あたらしい眼科

次世代シーケンサーとエピゲノム解析次世代シーケンサーとエピゲノム解析の発展神経，皮膚など異なる系譜の細胞ごとに，利用される遺伝子発現の制御領域や染色体領域は異なっており，DNAのメチル化やヒストンの化学修飾による標識，転写因子結合，クロマチン相互作用といったエピゲノムが関与しています．遺伝子発現の制御領域は，転写開始点直近のプロモーター領域のみならず，遺伝子領域から数百kb（キロ塩基対）離れているエンハンサー領域などにも認められ，このような領域はヌクレオソームがはずれたオープンクロマチン領域であることがわかっています．これらの制御領域は，転写因子やコファクターを介して，転写開始点と空間的に近接することにより相互作用を及ぼすと考えられています．当初，これらのエピゲノム解析は免疫染色などの細胞レベルで行われてきましたが，次世代シークエンサーを用いた測定技術の大幅な性能向上により，さまざまな細胞の全ゲノムレベルでの高解像度なエピゲノム解析が可能になりました（図1）．ヒストン修飾や転写因子結合領域に関しては，クロマチン免疫沈降（ChIP）に次世代シークエンサーを組み合わせたChIP-seq，オープンクロマチン領域はDNase-seq，FAIRE-seq，ATAC-seq，クロマチン相互作用については4C（circularchromosomeconformationcapture）やHi-C,ChIA-PET法が考えられています．ENCODEprojectやRoadmapepigenomicsprojectらにより，多くの細胞腫におけるエピゲノムデータが報告されており，UCSCgenomebrowser（https://genome.ucsc.edu/）などで参照できるようになっています．眼の領域ではどうでしょうか網膜ではすでに網膜色素上皮細胞において，ENCODEやEpigenomeRoadmapprojectでも詳細な解析が行われています．しかし，角膜においてはほとんど解析が進んでいませんでした．筆者らは，角膜上皮細胞におけるエピゲノム解析を行い，他細胞と比較しました．その結果，角膜細胞に特徴的なオープンクロマチン領域や，ヒストン修飾や転写因子結合，クロマチン相互作用が明らかとなり，角膜上皮細胞の分化維持において，特徴的なエンハンサーに対するkey転写中川卓旭中央病院眼科東京大学大学院医学系研究科眼科学図1次世代シーケンサーを用いたエピゲノム解析次世代シーケンサーを用いたエピゲノム解析により，さまざまな細胞の全ゲノムレベルでのエピゲノムが高解像度で把握可能となった．これまで蓄積された多くのエピゲノムデータはUCSCgenomebrowser（https://genome.ucsc.edu/）などで参照できる．因子の結合と，エンハンサー・プロモーター間のクロマチン相互作用が，角膜における特異的な遺伝子発現の転写制御に重要であることが示唆されました（投稿準備中）．今後の展望次世代シーケンサーを用いたエピゲノム解析により，角膜上皮細胞の分化維持のメカニズムを全ゲノムレベルでバイアスなく捉えることができます．これらにより，角膜疾患の病態メカニズムの解明と新規治療法の開発につながることが期待されます．新規治療にはエピゲノムの修飾による薬物治療や，角膜上皮細胞へのダイレクトリプログラミングのような再生医療への応用が考えられます．文献1）ENCODEProjectConsortium：Anintegratedencyclope-diaofDNAelementsinthehumangenome.Nature6：57-74,20122）RoadmapEpigenomicsConsortium,KundajeA,MeulemanWetal：Integrativeanalysisof111referencehumanepigenomes.Nature518：317-330,2015（81）あたらしい眼科Vol.34，No.8，201711550910-1810/17/\100/頁/JCOPY

連載⑮二次元から三次元を作り出す脳と眼雲井弥生淀川キリスト教病院眼科はじめに両眼の対応点の情報は，後頭葉第一次視覚野（以下V1）で互いに隣り合う場所に到達して，右左それぞれの情報の優位な柱状構造（コラム）を作る．コラムは中心窩を基準とする網膜内の位置関係を保ちながら，右左右左…と交互に並ぶ．このような構造を眼優位コラム（oculardominancecolumn）とよぶ．コラムは生後，両眼から同等の視覚刺激を受けることにより形成され，発育期の弱視や弱視によって患眼のコラムの幅が狭くなるなどの変化をきたす．この発見は発育期の外的刺激の変化が脳の神経回路構築に影響を及ぼすことを示し，視覚情報処理の分野を超えて脳の可塑性について新たな視点をもたらした．眼優位コラム視覚の流れについて考える（図1）．座標軸原点0を固視するとき，0は両眼中心窩に映る．原点0の左側の点1～5は中心窩より同じ方向（右側）に同じ距離ずれたaL点，網膜対応点に投影される．対応点同士の情報は視交叉より後ろで互いに併走し，外側膝状体を経てV1の隣り合う場所に到達して柱状構造（コラム）を作る．図1aでは中心窩を含む水平軸上の点0～5の一対のコラムのみを示すが，実際にはすべての軸方向に対してコラムが存在する．左右眼のコラムが互い違いに，なおかつ網膜内での位置関係を保って並ぶ．図1bではV1の1～6層を立体的に示す．左右眼の情報が外側膝状体を経て4層に達する（注：細かくはP系情報は4Cb層，M系情報は4Ca層と，達する亜層が異なるが，ここでは簡略化して4層とする）．この細胞は単眼反応性であり，4層以外に情報を送る．そこで左右眼の情報が初めて合流する（図では2/3層）．4層以外の細胞はほとんど両眼反応性である．両眼反応性細胞は4層の影響を受けるため左右眼の刺激に対する反応に差があり，黄色コラム内では右眼，青色コラム内では左眼の刺激に強く反応する．どちらかの眼の刺激や情報が優位に働く柱（コラム）が交互に並ぶ構造を眼優位コラムとよぶ．コラムの幅はヒ1層2/3層4層5層6層網膜神経節細胞第一次視覚野（V1）左眼コラム右眼コラムＬＲＬＲＬＲＬＲ図1眼優位コラムa：両眼網膜対応点の情報はV1で隣り合う場所に到達し，右左眼それぞれの情報の優位なコラムを作る．b：左右眼の網膜神経節細胞からの情報は，外側膝状体を経てV1の4層に達する．これらの細胞は単眼反応性である．コラムの境界の細胞◎は両眼から同等に情報を受け取り，両眼視細胞（視差選択性細胞）として働く．（79）あたらしい眼科Vol.34，No.8，201711530910-1810/17/\100/頁/JCOPY図2HubelとWieselによるマカクサルの大脳皮質切片の暗視野オートラジオグラフ（1982年）a：VI垂直断面写真．右眼に注射したマーカー物質が外側膝状体を経てV1に到達したあとに，脳の断面をオートラジオグラフで撮影した．白い縞は右眼優位コラム（図1bの黄色の縞）を示す．その間の部分は左眼優位コラム（図1bの青い縞）を示す．b：V14層水平断面写真．（文献1より許可を得て改変転載）トではおよそ1mmである．コラム境界の細胞◎は両眼から同等に情報を受け，両眼視差に反応する視差選択性細胞であり，両眼視細胞ともよばれる（連載⑭参照）．眼優位コラムは1963年にHubelとWieselによって初めて報告された1）．図2は1982年に『別冊サイエンス』に掲載された二人による総説から引用した写真である．マカクサルの右眼に注射したマーカー物質が，外側膝状体を経てV1に到達したあとに，脳の断面を特殊な方法（オートラジオグラフ）で撮影している．白く光る縞状の部分がマーカーの到達した部分で，右眼優位コラムの4層を表す．間の暗く抜けた部分が左眼からの情報が届く左眼コラムである．白い縞は図1bの黄色の縞に，暗い部分は青い縞に相当する．眼優位コラムと弱視・斜視サルやネコで幼少期に片方の眼瞼を縫合して視覚入力を遮断すると，縫合眼に対応するコラムの幅が狭くなったり，眼筋を切断して斜視の状態で育てると，両眼視細胞が認められなくなったりすることも，二人の研究から明らかになった（図3）．この発見は，発達期の外的刺激の変化が脳の神経回路構築に恒常的な変化を残すことを示し，視覚情報処理のみならず脳の可塑性について新た1154あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017ＬRＬRＬRＬR1層V22/3層4層5層6層ＬRＬRＬRＬR図3右眼瞼縫合後のV1眼優位コラムの変化右眼瞼を縫合し，右眼の視覚入力が遮断された状態で成長したサルは，右眼に対応するコラムの幅が狭く，左眼のコラムは広くなる．コラム境界の細胞には左眼からの入力しか届かず，両眼視細胞として育たない．な視点をもたらした．一連の研究により，二人は1981年ノーベル医学生理学賞を受賞している．発達のある時期の外的刺激により恒常性の変化を残す期間を感受性期間あるいは臨界期とよぶ．ヒトでのコラムの証明は長らく困難であったが，特殊例やMRIの進歩で実証されていく2,3）．生後4カ月に片眼角膜混濁，20年後に同眼の網膜.離を患った92歳の剖検例において，細胞代謝活性の指標となるチトクロム酸化酵素染色を行い，患眼のコラムの狭細化を認めたと報告された．生体においては高磁場MRIを用いてV1優位コラムの同定がある程度可能になった．機能的MRIを用いた研究により，片眼弱視患者のV1や高次視覚野において弱視眼刺激時の機能低下を認めたこと，斜視・不同視弱視患者においてコラム狭細化を認めたこと，ただしそれは早期発症例のみで，晩期発症例では認めなかったことが報告されている．基礎医学では臨界期を延長させたり，一度終了した臨界期を再開させたり等ができないか研究が行われている．文献1）ヒューベルDH，ウィーゼルTN：視覚の脳内機構．脳を探る（塚田裕三編），別冊サイエンス50，日経サイエンス，p82-97,19822）増田洋一郎：視覚心理と神経眼科ヒト第一次視覚野の可塑性と安定性．神経眼科26：371-381,20093）三木淳司，山下力：弱視の病因論について，これまでの変遷を含めて教えてください．弱視・斜視のスタンダード（不二門尚編），眼科診療クオリファイ22，p58-61，中山書店，2014（80）

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載171171Arrugasuturesyndrome（中級編）池田恒彦大阪医科大学眼科●はじめにArrugasuturesyndromeは強膜バックリング手術後に生じる合併症の一つである．バックル素材としてシリコーンが普及する前に，Arrugasutureという糸を用いて輪状締結術を施行していた時期があった．このArru-gasutureに使用された糸が強膜さらには脈絡膜を侵食し，網膜をテント状に吊り上げたり，硝子体腔内に露出するなどの合併症をきたすことがあり，これをArrugasuturesyndromeとよぶ．筆者は以前にArrugasuturesyndromeの1例を経験し報告したことがある1）．●症例62歳，男性．40年以上前に左眼の裂孔原性網膜.離に対して某病院にて強膜バックリング手術を受けた．網膜は復位したが，経過中，結膜充血，結膜浮腫，軽度の眼瞼下垂が持続していた．最近左眼の霧視を自覚するようになり，当科を受診した．左眼の矯正視力は（0.5），眼圧は20mmHgであった．左眼の前眼部には虹彩炎を認め，角膜後面には多数の色素細胞の付着を認めた（図1）．左眼眼底は軽度の硝子体混濁，網膜色素上皮萎縮，網膜下索状物を認めたが，網膜は復位していた．全周に丈の高い輪状締結の隆起を認めたが，下方のバックルの隆起を食い破るように光沢のある紐状の異物を硝子体腔内にあるのを認めた（図2）．Arrugasuturesyndromeと診断し，左眼の虹彩炎に対して低濃度のステロイド点眼を開始し，炎症はその後消退した．●Arrugasuturesyndromeの臨床的特徴Arrugasutureに用いられるスプラミッド糸は非吸収性合成糸である．Arrugasutureはシリコーン素材に比べて幅が狭く，単位面積あたりの絞扼力が強くなる上に弾性が少ないので，眼球壁を侵蝕しやすい．直径は2mm程度で表面はやや光沢を帯びている．Arrugasuturesyndromeの眼所見としては，結膜炎，虹彩炎，（77）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY図1左眼の前眼部写真虹彩炎を認め，角膜後面には多数の色素細胞の付着を認める．（文献1より引用）図2左眼の眼底写真下方のバックルの隆起を食い破るように光沢のある紐状の異物を硝子体腔内にあるのを認める．（文献1より引用）眼瞼下垂，硝子体混濁，網脈絡膜萎縮などがある．●Arrugasuturesyndromeの硝子体手術適応通常は経過観察するが，眼球内へのArrugasutureの侵入によって裂孔原性網膜.離が再発した症例，非裂孔原性テント状.離が黄斑部に及んだ症例，網脈絡膜出血や硝子体出血が生じた症例では，硝子体手術の適応となることがある．従来は眼外よりArrugasutureを除去する方法が用いられてきたが，眼内液の漏出や眼球破裂の危険がつきまとうので，硝子体手術によって眼内から治療するほうが理に適っている．その際には，眼内から硝子体剪刀や硝子体カッターで硝子体腔に露出したArrugasutureを部分的に除去し，穿孔部位に眼内光凝固を施行するのが一般的と考えられる．●おわりにArrugasuturesyndromeのようにバックル材料が強膜を浸食し，硝子体腔内に脱出したとする合併症は，シリコーンバンドやロッドでも報告があり，とくに強度近視眼で強膜がもともと菲薄化しているような症例では注意が必要である．また，輪状締結を施行する際には，必要以上に締めすぎないことも重要と考えられる．文献1）KitagakiT,MorishitaS,KohmotoRetal：Acaseofintra-ocularerosionandintrusionbyanArrugasuture.CaseRepOphthalmol7：174-178,2016あたらしい眼科Vol.34，No.8，20171151

斜視と弱視のABC監修／佐藤美保12.甲状腺眼症木村亜紀子兵庫医科大学眼科学講座甲状腺眼症の特徴と検査について述べる．甲状腺眼症の臨床症状は大きく眼瞼症状，眼球突出，複視，視力低下に分類され，すべてに共通して，炎症期には消炎が，慢性期には観血的治療が優先される．複視や視力低下などの重症型では，とくに積極的な治療により後遺症を最小限に抑えることが重要である．はじめに甲状腺眼症の中には，他人から最近顔貌が変わったと指摘されて眼科を受診するものがある一方，複視や視力障害などの重篤な症状で受診するものもあり，病態は多彩である．そのため，甲状腺眼症は常に念頭に置いていなければ，他疾患に交じり見逃されやすい疾患ともいえる．治療時期を逸すると重症化する．特徴をつかんで速やかに診断・治療へとつなげる必要がある．甲状腺眼症の基本事項必ずしも甲状腺機能亢進症を伴っているわけではなく，甲状腺機能が正常な場合もある（euthyroidGraves’disease,CeuthyroidCthyroidCophthalomopathy）．基本的には甲状腺機能ではなく甲状腺関連自己抗体と関連がある1）．甲状腺眼症を疑った場合には，甲状腺機能だけでなく，甲状腺関連自己抗体を調べることが必須である（表1）．ただし，甲状腺機能亢進症があれば，甲状腺機能の正常化が最優先である．また，甲状腺眼症は両眼性と思われがちだが，約半数は片眼性であり2），眼症は局所でサイトカインネットワークなどを中心とした炎症により増悪していく疾患であることを忘れてはならない．炎症期と非炎症期甲状腺眼症は大きく炎症期と非炎症期（慢性期）に分けられ，炎症期には消炎が，非炎症期には観血的治療が行われるため，その判断が速やかになされることが重要である．治療の時期は大切で，時期を逸すると重症化，再発のリスクが上昇する．炎症期の判断はCMRI画像がもっとも適しているが，臨床的にも簡便に判断する方法としてCclinicalCactivityscore（CAS）がある3）（表2）．炎症期かどうかのおおよその判断をつけてからCMRIへ進むほうが良い．甲状腺（75）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY表1甲状腺眼症採血セットFreeT3CFreeT4サイログロブリン甲状腺刺激性抗体（TSAb）TSHレセプター抗体（TRAb）抗サイログロブリン抗体抗ペルオキシダーゼ抗体抗CAChR抗体＊＊甲状腺眼症は筋無力症との合併が多いため，抗アセチルコリンレセプター（AChR）抗体も同時に採血しておく．眼症の眼窩CMRIでは，造影せずに炎症の有無がわかるSTIR法（shortCTICinversionCrecovery）が有用である（図1）．甲状腺眼症の臨床症状症状は大きく四つに分類できる．眼瞼症状，眼球突出，複視，視力障害である．i）眼瞼症状眼瞼症状は整容的な問題だけでなく，角膜障害により視力低下をきたすこと，涙液異常をきたすことなどが指摘されている．上眼瞼挙筋の炎症が原因で生じている上眼瞼後退症には，トリアムシノロンアセトニドの局所注射が著効する（図1）．慢性期は上眼瞼延長術などが施行され，上眼瞼の浮腫・腫脹に対しては脂肪を取り除く上眼瞼形成術が施行される3）．ii）眼球突出高度な眼球突出では，整容面での問題に加え角膜上皮障害あるいは角膜潰瘍などの重症な角膜障害をきたす．最近の眼窩減圧術はClateralapproachが主流となり，術後の斜視の発生率はきわめて低いと報告されている3）．整容目的での眼窩減圧術はあり得ないという時代は，現あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017C1149表2Clinicalactivityscore球後痛眼球運動痛眼瞼発赤眼瞼腫脹結膜浮腫結膜充血涙丘腫脹本来はC10項目からなるが，視診のみで判断できるのはC7項目である．3点以上あれば炎症期と考えられる．図1甲状腺眼症の上眼瞼後退症a：眼窩MRI，STIR法，矢状断．上眼瞼挙筋（C..）が高信号で描出されている．Cb：トリアムシノロンアセトニド投与前．c：投与2週間後．C在の眼形成の世界では過去の話である．iii）複視複視が初発症状のことも少なくない．甲状腺眼症では罹患筋の肥大・炎症に始まり機械性斜視をきたすのが特徴である．たとえば，下直筋が罹患筋の場合，外眼筋炎であれば患側の上斜視と下転制限（麻痺性パターン）を呈するが，甲状腺眼症では患側の下斜視と上転障害（伸展障害，拘縮性の眼球運動障害）をきたす．下直筋が罹患筋となりやすいことから，上方視での複視に始まり正面視での上下斜視，顎上げの頭位異常をきたすことが多い（眼球が下転位をとるため下方視に両眼単一視野がある）．複数筋に炎症が認められた場合にはステロイドパルス療法の適応だが，ステロイドパルス療法のみで複視が消失する確率は低く，消炎後，眼位が安定すれば斜視手術の適応である．斜視手術は罹患筋の後転術が基本である．iv）圧迫性視神経症甲状腺眼症の外眼筋肥大の形状はコカ・コーラボトル様と表現されるように，筋付着部ではなく筋腹（もしくはそれ以降）の肥大を呈するため，最重症型では眼窩先端部で視神経が圧迫される．視力低下に加え，眼圧上昇を伴っている．炎症期であれば早急にステロイドパルス治療を行い，2週間して圧迫の解除が得られなければ眼窩減圧術の適応である．おわりに甲状腺眼症では喫煙は重症化の危険因子であり，禁煙は最初の治療といえる．甲状腺眼症の治療においては，患者にとって，発病前とは異なる容姿を受け入れるという精神的苦痛も伴っていることを忘れずに治療にあたる必要がある．文献1）NohCJY,CHamadaCN,CInoueCYCetCal：Thyroid-stimulatingCantibodyisrelatedtoGraves’ophthalmopathy,butthyro-tropin-bindingCinhibitorCimmunoglobulinCisCrelatedCtoChyperthyroidisminpatientswithGraves’disease.ThyroidC10：809-813,C20002）保科幸次：甲状腺眼症210例の検討と新たな診断基準の提案．兵庫医科大学医学会雑誌35：89-95,C20103）MouritsCMP,CKoornneefCL,CWiersingaCWMCetCal：ClinicalCcriteriaCforCtheCassessmentCofCdiseaseCactivityCinCGraves’ophthalmopathy：anovelapproach.BrJOphthalmolC73：C639-644,C19894）松田弘道，柿﨑裕彦：甲状腺眼症に対する手術治療．眼科手術26：319-328,C20131150あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017（76）

眼瞼・結膜セミナー監修／稲富勉・小幡博人永田真帆29.眼表面扁平上皮腫瘍京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学眼表面に生じる異常増殖を眼表面扁平上皮腫瘍とよび，結膜上皮の異形成症，上皮内癌，扁平上皮癌などが含まれる．日常診療で出会うことは少なく，腫瘍としての認識が遅れたり，腫瘍とわかっていても対処に迷う場合がある．異常上皮を慎重に観察し，悪性が疑われる場合は早期に眼表面腫瘍に詳しい専門医に相談することが望ましい．C●はじめに眼表面扁平上皮腫瘍（ocularCsurfaceCsquamousCneo-plasia：OSSN）は，眼表面に生じる腫瘤性病変全体の総称で，異形成症，上皮内癌，扁平上皮癌などを含む．OSSNは，臨床所見が互いに類似しており，前眼部所見だけで扁平上皮癌などの診断をつけることは困難である．そのため，臨床上，眼表面の扁平上皮系腫瘍を総称して“眼表面扁平上皮腫瘍”とするようになった．一般診療で出会うことが少ない疾患であり，出会ったときに診断に困らないよう，特徴的な所見，所見のバリエーション，前眼部診察のコツ，悪性を疑う所見など，診断の助けになる情報を中心に述べる．C●特徴的な所見異形成症，上皮内癌，扁平上皮癌は，典型的には瞼裂部の角膜輪部から球結膜にかけて生じ，境界明瞭で血管豊富なやや隆起した腫瘤として観察される．打ち上げ花火状血管といわれる微細な蛇行血管が放射状に配列している所見や，腫瘍に流入するやや太い栄養血管が特徴的である．腫瘍の性状は多様で，①表面が膠様で比較的平坦な半透明の境界明瞭な腫瘤（gelatinousCtype），②表面がベルベット状の境界明瞭な腫瘤（velvetytype），③血管が豊富で凹凸が大きくカリフラワー状結節がある乳頭腫様のもの（papilliformtype），④角化を伴う白板状の沈着を伴うもの（leukoplakictype）がある（図1）．進行のタイプは，平面上に薄く伸展していくもの（di.usetype）と，充実性の腫瘤が立体的に大きく隆起してくるもの（nodularCtype）がある（図2）．白板状の病変や透明で平坦な病変では，腫瘍と認識されにくく，腫瘍が拡gelatinoustypevelvetytypepapilliformtypeleukoplakictype図1OSSNの臨床病型図2OSSNの進行様式di.usetypenodulartype（73）あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017C11470910-1810/17/\100/頁/JCOPY図3フルオレセイン染色とscleralscatteringによる観察図4扁平上皮癌の病理組織大して初めて腫瘍と認識される場合も多い．C●診察のポイント特徴的な所見を伴う病変は腫瘍と診断しやすいが，結膜とよく似た半透明の平坦な病変は見落としやすい．そういった場合には，フルオレセイン染色を行うと，表面が不整な部分が明らかとなるうえ，腫瘍部分の透過性亢進もみられる場合があり，腫瘍の範囲を把握しやすくなる．半透明な病変が角膜表面に薄く進展しているときは，scleralCscatteringの手法により腫瘍の範囲が明らかとなる（図3）．C●臨床所見と病理診断臨床所見では，異形成症の多くは無茎の平坦な隆起性病変で進行が遅く，扁平上皮癌は他に比べてより大きく隆起することがあり，腫瘤拡大が早いとされる．しかし，臨床所見だけで組織型を特定することは非常に困難1148あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017であり，鑑別のためには病理学的診断が必須である．C●病理組織分類細胞異形を示す異常増殖細胞が角膜上皮層内の一部分にみられるものはCmilddysplasia，比較的均一な異常増殖細胞が角膜上皮のほぼ全層に置き換わっているものはseveredysplasiaと定義される．角膜上皮層すべてが高度な核異型や核分裂像，異常角化などを示す不均一な癌細胞に置き換わり，異常増殖が基底膜内に留まっているものは上皮内癌，基底膜より下にまで浸潤しているものは扁平上皮癌と定義される．異形成症では基底膜が比較的平坦であるのに対し，上皮内癌，扁平上皮癌では，間質方向への異常増殖により，増殖組織が小葉状に下方へ突出し基底が不整となる（図4）．扁平上皮癌では，基底膜下への浸潤を示す間質方向への索状の突出や，間質内の巣状の癌細胞塊が認められ，間質の炎症反応が強い．C●おわりにOSSNはまれな疾患であり，とくに平坦な病変では見過ごされやすい．なかには，慢性結膜炎などとして経過観察され，腫瘍が眼表面全体に広がってから気づかれる症例もある．特徴的な所見や，所見のバリエーションを認識し，少しでも腫瘍を疑うようなら早めに眼表面腫瘍に詳しい眼科医に紹介することが望ましい．文献1）LeeCGA,CHirstCLW：OcularCsurfaceCsquamousCneoplasia.CSurvOphthalmolC39：429-450,C19952）ShieldsCCL,CShieldsCJA：TumorsCofCtheCconjunctivaCandCcornea.SurvOphthalmolC49：3-24,C2004（74）

●連載監修＝安川力髙橋寛二43.網膜静脈閉塞症に対する佐藤新兵井上麻衣子横浜市立大学附属市民総合医療センター眼科レーザー治療と手術網膜静脈閉塞症による視力障害のおもな原因は黄斑浮腫と血管新生および硝子体出血である．本稿では網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）と網膜中心静脈閉塞症（CRVO）に対するレーザー治療および手術治療をそれぞれ概説する．網膜静脈分枝閉塞症（BRVO）網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）による視力障害のおもな原因は黄斑浮腫と硝子体出血である．黄斑浮腫は急性期にみられ，治療抵抗性を示すと，ときとして慢性化する．BRVOに伴う黄斑浮腫に対するレーザー治療として，BranchVeinOccluC-sionCStudyにより格子状光凝固が標準治療として推奨されてきたが1），わが国では一般的には施行されていないのが現状である．周辺部無血管領域への光凝固はBRVO慢性期の硝子体出血のリスクを低減させる効果は認められているものの，黄斑浮腫への治療効果は議論のあるところである2）．しかし，抗血管内皮増殖因子（vascularCendothelialCgrowthCfactor：VEGF）療法後に黄斑浮腫が再発する症例に対し，周辺部無血管領域に光凝固を施行することで，以降の黄斑浮腫の再発を予防できた症例にしばしば遭遇する（図1，2）．抗CVEGF療法に抵抗性を示す症例に対していたずらに治療を長期化させるよりも，無血管領域への光凝固を検討する余地はある．虚血が強く再発を繰り返す症例や，抗CVEGF薬の頻回投与を望まない症例では，硝子体手術も考慮する．BRVOに伴う黄斑浮腫に対して硝子体手術が奏効する機序として，①後部硝子体や網膜前膜，内境界膜による黄斑部への牽引の解除，②硝子体腔に貯留したCVEGFなどのサイトカインの除去，③酸素分圧が高い房水が硝子体腔を灌流することによる網膜内酸素濃度の上昇，が考えられている．図1網膜静脈分枝閉塞症症例の初診時所見視神経乳頭上耳側から周辺部にかけての斑状出血と，.胞様黄斑浮腫がみられる．図2図1の治療後所見ラニビズマブC3回投与後では上耳側周辺部に広範な無血管領域がみられる．同部位に光凝固施行後はC2年間にわたり黄斑浮腫の再発はみられなかった．（71）あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017C11450910-1810/17/\100/頁/JCOPY慢性期において，遷延する硝子体出血や裂孔原性網膜.離を生じた場合には，硝子体手術が必要になる．網膜中心静脈閉塞症（CRVO）網膜中心静脈閉塞症（centralretinalveinocclusion：CRVO）において治療対象となる病態は血管新生と黄斑浮腫である．血管新生に対する治療法としては，虚血が強い症例においては抗CVEGF薬のみでは効果不十分な場合が多く，汎網膜光凝固が施行されることに異論はない．しかし，虚血が軽度である症例においては，開放隅角期であれば虹彩新生血管がみられてから汎網膜光凝固を施行することも検討される．CRVOに伴う黄斑浮腫に対するレーザー治療としては，CentralVeinOcclusionStudyにおいて格子状光凝固の有用性が検討され3），黄斑浮腫を軽減する効果は認められたものの，視力の改善は得られないことが示された．この結果を受け，わが国でも一般的には格子状光凝固は施行されていない．BRVOと同様に，CRVOにおいても虚血が強く再発を繰り返す症例や抗CVEGF薬の頻回投与を望まない症例，また硝子体出血をきたした症例では硝子体手術が検討される．大規模な無作為試験は施行されておらず，エビデンスとしては確立していないものの，非虚血型の症1146あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017図3網膜中心静脈閉塞症に対する網膜血管内治療マイクロニードルを視神経乳頭上から網膜中心静脈に穿刺している．穿刺後はバックラッシュニードルで出血を吸引している．図4図3の症例の網膜血管内治療前後の蛍光造影写真とOCT像術前には高度の虚血と黄斑浮腫がみられるが，術後には改善している．例では視力の改善がみられたとの報告がある．これまで，CRVOの根治治療として網膜中心静脈内の血栓の溶解除去療法が有望視されてきた．近年では先端径C50Cμmというマイクロニードルが開発され，網膜血管内治療が試みられており，一定の治療効果と安全性が報告されている4）（図3，4）．現状では高度虚血で治療抵抗性を示す症例を対象としているため，視機能の維持が主目的とならざるを得ないものの，今後の治療技術や診断検査機器の進歩により，網膜血管内治療が難症例克服への切り札となることが期待される．文献1）TheCBranchCVeinCOcclusionCStudyCGroup：ArgonClaserCphotocoagulationformacularedemainbranchveinocclu-sion.AmJOphthalmol98：271-282,C19842）CampochiaroPA,Ha.zG,MirTAetal：Scatterphotoco-agulationCdoesCnotCreduceCmacularCedemaCorCtreatmentburdenCinCpatientsCwithCretinalCveinCocclusion：TheCRELATETrial.OphthalmologyC122：1426-1437,C20153）TheCCentralCVeinCOcclusionCStudyCGroup：EvaluationCofCgridCpatternCphotocoagulationCforCmacularCedemaCinCcen-tralCveinCocclusion：theCCentralCVeinCOcclusionCStudyCGroupMreport.OphthalmologyC102：1425-1433,C19954）KadonosonoCK,CYamaneCS,CArakawaCACetCal：Endovascu-larCcannulationCwithCaCmicroneedleCforCretinalCveinCocclu-sion.JAMAophthalmolC131：783-786,C2013（72）

●連載206監修＝岩田和雄山本哲也206.緑内障の視神経乳頭形態パターン澤田有秋田大学大学院医学系研究科医学専攻病態制御医学系眼科学講座緑内障は多因子性疾患であり，視神経乳頭はその背景因子の影響を受けて特有な形状を呈する．これまでいくつかの緑内障性視神経乳頭形態分類が提唱されているが，今回はCNicolelaらの分類を紹介する．特徴的な形状の視神経乳頭とその臨床背景は，緑内障がさまざまな病態の集合体であることを示唆している．C●はじめに開放隅角緑内障は多因子性疾患といわれ，発症に関与する因子は症例により異なっている．眼圧は各症例に共通の危険因子であり，そのほかに年齢・性別・人種・家族歴・心血管疾患・高血圧・低血圧・糖尿病・近視などが報告されている．これらの背景因子はその症例の緑内障発症メカニズムに深く関係しており，視神経乳頭はそのメカニズムに特徴的な形態を呈すると考えられている．これまでいくつかの緑内障性視神経乳頭形態分類が報告されているが，そのなかでも有名なのがCNicolelaらの分類であり1），緑内障眼の視神経乳頭を局所障害（FI）型・びまん性障害（GE）型・加齢（SS）型・近視（MY）型のC4型に分けている．C●局所障害（focallyinjured：FI）型耳下側ときに耳上側の局所的リム狭小化がみられるが，そのほかの部分のリムは比較的保たれている．この型は，障害部位がフルオレセイン蛍光眼底造影検査で低蛍光を示すため，当初局所虚血型（focalischemictype）とよばれていたが，虚血は組織障害の結果である可能性もあるため，現在は局所障害型とよばれている．この型は典型的には中高年の女性にみられ，正常眼圧なことも高眼圧なこともある．片頭痛やCRaynaud現象が多く，血管攣縮が緑内障の病態に深くかかわっている可能性がある．組織障害のある部分に視神経乳頭出血が高頻度にみられる．視野障害は，固視点近傍を含む限局性の深い暗点が視神経乳頭耳下側の障害に対応して，おもに上方に出現する．C●びまん性障害（generalizedenlargementoftheopticdisc：GE）型視神経乳頭陥凹が丸く同心円状に拡大し，リムの局所的狭小化がみられない．若年者に多く，ほとんどすべての症例で高眼圧を呈する．このためこの型は，高眼圧によって緑内障性障害が生じるCpureCpressure-relatedopticCdiscCchangeと認識されている．視野障害はびまん性の比較暗点を示し，暗点の境界は不明瞭である．近年COCTを用いた研究で，この型において深い前部篩状板深度が報告され2），若年者の柔軟な篩状板に高眼圧によるストレスがかかり，篩状板の変形が生じていることが示唆された．C●加齢（senilesclerotic：SS）型視神経乳頭陥凹は皿状で浅く，残存しているリムは白色調で，乳頭周囲全周に広い乳頭周囲網脈絡膜萎縮（parapapillaryCatrophy：PPA）がみられる．眼圧は高眼圧・正常眼圧いずれの場合もある．この型の緑内障は高齢者に多く，虚血性心疾患や高血圧を高頻度に合併するため，加齢による視神経乳頭の慢性的な虚血によって引き起こされると考えられている．広範なCPPAも視神経乳頭周囲組織の虚血に関係しているといわれる．視野障害は限局性なことが多いが，暗点の深さは急嶮ではなく，固視点から離れていることが多い．OCTを用いた研究で，SS型の前部篩状板深度は浅く，正常域と大きくオーバーラップしていることが報告された2）．このことは，この型では加齢により篩状板の柔軟性が失われ，緑内障性ストレスを受けても陥凹が深くならず，軸索障害は篩状板変形による機械的な障害よりも血流障害などを介して生じていることを示唆している．C●近視（myopicglaucomatousdisc：MG）型視神経乳頭傾斜と耳側コーヌスを有し，耳上側・耳下側に緑内障性リム狭小化を認める．若年男性に多く，日本人を含むアジア人種に頻度が高い．眼圧は高眼圧・正常眼圧いずれの場合もある．視野障害は限局性で，高頻度に固視点近傍の暗点を認める．（69）あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017C11430910-1810/17/\100/頁/JCOPY図1緑内障性視神経乳頭の4型とその特徴a：局所障害型．耳下側に局所的リム狭小化がみられるが，そのほかの部分のリムは比較的保たれている．b：びまん性障害型．陥凹が丸く同心円状に拡大し，リムの局所的狭小化がみられない．Cc：加齢型．陥凹は皿状で浅く，残存しているリムは蒼白．視神経乳頭周囲に広い網脈絡膜萎縮を有する．Cd：近視型．乳頭傾斜と耳側コーヌスを有し，耳上側・耳下側に緑内障性リム狭小化を認める．（文献C2より改変）C●おわりに文献多くの緑内障症例は上記C4型の混合型と考えられ，典1）NicolelaCMT,CDranceCSM：VariousCglaucomatousCopticnerveCappearances：ClinicalCcorrelations.COphthalmologyC型的な例は実際にはむしろ少ない．また，いずれの型も103：640-649,C1996病期が進行すると類似してきて，4型に分類するのはむ2）SawadaCY,CHangaiCM,CMurataCKCetCal：LaminaCcribrosaCずかしくなる．それでも，詳細な観察に基づくこの分類depthCvariationCmeasuredCbyCspectral-domainCopticalCは，発表から年月が経った現在でも示唆に富んでおり，coherenceCtomographyCwithinCandCbetweenCfourCglauco-緑内障は眼圧に対する感受性という共通の特徴をもつ，matousCopticCdiscCphenotypes.CInvestCOphthalmolCVisCSciC56：5777-5784,C2015異なる病態の集まりであるという概念を提示している．1144あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017C（70）

監修＝木下茂●連載207大橋裕一坪田一男207.円錐角膜（疑い）眼に対する後房型山村陽バプテスト眼科クリニック有水晶体眼内レンズ挿入術ガイドラインでは，円錐角膜疑い眼に対するCLASIKは禁忌で，有水晶体眼内レンズ挿入術は慎重を要するとなっている．眼鏡矯正視力が良好な円錐角膜疑い眼に対する後房型有水晶体眼内レンズ挿入術の治療成績は良好である．今後，円錐角膜眼であっても角膜クロスリンキングや角膜内リングとの組み合わせによって適応が広がるかもしれない．C●眼内レンズ（intraocularlens：IOL）の進歩わが国ではC2010年にCSTAARCSurgical社のCImplant-ableCCollamerCLens（ICL）が，翌年には乱視矯正用のICLがそれぞれ後房型有水晶体眼内レンズ（以下，pha-kicIOL）として認可された．さらにC2014年に光学部中央に貫通孔がついたCICL（KS-AquaPORT）が承認され1），従来必要であった虹彩切開が不要となった（図1）．2016年には，夜間の視機能改善効果を期待して光学部径を大きくさせた貫通孔付きCICL（モデル名：EVO＋）が登場した．EVOはCEVOLUTION（進化）を，＋は光学部が拡大したことを表している．C●円錐角膜疑い眼に対するICL挿入術LaserCinCsituCkeratomileusis（LASIK）などの角膜屈折矯正手術が不適応の強度近視眼のみならず，眼鏡矯正視力が良好な軽度・中等度の円錐角膜や円錐角膜疑い眼に対してもCICLを用いた眼内屈折矯正手術の有用性が報告されている2,3）．円錐角膜に対する適応について，LASIKではその疑い症例も含めて禁忌とされているが，phakicCIOL挿入術では円錐角膜疑い（keratoconusCsus-pect：KCS）症例には慎重を要するとガイドラインに記されている4）．KCSとは，角膜の突出や菲薄化が明瞭で，FleischerリングやCVogt線条などの臨床上明らかな円錐角膜の特徴的所見を認めないが，角膜形状解析装置の円錐角膜自動診断プログラムでは円錐角膜が疑われる症例をさす．円錐角膜は両眼性疾患であるため，片眼のみが円錐角膜疑いと診断された場合でも，両眼の異常と判断する必要がある．円錐角膜やCKCS眼に対するCLASIKは，重篤な術後合併症のCkeratectasiaを生じる可能性があり，術前スクba図1ImplantableCollamerLens（ICL）a：光学部中央に貫通孔がないICL．Cb：光学部中央に貫通孔があるCICL（KS-AquaPORT）．リーニングは重要である．当院では，TMS（トーメーコーポレーション）のCkeratoconusCindex（KCI）やCker-atoconusCseverityCindex（KSI）が陽性の場合にはCICL挿入術を行う．KCIは円錐角膜診断の特異度が，KSIは感度がそれぞれ高い．また，KCIとCKSIが陰性，OPD-Scan（ニデック）の診断プログラムCcornealCnavigatorでCKCやCKCSが検出されたり，Orbscan（Baush&Lomb）の後面カラーコード（20μmスケール表示）で中心3Cmm以内にC4色以上が検出された場合には，Epipolis（epi）-LASIKを行っている．KCS眼に対するCICL挿入術の治療成績（8例C16眼．年齢C36.3C±5.8歳，術前自覚屈折度数C.8.02±1.93D，術前自覚乱視度数.1.13±0.59D）について自験例で検討すると，術後C1年における安全係数（術後平均矯正視力/術前平均矯正視力）はC1.26，有効係数（術後平均裸眼視力/術前平均矯正視力）はC1.18，屈折誤差C±0.5D以内の割合はC93％であった2）．（67）あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017C11410910-1810/17/\100/頁/JCOPYab図2角膜内リング挿入前後の角膜形状変化a：術前，b：術後C4年．角膜内リング挿入術後，下方角膜の突出が改善されている．●円錐角膜眼に対する角膜内リングとICL挿入術の併用近年，角膜内リング5）や角膜クロスリンキング施行眼に対するCICL挿入術の良好な結果が報告されている．代表症例を供覧する．35歳男性，左眼．角膜内リング挿入術の術前視力は（0.4C×sph.12.5（cyl.3.5CAx110°）で，術後C4年の視力はC0.04（0.9C×sph.11.0（cyl.1.5Ax120°）に改善した．さらにその後のCICL挿入術によって術後C3カ月の視力はC1.5（n.c.）となり，裸眼視力の改善が得られた（図2,3）．C図3角膜内リングとICL2本の角膜内リングと，瞳孔中央にCICLの貫通孔がみえる．C●おわりに今後このような治療の組み合わせによってCICL挿入術の適応が広がり，さらなる視機能改善が得られる可能性がある．ただし，現在のガイドラインでは円錐角膜眼に対するCICL挿入術は禁忌で慎重を要するとある点には，十分に注意しておかなければならない．文献1）ShimizuCK,CKamiyaCK,CIgarashiCACetCal：IntraindividualCcomparisonofvisualperformanceafterposteriorchamberphakicCintraocularClensCwithCandCwithoutCaCcentralCholeCimplantationformoderatetohighmyopia.AmJOphthal-molC154：486-494,C20122）山村陽，稗田牧，脇舛耕一ほか：円錐角膜疑い眼に対する後房型有水晶体眼内レンズ挿入術．眼科手術C26：C85-90,C20133）KamiyaK,ShimizuK,KobayashiHetal：Three-yearfol-low-upofposteriorchambertoricphakicintraocularlensimplantationCforCtheCcorrectionCofChighCmyopicCastigma-tismineyeswithkeratoconus.BrJOphthalmolC99：177-183,C20154）屈折矯正手術のガイドライン─日本眼科学会屈折矯正手術に関する委員会答申─．日眼会誌114：692-694,C20105）CoskunsevenCE,COnderCM,CKymionisCGDCetCal：CombinedCintacsCandCposteriorCchamberCtoricCimplantableCCollamerClensCimplantationCforCkeratoconicCpatientsCwithCextremeCmyopia.AmJOphthalmolC144：387-389,C20071142あたらしい眼科Vol.34，No.8，2017C（68）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋玉置明野369.白内障術前後の水晶体・眼内独立行政法人地域医療機能推進機構中京病院レンズの傾斜と偏心小島隆司慶應義塾大学医学部眼科学教室近年の前眼部三次元光干渉断層計の進歩により，水晶体・眼内レンズの傾斜と偏心が計測可能となった．傾斜・偏心の値は，測定原理や定義によって異なることに留意する必要がある．水晶体後面を描出可能となったことで，術前後の比較など幅広い応用が期待される．●はじめに現在，眼球の収差が測定可能となり，角膜に関しては，前後面の厚みと形状解析から日常臨床でも詳細な検討が可能になってきた．一方，水晶体と眼内レンズに関しては，偏心と傾斜について，おもにCPurkinje-Sanson像やCScheimp.ug画像から算出する方法が報告されている1,2）が，前眼部三次元光干渉断層計（anteriorCseg-mentCopticalCcoherenceCtomography：AS-OCT）によるものでは，虹彩平面との傾きから計測した報告があり3），眼内レンズ（intraocularlens：IOL）に関するものが主であった．近年わが国で開発されたAS-OCT（CASIA2，TOMEY）では，波長C1,310CnmのCsweptCsourceによる横幅C16Cmm，深さ方向スキャン範囲C13Cmmを実現し，水晶体後面までの描出が可能となり，レンズの前後面トレースによる三次元的な傾斜と偏心の計測が可能となっている（図1）．C●前眼部OCTを用いた水晶体・IOLの傾斜と偏心の定義CASIA2の傾斜（tilt）と偏心（decentration）の定義を図2に示す．CASIA2では，OCT断層像での傾斜および偏心の測定において，水晶体（またはCIOL）前後面をトレースした曲線の交点を結ぶ線の中心を水晶体（またはCIOL）の中心と定義し，角膜中心線（vertexCnormalCaxis：VNA）と水晶体中心線がなす角をCtiltとして量［°］と方向［°］が示される．また，水晶体の中心点からCVNAに降ろした垂線の長さをCdecentrationとし，量［mm］と方向［°］で示される．生体眼において傾斜・偏心はともに三次元的であるため，1断面からの計測はできず，直行する複数のCOCT断面からの計測値をベクトル計算（65）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY図1CASIA2による水晶体形態解析画像左上：前眼部の赤外線画像にC16枚のCOCT画像から計算された水晶体の傾斜・偏心のイメージが黄色のイラストで示される．左下：3DCResult．直行する複数の断面画像による計測値から，ベクトル計算により三次元化した値が求められる．右：OCT画像．任意方向の二次元断面像を表示することができる．にて三次元化して求められる．C●白内障術前後の水晶体とIOLの傾斜と偏心JCHO中京病院にて水晶体再建術を施行し，術前の傾斜の大きかったC1例の結果を図3に示す．水晶体の傾斜は，7.6°C@191°，偏心は0.11mm@178°で，術後のIOLの傾斜は6.6°C@186°，偏心は0.19mm@185°であった．筆者らは，CASIA2による測定値は再現性が高い（ICC＊0.9以上）ことを報告しており（第C56回日本視能矯正学会），また，白内障術前後の水晶体とCIOLの傾斜と偏心は高い相関を示し（r＝0.727），術前後の値に有意差はなく，IOLの傾斜量は，眼軸長が長いほど，前房深度が深いほど小さいことを報告している（第C70回日本臨床眼科学会）．＊ICC：intraclasscorrelationcoe.cientsC●今後の臨床応用AS-OCTによる水晶体形態解析では，傾斜・偏心の計測によりCZinn小帯の断裂やCphacodonesisなどCZinn小帯脆弱性の評価が可能と考えられる．また，IOL強膜あたらしい眼科Vol.34，No.8，20171139ab水晶体中心線角膜中心線（vertexnormalaxis）図2CASIA2における傾斜（tilt）と偏心（decentration）の定義a：概念図．b：OCT画像による説明図．tilt：角膜中心線（vertexnormalaxis）と水晶体中心線がなす角．decentration：水晶体（またはCIOL）の中心点から角膜中心線に下ろした垂線の長さ．内固定術によるCIOLの固定状態の定量評価にも有用である．IOLの傾斜・偏心と収差解析結果を合わせて評価することで，より詳細な視機能評価を行うことができると考えられる．C●おわりに水晶体・IOLの傾斜と偏心については，測定原理やそefgd図3白内障術前後の右眼の水晶体形態解析画像a：術前のCOCT画像．Cb：術後のCOCT画像．Cc：前眼部画像にCIOLの傾斜・偏心結果を重ねたイメージ画像．この症例では耳下側に傾斜していることがわかる．d：術前後の計測結果．Ce：術前の水平断面のCOCT画像．Cf：術後の水平断面のCOCT画像．g：eとCfを重ね合わせた画像が示される．の定義の違いにより結果が異なることに留意し，数値を比較する際は注意が必要である．また，正常値を考える際には，水晶体では加齢による変化も考慮する必要があり，IOLでは，水晶体.サイズやCIOLのデザイン，ハプティクスの固定位置，連続円形切.（continuouscur-vilinearCcapsulorhexis：CCC）の大きさ，術後経過期間の影響などにより変化する可能性を考慮する必要がある．先進医療においてCAS-OCTによる水晶体疾患の適応は，現時点で認められていないことも留意されたい．文献1）Schae.elF：Binocularlenstiltanddecentrationmeasure-mentsCinChealthyCsubjectsCwithCPhakicCeyes.CIOVSC49：C2216-2222,C2008,2）deCCastroCA,CRosalesCP,CMarcosCS：TiltCandCdecentrationCofCintraocularClensesCinCvivoCfromCPurkinjeCandCScheimp.ugCimaging.CValidationCstudy.CJCCataractCRefractCSurgC33：418-429,C20073）KumarCDA,CAgarwalCA,CPrakashCGCetCal：EvaluationCofCintraocularClensCtiltCwithCanteriorCsegmentCopticalCcoher-encetomography.CAmJOphthalmol151：406-412,C2011