回副作用として出現した血圧低下，徐脈，頭痛，刺激感，結膜充血，傾眠，結膜蒼白は過去の報告2.12）と同様だった．血圧については新家ら2,3）は収縮期血圧および拡張期血圧が有意に低下した，林ら4）は収縮期血圧が有意に低下したと報告したが，今回は収縮期血圧，拡張期血圧ともに投与前後で変化はなかった．しかし副作用として血圧低下が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．脈拍数は，新家らは追加投与2週間後に有意に低下した2）と，しかし林ら4）と新家ら3）の52週間追加投与では投与前後に変化はなく，今回も同様に変化はなかった．しかし副作用として徐脈が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．結論として，ブリモニジン点眼薬は原発開放隅角緑内障に（127）対して，プロスタグランジン関連点眼薬に追加投与した際に3カ月間にわたり強力な眼圧下降作用を示し，安全性においても重大な副作用を認めなかった．正常眼圧緑内障を対象とした長期試験においてブリモニジン点眼薬はチモロール点眼薬よりも視野障害の進行を有意に抑制したとの報告12）もあり，ブリモニジン点眼薬には神経保護作用も期待されている．しかし今回は投与期間が3カ月間と短期間だったので，今後は長期的な投与により眼圧だけでなく視野障害維持効果を検討する必要がある．ブリモニジン点眼薬はプロスタグランジン関連点眼薬に次ぐ緑内障治療薬の第二選択薬として短期的には期待できる薬剤である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）vanderValkR,WebersCA,JanSAetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs.Ophthalmology112：1177-1185,20052）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20123）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障症または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20124）林泰博，北岡康史：ブリモニジン点眼液の眼圧下降効果と安全性．臨眼67：597-601,20135）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20086）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetybrimonidineasadjuncivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinlarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,20017）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20098）KonstasAGP,KarabatsasCH,LallosFNetal：24-hourintraocularpressureswithbrimonidinepuriteversusdorzolamideaddedtolatanoprostinprimaryopen-angleglaucomasubjests.Ophthalmology112：603-608,20059）MundorfT,NoeckerRJ,EarlM：Ocularhypotensiveefficacyofbrimonidine0.15％asadjunctivetherapywithlatanoprost0.005％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTher24：302-309,200710）ReisR,QueirozCF,SantosLCetal：Arandomized,investigator-masked,4-weekstudycomparingtimololmaleate0.5％,brinzolamide1％,andbrimonidinetartrateあたらしい眼科Vol.31，No.6，20149010.2％asadjunctivetherapiestotravoprost0.004％in12）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Low-Presadultswithprimaryopen-angleglaucomaorocularsureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrihypertension.ClinTher28：552-559,2006monidineversustimololinpreservingvisualfieldfunc11）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液tion：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentの原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的Study.AmJOphthalmol151：671-681,2011試験．あたらしい眼科29：1303-1311,2012＊＊＊902あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（128）

《原著》あたらしい眼科31（3）：433.436，2014c開放隅角緑内障眼における自動静的視野検査前後の眼圧変動と関連因子の検討寺尾亮＊1平澤裕代＊2村田博史＊2朝岡亮＊2間山千尋＊2相原一＊3＊1東京厚生年金病院眼科＊2東京大学医学部附属病院眼科＊3四谷しらと眼科ChangeofIntraocularPressureafterVisualFieldExaminationinPrimaryOpen-AngleGlaucomaRyoTerao1）,HiroyoHirasawa2）,HiroshiMurata2）,RyoAsaoka2）,ChihiroMayama2）andMakotoAihara3）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoKouseinenkinHospital,2）GraduateSchoolofMedicine,3）ShiratoEyeClinicDepartmentofOphthalmology,theUniversityofTokyo開放隅角緑内障眼における自動静的視野検査前後の眼圧変動と，変動量に関連する因子について検討した．正常眼圧緑内障を含む原発性開放隅角緑内障の34例34眼を対象として視野検査の直前および検査後20分以内の眼圧を測定し，眼圧変化量を従属変数，年齢，視野のmeandeviation値，他日に測定した眼軸長，前房深度を説明変数とした重回帰分析を行った．視野検査前の眼圧は14.9±2.7mmHg（平均±標準偏差），検査後の眼圧は15.4±2.9mmHgで0.5±1.4mmHgのわずかな上昇を認め（p＝0.049,pairedt-test），眼圧変化量と前房深度の間に有意な正の相関が認められた（偏回帰係数＝1.26，p＝0.047）．Changeofintraocularpressure（IOP）afterautomatedvisualfieldexamination,andthecorrelationsofassociatedfactors,werestudiedin34eyesof34patientswithprimaryopen-angleglaucoma,includingnormal-tensionglaucoma.IOPwasmeasuredbeforeandat≦20minutesaftervisualfieldexamination.Multipleregressionanalysiswasperformedtodeterminetheocularandsystemicfactors（independentvariables：age,meandeviationofvisualfield,anteriorchamberdepthandaxiallength）associatedwithIOPchange（dependentvariable）.ResultsshowedthatIOPwas14.9±2.7mmHg（mean±standarddeviation）and15.4±2.9mmHgbeforeandaftervisualfieldexamination,respectively,IOPslightlyincreasingby0.5±1.4mmHg（p＝0.049,pairedt-test）.AnteriorchamberdepthwassignificantlycorrelatedwiththeextentofIOPincrease（b＝1.26,p＝0.047）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（3）：433.436,2014〕Keywords：緑内障，眼圧，視野検査，前房深度，眼軸長．glaucoma,intraocularpressure,visualfieldtest,anteriorchamberdepth,axiallength.はじめに緑内障において眼圧変動は視野障害の悪化因子になりうると報告されている1）．眼圧には身体的運動，アルコールやカフェインの摂取，喫煙，精神的ストレスなどの生活習慣も影響を与えるが，その変動には季節変動を含む長期的変動と日内変動のような短期的変動の要素が存在する．緑内障の診療においては変動を含めた眼圧の評価が重要になるが，特に長期的眼圧変動の評価には長期間の観察が必要であることに加え，経過観察中の生活習慣や点眼コンプライアンスも含めたさまざまな要素の影響を考慮しなければならないため，正確な評価は容易ではない．一方，短期的眼圧変動は外的影響を受けにくく，評価が比較的容易である．また，開放隅角緑内障眼は正常眼と比較し眼圧の日内変動や体位変換による眼圧の変動量が大きいことが報告されている2,3）．開放隅角眼において，いわば狭隅角眼に対する負荷試験のような形で，短時間で特定の条件下での眼圧変動を評価することは，日常生活での眼圧変動を予測し視野障害の進行しやすい症例を短期間にスクリーニングする方法として有用な可能性がある．〔別刷請求先〕寺尾亮：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学医学部附属病院眼科視覚矯正科Reprintrequests：RyoTerao,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SchoolofMedicine,UniversityofTokyo,7-3-1Hongo,Bunkyoku,Tokyo113-8655,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（129）433自動静的視野検査は多くの緑内障患者で定期的に繰り返し実施されるが，原発開放隅角緑内障眼において静的視野検査後に眼圧が有意に上昇したとする報告があり4,5），視野検査後の眼圧上昇の原因としては暗室における散瞳状態や緊張状態の持続が推測されている6,7）．これらの要素はいずれも緑内障患者が日常生活で経験しうる生理的なものであり，視野検査後に眼圧が変動する眼は日常生活でも眼圧変動が大きい可能性がある．視野検査は規定された照明条件の下で一定の作業を行うことから負荷試験的要素をもつため，視野検査前後の眼圧変動を評価することで，長期・短期の眼圧変動量と緑内障進行の危険を予測できる可能性があり，臨床上非常に有用な情報になると考えられるが，正常眼圧緑内障が多いなど欧米とは病型構成の異なるわが国での報告はみられない．本研究では，正常眼圧緑内障を含む開放隅角緑内障眼を対象として，自動静的視野検査前後の眼圧変動と眼圧変動量に関連する因子について検討した．I対象および方法本研究は東京大学医学部附属病院倫理委員会の承認を得て，ヘルシンキ宣言に従い以下のように実施した．平成24年1.3月の間に東京大学医学部附属病院緑内障外来を受診し，自動静的視野計で視野検査を施行した緑内障症例のうち隅角開大度が全周においてShaffer分類3度以上で本研究の趣旨に賛同し検査の同意が得られた原発開放隅角緑内障・正常眼圧緑内障患者を対象とした．調査対象日の視野検査が該当患者の1回目または2回目の視野検査である症例，過去3カ月以内に緑内障治療薬の内容を変更した症例，白内障手術や緑内障手術，レーザー手術，屈折矯正手術を含む内眼手術既往例は除外した．両眼とも基準を満たす症例では左右眼を無作為に抽出し1例につき1眼を選択した．視野検査はHumphrey視野計（HFA）を，測定プログラムは24-2SITA-Standardを用いた．眼圧測定はGoldmannapplanationtonometryを使用し，同一検者が同一の診察台にて視野検査の直前5分以内，および検査後20分以内に測定した．測定は続けて2回行い，2回の測定値に3mmHg以上の差を認めた場合は3回目の測定を行い，平均値を算出し表1対象の背景年齢（歳）62.3±11.6男女比（男/女）19/15眼軸長（mm）25.7±1.73前房深度（mm）3.50±0.50MD（dB）.8.91±6.09MD：Humphrey視野計24-2SITA-Standardプログラムによるmeandeviation値．値は平均±標準偏差．た．また，他日にIOLMasterR（カールツァイスメディテック株式会社，東京）を用いて，眼軸長および前房深度を明所下にて測定した．視野検査後の眼圧値から視野検査前の眼圧値を差し引いた数値を眼圧変化量と定義した．眼圧変化量を従属変数，視野検査時の年齢，24-2SITA-Standardプログラムでのmeandeviation（MD）値，眼軸長，前房深度を説明変数として重回帰分析（ステップワイズ法）を行い，統計学的有意水準としてp＝0.05を採用した．II結果34例34眼（右眼19眼，左眼15眼）を対象に検討を行った．患者背景因子を表1に示す．視野検査前の眼圧は14.9±2.7mmHg（平均±標準偏差），検査後の眼圧は15.4±2.9mmHgであった．眼圧変化量のヒストグラムを図1に示す．眼圧変化量は.3mmHgから3.5mmHgの範囲で，視野検査後に0.5±1.4mmHgの統計学的に有意な眼圧上昇を認めた（pairedt-test,p＝0.049）．34眼中14眼（41.2％）で1mmHg以上の眼圧上昇を認め，2mmHg以上の上昇は6眼（17.6％），3mmHg以上の上昇は3眼（8.8％）に認めた．また1眼（2.9％）に3mmHgの下降を認めた．眼圧変化量に寄与する因子に関し重回帰分析を行った結024681012頻度（眼）眼圧変化量（mmHg）図1眼圧変化量のヒストグラム表2眼圧変化量を従属変数としたステップワイズ法による重回帰分析の結果（n＝34）説明変数偏回帰係数（95％信頼区間）p値年齢（歳）眼軸（mm）前房深度（mm）MD（dB）.0.0047（.0.041：0.050）0.14（.0.21：0.50）1.26（0.0455：2.48）0.0088（.0.077：0.095）0.840.420.042＊0.89MD：Humphrey視野計24-2SITA-Standardプログラムによるmeandeviation値．＊：p＜0.05．434あたらしい眼科Vol.31，No.3，2014（130）果，前房深度が有意な正の相関をもって選択された（偏回帰係数＝1.26，p＝0.042）（表2）．III考察視野検査による眼圧変化に関する過去の報告において，Niら4）は開放隅角緑内障眼109例109眼（平均年齢75.2歳）を対象に視野検査（HFA24-2または10-2SITA-Standardプログラム）を行い，視野検査後の眼圧を視野検査前の眼圧や次回来院日に測定した眼圧と比較し，視野検査後にはそれぞれ平均1.2，1.1mmHgの有意な眼圧上昇を認めたと報告した．またRecuperoら5）は点眼治療で眼圧21mmHg未満にコントロールされている原発開放隅角緑内障眼12例24眼（平均年齢50.8歳）に対し視野検査（HFA30-2full-thresholdプログラム）を行い，検査前と検査の7.21分後に眼圧測定を施行，検査後には平均約2.3mmHgの眼圧上昇を認め，眼圧変化量は年齢と正の相関を認めたと報告している．一方でMatin8）は緑内障眼40例，高眼圧症または緑内障疑い21例に対し視野検査〔HFASITA-FastまたはSITAStandardプログラムまたはhigh-passresolutionperimeter（HRP）〕直前と直後の眼圧を比較し，61例中14例（23％）は両眼または片眼に2mmHg以上の眼圧上昇を認めたが，全対象眼の平均値には両眼とも有意な変化は認めなかったと報告した．本研究では34例34眼の開放隅角緑内障眼を対象に自動静的視野検査前後の眼圧変化量を検討し，平均0.5mmHgのわずかな眼圧上昇を認めた．平均値としての変化量は既報と比べて小さく，臨床的に有意な眼圧変化とは考えられない．この結果を既報と比較する際には，対象の人種や背景因子の相違，視野検査測定所要時間の違いなどを考慮する必要がある．眼圧上昇の機序については，暗所での持続した散瞳状態による隅角狭小化に伴う房水流出抵抗の上昇や6），視野検査がもたらす精神的ストレスが交感神経系を介して毛様体の房水産生に与える影響が推測されている7）．Niら4）は眼圧変化に関連する因子に関し，緑内障術後眼やb遮断薬，a1作動薬点眼症例では眼圧上昇が有意に小さく，眼圧変化量と年齢の有意な相関は認められなかったと報告している．本研究では内眼手術歴のある症例を対象から除外しており，また点眼薬使用の有無やその種類など，緑内障患者の多様な背景因子が眼圧変化量に与える影響を評価するには対象眼数が不十分と考えられた．対象眼のなかで視野検査後に3mmHgの眼圧低下を認めたものが1眼のみあったが，この眼圧下降の機序を推測することは困難である．視野検査後に眼圧測定を行うまでの間，対象患者は座位で安静に待機していたが，検査による眼精疲労のためか自分で眼球周囲を圧迫するようなマッサージを行（131）う患者もみられたため，そのような行為が一時的な眼圧下降を生じさせた可能性も否定できない．本研究では年齢，MD値，眼軸長と眼圧変動量の間に有意な相関がみられなかったものの，前房深度が眼圧変化量と有意な正の相関を示し，前房深度が深い眼ではより眼圧が上昇しやすいことが示唆された．超音波生体顕微鏡（UBM）を用いた検討によれば，明所-暗所間のangleopeningdistance（AOD）やtrabecularirisspaceareaの変化量は前房深度が深いほど大きく9），白内障術後眼ではAODの変化量が大きいほど眼圧の変化量も大きいことが報告されている10）．狭隅角眼ではより前房深度が浅く，視野検査後に眼圧が上昇しやすい可能性があるが，本研究の対象は隅角開大度がShaffer分類3度以上の開放隅角緑内障眼であり，狭隅角眼は除外している．本研究の結果は，前房の深い開放隅角緑内障眼において，視野検査後により大きな眼圧上昇が生じる可能性を示唆すると考えられる．本研究では，開放隅角緑内障眼の視野検査後に統計学的には有意な眼圧上昇を認めたが，その変化量は平均0.5mmHgと小さかった．しかし一部の症例では3mmHg以上の眼圧変化を認め，開放隅角緑内障においても視野検査後の眼圧上昇に注意すべき症例のあることが示唆された．文献1）CaprioliJ,ColemanAL：Intraocularpressurefluctuationariskfactorforvisualfieldprogressionatlowintraocularpressuresintheadvancedglaucomainterventionstudy.Ophthalmology115：1123-1129,20082）HirookaK,ShiragaF：Relationshipbetweenposturalchangeoftheintraocularpressureandvisualfieldlossinprimaryopen-angleglaucoma.JGlaucoma12：379-382,20033）DavidR,ZangwillL,BriscoeDetal：Diurnalintraocularpressurevariations：ananalysisof690diurnalcurves.BrJOphthalmol78：280-283,19924）NiN,TsaiJC,ShieldsMB,etal：Elevationofintraocularpressureinglaucomapatientsafterautomatedvisualfieldtesting.JGlaucoma21：590-595,20125）RecuperoSM,ContestabileMT,TavernitiLetal：Openangleglaucoma：variationsintheintraocularpressureaftervisualfieldexamination.JGlaucoma12：114-118,20036）GlosterJ,PoinoosawmyD：Changesinintraocularpressureduringandafterthedark-roomtest.BrJOphthalmol57：170-178,19737）BrodyS,ErbC,VeitR,RauH：Intraocularpressurechanges：theinfluenceofpsychologicalstressandthevalsalvamaneuver.BiolPsychol51：43-57,19998）MartinL：Intraocularpressurebeforeandaftervisualfieldexamination.Eye21：1479-1481,20079）LeungCK,CheungCY,LiHetal：Dynamicanalysisofdark-lightchancesoftheanteriorchamberanglewithあたらしい眼科Vol.31，No.3，2014435anteriorsegmentOCT.InvestOphthalmolVisSci48：intraocularpressurereductionafteruneventfulpha4116-4122,2007coemulsificationforcataract.JCataractRefractSurg38：10）HuangG,GonzalezE,LeeRetal：Associationofbiomet108-116,2012ricfactorswithanteriorchamberanglewideningand＊＊＊436あたらしい眼科Vol.31，No.3，2014（132）

《原著》あたらしい眼科31（2）：267.269，2014c血管新生緑内障の眼圧に対するトロピカミド・フェニレフリン塩酸塩点眼の影響米本由美子植木麻理小嶌祥太杉山哲也池田恒彦大阪医科大学眼科学教室PhenylephrineHydrochlorideAdditiontoTropicamide：EffectonIntraocularPressureinOpen-AngleStageNeovascularGlaucomaYumikoYonemoto,MariUeki,ShotaKojima,TetsuyaSugiyamaandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：トロピカミド・フェニレフリン塩酸塩（TP点眼）の開放隅角期血管新生緑内障（開放NVG）に対する眼圧への影響を検討する．対象および方法：開放NVG18例21眼，閉塞隅角期血管新生緑内障（閉塞NVG）5例6眼および原発開放隅角緑内障（POAG）11例18眼に対しTP点眼の点眼前，点眼90分後の眼圧を測定し，検討した．結果：点眼前の眼圧は，開放NVGで27.9±7.2mmHg，閉塞NVG37.8±6.8mmHg，POAG22.6±7.0mmHgであった．点眼後の眼圧は，開放NVGで23.4±7.0mmHgと有意に下降したが，閉塞NVG，POAGでは有意な変化はなかった．結論：開放NVGはTP点眼で有意に眼圧が下降するため，眼圧評価は散瞳前にすべきである．Purpose：Weevaluatedtheinfluenceofphenylephrine5％additiontotropicamide0.5％（TP）eye-dropstointraocularpressure（IOP）inopen-anglestageneovascularglaucoma（openNVG）.SubjectsandMethods：Subjectscomprised21eyes（18patients）withopenNVG,6eyes（5patients）withangle-closurestageNVG（closeNVG）and18eyes（9patients）withprimaryopen-angleglaucoma（POAG）.Inallcases,IOPwasmeasuredbeforeandat90minafterTP.Results：BeforeTP,IOPwas27.9±7.2mmHginopenNVG,37.8±6.8mmHgincloseNVGand22.6±7.0mmHginPOAG.AfterTP,IOPdecreasedsignificantlyinopenNVG（23.4±7.0mmHg,p＜0.01）,whereastherewasnosignificantIOPchangeincloseNVGandPOAG.Conclusion：TPeye-dropssignificantlydecreasedIOPinopenNVG.TheresultssuggestthatinopenNVG,IOPshouldbemeasuredbeforemydriaticinstillation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（2）：267.269,2014〕Keywords：トロピカミド，フェニレフリン塩酸塩，血管新生緑内障，開放隅角期，眼圧．tropicamide,phenylephrine,neovascularglaucoma,open-anglestage,intraocularpressure.はじめにトロピカミド・フェニレフリン塩酸塩（tropicamidephenylephrinehydrochloride，TP点眼）はミドリンRPとして，副交感神経抑制作用（ムスカリン性アセチルコリン受容体阻害）をもつトロピカミドと交感神経作動薬（選択的a1刺激）であるフェニレフリン塩酸塩の混合液で最も一般的に使用される散瞳薬である．閉塞隅角緑内障において散瞳薬は眼圧上昇を惹起することもあり，注意して使用すべき点眼薬であるが，開放隅角緑内障の眼圧に対する影響に関して一定の見解はない1.6）．また，血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）は眼虚血から続発する緑内障であり，散瞳下での眼底検査，治療が重要であるが，筆者らが知る限りNVGの眼圧に対する散瞳薬の影響を報告したものはない．今回，筆者らはTP点眼の開放隅角期血管新生緑内障（開放NVG），閉塞隅角期血管新生緑内障（閉塞NVG）および原発開放隅角緑内障（POAG）に対する眼圧変化につき比較検討したので報告する．〔別刷請求先〕植木麻理：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MariUeki,DepartmentofOphthalmologyOsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（107）267表1各群における特徴および点眼前眼圧50NS開放NVG閉塞NVGPOAG＊＊40（18例21眼）（5例6眼）（11例18眼）＊＊眼圧（mmHg）男女比13：53：29：2＋＋＋30年齢（歳）61.9±7.266.8±9.359.7±19.2＊緑内障治療薬スコア3.5±1.41.7±2.0＊3.3±1.0TP点眼前眼圧（mmHg）27.9±7.2＊37.8±6.8＊＊22.6±7.020（平均値±標準偏差）＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01（Bonferroniの検定）I対象および方法対象は2009年1月.2011年12月までの間に大阪医科大学を受診した開放NVG18例21眼，閉塞NVG5例6眼およびPOAG11例18眼について，TP点眼90分後の眼圧変化を検討した．周辺虹彩前癒着（peripheralanteriorsyne-chia：PAS）が30％未満のものを開放NVG，70％以上のものを閉塞NVGとし，30.70％のものは除外した．開放NVGの原因疾患は増殖糖尿病網膜症16例19眼，網膜中心静脈閉塞症2例2眼，閉塞NVGの原因疾患は増殖糖尿病網膜症4例5眼，網膜中心静脈閉塞症1例1眼であった．なお，対象患者に対しては通常診察にて散瞳下眼底検査時に今研究の趣旨を口頭で説明し，承諾を得て行った．TP点眼はPOAGでは1回であったが開放NVG，閉塞NVGでは5分間隔で2回行った．開放NVGが男性13例，女性5例，閉塞NVGは男性3NS10TP点眼前TP点眼後●：開放NVG（18例21眼）×：閉塞NVG（5例6眼）○：POAG（8例16眼）＊＊：p＜0.001＊：p＜0.01（Bonferroniの検定）＋＋＋：p＜0.01（Wilcoxonの符号付順位検定）図1TP点眼前後の眼圧変化TP点眼前，眼圧は閉塞NVGで最も高く，つぎに開放NVG，POAGが最も低く，各群間にBonferroniの検定で有意差があったが，点眼90分後，開放NVGで有意（p＝0.004）に下降し，開放NVGとPOAG間の有意差はなくなった．また，閉塞NVG，POAGでは眼圧に点眼前後で有意な変化はなかった．開放NVG閉塞NVGPOAG505050404040303030眼圧（mmHg）202020例，女性2例，POAGは男性9例，女性2例，年齢は開放NVG61.9±7.2歳，閉塞NVG66.8±9.3歳，POAGは59.7±19.2歳であった．使用している緑内障治療薬を点眼1ポイント，内服2ポイントとすると，開放NVG3.5±1.4ポイント，閉塞NVG1.7±2.0ポイント，POAG3.3±1.0ポイントであった．閉塞NVGでは有意に少なく，開放NVGとPOAGでは有意差はなかった（表1）．眼圧測定は当院外来診療時間中（9時.16時の間）に行い，Goldmann圧平式眼圧計を用いて行った．TP点眼前の眼圧は開放NVG13.44（27.9±7.2）（平均±SD）mmHg，閉塞NVGは28.49（37.8±6.8）mmHg，POAG16.40（22.6±7.0）mmHgであり，閉塞NVGが最も高値であり，ついで開放NVGが高値であった（p＜0.01）．II結果TP点眼後の眼圧は開放NVG14.32（23.5±7.4）mmHg，閉塞NVG28.45（40.5±6.7）mmHg，POAG13.40（21.5±7.1）mmHgとなった．点眼前後の眼圧を比較すると，開放NVGで有意（p＝0.004）に下降していたが，閉塞NVG，268あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014101010000TPTPTPTPTPTP点眼前点眼後点眼前点眼後点眼前点眼後図2個々のTP点眼による眼圧変化開放NVGでは5mmHg以上の上昇が1眼，5mmHg以内の変動が7眼あったが，半数以上の13眼は5mmHg以上下降しており，最大で12mmHg下降したものもあった．閉塞NVGでは5mmHg以上上昇している症例が6眼中3眼あったが全体では点眼前後の眼圧に有意差はなく，POAGの眼圧変動は18眼すべて5mmHg以内であった．POAGでは有意な変化はなかった（図1）．個々の眼圧変化は開放NVGで眼圧下降幅が.2.12mmHgであり，5mmHg以上の上昇が1眼，5mmHg以内の変動が7眼あったが，半数以上の13眼は5mmHg以上下降しており，最大で12mmHg下降したものもあった．閉塞NVGでは5mmHg以上上昇している症例が6眼中3眼あったが全体では点眼前後の眼圧に有意差はなく，POAGの眼圧変動は18眼すべて5mmHg以内であった（図2）．（108）III考按TP点眼前の眼圧は開放NVG13.44（27.9±7.2）（平均±SD）mmHg，閉塞NVGは28.49（37.8±6.8）mmHg，POAG16.40（22.6±7.0）mmHgであり，閉塞NVGが最も高値であり，ついで開放NVGが高値であった．TP点眼後の眼圧は開放NVG14.32（23.5±7.4）mmHg，閉塞NVG28.45（40.5±6.7）mmHg，POAG13.40（21.5±7.1）mmHgとなった．点眼前後の眼圧を比較すると，開放NVGで有意（p＝0.004）に下降していたが，閉塞NVG，POAGでは有意な変化はなかった．開放隅角緑内障眼において散瞳薬による眼圧変化は過去に多くの報告がある1.6）．副交感神経抑制薬では眼圧上昇の報告が多く，正常眼で2％，開放隅角緑内障眼では23％に眼圧上昇があったとするもの1）や，開放隅角緑内障の8.7％で8mmHg以上の眼圧が上昇したとの報告2）もあり，この機序についてHarrisは毛様体筋の弛緩によりSchlemm管への牽引が減少し，Schlemm管が狭くなったためではないかとしている1）．一方，交感神経作動薬での眼圧変化について一定の見解はない3.6）．TP剤により眼圧が上昇したという報告ではPOAGや偽落屑症候群での散瞳による虹彩色素の遊出やfloaterの増加による線維柱帯の房水流出抵抗の増加が眼圧上昇の原因と推察しており，特に偽落屑症候群では落屑物質が線維柱帯の流出抵抗を上昇させることが多く，眼圧上昇をきたす症例が多いとしている4）．1％エピネフリン，10％フェニレフリン塩酸塩にて眼圧上昇したという報告3），ネコ眼においてトロピカミドでは有意な眼圧上昇を認めたがフェニレフリン塩酸塩では変化なかったという報告がある5）．今回の検討では開放隅角緑内障においては症例が少なかったためか有意な眼圧変化はなかった．フェニレフリン塩酸塩点眼による眼圧変化の報告としてTakayamaらがフェニレフリン塩酸塩点眼により家兎で30.90分，健康な若年ヒト眼で90.135分で有意に視神経乳頭の血流が低下し，ヒト眼では眼圧下降はなかったものの家兎において90分後に有意な眼圧下降を認めたとしたものがある6）．このことによりフェニレフリン塩酸塩点眼後の眼圧評価を眼圧が最も下降する可能性のある90分後に行うこととした．この結果，開放NVGでは眼圧は有意に下降しており，閉塞隅角NVGやPOAGでは有意な眼圧変化はないという結果となった．前述のTakayamaらはフェニレフリン塩酸塩による眼圧下降の機序として眼内の血流低下による房水産生によるものと推察しているが6），症例が少ないが閉塞隅角NVGやPOAGが下降していなかったことより開放NVGでの眼圧下降の機序として房水産生の低下などは考えにくい．濱中らは，NVGでエピネフリンやジピベフリンが著効することがあるが瞳孔や隅角の血管が収縮すると述べており7），今回の開放NVGの眼圧下降機序は明確ではないが，隅角新生血管がTP剤のフェニレフリン塩酸塩にて一過性に収縮し，線維柱帯での房水流出抵抗が低下，そのため，眼圧が下降した可能性があると思われた．NVGでは眼底疾患を合併していることが多く，TP点眼による散瞳下での眼底検査が必要である．症例数が少ないために今後さらなる検討が必要であるが，開放隅角NVGでは散瞳後に眼圧測定をした場合，日常の眼圧を低く評価する可能性もあり，経過観察の眼圧測定は散瞳前に行うべきものと思われた．本稿の要は第23回日本緑内障学会（2012）にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HarrisLS：Cycloplegic-inducedintraocularpressureelevationsastudyofnormalandopen-angleglaucomatouseyes.ArchOphthalmol79：242-246,19682）ValleO：Thecyclopentolateprovocativetestinsuspectedoruntreatedopen-angleglaucoma.I.Effectonintraocularpressure.ActaOphthalmol54：456-472,19763）LeePF：Theinfluenceofepinephrineandphenylephrineonintraocularpressure.ArchOphthalmol60：863-867,19584）市岡伊久子，市岡尚，市岡博：散瞳薬による開放隅角緑内障の眼圧上昇．臨眼54：1139-1143,20005）StadtbaumerK,FrommletF,NellB：Effectsofmydriaticsonintraocularpressureandpupilsizeinthenormalfelineeye.VetOphthalmol9：233-237,20066）TakayamaJ,MayamaC,MishimaAetal：Topicalphenylephrinedecreasesbloodvelocityintheopticnerveheadandincreasesresistiveindexintheretinalarteries.Eye（Lond）23：827-834,20097）濱中輝彦：【血管新生緑内障】血管新生緑内障の病態と病理．眼科手術15：439-446,2002＊＊＊（109）あたらしい眼科Vol.31，No.2，2014269