あたらしい眼科

●連載202監修＝岩田和雄山本哲也202.緑内障に下垂体腫瘍の合併って小林奈美江総合南東北病院眼科，南東北眼科クリニックこんなにあるの？池田秀敏総合南東北病院脳神経外科下垂体疾患研究所緑内障に他の眼内病変がある場合には，眼科医にとってその鑑別は困難ではないが，眼外病変の頭蓋内疾患，とくに多彩な視野異常を主訴とする下垂体腫瘍の場合は，他科との協力が必要である．●はじめに筆者らは，脳神経疾患研究所付属南東北眼科クリニック（以下，当科）で緑内障として加療している症例において，頭痛，めまいを伴っており，とくに左右差が強い視野異常で，他疾患を疑わせる症例について，頭蓋内の精査をした結果，下垂体腫瘍の合併を50例に認めた．●方法と結果2012年6月.2013年6月の当院の外来実患者総数は9,690人で，そのうち下垂体腫瘍が疑わしい症例106人（1.1％）に精査を施行した．その結果，緑内障加療中の50例に下垂体腫瘍が発見された．50例の内訳は，女性37例（74％），男性13例（26％）で，年齢は24.79歳（平均55.7歳），片眼性緑内障19例，両眼性31例であった．下垂体腫瘍は，Rathke.胞（Rathke’scleftcyst：RCC）38例（76％），RCC＋Cush-ing病5例（10％），下垂体腺腫4例（8％），RCC＋成長ホルモン産生腫瘍2例（4％），RCC＋下垂体腺腫1例（2％）であった．治療は手術23例（46％），ホルモン補充療法2例（4％），治療拒否2例（4％），経過観察23例（46％）であった．視野が下垂体腫瘍病変部位と一致したのは26例（52％）で，うち片眼性緑内障は6例（23％），両眼性緑内障は20例（77％）であった．自覚症状は，頭痛24例（48％），頭痛＋めまい10例（20％），めまい8例（16％），自覚症状なし8例（16％）であった1,2）．●眼科医の立場から緑内障であることは確実であっても，それ以外の合併症の検索にあたっては，眼科以外の関連領域科の協力が必要になる．当院では眼科外領域の，とくに下垂体疾患の専門医が常在することから，積極的に協力体制を組むことができ，今回，過去1年間で下垂体腫瘍50例という多数の合併症を発見する機会を得，その臨床像をまとめることができた．その臨床像は，片眼またはおもに片眼に強い視野障害（61）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY図1下垂体CT像を認め，頭痛，めまいは84％に及ぶというものであった．この結果より，とくに片眼緑内障の際には，本合併症を想定におく必要があることが示唆された．さらに下垂体腫瘍手術例における視野改善は比較的良好との報告3.6）もあるが，本研究では有意な改善はみられなかった．今回の症例で手術後に視野改善が得られなかったものは，その発見までの期間が長く遅きに失したため，慢性障害で視野欠損が残存したか，もしくは，すべての症例で，画像上，視神経への圧迫所見が認められなかったことより，下垂体腫瘍は視野障害に関与していなかったものと考えられた．●下垂体専門医の立場から1）原因不明の視野障害，とくに片眼に強い視野障害を認める場合は，問診で周期的な頭痛，めまい，生理不あたらしい眼科Vol.34，No.4，2017521.胞図23ステラFlairCubeMRI像RCCと視交差の間が約2mmなので，RCCの破裂により視神経の炎症も示唆される．順を確認し，thinsliceの下垂体CTを施行し，トルコ鞍底骨の菲薄化を確認する（図1）．2）通常のCT，MRIでは，腫瘍がかなり大きくならないと発見されないことが多く，軽微なものは発見がむずかしく，読影がむずかしい．トルコ鞍の菲薄化を認めた場合は，まずは下垂体専門医に紹介する必要がある．しかし，若年者では骨の菲薄化は伴わないことがあり，発見が遅れることがあるため，注意を要する．その後，下垂体専門医でホルモン検査，3テスラFlareCubeMRIでの詳細な画像診断が必要である（図2）．下垂体専門医でないと一般的にはホルモン検査をしないため，発見がむずかしい（婦人科からは高プロラクチン血症での紹介が多い）．3）下垂体腫瘍はおもに両耳側半盲であるが，不定型な視野異常をきたすことがあり，緑内障などの視野異常を呈する疾患に合併した場合，視野が修飾されるため，注意を要する．4）RCC破裂に起因する頭痛は，手術治療にて94％の症例において頭痛のスコアが改善する．また手術により，.胞破裂に伴う正常下垂体組織の炎症惹起による下垂体機能の低下，ひいては荒廃に至る過程が阻止あるいは改善されうるものと考えられる（図3）．RCCの手術適応は，画像本位ではなく，症状の程度，ホルモンの障害の進行の有無を重視し，下垂体に精通した術者が行うべきと考える7）．●まとめ当科で発見された下垂体腫瘍はすべてRCCを合併しており，下垂体CTでトルコ鞍底骨の菲薄化を認め，下522あたらしい眼科Vol.34，No.4，2017図3手術所見表面平滑で光沢のある.胞壁（.印）．垂体専門医に紹介し，ホルモン検査で異常を認め，加療に至った症例である．また，当科では，RCC合併による視神経炎8），原因不明の漿液性網膜.離がRCCの手術9）により軽快した症例を経験した．RCCでは，周囲組織への炎症反応が強いとされ，視神経への炎症も示唆されることから，今後，さらに多くの症例の検討が必要と思われる．文献1）KobayashiN,KobayashiK,IkedaHetal：Retrospectiveanalysesofophthalmological.ndingsin106casesofsus-pectedpituitarytumors.Lessonslearntfrom2000casesofpituitarysurgery.LAMBERTAcademicPublishing,20152）小林奈美江，池田秀敏，小林健太郎ほか：緑内障加療中に発見された下垂体腫瘍50例の特徴．日眼会誌120：101-109,20163）FindlayG,McFadzeanRM,TeasdaleG：Recoveryofvisionfollowingtreatmentofpituitarytumors；applicationofanewsystemofassessmenttopatientstreatedbytranssphenoidaloperation.ActaNeurochir68：175-186,19834）PeterM,DeTriboletN：Visualoutcomeaftertranssphe-noidalsurgeryforpituitaryadenomas.BrJNeurosurg9：151-157,19955）PowellM：Recoveryofvisionfollowingtranssphenoidalsurgeryforpituitaryadenomas.BrJNeurosurg9：367-373,19956）GnanalinghamKK,BhattacharjeeS,PenningtonRetal：Thetimecourseofvisual.eldrecoveryfollowingtranss-phenidalsurgeryforpituitaryadenomas：predictivefac-torsforagoodoutcome.JNeurolNeurosurgPsychiatry76：415-419,20057）IkedaH,OhhashiG：DemonstrationofhighcoincidenceofpituitaryadenomainpatientswithrupturedRathke’scleftcyst：Resultsofaprospectivestudy.ClinNeurolandNeurosurg139：144-151,20158）小林奈美江，小林健太郎，小野田貴嗣ほか：Rathke.胞による小児視神経炎の1例．臨眼68：1189-1195,20149）小林奈美江，小林健太郎，小野田貴嗣ほか：Rathke.胞を合併した漿液性網膜.離の3例．臨眼70：1089-1095,2016（62）

監修＝木下茂●連載203大橋裕一坪田一男203.新しいICLの光学特性五十嵐章史山王病院アイセンター後房型有水晶体眼内レンズのICL（STAAR社）は，2016年9月に従来レンズよりひとまわり光学部径が大きいEVO+VisianICL（以下，EVO+）の販売を開始した．EVO+は光学部径拡大によって，夜間の瞳孔散大に伴うエッジグレアやハローなどの夜間視の改善が期待されている．球面度数（D）従来レンズ光学部径（mm）新モデルEVO+光学部径（mm）EVO+角膜面換算光学部径（mm）.3.0～.9.05.86.17.6.9.5～.10.05.55.9～6.17.4～7.6.10.5～.12.55.35.3～5.86.6～7.3.13.0～.14.04.95.0～5.26.3～6.5＜.14.04.9──●はじめに後房型有水晶体眼内レンズのICL（implantablecolla-merlens，STAAR社）は，長期的な安全性1）から2010年に国内で唯一承認された有水晶体眼内レンズである．2011年にはトーリックICLも承認され，乱視矯正も可能となり，その適応範囲は広がったが，毛様溝にレンズを固定するため自然な房水循環が妨げられ，同時に虹彩切除が必要なことと，術後数％の白内障のリスクがあるという欠点から，屈折矯正手術としてはレーシック不可能な症例に対する選択肢のひとつであった．その後，それらの欠点を補うべく，清水は2007年にレンズ光学部中央に0.36mmの貫通孔を有するICLKS-AquaPORT（KS-AP）を開発した2）．このレンズの登場により，上記欠点は解消され，安全性は高まり2～4），世界70カ国以上で承認され，現在はレーシックに代わる次世代の屈折矯正手術として注目されている．今回新たに開発されたEVO+は，このKS-APの利点は引き継ぎ，光学部径をひとまわり大きくしたレンズ（図1）となり，従来と比べ夜間視の改善が期待されている．●従来レンズと新たなEVO+のスペック比較従来レンズとEVO+のスペック比較を表1に示す．現状では，国内で取り扱うEVO+は球面度数が.3.0D～.14.0D（円柱度数はその球面度数内で＋1.0D～＋4.5D）までとなり，.14.0Dを超える最強度近視に対するレンズは従来と同様の光学部径となる．各度数により拡大割合は若干異なるが，最大で約11％光学部が拡大している（図1）．●瞳孔径と高次収差の関連性以前，筆者らは従来のICL挿入者19例38眼（男性6例，女性19例）を対象に，明所（500lx）・薄暮（50lx以下）での瞳孔径とその高次収差を検討した．対象の平均年齢，等価球面度数はそれぞれ30±6歳（23～40歳），.7.38±2.00D（.3.50～.11.75D）であり，高次収差の測定には自然瞳孔径下での測定が可能であるiTrace（TraceyTechnologies社）を用いた．その結果，本来ICLは度数に伴う高次収差の増加は認めないが，図2に示すようにある瞳孔径を超えると高次収差が著明に増加する症例が散見された．この検討では瞳孔径は明所では表1従来レンズとEVO+のスペック比較図1従来レンズと新たなEVO＋レンズ左がEVO+，右が従来のICLKS-APである．肉眼的にも光学径が大きくなっているのがわかる．（59）あたらしい眼科Vol.34，No.4，20175190910-1810/17/\100/頁/JCOPY瞳孔径（mm）図2瞳孔径と高次収差瞳孔径6.0mm付近で極端に高次収差が大きい例が存在している．平均3.42±0.62mm，薄暮では5.89±0.62mmであり，薄暮における瞳孔径の拡大がレンズの光学部径を上回ったときにこのような著明な高次収差の増加を認めたのではないかと考えられた．実際に臨床で，夜間にグレア・ハロー症状を訴える典型的な症例を図3に示す．●EVO+の海外での報告Dominguezら5）は従来のKS-APと光学径が大きくなった新たなEVO+の2種類のレンズに対して，それぞれ異なる度数（.3.00D,.6.00D,.9.50D,.10.50D），異なる径（3.00mm,4.50mm,5.50mm,6.00mm）で高次収差，strehl比，PSFを比較した．その結果，いずれの度数，径においても新旧2種類のレンズの間に高次収差，strehl比，PSFの有意差はなかったとしている．しかし，この報告は実際の挿入眼に対しての結果ではなく，invitroにて光学シミュレーションを行った結果であり，もっとも差が出るであろう6.00mm径での比較ができていない（従来レンズは光学径が6.00mm未満であるため算出されていない）．6.00mm径のEVO+のみの結果では，PSF，シミュレーション像はきれいに描出されていることから，EVO+の光学特性は良好であるように思えるが，今後，自覚症状を含めた臨床的な比較が必要であると考える．●おわりにICLはKS-APの登場により大きな欠点は改善され，安全性は格段に向上したが，トーリックレンズの回転，レンズサイズの決定方法，術後のグレア・ハローに関してはまだ改善の余地がある．今回のEVO+の登場により，これまで以上にグレア・ハロー含めた夜間視が良好520あたらしい眼科Vol.34，No.4，2017明所瞳孔径3.1mm薄暮瞳孔径5.9mm図3夜間にグレア・ハローを有する一例夜間にグレア・ハロー症状を訴える例の明所と薄暮下の瞳孔径（左）と，高次収差から算出されるシミュレーション像（右）を示す．この例では薄暮下で瞳孔径が光学径を超える5.9mmとなり，高次収差がエラー様に増大しシミュレーション像が乱れている．になるのであれば，アスリートなどのより繊細な視機能を必要とする人，あるいはより優れた視機能を獲得したい職業の人に良い適応となるであろう．文献1）IgarashiA,ShimizuK,KamiyaK：Eight-yearfollow-upofposteriorchamberphakicintraocularlensimplantationformoderatetohighmyopia.AmJOphthalmol157：532-539,20142）ShimizuK,KamiyaK,IgarashiAetal：Earlyclinicalout-comesofimplantationofposteriorchamberphakicintra-ocularlenswithacentralhole（HoleICL）formoderatetohighmyopia.BrJOphthalmol96：409-412,20123）ShimizuK,KamiyaK,IgarashiAetal：Intraindividualcomparisonofvisualperformanceafterposteriorchamberphakicintraocularlenswithandwithoutacentralholeimplantationformoderatetohighmyopia.AmJOphthal-mol154：486-494,20124）ShimizuK,KamiyaK,IgarashiAetal：Long-termcom-parisonofposteriorchamberphakicintraocularlenswithandwithoutacentralhole（holeICLandconventionalICL）implantationformoderatetohighmyopiaandmyo-picastigmatism：Consort-CompliantArticle.Medicine（Baltimore）95：e3270,20165）Dominguez-VicentA,Ferrer-BlascoT,Perez-VivesCetal：Opticalqualitycomparisonbetween2collagencopoly-merposteriorchamberphakicintraocularlensdesigns.JCataractRefractSurg41：1268-1278,2015（60）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋365.眼内レンズインジェクターを中西正典石井香利秋元正行大阪赤十字病院眼科用いた前房内異物除去法前房内飛入異物を除去するには鑷子での摘出が一般的であるが，ときに把持すら困難で，切開創を通過させるのに十分な大きさの切開創を作製する必要もある．筆者らは，眼内レンズインジェクターを創口から挿入して導線を確保することで，創口，角膜内皮，水晶体などを保護しつつ容易に異物を摘出することができた．●はじめに眼科手術は日進月歩で進歩し，低侵襲化，小切開化が進んでいる．しかし，外傷などの特殊症例に用いる器具は，鑷子やマグネットを使用するのが一般的であるが，近年の眼科手術に見合った器具や術式の進歩はあまりみられない．症例頻度が少ないため強力マグネットを常備していない施設も多く，鑷子では把持が困難であったり，異物の大きさに加えて鑷子の分も含めた大きな切開創での摘出が必要となる場合が多い．筆者らは，前房内飛入異物の摘出に際し，異物を筒状のもので包み込んでしまえば，他の組織への侵襲を最小限におさえながら摘出することが可能と考え，眼球にとっては異物である眼内レンズを眼内に挿入するための眼内レンズインジェクターを異物摘出の目的に使用できないか試みた1）．●症例1：37歳，男性作業中，右眼に釘が飛入し当科受診．角膜から飛入した釘を前房内に認めた．角膜ポートから粘弾性物質を前房内に充.．経結膜強角膜1面切開を3.0mmスリットナイフにて作成．眼内レンズインジェクターを前房内に挿入し，異物を包み込んだ（図1）．隅角への陥頓をスパーテルで解除し，眼内レンズインジェクター内に入った異物をそのまま眼外へ摘出（図2）．灌流吸引（irriga-tionandaspiration：IA）にて粘弾性物質を除去して無縫合にて手術を終了．術後は裸眼視力1.5を得た．●症例2：41歳，男性建設現場にて右眼に異物が飛入して当科受診．水晶体内異物を認めた．強角膜裂傷を縫合．強角膜1面切開を作製．鑷子にて異物摘出を試みるが，把持困難のために摘出不能．眼内レンズインジェクターを創口から差し込んだところ（図3），眼圧による水流に乗って，異物は眼内レンズインジェクター内へ移動（図4）．そのまま異物は摘出できた．その後，眼内レンズを二次挿入して，矯正視力は1.0に回復した．図1症例1の術中写真1（1）眼内レンズインジェクターを前房内に挿入し，異物を包み込んだところ．図2症例1の術中写真2（2）眼内レンズインジェクター内に入った異物をそのまま眼外へ摘出した．（57）あたらしい眼科Vol.34，No.4，20175170910-1810/17/\100/頁/JCOPY図3症例2の術中写真1（1）鑷子にて把持困難のため，眼内レンズインジェクターを創口から差し込むところ．●おわりに近年，プリロードタイプ眼内レンズが主流となりつつあるが，未だ単体の眼内レンズインジェクターやカートリッジが必要な眼内レンズは広く使用されており，眼内レンズインジェクターやカートリッジは多くの施設で比較的容易に手に入る器具である．眼内レンズインジェクターを前房内に挿入することで，創口，角膜内皮，水晶体などを保護しつつ容易に異物を摘出することができ図4症例2の術中写真2（2）異物は眼内レンズインジェクター内へ移動しそのまま眼外へ．た．本法は非磁性異物にも使用可能と考えられ，異物摘出においては，創拡大を検討する前に一考する価値がある方法と考えられる．文献1）IshiK,NakanishiM,AkimotoM：Removalofintracamer-almetallicforeignbodybyencapsulationwithanintraocu-larlensinjector.JCataractRefractSurg41：2605-2608,2015

提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズ処方つぎの一歩～症例からみるCL処方～監修／下村嘉一30.コンタクトレンズに付着する丸山邦夫ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社ビジョンケアカンパニー学術部タンパク質●はじめに涙液層は，油層，液層の2層に分類され，とくに液層には多くのタンパク質が含まれている．そのタンパク質のなかでも，リゾチーム，リポカリン，ラクトフェリン，分泌型免疫グロブリンAの4つタンパク質が多く，これらは眼表面において感染防御の重要な役割を担っている．しかしながら，コンタクトレンズ（CL）は眼表面に装着されると，涙液中のタンパク質がレンズに付着し，それが眼表面に悪影響を及ぼすことがある．とくにソフトCL（SCL）は，極性をもち，含水していることから，タンパク質がSCL内部へ入り込んで付着し，熱などの外部環境により変性し，眼表面でアレルギー反応を引き起こすことが以前は問題となっていた．しかし，20年ほど前に使い捨てレンズが登場したことや，煮沸消毒が化学消毒に代わったことで，その問題は大きく改善された．眼表面へ悪影響を及ぼすと考えられてきたタンパク質について，最近のタンパク質の分析技術の進化により，新しい知見も得られてきた．●ソフトコンタクトレンズへのタンパク質の付着SCLへのタンパク質の付着は，レンズ素材に大きく依存している．とくにタンパク質の付着量は，SCLの含水量とイオン性に密接に関係している1～4）．メタクリル酸を含有するイオン性レンズは，N-ビニルピロリドンを含有する非イオン性レンズなどの他の素材と比較して，はるかに多くのタンパク質を引き付け5），イオン性かつ高含水性のSCL（FDAグループIV）は，たった1分の装用で多くのタンパク質の付着が検出されることから，タンパク質の付着過程においては，レンズ装用直後に多くのタンパク質が付着すると考えられる6,7）．とくに，リゾチームは分子量が比較的小さく，強い正の電荷を帯びていることから，負の電荷を有するSCLがそれらを強く引き付ける．付着したリゾチームは，温度変化，pH，表面の疎水化などの影響を受け，二次および三次構造が分裂されたり破壊されたりする（図1）．このように，リゾチームが変性すると，殺菌作用の低下をもたらし8），変性したリゾチーム自体の存在が乳頭性結膜炎の発症の原因となることもある9）．●リゾチームの変性SCLに付着するリゾチームは眼表面に悪影響を与えるように思われてきたが，最近，興味深い研究結果が報告されている．SCLに付着するリゾチームは，変性することで眼表面に悪影響を及ぼすのであって，本来の活性を保ったリゾチームであれば，むしろプラスの効果も期待できるのではないかとも考えはじめられている．イオン性で高含水のeta.lconAレンズは，リゾチームの付着量が非常に多い結果がこれまでにも報告されてきているが10,11），Suwalaら11）は，各種SCLのリゾチーム（ニワトリ卵白リゾチーム）の付着量と活性をinvitroで調べた結果，eta.lconAレンズは多くのリゾチーム付着量を示したが（図2），付着したリゾチームのほとんどは変性せずに活性を保っていた（図3）と報告している．活性リゾチーム変性リゾチーム変性すると構造が異なり，性質も変化する図1変性リゾチームのイメージ（55）あたらしい眼科Vol.34，No.4，20175150910-1810/17/\100/頁/JCOPY10,0001,0001009080総リゾチーム付着量（μg/lens）総リゾチームの活性度（％）706050403010010120EAOABAGALBSALA各種コンタクトレンズ各種コンタクトレンズEA：eta.lconA，OA：oma.lconA，BA：bala.lconA，GA：galy.lconA,EA：eta.lconA，OA：oma.lconA，BA：bala.lconA，GA：galy.lconA,LB：lotra.lconB，SA：seno.lconA，LA：lotra.lconALB：lotra.lconB，SA：seno.lconA，LA：lotra.lconA図2各種コンタクトレンズの総リゾチーム付着量図3各種コンタクトレンズに付着したリゾチームの活性度（文献11より改変引用）（文献11より改変引用）EAOABAGALBSALA●おわりにこれまでは，SCLへのタンパク質の付着に対して否定的な印象がもたれていたが，タンパク質の抗菌特性を考慮すると，活性を保った，つまり自然の状態のタンパク質がSCL素材に蓄積されていれば，抗菌効果に対して有効に働く可能性がある．Williamsら12）が，新品のSCLに比べて，装着したSCLのほうがグラム陰性菌の付着量が少ないことを報告しており，タンパク質が抗菌効果を保ったままSCLに付着する期待がもてる．SCLへ付着したタンパク質の挙動については，これからも多くの事実が明らかにされてくることと期待している．それにより，タンパク質とSCLの共存が実現できるようになり，より安全で快適なSCL装用も実現できると思われる．文献1）TigheBJ,JonesL,EvansKetal：Patient-dependentandmaterial-dependentfactorsincontactlensdepositionpro-cesses.AdvExpMedBiol438：745-751,19982）JonesL,MannA,EvansKetal：AninvivocomparisonofthekineticsofproteinandlipiddepositionongroupIIandgroupIVfrequent-replacementcontactlenses.OptomVisSci77：503-510,20003）GarrettQ,MilthorpeBK：Humanserumalbuminadsorp-tiononhydrogelcontactlensesinvitro.InvestOphthalmolVisSci37：2594-2602,19964）LeeJ,LiT,ParkK：Solvationinteractionsforproteinadsorptiontobiomaterialsurfaces.In：Waterinbiomateri-alssurfacescience（editedbyMorraM）,p127-146,JWiley&Sons,Chichester,20015）GarrettQ,LaycockB,GarrettRW：Hydrogellensmono-merconstituentsmodulateproteinsorption.InvestOph-thalmolVisSci41：1687-1695,20006）KeithD,HongB,ChristensenM：Anovelprocedurefortheextractionofproteindepositsfromsofthydrophiliccontactlensesforanalysis.CurrEyeRes16：503-510,19977）RonenD,EylanE,RomanoAetal：Aspectrophotometricmethodforquantitativedeterminationoflysozymeinhumantears：descriptionandevaluationofthemethodandscreeningof60healthysubjects.InvestOphthalmol14：479-484,19758）MasschalckB,VanHoudtR,VanHaverEGetal：Inacti-vationofgram-negativebacteriabylysozyme,denaturedlysozyme,andlysozyme-derivedpeptidesunderhighhydrostaticpressure.ApplEnvironMicrobiol67：339-344,20019）SkotnitskyC,SankaridurgPR,SweeneyDFetal：Generalandlocalcontactlensinducedpapillaryconjunctivitis（CLPC）.ClinExpOptom85：193-197,200210）SenchynaM,JonesL,LouieD,MayCetal：Quantitativeandconformationalcharacterizationoflysozymedepositedonbala.lconandeta.lconcontactlensmaterials.CurrEyeRes28：25-36,200411）SuwalaM,GlasierMA,SubbaramanLNetal：Quantityandconformationoflysozymedepositedonconventionalandsiliconehydrogelcontactlensmaterialsusinganinvitromodel.Eye&contactlens33：138-143,200712）WilliamsTJ,SchneiderRP,WillcoxMD：Thee.ectofprotein-coatedcontactlensesontheadhesionandviabilityofgramnegativebacteria.CurrEyeRes27：227-235,2003ZS980

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦吉川大和395.抗癌剤治療中にみられた大阪医科大学眼科，京都府立医科大学眼科角膜上皮障害横井則彦京都府立医科大学眼科図2図1のシェーマ①角膜に侵入した異型上皮②点状表層角膜症図1ナブパクリタキセルとトラスツマブ併用療法中1年3カ月目角膜上方から異型上皮の侵入が認められる．図3ナブパクリタキセル中止後1年目角膜上方からの異型上皮の侵入は改善した．図4トラスツマブ・エムタンシン継続投与中1年2カ月目角膜上方から異型上皮の侵入が再び認められている．（53）あたらしい眼科Vol.34，No.4，20175130910-1810/17/\100/頁/JCOPY抗癌剤の投与中にみられる角膜上皮障害については報告が散見され，日常診療でも遭遇する可能性がある．TS-1による角膜上皮障害はよく知られている1）が，他に，上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬であるエルロチニブ（タルセバR）や，抗PD-1抗体であるニボルマブ（オブジーボR）の投与中に角膜上皮欠損を生じた報告がある2,3）．今回経験した症例は47歳，女性で，乳癌に対してトラスツマブ（ハーセプチンR）に加えて各種の抗癌剤による化学療法が行われていた．2011年5月よりナブパクリタキセル（アブラキサンR）とトラスツマブの併用療法が開始され，約1カ月経過したところで両眼の乾燥感を自覚し，近医で治療されたが十分な効果が得られず，同年8月，京都府立医科大学附属病院を紹介受診した．受診時，角膜上方からの異型上皮の侵入を認め（図1），人工涙液の頻回点眼（6～10回/日）で治療したが十分な効果が得られず，2012年9月にナブパクリタキセルを中止してから徐々に改善しはじめ，2013年8月にトラスツマブも中止したところ，同年9月には角膜に侵入した異型上皮はわずかとなり（図2），自覚症状も改善した．その後，抗癌剤の変更が何度か行われ，トラスツマブも再開されたが，トラスツマブは，他の抗癌剤との併用で異型上皮の侵入を引き起こさなかった．2015年7月よりトラスツマブ・エムタンシン（カドサイラR）が開始されたが，その開始後4カ月で右眼に涙道閉塞が生じ，涙管チューブ挿入術が施行された．そして，その8カ月後，再び角膜上方からの異型上皮の侵入を認めた（図3）．ナブパクリタキセルは微小管の蛋白重合を促進し脱重合を防ぐことで抗腫瘍効果を発揮するタキサン系薬剤であり，トラスツマブは癌遺伝子であるヒト上皮成長因子受容体2型（HER2）を標的とする分子標的薬である．また，トラスツマブ・エムタンシンはトラスツマブに抗癌剤を結合させた抗体薬物複合体として，2014年に上市された薬剤であり，腫瘍選択的に抗腫瘍効果を発揮するとされる．ナブパクリタキセルとトラスツマブの併用療法によって角膜に異型上皮の侵入が生じうることは，細谷ら4）によって，トラスツマブ・エムタンシンによる角膜上皮障害は，Tsudaら5）によって報告されている．HER2は乳癌細胞のみならず角膜上皮細胞にも発現しており，その構造は，角膜上皮の増殖，遊走，分化に重要な役割を担っている上皮成長因子（EGF）の受容体であるEGFRに類似している．また，上皮の創傷治癒に対するEGFの作用は，微小管およびマイクロフィラメントの重合に関係するとの報告がある6）．本症例では，HER2分子標的治療薬であるトラスツマブと他の抗癌剤との併用では角膜上皮に異常を生じなかったが，トラツシマブとナブパクリタキセルとの併用治療時，あるいは，トラツシマブ・エムタンシンによる治療時には，既報のごとくに角膜上皮に異常を生じており，これらの薬剤が，EGFRを介して角膜上皮の維持機構に影響を与えた結果，異型上皮の侵入を引き起こしたのではないかと考えられる．本症例のように抗癌剤治療中に生じた角膜上皮の異常は，他の化学療法においてもみられる可能性がある．癌治療中であることは，患者自身からは言い出しにくい面もあり，難治性の角膜上皮障害をみたら，一度は抗癌剤治療の有無を尋ねてみる必要があると思われる．文献1）伊藤正，田中敦子：経口抗がん剤S-1による角膜障害の3例．日眼会誌110：919-923,20062）JohnsonKS,LevinF,ChuDS：Persistentcornealepitheli-aldefectassociatedwitherlotinibtreatment.Cornea28：706-707,20093）NguyenAT,EliaM,MaterinMAetal：Cyclosporinefordryeyeassociatedwithnivolumab：Acaseprogressingtocornealperforation.Cornea35：399-401,20164）細谷友雅，森松孝亘，田片将士ほか：乳癌に対するnab-paclitaxel投与が原因と考えられた角膜障害の1例．日眼会誌120：449-453,20165）TsudaM,TakanoY,ShigeyasuCetal：Abnormalcorneallesionsinducedbytrastuzumabemtansine：Anantibody-drugconjugateforbreastcancer.Cornea35：1378-1380,20166）NakamuraM,MishimaH,NishidaTetal：RequirementofmicrotubuleassemblyforinitiationofEGF-stimulatedcornealepithelialmigration.JpnJOphthalmol35：377-385,1991

これからの非感染性ぶどう膜炎の治療戦略TherapeuticStrategiesforNon-InfectiousUveitisintheFuture蕪城俊克＊はじめに2016年9月にアダリムマブ（ヒュミラR）が非感染性Iぶどう膜炎の治療の原則の中間部，後部，または汎ぶどう膜炎に対して保険適用ぶどう膜炎の治療には，いくつかの原則があると考えとなった．これにより，2007年に難治性Behcet病ぶどる（表1）．う膜炎に対して保険適用となっていたインフリキシマブ一つめは「ぶどう膜炎には，非感染性，感染性，仮面（レミケードR）と合わせて，ぶどう膜炎疾患に対する生症候群があり，これらを誤診しないように鑑別診断を可物学的製剤の保険適用が2剤となった．インフリキシマ能な限り行ってから本格的な治療を開始する」である．ブはBehcet病だけでの保険適用であったのに対し，アとくに感染性ぶどう膜炎を非感染性と誤ってステロイドダリムマブは非感染性の中間部，後部，または汎ぶどう薬のみで治療すると，病原体が死滅せず，眼内の炎症が膜炎が対象であることから，生物学的製剤の適用となり遷延することになりやすい．感染性ぶどう膜炎では消炎うる患者層は大きく広がったといえる．また，Behcet治療だけでなく，病原体に対する抗菌薬（抗ウイルス薬）病患者に対しては2剤の薬剤をどのように使い分けるべを併用するのが原則である．きかなど，新たな疑問点が生じてきている．本稿では，二つめは「可能な限り局所投与で」である．ステロイこれらの点を交えて，これからの非感染性ぶどう膜炎のド内服などの全身治療では全身へのさまざまな副作用が治療戦略について私見を述べる．問題となる．糖尿病や癌などの全身疾患を有する患者ではなおさらである（表2）．ステロイド点眼や結膜下注表1ぶどう膜炎の治療の原則原則1ぶどう膜炎には，非感染性，感染性，仮面症候群があり，これらを誤診しないように鑑別診断を可能な限り行ってから本格的な治療を開始する．その理由感染性ぶどう膜炎を非感染性と誤ってステロイド薬のみで治療すると病原体が死滅せず，眼内の炎症が遷延することになりやすいから．原則2可能な限り局所投与で．その理由ステロイド内服などの全身治療では全身へのさまざまな副作用が問題となるから．原則3診断病名に合った治療を．その理由同じ非感染性ぶどう膜炎でも，Behcet病，サルコイドーシス，Vogt-小柳-原田病では推奨される治療は大きく異なるから．＊ToshikatsuKaburaki：東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚・運動機能講座眼科学〔別刷請求先〕蕪城俊克：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学大学院医学系研究科外科学専攻感覚・運動機能講座眼科学0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（45）505表2全身投与で治療すべき症例，局所治療で治療すべき症例全身投与で治療すべき症例活動性の高い後眼部（網膜，視神経，硝子体混濁）炎症局所療法に抵抗性局所療法が使いにくい症例（感染性を否定できない，ステロイド・レスポンダーなど）可能な限り局所治療で治療すべき症例糖尿病消化性潰瘍のある症例全身的な感染症のある症例（真菌，結核など）担癌患者高齢者精神病（うつ病）心不全図1おもな非感染性ぶどう膜炎に推奨される治療同じ非感染性ぶどう膜炎でも，とくに全身投薬に関しては原因疾患によって推奨される薬剤が大きく異なる．まず局所治療（点眼，デキサメタゾン結膜下注射）で治療開始＊血液検査，胸部X線撮影，ツベルクリン反応，前房水採取などで鑑別診断を行う非感染性ぶどう膜炎（感染性ではない）と判断後部または汎ぶどう膜炎である前部または中間部ぶどう膜炎である炎症が非常に強い炎症がさほどではないBehcetVogt-小柳-原田病サルコイドーシス，病と診断と診断その他，診断不能例図2非感染性ぶどう膜炎の初期治療のフローチャートまず局所治療から開始し，鑑別診断を進める．ぶどう膜炎が前部・中間部ぶどう膜炎か，後部・汎ぶどう膜炎かによって治療の考え方は異なってくる．後者では，網膜・視神経病変の活動性が高く視機能が脅かされる場合には，ステロイド内服などの全身治療が推奨される．また，原因疾患がBehcet病か，Vogt-小柳-原田病か，その他のぶどう膜炎であるかによっても，全身治療薬の選択が大きく異なってくる．ルメトロンR）などがあるが，フルオロメトロンは前房内に到達しないとされており，消炎効果は期待できない．ステロイド点眼でも2.3割の患者が眼圧上昇を起こす（ステロイド・レスポンダー）ため，点眼薬の濃度変更（0.01％）や薬剤変更（フルオロメトロン，非ステロイド系消炎薬点眼）を検討する．眼内の炎症所見がごく軽度で，患者の自覚が乏しければ，無治療で経過観察したほうがよいことも多い．治療によるメリットとデメリットを考えたうえで治療を行う必要がある．ステロイド薬の局所注射には，デキサメタゾン（デカドロンR），トリアムシノロン（ケナコルトR）がある．前者は有効期間が短い（1.2日程度）が，眼圧上昇は起こしにくい．一方，後者は1回の注射で約3カ月間有効であるが，眼圧上昇を起こしやすいので眼圧上昇歴のない患者を選んで行う．投与方法としては，結膜下注射と後部Tenon.下注射がある．黄斑浮腫など後極部網膜の炎症に対しては後者がよく用いられる．トリアムシノロンは懸濁製剤のため作用時間が長く便利である一方，感染性ぶどう膜炎に使用すると感染を増悪させる危険性がある．とくにトキソプラズマ網膜症と急性網膜壊死の可能性がある症例では，トリアムシノロンの眼球周囲注射は避けたほうがよい．数日.1週間経過をみれば，急性網膜壊死の場合は網膜滲出病巣が拡大することでその可能性が高いとわかかり，またトキソプラズマ網膜症の場合もトキソプラズマ抗体価検査の結果が返ってくる．したがって，これらの可能性が残る症例では，来院早期のトリアムシノロン眼球周囲注射は避け，消炎がどうしても必要な場合にはステロイド内服を選択したほうがよい．また，眼内悪性リンパ腫疑いの患者にステロイド局所注射や内服を行うと，細胞診でのリンパ腫の検出感度が下がると考えられている．可能な限り治療を行わずに硝子体生検を行うことが望ましい．2.全身治療ぶどう膜炎に対し全身治療を積極的に用いる理由としては，①点眼や局所投与では効果が不十分で，十分な薬物濃度を眼底に到達させたい場合，②拒絶反応や自己免疫疾患などの異常な免疫反応を抑えたい場合，③投与をいつでも中止できるから，の三つがあると考える．③は感染性ぶどう膜炎の可能性があるぶどう膜炎症例にステロイドを使用する場合が当てはまる．感染性ぶどう膜炎ではステロイド単独治療により病原体を増殖させて病状を悪化させるため，ステロイド薬の中止が必要となることが起こりうる．トリアムシノロン・Tenon.下注射ではステロイド薬が眼球後部に注入され取り出すことができなくなり長期間（約3カ月間）作用してしまうため，ステロイド内服を用いたほうが無難である．サルコイドーシスぶどう膜炎およびその他の非感染性ぶどう膜炎では，網膜・視神経病変の活動性が高く視機能が脅かされる場合には，ステロイド内服治療が推奨される2）．ステロイド内服治療での投与量は，通常プレドニゾロン（プレドニンR）を基準に考え，患者の体重から初期投与量を決める．眼底への十分な消炎効果や異常な免疫反応の抑制を期待するならば，プレドニゾロン0.5mg/kg/日以上で開始する．プレドニゾロンで40.60mg/日を超えると胃腸障害の危険性が大きいため，60mg/日を超える場合は点滴投与とする．プレドニゾロン40mg/日以上の投与は高齢者では感染のリスクが高まるため入院投与が望ましい．Vogt-小柳-原田病や視神経炎，重篤な壊死性強膜炎などではステロイドパルス療法とステロイド大量漸減療法が行われる．ステロイドパルス療法は，メチルプレドニゾロン（ソルメドロールR）500mgまたは1,000mgという大量のステロイド薬を3日間連続で点滴投与することで，急速な消炎や異常な免疫反応の抑制を試みる治療法である．通常，ブドウ糖液250.500ml（生理食塩水でも可）に溶解して1.2時間かけて点滴で静注する．3日間の点滴終了後には引き続いてステロイド内服治療を継続することが多い4）．一方，Behcet病では眼底型の眼発作を起こした場合，次の眼発作を抑制するための継続治療（眼発作抑制療法）を行ったほうがよく，通常コルヒチン内服（1mg/日，0.5mg錠を2錠，分2）で開始して，眼発作頻度が低下するかを観察する5）．III全身治療でも再燃を繰り返す症例への対応全身治療を行うことで，ほとんどの症例では眼内炎症を鎮静化させることが可能である．しかし，ステロイド508あたらしい眼科Vol.34，No.4，2017（48）表3ぶどう膜炎に用いられるステロイド薬以外の免疫抑制薬およびTNF阻害薬シクロスポリンネオーラルR内服3.5mg/kg/日Behcet病，非感染性Behcet病，難治性非感染ぶどう膜炎性ぶどう膜炎メトトレキサートメソトレキセートR内服（大人）6.16mg/週，（小児）小児のぶどう膜炎，関節リウマチ，若年性特4.10mg/m，2/週サルコイドーシス？発性関節炎ミコフェノール酸セルセプトR内服500.3,000mg/日難治性強膜炎腎・心・肝臓移植後モフェチルアザチオプリンイムランR内服50.100mg（1.2mg/kg）/日Behcet病？全身性血管炎，難治性リウマチ性疾患シクロフォスファエンドキサンR内服，点滴内服：50.1,00mg/日，パル壊死性強膜炎血管炎を伴う治療抵抗性ミドス療法：500.1,000mg/m2（Wegener肉芽腫など）難治性リウマチ性疾患（4週毎）タクロリムスプログラフR内服0.12.0.3mg/kg/日Behcet病，原田病？臓器移植後，骨髄移植後インフリキシマブレミケードR点滴5mg/kg/回，0週目，2週目，Behcet病難治性Behcet病網膜ぶ6週目，以降8週毎どう膜炎アダリムマブヒュミラR皮下注射初回80mg，2回目（1週間後）非感染性ぶどう膜炎非感染性の中間部，後部，40mg，以降2週毎に40mg汎ぶどう膜炎（難治例）全身治療（Behcet病ではコルヒチン（シクロスポリン），その他のぶどう膜炎ではステロイド内服）を行っても，中間部，後部，または汎ぶどう膜炎が再燃する．減量すると再燃を繰り返す感染性ぶどう膜炎の可能性を再検討し，非感染性ぶどう膜炎（感染性ではない）と判断後部または汎ぶどう膜炎である重症例・視力が脅か重症例・視力が脅かサルコイドーシス，されている症例されている症例BehcetVogt-小柳-原田病その他，診断不能例病と診断と診断効果不十分な場合効果不十分な場合図3全身治療でも再燃を繰り返す症例への対応のフローチャートまず感染性ぶどう膜炎の可能性がないか再検討を行う．そのうえでBehcet病症例では，コルヒチン内服が効果不十分な場合には，シクロスポリンまたはアザチオプリン，TNF阻害薬へとステップアップを行う．一方，Vogt-小柳-原田病，サルコイドーシスおよびその他の非感染性ぶどう膜炎では，まずステロイド内服を増量して眼内炎症の鎮静化を図り，その後に免疫抑制薬（シクロスポリンなど）あるいはアダリムマブを併用して，ステロイド薬の減量をめざす．

アダリムマブ（ヒュミラR）Adalimumab（HumiraR）鴨居功樹＊高瀬博＊はじめに非感染性ぶどう膜炎の治療は，従来ステロイド薬，免疫抑制薬が中心であったが，これらの治療に抵抗し視力予後が不良となる症例は数多く存在する．2007年1月，Behcet病による難治性網膜ぶどう膜炎を対象にTNF阻害薬：インフリキシマブ（レミケードR）が認可されたことで，眼科領域における生物学的製剤使用の幕が開いた．2016年9月，眼科領域における第二のTNF阻害薬：アダリムマブ（ヒュミラR）（図1）が非感染性の中間部，後部，または汎ぶどう膜炎の治療薬として適応が認められたことにより，TNF阻害薬の治療対象となる疾患の裾野が大きく広がった．これまでBehcet病に限定されていた生物学的製剤の使用が，アダリムマブの認可を契機に非感染性ぶどう膜炎にも可能となったことで，ぶどう膜炎における今後の治療戦略が大きく変わることが予想される．ITNF.aとは腫瘍壊死因子（tumornecrosisfactor：TNF）-aは，nuclearfactor（NF）-kBなどの転写因子を活性化し，Interleukin（IL）-1，IL-6，IL-8などのサイトカイン産生を誘導する．TNF-aはIL-1と多くの重複する炎症活性をもち，また相乗作用によって接着分子の発現，好中球の遊走と活性化，蛋白分解酵素の産生などを誘導する．図1アダリムマブの実物（ヒュミラシリンジ0.8ml）ぶどう膜炎の発症機序の一つとして，活性化したマクロファージやリンパ球がTNF-aをはじめとする炎症性サイトカインを産生し，その関与によって血液眼関門が障害されることで眼内に炎症が生じるメカニズムが考えられている1）．炎症に関与するさまざまなサイトカインのなかで，一つのサイトカイン抑制のみでは炎症を十分抑えるのはむずかしいと想定されていたが，TNF-aを標的に阻害した場合，抗体依存性細胞障害（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity：ADCC）などの効果もあって，大きな炎症抑制効果が得られることが明らかになってきた．IIアダリムマブとはアダリムマブは，遺伝子工学技術の進歩に伴い開発が可能となった生物学的製剤で，IgG1クラスに属する分子量148,000の完全ヒト型のTNF-aモノクロナール抗体である．ヒト遺伝子よりTNF-aに親和性の高い発現ベクターを人工的に作製し，これをチャイニーズハムス＊KojuKamoi&＊HiroshiTakase：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野〔別刷請求先〕鴨居功樹：〒113-8519東京都文京区湯島1-5-45東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（39）499IgG1FabIgG1FabIgG1FcIgG1Fcヒト型抗体キメラ型抗体アダリムマブインフリキシマブ図2アダリムマブとインフリキシマブの違いアダリムマブは完全ヒト型モノクローナル抗体．インフリキシマブは抗ヒトTNFリマウスモノクロナール抗体IgG1定常領域をヒトIgG1で置換したキメラ抗体．Fab領域でTNFを捕捉する．1週間2週間2週間2週間初回2回目3回目4回目医療機関で在宅自己注射図3ヒュミラR投与前後の流れ図4補助具（ヒュープラスN）を使用して自己注射している写真注射器が持ちやすく，安定して注射することができ，注射針が一定の深さに入るように設計されている．表1TNF阻害薬における投与禁忌と副作用が発現しやすい患者投与禁忌1．活動性結核を含む重篤な感染症を有する2．NYHA（NewYorkHeartAssociation）分類III度以上のうっ血性心不全3．悪性腫瘍を治療中の患者4．脱髄疾患（多発性硬化症など）およびその既往歴のある患者副作用が発現しやすい患者1．感染症の患者または感染症が疑われる患者2．結核の既感染者あるいは感染歴の疑いのある患者3．B型肝炎ウイルス感染者4．脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者，およびその家族歴のある患者5．悪性腫瘍の既往歴あるいは治療歴を有する患者，および前癌病変を有する患者6．先天性あるいは後天性免疫不全症候群，または他の全身性免疫抑制薬治療によって免疫力の低下した患者7．高齢者8．小児9．妊婦，産婦，授乳婦など10．手術患者Visualacuity1OccurrenceofintestinalBehcet’sdisease0.10.012008200920102011201220132014yearTreatmentIn.iximabAdalimumabColchicineOcularattacksFrequencyof9.0times/year1.4times/year0times/yearattacks（6times/8months）＊（7times/60months）＊（0times/24months）＊図5Behcet病患者で2種類のTNF.a阻害薬（インフリキシマブ，アダリムマブ）を使用した症例眼炎症発作回数はコルヒチン使用時に9.0回/年であったが，インフリキシマブに変更すると1.4回/年に減少した．腸管Behcetを発症したことを契機にアダリムマブに変更したところ，眼炎症発作回数は0回/年となった．（文献5より許可を得て転載）表2TNF阻害薬の治療開始前チェックリストインフォームドコンセント・問診□パンフレット説明・同意□腫瘍の既往□心不全の既往□感染症の既往□結核患者との接触歴□妊娠の有無・挙児希望の有無治療前スクリーニング検査血液・尿一般□WBC□リンパ球数□CRP□KL-6（MTX併用時に必須）□抗核抗体□尿一般感染症検査□HBs抗原□HBs抗体□HBc抗体□HCV抗体□HIV抗体□血中b-D-グルカン□梅毒（RPR,TPHA）結核検査□ツベルクリン反応□インターフェロン-g遊離試験（クオンティフェロンRTBゴールド，TスポットRTBなど）□胸部X線，胸部CT内科医との連携□投与開始前受診図6図5の症例の眼底写真とフルオレセイン蛍光造影a：コルヒチン使用時．b：インフリキシマブ投与時．c：アダリムマブ投与時．（文献5より許可を得て転載）患者について列記し（表1），また治療開始前チェックリスト（表2）も掲載されているので参照されたい．VIIアダリムマブの使用例ここで，アダリムマブによって眼炎症発作の抑制効果がみられ，安全性に問題がなかった自験例を提示する5）．81歳，男性．Behcet患に長年罹患しており，左眼は眼炎症発作を繰り返し50代で失明．右眼はベタメタゾン点眼でコントロールできていたが，その後，右眼の強い炎症発作が頻回に生じるようになり当院受診．腎障害のため免疫抑制薬などが使用できず，コルヒチンで治療したが，9.0回/年の眼炎症発作が生じ，十分な炎症抑制ができなかった．そこで治療をインフリキシマブに変更すると，1.4回/年の炎症発作に落ち着き良好な視力が得られるようになった．しかし，インフリキシマブ投与開始から3年ほど経過すると徐々に眼発作の頻度が増加し，同時期に腸管Behcetが発症した．腸管Behcet治療のために内科でインフリキシマブからアダリムマブに変更すると，腸管Behcetの鎮静化がみられた．眼所見については，アダリムマブに変更したことによって眼炎症発作は抑制され，現在に至るまで約3年間1度も眼炎症発作は起きていない（0回/年）．また，良好な視力を保ち有害事象も出現していない（図5,6）．VIII現時点での問題点アダリムマブ認可の根拠となったVISUAL試験はグローバル試験として行われ，非感染性ぶどう膜炎というくくりで400例を超える患者がエントリーされた大規模なものであるが，サルコイドーシス，原田病，Behcet病などそれぞれの原疾患ごとの評価については十分な例数が得られていない．今後，実際の臨床の場においてそれぞれの疾患におけるエビデンスを蓄積し，それぞれのぶどう膜炎原因疾患におけるアダリムマブの効果，副作用について検討していく必要がある．VISUAL試験や既報5.7）を鑑みると，アダリムマブは眼炎症抑制に大きな期待がもてる．しかし，高価な薬剤であるため，Behcet病のように難病指定による公的補助が受けられない患者がアダリムマブを継続使用した際，患者のコスト負担は非常に大きい．今後，アダリム504あたらしい眼科Vol.34，No.4，2017マブによってぶどう膜炎の鎮静化が得られた場合，その後にどのような症例で休薬や投与中止が可能かなどについて検討していく必要がある．今後の使用経験を通じてbio-holiday/bio-freeが可能とわかれば，患者にとっても福音となる．おわりにこれまでの非感染性ぶどう膜炎の治療は，ステロイド薬やシクロスポリンに頼るものであったが，アダリムマブの登場で新たな治療オプションが加わることとなった．これまでBehcet病患者に限定されたTNF阻害薬であったが，アダリムマブが非感染性ぶどう膜炎に適応になったことで，ぶどう膜炎の治療戦略は大きな転換点を迎えることとなる．われわれ眼科医は，適正な使用法を遵守し，使用によって得られた効果や副作用などのエビデンスを蓄積し，それを指針・マニュアルの改定に反映させることで，成熟した治療法として確立していくことが望まれる．文献1）MochizukiM,SugitaS,KamoiK：Immunologicalhomeo-stasisoftheeye.ProgRetinEyeRes33：10-27,20132）Ja.eGJ,DickAD,BrezinAPetal：Adalimumabinpatientswithactivenoninfectiousuveitis.NEnglJMed375：932-943,20163）NguyenQD,MerrillPT,Ja.eGJetal：Adalimumabforpreventionofuveitic.areinpatientswithinactivenon-infectiousuveitiscontrolledbycorticosteroids（VISUALII）：amulticentre,double-masked,randomised,placebo-controlledphase3trial.Lancet388：1183-1192,20164）非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル．第1.1版，20165）KarubeH,KamoiK,Ohno-MatsuiK：Anti-TNFtherapyinthemanagementofocularattacksinanelderlypatientwithlong-standingBehcet’sdisease.IntMedCaseRepJ9：301-304,20166）CoutoC,SchlaenA,FrickMetal：Adalimumabtreat-mentinpatientswithVogt-Koyanagi-Haradadisease.OculImmunolIn.amm1-5,20167）Santos-GomezM,Calvo-RioV,BlancoRetal：Thee.ectofbiologictherapydi.erentfromin.iximaboradalimum-abinpatientswithrefractoryuveitisduetoBehcet’sdis-ease：resultsofamulticentreopen-labelstudy.ClinExpRheumatol34（Suppl102）：S34-S40,2016（44）

インフリキシマブ（レミケードR）In.iximab（RemicadeR）酒井勉＊はじめに非感染性ぶどう膜炎では，眼底の炎症所見が強い場合や著しく視機能障害を伴う場合には，ステロイド薬や免疫抑制薬の全身治療が推奨される．しかし，これらの従来の薬剤を用いても，治療効果が不十分である症例や再発を繰り返す症例は少なからず存在する．また，たとえ短期で治療効果が得られても，副作用の問題から，長期の使用が困難な場合もある．このような難治性の非感染性ぶどう膜炎に対する新しい治療として期待され，颯爽と登場したのが生物学的製剤である．わが国では，難治性Behcet病網膜ぶどう膜炎に対してインフリキシマブが，世界に先駆けて2007年より保険適用になった．このインフリキシマブはキメラ型の抗ヒト腫瘍壊死因子（tumornecrosisfactor：TNF）抗体で，Behcet病の病態のなかで悪玉として働くTNFの作用を阻害する．Behcet病のほかにも関節リウマチや炎症性腸疾患，乾癬などに使われており，従来の薬剤では得られなかった高い治療効果を示している．I免疫と炎症に関係する生理活性物質TNF.a炎症にはさまざまな生体内物質が関係しているが，とくに重要な役割を果たしているのがTNF-aである．TNF-aは，それ自体が炎症を引き起こす直接的な炎症作用と，炎症を引き起こす別のサイトカインの産生を促すことにより炎症をさらに悪化させる間接的な炎症作用という作用があることから，“炎症の親玉”と考えられている．IIインフリキシマブの特徴・作用機序インフリキシマブはキメラ型モノクローナル抗体で，TNF-aと結合する部位のみがマウスの蛋白質からなり，その他はヒト由来の蛋白で，遺伝子工学によって2種の蛋白を合体したものである．全体の25％がマウス蛋白なので，ヒトにとっては本来の体にはない異物と認識されるために，アレルギー反応を起こすことがある．このため，アナフィラキシーも0.5％程度であるが起こりえる．また，連用しているとレミケードに対する抗体（抗キメラ抗体）ができて，効果が減弱することがある．インフリキシマブには以下の三つの作用がある．①血中のTNF-aに結合し，その機能を無効にする．②受容体からTNF-aを解離させる．③TNF-aを作り出す細胞を破壊する．これらの作用により強力な消炎効果が得られると考えられている．IIIインフリキシマブの投与対象・導入基準1.導入基準Behcet病眼病変に対する診療ガイドラインでは，通常，Behcet病ぶどう膜炎の発作抑制治療はコルヒチンから導入し，効果不十分な場合にインフリキシマブの導入を検討することとなっている．しかし，視機能障害が懸念される下記症例では，インフリキシマブの早期導入を検討するとされている1）．＊TsutomuSakai：東京慈恵会医科大学附属第三病院眼科〔別刷請求先〕酒井勉：〒201-8601東京都狛江市和泉本町4-11-1東京慈恵会医科大学附属第三病院眼科0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（33）493①眼炎症発作を頻発する症例②後極部に眼炎症発作を生じる症例③視機能障害が著しく失明の危機にある症例また，竹内らは，視機能悪化のリスク因子として，3回以上/年の眼炎症発作の再発，強い硝子体混濁，網膜血管アーケード内の滲出斑をあげている2）．すなわち，コルヒチンなどで治療してもなお，これらの症状を呈する患者においては，早期にインフリキシマブを導入することが望ましい．2.併用薬Behcet病による難治性網膜ぶどう膜炎に対するインフリキシマブ投与に際しては，併用薬に関する制限はない．後藤らはインフリキシマブの単独療法とシクロスポリンとの併用療法とを比較し，眼発作抑制効果や全般改善度に有意差がないことを報告している3）．また，竹内らはインフリキシマブの単独療法とコルヒチンとの併用療法で，有効性が同等であったことを示している4）．これらのことから，Behcet病の網膜ぶどう膜炎に対してインフリキシマブ単独療法でも十分奏効する可能性は高い．IVインフリキシマブの投与方法通常，インフリキシマブとして，体重1kgあたり5mgを1回の投与量とし点滴静注する．初回投与後，2週，6週に投与し，以後8週間の間隔で投与を行う．なお，6週の投与以後，効果不十分または効果が減弱した場合には，投与量の増量や投与間隔の短縮が可能である．これらの投与量の増量や投与間隔の短縮は段階的に行う．本剤は独立した点滴ラインにより，原則，2時間以上をかけて緩徐に点滴静注することとなっている．Behcet病の小児患者に対するインフリキシマブの有用性を報告した症例報告はいくつか存在するが5,6），少数例であり，有効性や安全性に関するエビデンスは十分とはいえない．高齢者では，一般に免疫機能などの生理機能が低下していることが多いため，インフリキシマブ使用による感染症などのリスクが高まる可能性がある．細菌性肺炎，ニューモシスティス肺炎および間質性肺炎，帯状疱疹を含めたウイルス感染症にも十分留意する必要がある．Vインフリキシマブの治療効果1.眼炎症発作抑制効果従来治療に効果不十分なBehcet病ぶどう膜炎症例を対象とした国内の開発臨床試験7）では，本剤投与前に比べ，投与後には有意な眼炎症発作抑制効果が認められている．また，岡田らの報告では1年間経過をみた48例のうち約60％で眼発作が消失し，約90％で発作頻度の減少効果が認められている8）．また，竹内らは164例294眼を評価し，インフリキシマブ投与後に有意な眼発作抑制効果を報告している9）．超広角眼底カメラや光干渉断層計などの最新の画像解析による評価においても，インフリキシマブの治療効果は明確に示される（図1，2）．2.急性炎症抑制効果Markomichelakisらは，高用量メチルプレドニゾロン静注とトリアムシノロン硝子体内注射，インフリキシマブの単回投与の3群間で眼発作時の急性炎症に短期有効性と安全性を検討している10）．この報告によると，インフリキシマブは高用量メチルプレドニゾロン静注やトリアムシノロン硝子体内注射に比べ，早期に消炎効果が得られている．さらに，黄斑浮腫の早期消退もみられている．3.視力回復インフリキシマブ投与により，視力の維持もしくは回復が得られた報告は多い7,11,12）．インフリキシマブにより得られる抗炎症作用や眼炎症発作抑制作用が，視機能維持および回復に寄与していると考えられる．ただし，器質的組織障害をきたした症例においては視力の回復は期待できないと考えられるため，不可逆的な組織障害をきたす前の早期治療介入が重要である．4.眼外症状に対する効果インフリキシマブ投与により眼外症状（口腔内アフタ，外陰部潰瘍，皮膚症状，関節炎など）に対する有効性は複数報告されている13.16）．また，インフリキシマ494あたらしい眼科Vol.34，No.4，2017（34）図1超広角眼底カメラによる蛍光眼底造影（上：インフリキシマブ治療前，下：インフリキシマブ治療後）インフリキシマブ治療後，網膜血管炎が改善している．図2インフリキシマブ注射前後の光干渉断層計所見インフリキシマブ治療後，黄斑浮腫と漿液性網膜.離の消退がみられた．図3インフリキシマブ使用下，線維柱帯切除術後の前眼部所見眼感染症や眼炎症はみられない．濾過胞の状態も良好．’’-’-’’’’’’’-

シクロスポリン（ネオーラルR）Cyclosporine（NeoralR）南場研一＊Iはじめに―古くて新しい免疫抑制薬：シクロスポリンシクロスポリンは1980年代から臓器移植や自己免疫性疾患に使われ，眼科領域では1987年からBehcet病に使われてきた歴史ある薬剤である．一方，非感染性ぶどう膜炎に対しては2013年に保険適用となった新しい薬剤であるともいえる．ぶどう膜炎治療の選択肢が増えたわけであるが，保険適用になって4年が経過した現在，残念ながらその使用はあまり浸透していないようである．確かに，血中濃度のモニタリングが必要であったり，副作用の発現頻度が高い薬剤であったりと，ややハードルが高い薬剤であるが，うまく使えばそれなりに有用な薬剤である．IIT細胞選択的免疫抑制薬：シクロスポリンシクロスポリンはT細胞の活性化に重要な役割をもっている細胞内蛋白であるカルシニューリンを阻害する薬剤であり，T細胞選択的免疫抑制薬として知られている1）．T細胞が抗原提示細胞から抗原提示を受けるとカルシニューリンが活性化し，IL-2の転写にかかわる転写因子NFAT（nuclearfactorofactivatedTcells）を脱リン酸化・核内移行させる．核内移行したNFATによりIL-2の転写，IL-2の合成が始まりT細胞は活性化する．シクロスポリンは細胞内（おもにT細胞）でシクロフィリンとよばれる細胞内結合蛋白と結合して複合体を形成し，この複合体がカルシニューリンを阻害する（図1）．IIIシクロスポリンの歴史シクロスポリンは，1970年ノルウエー南部のハルダンゲル高原の土壌から発見された真菌の一種であるTolypocladiumin.atumGamsが産生する11アミノ酸からなる環状ポリペプチドである．サイクロスポリンAともよばれる．1976年T細胞を介する免疫反応を特異的に抑制することが報告され，1983年スイス，1984＊KenichiNamba：北海道大学大学院医学研究院眼科学教室〔別刷請求先〕南場研一：〒060-8638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究院眼科学教室0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（29）489表1シクロスポリンの適用疾患商品名適用疾患ネオーラルR（内用液，カプセル）サンディミュンR（カプセル，内用液，注射液）・臓器移植（腎，肝，心，肺，膵）における拒絶反応の抑制・骨髄移植における拒絶反応および移植片対宿主病の抑制・Behcet病（眼症状のある）・尋常性乾癬（難治性），膿疱性乾癬，乾癬性紅皮症，関節症性乾癬・再生不良性貧血（重症），赤芽球癆・ネフローゼ症候群（頻回再発型，ステロイドに抵抗性）・全身型重症筋無力症（胸腺摘出後において，ステロイド抵抗性）・アトピー性皮膚炎＊（既存治療で効果不十分）パピロックRミニ点眼液・春季カタル＊はネオーラルRのみ適用投与からの時間図2シクロスポリンは治療濃度域が狭い薬剤シクロスポリンは副作用発現が予想される血中濃度（A）が比較的低く，一方，有効性が担保される血中濃度（B）も比較的高い製剤であるため，治療濃度域が狭い製剤といえる．トラフAUC0-12AUC0-4トラフ図3治療薬物血中濃度のモニタリング（TDM）TDMの方法として，投与後12時間の血中濃度.時間曲線下面積（areaundertheconcentration-timecurve：AUC）AUC0-12または投与後4時間までのAUC0-4が免疫抑制効果や副作用の発現リスクの判断に有用である．日常診療においてはトラフ値（薬物を反復投与したときの定常状態における最低血中薬物濃度）を副作用発現リスクの判定に，内服2時間後の血中濃度（C2）を有効性の判定に用いる．表2シクロスポリンの投与法Behcet病に対するシクロスポリン投与・単独使用またはコルヒチンとの併用・5mg/kgから投与し増減Behcet病以外の非感染性ぶどう膜炎・プレドニゾロンと併用・ステップダウン治療3mg/kg/日，1日2回食後（または食前）トラフ値（目標100ng/ml）腎機能異常など副作用がみられれば減量・ステップアップ治療50.100mg/日から開始，1日1回食前副作用の有無をみながら徐々に増量表3シクロスポリンの適応と考えられる非感染性ぶどう膜炎（Behcet病以外）・フォークト-小柳-原田病・強膜ぶどう膜炎・サルコイドーシス表4プレドニゾロン内服に加えてシクロスポリンを併用する1例PSL30mg2週間PSL20mg2週間PSL15mg3週間2週目に再発PSL12.5mgPSL20mg＋CYA3mg/kg2週間PSL15mg＋CYA3mg/kg4週間PSL12.5mg＋CYA3mg/kg4週間PSL：プレドニゾロン，CYA：シクロスポリン．

副腎皮質ステロイド薬の全身投与SystemicCorticosteroidTherapyforNon-InfectiousUveitis長谷川英一＊園田康平＊はじめにぶどう膜炎治療の最大の目標は眼内の炎症を抑制し，視機能を維持することである．近年，生物学的製剤が非感染性ぶどう膜炎治療にも適応となり，治療の選択肢が増えつつある．しかし，現時点では副腎皮質ステロイド薬による消炎が未だぶどう膜炎治療の中心である．ぶどう膜炎に対する副腎皮質ステロイド薬治療の基本は局所投与であるが，局所投与では炎症がコントロールできない症例やVogt-小柳-原田病などの発症初期に強力な炎症抑制が必要な疾患に対しては，副腎皮質ステロイド薬の全身投与が必要となる．本項では非感染性ぶどう膜炎に対する副腎皮質ステロイド薬の全身投与方法について整理してみる．I全身投与前に先に述べた通り，ぶどう膜炎に関しては治療の第一選択は副腎皮質ステロイド薬の局所投与である．しかし，点眼・結膜下注射・Tenon.下注射・硝子体内注射などの副腎皮質ステロイド薬局所投与に反応せず，強い硝子体混濁や広範囲にわたる網膜血管炎が存在する場合や，汎ぶどう膜炎に黄斑浮腫などが付随する場合には，副腎皮質ステロイド薬の全身投与が適応となる（表1）．全身投与に際しては，今一度，病因が感染症などの外因性のものなのか自己免疫病などの内因性のものなのかを鑑別し，副腎皮質ステロイド薬の適応を正しく見きわめることが重要である．適正に使用されない場合，効果不表1副腎皮質ステロイド薬の全身投与の適応・局所治療に抵抗性を示すぶどう膜炎・肉芽腫病変や新生血管などを伴う重篤な前部ぶどう膜炎・強い硝子体混濁や広範囲にわたる網膜血管炎を伴う汎ぶどう膜炎・全身性疾患のぶどう膜炎表2全身投与前に検査すべき項目・採血（血算，生化学，肝腎機能，脂質，血沈，CRP，感染症），血糖値・血中コルチゾール（副腎機能）・血圧・胸部X線検査・心電図・骨密度検査十分になるばかりか病状を悪化させたり副作用の出現を誘発したりしかねない．また，投与前に全身検査を行い，血糖値，肝腎機能，脂質，血中コルチゾール，電解質，血圧，骨密度などの測定に加えて，後に述べる副腎皮質ステロイド薬投与の副作用として出現し得る症状が事前に存在していないか確認しておく（表2）．もちろん投与中も適宜検査を行い，副作用の出現に十分留意する必要がある．II副腎皮質ステロイド薬の作用機序副腎皮質ステロイド薬は表3に示すようにさまざまな作用を有する．ぶどう膜炎疾患にはその抗炎症作用・免＊EiichiHasegawa&＊KoheiSonoda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野〔別刷請求先〕長谷川英一：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（23）483表3副腎皮質ステロイドのおもな作用一覧糖代謝作用抗炎症作用免疫抑制作用脂質代謝作用蛋白異化作用電解質作用骨代謝作用表4おもな副腎皮質ステロイド薬の種類作用時間ステロイド薬一般名半減期（時間）対ヒドロコルチゾン力価等価投与量（mg）血中生物学的糖質作用鉱質作用短時間型ヒドロコルチゾンコルチゾン1.2.1.51.2.1.58.128.1210.810.82025中間型プレドニゾロンメチルプレドニゾロントリアムシノロン2.5.3.32.8.3.33.518.3618.3618.364550.800544長時間型ベタメタゾンデキサメタゾン3.3.5.03.5.5.036.7236.722525000.50.5表5副腎皮質ステロイド薬内服投与の例30.40mg/日（重症の場合は60mg/日）連日投与で2週間から1カ月20mg4週15mg4週10mg4.8週5mg4.8週（2.5mg4.8週）中止にするときは副腎機能のチェックを（血中コルチゾールの測定：10μg/dl以上）表6副腎皮質ステロイド薬点滴投与の例ステロイド大量療法ステロイドパルス療法ベタメタゾン（リンデロンR）点滴16mg/日2日間12mg/日2日間8mg/日2日間メチルプレドニゾロン（ソルメドロールR）点滴1,000mg/日3日間プレドニゾロン（プレドニンR）内服60mg/日7日間40mg/日14日間30mg/日21日間20mg/日28日間15mg/日35日間10mg/日56日間5mg/日56日間プレドニゾロン（プレドニンR）内服40mg/日14日間30mg/日21日間20mg/日28日間15mg/日35日間10mg/日56日間5mg/日56日間表7副腎皮質ステロイドのおもな副作用一覧投与後症状数時間.精神症状（抑うつ状態，精神高揚，多幸感など），食欲亢進，血糖上昇，血圧上昇数日後.不眠，電解質異常（高Na,低K），浮腫数週間後.消化管潰瘍，副腎抑制，脂質異常感染症，満月様顔貌，中心性肥満，皮膚症状（面皰，多毛など），月経不順数カ月後.骨粗鬆症，無菌性骨壊死，成長障害，筋力低下白内障，緑内障薬物療法経過観察第1選択薬：スコアを用いたアレンドロネート定期的なリセドロネート骨折リスクの評価代替え治療薬：遺伝子組換えテリパラチドイバンドロネートアルファカルシドールカルシトリオール危険因子スコア既存骨折なし0あり7年齢（歳）＜50050.＜652.654ステロイド投与量（PSL換算mg/日）＜505.＜7.51.7.54腰椎骨密度（％YAM）.80070.＜802＜704図1ステロイド性骨粗鬆症の治療（ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療ガイドライン：2014改訂版より引用）2.1logcopies/ml2.1logcopies/ml（20IU/ml）以上（20IU/ml）未満2.1logcopies/ml2.1logcopies/ml（20IU/ml）以上（20IU/ml）未満HBc抗体（－）かつHBs抗体（－）