‘記事’ カテゴリーのアーカイブ

非侵襲的マイボグラフィーの有用性‐細隙灯顕微鏡付属型とモバイル型の開発

2011年8月31日 水曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYやそのスペースを必要とするものでなく,マイボーム腺関連疾患を診断するうえで最も多くの情報を提供してくれる細隙灯顕微鏡に小型赤外線CCDカメラと赤外線透過フィルターを搭載しただけのものである(ノンコンタクトマイボグラフィー,トプコン社)6).細隙灯顕微鏡の光源を利用して観察するため,従来のような侵襲的な光源プローブは一切必要ない.さらに,倍率も自由に変えることができ,細隙灯顕微鏡の長所をそのまま生かしながら,それに新しい機能を付加させている.これを用いることで,ocularsurfaceの観察の一連の流れのなかに,マイボーム腺の形態観察も自然に組み込むことが可能となった(図1).Iマイボグラフィーって何?マイボグラフィーはマイボーム腺を皮膚側から透過することによりマイボーム腺構造を生体内で形態学的に観察する方法である.30年以上前Tapie1)によって初めての報告があって以来,改良2?5)がなされてきた.しかしどの方法も光源プローブが必要で,その光源プローブが患者眼瞼に直接接触することによる,疼痛や不快感を解消することはできず,その普及を妨げた.しかし一般臨床の場で,私たちが,最も多く遭遇する慢性疾患の一つであるマイボーム腺機能不全(MGD)を診断するうえで,マイボグラフィーによるマイボーム腺の形態変化の観察は,細隙灯顕微鏡による眼瞼所見とともに最も重要な情報の一つである.IIマイボーム腺の観察―キーワードは非侵襲的検査―マイボーム腺を非侵襲的に観察するために,筆者らはまず,細隙灯顕微鏡に付属させたマイボグラフィー6)を,続いて最近,持ち運び可能なモバイルペン型のマイボグラフィーを開発し(投稿中),その特性によって使い分けを行っている(表1).1.細隙灯顕微鏡付属型マイボグラフィー(非接触型マイボグラフィー)非接触型マイボグラフィーは,特殊で大掛かりな装置(27)1087*ReikoArita:伊藤医院〔別刷請求先〕有田玲子:〒337-0042さいたま市見沼区南中野626-11伊藤医院特集●マイボーム腺研究,臨床の最前線あたらしい眼科28(8):1087?1093,2011非侵襲的マイボグラフィーの有用性─細隙灯顕微鏡付属型とモバイル型の開発─ValidityofNon-InvasiveMeibographies─Non-ContactMeibographyAttachedtoSlit-LampandMobilePen-ShapedMeibography─有田玲子*表12種類の非侵襲的マイボグラフィーの特徴とその比較細隙灯顕微鏡組み込み型モバイルペン型非侵襲的細隙灯顕微鏡に固定非侵襲的持ち運び可能座位だけでなく仰臥位での診察も可能スリットランプの光源赤外線透過フィルター赤外線CCDカメラ赤外線LED光源CMOSセンサーカメラ倍率の変更も自由倍率の変更はできないOcularsurface観察の流れのなかでマイボーム腺関連疾患を総合的に診断できる可視光LED,フルオレセインブルーLEDモードも搭載されているが,スリット機能はない1088あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(28)るモバイルペン型マイボグラフィー(マイボペン,JFC社)を開発した(投稿中)(図2).モニターは市販のテレビに直接つなぐだけでもよく,USBを介してパソコンにつなぎ,静止画,動画ともに記録できる.III非侵襲的マイボグラフィーの原理観察用の光が可視光線である場合,散乱が大きくマイボーム腺を観察することはできない.それに対して,可視光線カットフィルター(以下,赤外線透過フィルター)により,可視光線を排除して赤外線を用いて観察を行うと,散乱の問題は生じず,良好にマイボーム腺を観察することができる.可視光は瞼板によって光が反射されるので奥にあるマイボーム腺は見えないが,赤外光は深部到達度が高く,瞼板を透過し,マイボーム腺によって反射される.マイボーム腺で赤外光が反射される理由はわからないが,脂の性状によるものと考えている.1.非接触型マイボグラフィー赤外線透過フィルターは遷移波長が700?850nmの範囲で,光源は細隙灯顕微鏡の光学系をそのまま利用する.赤外線カメラは,700?1,000nmの近赤外線領域に感度を有するCCDカメラを用いる.2.モバイルペン型マイボグラフィー専用赤外光LED光源(ピーク波長980nm)とCMOSカメラを用いる.IV非接触型マイボグラフィーを用いたマイボーム腺の形態変化以下,1.?4.までは2種類のマイボグラフィーを用いて同様の結果が得られることを確認している(投稿中).1.正常眼の年齢別,性別によるマイボーム腺の形態変化正常のマイボーム腺は直線的で上のほうが下より細く長い(図3).マイボーム腺の消失面積によってグレード0からグレード3まで4段階に分類した(マイボスコア,図4).マイボーム腺は男性,女性ともに加齢が進むにつれ,消失面積が大きくなった.有意差は出なかった2.モバイルペン型マイボグラフィー細隙灯顕微鏡に付属させたマイボグラフィーから筆者らは多くの知見を得られた(後述)が,臨床現場にいて,多くの患者に接していると,座位のとれない被検者や,病院まで来られない患者さんのマイボーム腺を観察するといった新しいニーズが生まれた.そこで筆者らは,持ち運び可能で,どこでも容易にマイボーム腺を観察でき図1非接触型マイボグラフィー装置細隙灯顕微鏡のブルーフィルターを挟む部分に,赤外線透過フィルターをはめ込み,小型赤外線CCDカメラを搭載しただけのものである.赤外線CCDカメラ赤外線透過フィルター図2モバイルペン型マイボグラフィー全長15cm,重さ200gと取り扱いやすい.赤外線LED光源とCMOSカメラが内蔵されている.(29)あたらしい眼科Vol.28,No.8,201110892.コンタクトレンズ装用眼のマイボーム腺コンタクトレンズ装用者のマイボーム腺は正常眼に比べ,有意に短縮していることが明らかになった7)(図5).3.通年性アレルギー性結膜炎のマイボーム腺通年性アレルギー性結膜炎患者のマイボーム腺は正常眼に比べ,有意に屈曲していることが明らかになった8)(図6).4.マイボーム腺機能不全(MGD)におけるマイボーム腺の形態変化a.閉塞性MGD(原発性分泌低下型MGD)閉塞性MGD眼においては,マイボーム腺の開口部周囲からはじまる脱落,腺房の萎縮による短縮,屈曲,融合,途絶などの所見がみられた.マイボスコアは性別,年代を適合させた対照群に比べ有意に大きかった.マイボーム腺が完全に脱落している開口部を強く押しても,マイボーム腺の分泌脂は圧出されなかった(図7)9).が,20代,60代,80代において男性のほうが女性よりマイボスコアが大きい傾向にあった6).グレード2グレード0グレード3グレード1図4マイボスコア(文献6より)非接触型マイボグラフィーを用いてマイボーム腺の消失面積をグレード分類した.グレード0:マイボーム腺の脱落面積なし.グレード1:マイボーム腺の脱落面積が全体の1/3以下.グレード2:マイボーム腺の脱落面積が全体の1/3以上2/3以下.グレード3:マイボーム腺の脱落面積が全体の2/3以上.図3正常眼の非接触型マイボグラフィーによる観察写真の白いほうがマイボーム腺.上下眼瞼においてブドウの房状の腺房からなるマイボーム腺がよく観察できる.1090あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(30)5.抗緑内障点眼薬のマイボーム腺への影響抗緑内障点眼を長期に使用している患者は有意にマイボーム腺が脱落していた.点眼の種類による有意な差は認められなかった.防腐剤の影響などの検討も今後必要である11).6.抗前立腺肥大治療薬のマイボーム腺への影響抗前立腺肥大治療薬(a1遮断薬)を内服している患者は有意にマイボーム腺が脱落していた.ホルモンバランスの異常によるものか,a1遮断薬の影響によるものか,検討が必要である.V非接触型マイボグラフィーによるMGDの評価と診断基準の提案非接触型マイボグラフィーによるマイボーム腺の変化がMGDの診断基準の一つになりうるか,他のいくつかの項目とともに検討した9).自覚症状スコア,眼瞼スコア,角結膜上皮障害(SPK)スコア,涙液層破壊時間(BUT),マイボスコア,SchirmerI法,meibumスコアを比較した.閉塞性MGDを診断するとき,上記7つの検査法の弁別能の高さを評価するためにROC(receiveroperatingcharacteristic)曲線を描き,それぞれの検査のAUC(areaunderthecurve)値を求めた.AUCb.脂漏性MGD(原発性分泌増加型MGD)脂漏性MGD眼においては,マイボーム腺の形態は加齢性変化以上の変化がほとんどみられなかった.マイボスコアは性別,年代を適合させた対照群に比べ有意に小さかった10).図5コンタクトレンズ装用者のマイボーム腺(29歳,女性)非接触型マイボグラフィーによる観察.2週間頻回交換ソフトコンタクトレンズ装用9年.メニスカスが低く,BUT1秒.下眼瞼のマイボーム腺が著しく短縮している(点線白枠内短縮部分).図6通年性アレルギー性結膜炎のマイボーム腺(28歳,男性)モバイルペン型マイボグラフィーによる観察.上眼瞼のマイボーム腺が顕著に屈曲している.(31)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111091値が大きい順から検査の自覚症状スコア,眼瞼スコア,マイボスコア,BUT,meibum,SPK,Schirmer値であった(図8).さらにAUC値が高い3つの検査(自覚症状,眼瞼異常所見,マイボーム腺脱落所見)の有用性を検討するためベン図(Veendiagram)解析を行うと,この3つの検査のうち,2つ陽性であれば,感度は84.9%,特異度は96.7%であった.以上のことに基づいて,MGDの診断基準として,自覚症状,眼瞼異常所見,マイボーム腺脱落所見の3つのうち,2つ陽性であれば疑い例,3つ陽性であれば確定例とすることを提案した9).マイボスコアは眼瞼異常所見,meibumスコアと有意に相関しており,マイボーム腺の機能をも反映していることが示唆された.一方,脂漏性MGD眼においても同様の解析を行ったところ,マイボーム腺の形態には変化がないことが多く,自覚症状,眼瞼異常所見の2項目とも陽性であれば感度80%,特異度は98.3%であった10).しかし,脂漏性MGD眼の定義そのものや,病態などはまだ不明な点も多く,今後も議論が必要である.図7閉塞性MGD症例(78歳,男性,右眼)強い眼不快感あり.眼瞼縁に血管拡張とpoutingがある(写真左上).角膜下方に上皮障害あり(写真左下).マイボーム腺は上下眼瞼とも脱落,短縮を認める(写真右上下,黒く抜けているところが短縮,脱落部分).上眼瞼マイボスコア3,下マイボスコア2,BUT1秒,Schirmer値は8mm.0.00.00.20.40.60.81.00.20.40.60.81.01-SpecificityAUC(95%CI)0.948(0.912?0.984)0.933(0.891?0.974)0.802(0.722?0.883)0.736(0.640?0.832)0.918(0.866?0.970)0.574(0.467?0.681)0.862(0.793?0.932)自覚症状眼瞼異常所見MeibumSPKマイボスコアSchirmer値BUTSensitivity図8ROC曲線7項目の検査の閉塞性MGD診断時の弁別能の高さを表わす.グラフの右下の数字がAUC値であり,AUC値の大きい順に自覚症状,眼瞼異常所見,マイボスコア,BUT,meibum,SPK,Schirmer値であった.1092あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(32)能で,より幅広い年代,より多くのニーズに応えられる非侵襲的な検査法である(図10).この2種類の非侵襲的マイボグラフィーはその特性によって使い分けることで,乳幼児から病院に来られない患者,高齢者まで,マイボーム腺の脱落や短縮,屈曲,拡張,途絶など生体内でのマイボーム腺の形態観察に有用であり,現在,国際VI2種類の非侵襲的マイボグラフィーの今後非接触型マイボグラフィーは,細隙灯顕微鏡を用いてocularsurface観察の一環としてマイボーム腺を観察でき(図9),最近では定量化ソフトウェアの開発も進行中である.モバイルペン型マイボグラフィーは持ち運び可角結膜,涙液眼瞼縁マイボーム腺開口部図9Ocularsurfaceの観察(MGD)非接触型マイボグラフィーは,細隙灯顕微鏡に付属しているので,眼瞼縁,角結膜上皮,涙液の安定性,マイボーム腺開口部,そして,赤外光フィルターにまわすだけで,マイボーム腺も観察できる.あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111093的に注目を浴びているMGDの診断にも有効であることがわかった.今後,非侵襲的マイボグラフィーがより多くの眼科医に普及することで,“マイボーム腺を見ること”が日常臨床のroutineexaminationとなり,いまだ不明なマイボーム腺関連疾患の病態や発症機序の解明につながることを祈ってやまない.今後開発されるであろう,MGDの治療の評価に役立つことも期待している.文献1)TapieR:BiomicroscopialstudyofMeibomianglands(inFrench).AnnOcul(Paris)210:637-648,19772)RobinJB,JesterJV,NobeJetal:Invivotransilluminationbiomicroscopyandphotographyofmeibomianglanddysfunction.Ophthalmology92:1423-1426,19853)MathersWD,ShieldsWJ,SachdevMSetal:Meibomianglanddysfunctioninchronicblepharitis.Cornea10:277-285,19914)MathersWD,DaleyT,VerdickR:Videoimagingofthemeibomiangland.ArchOphthalmol112:448-449,19945)YokoiN,KomuroA,YamadaHetal:Anewlydevelopedvideo-meibographysystemfeaturinganewlydesignedprobe.JpnJOphthalmol51:53-56,20076)AritaR,ItohK,InoueKetal:Noncontactinfraredmeibographytodocumentage-relatedchangesofthemeibomianglandsinanormalpopulation.Ophthalmology115:911-915,20087)AritaR,ItohK,InoueKetal:Contactlensisassociatedwithdecreaseofmeibomianglands.Ophthalmology116:379-384,20098)AritaR,ItohK,MaedaSetal:Meibomianglandductdistortioninpatientswithperennialallergicconjunctivitis.Cornea29:858-860,20109)AritaR,ItohK,MaedaSetal:Proposeddiagnosticcriteriaforobstructivemeibomianglanddysfunction.Ophthalmology116:2058-2063,200910)AritaR,ItohK,MaedaSetal:Proposeddiagnosticcriteriaforseborrheicmeibomianglanddysfunction.Cornea29:980-984,201011)AritaR,ItohK,MaedaSetal:Comparisonofthelongtermeffectsofvarioustopicalanti-glaucomamedicationsonmeibomianglands.Cornea,inpress(33)図10幼児のマイボーム腺観察モバイル型マイボグラフィーを用いれば,顎台に顔をのせられない幼児のマイボーム腺や往診,手術室などでマイボーム腺の観察が可能になる.赤外光はまぶしくないので,幼児も嫌がらず,非侵襲的なので,泣いたりしない.

フルオレセイン染色によるマイボーム腺機能評価‐Marx’s Line‐

2011年8月31日 水曜日

1080あたらしい眼科Vol.28,No.8,20110910-1810/11/\100/頁/JC(O0P0Y)ー性疾患である角膜フリクテン(図1b)やマイボーム腺炎角膜上皮症(図1c)と密接に関連している.さらに,マイボーム腺炎の起炎菌であるPropionibacteriumacnesなどが白内障手術中に眼内に侵入することにより,術後眼内炎(図1d)に至るというシリアスな事態も招きうることから,日常臨床においてマイボーム腺の状態を常に監視しておくことは必須であるといえる.マイボーム腺の機能評価法としては,日常的な細隙灯顕微鏡によるマイボーム腺開口部の観察から専門的なマはじめにマイボーム腺を中心とする眼瞼縁の疾患は,眼表面の状態と密接な関係にあり,マイボーム腺の状態を適確に評価することは,眼表面疾患を診療する際に非常に重要である.マイボーム腺脂質は涙液油層形成の役割を担うため,マイボーム腺機能不全(meibomianglanddysfunction:MGD)は蒸発亢進型ドライアイ(図1a)の主要な原因の一つであり,また,マイボーム腺の感染性疾患であるマイボーム腺炎は,再発性の角膜感染アレルギ(20)*MasahikoYamaguchi:愛媛大学大学院感覚機能医学講座視機能外科学分野(眼科学)〔別刷請求先〕山口昌彦:〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院感覚機能医学講座視機能外科学分野(眼科学)特集●マイボーム腺研究,臨床の最前線あたらしい眼科28(8):1080?1086,2011フルオレセイン染色によるマイボーム腺機能評価─Marx’sLine─EvaluatingofMeibomianGlandFunctionviaFluoresceinStaining─Marx’sLine─山口昌彦*abcd図1マイボーム腺異常により起こりうる眼疾患a:MGDによる蒸発亢進型ドライアイ.b:角膜フリクテン.c:マイボーム腺炎角膜上皮症.d:Propionibacteriumacnesによる遅発性眼内炎.(21)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111081IIマイボーム腺脂質の眼瞼縁における役割マイボーム腺脂質には,①涙液水層の表面張力を低下させて眼表面に拡散させる作用,②涙液水層の表面を覆うことによって涙液の蒸発を抑制する作用,③眼瞼縁において涙液メニスカスとの間に疎水性のバリアを築いて涙液が皮膚側へ溢れるのを防止する作用,などがある.このうち,MGDによってマイボーム腺脂質の分泌が悪化して③の機能が低下すると,涙液メニスカスの涙液が皮膚側へ溢れ出しやすくなる可能性がある.ここで,MLに注目してみると,高齢者のMLはMOのlineを越えて皮膚側へ前方移動(図3)していることが多く,MGDによる③の機能低下とMLの前方移動がリンクしている可能性が考えられる.IIIMLscoringsystemこのようにMLは,加齢や疾患によってマイボーム腺開口部との位置関係に相違が生じるため,マイボーム腺開口部とMLとの位置関係を4段階でscoringしてみることにした4)(図4a).Scoringは,下眼瞼を内側(鼻側),中央,外側(耳側)の3カ所に分割して行い,それぞれのsectionalMLscore:0?3とtotalMLscore:0?9(図4b)とした.なお,下眼瞼と上眼瞼のMLscoreは,個々の眼においてよく相関(r2=0.794,p<0.0001)することを確認したので,下眼瞼のMLscoreのみで検イボーム腺脂質分析まで種々の方法が考案され,状況に応じてそれぞれの利点を生かしながら,複数の手法を組み合わせてマイボーム腺の状態を把握する.これらの手法のなかで,筆者らが提唱しているMarx’sline(ML)によるマイボーム腺機能評価法は,フルオレセイン染色を行うだけで簡便にマイボーム腺機能をスクリーニングする方法である.本稿では,MLによるマイボーム腺機能評価法の実際と有用性について解説する.IMarx'sLine(ML)1924年,オランダの眼科医EugenMarxは,眼瞼縁にフルオレセインやローズベンガルで染色されるlineが存在することに着目し,このlineは,若年正常者ではマイボーム腺開口部(meibomianglandorifices:MO)よりも後方(眼球側)において,スムーズで眼瞼縁に平行なlineとして観察され(図2),眼瞼縁の粘膜皮膚移行部(muco-cutaneousjunction:MCJ)に相当する,と推測されていた1).実際,最近の報告でもMLは解剖学的にMCJであることが実証されている2).Nornは,MLは正常若年者では図2のように観察されるが,加齢とともにirregularな走行になり,眼瞼縁炎や結膜炎などの炎症性の眼瞼あるいは眼表面疾患を有する疾患でもirregularな走行になる傾向があることを報告している3).図2若年正常者のMarx'sline(矢頭)マイボーム腺開口部(細矢印)よりも後方(眼球側)において,スムーズで眼瞼縁に平行なlineとして観察される.図3高齢者のMarx'sline(矢頭)マイボーム腺開口部(細矢印)のlineを越えて皮膚側へ前方移動しているのが見て取れる.1082あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(22)scoreに性差はみられなかったが,男女とも61歳以上の群では外側のscoreがきわめて高く(図5),40歳以下では男女とも各部位で差はなかったが,41?60歳では男性が中央と外側,女性が中央と外側および内側と外討をすすめることにした.IVMLの加齢性変化MLscoringsystemを用いて,MLの加齢性変化について検討してみた.TotalMLscoreは,性別に関係なく加齢とともに有意に上昇(男性:t-MLs=2.887+0.109×age,r2=0.548,女性:t-MLs=3.142+0.112×age,r2=0.588)することがわかった.SectionalMLscoreは,内側(鼻側)と外側(耳側)において,男女とも加齢に伴い有意な上昇がみられ,中央においても性差に関係なく弱い相関関係をもって上昇がみられた.結論として,MLは加齢に伴い前方移動(皮膚側へ移動)し,中央よりも内側や外側においてその変化は大きいと考えられた.VMLの部位別変化MLは内側,外側では中央よりも加齢性変化を受けやすい傾向があるため,さらに年代別にそれぞれの部位のMLscoreを比較してみた.各年齢群とも各部位のabGGGG図4Marx'sline(ML)scoringsystema:Grade0:MLがマイボーム腺開口部(MO)のラインよりも眼球側に存在し,どの部位においてもMOに接触しない.Grade1:MLの一部がMOに接触する.Grade2:MLがほぼすべてのMOに一致して走行する.Grade3:MLがすべてのMOを越えて皮膚側に形成される.b:眼瞼の部位によってMLとMOの位置関係が異なる場合があるため,眼瞼を内側,中央,外側の3つのパートに分け,MLscoringsystemに準じてそれぞれの部位をscoringした.この場合,sectionalscoreは内側2点,中央1点,外側3点となり,この眼の下眼瞼のtotalscoreは6点になる.男性女性男性女性男性女性外側内側中央スコア32.521.510.50Group3(61yo≦)Group2(41~60yo)Group1(≦40yo)図5各年齢群の内側?中央?外側のMLscore各年齢群とも,内側,中央,外側各部位のスコアに性差はなかったが,男女ともに61歳以上の群では外側のscoreが特に高かった.(23)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111083る,4:まったく出ない,とした.MLscoreとmeibomianglandexpressionscoreはよく相関(Spearmanrankcorrelationanalysis,r=0.599,p<0.0001)した.3.MGDとnon?MGDにおけるMLscoreの比較年齢をマッチさせたMGD群とnon-MGD群において,内側,中央,外側3カ所のtotalMLscoreを比較したところ,MGD群:5.93±1.55,non-MGD群:2.77±1.59(p<0.001)と明らかにMGD群においてMLscoreは高かった.なお,MGDの診断基準は,MOのpluggingがびまん性に存在し,そのplug部分のexpressionscoreが2以上のものとした.4.MLscoringsystemの有用性を示す症例40歳,男性のnon-MGDの症例では,MLは全体にわたってgrade0を示すのに対し,60歳,男性のMGDの症例では,MLは全体にわたってgrade2を示している(図7).また,17歳,女性の眼瞼結膜炎にマイボーム腺炎を合併している症例では,治療前の上下MLはgrade3を示すが,抗菌薬およびステロイド点眼と眼瞼縁の清拭を行い治療したのちには,マイボーム腺炎は軽快しMLscoreはgrade1に改善している(図8).この例は,MLがマイボーム腺機能と関連して可逆的に変化する可能性があることを示している.側で,61歳以上では女性の中央と内側以外の組み合わせにおいて差がみられた(表1).この現象については,のちに詳しく考察する.VIMLscoreによるマイボーム腺機能評価MLscoringsystemをマイボーム腺機能評価に応用するため,従来のマイボーム腺機能評価法との相関性を検討した.1.Meibographyとの相関性下眼瞼の内側,中央,外側においてmeibographyを施行し,各部位のMLscoreと比較した.Meibographyscoreは既報5)に従い,0:腺構造の喪失なし,1:腺構造の喪失は半分以下,2:腺構造の喪失は半分以上,とした.MLscoreとmeibographyscoreはよく相関(Spearmanrankcorrelationanalysis,r=0.643,p<0.0001)した.2.Meibomianglandexpressionとの相関性下眼瞼の中央を指で圧迫し,選択された1つのMOのmeibomianglandexpressionを下記のようにscoringし,その選択されたMOのMLscore(図6)と比較した.Meibomianglandexpressionscoreは,0:透明で速やかに出る,1:やや黄色味を帯びているが速やかに出る,2:黄白色でやや粘性が高い,3:練歯磨き様に出Grade0Grade1Grade2Grade3TheselectedorificeMarx’sline図6選択された1つのマイボーム腺開口部(MO)とそのMLscore図4のMLscoreに準じて,選択されたMOとMLとの位置関係により,Grade0から3に分類した.表1年代別の下眼瞼部位別におけるMarx'slinescoreの相違GroupGroup1(≦40years)Group2(41?60years)Group3(≦61years)MenInnervsmiddleNSNS<0.005InnervsouterNSNS<0.0001MiddlevsouterNS<0.05<0.0001WomenInnervsmiddleNSNSNSInnervsouterNS<0.05<0.0001MiddlevsouterNS<0.0001<0.0001Inner=Marxlinescorefortheinnerlowereyelidregion.Middle=Marxlinescoreforthemiddlelowereyelidregion.Outer=Marxlinescorefortheouterlowereyelidregion.NS=nosignificantdifference.ScheffeFtest.(文献4より)1084あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(24)Grade0Grade2acbd図7MGDとnon?MGDのMLscoreの比較a:40歳,男性のMGDを有さない症例では,b:MLscoreは0を示す.c:60歳,男性のMGDの症例では,d:MLscoreは2を示している.Grade3治療前治療後Grade0~1acbd図8マイボーム腺炎治療前後のMLscoreの比較a:17歳,女性の眼瞼結膜炎にマイボーム腺炎を合併している症例.b:治療前の上下MLは3を示すが,c:治療後,マイボーム腺炎は軽快し,d:MLscoreは0?1に改善している.(25)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111085報告されている8).広谷らは,加齢に伴うMCJ(=ML)の前方移動と結膜弛緩症の重症度とに有意な相関があり,さらに内側,中央,外側それぞれのMCJの部位別変化も結膜弛緩症の重症度と相関している,としている.これらの理由として,結膜弛緩症の重症化が涙液の皮膚側へのシフトを招き,眼瞼縁における疎水性バリアが崩壊し,conjunctivalizationの進行によってMCJが前方移動するという現象に至るのではないかと推察している.筆者らは,MGDによる眼瞼縁の疎水性バリアの崩壊がMLの前方移動をひき起こすという立場でMLのマイボーム腺機能との関連性を主張してきたが,MGDと同様,結膜弛緩症も眼瞼縁に生じる加齢性変化の一つであるため,両者のメカニズムが働いている可能性は十分にあると考えられる.一方,Bronらは,MCJすなわちMLと接する涙液メニスカスの涙液蒸発亢進が,涙液メニスカスの涙液浸透圧上昇を招き,そのうえ,蒸発亢進の結果生じる涙液メニスカス中の炎症性産物の濃縮も加わることによって,MCJの上皮障害が生じやすくなり,種々の生体染色材料にて一定の幅をもって染色されるようになるのではないか,との説を唱えている9).また,涙液メニスカスと接するMCJで生じるこれらの変化が,マイボーム腺開口部やマイボーム腺導管上皮の障害をひき起こし,MGD発症の一因になっている可能性があるとしている10).ML観察の際,MOがspot状にフルオレセイン以上,MLscoreがmeibographyscoreおよびmeibomianglandexpressionscoreと相関していること,さらにMGDとnon-MGDではMLscoreに差があることから,MLscoreをマイボーム腺機能評価に利用できる可能性が示された.VII考察MLは加齢に伴い前方(皮膚側)へ移動することを示したが,マイボーム腺機能も加齢に伴い機能低下することが報告されている6).また,外側(耳側)においてMLは有意に前方移動するが,これは外側のマイボーム腺組織が中央や鼻側と比較すると短く(図9),余剰能力が低いために機能低下を起こしやすくなり,MLも有意に前方移動するのではないかと考えられる.さらに,Korbらもカスタムメイドの装置を用いて下眼瞼の内側,中央,外側においてmeibomianexpressionの量を比較し,外側ではexpressibilityが有意に低下していることを報告している7).これらの事実を総合的に解釈すると,マイボーム腺機能の低下とMLの前方移動との相関性は,より確実なものになるのではないかと思われる.MLの前方移動に関しては,結膜弛緩症との関連性が上眼瞼下眼瞼図9赤外線マイボグラフィでの観察上下眼瞼ともに中央ではマイボーム腺組織はよく発達して長いが,内外側へいくに従い短くなっている.図10Spot状に染色されているMO(矢印)このようなMOの圧出物は量・質ともに低下していることが多い.1086あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011で染色(図10)されることがあり,そのMOのmeibomianexpressibilityは低下していることを経験するが,BronらのいうMOにおける上皮障害の表現型の一つといえるかもしれない.Bronらの概念は,MLが染色線として観察される事実の裏付けとして非常に興味深く,これらの現象がMGDの発症と関連しているとすれば,MLの不整な走行や前方移動とMGDの進行とを結びつける有力な証拠になるのではないかと思われる.おわりにMLによるマイボーム腺機能評価法の有用性について述べた.MLは,われわれが日常診療でルーチンに行うフルオレセイン染色によって簡便に観察が可能であり,いかなる診療施設においてもマイボーム腺機能を簡単にスクリーニングすることができる.もちろん,MLを観察するだけでマイボーム腺機能を詳細に把握することは不可能であり,種々のマイボーム腺機能評価法を組み合わせることによって,より適確な評価に近づいていけるのはいうまでもない.しかしこのような過程において,MLの観察は,さまざまな眼疾患との関連を有するMGDの存在を最初に想起するための検査になりうると思われる.文献1)MarxE:UbervitaleFarbungdesAugesundderAugenlider.I.UberAnatomie,PhysiologieundPathologiedesAugenlidrandesundderTranenpunkte.AlbrechtvGraefe’sArchfOphthal114:465-482,19242)KnopE,KnopN,ZhivovAetal:Thelidwiperandmuco-cutaneousjunctionanatomyofthehumaneyelidmargins:aninvivoconfocalandhistologicalstudy.JAnat218:449-461,20113)NornMS:MeibomianorificesandMarx’sline.Studiedbytriplevitalstaining.ActaOphthalmol63:698-700,19854)YamaguchiM,KutsunaM,UnoTetal:Marxline:fluoresceinstaininglineontheinnerlidasindicatorofmeibomianglandfunction.AmJOphthalmol141:669-675,20065)ShimazakiJ,SakataM,TsubotaK:Ocularsurfacechangesanddiscomfortinpatientswithmeibomianglanddysfunction.ArchOphthalmol113:1266-1270,19956)MathersWD,LaneJA,ZimmermanMB:Tearfilmchangesassociatedwithnormalaging.Cornea15:229-234,19967)広谷有美,横井則彦,小室青ほか:下眼瞼皮膚粘膜接合部及び結膜弛緩症の程度の加齢性変化と両者の関連.日眼会誌107:363-368,20038)KorbDR,BlackieCA:Meibomianglanddiagnosticexpressibility:correlationwithdryeyesymptomsandglandlocation.Cornea27:1142-1147,20089)BronAJ,YokoiN,Ga?neyEAetal:Asolutegradientinthetearmeniscus.I.ahypothesistoexplainMarx’sline.OculSurf9:70-91,201110)BronAJ,YokoiN,Ga?neyEAetal:Asolutegradientinthetearmeniscus.II.Implicationsforlidmargindisease,includingmeibomianglanddysfunction.OculSurf9:92-97,2011(26)

マイボーム腺の臨床的機能評価

2011年8月31日 水曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYることが明らかにされた1)ため,今では,ティアフィルムは,油層と液層の2層として捉えたほうが正確といえる(図1).すなわち,ティアフィルムは,油層と杯細胞由来の分泌型ムチンが混入したゲル構造の液層とからなる.瞬目における開瞼の後に,ティアフィルムは,メニスカスの『涙液』と,blackline(涙液メニスカスに沿って帯状に分布する涙液が非常に菲薄化した部位.メニスカスの毛管圧が作用して涙液の液層が菲薄化しており2),フルオレセインで染色すると菲薄化しているために蛍光が減弱して暗く見える)(図2)によって仕切られ,コンパートメント化される3).その結果,ティアフィルムには,ゲルとしての振る舞いが許され,開瞼後,いったん安定し(perchedtearfilm3)と形容される),その後は,蒸発により菲薄化しながら,破綻へと至る.マイボーム腺は,皮脂腺の一種で腺房と導管とからなり,上,下の瞼板内にそれぞれ30?40本および20?30本の腺組織が眼瞼縁に対して垂直に分布している.健常眼においては,マイボーム腺の開口部のほとんどが,睫毛後方の皮膚側に存在するが,数%は眼瞼縁に近い眼瞼結膜に存在するとされる4).涙液油層は,waxesters,cholesterolesters,triacylglycerolsをおもな脂質とする非極性の脂質層(nonpolarlipids:meibumに由来)とその直下に分布し,phosphatidylcholine(PC),phosphatidylethanolamine(PE),sphingomyeline(SM)といったリン脂質を主成分とし,極性をもつ脂質(polarlipids,両親媒性脂質)はじめに涙液は,眼表面で,涙液メニスカス,瞼裂間の眼表面,結膜?に分布しているが,瞼裂間の涙液層は,ティアフィルムとして,角膜表面をあたかも1枚のフィルムのように覆いながら,角膜上の涙液の安定性維持に寄与している.ティアフィルムは,マイボーム腺から分泌された油脂の層とその直下に広がる両親媒性脂質層,および分泌型ムチンが混入した液層によって構築され,マイボーム腺の機能の異常は,涙液油層に量的あるいは質的異常をもたらし,角膜上のティアフィルムの安定性を損なわせる.その結果,ドライアイがひき起こされ,眼不快感,視機能異常の要因となる.マイボーム腺の機能といえば,油脂(meibum)の分泌であるが,マイボーム腺の産物であるmeibumが涙液の安定性に寄与して初めて,マイボーム腺はその役割を果たしたとも考えられるため,本稿では,臨床的な視点からマイボーム腺の役割を包括的に捉えて,最新の知見を含めて解説してみたい.Iティアフィルムの最新モデル古典的な角膜上のティアフィルム(pre-cornealtearfilm)のモデルによれば,ティアフィルムは,油層,水層,ムチン層の3層からなるとされ,各層の由来は,それぞれ,マイボーム腺,涙腺,結膜杯細胞と考えられてきた.しかし,角膜上皮を被覆していると考えられていた糖衣は,上皮由来の膜型ムチン(眼表面ムチン)であ(13)1073*NorihikoYokoi:京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学**GeorgievAsGeorgi:ソフィア大学生物学部生化学〔別刷請求先〕横井則彦:〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学特集●マイボーム腺研究,臨床の最前線あたらしい眼科28(8):1073?1079,2011マイボーム腺の臨床的機能評価EvaluationofMeibomianGlandFunctionfromtheClinicalAspect横井則彦*GeorgievAsGeorgi**1074あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(14)どが考えられている(図1).しかし,涙液油層のリン脂質の由来や成分がいずれにせよ,それを含むpolarlipidsは,non-polarlipidsの挙動に大きな影響を及ぼしながら,間接的にその機能(ティアフィルムの形成やその水分蒸発抑制)を維持している.IIMeibumの運命マイボーム腺の腺房から分泌された油脂は,マイボーム腺の導管を通って開口部に至り,導管の弾性,あるいは,眼輪筋の一部であるRiolan筋の作用によって,マイボーム腺の開口部からmeibumとして分泌される(図3).分泌された油脂は眼瞼縁(の皮膚側)に溜まるため,眼瞼縁は油脂の貯留部位(reservoir)として働く.そして,この油脂は,瞬目の際の開瞼時に上方に伸展し,涙液油層が形成される.一方,油脂の排出経路としては,閉瞼時に皮膚側に押し出される経路と,開瞼時にメニスカスの涙液の流れに乗って涙点から排出される経路とが考えられている.IIIMeibumの特性と涙液油層の伸展動態涙液油層観察装置(DR-1TM,興和)で,涙液油層を観察すると,瞬目のたびに涙液油層がくり返し上方へ伸展する様子を油層における光の干渉像から観察することができる.伸展後に静止した干渉像のパターンは,観察を続けていると急激に変化することがあるものの,1回ご層からなるとされ,最近まで,リン脂質はすべてmeibumに含まれると考えられていたが,近年これらがmeibumの一部ではない可能性が指摘され,波紋が投げかけられている5).そして,新しい涙液油層モデル5)によれば,non-polarlipidsを支える両親媒性脂質として,diacylglycerols,O-acyl-w-hydroxyfattyacidファミリーな図1角膜上のティアフィルムの旧モデルと最新モデル(文献5より引用・改変)の比較新モデルでは,ティアフィルムは,油層とゲルを形成する液層とから構築される.液層に分布する分泌型ムチンは,明確な境界をもつことなく表層に向かって希薄になりながら分布する.Non-polarlipids(meibum)を支える両親媒性脂質として,diacylglycerols,O-acyl-w-hydroxyfattyacidfamilyなどが考えられている.図2涙の分布の3コンパートメントモデル開瞼後,涙は,blacklineを境として,上・下のメニスカスの涙液(1,3)と瞼裂間のティアフィルム(2)の3つのコンパートメントに分かれて分布し,上・下のメニスカスとティアフィルムには異なる涙液動態が許される.(15)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111075とを示唆しており,実際,涙液油層の伸展挙動は,レオロジーモデルの一つであるVoigtモデルで表現しうる9).King-Smithらは,液層の挙動を含めた新しい油層伸展モデルを提唱している10).それによれば,開瞼時には,上方のメニスカスの毛管圧によって下方の涙液メニとの瞬目においては,その前の像のパターンと非常によく似ている.この瞬目に伴う,再現性に優れた涙液油層動態は,ヒダつきカーテンを閉じたり広げたりする様子に似ているため“pleateddrapeeffect”と形容される6,7).すなわち,閉瞼時,涙液油層はヒダつきカーテンを閉じたときのように上・下の眼瞼縁の間で圧縮され,開瞼後は,あたかもヒダつきカーテンを広げるかのごとくに上方に向けて伸展する(図4).また,このような再現性の高い涙液油層の収縮・伸展挙動は,あたかもマイボーム腺の油脂がバネのような挙動を示すことを想定させる.そして,このことは,界面化学における実験機器であるLangmuirBlodggettrough(LBtrough)を用いて,生理食塩水の上に浮かべたmeibumの両側に置いた隔壁を押し縮めたり(meibumの側からはcompression),広げたり(meibumの側からはexpansion)することによって得られる,表面積-表面圧曲線が,圧縮と伸展で圧差のほとんどない(nohysteresis)ループを描き8),かつ,圧縮時に表面圧が急峻に増加することから説明できる(図5).一方,この涙液油層の粘弾性挙動は,その挙動を扱いうる学問分野であるレオロジーで解析できるこ図3マイボーム腺の油脂のターンオーバー腺房から分泌されたマイボーム腺の油脂は,導管内に蓄積されながら,導管内を通って,開口部に至り,導管内圧の上昇,あるいは,瞬目時に,開口部から眼瞼縁に排出されるとともに,眼表面の涙液油層として利用される.油脂の排出経路には,閉瞼時に皮膚側に押し出される経路と,開瞼時に涙液の(水の)流れに乗って涙点から排出される経路が考えられている.閉瞼時開瞼時上方伸展角膜下眼瞼上眼瞼角膜下眼瞼上眼瞼図4閉瞼,開瞼に伴う涙液油層の挙動閉瞼時,涙液油層はヒダつきカーテンを閉じるかのように上・下の眼瞼縁の間で圧縮される.一方,開瞼時には,あたかもヒダつきカーテンを広げるかのごとくに上方に向けて伸展する.01020304050020406080100表面積(%)CompressionExpansion表面圧(mN/m)LBtrough生理食塩水表面圧測定LBtroughCompressionBarrier生理食塩水Expansion図5LangmuirBlodggettrough(LBtrough,上段)を用いて解析しうるmeibumの粘弾性特性(下段)Meibumを生理食塩水の上に浮かべ,その両側から隔壁(barrier)を押し縮めたり(meibumのcompression),広げたり(meibumのexpansion)しながら,その表面積-表面圧の関係を調べるとmeibumの物理特性がわかる.それによれば,meibumは,圧縮時にその表面圧が急峻に上昇し,圧縮・伸展において圧差のほとんどないループ(nohysteresisloop)を描くことがわかる(非常に再現性の良い粘弾性挙動).(文献9より引用・改変)1076あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(16)IVマイボーム腺の臨床的機能評価マイボーム腺はmeibumを分泌する働きをもち,meibumは,眼瞼縁に貯留されながら,瞬目により,涙液油層として活用される.臨床的には,マイボーム腺の分泌機能の低下は,マイボーム腺機能不全(meibomianglanddysfunction:MGD)4)をひき起こし,ドライアイや眼瞼縁炎と密接な関係をもつ.最近,わが国ではMGDが定義されるとともに,その分類(分泌減少型および分泌増加型)が決められ,分泌減少型MGDの診断基準が作成された11).その結果,診断基準に準拠して分泌減少型MGDを診断できるようになった.しかしながら,分泌増加型MGDの診断については,いまだ,議論の多いところである.ここに,マイボーム腺の臨床的機能評価といえば,invivoにおいて,マイボーム腺が正常のmeibumを分泌しうるかどうかを評価することであり,Schirmerテストで涙腺機能を評価する場合のように,何らかの負荷テストが必要となる.Meibumは,導管内圧や瞬目時の圧が契機となって分泌されるため,眼瞼を圧迫することが負荷テストとなりうると考えられる(図7).そのため,指による上眼瞼の圧迫で,圧出されるmeibumの量や性状を評価する方法が一般に行われ,量(たとえば,正常に対して何倍といったような分類)と粘稠度(透明性と粘稠性の程度で分類)の観点から評価されることが多スカスに貯留した涙液(の水)が上方に引き上げられるが,その際,角膜表面の粘性抵抗によって,角膜表面への涙液の(水の)塗りつけが起こる.そして,同時に下方の眼瞼縁に貯留した油脂も上方に引き上げられようとする.そのため,涙液油層には,下方で厚く上方で薄いという厚みの勾配が生じる(油層の表面圧は下方で高く,上方で低い)(図6上).ここから表面圧勾配に基づく油層の上方伸展(表面圧勾配に基づく分子移動:Gibbs-Marangoni効果)が始まるが,油層は,直下の水層に対して強い粘性抵抗を及ぼすため,油層の前方で,涙液の液層に深い窪み(dimple)が生じる.しかし,油層の上方伸展に伴って,dimpleは次第に消失してゆき,角膜上にティアフィルムが形成される(図6下).この油層の上方伸展,ひいては,角膜上のティアフィルムの形成は,健常眼では2秒以内に終了するという10).以上のように,涙液油層の上方伸展は,角膜上のティアフィルムの形成に働き,伸展を終えた油層は液層の水分の蒸発を防いで,ティアフィルムの安定性維持に寄与する.角膜油層の上方伸展角膜上眼瞼液層両親媒性脂質Non-polarlipids(meibum)開瞼中開瞼後液層両親媒性脂質Non-polarlipids(meibum)Dimple下方上方上眼瞼上方の涙液メニスカス図6開瞼に伴うティアフィルムの形成と油層の役割開瞼時には,上方のメニスカスの毛管圧によって下方の涙液メニスカスに貯留した水分が上方に引き上げられる.その際,まず,角膜上に涙液の水の塗りつけが起こる.つぎに,Gibbs-Marangoni効果によってmeibumの上方伸展が始まるが,その際,液層に深い窪み(dimple)を生じる.しかし,油層の上方伸展に伴ってdimpleは消失し,ティアフィルムが角膜上に形成される.図7上眼瞼の圧迫により圧出される異常なmeibum透明度の低い粘稠なmeibumが大量に圧出されている.(17)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111077た(表1)が,以下には,筆者が取り組んでいる評価法についておもに紹介する.1.マイボメトリー法(図8)Meibumの眼瞼縁における貯留量の半定量的評価法として,唯一マイボメトリー法がある13?16).本法は下眼瞼縁の中央1/3に貯留したmeibumを加工した油分測定用の市販テープ(Courage&Khazaka社製)にて採取し,その量(casuallipidlevel)を,テープの油脂採取部を透過する光量の測定値から評価する方法であり,オックスフォード大学のグループにより開発された14).その後,筆者らは,本法をMGDの評価に応用し15),共同開発したレーザーマイボメータによる測定法へと発展させた16).現在の測定ステップは,以下の通りである.1)油分測定用の8mm幅の半透明テープ(Courage&Khazaka社製)を,その最先端からの長さが20mmになるようにループ状に加工して,マイボーム腺の油脂サンプリング用専用テープを作製する.2)専用テープを超音波Aモード用のプローブ(NIDEK社製)のヘッドに装着し,被験者には上方視させて,眼瞼縁に圧力を加えることなく(本プローブは圧が加わると後ろに下がる仕組みになっている),下眼瞼中央の眼瞼縁に貯留した油脂を採取する(テープの接地時間3秒).3)専用テープをプローブからはずし,3分間テープを静置し水分を蒸発させた後,テープのループを展開してレーザーマイボメータでテープの油脂採取部の透過光く,多くの分類が存在する12).一方,眼瞼縁に貯留したmeibumの量を評価する方法もマイボーム腺機能を反映する評価法ということができ,この目的のためにマイボメトリーが考案されている13?16).圧出されてくるmeibumの評価と眼瞼縁に貯留するmeibumの評価との関係は,Schirmerテストと涙液メニスカス(の高さや曲率半径)の評価の関係に相当するといえるだろう.一方,眼瞼縁に貯留したmeibumは,マイボーム腺の産物であり,ティアフィルムにおける涙液油層として活用されて,その働きを発揮するため,この意味においては,涙液油層の評価法もまた,間接的なマイボーム腺の機能評価法として捉えることができる.そして,ドライアイを含む眼表面疾患に対するマイボーム腺の検査としては,マイボーム腺そのものの検査よりもむしろ,涙液油層に対する検査のほうが,現場の情報という意味において,より重要といえるかもしれない.以上の観点から,マイボーム腺・涙液油層の機能評価法をまとめてみ表1マイボーム腺・涙液油層の機能評価法●マイボーム腺の油脂分泌機能の評価圧出油脂の評価─導管内の蓄積油脂の量および性状の定性的評価Meibometry─眼瞼縁における貯留油脂量の半定量的評価LBtrough,BAM─Meibumのinvitroでの機能・性状のinvitro評価●涙液油層の評価Interferometry(DR-1TMなど)─油層の伸展動態,油層厚の定性・定量評価Evaporimetry─油層の蒸発抑制機能の定量的評価図8共同開発したレーザーマイボメータ(左),下眼瞼縁に貯留した油脂のサンプリング中の光景(右上),および油分測定用のテープにサンプリングされた正常のmeibumの1例(右下)1078あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(18)展について,定量的に解析できるようになった.本法は,閉瞼とその後の開瞼維持(すなわち,たった1回の瞬目)で,油層伸展初速度(涙液貯留量と相関,すなわち,涙液の量の情報)とNIBUT20)〔non-invasivebreakuptime,すなわち,涙液の安定性を意味する(涙液の質の情報)〕の情報を得ることができるため,有用な涙液評価法となる可能性がある.ただし,MGDや涙液減少の重症例では,涙液油層そのものが見られないため,それが見られない場合は,MGDそのものの他の評価や涙液量の評価を行う必要がある.3.Meibumの新しいinvitro解析法先に述べたように,LBtroughを用いたmeibumの解析8,21)は,meibumそのものの物性のみならず,その分泌組織であるマイボーム腺そのものの機能評価につながる可能性がある.LBtroughは非常に制御された研究機器であり,界面科学における基本となる実験システムとして,非常に広い活用性をもっている.Meibumについては,その伸展挙動や薬剤によるその障害を評価でき,かつ,Brewsteranglemicroscope〔BAM,レーザー光(P偏光)を用いて界面を観察する装置.水は暗く,を測定する.4)採取油脂量(casuallipidlevel,arbitraryunit)は下記の式に従って求める.Casuallipidlevel=(C?B)/AA:テープのない状態での測定値B:油脂採取前のテープの測定値C:油脂採取後の油脂採取部でのテープの測定値2.涙液油層の観察と動態解析DR-1TMでは,涙液油層における光の干渉像(図9)17,18)を動的に得ることができるため,涙液油層の厚み情報のみならず,物性についての情報をinvivoで得ることができる.しかし,涙液油層の動態は,角膜表面の水濡れ性や涙液液層の水分量の影響などを受けるため,その解釈は,総合的になされなければならない.すなわち,たとえば,重症涙液減少においてはMGDを伴っていなくとも,油層のキャリアである液層を欠くため,角膜上に涙液の油層像が見られないことがある18).また,油層の上方伸展は,涙液貯留量が少ないと悪くなる9).現在,この涙液油層の動態解析は,画像相関法19)とレオロジーのVoigtモデル9)を用いて,開瞼後の上方伸図9DR?1TMによる涙液油層像(上左右)とBrewsteranglemicroscopeによるmeibumの観察像(下左右)の比較DR-1TMによる健常な涙液油層像(左上)および塩化ベンザルコニウムによる障害が疑われる涙液油層像(右上)のそれぞれが,LBtroughに浮かべた正常なmeibumの観察像(左下)および異常なmeibumの観察像(右下,塩化ベンザルコニウムを直下の水層に入れた場合の障害像)に非常によく似ていることがわかる.(文献8参照)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111079油は明るく見える〕を併用すれば,DR-1TMのごとくに油層の表面像を観察することができる.つまり,invitroでのBAMと表面積-表面圧特性の解析は,invivoでのDR-1TMによる涙液油層の観察と油層伸展のレオロジー解析に相当する(図9).そして両者の情報が揃うことにより,meibumひいては,マイボーム腺の機能がより深くわかることになるであろう.界面科学の方法を用いたmeibumの研究は,マイボーム線機能の研究を大きく発展させる可能性があると筆者は考えている.おわりにMeibumの組成や涙液油層についての新しい考え方や,invivo,invitroのmeibumおよび涙液油層の機能評価について述べた.Meibumは,一旦眼瞼縁に貯留した後,開瞼とともに,ティアフィルムを形成するプロセスで重要な役割を果たし,液層の水分の蒸発抑制を介してティアフィルムの安定性維持に大きく貢献している.Meibumの機能解析,ひいては,マイボーム腺の機能評価には,生理学,脂質化学,界面化学,生物物理学などさまざまな分野が関与しうる.現在のマイボーム腺の臨床的機能評価法としては,圧出油脂の量および性状の評価ぐらいしかなく,まだまだ発展途上であるが,一旦生み出されたmeibumは,涙液油層を形成しながら,その重要な役割を果たしてゆく.そして,涙液油層の機能評価については,多くの方法や切り口が存在し,わが国の研究者のこの領域への貢献は大きい.今後は,界面化学のinvitroの評価法が加わることで,meibumの物性や薬剤あるいは病態とのかかわりが,さらに明らかにされ,ドライアイやマイボーム腺機能不全のより良い治療の開発へと発展してゆくに違いない.今後のさらなるこの領域の進歩が楽しみである.文献1)GipsonIK:Distributionofmucinsattheocularsurface.ExpEyeRes78:379-388,20042)McDonaldJE,BrubakerS:Meniscus-inducedthinningoftearfilms.AmJOphthalmol72:139-146,19713)MillerKL,PolseKA,RadkeCJ:Black-lineformationandthe“perched”humantearfilm.CurrEyeRes25:155-162,20024)DriverPJ,LempMA:Meibomianglanddysfunction.SurvOphthalmol40:343-367,19965)ButovichIA:TheMeibomianpuzzle:combiningpiecestogether.ProgRetinEyeRes28:483-498,20096)McDonaldJE:Surfacephenomenaofthetearfilm.AmJOphthalmol67:56-64,19697)BronAJ,TiffanyJM,GouveiaSMetal:Functionalaspectsofthetearfilmlipidlayer.ExpEyeRes78:347-360,20048)GeorgievGA,YokoiN,KoevKetal:Surfacechemistrystudyoftheinteractionsofbenzalkoniumchloridewithfilmsofmeibum,cornealcelllipids,andwholetears.InvestOphthalmolVisSci52:4645-4654,20119)YokoiN,YamadaH,MizukusaYetal:Rheologyoftearfilmlipidlayerspreadinnormalandaqueousteardeficientdryeyes.InvestOphthalmolVisSci49:5319-5324,200810)King-SmithPE,FinkBA,HillRMetal:Thethicknessofthetearfilm.CurrEyeRes29:357-368,200411)天野史郎,マイボーム腺機能不全ワーキンググループ:マイボーム腺機能不全の定義と診断基準.あたらしい眼科27:627-631,201012)TomlinsonA,BronAJ,KorbDRetal:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:reportofthediagnosissubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52:2006-2049,201113)小室青,横井則彦:マイボーム腺検査装置.眼科49:1331-1339,200714)ChewCKS,JansweijerC,TiffanyJMetal:Aninstrumentforquantifyingmeibomianlipidonthelidmargin:theMeibometer.CurrEyeRes12:247-254,199315)YokoiN,MossaF,TiffanyJMetal:Assessmentofmeibomianglandfunctionindryeyebymeibometry.ArchOphthalmol117:723-729,199916)KomuroA,YokoiN,KinoshitaSetal:Assessmentofmeibomianglandfunctionbyanewlydevelopedlasermeibometer.AdvExpMedBiol506:517-520,200217)YokoiN,TakehisaY,KinoshitaS:Correlationoftearlipidlayerinterferencepatternswiththediagnosisandseverityofdryeye.AmJOphthalmol122:818-824,199618)YokoiN,KomuroA:Non-invasivemethodsforassessingthetearfilm.ExpEyeRes78:399-407,200419)King-SmithPE,FinkBA,NicholsJJetal:Thecontributionoflipidlayermovementtotearfilmthinningandbreakup.InvestOphthalmolVisSci50:2747-2756,200920)IshibashiT,YokoiN,KinoshitaS:Comparisonoftheshort-termeffectsonthehumancornealsurfaceoftopicaltimololmaleatewithandwithoutbenzalkoniumchloride.JGlaucoma12:486-490,200321)MudgilP,MillarTJ:Surfactantpropertiesofhumanlipids.InvestOphthalmolVisSci52:1661-1670,2011(19)

わが国MGDワーキンググループの考え方

2011年8月31日 水曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYーム腺機能が瀰漫性に障害されている.そして,MGDは眼不快感,乾燥感などの自覚症状を伴う.2.MGDの分類MGDの分類を表3に示す.MGDは大きく分泌減少型と分泌増加型に分けられる.臨床における頻度は分泌Iわが国MGDワーキンググループの考え方(担当:天野史郎)はじめにマイボーム腺機能不全(meibomianglanddysfunction:MGD)という言葉はマイボーム腺機能に異常をきたした状態を呼称する際に臨床で使用されている.実際に眼不快感などの症状を主訴に眼科を訪れる患者はかなりの割合でMGDがその原因となっており,多くの患者でqualityoflifeの低下をひき起こしていると考えられる.しかし,これまでにMGDの定義や診断基準といったものが定めらてこなかったために,MGDの頻度,診断,治療などについて論じる共通の土台がなかった.こうした背景をもとにMGDの定義や診断基準を作成しようという動きが国内に生まれ,2008年からドライアイ研究会のもとにMGDワーキンググループが作られた(表1).MGDワーキンググループはこれまでに数回にわたる全体会議を行い,以下に示すMGDの定義,分類,診断基準を作成した.1.MGDの定義MGDの定義を表2に示す.MGDは原発性のものと,アトピー,Stevens-Johnson症候群,移植片対宿主病,眼感染症などに続発する場合がある.マイボーム腺に発生する疾患としては,霰粒腫,内麦粒腫などがある.これらが局所的な疾患であるのに対して,MGDはマイボ(7)1067*ShiroAmano:東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学**JunShimazaki:東京歯科大学市川総合病院眼科〔別刷請求先〕天野史郎:〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学特集●マイボーム腺研究,臨床の最前線あたらしい眼科28(8):1067?1072,2011わが国MGDワーキンググループの考え方ConceptofJapaneseMGDWorkingGroup天野史郎*島﨑潤**表1マイボーム腺機能不全ワーキンググループメンバー一覧天野史郎・有田玲子(東京大学眼科),木下茂・横井則彦・外園千恵・小室青・鈴木智(京都府立医科大学眼科),島﨑潤,田聖花(東京歯科大学眼科),前田直之・高静花(大阪大学眼科),堀裕一(東邦大学眼科),西田幸二・久保田久世(東北大学眼科),後藤英樹(鶴見大学眼科),山口昌彦(愛媛大学眼科),小幡博人(自治医科大学眼科),山田昌和(東京医療センター眼科),村戸ドール・小川葉子・松本幸裕・坪田一男(慶應義塾大学眼科)表2マイボーム腺機能不全の定義さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり,慢性の眼不快感を伴う.表3マイボーム腺機能不全の分類1.分泌減少型①原発性(閉塞性,萎縮性,先天性)②続発性(アトピー,Stevens-Johnson症候群,移植片対宿主病,トラコーマ,などに続発する)2.分泌増加型①原発性②続発性(眼感染症,脂漏性皮膚炎,などに続発する)1068あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(8)場合,マイボーム腺開口部周囲異常所見陽性とする.マイボーム腺開口部閉塞所見の判定においては,まず細隙灯顕微鏡でマイボーム腺開口部閉塞所見があることを確認し,さらに拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下していることを確認する.この2つの所見が両者ともあるときにマイボーム線開口部閉塞所見が陽性であると判定する.眼瞼を圧迫して出てくるマイボーム腺脂の量や性状に関しては,半定量的な判定法が提案されてきた4~6).たとえば島﨑分類では,上眼瞼を拇指で圧迫して出るmeibumを,grade0:透明なmeibumが容易に出る,grade1:軽い圧迫で混濁したmeibumが出る,grade2:中等度以上の強さの圧迫で混濁したmeibumが出る,grade3:強い圧迫でもmeibumが出ない,の4段階に評価し,grade2以上を異常と考える.拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下していること,という今回提案している判定を正しく行うためには,普段から正常者やMGD疑い患者などでの,圧迫時のマイボーム腺脂の分泌のされ方を観察し,マイボーム腺脂の分泌の程度を判定する目を養う必要がある.また,正常者や分泌減少型MGDでの眼瞼圧迫時のマイボーム腺脂の分泌のされ方を提示するビデオを,ドライアイ研究会のホームページ内に掲載したので,参考のた減少型のほうが分泌増加型よりもはるかに高い.分泌減少型MGDは閉塞性,萎縮性,先天性などの原発性のものと,アトピー,Stevens-Johnson症候群,移植片対宿主病,トラコーマなどに続発する続発性のものがある.分泌減少型MGDでは,原発性のなかの閉塞性のものが最も頻度が高い.原発性のなかの閉塞性ではマイボーム腺導管内に過剰角化物が蓄積し,マイボーム腺脂の分泌が低下し,マイボーム腺の腺房の萎縮が徐々に進行する1).原発性のなかの萎縮性というのは導管の閉塞から続発するのではなく,腺房が原発性に萎縮するものを指す.続発性ではさまざまな原因によってマイボーム腺開口部の閉塞が起き,マイボーム腺脂の分泌が減少する.分泌増加型MGDも同様に,原発性のものと,眼感染症や脂漏性皮膚炎などに続発する続発性のものに分けられる.分泌増加型MGDではマイボーム腺からの油脂分泌が過剰になっているが,これを分泌減少型MGDの前段階と捉える考え方と,分泌減少型MGDとは別の疾患と捉える考え方があり,病態の理解に幅がある2).また臨床の場においては,分泌減少型MGDのほうが,分泌増加型MGDよりも圧倒的に症例数が多い.こうした理由から,今回の提案のなかでは,分泌減少型MGDの診断基準のみを提案する.今後,分泌増加型MGDの病態の理解に関するコンセンサスがある程度固まってきた段階で,分泌増加型MGDの診断基準を提案することを予定している.3.分泌減少型MGDの診断基準分泌減少型MGDの診断基準を表4に示す.一般の眼科外来で施行可能な検査項目のみを診断基準に組み込んだ.分泌減少型MGDの診断に必要な項目は大きく分けて3つあり,1.自覚症状,2.マイボーム腺開口部周囲異常所見,3.マイボーム腺開口部閉塞所見である.これら3項目すべてを満たす場合に,分泌減少型MGDと診断する.分泌減少型MGDの自覚症状としては,眼不快感,異物感,乾燥感,圧迫感などが多い.分泌減少型MGDのマイボーム腺開口部周囲異常所見は血管拡張,粘膜皮膚移行部の前方3)または後方移動4),眼瞼縁不整があり,これら3つの所見のうち少なくとも1つがある表4分泌減少型マイボーム腺機能不全の診断基準以下の3項目(自覚症状,マイボーム腺開口部周囲異常所見,マイボーム腺開口部閉塞所見)が陽性のものを分泌減少性MGDと診断する.1.自覚症状眼不快感,異物感,乾燥感,圧迫感などの自覚症状がある.2.マイボーム腺開口部周囲異常所見①血管拡張②粘膜皮膚移行部の前方または後方移動③眼瞼縁不整①?③のうち1項目以上あるものを陽性とする.3.マイボーム腺開口部閉塞所見①マイボーム腺開口部閉塞所見(plugging,pouting,ridgeなど)②拇指による眼瞼の中等度圧迫でマイボーム腺から油脂の圧出が低下している.①,②の両方を満たすものを陽性とする.(9)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111069えて,この項で述べた各種検査のMGD診断における有効性を検討したこれまでの研究に関して,本ワークショップの参加者が各項目を担当して調査を行った.その結果は,本稿に含めるには量が大部なため,ドライアイ研究会のホームページに掲載した.5.MGDと他疾患概念との関係MGDには,涙液油層減少から生じる蒸発亢進型ドライアイとしての側面19)と,マイボーム腺開口部周囲の炎症や導管内脂質過剰蓄積などの側面がある.ただし,涙液量や病期や重症度によってドライアイあるいは炎症を伴わない場合もある.MGDと後部眼瞼縁炎とはお互いの重なり合う部分が大きい.一方ドライアイは,蒸発亢進型と涙液分泌減少型がありMGDは主として蒸発亢進型の原因となるのでドライアイのうちの半分も重ならないであろう.一方,マイボーム腺炎(meibomitis)という呼称もある.この呼称の指す内容は研究者によって違っており,たとえば海外の一部の研究者はほぼmeibomitis=MGDと考えているのに対して,国内の研究者の一部は,マイボーム腺炎を,マイボーム腺での細菌増殖を基盤としフリクテンやマイボーム腺炎角膜上皮症に結びつく概念と捉えている20~22).IIMGDの定義・分類・診断基準:わが国と世界の考えの相違点と今後の課題(担当:島﨑潤)マイボーム腺機能不全(MGD)は,眼表面異常の悪化要因として非常にポピュラーなものであり,その重要性については長年にわたってくり返し強調されている.しかしながらMGDの疾患概念は,眼科医一人ひとりでかなり異なっており,これが研究を進めるうえでの大きな障害となってきた.たとえば,MGDを含むドライアイの疫学調査に関して,アジアではMGDの有病率が高いという報告が多く,これがドライアイの割合がアジアで多いことと関連しているとするものもある.たとえば台湾で行われたLinらの調査では,なんと65歳以上の半数以上がMGDとされているが,その判断基準は,瞼縁の血管拡張とわずか(grade1以上)の分泌物の混濁を有するものとなっている23).これらの所見は加齢に伴っても頻度が増すことが知られており,診断の根拠としてめにご覧いただきたい.4.分泌減少型MGDの診断に関する他の参考所見分泌減少型MGDの診断に必要な項目として,自覚症状,マイボーム腺開口部周囲異常所見,マイボーム腺開口部閉塞所見の3項目をあげたが,これ以外にも分泌減少型MGDの診断の参考となる検査所見があり,それらを表5に示した.マイボグラフィーは,翻転した瞼の裏から光を透過させたり,赤外線カメラや赤外線フィルターを用いて眼瞼を観察したりして,マイボーム腺の形態を観察する装置である7~11).分泌減少型MGDではマイボーム腺の脱落や短縮が観察され,分泌減少型MGDの診断に有用な検査である.涙液スペキュラーは涙液油層の分布や伸展動態を評価できる12,13).マイボメトリーは眼瞼縁にある貯留した脂の量を定量的に評価できる14).涙液蒸発率測定は眼を密閉されたゴーグルで覆い,涙液の蒸発量を測定する検査で,分泌減少型MGDでは涙液油層の減少から涙液蒸発量の増加がみられる15~17).コンフォーカルマイクロスコープによる観察では,分泌減少型MGDでマイボーム腺房の拡大,密度減少がみられる18).以上の5項目の検査は,分泌減少型MGDの診断に有用な検査であるが,通常の眼科外来にはおかれていない特殊な検査機器が必要であるため,今回の診断基準には含めなかった.今後これらの検査機器のうち一般の眼科外来に広まるものが現れれば,診断基準に組み込まれていく可能性がある.分泌減少型MGDは涙液油層の減少から蒸発亢進型ドライアイになる.その結果として現れる角膜中央より下方の上皮障害や涙液層破壊時間の短縮といった蒸発亢進型ドライアイとしての所見も分泌減少型MGDの診断の参考となる.診断基準に含まれる自覚症状,細隙灯顕微鏡検査に加表5分泌低下型MGDの診断に関する他の参考所見1.マイボグラフィーでマイボーム腺が脱落,短縮.2.涙液スペキュラー油層所見が欠損.3.マイボメトリーで貯留油脂量が減少.4.涙液蒸発率測定で蒸発量亢進.5.コンフォーカルマイクロスコープで腺房拡大,腺房密度減少.6.角膜中央より下方の上皮障害.7.涙液層破壊時間が減少.1070あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(10)の分科会に日本のメンバーが加わった.しかしながら,多くのメンバーが双方で活躍したにもかかわらず,わが国の報告とTFOSのそれとはいくつかの違いがあり,そこにはわが国と欧米のMGDに関する概念やアプローチの違いが反映されており興味深い.ここではその違いについて,私見も交えて触れてみたい.1.MGDの定義であるが,TFOSのワークショップでは,表6のように定められた24).これを日本のものと比べてみると,以下の違いがある.1)日本の定義は,マイボーム腺の機能に異常がある適しているかどうかは疑問の残るところである.さらにMGDの概念の違いは,日本国内においても施設によってかなり違うことは,今回のワーキンググループのミーティングでもしばしば取り上げられ,天野の報告にも示されているところである.その意味で今回,MGDの定義,分類,分泌減少型MGDの診断基準が決定されたことの意義は非常に大きい.MGDに関して,もう一つ最近の大きなトピックスは,国際的なMGDに関するレポートが発表されたことである.TearFilmandOcularSurfaceSociety(TFOS)は,欧米や日本の研究者が中心となって活動している学会であり,2007年にはドライアイの定義や診断に関する詳細なレポートを発表するなどの活動をしてきた.今回TFOSは,MGDWorkshopを立ち上げて,MGDのあらゆる論点を網羅した報告をInvestigativeOphthalmologyandVisualScience誌のSpecialissueとして今年の3月に発表した.詳しくは前項の村戸の報告を参照してほしいが,このワークショップには,ほとんどすべて表6TFOSにて決められたMGDの定義“Meibomianglanddysfunction(MGD)isachronic,diffuseabnormalityofthemeibomianglands,commonlycharacterizedbyterminalductobstructionand/orqualitative/quantitativechangesintheglandularsecretion.Itmayresultinalterationofthetearfilm,symptomsofeyeirritation,clinicallyapparentinflammation,andocularsurfacedisease.”図1TFOSによるマイボーム腺機能不全の分類(NicholsKKetal:InvestOphthalmolVisSci52:1922-1929,2011より許可を得て転載)MeibomianGlandDiseaseObstructiveMeibomianGlandDsfanction(MGD)CongenitalCicatricialNon-CicatricialLowDeliveryHyposecretory(MeibomianSicca)Secondary・Trachoma・OcularPemphigoid・ErythemaMultiforme・AtopySecondary・SeborrheicDermatitis・AcneRosacea・Atopy・PsoriasisSecondary・SeborrheicDermatitis・AcneRosaceaSecondary(e.g.,Medications)PrimaryPrimaryPrimaryPrimaryAlterationofTearFilmEyeIrritationClinicallyApparentInflammationOcularSurfaceDiseaseIncludingDryEyeHypersecretory(MeibomianSeborrhea)HighDeliveryNeoplasticAcuteOther(11)あたらしい眼科Vol.28,No.8,201110713.一般にTFOSのアプローチは,「皆で集まってディスカッションすることに意義がある」という考えに基づいており,日本の「まずは同意を形成して議論を先に進めよう」という考えとかなり異なっている.これは国民性の違いによるのかもしれない.今後の課題ドライアイを例にとるまでもなく,具体的な診断基準があるということは,共通の基盤に立った研究やディスカッションを行ううえで必須である.その意味では,日本の診断基準のほうが一歩先を行っていると言える.しかしながら,わが国の基準にもいくつかの問題点がある.1.診断が定量化できないものが多く,どこからを陽性所見と取るかがあいまいである.たとえば「血管拡張」や「眼瞼縁不整」などを有するかどうかの判断は,観察者に預けられた形となっている.2.診断基準の多くは,スリットランプなどを用いた瞼縁・マイボーム腺開口部の解剖学的所見を用いている.これがMGDの定義で定めた「マイボーム腺の機能的異常」を検出する手段として適しているのかが不明である.3.わが国の基準に限らないが,述べられているマイボーム腺の異常が病的なものであるのか,加齢に伴う現象であるのかの区別ができるか不明である.言うまでもなく,今回発表したわが国のMGDの定義・分類・診断基準は,あくまで「現段階の」という条件付きであり,むしろ今後の研究や議論のたたき台としての側面が強い.多くの研究者が参加することで内容が改善され,さらには世界にその成果を発信して,全体のレベルの向上に寄与することにもつながると期待される.文献1)小幡博人,堀内啓,宮田和典ほか:剖検例72例におけるマイボーム腺の病理組織学的検討.日眼会誌98:765-771,19942)FoulksGN,BronAJ:Meibomianglanddysfunction:Aclinicalschemefordescription,diagnosis,classification,ものをMGDとしたのに対し,TFOSは,腺腔の閉塞や分泌物の量的・質的異常など,より病理学的,生化学的な病態を含む形をとっている.2)日本の定義では,慢性の眼不快感の原因としてMGDを捉えているが,TFOSでは自覚症状のほか,涙液の変化,炎症,眼表面疾患などに異常をきたしうるとして,眼表面全体への影響を重視している.2.分類に関しては,TFOSのもののほうがずっと細かい(図1).ただし日本のものもTFOSのものも,まずMGDを大きく「分泌減少型(lowdelivery)」と「分泌増加型(highdelivery)」に分けており,大筋では差はない.日本のほうが大ざっぱで,細かく分けることにあまりエネルギーを使っていない印象を受ける.3.最も大きな違いがみられるのは,診断(診断基準を含む)である.TFOSのレポートは,現在行われている検査法をすべて列挙し,その範囲はスリットランプによる瞼縁の解剖学的変化から,meibum圧出,マイボグラフィーなどの画像診断,涙液蒸発率などの機能診断に至るまで多岐にわたっている25).しかしながら,実際の診断基準を示すところまでは踏み込んでおらず,一般眼科医が行うべき診断の手順(ドライアイ全般)を示しているにすぎない.これに対してわが国の基準は具体的である.このように,日本とTFOSの報告にはいくつかの違いがあるが,これはMGDに対する両者のアプローチの相違に起因するところが大きいように思われる.まとめていえば,以下の3点に集約されると考えてもいいかもしれない.1.TFOSのほうが,エビデンスや病態に沿ったものにしようとしている.これは,MedicalDoctorだけでなく,Ph.D.もグループに多く参加していることも関係しているのかもしれない.2.TFOSのほうが,ドライアイ,特に蒸発亢進型ドライアイの原因としてのMGDを重視している.対してわが国のほうは,MGDはうっ滞や炎症など,涙液を介する以外にも眼表面の状態に関与していると考える傾向がある.また,涙液への影響にしても,蒸発亢進のみかどうかわからない,という考えもあるように思われる.1072あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(12)bomianglandfunctionindryeyebymeibometry.ArchOphthalmol117:723-729,199915)MathersWD:Ocularevaporationinmeibomianglanddysfunctionanddryeye.Ophthalmology100:347-351,199316)TsubotaK,YamadaM:Tearevaporationfromtheocularsurface.InvestOphthalmolVisSci33:2942-2950,199217)GotoE,EndoK,SuzukiAetal:Tearevaporationdynamicsinnormalsubjectsandsubjectswithobstructivemeibomianglanddysfunction.InvestOphthalmolVisSci44:533-539,200318)MatsumotoY,SatoEA,IbrahimOMetal:Theapplicationofinvivolaserconfocalmicroscopytothediagnosisandevaluationofmeibomianglanddysfunction.MolVis14:1263-1271,200819)BronAJ,TiffanyJM:Thecontributionofmeibomiandiseasetodryeye.OculSurf2:149-164,200420)横井則彦:眼瞼縁,マイボーム腺における細菌の増殖と眼疾患─細菌学から─.日本の眼科74:565-568,200321)鈴木智,横井則彦,佐野洋一郎ほか:マイボーム腺炎に関連した角膜上皮障害(マイボーム腺炎角膜上皮症)の検討.あたらしい眼科17:423-427,200022)鈴木智,横井則彦,佐野洋一郎ほか:角膜フリクテンの起因菌に関する検討.あたらしい眼科15:1151-1153,199823)LinPY,TsaiSY,ChengCYetal:PrevalenceofdryeyeamonganelderlyChinesepopulationinTaiwan:theShihpaiEyeStudy.Ophthalmology110:1096-1101,200324)NelsonJD,ShimazakiJ,Benitez-del-CastilloJMetal:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:reportofthedefinitionandclassificationsubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52:1930-1937,201125)TomlinsonA,BronAJ,KorbDRetal:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:reportofthediagnosissubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52:2006-2049,2011andgrading.OculSurf1:107-126,20033)YamaguchiM,KutsunaM,UnoTetal:Marxline:fluoresceinstaininglineontheinnerlidasindicatorofmeibomianglandfunction.AmJOphthalmol141:669-675,20064)BronAJ,BenjaminL,SnibsonGR:Meibomianglanddisease.Classificationandgradingoflidchanges.Eye5:395-411,19915)MathersWD,ShieldsWJ,SachdevMSetal:Meibomianglanddysfunctioninchronicblepharitis.Cornea10:277-285,19916)ShimazakiJ,GotoE,OnoMetal:MeibomianglanddysfunctioninpatientswithSjogrensyndrome.Ophthalmology105:1485-1488,19987)TapieR:BiomicroscopialstudyofMeibomianglands[inFrench].AnnOcul(Paris)210:637-648,19778)RobinJB,JesterJV,NobeJetal:Invivotransilluminationbiomicroscopyandphotographyofmeibomianglanddysfunction:aclinicalstudy.Ophthalmology92:1423-1426,19859)MathersWD,DaleyT,VerdickR:Videoimagingofthemeibomiangland[letter].ArchOphthalmol112:448-449,199410)YokoiN,KomuroA,YamadaHetal:Anewlydevelopedvideo-meibographysystemfeaturinganewlydesignedprobe.JpnJOphthalmol51:53-56,200711)AritaR,ItohK,InoueKetal:Non-contactinfraredmeibographytodocumentage-relatedchangesofthemeibomianglandsinanormalpopulation.Ophthalmology115:911-915,200812)GotoE,DogruM,KojimaTetal:Computer-synthesisofaninterferencecolorchartofhumantearlipidlayer,byacolorimetricapproach.InvestOphthalmolVisSci44:4693-4697,200313)YokoiN,KomuroA:Non-invasivemethodsofassessingthetearfilm.ExpEyeRes78:399-407,200414)YokoiN,MossaF,TiffanyJMetal:Assessmentofmei

世界におけるマイボーム腺機能不全の考え方:Tear Film Ocular Surface Studyの概略

2011年8月31日 水曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYDysfunction”という報告書としてInvestigativeOphthalmologyandVisualScience誌に記載された.その報告書より定義,分類,MGDの疫学,診断,治療についていくつかの重要な点を以下に述べる.IIMGDの定義わが国のMGDの新定義では腺組織の慢性的な障害と不快感や乾燥感といった自覚症状の有無が重視されているようで,定義は以下のようになっている.“MGDとはさまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり,慢性の眼不快感を伴う”2)一方,国際ワークショップの新定義は以下のとおりである.“Meibomianglanddysfunction(MGD)isachronic,diffuseabnormalityofthemeibomianglands,commonlycharacterizedbyterminalductobstructionand/orqualitative/quantitativechangesintheglandularsecretion.Itmayresultinalterationofthetearfilm,symptomsofeyeirritation,clinicallyapparentinflammation,andocularsurfacedisease.”3)マイボーム腺機能不全について腺組織の慢性でかつ広範囲の異常が存在し,腺分泌物の量的・質的異常も指摘され,これらに伴って自覚症状が生じることが強調されている.I国際マイボーム腺機能不全ワークショップの背景マイボーム腺機能不全(meibomianglanddysfunction:MGD)は日常診療でよく経験される疾患であるにもかかわらずその定義,分類および診断基準はいまだに決まっていなかった.この背景のもとにMGDの定義や診断基準を作成しようという動きが国内・海外に生まれ,2008年11月よりTearFilmOcularSurfaceSociety(TFOS)のもとにMGDワークショップstudygroup(世話人代表:KellyNichols)が構成された.国際MGDワークショップの目的は以下のとおりである1).・正常人およびMGD症例のマイボーム腺の構造および機能を根拠に基づいた形で評価する.・MGDの新定義ならびに分類を作成する.・MGDの診断におけるさまざまな方法を評価する.・MGDの適切な治療法を推奨する.・MGDにおける適切な臨床治験のやり方について指摘する.・MGDにおいて今後必要とされる研究課題を指摘する.MGDワークショップstudygroupの理事会員ならびにstudygroupの先生方は2010年秋までに数回にわたる国際会議を行い,2011年の3月にその結果が“TheReportoftheTFOSWorkshoponMeibomianGland(3)1063*DooruMurato:慶應義塾大学医学部眼表面眼光学講座〔別刷請求先〕村戸ドール:〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼表面眼光学講座特集●マイボーム腺研究,臨床の最前線あたらしい眼科28(8):1063?1066,2011世界におけるマイボーム腺機能不全の考え方:TearFilmOcularSurfaceStudyの概略CurrentInternationalConceptsinMeibomianGlandDysfunction:SummaryofTearFilmOcularSurfaceSocietyMGDWorkshop村戸ドール*1064あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(4)のstudyを比較することが困難である.MGD発症頻度が報告されている世界のさまざまなドライアイ疫学調査の結果をみるとMGDの発症頻度が3.5~69.3%であり,その頻度がアジア人種に多いとされている(表1)5).世界的に応用できるMGD診断基準のもとで施行される疫学調査が各国で行われるのであれば人種による違いの比較も可能となりうる.MGDの発症とさまざまな眼疾患および全身疾患が発症のリスクファクターであることがMGDワークショップstudygroupの報告書で指摘されている(表2,3)5).そのなかで加齢とMGDの相関が強いと報告されてきているが,いまだに同じpopulationを対象とし長期にわたるMGDの発症過程を経時的に検討する調査がみられない.また,眼瞼中のマイボーム腺はどの程度消失すれば自覚症状や眼表面上皮障害が生じるかについても不明な点が多く,さらなる検討が必要であると思われる5).IIIMGDの分類MGDワークショップstudygroupの報告書のMGDの分類ではMGDは大きく圧縮物低下型と増加型の2つのグループに分かれる.圧縮物低下型はまた分泌減少性のものと閉塞性のものとしてさらに2つのグループに分かれており,分泌減少性のものは一次性のものと二次性のものがあるとされている.閉塞性MGDは瘢痕に伴う疾患と伴わない疾患の2つのグループにさらに分かれており,それぞれまた一次性のものと二次性のものがあるとされている.分泌増加型のMGDの代表的な疾患として脂漏性皮膚炎とacnerosaceaがあげられている(図1)4).IVMGDの疫学マイボーム腺機能不全についての大規模の疫学調査は少なく,ドライアイにおける疫学調査のなかで異なるパラメータでMGDの発症率が評価されてきており,各々図1マイボーム腺機能不全の分類マイボーム腺機能不全圧縮物低下型圧縮物増加型分泌減少性閉塞性分泌増加型一次性二次性瘢痕性非瘢痕性例:薬剤性一次性二次性一次性二次性一次性二次性例:トラコーマ眼類天疱瘡アトピー性皮膚炎脂漏性皮膚炎ロザシェア尋常性乾癬脂漏性皮膚炎ロザシェア涙液の質的変化眼不快感臨床症状に伴う眼表面炎症ドライアイを伴う眼表面障害表1MGD発症頻度が報告されているドライアイ疫学調査のサマリー調査名対象者数(名)MGDの指標頻度年齢(歳)著者バンコクstudy550眼瞼縁の新生血管46.2%>40LekhanontらBeijingstudy1,957眼瞼縁の新生血管69.3%>40Jieら千葉study113腺房消失,圧縮物61.9%>60内野らShihpaistudy1,361眼瞼縁の新生血管60.8%>65LinらMelbournestudy926涙液層破壊時間の短縮8.6~19.9%>40~97McCarthyらSalisburystudy2,482腺口のプラッギング3.5%>65Scheinら(5)あたらしい眼科Vol.28,No.8,20111065VMGDの診断わが国のマイボーム腺機能不全ワーキンググループが報告した分泌減少型MGDの診断に必要な項目は大きく分けて3つあり,1.自覚症状,2.マイボーム腺開口部周囲異常所見,3.マイボーム腺開口部閉塞所見である.これら3つの項目が満たされる場合に分泌減少型MGDと診断する.一方,国際ワークショップの報告書ではこのような診断基準が設けられておらず,MGDの診断においてファーストステップとしてドライアイと正常の涙液機能を鑑別することが勧められている.ドライアイと診断できればつぎのステップとして水分不足型ドライアイなのか蒸発更新型ドライアイかはさらに鑑別するよう検査を勧めることが推奨されている.MGDに伴うドライアイの診断において一般施設の眼科外来で施行可能な検査を行うのが望ましく,ドライアイ専門外来においてはいくつかの特殊検査の施行が望ましいとされている(表4)6).VIMGDの治療国際MGDワークショップの報告書ではMGDの重症度分類(表5)に基づいた段階的な治療ストラテジー(表6)が勧められている.自覚症状を伴わないMGDでは表2MGDと相関があると推測される眼疾患?無虹彩症?慢性眼瞼炎?コンタクトレンズ装用?デモデックスによる眼瞼炎?Tatoo?巨大乳頭型結膜炎?Salzmannの角膜変性症?トラコーマ?魚鱗癬(ichthyosis)表3MGDと相関があると推測される全身疾患?加齢?アンドロゲン欠乏症?アトピー性皮膚炎?前立腺肥大症?眼類天疱瘡?円盤状ルプス?Ectodermaldysplasia症候群?骨髄移植?高血圧?閉経?Parkinson病?尋常性乾癬?Rosacea?Sjogren症候群?Stevens-Johnson症候群?中毒性表皮壊死症?Turner症候群?薬剤性:isotretinoin,抗アンドロゲン薬剤,抗うつ薬,抗ヒスタミン薬,前立腺肥大症に使用されるaブロッカー,閉経後のエストロゲン治療など表4MGDの診断において一般眼科外来およびドライアイ専門外来で行うべき検査検査カテゴリー検査一般眼科外来で行うべき検査ドライアイ専門外来で行うべき検査自覚症状問診票Schein,DEQ,OSDIなどSchein,DEQ,OSDIなど所見マイボーム腺機能不全眼瞼の形態マイボーム腺消失の評価分泌物の評価スリットランプ検査スリットランプ検査スリットランプ検査スリットランプ検査スリットランプ検査/マイボグラフィースリットランプ検査眼瞼脂質貯留の評価─マイボメトリー涙液油層厚インテルフェロメトリーインテルフェロメトリー涙液油層進展時間─ビデオインテルフェロメトリー涙液蒸発の検査浸透圧浸透圧検査浸透圧検査涙液の安定性涙液層破壊時間涙液層破壊時間涙液層破壊時間涙液分泌量Schirmer試験Schirmer試験Schirmer試験/フルオロフォトメトリー貯留量スリイトによるTMHメニスコメトリー涙液排出率涙液排出率検査TFITFI眼表面炎症の評価生体染色/ELISA生体染色ELISAやフローサイトメトリーによる涙液中のサイトカインの定量DEQ:Dryeyequestionnaire,OSDI:Ocularsurfacediseaseindex,TMH:tearmeniscusheight,TFI:tearfunctionindex,ELISA:enzymelinkedimmunosorbentassay.1066あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(6)も指摘されている7).文献1)NicholsK:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:Introduction.InvestOphthalmolVisSci52:1917-1921,20112)天野史郎,マイボーム腺機能不全ワーキンググループ:マイボーム腺機能不全の定義と診断基準.あたらしい眼科27:627-631,20103)NicholsKK,FoulksNG,BronAJetal:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:executivesummary.InvestOphthalmolVisSci52:1922-1929,20114)NelsonDJ,ShimazakiJ,Benitez-del-CastilloJMetal:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:reportofthedefinitionandclassificationsubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52:1930-1937,20115)SchaumbergDA,NicholsJJ,PapasEBetal:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:reportofthesubcommitteeontheepidemiologyof,andassociatedriskfactorsfor,MGD.InvestOphthalmolVisSci52:1994-2005,20116)TomlinsonA,BronAJ,KorbDRetal:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:reportofthediagnosissubcommittee.InvestOphthalmolVisSci52:2006-2049,20117)GeerlingG,TauberJ,BaudouinCetal:Theinternationalworkshoponmeibomianglanddysfunction:reportofthesubcommitteeonmanagementandtreatmentofmeibomianglanddysfunction.InvestOphthalmolVisSci52:2050-2064,2011患者教育の重要さが指摘されており,角膜上皮障害を有せずMGD機能不全の臨床所見(腺組織の消失,分泌物の変化など)を認めるものでは最初にlidhygieneおよび温熱療法が望ましいとされている.自覚症状,MGDの臨床所見,角膜上皮障害を認める軽度のものでは上記の対応に加え,人工涙液点眼やテトラサイクリン内服使用の検討も必要であると報告されている.これらより重症のものでは抗炎症剤の内服を治療に加えたほうが良いとされている.重症度のグレードと関係なくどんなグレードでも角結膜の角化,フリクテン,睫毛乱生症,霰粒腫,デモデックスによる眼瞼炎などを認めた場合はプラスdiseaseとして扱い(表7),それぞれの所見にあった治療をその重症度グレードの適切な治療に加えることが推奨されている.ただし,現在MGDの治療法のなかで根拠に基づいたものが少なく,今後さまざまな治療法を大規模の前向きのstudyで比較検討することの必要性表6MGDステージにおける治療方針の提案ステージ治療法1患者教育,lidhygiene,温熱療法2上記+人工涙液点眼,抗生剤点眼,脂質点眼3上記+テトラサイクリンの内服,保湿眼軟膏4上記+抗炎症剤の追加表5MGDの重症度分類ステージMGDグレード自覚症状角膜上皮障害1MG分泌物の圧縮と質に微量の変化なしなし2MG分泌物の圧縮と質に軽度の変化微量~軽度なし3MG分泌物の圧縮と質に中程度の変化中程度軽度~中程度4MG分泌物の圧縮と質に重症度の変化重症重症(おもに角膜中央部)Plusdisease:角結膜の角化,フリクテン,睫毛乱生症,霰粒腫,デモデックスによる眼瞼炎を有する場合そのステージをプラスとする.表7プラスdiseaseにおける治療方針の提案1.眼表面に重症の炎症あり:弱いステロイド剤のパルス療法2.粘膜の角化あり:バンデージコンタクトレンズ装用3.フリクテンあり:ステロイド点眼4.睫毛乱生症:鑷子による脱毛,クライオセラピー5.霰粒腫:ステロイド注射,切除6.眼瞼炎:抗生剤/ステロイド点眼7.デモデックスによる眼瞼炎:Teatreeoilによる眼瞼のスクラブ

特集:マイボーム腺研究,臨床の最前線

2011年8月31日 水曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY診断基準を作成しようという動きが国内に生まれ,2008年からドライアイ研究会のもとにMGDワーキンググループが作られた.MGDワーキンググループはこれまでに数回にわたる全体会議を行い,MGDの定義,分類,診断基準,治療法などに関して報告を行った1).本特集の第2項でその詳細について述べられているが,そのエッセンスとしては,MGDの定義は「さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり,慢性の眼不快感を伴う.」であり,分類としてはMGDを分泌減少型と分泌増加型に大きく2つに分類し,分泌減少型MGDの診断基準として,自覚症状,マイボーム腺開口部周囲異常所見,マイボーム腺開口部閉塞所見の3項目が陽性であることとした.一方,ときをほぼ同じくして国際的にも,TearFilmandOcularSurface(TFOS)がInternationalWorkshoponMeibomianGlandDysfunctionをスタートさせた.日本の研究者も多数が参加した.多くのdiscussionの後に,MGDの定義,分類,診断,治療などについてのレポートをまとめつつある.TFOSスタディの概略は村戸による第1項に述べられている.その内容は膨大なものであり,詳細をきわめるが,逆に一般臨床で必要とされる簡略な診断基準といった内容は,国内のMGDワーキンググ昨今,マイボーム腺に関する研究や診療で大きな進展がみられる.マイボーム腺は瞼板内にあり上下の眼瞼縁に開口部をもつ脂腺である.マイボーム腺から分泌される脂質(meibum)は,眼瞼縁や涙液最表層に分布して,涙液蒸発の抑制,涙液安定性の促進,涙液の眼表面への伸展の促進,眼瞼縁における涙液の皮膚への流出を抑制,などの働きをしている.このマイボーム腺の機能に異常をきたした状態を呼称する際に臨床で使用されるのがマイボーム腺機能不全(meibomianglanddysfunction:MGD)である.実際に眼不快感などの症状を主訴に眼科を訪れる患者はかなりの割合でMGDがその原因となっており,多くの患者でqualityoflifeの低下をひき起こしていると考えられる.このようにMGDは臨床的に重要な疾患であるにもかかわらず,①炎症や常在細菌の関与を伴う場合と伴わない場合があり臨床像が多様である,②軽症例から重症例まで重症度が広範囲にわたる,③これまで定義や診断基準がなかった,④効果的な治療が少ない,などの理由で,眼科一般臨床においてあまり大きな注意を払われてこなかった.これまでにMGDの定義や診断基準といったものが定められてこなかったために,MGDの頻度,診断,治療などについて論じる共通の土台がなかった.こうした背景をもとにMGDの定義や(1)1061*1ShiroAmano:東京大学大学院医学系研究科外科学専攻眼科学*2KazuoTsubota:慶應義塾大学医学部眼科学教室*3ShigeruKinoshita:京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学●序説あたらしい眼科28(8):1061?1062,2011マイボーム腺研究,臨床の最前線FrontiersofMeibomianGlandResearchandClinicalPractice天野史郎*1坪田一男*2木下茂*31062あたらしい眼科Vol.28,No.8,2011(2)ループの発表のみに含まれており,実用性という観点からは日本のMGDワーキンググループも優れた点を有している.マイボーム腺の臨床,研究両面において,日本の臨床家,研究者たちが世界をリードしている.MGDをはじめとするマイボーム腺疾患の診断面では,さまざまなマイボーム腺機能評価法,非接触型マイボグラフィ,コンフォーカルマイクロスコープなど,多くのテクノロジーの応用が国内の研究者から提唱され,その有用性が示されてきた.第3項(横井らによる「マイボーム腺の臨床的機能評価」),第4項(山口による「フルオレセイン染色によるマイボーム腺機能評価」),第5項(有田による「非侵襲的マイボグラフィの有用性」),第6項(松本による「MGD診断へのコンフォーカルマイクロスコープの応用」)に,こうした診断面での最近の進歩が解説されている.こうしたMGD疾患の診断面での大きな進歩に比較して,治療面では何かブレイクスルーが必要な状況である.MGD治療の新しい試みについて,後藤が第8項で解説している.さらに,マイボーム腺への性ホルモンの影響については鈴木が(第7項),マイボーム腺を場とする腫瘍性疾患については小幡が(第9項),それぞれ解説している.今回の特集で解説されたいずれの項目も最新の内容ではあるが,こうした新しい知見が,現在,一般臨床でのマイボーム腺疾患,特にMGDに対する診療において,十分に生かされているとは言えない.国内のMGDワーキンググループの成果は,すでに総説として発表されている1)が,その内容はドライアイ研究会のホームページ(http://www.dryeye.ne.jp/)においても公開されている.そのサイトにおいては,MGDの診断に有用な,さまざまな異常所見の写真や動画を診ることもできる.MGDワーキンググループの作成した分泌減少型MGDの診断基準では,特殊な機器は不要であり,一般眼科で診断できるものとなっているので,ホームページなどで得た知見をMGDの診断にぜひ生かしていただければと思う.またMGD診療に関する知見が広まっていない原因として,診断できても効果的な治療が少ないことがあると考えられる.今後,MGDの治療面でのブレイクスルーによって,さらにMGD診療が一般に広まることが期待される.文献1)天野史郎,マイボーム腺機能不全ワーキンググループ:マイボーム腺機能不全の定義と診断基準.あたらしい眼科27:627-631,2010

押し圧力と滴下時間が点眼容器の使用性に与える影響

2011年7月31日 日曜日

1050(14あ6)たらしい眼科Vol.28,No.7,20110910-1810/11/\100/頁/JC(O0P0Y)《原著》あたらしい眼科28(7):1050?1054,2011c〔別刷請求先〕兵頭涼子:〒791-0952松山市朝生田町1-3-10南松山病院眼科Reprintrequests:RyokoHyodo,DepartmentofOphthalmology,MinamimatsuyamaHospital,1-3-10Asoda-cho,Matsuyama,Ehime791-0952,JAPAN押し圧力と滴下時間が点眼容器の使用性に与える影響兵頭涼子*1林康人*1,2,3溝上志朗*2,3宮田佳代子*1鎌尾知行*1吉川啓司*4大橋裕一*2*1南松山病院眼科*2愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学*3愛媛大学視機能再生学(南松山病院)寄附講座*4吉川眼科クリニックEffectofSqueezingPressureandDroppingTimeonEyedropContainerUsabilityRyokoHyodo1),YasuhitoHayashi1,2,3),ShiroMizoue2,3),KayokoMiyata1),TomoyukiKamao1),KeijiYoshikawa4)andYuichiOhashi2)1)DepartmentofOphthalmology,MinamimatsuyamaHospital,2)DepartmentofOphthalmology,MedicineofSensoryFunction,3)DivisionofVisualFunctionRegeneration,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,4)YoshikawaEyeClinic目的:点眼容器から1滴を滴下する際の押し圧力と滴下時間を変化させたとき容器の使用性に与える影響を評価することにより,点眼容器の適切な押し圧力と滴下時間を決定する.方法:定圧(10N)で加圧したときの滴下時間が0.5秒未満,0.5?1.0秒,1.5?2.0秒,2.0?5.0秒となる4種類の点眼容器を準備した(容器A,容器B,容器C,容器D).点眼治療の経験がない健康有志者114名(男性60名,女性54名,平均年齢54.0±16.8歳)が各容器につき5回ずつ模擬点眼動作を行い,その際,拇指が点眼容器を押す押し圧力を触覚圧力センサーで測定した.点眼動作のあと,点眼容器の使用感に対するアンケート調査を行った.結果:圧力センサーにより算出された平均最大押し圧(容器A:1,242±308g/cm2,容器B:1,785±225g/cm2,容器C:967±270g/cm2,容器D:1,659±222g/cm2)と平均滴下時間(容器A:1.9±0.8秒,容器B:3.5±1.1秒,容器C:1.6±0.7秒,容器D:2.8±0.9秒)は各点眼容器により有意に異なった(対応のあるt検定,p<0.0001).アンケート調査では容器Cの使用感が最も良く,容器Bが最も評価が劣っていた(Wilcoxonの符号付順位検定,p<0.0001).使用性に影響を与える因子の検討では平均最大押し圧力の寄与(寄与率:0.2516)が最も大きかった(重回帰分析).平均最大押し圧力が500?1,500g/cm2で平均滴下時間が1?2秒の領域では94.8%が「使える」と回答したのに対し,平均最大押し圧力1,500g/cm2以上かつ平均滴下時間2秒以上では「使いたくない」が70.1%であった.結論:平均最大押し圧力と平均滴下時間は点眼容器の使用性に影響を与える.Purpose:Todeterminethesuitablepressureanddurationrequiredtosqueezeasingledropfromvariouseyedropcontainers,usabilitywasevaluatedwhensqueezingpressureandeyedrop-releasetimewerealtered.Methods:Wepreparedfoureyedropcontainersthatrequirelessthan0.5,0.5?1.0,1.5?2.0or2.0?5.0secondstosqueezeoutadropwithaforceof10N.ThesecontainerswererandomlydesignatedContainerA,ContainerB,ContainerCandContainerD.Healthyvolunteers(114individuals;60males,54females;averageage:54.0±16.8yrs),withnoexperienceofeyedroptherapysqueezed1dropfromeachcontainer5times.Weusedatactilepressuresensorforreal-timemeasurementofthumbpressureagainstaside-wallofthecontainersduringsqueezing.Afterhandlethecontainers,thevolunteersfilledoutaquestionnairerelatingtocontainerusability.Results:Judgingbypressuresensordatafromtheparticipants,theeyedropcontainersdiffersignificantly(pairedt-test,p<0.05)intermsofaveragemaximumpressure(ContainerC:967g/cm2,ContainerA:1,242g/cm2,ContainerD:1,659g/cm2,ContainerB:1,785g/cm2)andaverageeyedrop-releasetime(ContainerC:1.6sec,ContainerA:1.9sec,ContainerD:2.8sec,ContainerB:3.5sec).Judgingfromthequestionnairesresults,thebestcontainerwasContainerCandtheworstcontainerwasContainerB(Wilcoxonsigned-ranktest,p<0.0001).Onthebasisofthemultipleregressionanalysisresults,themosteffectivefactorinregardstousabilitywasaveragemaximumpressure(contributionratio:0.2516).Intheareaof500?1,500g/cm2pressurewithin1?2sec,94.8%ofvolunteersanswered“usable,”whereas70.1%answered“notusable”intheareaofover1,500g/cm2pressureand2sec.(147)あたらしい眼科Vol.28,No.7,20111051はじめに点眼容器の性状の違いは点眼の使用性に影響する.筆者らはそのなかでも,点眼容器の硬さやキャップの大きさが使用性に多大な影響を与えることを報告した1,2).今後とも,点眼薬は眼科治療において重要な地位を占めていくと予想されるが,治療の成否はアドヒアランスに大きく依存している.点眼治療のアドヒアランス向上のためには点眼しやすい容器であることが好ましい.そのためには,点眼容器の使用性の客観的な評価法の開発と数値目標の設定に基づいた優れた点眼容器の開発が必要であると考えられる.以前,筆者らの研究グループは点眼時に感じる容器の硬さを客観的に評価する方法として,点眼操作時の押し圧力変化を触覚センサーによりリアルタイムに測定する手法が有用であることを明らかにしている3).そこで本研究においては,一定の押し圧力において滴下時間の異なる4種類の標準容器を用い,使用性に影響を与える因子の解析を試みた.I対象および方法1.対象と臨床研究の審査今回の臨床研究を実施するに際し,事前に南松山病院臨床研究審査委員会(IRB)の承認を受けた.当院の職員または眼科通院中の患者のうち,点眼を常用せず,かつ,上肢に不自由を認めない健常人で,書面による説明と同意が得られた成人男女を対象とした.2.点眼容器の準備点眼容器のノズルの内径を変化させることにより,10Nの力で押したときの滴下時間がそれぞれ0.5秒未満,0.5?1.0秒,1.5?2.0秒,2.0?5.0秒になるように調整4)された4種類の点眼容器を参天製薬株式会社(大阪)より入手した(図1A?D).検者が点眼容器の性状が識別できないように,4種類の点眼容器は今回の研究には直接参加しない者(Y.O.)によりA,B,CおよびDの符号が付けられた.点眼容器の内容は注射用蒸留水(大塚蒸留水,大塚製薬工場,徳島)をノズル部分より吸引し,測定時に液量が容器の1/2?2/3になるように調整した.3.圧力計測システムPressureProfileSystems社(米国ロサンゼルス)製DigiTactsTactilePressureSensor(センシング圧力パッド直径10mm)(以下,触覚センサー)を用い,付属インターフェイスボード経由で,付属の専用解析ソフトをインストールしたデスクトップコンピュータ(Presario5000,Compaq,USA)のUSBポートに接続した3)(図1E,F).4.点眼容器押し圧力の計測被検者に本調査の趣旨を十分に説明したのち,4種類の点眼容器の検査順が均等になるように直接検査に参加しないK.Y.により作製されたラテン方格で決定した順に従い(無作為化),各点眼容器について以下の検査を行った.まず検者が点眼容器側面のディンプルの中央に触覚センサーを両面テConclusion:Averagemaximumpressureandaverageeyedrop-releasetimeaffecteyedropcontainerusability.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(7):1050?1054,2011〕Keywords:点眼容器,圧力センサー,使用性.eyedropbottle,pressuresensor,usability.図1点眼容器と押し圧力測定装置A:使用した点眼容器の写真.把持部分の側面にはディンプルが存在する.容器に1/2?2/3の蒸留水を吸引して使用した.B:点眼容器のノズル部分の設計図.ノズル部分の流出孔の直径(矢印)を変化させることで,滴下時間を調整するよう設計されている.C:ノズル部分の先端部の断面.D:滴下時間測定装置(ユニコン,石川県)で滴下時間測定を測定している様子.金属棒(直径10mm)を10Nで押し込み,赤外線センサーによって滴下液が容器から離れる瞬間を感知するようにできている.10N加圧時の滴下時間が0.5秒未満,0.5?1.0秒,1.5?2.0秒,2.0?5.0秒になるよう調節された4種類の点眼容器を準備した.E:押し圧力測定のパッドはディンプルの片方に両面テープで接着した.F:拇指側に押し圧力測定のパッドがくるように2指法で把持し,透明シャーレの上に模擬点眼を行った.1052あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(148)ープ(ナイスタック,ニチバン,東京)で装着し,ノズルが上に向いた状態で被検者の利き手の拇指が触覚センサーにあたるように検者の胸の高さで手渡した.つぎに被検者の利き手側の眼の上に設置した透明シャーレの上まで被検者の点眼容器を把持した手を移動させ,ノズルを真下に向けて,点眼容器の内容液を1滴滴下するように求めた.その後,ノズルを上に向けた後,点眼容器を胸の高さまで戻した.この操作を5回くり返した直後に,その点眼容器の使用感についてのアンケート調査(表1)を行った.5.データの解析点眼容器ごとの加圧開始から滴下までに要した時間の平均値(平均滴下時間)と,拇指にかかった最大押し圧力の平均値(平均最大押し圧力)を被検者ごとに算出した.点眼容器間の比較は対応のあるt検定を,使用感のアンケート調査にはWilcoxonの符号付順位検定を用いた.検定結果はp<0.05の場合,有意であると判定した.使用性へ影響を与える因子の検討には重回帰分析(ステップワイズ法)を使用した.統計的検討はJMPver.7.0.1(SAS,東京)を用いて行った.II結果1.被検者の年齢分布今回の研究に参加した被検者は26?87歳の114名(男性60名,女性54名,平均年齢54.0±16.8歳)でその年齢分布を図2に示す.2.押し圧力の解析4種類の点眼容器の平均滴下時間と平均最大押し圧力の結果を表2に示す.平均滴下時間は容器C(1.6±0.7秒),容器A(1.9±0.8秒),容器D(2.8±0.9秒),容器B(3.5±1.1秒)の順で延長し,すべての容器間で有意差がみられた(対応の30201020~2930~3940~4950~5960~6970~7980~人数年齢(歳)図2被検者の年齢分布表1点眼容器使用感のアンケート調査用紙期(容器記号)第1期()第2期()第3期()第4期()容器の使いよさa:使いたくないb:まあ使えるc:問題なく使える「a:使いたくない」場合の理由(重複選択可)滴下が速すぎる滴下が遅すぎる滴下にむらがある柔らかすぎる硬すぎる滴下に要する時間に関する要望a:速い方がよいb:よいc:遅い方がよい押し圧力に関する要望a:柔らかい方がよいb:よいc:硬い方がよい表24種類の点眼容器の平均滴下時間と平均最大押し圧力の結果容器A容器B容器C容器D平均滴下時間(sec)平均1.93.51.62.8最大4.96.54.95.4最小0.61.50.61.2標準偏差0.81.10.70.9平均最大押し圧力(g/cm2)平均1,2421,7859671,659最大2,0182,1901,6192,020最小5511,036336660標準偏差308225270222(149)あたらしい眼科Vol.28,No.7,20111053あるt検定,p<0.0001).平均最大押し圧力についても同様に容器C(967±270g/cm2),容器A(1,242±308g/cm2),容器D(1,659±222g/cm2),容器B(1,785±225g/cm2)の順で増加し,すべての容器間で有意差がみられた(対応のあるt検定,p<0.0001).3.使用感のアンケート結果4種類の使用感のアンケート調査の結果(表3),容器C,容器A,容器D,容器Bの順で「問題なく使える」が多く,「問題なく使える」,「まあ使える」「使いたくない(3つを纏めたもの)」の3項目でWilcoxonの符号付順位検定を行った結果,すべての容器間で有意差(p<0.05)を得た.個々の被検者における点眼容器ごとの平均最大押し圧力と平均滴下時間と使用感アンケート調査の結果を合わせたグラフを図3に示す.さらにこれら4種類の容器を合わせた結果を図4に示す.図4図3の4種類の点眼容器の平均最大押し圧力と平均滴下時間と使用感アンケート調査を合わせた結果使用感が「問題なく使える」が青色丸,「まあ使える」を黄色丸,「使いたくない」を赤色丸で表した.2,5002,0001,5001,0005000押し圧力(g/cm2)01234567滴下時間(sec)2,5002,0001,5001,0005000押し圧力(g/cm2)01234567滴下時間(sec)容器A2,5002,0001,5001,0005000押し圧力(g/cm2)01234567滴下時間(sec)容器C2,5002,0001,5001,000500001234567滴下時間(sec)容器D押し圧力(g/cm2)2,5002,0001,5001,0005000押し圧力(g/cm2)01234567滴下時間(sec)容器B図3各点眼容器の平均最大押し圧力と平均滴下時間と使用感アンケート調査の結果使用感が「問題なく使える」が青色丸,「まあ使える」を黄色丸,「使いたくない」を赤色丸で表した.表34種類の点眼容器の使用感アンケート調査の結果容器A容器B容器C容器D問題なく使える4616314まあ使える46163538使いたくない(遅すぎる・硬すぎる)1092259使いたくない(速すぎる・柔らかすぎる)92142使いたくない(むらがある)3101無回答0200合計1141141141141054あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(150)4.使用性へ影響を与える因子の検討目的変数を使用感,従属変数を性別,年齢,平均最大押し圧力,平均滴下時間として重回帰分析(ステップワイズ法)を行った.寄与率は平均最大押し圧力が最も大きく(0.2516),平均滴下時間(0.0487),年齢(0.0073)の順になった.III考按今回の検討を通じて,点眼容器から1滴を滴下するための押し圧力と滴下時間とが点眼容器の使用感を規定することが明らかとなった.眼科治療における点眼薬の重要性については言を待たないが,点眼治療のアドヒアランスを高めるうえで,点眼容器の使用感は,点眼回数や点眼時の刺激性とともに,最も重要な因子の一つと考えられる.今回の研究は二重盲検法を採用したため,検者が,どの点眼容器が10N加圧時に何秒必要であるかを知らない状態でデータ解析まで行った.また,検査順により被検者が先に検査した点眼容器により判断が変化する(たとえば,硬い点眼容器のあとに触った点眼容器は柔らかく感じるなど)バイアスを最小限にするため,検査順が平等になるように作製されたラテン方格を使用して無作為化を施した.キーオープンの結果,容器Cは0.5秒未満,容器Aは0.5?1.0秒,容器Dは1.5?2.0秒,容器Bは2.0?5.0秒であることがわかった.同じ点眼容器であっても平均最大押し圧力と平均滴下時間には被検者間で大きなばらつき(図3)があることがわかったが,平均すると(表2)予想どおり,容器C,容器A,容器D,容器Bの順で平均最大押し圧力は増加し,平均滴下時間が延長していることがわかる.先に,筆者らは,上市された8種類の緑内障点眼薬1滴を滴下するための平均最大押し圧力に,731g/cm2から3,544g/cm2までの大きなばらつきがあることを報告した3).さらに,アンケート調査1)においても,点眼薬間の使用感には大きなばらつきがあり,特に,押し圧力が3,544g/cm2であった点眼薬において患者が点眼を不快に感じているという結果を得た.一方,点眼薬使用感のアンケート調査によって評価の高かった点眼薬の場合,一人の被検者による測定で,平均最大押し圧力が1,000g/cm2付近,平均滴下時間が2秒付近であり,この付近の数値において最も使用感の良いものとおおむね予測できる.しかしながら,これらの結果は間接的であり,しかも,容器形状による使用感の差も加わるため,誤差が存在する可能性は否定できない.そこで今回の研究では,容器形状を一定にするなかで,ノズル部分の内径を変化させた容器を特別に準備し,多数のボランティアを用いて,平均最大押し圧力と平均滴下時間の計測と使用感のアンケート調査を行った.その結果,同じ容器形状であっても,個人により,平均最大押し圧力と平均滴下時間にばらつきが存在することが判明した.たとえば,平均最大押し圧力500?1,500g/cm2かつ平均滴下時間1?2秒の条件(図4の青枠で示した領域)において,「問題なく使える」60名(62.5%),「まあ使える」31名(32.3%),「使いたくない」5名(5.2%)となったことから,この領域に至適条件が存在すると考えられるが,一方で,平均最大押し圧力1,500g/cm2以上かつ平均滴下時間2秒以上(図4の赤枠で示した領域)では「問題なく使える」11名(6.2%),「まあ使える」42名(23.7%),「使いたくない」124名(70.1%)となり,この領域に入る点眼薬には改善が必要と考えられる.今回の検討に用いた容器は,ノズル開口部の径以外は同じ形状であり,内容液も蒸留水であったが,点眼薬の平均最大押し圧力と平均滴下時間に関係するパラメータは,薬液の粘性や容器本体の立体的形状,素材の硬さ,ノズル部分の形状など数多く存在するため,理想的な点眼容器の設計は決して単純なものではない.以前,緑内障点眼薬を調査したスタディでは,平均最大押し圧力500?1,500g/cm2かつ平均滴下時間1?2秒の範囲に入っている点眼薬は1種類しかなく3),多くの緑内障点眼薬に改善が望まれた.アドヒアランスを向上させ,点眼治療の効果を発揮させるうえで,点眼容器の設計についても十分に配慮する必要があると考える.文献1)兵頭涼子,溝上志朗,川﨑史朗ほか:高齢者が使いやすい緑内障点眼容器の検討.あたらしい眼科24:371-376,20072)兵頭涼子,林康人,鎌尾知行ほか:プロスタグランジン点眼容器の使用性の比較.あたらしい眼科27:1127-1132,20103)兵頭涼子,林康人,溝上志朗ほか:圧力センサーによる緑内障点眼剤の点眼のしやすさの評価.あたらしい眼科27:99-104,20104)YoshikawaK,YamadaH:Influenceofcontainerstructuresandcontentsolutionsondispensingtimeofophthalmicsolutions.ClinOphthalmol25:481-486,2010***

潰瘍性大腸炎に合併した半側網膜中心動脈閉塞症の1例

2011年7月31日 日曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY(143)1047《原著》あたらしい眼科28(7):1047?1049,2011cはじめに潰瘍性大腸炎は10~30歳代の若年者に好発する原因不明の非特異的慢性炎症性腸疾患である.おもな炎症の場は腸管粘膜で,頻回の下痢や血便,疝痛様腹痛,発熱などを発作的にくり返す.本症には皮膚症状,口腔粘膜症状,関節症状,血管病変その他,多くの腸管外症状が起こるが,ときに眼症状も呈することがある.潰瘍性大腸炎に最も多い眼症状はぶどう膜炎であり,0.5~15%と報告されている1).今回筆者らは潰瘍性大腸炎に合併した半側網膜中心動脈閉塞症の1例を経験したので報告する.I症例患者:42歳,女性.主訴:右眼視野異常.現病歴:平成16年3月下血を主訴に内科を受診した.大腸内視鏡検査にて直腸下端から上部直腸まで全周性連続性のびらん,血管透過性の低下を認め,潰瘍性大腸炎と診断された.メサラジンR1,500mgの内服にて症状は改善し,その後症状の増悪は認めなかった.平成20年7月2日より右眼傍中心暗点を自覚し,7月3日近医を受診した.このときの〔別刷請求先〕中矢絵里:〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests:EriNakaya,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaCollegeofMedicine,2-7Daigaku-cho,Takatsuki-city,Osaka569-8686,JAPAN潰瘍性大腸炎に合併した半側網膜中心動脈閉塞症の1例中矢絵里*1中泉敦子*1石崎英介*1高井七重*1竹田清子*2多田玲*3池田恒彦*1*1大阪医科大学眼科学教室*2竹田眼科*3多田眼科ACaseofHemi-centralRetinalArteryOcclusionAssociatedwithUlcerativeColitisEriNakaya1),AtsukoNakaizumi1),EisukeIshizaki1),NanaeTakai1),SayakoTakeda2),ReiTada3)andTsunehikoIkeda1)1)DepartmentofOphthalmology,OsakaCollegeofMedicine,2)TakedaEyeHospital,3)TadaEyeHospital潰瘍性大腸炎に合併した半側網膜中心動脈閉塞症(hemi-CRAO)の1例を経験した.症例は42歳,女性.平成16年3月,下血を主訴に内科を受診.大腸内視鏡検査にて直腸下端から上部直腸までの全周性連続性のびらん,血管透過性の低下,盲腸にも同様の所見を認め潰瘍性大腸炎と診断された.メサラジンRの内服にて症状は改善.平成20年7月2日より右眼傍中心暗点を認め翌日近医眼科を受診し,7月7日大阪医科大学眼科紹介受診.右眼は中心窩から上方にかけて極軽度の網膜の白濁を認め,蛍光眼底造影検査で右眼耳側下方の網膜動脈に造影剤流入の遅延を認めた.切迫型のhemi-CRAOと診断し,塩酸サルポグレラート・カリジノゲナーゼの内服を開始したところ,視力は右眼0.8pから1.2(7月23日)まで改善した.潰瘍性大腸炎による血管炎を原因としてhemi-CRAOを発症した可能性が考えられた.潰瘍性大腸炎では本疾患の合併も考慮して検査を進める必要がある.Purpose:Toreportacaseofhemi-centralretinalarteryocclusion(hemi-CRAO)associatedwithulcerativecolitis.Casereport:A42-year-oldfemalepresentedatourhospitalsufferingfromulcerativecolitiswithhemi-CRAO.Theulcerativecolitishadexistedfor4yearspriortopresentation,andhadcurrentlyregressed.Shenoticedaparacentralscotomainherrighteye5daysbeforetheinitialophthalmicexamination.Mildretinalwhiteningwithsuperiorfoveawereobservedinherrighteye.Fluoresceinfundusangiographyshoweddelayintemporalinferiorretinalarterialfillinginherrighteye;shewasdiagnosedashemi-CRAOandtreatedwithsarpogrelatehydrochlorideandkallidinogenase,resultinginimprovedvisualacuity.Conclusions:Wesuspectthattheulcerativecolitisplayedacausativeroleinhemi-CRAOdevelopmentinthiscase.Hemi-CRAOisoneoftheocularcomplicationsthatshouldbeconsideredincasesofulcerativecolitis,evenwhentheulcerativecolitisisinremission.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(7):1047?1049,2011〕Keywords:半側網膜中心動脈閉塞症,潰瘍性大腸炎.hemi-centralretinalarteryocclusion,ulcerativecolitis.1048あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(144)矯正視力はVD=(0.7),VS=(1.2)であった.7月7日大阪医科大学眼科(以下,当科)紹介受診した.初診時所見:前眼部,中間透光体に特に異常は認めなかった.眼底検査では右眼中心窩周囲に極軽度の網膜の白濁を認めた(図1).蛍光眼底造影では右眼の腕網膜時間は上方の網膜動脈は17秒,下方の網膜動脈は23秒で上方に比較して下方に造影剤流入の遅延を認めた(図2).動的量的視野計では右眼に傍中心暗点を認めた(図3).血液検査では抗核抗体が640倍,抗好中球細胞質抗体(P-ANCA)が26EUと高値を認めたが,その他は特に異常を認めなかった.経過:切迫型の半側網膜中心動脈閉塞症と診断し,7月7日より塩酸サルポグレラート,カリジノゲナーゼの内服を開始した.視力は近医初診時右眼(0.7)であったが,7月23日には右眼(1.2)まで改善した.眼底検査では初診時に認めた網膜の白濁は消失していた.しかし視野異常は現在も軽度残存している(図4).図3初診時視野傍中心暗点を認めた.図4初診時より約10カ月後の視野視野異常は現在も軽度残存している.図1初診時眼底写真右眼中心窩周囲に極軽度の網膜の白濁を認めた.図2初診時フルオレセイン蛍光眼底造影写真〔造影剤流入20秒後(左),38秒後(右)〕右眼の腕網膜時間は下方の網膜動脈が上方に比較して延長していた.(145)あたらしい眼科Vol.28,No.7,20111049II考按本症例の鑑別疾患として考えられる動脈閉塞症をきたす原因としては,凝固異常,動脈硬化,心房粘液腫,異常ヘモグロビン症,結節性多発動脈炎,側頭動脈炎,閉塞性血栓性静脈炎,球後視神経炎などがある2).本症例の場合,潰瘍性大腸炎以外の他の鑑別疾患でみられる全身症状は認めず,血液検査にても血液疾患を疑うような所見も認めなかった.抗核抗体,P-ANCAがやや高値であったが,結節性多発動脈炎にて認められるような全身症状は認められず,眼底検査で血管炎を示す所見も認められなかったため否定的と考えた.球後視神経炎に関しては,多発性硬化症の既往がなく,球後痛や中心暗点などの球後視神経炎に特徴的な所見を認めなかったため否定的と考えた.以上より潰瘍性大腸炎が今回の血管閉塞に影響を及ぼした可能性があると考えられた.潰瘍性大腸炎に合併する眼症状としてはぶどう膜炎が最も多いが,その他にも角膜潰瘍,結膜炎,黄斑浮腫,上強膜炎,強膜炎,漿液性網膜?離,虚血性視神経症,球後視神経炎,視神経乳頭炎,網膜動静脈炎,網膜血管閉塞性疾患などがある1,3).潰瘍性大腸炎に網膜血管閉塞性疾患を併発したとする症例は比較的まれではあるが過去にいくつかの報告があり,静脈閉塞症のほうが動脈閉塞症よりも多く報告されている3~8).潰瘍性大腸炎に網膜血管閉塞性疾患を併発する機序には2つのパターンがあると考えられている.一つは,血管炎が視神経乳頭部に生じる,いわゆる乳頭血管炎によって発症するものである.もう一つは腸管外合併症の一つである動静脈血栓症によって発症するものである.腸管病変の炎症亢進が血小板の増加,第V因子や第VIII因子の増加,フィブリノゲン,アンチトロンビン(AT)-IIIの欠乏,プロトロンビン時間の延長などをひき起こし,凝固亢進状態になることや,下血の持続により鉄欠乏性貧血がひき起こされ,その結果,相対的血小板増加となり血栓が形成されやすくなることが考えられている4).Mayeuxらは潰瘍性大腸炎の寛解期であった17歳,女性に網膜中心動脈閉塞症と脳梗塞が合併した症例を報告している.乳頭は蒼白で周辺に軽度出血を認め,血液検査では特に異常を認めなかった(ただしプロトロンビン時間は15秒と軽度高値)5).須賀らは潰瘍性大腸炎の寛解期であった20歳,女性が乳頭血管炎に伴う網膜中心静脈閉塞症を合併した症例を報告した.初期にはステロイド増量で視力は改善したが,発症6カ月後より静脈のうっ血が悪化し,ステロイドには反応しなくなった.初期ではおもに乳頭血管炎であったが,凝固系亢進による循環の悪化が関与していたと考察している3).Doiらは潰瘍性大腸炎に乳頭静脈炎を伴う網膜中心静脈閉塞症を合併した34歳,女性がステロイドの増量にて改善したと報告している6).石田らも,潰瘍性大腸炎の寛解増悪をくり返し,プレドニゾロン40mgを内服中であった25歳,男性が網膜中心静脈閉塞症を合併し,ステロイドの増量にて改善したと報告している7).Rouleanらは潰瘍性大腸炎の寛解期に乳頭浮腫と毛様網膜動脈閉塞を合併した症例を報告し,ステロイドパルスと抗血症板療法により軽快したとしている8).潰瘍性大腸炎に網膜血管閉塞性疾患を合併した場合は乳頭血管炎様の所見が強い場合ステロイドの投与が効果的であると考えられる.また,フルオレセイン蛍光眼底造影(FA)などで血流障害が強い場合には抗血小板療法が効果的である可能性も考えられる.本症例の場合,乳頭に明らかな浮腫や腫脹といったような所見は認めなかったため,血栓による血流障害が原因の可能性が考えられた.年齢も若く,潰瘍性大腸炎以外に特に基礎疾患がなかったことから,潰瘍性大腸炎が凝固亢進状態をもたらした可能性が高いと考えられた.本症例では,病変部が限局的で症状が比較的軽度と考えられたため,ステロイドを使用せず,カリジノゲナーゼを使用した.治療が奏効した理由としては,本薬剤の末梢血管拡張作用により循環改善が得られたからと考えられる.潰瘍性大腸炎の患者のなかには眼症状がないにもかかわらず,蛍光眼底造影で,視神経や網膜血管からの蛍光漏出がみられ,視神経や網膜の血管炎がsubclinicalに存在している可能性が報告されている3).潰瘍性大腸炎においては寛解期でさらに眼症状がなかったとしても定期的に眼所見に注意する必要がある.文献1)小暮美津子:炎症性腸疾患─潰瘍性大腸炎,Crohn病─.眼科診療プラクティスNo.8ぶどう膜診療のしかた(臼井正彦,丸尾敏夫,本田孔士ほか編),p82-85,文光堂,19932)JenkinsHS,MarcusDF:Centralretinalarteryocclusion.JACEP8:363-367,19793)須賀裕美子,本間理加,横地みどりほか:若年者の潰瘍性大腸炎に合併した網膜静脈閉塞症の1例.臨眼59:913-916,20054)溝辺裕一郎,上敬宏,末廣龍憲:網膜中心静脈閉塞症を発症後,対側眼に網膜中心静脈閉塞症と網膜動脈分枝閉塞症を発症した潰瘍性大腸炎の1例.眼紀56:373-376,20055)MayeuxR,FahnS:Strokesandulcerativecolitis.Neurology28:571-574,19786)DoiM,NakasekoY,UjiYetal:Centralretinalveinocclusionduringremissionofulcerativecolitis.JpnJOphthalmol43:213-216,19997)石田晋,村木康秀,安藤靖恭ほか:潰瘍性大腸炎に網膜中心静脈閉塞症を合併した1症例.眼紀43:154-160,19928)RouleauJ,LongmuirR,LeeAG:Opticdiscedemawithadjacentcilioretinalarteryocclusioninamalewithulcerativecolitis.SeminOphthalmol22:25-28,2007

正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性

2011年7月31日 日曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY(139)1043《原著》あたらしい眼科28(7):1043?1046,2011cはじめに2000年?2001年にかけて岐阜県多治見市で行われた緑内障疫学調査(多治見スタディ)では,日本においては正常眼圧緑内障の頻度が高いことが判明した1).現在緑内障治療として唯一エビデンスが得られているのが眼圧下降で,正常眼圧緑内障に対しても有用性が示されている2).眼圧下降のために通常は緑内障点眼薬による治療が第一選択であり,近年は眼圧下降作用の強力なプロスタグランジン関連薬が緑内障点眼薬の主流となっている.2008年12月に新たなプロスタグランジン関連点眼薬0.0015%タフルプロスト点眼薬(タプロスR)が発売された.原発開放隅角緑内障や高眼圧症に対してタフルプロスト点眼薬の良好な眼圧下降効果が報告されている3?6).しかし,日本人に多い正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果については十分な調査が行われていない7,8).今回,この新しいタフルプロスト点眼薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧下降効果と安全性を検討した.〔別刷請求先〕岡田二葉:〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests:FutabaOkada,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性岡田二葉*1井上賢治*1若倉雅登*1富田剛司*2*1井上眼科病院*2東邦大学医学部眼科学第二講座OcularHypotensiveEffectsandSafetyofTafluprostinNormal-TensionGlaucomaFutabaOkada1),KenjiInoue1),MasatoWakakura1)andGojiTomita2)1)InouyeEyeHospital,2)2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine目的:正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼薬の眼圧下降効果と安全性を調べた.対象および方法:2009年1月?11月に井上眼科病院を受診した正常眼圧緑内障患者44例44眼を対象とした.タフルプロスト点眼薬(夜1回点眼)を処方し,点眼前,点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後の眼圧を測定し比較した.さらに点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後の眼圧下降幅,眼圧下降率を算出し比較した.また,副作用を来院ごとに調査した.結果:眼圧は点眼前15.9±2.2mmHg,点眼1カ月後13.5±2.0mmHg,3カ月後13.2±1.6mmHg,6カ月後13.3±1.5mmHgで,点眼後有意に下降した(p<0.01).眼圧下降幅,眼圧下降率は点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後で同等であった.充血・乾燥感で1例,掻痒感で1例が点眼中止となった.結論:タフルプロスト点眼薬は正常眼圧緑内障に対して6カ月間にわたり眼圧を有意に下降させ,95%の症例で安全に使用できた.Purpose:Toinvestigatetheocularhypotensiveeffectsandsafetyoftafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.Methods:Tafluprostwasadministeredto44patientswithnormal-tensionglaucoma.Intraocularpressure(IOP),differenceinIOPreduction,IOPreductionrateandadversereactionswereprospectivelycheckedandcomparedmonthlyfor6months.Results:TheaverageIOPwas15.9±2.2mmHgbeforeadministration,13.5±2.0mmHgat1monthofuse,13.2±1.6mmHgat3monthsand13.3±1.5mmHgat6months.TheseresultsshowedsignificantlydecreasedIOPat1,3and6monthsaftertherapy.Twopatients(5%)discontinuedtreatmentbecauseofadverseevents;oneshowedconjunctivalhyperemiaandfeltdryness,andonefeltslightitching.Conclusion:Inpatientswithnormal-tensionglaucoma,tafluprostexhibitsstrongocularhypotensiveeffectsandsafetyfor6months.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(7):1043?1046,2011〕Keywords:タフルプロスト,正常眼圧緑内障,眼圧,副作用.tafluprost,normal-tensionglaucoma,intraocularpressure,adversereaction.1044あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(140)I対象および方法2009年1月?11月に井上眼科病院を受診し,タフルプロスト点眼薬を処方し,6カ月間以上の経過観察が可能であった正常眼圧緑内障患者44例44眼(男性24例,女性20例)を対象とした.年齢は56.7±11.6歳(平均±標準偏差)(32?81歳),等価球面度数は?4.8±4.7D(?19.0?+1.25D),Humphrey視野プログラム中心30-2SITA-Standardのmeandeviation値は?6.7±6.0dB(?20.4?1.6dB)であった.タフルプロスト点眼薬(1日1回夜点眼)を単剤で処方し,点眼前,点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後に眼圧を同一検者がGoldmann圧平眼圧計で症例ごとにほぼ同時刻に測定し,比較した〔ANOVA(analysisofvariance;分散分析法)解析〕.点眼1カ月後,3カ月後,6カ月後の眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し,比較した(対応のあるt検定).片眼のみ点眼例はその片眼を,両眼点眼例は点眼前の眼圧が高い眼を選択した.来院時ごとに副作用を調査した.副作用出現により点眼中止となった症例は眼圧の解析からは除外した.本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会の承認を得て,研究の趣旨と内容を患者に説明し,患者の同意を文書で得た後に行った.II結果眼圧は点眼前15.9±2.2mmHg(n=42),点眼1カ月後13.5±2.0mmHg(n=42),3カ月後13.2±1.6mmHg(n=42),6カ月後13.3±1.5mmHg(n=42)であった(図1).点眼前と比較して点眼6カ月後まで有意に下降した(p<0.01).眼圧下降幅は点眼1カ月後2.4±1.6mmHg,3カ月後2.6±1.9mmHg,6カ月後2.6±2.9mmHgで同等であった(図2).眼圧下降率は点眼1カ月後14.8±9.3%,3カ月後15.7±11.1%,6カ月後13.3±10.6%で同等であった(図3).さらに点眼6カ月後における眼圧下降率が30%以上の症例は4例(9.0%),20%以上30%未満の症例は6例(13.6%)であった.逆に,点眼開始後に眼圧下降率が10%未満であったノンレスポンダーは1カ月後13例(29.5%),3カ月後9例(20.5%),6カ月後13例(29.5%)であった.副作用により2例(4.5%)が点眼1カ月後に点眼中止となった.その内訳は,充血・乾燥感が1例,掻痒感が1例であった.点眼中止後にこれらの症状は消失した.この2例は眼圧の解析からは除外した.III考按筆者らはタフルプロスト点眼薬,トラボプロスト点眼薬,ラタノプロスト点眼薬を原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者に投与した際の眼圧下降効果をレトロスペクティブに調査した3).タフルプロスト点眼薬の点眼1カ月後,3カ月後の眼圧下降幅および眼圧下降率はそれぞれ4.2±3.1mmHg,4.3±2.5mmHgと21.4±10.2%,22.8±9.9%で,トラボプロスト点眼薬,ラタノプロスト点眼薬と同等であった.Traversoらは原発開放隅角緑内障,落屑緑内障,高眼圧症にタフルプロスト点眼薬を6週間投与したところ,点眼前眼圧24.79?26.66mmHgに対して眼圧下降幅は7.53?9.69mmHg,眼圧下降率は29.2?35.9%であったと報告した4).Hommerらは原発開放隅角緑内障,落屑緑内障,高眼圧症などにタフルプロスト点眼薬を12週間投与したところ,点眼前眼圧22.1±4.0mmHgに対して12週間後は15.0±2.9mmHgで,平均眼圧下降率は32.1%であったと報告した5).Uusitaloらは原発開放隅角緑内障,落屑緑内障,色素緑内障,高眼圧症にタフルプロスト点眼薬を24カ月間投与したところ,眼圧下降幅は7.1mmHg,眼圧下降率は29.1%であ20181614121086420点眼前点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧(mmHg)***図1点眼前後の眼圧(*p<0.01,ANOVA)6543210点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧下降幅(mmHg)図2眼圧下降幅302520151050点眼1カ月後点眼3カ月後点眼6カ月後眼圧下降率(%)図3眼圧下降率(141)あたらしい眼科Vol.28,No.7,20111045ったと報告した6).これらの報告3?6)の眼圧下降幅および眼圧下降率は今回より強力であったが,その理由として今回は正常眼圧緑内障が対象で点眼前眼圧が低かったためと考えられる.一方,Mochizukiらは点眼前眼圧11.8±2.2mmHgの健常人にタフルプロスト点眼薬を7日間投与したところ,眼圧下降幅は1.9mmHg,眼圧下降率は16.3%であったと報告した9).タフルプロスト点眼薬の国内での第III相臨床試験では,正常眼圧緑内障に4週間投与したところ,眼圧下降幅は4.0±1.7mmHg,眼圧下降率は22.4±9.9%であった7).今回より眼圧下降幅および眼圧下降率が強力であったが,その理由として点眼前眼圧が16mmHg以上の症例が対象で,点眼前眼圧(17.7±1.3mmHg)が今回(15.9±2.2mmHg)より高かったためと考えられる.宮川らは正常眼圧緑内障にタフルプロスト点眼薬を12週間投与したところ,点眼前眼圧15.2±1.8mmHgから2.7±1.7mmHg下降し,眼圧下降率は18.6%であったと報告した8).正常眼圧緑内障に対して眼圧下降率20%以上の症例の割合は50.0%8),62.5%7),30%以上の症例は6.7%8),25.0%7)と報告されており,今回のそれぞれ22.6%と9.0%はやや不良だったが,その原因は不明である.他のプロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障に対する眼圧下降率はラタノプロスト点眼薬は10.6%10),20%11),ビマトプロスト点眼薬は19.9%12),トラボプロスト点眼薬は15.5?18.4%13),25.1%14)と報告されている.今回のタフルプロスト点眼薬(13.3?15.7%)とラタノプロスト点眼薬10,11)とはほぼ同等だが,ビマトプロスト点眼薬12),トラボプロスト点眼薬13,14)のほうが強力であった.その理由として点眼薬の眼圧下降力の差,点眼前眼圧の差,人種の違い,盲検化されていないこと,対照群がないこと,コンプライアンスが評価できなかったことなどが考えられる.点眼薬に眼圧下降を得られないノンレスポンダーが存在する.正常眼圧緑内障患者を対象としたラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度は約30%であり16,17),今回のタフルプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度(20.5?29.5%)とほぼ同等であった.今回,副作用により点眼を中止した症例は4.5%(2例/44例)で,いずれも点眼中止により症状は消失し,後遺症もなかった.国内の第III相臨床試験における副作用による点眼中止例は充血・眼瞼炎による1例/49例(2%)のみで,この1例は点眼を中止し,副腎皮質ステロイド薬を投与したところ症状が消失した7).副作用により点眼中止となった症例は,ラタノプロスト点眼薬では0%12),12.4%15),ビマトプロスト点眼薬では15%12),25%15),トラボプロスト点眼薬では6.1%13),11.1%14),16.3%15)と報告されている.過去の報告12?15)と比較するとタフルプロスト点眼薬は他のプロスタグランジン関連薬と比べて同等,あるいはそれ以上の安全性を有する可能性がある.タフルプロスト点眼薬は正常眼圧緑内障患者に対して,6カ月間にわたり強力な眼圧下降効果を示し,安全性もほぼ良好であった.しかし今回の調査は6カ月間投与という短期間であり,今後はさらに長期的な調査が必要と考える.文献1)鈴木康之,山本哲也,新家眞ほか:日本緑内障学会多治見疫学調査(多治見スタディ)総括報告.日眼会誌112:1039-1058,20082)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126:487-497,19983)井上賢治,増本美枝子,若倉雅登ほか:ラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロストの眼圧下降効果.あたらしい眼科27:383-386,20104)TraversoCE,RopoA,PapadiaMetal:AphaseIIstudyonthedurationandstabilityoftheintraocularpressureloweringeffectandtolerabilityoftafluprostcomparedwithlatanoprost.JOculPharmacolTher26:97-104,20105)HommerA,RamezOM,BurchertMetal:IOP-loweringefficacyandtolerabilityofpreservative-freetafluprost0.0015%amongpatientswithocularhypertensionorglaucoma.CurrMedResOpin26:1905-1913,20106)UusitaloH,PillunatLE,RopoAetal:Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015%versuslatanoprost0.005%eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension:24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88:12-19,20107)桑山泰明,米虫節夫;タフルプロスト共同試験グループ:正常眼圧緑内障を対象とした0.0015%タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験.日眼会誌114:436-443,20108)宮川靖博,山崎仁志,中澤満:タフルプロスト片眼トライアルによる短期眼圧下降効果.あたらしい眼科27:967-969,20109)MochizukiH,ItakuraH,YokoyamaTetal:Twentyfour-hourocularhypotensiveeffectsof0.0015%tafluprostand0.005%latanoprostinhealthysubjects.JpnJOphthalmol54:286-290,201010)中元兼二,南野麻美,紀平弥生ほか:正常眼圧緑内障におけるラタノプロスト点眼前後の眼圧および視神経乳頭の変化.あたらしい眼科18:1417-1419,200111)ChengJW,CaiJP,WeiRL:Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116:1243-1249,200912)DirksMS,NoeckerRJ,EarlMetal:A3-monthclinicaltrialcomparingtheIOP-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.AdvTher23:385-394,200613)長島佐知子,井上賢治,塩川美奈子ほか:正常眼圧緑内障1046あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(142)におけるトラボプロスト点眼薬の効果.臨眼64:911-914,201014)SuhMH,ParkKH,KimDM:Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53:18-23,200915)RahmanMQ,MontgomeryDMI,LazaridouMN:SurveillanceofglaucomamedicaltherapyinaGlasgowteachinghospital:26years’experience.BrJOphthalmol93:1572-1575,200916)中元兼二,安田典子:正常眼圧緑内障のラタノプロスト・ノンレスポンダーにおけるカルテオロールの変更治療薬および併用治療薬としての有用性.臨眼64:61-65,201017)中元兼二,安田典子,南野麻美ほか:正常眼圧緑内障の眼圧日内変動におけるラタノプロストとゲル基剤チモロールの効果比較.日眼会誌108:401-407,2004***

円錐角膜眼におけるEnhanced Ectasia Displayの有用性

2011年7月31日 日曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY(135)1039《原著》あたらしい眼科28(7):1039?1042,2011cはじめに円錐角膜は,角膜中央部が進行性に菲薄化して前方突出し,不正乱視や近視化により視機能低下をきたす疾患である1).診断には細隙灯顕微鏡や角膜曲率半径測定などのほかに,角膜形状解析が重要である.現在,円錐角膜診断における角膜形状解析検査は,プラチド式により角膜前面曲率半径を測定し,その結果をもとに算出された指数を用いて行うものが一般的である2,3).プラチド式による角膜形状解析は,感度・特異度ともに高く優れた診断方法であるが,この方法にはいくつか問題点も存在する.まず円錐角膜の早期変化をとらえるのに重要な角膜後面形状の情報を得ることができない.また曲率マップは測定軸に依存するため,測定軸のずれによって正常眼でも円錐角膜眼と診断されることがある.曲率マップは,角膜屈折度数を評価するうえでわかりやすく多〔別刷請求先〕石井梨絵:〒252-0373相模原市南区北里1-15-1北里大学医学部眼科学教室Reprintrequests:RieIshii,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,1-15-1Kitasato,Minamiku,Sagamihara,Kanagawa252-0373,JAPAN円錐角膜眼におけるEnhancedEctasiaDisplayの有用性石井梨絵*1,4神谷和孝*1五十嵐章史*1清水公也*1宇津見義一*2熊埜御堂隆*3*1北里大学医学部眼科学教室*2宇津見眼科*3クマノミドー眼科*4北里大学北里研究所メディカルセンター病院EvaluationofCornealElevation:UsefulnessofEnhancedEctasiaDisplayinKeratoconusEyesRieIshii1,4),KazutakaKamiya1),AkihitoIgarashi1),KimiyaShimizu1),YoshikazuUtsumi2)andTakashiKumanomido3)1)DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,2)UtsumiEyeClinic,3)KumanomidoEyeClinic,4)KitasatoUniversityKitasatoInstituteMedicalCenterHospital円錐角膜の診断は角膜形状解析による曲率に基づくものが主体で高さ情報については不明な点が多い.今回二つの異なる参照面を用いて円錐角膜眼の高さ情報を定量的に検討した.円錐角膜眼44例80眼および正常眼42例83眼を対象とし,Scheimpflug型前眼部解析装置(PentacamTM,Oculus社)のEnhancedectasiadisplayを用いて角膜前面・後面頂点における通常のbestfitsphere(BFS)とenhancedBFS(角膜最菲薄部より4mm径を除外)におけるelevation量をそれぞれ算出し,その差をelevation変化量として評価した.正常眼の角膜前面頂点におけるelevation変化量は2.5±2.1μmであったが,円錐角膜眼では14.3±13.8μm,と有意な増加を示した(Mann-WhitneyUtest,p<0.001).また,正常眼の角膜後面頂点におけるそれは12.3±6.8μmであったが,円錐角膜眼では60.7±39.1μmと有意な増加を示した(p<0.001).角膜高さ情報は円錐角膜のスクリーニングに有用となる可能性が示唆された.Weusedtwodifferentbest-fit-sphere(BFS)tocomparethecornealelevationvalueinnormalandkeratoconuseyes.Wemeasured80eyesof44keratoconuspatiantsand83eyesof42normalswithPentacamTMandevaluatedthemusingEnhancedectasiadisplaythatcalculatedthedifferencebetweenelevationwithnormalBFSandthatwithenhancedBFS(exceptinga4mmdiameterfromcornea’sthinnestpoint)ontheanteriortheposteriorapices.Theelevationchangevaluesofthenormalgroupwere2.5±2.1μmand12.3±6.8μm,andthoseofthekeratoconusgroupwere14.3±13.8μmand60.7±39.1μm,respectively,ontheanteriorapexandtheposteriorapex.Therewerestatisticallysignificantdifferencesbetweenthenormalandkeratoconusgroupsonboththeanteriorapex(Mann-WhitneyUtest,p<0.001)andtheposteriorapex(p<0.001).Keratoconuseyeshavehigheranteriorandposteriorelevationchangevalues.Enhancedectasiadisplaymaybehelpfulindetectingkeratoconus,whenusedwithvideokeratography.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(7):1039?1042,2011〕Keywords:円錐角膜,高さ情報,角膜形状解析装置.ペンタカム,keratoconus,elevation,cornealtopography,PentacamTM.1040あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(136)くの臨床医にとって見なれたものであるが,測定軸により変化する相対的なものであり,必ずしも角膜の物理的な性質を示すとは限らない.角膜前後面形状解析装置では,従来の曲率マップ測定以外にも角膜の高さ情報を評価することが可能である.実際には,Scheimpflug式前眼部解析装置(PentacamTM,Oculus社)やスリットスキャン式前眼部解析装置(OrbscanTM)といった装置で測定することが可能である4,5).高さ情報は,形状解析から算出された参照面(bestfitsphere:BFS)を基準として用い,測定された角膜面とBFSとの差異を高さ(elevation)として表示する.曲率マップは円錐角膜に伴う角膜の歪みを顕在化し,高さ情報は円錐角膜に伴う角膜の突出を描出可能である.現在,円錐角膜の診断は曲率マップによるものが主体で,角膜の高さ情報については十分に検討されておらず,不明な点が多い.そこで今回筆者らはPentacamTMを用いて高さ情報を算出し,円錐角膜の特徴的な変化をより鋭敏にとらえるために二つの異なる参照面を用いて,円錐角膜眼と正常眼における角膜頂点でのelevation変化量を定量的に検討したので報告する.I対象および方法細隙灯顕微鏡検査および角膜形状解析により円錐角膜と診断された症例44名80眼(男性34名62眼・女性10名18眼,年齢37.0±11.0歳)および屈折異常以外に眼科的疾患を有さない正常被験者42名83眼(男性25名50眼・女性17名33眼,年齢35.2±10.1歳)を対象とした.それぞれの症例において,Scheimpflug式前眼部解析装置(PentacamTM)を使用し,角膜前面・後面における角膜面と参照面との差をelevation量として求めた.Enhancedectasiadisplay6,7)を用いて,参照面として角膜形状解析で得られた通常のBFSと角膜最菲薄部を中心として直径4mmの部分をBFS算出の際に除外して求めたenhancedBFSを使用した.これらの二つの参照面を用いて得られた同一眼におけるelevation量の差をelevation変化量として求め,角膜前面頂点および角膜後面頂点での値を円錐角膜眼と正常眼で比較した.角膜混濁例や角膜上皮障害が顕著な症例,角膜移植などの手術加療を行っている症例は除外した.正常眼と円錐角膜眼の結果の比較にはMann-WhitneyUtestを用いた.結果は平均値±標準偏差で表し,p<0.05を有意差ありとした.II結果角膜前面頂点における正常眼の平均elevation変化量は2.5±2.1μmで,円錐角膜眼では14.3±13.8μmであり,円錐角膜眼のほうが有意に高値であった(Mann-WhitneyUtest,p<0.001)(図1).角膜後面頂点における正常眼の平均elevation変化量は12.3±6.8μmで,円錐角膜眼では60.7±39.1μmとこちらも円錐角膜眼で有意に高値であった(p<0.001)(図2).III考按今回の検討では,円錐角膜眼は正常眼に比べelevation変化量が有意に高値を示した.これまでにも,通常のBFSのみを用いて得られた高さ情報で円錐角膜眼のほうが正常眼に比べ高値を示すことが報告されている.Raoら8)は,OrbscanIITMを用いて角膜前面および後面のelevation量を測定したところ,プラチド式角膜形状解析による円錐角膜の診断基準を満たした症例の前面と後面におけるelevation量は対象群と比較して有意に高値であり,角膜屈折矯正手術前のスクリーニングとして,プラチド式角膜形状解析で円錐角膜疑いとなった症例でOrbscanIITMを測定し,後面elevation量40μm以上の場合は角膜屈折矯正手術を行わないという方法を提案している.Schlegelら9)は円錐角膜疑い眼と正常眼でOrbscanIITMを測定したところ,角膜頂点から1mm径における角膜後面の最大elevation量は,円錐角膜疑い眼で正常眼に比べ有意に高値であったと報告している.今回の筆者らの報告では,elevation変化量を用いているため,これらの報告とは高さ情報の評価方法が少し異なっているが,これらの結果は角膜の高さ情報が円錐角膜眼における早期の角膜変化をとらえるのに有用であることを示唆している.現在,円錐角膜の診断は先述したプラチド式による角膜形状解析が有正常眼円錐角膜眼2.53302520151050Elevation変化量(μm)14.34図1角膜前面のelevation変化量の比較角膜前面では正常眼に比較して円錐角膜眼ではelevation変化量は有意に高値となった(Mann-WhitneyU検定,p<0.001).正常眼円錐角膜眼12.3512010080604020060.74Elevation変化量(μm)図2角膜後面のelevation変化量の比較角膜後面において正常眼に比較して円錐角膜眼ではelevation変化量は有意に高値となった(Mann-WhitneyU検定,p<0.001).(137)あたらしい眼科Vol.28,No.7,20111041用で,この方法で診断可能な症例がほとんどである.しかし,臨床的に問題とならないようなごく早期の円錐角膜もしくは円錐角膜疑い(formefrustekeratoconus)の一部では角膜の形状変化が軽微なため,屈折矯正術施行前に検査を行っても診断がむずかしい場合がある.実際に屈折矯正術後にkeratectasiaを発症した症例の多くが術前に円錐角膜とは診断されておらず,formefrustekeratoconusを診断することは,医原性の重篤な合併症を防止するために重要である.Elevation変化量の算出に用いているenhancedBFSは,角膜菲薄部を中心に前方に角膜が突出するという円錐角膜の特徴をより顕在化させるために考案されたもので,正常眼の場合には通常のBFSとさほど変わりはない.しかし円錐角膜眼では,突出部分を除いて算出されたenhancedBFSは,通常のBFSに比べてフラットになるため,角膜の突出をより強調することができる(図3).このため通常のBFSとenhancedBFSとの差であるelevation変化量は,通常のBFSだけを用いた場合より早期の段階で円錐角膜に特徴的な変化を検出しやすく,円錐角膜眼における高さ情報の評価方法として有用な指標となる可能性がある.ここでenhancedBFSを用いたelevation量ではなくelevation変化量を用いるのは,elevation量ではカットオフポイントの設定がむずかしく乱視などの影響により感度および特異度の低下が懸念されるからである.今回の結果では角膜前面に比べて,角膜後面のほうが高値をとる傾向にあった.プラチド式による角膜形状解析では,角膜前面の曲率半径をもとに角膜の歪みをとらえているが,円錐角膜の変化は角膜全体に起こっており,角膜前面だけでなく角膜後面の情報も早期の円錐角膜診断に有用と考えられる.これまでも円錐角膜眼における角膜後面の変化を評価するために角膜後面由来の曲率を測定したり,高次収差を測定したりする方法が考案されてきた10?12).それらによると,角膜後面でも角膜前面と同様に円錐角膜眼では正常眼に比べ有意に角膜曲率や高次収差が増加すると報告されている.今回用いたPentacamTMは短時間で角膜前面,後面の情報を測定することができ,後面形状変化を検出可能である.Mihaltzら13)はPentacamTMを用いて,円錐角膜眼の角膜前面および後面のelevation量,中心角膜厚,最小角膜厚,乱視度数,平均K(角膜屈折)値,角膜中心と角膜最菲薄部との距離という円錐角膜検出の指標についてROC曲線(receiveroperatingcharacteristiccurve)を用いて比べたところ,後面elevation量が最も感度および特異度に優れていたと報告している.このように角膜高さ情報は円錐角膜評価に有用と考えられるが,現段階ではまだ一般的な指標や基準値が定まっておらず,結果の解釈がむずかしいという側面がある.また機器により測定方法が違うため,異なった測定機器で得られた値を単純に比較することはできない14).今後は基準値や評価方法を明確にし,さらに疾患の重症度との関連や他の評価法との関連を検討していくことが必要と思われる.PentacamTMでは,高さ情報だけでなく角膜厚の詳細な情報も測定可能である.従来は超音波パキメトリーを用いて中心角膜厚を測定しており,角膜全体の厚みを評価することはむずかしかった.しかし,現在では角膜全体の厚みのプロフィールを短時間で測定することが可能で,角膜最菲薄部の位置を評価することもできる.Ambrosioら15)は,PentacamTMを用いて角膜厚の情報と角膜体積の情報を元に角膜最菲薄部を基準として角膜周辺部へ向かって角膜厚増加率と角膜体積増加率を算出し,正常眼と円錐角膜眼を比較したところ,円錐角膜眼において有意に高値であったと報告している.高さ情報や角膜厚といった新しい角膜評価法は,従来の曲率マップを用いた円錐角膜診断法と併用することで,円錐角膜の早期診断に有用となると考えられる.今回用いたEnhancedectasiadisplayというプログラムはPentacamTMにて使用でき,elevation変化量と角膜厚の情報を同時に評価することが可能である.さらに近年,円錐角膜眼でのORAを用いた角膜生体力学特性の定量的評価も報告されており16),これらの併用によって円錐角膜の診断精度の向上が期待される.今回の検討で,角膜高さ情報の指標の一つであるelevation変化量は円錐角膜眼において正常眼より有意に増加することが明らかとなった.Enhancedectasiadisplayは円錐角膜の診断に有用である可能性が示唆された.文献1)SherwinT,BrookesNH:Morphologicalchangesinkeratoconus:pathologyorpathogenesis.ClinExperimentOphthalmol32:211-217,20042)MaedaN,KlyceSD,SmolekMKetal:Automatedkeratoconusscreeningwithcornealtopographyanalysis.InvestOphthalmolVisSci35:2749-2757,19943)MaedaN,KlyceSD,SmolekMK:Comparisonofmethodsfordetectingkeratoconususingvideokeratography.Arch正常眼円錐角膜眼:BFS:EnhancedBFS図3EnhancedBFSとBFSの違い図のピンクの線がenhancedBFSを示し,黄色の線が通常のBFSを示している.正常眼ではBFSとenhancedBFSであまり違いはないが,円錐角膜眼ではBFSに比べてenhancedBFSはよりフラットになるため,突出した角膜の高さをより描出しやすくなっている.1042あたらしい眼科Vol.28,No.7,2011(138)Ophthalmol113:870-874,19954)LimL,WeiRH,ChenWKetal:EvaluationofkeratoconusinAsians:roleofOrbscanIIandTomeyTMS-2cornealtopography.AmJOphthalmol143:390-400,20075)NilforoushanMR,SpealerM,MarmorMetal:ComparativeevaluationofrefractivesurgerycandidateswithPlacidotopography,OrbscanII,Pentacam,andwavefrontanalysis.JCataractRefractSurg34:623-631,20086)BelinMW,KhachikianSS:Keratoconus:Itishardtodefine,but….AmJOphthalmol143:500-503,20077)BelinMW,KhachikianSS:Highlightsofophthalmology.Elevationbasedtopographyscreeningforrefractivesurgery,JaypeeHighlightsMedicalPublishers,Inc,Panama,20088)RaoSN,RavivT,MajmudarPAetal:RoleofOrbscanIIinscreeningkeratoconussuspectsbeforerefractivecornealsurgery.Ophthalmology109:1642-1646,20029)SchlegelZ,Hoang-XuanT,GatinelD:Comparisonofandcorrelationbetweenanteriorandposteriorcornealelevationmapsinnormaleyesandkeratoconus-suspecteyes.JCataractRefractSurg34:789-795,200810)TomidokoroA,OshikaT,AmanoSetal:Changesinanteriorandposteriorcornealcurvaturesinkeratoconus.Ophthalmology107:1328-1332,200011)ChenM,YoonG:Posteriorcornealaberrationsandtheircompensationeffectsanteriorcornealaberrationsinkeratoconiceyes.InvestOphthalmolVisSci49:5645-5652,200812)NakagawaT,MaedaN,KosakiRetal:Higher-orderaberrationsduetotheposteriorcornealsurfaceinpatientswithkeratoconus.InvestOphthalmolVisSci50:2660-2665,200913)MihaltzK,KovacsI,TakacsAetal:Elevationofkeratometric,andelevationparametersofkeratoconiccorneaswithpentacam.Cornea28:976-980,200914)QuislingS,SjobergS,ZimmermanBetal:ComparisonofPentacamandOrbscanIIzonposteriorcurvaturetopographymeasurementsinkeratoconuseyes.Ophthalmology113:1629-1632,200615)AmbrosioRJr,AlonsoRS,LuzAetal:Corneal-thickinessspatialprofileandcorneal-volumedistribution:Tomographicindicestodetectkeratoconus.JCataractRefractSurg32:1851-1859,200616)大本文子,神谷和孝,清水公也:OcularResponseAnalyzerTMによる円錐角膜の角膜生体力学特性の測定.IOL&RS22:212-215,2008***