《原著》あたらしい眼科34（11）：1617.1621，2017c広義・原発開放隅角緑内障眼の中心窩閾値と矯正視力，傍中心窩視野感度閾値の相関本間友里恵栂野哲哉宮本大輝坂上悠太五十嵐遼子福地健郎新潟大学大学院医歯学総合研究科生体機能調節医学専攻感覚統合医学講座視覚病態学分野CRelationshipbetweenFovealThresholdandVisualAcuityorParacentralVisualFieldSensitivityinEyeswithPrimaryOpen-angleGlaucomaYurieHonma,TetsuyaTogano,DaikiMiyamoto,YutaSakaue,RyoukoIgarasiandTakeoFukuchiCDivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduatedSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity目的：広義・原発開放隅角緑内障（POAG）眼の中心窩閾値（FT）と矯正視力との相関，Humphrey視野（HFA）10-2プログラムの傍中心窩測定点視野感度閾値（PFT）との相関について調べた．対象および方法：対象はCHFA10-2測定を行ったCPOAG眼C103例C103眼である．年齢はC54.4C±9.7（23.70）歳，等価球面度数C.4.5±3.9（＋2.0.14.5）ジオプトリー，病型は狭義CPOAG56眼，正常眼圧緑内障C47眼である．FTは直近C3回のCHFA24/30-2もしくはC10-2測定時の測定値を平均し，矯正視力（logMAR）は直近C2回の測定値を平均した．FTと矯正視力の相関，またCFTとHFA10-2傍中心C4点の実測感度閾値（PFT）との相関を調べた．結果：FTと矯正視力は統計学的に有意に相関した（r2＝0.537，p＜0.001）．FTとCPFTは単回帰分析ではC4点とも有意に相関し，その程度は耳側上方（rC2＝0.481，p＜0.001），耳側下方（rC2＝0.443，p＜0.001），鼻側下方（rC2＝0.210，p＜0.001），鼻側上方（rC2＝0.055，p＝0.017）の順であった．FTとCPFTの重回帰分析では，耳側上方と下方，鼻側下方のC3点が有意に相関した．結論：広義CPOAG眼においてCFTと矯正視力は有意に相関し，FT測定は広義CPOAG眼の矯正視力推定に有用な可能性がある．FT低下とHFA10-2における傍中心視野障害のパターンには関連があると考えられた．CPurpose：Correlationsbetweenfovealthreshold（FT）andcorrectedvisualacuityinprimaryopen-angleglau-coma（POAG）eyesandbetweenFTandparacentralvisual.eldsensitivitiesofHumphreyVisualFieldAnalyzerII（HFA）10-2wereexamined.SubjectsandMethods：Includedinthisstudywere103POAGeyesfrom103cases.HFA10-2Cage：54.4C±9.7（23-70）years；equivalentCsphericalCpower：＋2±.14.5（C.4.5-±3.9）diopters；diseasetype：POAGC56Ceyes,Cnormal-tensionCglaucomaC47Ceyes.CFTCisCtheCaverageCmeasuredCvalueCofCtheCmostCrecentthreeCHFA24/30-2CorC10-2Cmeasurements,CcorrectedCvisualCacuity（logMAR）isCtheCaverageCofCtheClastCtwoCmea-surements.CForCFTCandCcorrelationCofCcorrectedCvision,CweCalsoCexaminedCtheCcorrelationCbetweenCtheCmeasuredsensitivitythresholdofFTandHFA10-2nearcenterfourpoints（PFT）C.Result：FTandcorrectedvisualacuityshowedstatisticallysigni.cantlycorrelation（rC2＝0.537,p＜0.001）C.FTandPFTisalsocorrelatedwithafour-pointsigni.cantlyinsingleregressionanalysis,theextentofearsideupward（rC2＝0.481,p＜0.001）,earsidedown（rC2＝0.443,p＜0.001）,nosesidedown（rC2＝0.210,p＜0.001）,andwasintheorderofthenosesideupper（rC2＝0.055,Cp＝0.017）C.InmultipleregressionanalysisofFTandPFT,earsideaboveandbelow,arethreepointsonthenosesidedownCshowedCsigni.cantCcorrelation.CConclusions：SinceCFTCandCcorrectedCvisualCacuityCinCglaucomaCshowedCsigni.cantCcorrelation,CFTCisCpotentiallyCusefulCforCestimatingCcorrectedCvisualCacuityCinCglaucoma.CTheCpatternCofCparacentralvisual.elddefectsobservedwiththeHFA10-2mightpredictFTreduction.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C34（11）：1617.1621,C2017〕Keywords：広義・原発開放隅角緑内障，ハンフリー視野，中心窩閾値，矯正視力，傍中心窩感度閾値．primaryopen-angleglaucoma（POAG）C,Humphrey.eldanalyzer,fovealthreshold,correctedvisualacuity,parafovealCthresholdsensitivity.C〔別刷請求先〕本間友里恵：〒951-8510新潟市中央区旭町通C1-757新潟大学大学院医歯学総合研究科生体機能調節医学専攻感覚統合医学講座視覚病態学分野Reprintrequests：YurieHonma,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,GraduatedSchoolofMedicalandDentalSciences,NiigataUniversity,1-757Asahimachidori,Chuo-ku,Niigata-shi,Niigata951-8510,JAPANはじめに視力は生活の質（qualityoflife：QOL）や視覚の質（quali-tyCofCvision：QOV）にとってもっとも重要な視機能の一つであるが，緑内障においても疾患の進行に伴って視力低下をきたす1）．緑内障は視神経が障害され，その領域に応じた視野閾値感度が低下する疾患であり，緑内障による視力低下は視神経障害および視野障害が進行することによって生ずる．光干渉断層計（opticalCcoherenceCtomography：OCT）の高性能化と普及によって，一般臨床の場で緑内障眼の黄斑部解析が可能となった2）．その結果，緑内障眼における黄斑部の障害は従来考えられていたよりもはるかに早期から生じていることが明らかになった3,4）．緑内障の一般的な診断と経過観察に使われるCHumphrey視野（HFA）24-2では異常の検出されない症例のC16％に，すでにCHFA10-2で異常が検出されたとの報告がある5）．緑内障による黄斑部の障害は古くから知られていたにもかかわらず，その進行過程や背景因子などについて，十分に解明されていない．また，黄斑部の障害が先行する症例では近視と関連していることが多いとの報告がある6）．緑内障による黄斑部，とくに傍中心視野欠損を伴う症例は周辺部視野欠損から始まる症例に比較して無治療時眼圧が低く，乳頭出血の頻度が高いとの報告がある7）．さらには，どのような黄斑部の障害をもつ症例で，どのような過程を経て視力が低下していくのかについては明らかにされていない．これらの問題は緑内障患者のCQOL/QOVを守るという緑内障治療の本来の目的から，重要な意味を持っている8.10）．そこで，この研究では広義・原発開放隅角緑内障（prima-ryCopen-angleCglaucoma：POAG）眼における視力低下と視野障害の関連について検討することを目的として，中心窩閾値（fovealCthreshold：FT）と矯正視力の相関について調べた．さらに，FTと中心C10°内視野測定における傍中心窩測定点の視野感度閾値との相関について調べた．CI対象および方法対象は2013年1.4月にHumphreyCFieldCAnalyzer（HFA；CarlCZeissCMeditec）の中心C10-2CSITACstandardプログラムによる視野測定を行った症例のうち，以下の条件を満たしたC103例C103眼である．広義CPOAGの診断，HFA24/30-2SITACstandardプログラムによる測定で緑内障性視野障害（Anderson&Patellaの基準）11）を伴う，HFA24/30-2SITAstandard，10-2CSITACstandardのいずれの結果も信頼性の指標，固視不良＜20％，疑陽性/偽陰性＜15％を満たす，年齢はC20歳以上C70歳未満である．広義CPOAGの診断は「緑内障診療ガイドライン」第C3版12）に準じて行った．両眼とも対象となった場合にはランダムに左右を選択した．以下の症例は対象から除外した．すなわち，矯正視力C0.2未満，屈折異常（C.15D以下の近視，3D以上の乱視），白内障手術，緑内障手術を含む内眼手術の既往，黄斑牽引症候群，網膜前膜などの黄斑部疾患を伴う，視野，視力に影響を及ぼす可能性のある白内障，視神経炎，視神経低形成などの視神経疾患を伴う症例である．本研究はヘルシンキ宣言および厚生労働省の定める臨床研究に関する倫理指針に基づき，新潟大学医学部倫理委員会で承認されている．また，インフォームド・コンセントのうえ，同意が得られた症例を対象とした．FTはCHFA24/30-2CSITACstandardプログラム，10-2SITAstandardプログラムによる測定の際に得られた直近C3回の測定値を平均した．3回の測定はC6カ月以内とし，3回の測定結果がC5CdB以上異なる症例は対象から除外した．一方，矯正視力はCHFA10-2測定の前後C1カ月以内の視力検査の結果を用いた．少数視力はClogMAR値に換算し，2回の測定結果を平均して統計に用いた．この研究ではまずCFTと矯正視力の相関について調べた．つぎにCFTとCHFA10-2測定点のうち中心窩にもっとも近い4つの測定点における実測感度閾値（傍中心窩感度閾値：PFT）との相関を調べた．統計学的分析としてCSPSSStatis-ticsCver.20.0.0（日本CIBM）を用いて単回帰および重回帰分析を行った．いずれも有意水準はp＜0.05とした．CII結果症例の平均年齢はC54.4C±9.7歳（平均C±標準偏差，以下同様）．男性C48例，女性C55例，緑内障病型の内訳はCPOAG56例，正常眼圧緑内障（NTG）47例．等価球面度数はC.4.5±3.9（＋2..14.5）ジオプトリーであった．HFAC30/24-2SITACstandardプログラムによるCmeanCdeviation（MD）値は.15.1±8.0CdB，VFI（visualC.eldCindex）値はC52.1C±26.0％，HFA10-2SITAプログラムによるCMD値はC.17.6±8.6dBであった．FTと矯正視力の散布図および単回帰直線を図1に示した．FTと矯正視力は統計学的に有意な負の相関がみられた（回帰直線：logMAR＝.0.033×FT＋1.079，決定係数CrC2＝0.537,p＜0.0001，以下同様）．FTとCPFTの散布図および単回帰直線を図2に示した．単回帰分析の結果，鼻側上方（FT＝0.070×PFT＋30.2，rC2＝0.055，p＝0.017），耳側上方（FT＝0.235×PFT＋26.2，rC2＝0.481，p＜0.0001），鼻側下方（FT＝0.151×PFT＋27.9，rC2＝0.210，p＜0.0001），耳側下方（FT＝0.237×PFT＋25.5，rC2＝0.443，p＜0.0001）とC4点いずれのCPFTともCFTと統計学的に有意に相関した．鼻側上方の相関は著しく弱かった．FTを目的変数，PFTを説明変数とした重回帰分析の結果（表1）では，耳側上方（標準偏回帰係数：0.539，p＜0.0001，以下同様），鼻側下方（0.239，p＝0.0007），耳側下方（0.304，n＝103r2＝0.537，p＜0.001矯正視力（logMAR）10.80.60.40.20－0.21.01.22025303540中心窩閾値（dB）図1中心窩閾値と矯正視力（logMAR）の相関A：鼻側上方B：耳側上方傍中心窩閾値感度（dB）傍中心窩閾値感度（dB）403020100傍中心窩閾値感度（dB）傍中心窩閾値感度（dB）40302010020253035402025303540中心窩閾値（dB）中心窩閾値（dB）C：鼻側下方D：耳側下方40302010040302010020253035402025303540中心窩閾値（dB）中心窩閾値（dB）図2中心窩閾値と傍中心窩閾値感度の単回帰分析による相関p＝0.0001）のC3点で統計学的に有意な相関がみられた．鼻表1中心窩閾値と傍中心窩閾値感度の重回帰分析による相関側上方（C.0.033，p＝0.1073）では有意な相関はみられなかった．CIII考按この研究では広義CPOAG症例におけるCHFAにおけるCFTと矯正視力の相関，FTとCPFTの相関について検討した．FTによって矯正視力の推定が可能かどうかということ，PFTの障害パターンとCFTの低下との関連について検討す傍中心窩閾値感度中心窩閾値（dB）（dB）偏回帰係数（標準誤差）Cp＝鼻側上方C鼻側下方耳側上方耳側下方.0.033（C0.029）C0.1073C0.239（C0.023）C0.0007C0.539（C0.026）＜C0.0001C0.304（C0.027）C0.0001FTは光覚であり，白色光に対する感度閾値として測定さることが目的である．その結果，FTと矯正視力は強く相関れている．一方，視力は形態覚でありC2点の分離能で測定さし，PFTでは測定点C4点のうち耳側上下，鼻側下方のC3点れている．つまり，根本的には両者は視覚のうちの異なったでCFTと有意に相関した．機能である．しかし，緑内障の疾患としての本態は網膜神経節細胞の障害と脱落に伴う視野障害であり，視力低下も視野障害の進行と関連づけて考える必要がある．HFAによるCFTと矯正視力の関連についてはすでにいくつかの報告がある13.15）．Flaxelら13）は対象に緑内障眼だけでなく黄斑疾患も含まれているが，中心窩閾値と視力は有意な相関があるため中心窩閾値を測定することは視力低下を予測するのに有用である，と報告している．Bobakら14）はさまざまな視神経症を対象にした報告のなかで，視力予測には中心窩閾値が有用，としている．朝岡ら15）は進行した緑内障眼を対象に，視力と視野感度の間には強い相関があり傍中心の視野感度を保つことは視力の維持に重要であると報告している．本研究でもCFTと矯正視力には有意な強い相関がみられた．加えて，今回の症例の結果では，矯正視力C1.2（log-MAR値C.0.08）にはCFT29dB以上，同じくC1.0（logMAR値0）にC25CdB以上が必要であると考えられた．FTの測定は広義CPOAG眼における矯正視力を推定するための一つの方法として有用であると考えられた．しかし，FT25CdB以上であっても矯正視力C0.6やC0.4の症例など，個々の症例でみるとCFTと矯正視力の間に大きな解離がみられる．その理由としてはいくつか考えられる．矯正視力もCFTのいずれの測定も自覚検査であり，とくに障害された症例では測定機会ごとの変動が大きく生じている可能性がある．また，いずれの測定値も屈折や眼表面の状態に影響されると考えられ，その影響が個々の症例によって異なっている可能性も考えられる．また，HFAによるCFT測定では，中心窩で正確に固視しているのかどうかを確認することはできない．今後，さらに検討の必要がある．さらに，FTと中心窩周囲の視野感度の関連について明らかにすることを目的に，FTとCPFTの相関を検討した．その結果，HFA10-2の傍中心測定点C4点のうち鼻側上方を除くC3点で有意な相関がみられ，とくに耳側C2点での相関が高かった．おそらくこのパターンには乳頭・黄斑線維束の分布と走行が関係していると考えられる．一般に視神経乳頭は黄斑部より上方に位置しており，網膜神経線維束の乳頭・黄斑線維は黄斑部からやや耳側下方に向かって走行する16）．傍中心C4点のうち耳側上下と鼻側下方のC3点は乳頭・黄斑線維束に含まれ，鼻側上方は含まれていない可能性がある．網膜神経線維と視神経乳頭の構造は個体差があるが，耳側傍中心の視野領域は比較的保たれやすいとの報告がある17）．この結果から，HFA10-2測定による傍中心C4点の異常を検出することでもCFTの低下を推定することができる可能性がある．OCTによる黄斑部解析が可能となったことから，従来考えられていたよりもはるかに緑内障の早期の段階から，多くの症例で黄斑部障害を伴っていることが明らかになってきた3,4）．緑内障眼における黄斑部機能評価としてはCHFAのほかに，マイクロペリメータ，電気生理学的検査を用いた研究が報告されている18,19）．マイクロペリメータにおける網膜感度低下と固視不良との間には相関があると報告されている18）．また，多局所網膜電図における振幅と黄斑部網膜厚やHFA10-2測定の閾値との間には有意な相関があるとの報告がみられる19）．OCTによる黄斑部解析の領域はCHFAやオクトパス視野では中心C10°内の領域に相当する．中心10°内視野障害の検出の重要性について再認識されている一方で，この領域の視野障害がどのようなパターンで生じ，進展していくのか，進行した緑内障眼でどのような過程を経て中心窩の視野障害，それに伴う視力低下が生ずるのかについては今後さらに検討される必要がある20）．まれではあるが緑内障の症例のなかには他の領域に先行して乳頭・黄斑領域が障害され，FTと矯正視力の低下が生ずる例がある．そのような症例ではどのような視野のパターンを呈し，どのように進展していくのかについても検証する必要がある．今回の研究の方法では，矯正視力，FTが低下した症例で，正確に中心窩で固視しているかについて検証することはむずかしい．また，測定中，測定回ごとの固視ずれが原因によるHFA10-2における測定誤差については検討がされていない．今後，方法を変えて新たに検討の予定である．本稿の一部は第C24回日本緑内障学会（東京，2013年）で口頭発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DeCMoraesCCG,CLiebmannCJM,CMedeirosCFACetCal：Man-agementCofCadvancedCglaucoma：CharacterizationCandCmonitoring.SurvOphthalmolC61：597-615,C20162）TanO,ChopraV,LuATetal：Detectionofmaculargan-glionCcellClossCinCglaucomaCbyCFourier-domainCopticalCcoherenceCtomography.COphthalmologyC116：2305-2314,C20093）HoodCDC,CRazaCAS,CdeCMoraesCCGCetCal：GlaucomatousCdamageofthemacula.ProgRetinEyeResC32：1-21,C20134）HoodCDC,CSlobodnickCA,CRazaCASCetCal：EarlyCglaucomaCinvolvesCbothCdeepClocal,CandCshallowCwidespread,CretinalCnerve.berdamageofthemacularregion.InvestOphthal-molVisSciC55：632-49,C20145）TraynisI,DeMoraesCG,RazaASetal：Prevalenceandnatureofearlyglaucomatousdefectsinthecentral10°Cofthevisual.eld.JAMAOphthalmolC132：291-297,C20146）AraieM：Patternofvisual.elddefectsinnormal-tensionandChigh-tensionCglaucoma.CCurrCOpinCOphthalmolC6：C36-45,C19957）ParkSC,DeMoraesCG,TengCCetal：Initialparafovealversusperipheralscotomasinglaucoma：riskfactorsandvisualC.eldCcharacteristics.COphthalmologyC118：1782-1789,C20118）SumiCI,CShiratoCS,CMatsumotoCSCetCal：TheCrelationshipCbetweenCvisualCdisabilityCandCvisualC.eldCinCpatientsCwithCglaucoma.OphthalmologyC110：332-339,C20039）SawadaH,FukuchiT,AbeH：Evaluationoftherelation-shipCbetweenCqualityCofCvisionCandCtheCvisualCfunctionCindexCinCJapaneseCglaucomaCpatients.CGraefesCArchCClinCExpOphthalmolC249：1721-1727,C201110）QuarantaL,RivaI,GerardiCetal：Qualityoflifeinglau-coma：Areviewoftheliterature.AdvTherC33：959-981,C201611）AndersonCDR,CPetellaCVM：AutometedCStaticCPerimetry.C2ndCedition,Mosby,St.Louis,p121-190,1999C12）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌C116：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2017年11月30日 木曜日携帯式眼圧計アイケアHOMEの精度と再現性の検討
2017年11月30日 木曜日《原著》あたらしい眼科34（11）：1610.1616，2017c携帯式眼圧計アイケアHOMEの精度と再現性の検討塩川美菜子＊1方倉聖基＊1井上賢治＊1狩野廉＊2桑山泰明＊2＊1井上眼科病院＊2福島アイクリニックCEvaluatingthePrecisionandReproducibilityofSelf-measuredIntraocularPressurewithIcareHOMEReboundTonometerMinakoShiokawa1）,SeikiKatakura1）,KenjiInoue1）,KiyoshiKano2）andYasuakiKuwayama2）1）InouyeEyeHospital,2）FukushimaEyeClinic目的：アイケアCHOMEによる眼圧自己測定の精度と再現性，問題点を検討する．対象および方法：井上眼科病院と福島アイクリニックの有志職員C67例C134眼（平均年齢C31.8±10.7歳，利き手：右C61例，左C6例）を対象とした．アイケアCHOMEによる眼圧自己測定を左右各々C5回の測定値が得られるまで連続で行い，平均眼圧とCGoldmann圧平式眼圧計（GAT）による眼圧を比較した．測定値の変動幅と変動係数により再現性を評価した．測定エラーの回数を記録した．結果：アイケアCHOMEの測定値はCGATの測定値より右眼でC1.5CmmHg，左眼はC1.2CmmHg過小評価だった．変動係数は右眼C8.7±5.8％，左眼C10.5±6.8％，変動幅は右眼C2.3±1.7CmmHg，左眼C2.9±1.9CmmHgで左眼が有意に大きかった（p＝0.0194）．エラー回数は右眼がC1.8±3.5回，左眼がC3.3±4.8回で左眼が有意に多かった（p＝0.0161）．結論：アイケアCHOMEによる眼圧自己測定の精度は比較的良好だが，左眼の測定が課題である．CPurpose：Toevaluatetheprecision,variationandproblemsofself-measuringintraocularpressure（IOP）withIcareHOMEreboundtonometer.MethodsandSubjects：Botheyesof67normativevolunteersfromInouyeEyeHospitalCandCFukushimaCEyeCClinicCwereCenrolled.CIOPsCwereCself-measuredCusingCtheCIcareCHOME.CAllCsubjectsCcontinuedtomeasureuntilthecompletionof5measurements.Additionally,IOPwithGoldmannapplanationtonom-etry（GAT）wasCrecorded,CasCwereCtheCnumberCofCmeasurementCerrors.CResults：TheCmeanCdi.erenceCbetweenIcareCHOMECandCGATCmeasurementsCofCRightCeye（R）andCLeftCeye（L）wereC.1.5CmmHgCandC.1.2CmmHg,respectively.IcareHOMEunderestimatedIOPincomparisonwithGAT.Thecoe.cientofvariation（CV）was8.7C±5.8％（R）andC10.5±6.8％（L）.CMeasurementCerrorCincidencesCweC1.8±3.5（R）andC3.3±4.8（L）,Cmeasurementerrorsoccurringmorefrequentlywiththelefteyethanwiththeright（p＝0.0161）.CConclusion：IcareHOMEmaybeCusefulCasCequipmentCenablingCpatientsCtoCself-measureCIOP.CHowever,Cself-measuringCtheCIOPCofCtheCleftCeyeCrequirestraining.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（11）：1610.1616,C2017〕Keywords：アイケアHOME，眼圧，自己測定，変動，測定エラー．IcareHOMEreboundtonometer,intraocularpressure,self-measurement,variation,measurementerrors.CはじめにアイケアCHOME（icareCFinland社製）は眼科医の指導のもと，患者自身による眼圧自己測定を目的に開発された携帯式眼圧計である．先行のアイケアCONEに改良を加えた機器で，わが国ではC2014年C10月に承認され，2015年C2月に発売された．アイケア1,2）（icareCFinland社製）と同様のCreboundtonometerで，プローブが角膜にあたったときの動きを電気信号へ変換することで眼圧を測定する．点眼麻酔不要で測定でき，プローブの先端が小さいため瞼裂が狭い症例や小児でも測定が可能である．アイケアCHOMEの外観を図1aに，背面パネルを図1bに示す．大きさはC11×8×3cm，重さはC150gでアイケアCONEと変わらない．測定方法もアイケアCONEと同様に直径C1.73mmのプラスチック製のヘッドがついているディスポーザブ〔別刷請求先〕塩川美菜子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：MinakoShiokawa,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN1610（126）b図1アイケアHOMEの外観a：全体，b：背面パネル．Cルのプローブを本体にセットし，ヘッドが被験者の角膜頂点からC4.8Cmmに位置するように額，頬あてを調整のうえ，被験者自身が壁掛け鏡を見ながらプローブが角膜中央に正面から垂直にあたるようにアイケアCHOMEを保持し，測定ボタンを押す．測定はC1回モードと通常モードがある．通常モードではC6回測定（角膜にC6回，プローブのヘッドがあたる）をC1セットとし，6回すべてが正しく測定され，測定値が安定していれば測定が完了し本体背面パネルの「DONE」の上方にチェックマークが緑で点灯し，測定結果が本体に内蔵されたメモリに日時とともに記録される．睫毛にプローブがあたる，ポジションが悪いなどにより正しく測定できていないときや測定結果にばらつきがあると，背面パネルの「REPEAT」の上方に繰り返しを示す矢印が橙色で点灯，あるいは背面パネルのどこにも点灯，点滅しない状態で測定エラーとなり，結果は記録されず再測定となる．アイケアCONEからの改良点は，センサーで左右の測定眼を自動で識別する機能と測定位置が正しいかをプローブベースのCLEDで知らせる機能（正しければ緑が点灯し測定可，正しくなければ赤が点灯し測定不可）が加わったことである．反対にアイケアCONEでは内蔵メモリに測定結果が保存されるほかに，本体背面パネルにも眼圧（5.50CmmHg）をC11段階に分けて表示されるので，検者，被験者はおおよその眼圧測定結果をその場で知ることができたが，アイケアCHOMEでは測定結果は本体のパネルに表示されないため，IcareLinkソフトウエアを使用してパソコンで確認しない限り測定結果を知ることはできない．アイケアCONEはCGoldmann圧平式眼圧計（GoldmannCappla-nationCtonometer：GAT）との互換性が報告されており3,4），筆者らも健常者を対象にアイケアCONEを用いてC24時間眼圧自己測定を行い報告した5）．今回はアイケアCHOMEによる眼圧自己測定を行い，その精度，再現性と問題点を検討した．CI対象および方法本研究の趣旨に賛同のうえ，2015年C3.8月に文書で同意を得た全身疾患，眼疾患を有しない井上眼科病院および福島アイクリニックの職員C67例C134眼を対象とした．屈折矯正手術の既往がある症例は除外した．性別は男性C19例，女性48例，年齢はC20.67歳（平均年齢C31.8C±10.7歳）であった．方法は，まず被験者に合わせてアイケアCHOMEの額，頬あてを調整し，操作と測定方法を口頭で指導した後に眼圧自己測定を数回練習し測定ができることを確認した．指導と練習は医師あるいは視能訓練士が行った．その後，右眼，左眼の順で通常モードで測定を開始しC5回測定が完了するまで連続で測定を繰り返した．さらにC5回の測定が完了するまでの測定エラーの回数を記録した．アイケアCHOMEによる眼圧自己測定時間の前あるいは後，15分以内にCGATによる眼圧測定をC1回行った．GATによる眼圧測定は井上眼科病院ではC2名，福島アイクリニックではC1名の眼科医が行った．背景因子として矯正視力，屈折，中心角膜厚（centralcor-nealthickness：CCT），瞼裂幅の測定と利き手を調査した．CCTの測定はポータブル超音波角膜厚測定装置で行い，井上眼科病院はCTOMEY社製CAL4000，福島アイクリニックはCTOMEY社製CSP100を用いた．全測定終了後にアイケアCHOMEによる眼圧自己測定についてアンケート調査を行った．項目は以下のとおりである．1）操作，取扱いはどうでしたか①簡単，②どちらかといえば簡単，③どちらかといえば難しい，④難しい2）測定は簡単でしたか①簡単，②どちらかといえば簡単，③どちらかといえば難しい，④難しい3）測定は怖かったですか①怖い，②怖くない4）左右どちらが測定しやすかったですか①右，②左，③どちらでもない5）患者でも自己測定が可能であると思いますか①できる，②できない6）自由記載測定結果の分析は以下について行った．1）アイケアCHOMEの測定値とCGATの測定値の比較アイケアCHOMEのC5回の測定結果から平均眼圧（以下，アイケア平均眼圧）を算出し，GATによる眼圧測定値と比較した．統計学的検討はCSpearman順位相関の係数を求め，さらにCBland-AltmanPlotsのC95％信頼区間を用いて評価した．2）アイケアCHOMEの再現性アイケアCHOMEによる眼圧自己測定値の再現性を検討するために変動幅（最高眼圧値C.最低眼圧値）と変動係数（（標準偏差/平均値）C×100）を求めた．さらに左右眼の変動幅と変動係数を比較した．統計学的検討は対応のあるCt検定を用いた．3）測定エラーの回数測定エラーの回数を左右眼で比較した．統計学的検討には対応のあるCt検定を用いた．4）アイケアCHOMEによる眼圧自己測定の測定エラーの回数，変動幅と背景因子との相関測定エラーの回数と年齢，測定エラーの回数と変動幅，測定エラーの回数と瞼裂幅，変動幅と年齢，変動幅と瞼裂幅についてCSpearman順位相関の係数を求めた．5）アイケア平均眼圧とCCCTアイケア平均眼圧とCCCTについてCSpearman順位相関の係数を求めた．いずれにおいても左右眼の比較についての統計解析は対応のあるCt検定を用い，有意水準はCp＜0.05とした．なお本研究は井上眼科病院倫理委員会の承認を得て行った．CII結果1.背.景.因.子矯正視力，屈折値，瞼裂幅，CCT，GATによる眼圧を表1に示す．矯正視力はClogMAR視力で右眼C.0.07±0.03，左眼.0.04±0.25，屈折値は右眼C.2.9±2.8D，左眼C.2.7±3.1D，瞼裂幅は右眼C9.9C±1.4mm，左眼C9.7C±1.3Cmmであった．CCTは右眼C541.9C±40.9μm，左眼C547.1C±36.0Cμm，GATによる眼圧は右眼C13.4C±1.9CmmHg，左眼C13.2C±1.9CmmHgであった．瞼裂幅が右眼のほうが左眼に比べて有意に大きいほかは左右眼に差はなかった．利き手は右がC61例，左がC6例であった．C2.アイケア平均眼圧とGATによる眼圧測定値の比較アイケア平均眼圧とCGATの眼圧は右眼が相関係数（corre-lationCcoe.cient：以下，r）r＝0.455，p＜0.0001，左眼がCr＝0.491，p＜0.0001でいずれも中等度の有意な相関があった（図2）．Bland-Altman解析を図3に示す．右眼は平均がC.1.5CmmHg，95％信頼区間はC.6.8.3.9CmmHg，左眼は平均が.1.2mmHg，95％信頼区間はC.6.3.3.8CmmHgであり，右眼，左眼ともにアイケアCHOMEがCGATよりも過小評価表1症例の背景因子右眼左眼p矯正視力（logMAR）C.0.07±0.03（C.0.08.C0.05）C＊.0.04±0.25（C.0.08.C2.0）0.5002屈折値（D）C.2.9±2.8（＋1.5.C.11.5）C.2.7±3.1（＋5.25.C.11.75）C0.5152瞼裂幅（mm）C9.9±1.4（6.12）C9.7±1.3（6.12）C0.0064CCT（Cμm）C541.9±40.9（4C03.6C88）C547.1±36.0（4C72.6C61）C0.0839GATによる眼圧（mmHg）C13.4±1.9（9.19）C13.2±1.9（9.18）C0.1024＊弱視C1眼を含む．右眼左眼20r＝0.455p＜0.0001r＝0.491p＜0.0001n＝6720アイケ平均眼圧（mmHg）151015105551015205101520GAT（mmHg）GAT（mmHg）図2アイケアHOMEとGATの眼圧測定値の相関（128）右眼左眼アイケア平均－GAT（mmHg）86420－2－4－6－8－1061116（GAT＋アイケア平均）/2（mmHg）図3Bland.Altman解析によるアイケアHOMEとGATの眼圧測定値の比較右眼左眼右眼左眼6～10mmHg5mmHg4.5％0mmHg6～10mmHg0mmHg1.5％1.5％5mmHg7.5％1.5％4mmHg7.5％7.5％4回1.5％平均：1.8±3.5回平均：3.3±4.8回＊＊p＝0.0161対応のあるt検定図4アイケアHOMEによる5回の眼圧自己測定の変動幅表2測定エラーの回数および測定値の変動幅と年齢，瞼裂幅の関係右眼左眼Cprprエラー回数と変動幅C0.2858C.0.133C0.7780C0.035エラー回数と瞼裂幅C0.4741C.0.089C0.3048C0.128エラー回数と年齢C0.1848C.0.164C0.3561C.0.115変動幅と瞼裂幅C0.4474C.0.095C0.1938C.0.161変動幅と年齢C0.1258C0.189C0.0191C0.285であった．C3.アイケアHOMEによる眼圧自己測定値の再現性アイケア平均眼圧は右眼C11.9C±3.0mmHg，左眼C12.0C±2.9mmHgであった．眼圧変動幅がC0.2CmmHgと少なかった症例は右眼で約C70％であった．左眼はC50％に満たなかった（図4）．平均変動幅は右眼C2.3C±1.7mmHg，左眼C2.9C±1.9mmHgで左眼が有意に大きかった（p＜0.0194）．平均変動係数は右眼C8.7C±5.8％，左眼C10.5C±6.8％，変動係数C10％以図5アイケアHOMEによる5回の眼圧自己測定における測定エラーの回数下の症例は右眼でC74.6％，左眼でC55.2％であった．C4.測定エラーの回数測定エラーの回数は右眼がC1.8C±3.5回，左眼がC3.3C±4.8回で左眼が有意に多かった（p＝0.0161，図5）．C5.測定エラーの回数および変動幅と背景因子の相関（表2）測定エラーの回数と変動幅，瞼裂幅，年齢，および変動幅と瞼裂幅の間に有意な相関はなかった．変動幅と年齢では右眼は相関がなかったが，左眼に有意な弱い相関があった（r＝0.281，p＜0.05）．右利き（n＝61）の症例では右眼はC1.8C±3.5回，左眼はC3.5C±5.0回と左眼の測定エラー回数が有意に多かった（p＜0.05）．左利きの症例（n＝6）では右眼はC1.0C±1.7回，左眼はC1.2C±1.2回で有意差はなかった．C6.アイケア平均眼圧とCCT（図6）アイケア平均眼圧とCCCTは右眼においてはCr＝0.004，p＝0.9758で相関はなかった．左眼においてはCr＝0.256，p＝0.0361で弱い相関があった．右眼左眼p＝0.9758r＝0.00420p＝0.0361r＝0.256201818y＝0.0039x＋9.8282y＝0.0207x＋0.7058アイケア平均眼圧（mmHg）16141210864アイケア平均眼圧（mmHg）161412108642200400500600700400500600700中心角膜厚（μm）中心角膜厚（μm）図6アイケア平均眼圧とCCTの関係■簡単操作，取り扱いはどうか■どちらかといえば簡単■どちらかといえば難しい測定は簡単か■難しい0％50％100％■怖くない測定は怖かったか■怖い0％50％100％■右左右どちらが■どちらでもない測定しやすいか■左0％50％100％患者でも自己■できる測定できるか■できない0％50％100％図7眼圧自己測定後のアンケート調査結果7.アンケート調査（図7）60例から回答を得た．1）「操作，取扱い」については約C80％の症例が難しくないと回答した．2）「測定」についてはC70％の症例が測定は難しくないと回答した．3）測定は「怖くなかった」がC45例C75％であった．4）測定しやすかったのは「右眼」または「どちらでもない」が大多数を占めた．5）「患者でも自己測定できる」との回答はC34例C56.7％であった．自由記載で多かった意見として，「高齢者や視機能障害者による眼圧自己測定は困難と思う」（28例），「慣れれば眼圧自己測定は容易」（24例），「裸眼視力が悪いので位置をあわせるのが難しい」（11例）「眼圧自己測定は他者の監視下で行うほうがよい」（8例）など，があった．CIII考按緑内障診療を行ううえで眼圧日内変動を把握することは有益である．しかし，日内変動を知るためには患者を入院という非日常の環境においたうえでC24時間の眼圧測定を行わなければならず，医師にとっても患者にとっても負担を強いるため容易ではない．携帯式眼圧計による眼圧自己測定ができれば，簡便に眼圧日内変動を知ることが可能になるが，実際に緑内障患者に眼圧自己測定を行ってもらうためには使用する眼圧計の安全性，再現性，操作性と精度を検証する必要がある．さらに種々の背景因子と眼圧自己測定結果の関連を知ることは患者の眼圧自己測定の可否，結果の信憑性を評価するうえで参考となる．本研究においてアイケアCHOMEの測定値とCGATの測定値には有意な相関があったが，アイケアCHOMEの測定値はGATの測定値よりも過小評価される傾向にあった．GATとアイケアCHOMEの眼圧測定値を比較した研究は調べた限りではまだ少ない6.9）．DabasiaらはC76例を対象にアイケアHOMEを用いて検者による眼圧測定と眼圧自己測定をC3回ずつ行い，GATによる眼圧測定と比較しアイケアCHOMEの眼圧自己測定値はCGATの測定値よりもC0.3CmmHg過小評価であったと報告している6）．Termuhlenらは緑内障患者を含むC154例を対象にアイケアCHOME，アイケアCONEを用いた医師による眼圧測定と患者による眼圧自己測定，GATによる眼圧測定を比較した研究で，アイケアCHOMEによる医師による眼圧測定と患者による眼圧自己測定の結果は同等で，アイケアCHOMEの医師による眼圧測定とCGATの測定結果を比較するとアイケアCHOMEはCGATよりもC0.82mmHg過小評価であったと報告している7）．Noguchiらは若年健常者C43例を対象にC8.18時までC2時間ごとにアイケア，GATによる測定とアイケアCHOMEによる眼圧自己測定を行った研究で，アイケアCHOMEの眼圧自己測定値はCGATの測定値よりもC1.03CmmHgの過小評価であったと報告している8）．Mudieらは緑内障患者（疑いを含む）189例を対象にアイケアによる眼圧測定とアイケアCHOMEによる眼圧自己測定，GATによる眼圧測定を行い，すべての測定が可能であった164例を解析した結果，アイケアCHOMEの眼圧自己測定値はCGATの測定値よりもC0.33CmmHgの過小評価であったと報告している9）．眼圧測定値の差は報告によって異なるが，これまでのところアイケアCHOMEの眼圧測定値はCGATの眼圧測定値よりも過小評価であるという点は一致しており，本研究結果も既報と同様であった．アイケアCHOMEの測定値がCGATの測定値よりも過小評価となる一因として，プローブが角膜中央に正確にあたっていなかった可能性がある．アイケアCHOMEの測定ボタンはアイケアと異なり図1に示したように本体の上方に位置している．タッチ式ではないためボタンを押すために力を加えた際に本体の保持が不安定であると，本体ごとプローブが下方に移動する．それによりプローブが角膜中央にあたらず，プローブと角膜の距離も変わるため反跳に変化が生じたと考えた．アイケアCHOMEの眼圧自己測定値の再現性では，平均変動幅は左眼が有意に大きく，平均変動係数は左右差があり，測定エラーの回数は左眼が有意に多かった．Mudieらは，アイケアCHOMEでC3回眼圧自己測定を行い，変動係数は最初のC2回の測定ではC7.02％，3回すべての測定ではC8.20％であったと報告しており9），本研究のほうが変動係数は高かった．Mudieらの研究は対象がC1例C1眼で，測定回数も異なるため一概に比較はできないが，Mudieらの研究でC2回の測定よりもC3回の測定で変動係数が高くなっていたこと，本研究の測定回数がC5回であったことから，本研究における変動係数は右眼についてはCMudieらの研究とほぼ同等と推察された．左眼の再現性が低く測定エラーが多い要因としては，左眼の測定時に機器保持が不安定になりやすいことが考えられた．本研究では測定時のアイケアCHOMEの把持は各被験者に一任したため，右眼は右手，左眼は左手で把持，両眼とも利き手で把持，両眼とも両手で把持など被験者により異なったため角膜中央にプローブが正確にあたっていなかった症例もあったと考えられた．また，優位眼が右眼の場合に左眼の位置決めが不正確になることも一因と考えられた．本研究では調査しなかったが，今後は優位眼と測定エラーの関連についても検討する必要がある．測定エラーの回数と変動幅，測定エラーの回数と瞼裂幅，測定エラーの回数と年齢，変動幅と瞼裂幅に相関はなかった．アイケアCHOMEはプローブの先端が小さいため瞼裂幅が狭い症例でも測定が可能であることが機器の長所の一つであり，今回の結果からも瞼裂幅にかかわらず自己測定が可能であることが示唆された．変動幅と年齢では統計学的には左眼のみに有意な弱い相関があったが，左眼は測定エラー，変動が多く測定自体が右眼よりも不正確であると考えられることから信頼性に乏しいと解釈した．年齢については，比較的若年者では自己測定が可能な症例が多いと思われるが，本研究の対象は高齢者がほとんど含まれていなかったため，今後高齢者に対する調査が必要である．アイケア平均眼圧とCCCTは右眼では相関がなかったが左眼では弱い相関があったCDabasiaらの報告ではCCCTがC500μmより薄い症例ではアイケアCHOMEはCGATよりもC1.9mmHgの過小評価，500.600CμmではアイケアCHOMEはGATよりもC0.1CmmHgの過大評価，600Cμmより厚い症例ではアイケアCHOMEはCGATよりもC1.0CmmHgの過小評価となっている6）．Termuhlenらの報告では右眼においてアイケアCHOMEの測定値と中心角膜厚の相関はなかったが，左眼では有意な正の相関があったとしている7）．CCTとアイケアCHOMEの眼圧測定値の関連については症例数を増やしてさらに検討が必要である．アンケート調査では約C80％の症例が操作，取扱い，測定は難しくないと回答し，70％の症例が測定は難しくないと回答した．アイケアCHOMEの眼圧自己測定はCDabasiaらの報告6）ではC84％，Noguchiらの報告8）ではC86％が難しくないと回答しており本研究結果と同様であった．これらのことからアイケアCHOMEは比較的簡便に眼圧自己測定を施行できる機器であると考えられた．一方で，25％の症例は測定が怖いと回答しており，自己測定にあたっては事前に十分に練習を行って機器に慣れる必要があることも示唆された．本研究結果からアイケアCHOMEはCGATよりも過小評価であるが相関があり，比較的簡便に眼圧自己測定を可能にする携帯式眼圧計として一定レベルの有用性が期待できると考えた．しかし，左眼は変動幅が大きく測定エラー回数も多かったことから左眼の測定は課題であり，これらの原因究明と測定精度を向上させるための練習や測定の要領を見出す必要があると考えた．さらにアンケート調査でも高齢者や視機能障害者による眼圧自己測定は困難，裸眼視力が悪いので位置をあわせるのが難しい，眼圧自己測定は他者の監視下で行うほうがよいなどの意見があった．緑内障患者でC24時間眼圧自己測定を完了するにはプローブをプローブベースにセットする作業や機器の操作，測定を医療従事者の監視なしですべて患者自身が行わなければならないため．アイケアCHOMEによるC24時間眼圧自己測定の可否には裸眼視力，屈折，視野障害の程度やパターン，年齢，さらには手指の関節や筋力の状態，使用経験のない機械への苦手意識，自己測定への意欲など種々の要因を考慮しなければならないと考えられる．本研究は健常者を対象に行ったが，今後は緑内障患者を対象に自己測定を行い，さらなる検証を進めたい．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）中村誠：新しい眼圧計アイケア．あたらしい眼科C23：893-894,C20062）坂田礼：アイケア眼圧計の使い方について教えてください．あたらしい眼科27（臨増）：176-178,C20103）GandhiCNG,CPrakalapakornCSG,CEL-DairiCMACetCal：IcareCONEreboundversusGoldmannapplanationtonometryinchildrenCwithCknownCorCsuspectedCglaucoma.CAmCJCOph-thalmolC154：843-849,C20124）SakamotoM,KanamoriA,FujiharaMetal：AssessmentofIcareONEreboundtonometerforself-measuringintra-ocularpressure.ActaOphthalmolC92：243-248,C20145）塩川美菜子，方倉聖基，井上賢治ほか：携帯式眼圧計アイケアCONECRによるC24時間眼圧自己測定の検討．あたらしい眼科C32：1173-1178,C20156）DabasiaCPL,CLawrensonCJG,CMurdochCIE：EvaluationCofCaCnewreboundtonometerforself-measurementofintraocu-larpressure.BrJOphthalmolC100：1139-1143,C20167）TermuhlenCJ,CMihailovicCN,CAlnawaisehCMCetCal：Accura-cyCofCMeasurementsCWithCtheCiCareCHOMECReboundCTonometer.JGlaucomaC25：533-538,C20168）NoguchiA,NakakuraS,FujioYetal：ApilotevaluationassessingCtheCeaseCofCuseCandCaccuracyCofCtheCnewCself/Chome-tonometerCIcareCHOMECinChealthyCyoungCsubjects.CJGlaucomaC25：835-841,C20169）MudieL,LaBarreS,VaradarajVetal：TheIcareHOME（TA022）studyCperformanceCofCanCintraocularCpressureCmeasuringCdeviceCforCself-tonometryCbyCglaucomaCpatients.OphthalmologyC123：1675-1684,C2016＊＊＊
角膜混濁と病的近視のある成熟白内障に超音波白内障手術を行った1例
2017年11月30日 木曜日《原著》あたらしい眼科34（11）：1606.1609，2017c角膜混濁と病的近視のある成熟白内障に超音波白内障手術を行った1例上.甲.覚国立病院機構東京病院眼科CMatureCataractSurgeryinaPatientwithOpaqueCorneaandPathologicMyopiaSatoruJokoCDepartmentofOphthalmology,NationalHospitalOrganizationTokyoNationalHospital目的：角膜混濁と強度近視のある成熟白内障に，超音波水晶体核乳化吸引術と眼内レンズ挿入術を行ったC1症例の報告．症例：74歳，女性，左眼の白内障治療目的で受診した．幼小時に流行性角結膜炎の既往があった．所見と経過：初診時，左眼の矯正小数視力は手動弁で，成熟白内障と角膜混濁と強度近視を認めた．左眼の眼軸長は超音波CAモードでC30.33Cmmであった．術中合併症はなかった．術後最終視力はC0.04であったが，患者は結果に満足している．術後の経過観察期間はC3年で，合併症は生じていない．結論：角膜混濁と病的近視のため術後視力の改善は限定的だったが，患者の満足は得られた．今後，同様な疾患の症例が増えれば，インフォームド・コンセントに有用な手術成績の検討が可能になると考えた．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCmatureCcataractCwithCopaqueCcornealCandCpathologicCmyopiaCthatCunderwentCphacoemulsi.cationCcataractCsurgery.CCase：AC74-year-oldCfemaleCwhoCwasCreferredCtoCourChospitalCforCcataractCsurgeryconsultationhadahistoryofepidemickeratoconjunctivitisatyoungelementaryschoolage.FindingsandProgress：CorrectedCvisualCacuityCinCherCleftCeyeCwasChandCmovementCatC.rstCvisitCtoCourChospital.CTheCeyeCshowedsignsofmaturecataract,cornealopacityandhighmyopia.Axiallengthoftheeyewas30.33Cmminultra-sonicAmode.Therewerenointraoperativecomplications.At3yearsaftercataractsurgery,lefteye.nalvisualacuityCwasC0.04.CThereCwereCnoCpostoperativeCcomplications.CConclusion：ThoughCpostoperativeCvisualCacuityCimprovementwaslimitedtopathologicmyopiawithopaquecornea,herresultwassatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（11）：1606.1609,C2017〕Keywords：成熟白内障，角膜混濁，病的近視，超音波水晶体乳化吸引術，眼内レンズ．matureCcataract,CopaqueCcornea,pathologicmyopia,phacoemulsi.cationandaspiration,intraocularlens.Cはじめに超音波水晶体乳化吸引術（phacoemulisi.cationCandCaspi-ration：PEA）を行う症例のなかで，角膜混濁のある白内障は難症例の一つと考えられている1.5）．また，成熟白内障も難症例の一つと考えられている6,7）．さらに，強度近視のある白内障も術中に注意すべき点がある8,9）．これまでに，角膜混濁と強度近視をともに合併した白内障症例に対する超音波白内障手術の報告はまれで，その手術結果はあまり知られていない10,11）．今回，角膜混濁と強度近視のある患者の成熟白内障に，PEAと眼内レンズ（intraocularClens：IOL）挿入術を行った1症例を経験したので報告する．CI症例患者：74歳，女性．主訴：左眼の視力低下．現病歴：左眼の白内障手術目的で紹介受診した．受診のC3カ月前より視力低下が強くなった．初診時所見：矯正視力は右眼0.3（0.6×.2.00D（cyl.1.75DAx75°），左眼は20cm手動弁（矯正不能）であった．眼圧〔別刷請求先〕上甲覚：〒204-8585清瀬市竹丘C3-1-1国立病院機構東京病院眼科Reprintrequests：SatoruJoko,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NationalHospitalOrganizationTokyoNationalHospital,3-1-1TakeokaKiyose,Tokyo204-8585,JAPAN1606（122）は右眼C17CmmHg，左眼C18CmmHgであった．左眼は角膜混濁と成熟白内障を認めた（図1）．右眼も白内障はあったが，角膜混濁は合併していなかった．左眼の超音波CBモードエコーでは，後部ぶどう腫の所見を認めた（図2）．既往歴：4歳頃に流行性角結膜炎を罹患し，左眼は当時より視力が不良であった．術前検査：超音波CAモードでは，右眼の眼軸長はC26.28mm，左眼の眼軸長はC30.33Cmmであった．角膜内皮細胞密度は，右眼C2,839/mmC2，左眼C2,597/mmC2であった．白内障手術：手術は通常の顕微鏡照明下で行った．角膜耳側切開を行い，前.はインドシアニングリーンで染色した後，連続円形切.（continuousCcurvilinearCcapsulorhexis：CCC）を施行した．PEAとCIOL挿入術後，切開創は無縫合で終了した．術中合併症はなかった．術後経過：術後視力は改善し，最高視力はC0.07であった．術後早期の前眼部写真を図3に示した．術後の眼底検査で，黄斑部を含めた後極部に網脈絡膜萎縮を認めた（図4）．術後の経過観察期間はC3年で，最終視力はC0.04であるが，患者は結果に満足している．術後の合併症は生じていない（図5）．なお，右眼は，左眼の術C5カ月後に白内障の手術を施行し図1術前の前眼部写真角膜混濁（Ca）と成熟白内障（Cb）を認める．C図2術前の超音波Bモードエコー強膜が後方に突出している．図3術5カ月後の前眼部写真前眼部の状態は，術前と変わりない．図4術後の眼底写真黄斑部を含む後極部に網脈絡膜萎縮を認める．図5術3年後の前眼部写真明らかな前.の収縮や後.混濁もなく，IOLの偏位もない．C表1筆者の角膜混濁・病的近視の超音波白内障手術報告例報告年年齢・性患眼眼軸Cmm術前視力術後最高視力既往症例C1＃177・女右C28.47C0.01C0.04麻疹C2013（左眼C0.9）（幼小時）症例C2＃278・女右C29.82C0.08C0.5CpトラコーマC2015左C29.88C0.08C0.3（幼小時）本症例74・女左C30.33手動弁C0.07流行性角結膜炎（右眼C1.0）（4歳頃）＃1，2：便宜上，過去に報告した症例をC1とC2とした．た．術中・術後に合併症はなく，最高視力はC1.0であった．CII考察角膜混濁の程度は，眼内の術中操作の難易度に強く影響を与える．通常，特定の限られた疾患以外は，角膜混濁併発例の白内障症例の数は多くはない12.15）．したがって，そのような症例に慣れている術者は少ないと考える．最近，さまざまな角膜混濁モデル眼の作製が可能になった16.19）．実際の症例に類似した模擬眼で練習を行えば，ある程度慣れることは可能と考える．角膜混濁症例の対策として，治療的角膜表層切除12,14）や「特殊な照明法」を利用する方法1.5）がある．また，水晶体核の処理方法として，水晶体.外摘出術の選択もある．事前に考えた手術計画は，角膜混濁モデル眼を利用して試すことも可能である．今回は，角膜混濁の範囲が限定的なので，通常の顕微鏡照明下で眼内の操作が可能であった．ただし，成熟白内障もあるため，前.染色法を利用してCCCCを行った．CCCはその後の手術操作に大きく影響するので，確実に行う必要がある．慣れていない術者は，事前に成熟白内障モデル眼で，CCCの練習を行うことも可能である20,21）．さらに，術中の視認性対策以外に，強度近視眼の注意点も知っておく必要がある．強度近視は強膜が薄いこと，Zinn小帯が脆弱で液化硝子体のため前房深度が不安定になることがある8）．黄斑障害のある病的近視眼では，固視の不良にも注意が必要である．ただし，強度近視の白内障モデル眼は調べた限りないので，実際の手術で慣れる必要がある．これまでに，筆者は強度近視と角膜混濁を併発した白内障手術をC2例報告している10,11）．本症例を含めた臨床所見のまとめを表1に示した．各症例の角膜混濁の程度は異なるが，共通して幼小時に感染症による角膜障害の既往があり，視力は不良であった．幼小時の眼感染症疾患の治療は，適切に対応する必要がある．白内障手術時の年齢はC3例ともC70歳以上で，通常の強度近視に伴う白内障手術時の年齢より高い傾向である22）．角膜混濁と黄斑病変の合併があるので，白内障がかなり進行しないと適応になりにくいことが理由として考えられる．その分，手術の難易度はさらに増すことになる．病的近視のない角膜混濁症例の白内障手術では，患者の満足度の高い報告がある1）．本症例と症例C2（表1）の患者は，術後視力の改善は限定的だが，手術の結果に満足している．症例C1の右眼は，術中・術後に特記すべき合併症は生じていないが，患者の満足は得られなかった．ただし，その症例の左眼は病的近視がなく，白内障手術後の視力は良好なので，左眼の結果には満足している．病的近視の併発している角膜混濁症例は，その手術適応の判断はむずかしい．本症例の左眼の視力は，幼小時より中心視力は不良であった．ただし，周辺部はそれなりに見えて，役にたっていたことが，術前の問診でわかっていた．術前の超音波CBモードエコーの結果も踏まえて，最近の視力低下の原因はおもに成熟白内障にあると考え，手術の適応があると判断した．今後，同様な疾患の手術症例数が増えれば，これまで以上にインフォームド・コンセントに有用な手術成績の検討が可能になると考えた．本論文の要旨は，第C1回CTokyoOphthalmologyClub学術講演会（2015年C9月C12日）にて発表した．文献1）FarjoCAA,CMeyerCRF,CFarjoCQA：Phacoemulsi.cationCinCeyesCwithCcornealCopaci.cation.CJCCataractCRefractCSurgC29：242-245,C20032）NishimuraCA,CKobayashiCA,CSegawaCYCetCal：EndoillumiC-nation-assistedcataractsurgeryinapatientwithcornealopacity.JCataractRefractSurgC29：2277-2280,C20033）岡本芳史，大鹿哲郎：手術顕微鏡スリット照明を用いた白内障手術．眼科手術17：365-367,C20034）西村栄一，陰山俊之，谷口重雄ほか：角膜混濁例に対する前房内照明を用いた超音波白内障手術．あたらしい眼科C21：97-101,C20045）OshimaCY,CShimaCC,CMaedaCNCetCal：ChandelierCretroilluC-mination-assistedtorsionaloscillationforcataractsurgeryinpatientswithseverecornealopacity.JCataractRefractSurgC33：2018-2022,C20076）HoriguchiM,MiyakeK,OhtaIetal：StainingofthelenscapsuleCforCcircularCcontinuousCcapsulorrhexisCinCeyesCwithCwhiteCcataract.CArchCOphthalmolC116：535-537,C19987）MellesCGR,CdeCWaardCPW,CPameyerCJHCetCal：TrypanCbluecapsulestainingtovisualizethecapsulorhexisincat-aractsurgery.JCataractRefractSurgC25：7-9,C19998）原優二：強度近視眼の白内障．臨眼C58（増刊号）：225-227,C20049）ZuberbuhlerCB,CSeyedianCM,CTuftCS：Phacoemulsi.cationCinCeyesCwithCextremeCaxialCmyopia.CJCCataractCRefractCSurgC35：335-340,C200910）上甲覚：超音波白内障手術の長期経過観察ができたぶどう膜炎併発強皮症のC1例．臨眼67：1713-1718,C201311）上甲覚：超音波白内障手術後に強膜炎を合併した，角膜混濁と強度近視のあるC1症例．臨眼69：493-497,C201512）SalahT,ElMaghrabyA,WaringGO3rd.：ExcimerlaserphtotherapeuticCkeratectomyCbeforeCcataractCextractionCandintraocularlensimplantation.AmJOphthalmolC122：C340-348,C199613）上甲覚：ハンセン病患者の白内障に対する超音波水晶体乳化吸引術と眼内レンズ挿入術．日本ハンセン病学会雑誌C65：170-173,C199614）兼田英子，根岸一乃，山崎重典ほか：治療的レーザー角膜切除施行眼に対する白内障手術における術後屈折値予測精度．眼紀55：706-710,C200415）上甲覚：Hansen病性ぶどう膜炎患者の白内障手術（2）実践編．あたらしい眼科26：491-492,C200916）上甲覚：白内障手術練習用の豚眼による角膜混濁モデルの作製と使用経験．臨眼C64：465-469,C201017）上甲覚：初級者向けの白内障手術練習用の豚眼による角膜混濁モデルの試作．あたらしい眼科C27：1707-1708,C201018）上甲覚：豚眼による白内障モデルの試作と使用経験．あたらしい眼科28：1599-1601,C201119）上甲覚：角膜混濁モデルによるウエットラボ．眼科手術5白内障（大鹿哲郎編），p93-94，文光堂，201220）VanCVreeswijkCH,CPameyerCJH：InducingCcataractCinCpostmortemCpigCeyesCforCcataractCsurgeryCtrainingCpur-poses.JCataractRefractSurgC24：17-18,C199821）上甲覚：成熟白内障モデル眼の試作．あたらしい眼科C33：1801-1803,C201622）森嶋直人，中瀬佳子，林一彦ほか：強度近視の白内障術後視力．眼臨81：88-91,C1987＊＊＊
両眼性サイトメガロウイルス角膜内皮炎に併発した水疱性角膜症に対してDSAEKを施行した1例
2017年11月30日 木曜日《原著》あたらしい眼科34（11）：1601.1605，2017c両眼性サイトメガロウイルス角膜内皮炎に併発した水疱性角膜症に対してDSAEKを施行した1例嵩翔太郎門田遊田口千香子山川良治久留米大学医学部眼科学講座CClinicalOutcomeofDescemet’sStrippingAutomatedEndothelialKeratoplastyforBullousKeratopathyinaPatientwithCytomegalovirusCornealEndotheliitisShotaroDake,YuMonden,ChikakoTaguchiandRyojiYamakawaCDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine両眼のサイトメガロウイルス（CMV）角膜内皮炎から水疱性角膜症に至り，両眼に角膜内皮移植（DSAEK）を施行したC1例を報告する．症例はC72歳，男性．両眼白内障術後で，虹彩炎，続発緑内障のため当科を紹介受診した．両眼に白色円形の角膜後面沈着物（KP），角膜浮腫，角膜内皮細胞密度の減少を認めた．両眼眼圧コントロール不良のため両緑内障手術を施行し，そのときの左眼前房水CPCR検査にてCCMV陽性のため，両眼CCMV角膜内皮炎と診断した．ガンシクロビル（GCV）点滴を行いCKPは消失したが，その後両眼の水疱性角膜症を併発したため，両眼CDSAEKを施行した．術後CGCV点滴を行ったが中止後C4カ月で角膜内皮炎の再燃を認め，GCV点眼を行い改善したが，点眼の減量・中止に伴い再燃を繰り返し，点眼を継続している．CMV角膜内皮炎に対してCGCV点眼が有効であるが，点眼中止後の再発が問題であり，DSAEK後もCGCV点眼の継続が望ましいと考えられた．ThisreportstheclinicaloutcomeofDescemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）forbul-louskeratopathyinapatientwithcytomegalovirus（CMV）cornealendotheliitis.A72-year-oldmalewhohadbeenreceivingCtreatmentCforCbilateralCrecurrentCiritisCandCsecondaryCglaucomaCafterCcataractCsurgeryCpresentedCwithwhitish,Ccoin-shapedCkeraticCprecipitates（KPs）C,CcornealCedemaCandCdecreasedCendothelialCcellCdensitiesCinCbothCeyes.CUncontrolledCintraocularCpressureCinCbothCeyesCrequiredCtrabeculectomy.CPolymeraseCchainCreactionCanalysisdetectedCMV-DNAintheaqueoushumorsample（collectedfromthelefteyeduringtrabeculectomy）C,leadingtoaCdiagnosisCofCbilateralCCMVCcornealCendotheliitis.CAfterCtreatmentCwithCintravenousCganciclovir,CKPsCresolved；Chowever,thepatientdevelopedbilateralbullouskeratopathyandunderwentDSAEKinbotheyes.HewastreatedwithintravenousganciclovirafterDSAEK,butCMVendotheliitisrecurred4monthsaftercessationoftheintrave-nousCtreatment.CTreatmentCwithCtopicalCganciclovirCwasCinitiated,CandCclinicalCimprovementsCwereCnoted.CIn.ammationrepeatedlyrecurredwhentopicalganciclovirwasreducedordiscontinued,andthetopicaltreatmentwascontinued.ThiscasestudysuggeststhatcontinueduseoftopicalganciclovirafterDSAEKmaybebene.cialforpreventingrecurrenceofCMVendotheliitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C34（11）：1601.1605,C2017〕Keywords：サイトメガロウイルス，角膜内皮炎，角膜内皮移植，ガンシクロビル．cytomegalovirus,cornealen-dotheliitis,Descemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）C,ganciclovir.Cはじめに体炎や続発緑内障を合併し，治療としてガンシクロビルサイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）角膜内（ganciclovir：GCV）の全身投与，局所投与が行われている．皮炎はC2006年にCKoizumiら1）によって報告されて以降，おまた，GCVの治療中止に伴い角膜内皮炎が再燃し，進行すもにアジアから多数の症例が報告されている2.8）．虹彩毛様る角膜内皮細胞密度の減少に伴い水疱性角膜症に至った症例〔別刷請求先〕嵩翔太郎：〒830-0011久留米市旭町C67久留米大学医学部眼科学講座Reprintrequests：ShotaroDake,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume,Fukuoka830-0011,JAPANもある．今回，両眼性のCCMV角膜内皮炎の経過中に水疱性角膜症に至り角膜内皮移植術（DescemetC’sCstrippingCauto-matedCendothelialCkeratoplasty：DSAEK）を施行した症例を経験したので報告する．CI症例患者：66歳，男性．主訴：両眼の眼圧上昇．現病歴：2000年に近医で両眼白内障手術を施行され，その後，両眼虹彩炎，角膜内皮炎，続発緑内障の診断で加療されていた．両眼ともにC0.5％マレイン酸チモロール点眼，1％ドルゾラミド点眼，ブナゾシン塩酸塩点眼，0.1％デキサメタゾン点眼による加療を継続されていたが眼圧コントロール不良となり精査加療目的にC2008年に久留米大学病院眼科を紹介受診した．既往歴：2003年に胃癌に対して胃全摘出術後，高血圧症．初診時所見：視力は右眼C0.8C×IOL（1.2C×.0.25D（cyl.1.25DCAx80°），左眼0.7C×IOL（1.0C×cyl.1.00DCAx65°）．眼圧：右眼C31CmmHg，左眼C27CmmHg．角膜内皮細胞密度は右眼C1,518Ccells/mmC2，左眼C1,628Ccells/mmC2．両眼ともに下方に限局した角膜上皮浮腫，および白色円形の角膜後面沈着物（keraticCprecipitates：KP）を認め，前房内炎症細胞は認めなかった（図1）．両眼眼内レンズ挿入眼で，両眼の視神経乳頭は乳頭陥凹/乳頭比C0.9.1.0であった．動的量的視野検査は，湖崎分類右眼CIIIa期，左眼CIIIa期であった．経過：受診時は両眼の眼圧は高値でありC2008年C3月に右眼，4月に左眼の線維柱帯切除術を施行し眼圧は低下した．その際，術中に採取した左眼前房水のCPCR検査にて単純ヘルペスウイルス，水痘・帯状疱疹ウイルスは陰性でありCMVのみ陽性であったため両眼CCMV角膜内皮炎と診断した．術後から両眼ともに前房内炎症細胞の遷延がみられたため，6月にCGCV点滴C600Cmg/日をC14日間，300Cmg/日をC7図1両眼前眼部写真（初診時）a：右眼，b：左眼．両眼ともに角膜上皮浮腫，白色円形の角膜後面沈着物を認める．Cガンシクロビル点滴(術後7日間)ガンシクロビル点眼ベタメタゾン点眼炎症所見前房水PCR（CMV-DNA）（+）（-）（-）矯正視力（1.0）（1.0）（0.7）（0.5）角膜内皮細胞密度(個/mm2)2011年図3左眼前眼部写真（DSAEK施行後4カ月）2012年左眼矯正視力（1.0）．白色の角膜後面沈着物（→）を認め，一部コイン状の配列（coinlesion）を認める（○内）．ガンシクロビル点眼ベタメタゾン点眼炎症所見前房水PCR（-）（-）2013年（CMV-DNA）矯正視力3,000角膜内皮2,000細胞密度（個/mm2）1,00002014年図4右眼DSEAK後の治療経過ガンシクロビル点眼の中止後に炎症所見は再燃し，現在も点眼を継続している．日間行った．徐々に前房内炎症所見の改善を認め，経過中，両眼ともに眼圧は良好であった．しかし，両眼とも角膜内皮細胞密度は低下し，左眼は水疱性角膜症となり，矯正視力も（0.06）と低下したため，2010年C6月に左眼CDSAEKを施行した．左眼CDSAEK後の経過を図2に示す．術中に採取した前房水のCPCRではCCMV-DNAは検出されなかったが，CMV角膜内皮炎の再燃予防を目的に術後C7日間CGCV点滴600mg/日を行った．その後はC1.5％レボフロキサシン点眼C4回/日，ベタメタゾン点眼C4回/日を継続していた．術後C4カ月に矯正視力は（1.0）と良好であったが色素性CKPが出現し，続いて前房内炎症細胞を認めた．まず移植後拒絶反応を疑い，ベタメタゾン点眼回数を増やしたが炎症は改善せず，3週後に白色のCKP（図3）を認め，一部はコイン状の配列（coinlesion）を呈していた．CMV角膜内皮炎の再燃を疑い，前房水を採取したのちに，自家調整C0.5％CGCV点眼を左眼C4回/日で開始した．その後，PCRの結果CCMV-DNAを検出（1.25C×104copies）したため，CMV角膜内皮炎に伴う炎症の再燃と診断した．点眼開始後は徐々にCKPおよび前房炎症の消退を認め，点眼開始C10カ月後に中止とした．しかし，点眼中止C4カ月後に再度CKPと前房内炎症細胞が出現した．採取した前房水からCMV-DNAは検出されなかったが，CMV角膜内皮炎を繰り返している経過からCCMV角膜内皮炎の再燃を疑い，GCV点眼を再開した．GCV点眼再開後にKPと前房内炎症細胞の消退を認め，その後さらにC5カ月間GCV点眼を継続し中止したが，KPが出現したため点眼を再開した．KPが消退したことを確認しCGCV点眼回数を減量してみたが，KPが増加するため，最終的にCGCV点眼C4回/日を継続し再燃なく経過している．また．経過中，眼圧上昇は認めなかったが，角膜内皮細胞密度はCDSAEK術後C2,192Ccells/mm2から術後C3年C5カ月でC448Ccells/mmC2に低下し，矯正視力も（0.7）まで低下した．その後角膜内皮細胞密度は測定不能となり角膜浮腫が出現し，矯正視力（0.5）と低下したため再度CDSAEKを検討している．右眼も水疱性角膜症となり矯正視力（0.1）と低下したため，前房水中のCCMV-DNA陰性を確認し，2011年C5月にDSAEKを施行した．右眼CDSAEK後の経過を図4に示す．手術時に採取した前房水，虹彩のCPCR検査ではCCMV-DNAは検出されず，角膜内皮からはCCMV-DNAを検出するも定量では検出限界以下であった．左眼の経過を考慮し，右眼は術後CGCV点眼をC4カ月間行い中止した．中止後C1.5カ月時点での前房水からはCCMV-DNAは検出されず，その後も炎症再燃なく経過したが，中止後C12カ月で左眼と同時期にKPが出現したため，GCV点眼を再開した．左眼がCGCV点眼の中止・減量で炎症の再燃を繰り返していることを考慮し，現在もCGCV点眼を継続している．左眼同様に角膜内皮細胞密度はCDSEAK術後C1,724Ccells/mmC2から術後3年4カ月でC466Ccells/mmC2と減少を認めているが，矯正視力は（1.2）で保たれており現在経過観察中である．CII考按CMV角膜内皮炎の診断には，角膜浮腫やコイン状に配列（coinlesion）するCKPの特徴的な所見や眼圧上昇などの経過からCCMV角膜内皮炎を疑い，診断確定には前房水CPCRによるCCMV-DNAの検出が有用である．また，治療に対する経過も参考所見となりうるとされている9,10）．現在，治療は0.5％CGCV点眼（自家調整薬）の使用や点滴による全身投与，GCVをプロドラック化したバルガンシクロビル（valganci-clovir：VGCV）の内服が行われている．その際，GCVやVGCVの全身投与に関しては骨髄抑制や腎機能障害の副作用に対する注意が必要となるが，GCV点眼は副作用が少なく長期の治療継続に適していると考えられる．一方でこれらの治療中止に伴う炎症の再燃が問題とされており，いつまで加療継続するべきかについては現時点で明確な指針が立っていない．また，経過中に角膜内皮機能の低下に伴い水疱性角膜症に至る症例も少なくない．2015年にCKoizumiらによって報告されたC106眼のCCMV角膜内皮炎を対象とした多施設研究においてもC106眼中C39眼で炎症の再燃を認め，またC43眼（39.4％）は経過中に水疱性角膜症に至り，そのうちC20眼（18.3％）に対して角膜移植が施行されている10）．また，本症例と同様にわが国において水疱性角膜症に対して角膜移植を施行されたCCMV角膜内皮炎の症例C3例C3眼の報告がある3.5）．3例ともに全層角膜移植を施行されているが，1例は術後約半年後に炎症を認めCCMV角膜内皮炎と診断しバラガンシクロビル内服（900Cmg/日）を開始し，内服中止に伴い炎症の再燃をC2回認めている．その他のC2例は，術後にCMV角膜内皮炎と診断されGCV点眼を使用し，1例はGCV点眼を継続して再燃なく経過しているが，もうC1例は点眼中止後にCCMV角膜内皮炎の再燃を認めたため点眼を再開し，以降は点眼継続で再燃なく経過している．いずれの症例も角膜移植後にCGCV点眼，もしくはバルガンシクロビル内服を開始されているが，3例中C2例において抗CCMV治療を中止し炎症が再燃している．本症例でも，経過中に水疱性角膜症に至り両眼ともにCDSAEKを施行し，術後にCGCV全身投与や点眼加療を行ったが，抗CCMV治療の中止・減量に伴い，複数回の再燃がみられている．うち一度はCGCV点眼を中断していた時期の両眼同時の再燃であった．CMV角膜内皮炎に伴う水疱性角膜症のため角膜移植術を施行した症例でも，GCV点眼など抗CCMV治療は継続の必要があると考えられた．今回の症例において，左眼CDSAEK後にはじめて炎症再燃を認めた際の前房水CPCR検査ではCCMV-DNA陽性であったが，以降の炎症再燃時に施行した検査ではCCMV-DNAは検出されていない．この点からは移植後の拒絶反応も否定はできないが，ステロイド点眼への反応は乏しい一方でGCV点眼にて比較的速やかにCKPなどの炎症所見の改善を認め，加えてその経過に再現性があることからもCCMV内皮炎の再燃と考えた．現時点でCCMVの角膜内皮細胞への感染経路は解明されていないが，単純ヘルペスウイルス同様に骨髄前駆細胞やマクロファージなど全身に潜伏感染したCCMVが前房に特異な免疫環境である前房関連免疫偏位（anteriorchamber-associatedCimmuneCdeviation：ACAID）を背景として角膜内皮細胞に感染すると考えられている9,11）．一方でGCVに関してはCCMVのCDNA合成を阻害することで作用するが，ウイルス遺伝子を発現していない潜伏感染中のCMVに対しては効果を示さない．これらの点から，角膜移植後もCCMV角膜内皮炎の再燃を予防するためには，何らかの経路で潜伏状態から再活性化して移植角膜内皮細胞に再感染しようとするCCMVを標的として永続的に予防し続けなければならない可能性もある．本症例の経過からも，前房水中のCCMV-DNAの陰性化は治療中止の基準にならない可能性もあり，予防的治療を継続することが望ましいと考えられた．CMV角膜内皮炎は経過中に水疱性角膜症をきたす可能性があり，本症例と同様に角膜移植が必要となる症例は少なからず存在する．虹彩毛様体炎，続発緑内障を合併した原因不明の角膜内皮炎を認めた際にはCCMVの関与も念頭に置いて，早期に精査・加療を行い，角膜内皮機能を維持することが重要である．以上よりCCMV角膜内皮炎によって水疱性角膜症に至った際には適切な時期に角膜移植を行い，移植後のステロイド点眼によりCCMVが再活性化しやすくなる可能性を考慮し，長期にわたりCGCV点眼を継続することが望ましいと考えられた．文献1）KoizumiN,YamasakiK,KawasakiSetal：Cytomegalovi-rusinaqueoushumorfromaneyewithcornealendotheli-itis.AmJOphthalmolC141：564-565,C20062）CheeCSP,CBacsalCK,CJapCACetCal：CornealCendotheliitisCassociatedCwithCevidenceCofCcytomegalovirusCinfection.COphthalmologyC114：798-803,C20073）細谷友雅，神野早苗，吉田史子ほか：両眼性サイトメガロウイルス角膜内皮炎のC1例．あたらしい眼科C26：105-108,C20094）唐下千寿，矢倉慶子，郭權慧ほか：バルガンシクロビル内服が奏効した再発性サイトメガロウイルス角膜内皮炎の1例．あたらしい眼科27：367-370,C20105）三瀬一之，木村章，大浦福市ほか：ぶどう膜炎による続発性緑内障に認められたサイトメガロウイルス角膜内皮炎の一例．眼臨紀C3：598-601,C20106）猪俣武範，武田淳史，本田理峰ほか：ガンシクロビル点滴と点眼が奏効したサイトメガロウイルス角膜内皮炎のC1例．臨眼C65：875-879,C20117）山下和哉，松本幸裕，市橋慶之ほか：虹彩炎に伴う続発緑内障として加療されていたサイトメガロウイルス角膜内皮炎のC2症例．あたらしい眼科29：1153-1158,C20128）KoizumiCN,CSuzukiCT,CUenoCTCetCal：CytomegalovirusCasCanCetiologicCfactorCinCendotheliitis.COphthalmologyC115：C292-297,C20089）小泉範子：サイトメガロウイルス角膜内皮炎．あたらしい眼科C28：1439-1440,C201110）KoizumiCN,CInatomiCT,CSuzukiCTCetCal：ClinicalCfeaturesCandCmanagementCofCcytomegalovirusCcornealCendotheli-itis：analysisCofC106CcasesCfromCtheCJapanCcornealCendo-theliitisstudy.BrJOphthalmolC99：54-58,C201511）ZhengX,YamaguchiM,GotoTetal：Experimentalcor-nealendotheliitisinrabbit.InvestOphthalmolVisSciC41：C377-385,C2000＊＊＊
基礎研究コラム 6．上皮間葉転換（網膜）
2017年11月30日 木曜日上皮間葉転換（網膜）上皮間葉転換とは上皮細胞は通常，細胞間接着分子を介して整然と並んでおり，組織のなかでバリア機能などの役割を果たしています．組織の傷害やストレスなどが加わると，上皮細胞は細胞間接着を失い，細胞の形の変化や機能的な変化が起こり，間葉細胞の性質を獲得します．この上皮細胞が形や性質（形質）を変えて間葉細胞へと分化する現象を上皮間葉転換といいます．上皮間葉転換は，組織の発生や創傷治癒において必須であり，また線維化や癌の進展に関与していることがわかっています1）．網膜疾患における上皮間葉転換増殖硝子体網膜症（proliferativevitreoretinopathy：PVR）や滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegen-eration：AMD）において，網膜前後面の線維（血管）増殖組織の形成は，網膜.離や網膜変性を引き起こすため，視機能障害の原因となる重要な病態です．PVRでは，網膜.離や外傷などの機械的刺激により細胞間接着を失った網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）は遊離して網膜前後面に生着し，上皮間葉転換を起こします．AMDでは，慢性炎症などにより傷害されたRPEはさまざまな炎症性サイトカインの影響を受けて上皮間葉転換を起こします．実際，線維増殖組織中において，RPEは上皮間葉転換を経て，細長く間葉細胞へ分化した状態で存在していることが組織学的な検討で明らかとなっています．上皮細胞であるRPEは，間葉細胞へ分化すると形態が変化するのみならず，増殖，遊走，細胞外マトリクス産生能を獲得する（図1）ため，上皮間葉転換は線維増殖組織形成において非常に重要なプロセスであると考えられています．上皮間葉転換を誘導，調節する因子として，TGF（trans-forminggrowthfactor）-bに代表されるさまざまなサイトカインや成長因子，SnailやSMADなどの転写因子や細胞内情報伝達分子が報告されており，そのメカニズムが少しずつ明らかになってきています2）．今後の展望PVRやAMDにおいて視機能を脅かす直接的な原因となる眼内線維増殖は，抗VEGF療法が無効な病態で，有効な治療法がないのが現状です．今後の研究により，線維増殖に必須の初期プロセスである上皮間葉転換を制御できる薬剤が石川桂二郎九州大学大学院医学研究院眼科学分野上皮細胞線維芽細胞培養ヒトRPE細胞増殖，遊走，細胞外マトリクス産生能図1上皮間葉転換と線維化網膜色素上皮（RPE）は通常，細胞間接着が密な状態で存在するが，外部からの刺激などにより細胞間接着を失うと，線維芽細胞様に形態が変化する（上皮間葉転換）．これに伴い，細胞の増殖，遊走，細胞外マトリクス産生能を獲得し，線維組織の形成を促進する．図2上皮間葉転換を標的とした抗線維化治療の可能性上皮間葉転換を標的とした治療薬開発により，眼内線維性増殖を制御できる可能性がある．PDR：増殖糖尿病網膜症，PVR：増殖硝子体網膜症，AMD：加齢黄斑変性．開発されれば，不可逆性の視機能障害をもたらす網膜前後面の線維性瘢痕を予防できる可能性があります（図2）．文献1）LamouilleS,XuJ,DerynckR：Molecularmechanismsofepithelial-mesenchymaltransition.NatRevMolCellBiol15：178-196,20142）IshikawaK,KannanR,HintonDR：Molecularmecha-nismsofsubretinal.brosisinage-relatedmaculardegen-eration.ExpEyeRes142：19-25,2016（105）あたらしい眼科Vol.34，No.11，201715890910-1810/17/\100/頁/JCOPY
二次元から三次元を作り出す脳と眼 18．眼球運動の非対称性とM系経路の発達
2017年11月30日 木曜日連載⑱二次元から三次元を作り出す脳と眼雲井弥生淀川キリスト教病院眼科はじめに生後半年までは，単眼で見る際に耳側→鼻側と鼻側→耳側への追視や視運動性眼振に差を認める．半年以降で差がなくなる．この変化はM系の発達を反映すると考えられる．生後半年以内に発症した内斜視では成長後もこれらの差が残る．M系感受性期間内の異常はM系に障害を残し，眼位保持や眼球共同運動に影響を及ぼす．膝状体系と膝状体外系外側膝状体を介する視覚経路を膝状体系あるいは皮質経路とよぶのに対して，それより発生学的に古い系で上丘を介する経路を膝状体外系あるいは皮質下経路とよぶ．上丘に相当する部位を両生類や鳥類等では視蓋（tectum）とよぶ．上丘より前方部を視蓋前域（pretec-tum）とよぶのはそれに由来する．この部に視索核（nucleusoftheoptictract）がある（後述）．1970年代以降に膝状体系の分類が進み，まとめると下記となる．1）膝状体系（皮質経路）i）P系＝形態覚（物の形・輪郭）ii）M系＝動態覚（空間位置・動き・追視）iii）K系＝青色情報（M系機能にも関与）2）膝状体外系（皮質下経路）眼球運動や原始的な反射眼球運動の非対称性（motiondirectionasymmetry）生後3～5カ月の乳児で水平方向の滑動性追従運動（追視，smoothpursuit）を片眼ずつ調べる（図1）．固視眼を基準に耳側→鼻側に動くものの追視はスムーズだが，鼻側→耳側への追視はスムーズでなく歯車状である．これを追従運動の非対称性とよぶ1）．生後6カ月を過ぎると鼻側→耳側への追視もスムーズになり，眼球運動は対称的になる．同様の変化は視運動性眼振（optokineticnystagmus：OKN）でも認められる（図2）2）．OKNは視野全体の大きな動きで誘発される眼振で，電窓から外を眺めているときなどに起こる．外界が動くときに像を網膜上でブレずにとらえるしくみである．被検者の眼前（103）0910-1810/17/\100/頁/JCOPYで，白黒の縦縞模様のドラムを水平方向に一定速度で動かす．縞の動きの方向にゆっくり眼球が動く緩徐相と，反対方向に眼球を戻す急速相からなる．生後3～5カ月までは固視眼を基準に耳側→鼻側への動きによる眼振は強く（図2a），鼻側→耳側の動きへの眼振は弱く（図2b），非対称的である．6カ月以降には対称的な眼振に変化する．図1，2の変化はM系の正常な発達を表す．6カ月以内に内斜視を発症するとこれらの変化は起こらず非対称性が続く．M系の発達不良を表す．この変化は，生後早くから機能する皮質下（膝状体外）経路に，急速に発達する皮質（膝状体）経路の機能が加わることで起こる（図3）．視索核は反対眼の鼻側網膜から入力を受け，OKN緩徐相の発生にかかわる．視索核への刺激は両眼を同側へ向ける指令を生む．図では眼前に動く物があるときの脳内活動を，左眼を基準に考える．耳側→鼻側への動き：左眼鼻側網膜→視交叉→右視索核→両眼を右方向へ動かす指令を出す．この皮質下経路は生後より機能するため，3～5カ月でも右向きの緩徐相をもつ眼振が出現する．鼻側→耳側への動き：左眼耳側網膜・右眼鼻側網膜→左外側膝状体→V1（両眼情報合流）→V2・3→V5/MT→V5A/MST→左視索核→両眼を左方向へ動かす生後6カ月以降耳側→鼻側smooth鼻側→耳側smooth図1滑動性追従運動の非対称性あたらしい眼科Vol.34，No.11，20171587a．視運動性眼振（耳側→鼻側の刺激）b．視運動性眼振（鼻側→耳側の刺激）c．潜伏眼振回転ドラムの動き眼位L0R緩徐相遮閉緩徐相遮閉３～５カ月LRLR急速相急速相６カ月以降片眼遮閉により出現する．開放眼の鼻側方向に緩徐相をもつ眼誘発される眼振は生後3～5カ月でも眼振は生後3～5カ月では弱い．6カ月以降振を認める．左眼から右視索核強い．緩徐相は視標の動く方向に一致で強くなり，刺激方向での差がなくなる．への刺激による．図2視運動性眼振（OKN）と潜伏眼振a：皮質下経路左鼻側網膜→右視索核→両眼を右へb：M系皮質経路左耳側網膜・右鼻側網膜→外側膝状体→V1→V2・3→V5/MT→V5A/MST→左視索核→両眼を左へ生後3～5カ月ではV1以降のM系皮質経路（）が発達途上のため，左単眼では左視束核への刺激が届かず，左へのOKNが弱い．6カ月以降に両者が機能し，OKNは対称的になる．図3視運動性眼振（OKN）と視索核司令を出す．このM系皮質経路は生後半年までは機能が弱い．図2bのように右遮閉して左眼のみにすると左視索核に十分な情報が伝わらず，「両眼を左へ向ける」との司令が作られないため眼振が弱い．この経路が発達して左視索核へ情報が伝わるようになると，眼振が強くなる．OKNは皮質下，皮質経路両方の機能を表す．では3～5カ月の早期に内斜視が存在すると，なぜM系の発達が障害されるのだろうか．サルの実験で生直後から交代遮閉を続けたり，両眼にそれぞれ20Δのプリズムを装用させ大角度の入力異常を長期間与えたりすると眼球運動の非対称性が続くこと，これらの入力異常を早期に正常化すると非対称性が減ることが報告されている3）．M系皮質経路の正常な発達にはV1以降に両眼融合情報が届くことが必要と考えられるが，詳細について研究の発展が待たれる．小児では生後1カ月の単眼固視から2カ月の両眼固視へ，3～5カ月には融像，追視，共同運動への変化が起こる．眼球運動の司令には視索核のほか，V5/MT，V5A/MST，後頭頂葉，前頭眼野などが関与する．これらの部位へ単眼に偏った情報が届くこともM系の発達を阻害し，眼位保持や共同運動に影響を及ぼすと考える．潜伏眼振（latentnystagmus）乳児内斜視にはしばしば潜伏眼振を合併する（連載⑦参照）．両眼開放では眼振を認めず，片眼遮閉により固視眼の鼻側方向に緩徐相をもつ眼振が出現する（図2c）．固視眼から対側の視索核へ刺激が伝わることによる．M系感受性期間は生直後から10カ月頃までである．乳児内斜視に対して生後6カ月以内の超早期手術例が蓄積されつつある．斜視による入力異常を早期に正常化することがM系の正常な発達と長期予後の改善につながる．文献1）SchorCM：Neuralcontrolofeyemovements.In：Adler’sphysiologyoftheeye,11thed（editedbyKaufmanPL,AlmA）,p220-242,Elsevier,20112）NorciaAM：Developmentofvisionininfancy.In：Adler’sphysiologyoftheeye,11thed（editedbyKaufmanPL,AlmA）,p713-724,Elsevier,20113）HasanyA,WongA,FoellerPetal：Durationofbinoculardecorrelationininfancypredictstheseverityofnasotem-poralpursuitasymmetriesinstrabismicmacaquemon-keys.Neurosciense156：403-411,20081588あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017（104）
硝子体手術のワンポイントアドバイス 174．結節性硬化症に伴う増殖性網膜症に対する硝子体手術（上級研究編）
2017年11月30日 木曜日硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載174174結節性硬化症に伴う増殖性網膜症に対する硝子体手術（上級研究編）池田恒彦大阪医科大学眼科●はじめに結節性硬化症（tuberoussclerosis：TS）は全身の過誤腫を特徴とする常染色体優性遺伝の疾患で，知能低下，てんかん発作，顔面の血管腫が3主徴とされている．眼症状としては約50％の患者に網膜や視神経の過誤腫が認められ，大部分は石灰化し治療を要さないが，まれに過誤腫が増大し，滲出性変化を引き起こす．治療としては過誤腫に対するレーザー光凝固が一般的であるが，滲出性網膜.離や硝子体出血併発例には硝子体手術が適応となることがある．筆者らは過去に過誤腫に起因する増殖性網膜症に対して硝子体手術を施行し，報告したことがある1）．●症例16歳，女性．生後1カ月頃にTSと診断され，内科的に加療されていた．精神発達遅滞のため意志の疎通は困難であったが，視力障害を疑う行動があり前医を受診．右眼過熟白内障の診断にて右眼水晶体切除術を施行された後，術後眼底検査にて増殖性網膜症を指摘され，当科紹介となった．初診時所見として，TSに特徴的な鼻から頬部にかけて左右対称に広がる血管線維腫を認めた．右眼底所見は乳頭周囲上下2カ所に網膜過誤腫，その周囲には滲出性変化，血管アーケードにかけて広範な線維性増殖膜を認め，増殖性網膜症の状態を呈していた（図1）．右眼に対して全身麻酔下に硝子体手術を施行した．術中，黄斑部は線維性増殖膜により著明な網膜皺襞を認めたため.離除去した（図2）．癒着の強固な部位には適宜，硝子体剪刀を使用した．視神経乳頭周囲に白線化した網膜血管を認めたため網膜虚血が高度と判断し，眼内光凝固術を広範囲に施行した．また，過誤腫に対しては摘出が困難と判断し，病変が淡く白色に変化する程度に眼内光凝固を施行した．術後，過誤腫は縮小し，腫（101）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY図1術前右眼眼底写真乳頭周囲に網膜過誤腫とその周囲に滲出性変化を認め，血管アーケードにかけて線維性増殖膜が認められ，増殖性網膜症の状態を呈していた．（文献1より引用）図2術中写真黄斑部は線維性増殖膜により著明な網膜皺襞を認めたため，.離除去した．（文献1より引用）図3術後右眼眼底写真過誤腫は縮小し，腫瘍周囲の滲出性病変は著明に改善した．（文献1より引用）瘍周囲の滲出性病変は著明に改善した（図3）．●TSに伴う網膜病変TSの約50％に網膜過誤腫の合併がみられ，視神経乳頭周囲に生じることが多く，組織学的には星状神経膠細胞過誤腫とされている．網膜過誤腫により生じうる変化としては，脂質沈着や黄斑浮腫，滲出性網膜.離などの報告が多い．網膜滲出性変化を伴う症例では，過誤腫に対して通常レーザー光凝固を施行する．腫瘍からの硝子体出血併発例に対しては硝子体手術を施行する．視神経乳頭近傍の過誤腫により網膜前膜や牽引性網膜.離をきたし，硝子体手術を施行した報告例は大半が網膜・網膜色素上皮過誤腫の症例であるが，本症例のようにTSでも同様の変化が生じうるので注意深い経過観察が必要である．文献1）NemotoE,MorishitaS,AkashiMetal：Acaseofprolif-erativeretinopathycomplicatedwithtuberoussclerosistreatedbyvitreoussurgery.CaseRepOphthalmol7：277-283,2016あたらしい眼科Vol.34，No.11，20171585
眼瞼・結膜：眼瞼と結膜の母斑
2017年11月30日 木曜日眼瞼・結膜セミナー監修／稲富勉・小幡博人32.眼瞼と結膜の母斑石嶋漢北海道大学母斑は先天性の良性疾患である．眼瞼と結膜の母斑は通常，緩徐に発達し，自覚症状も整容面以外には乏しいことが多い．切除後のトラブルは，瞼縁では睫毛乱生や眼瞼の不整，結膜では充血や違和感である．ここでは実際に切除に至った症例の特徴や，切除時の留意点を述べる．●臨床的特徴母斑は先天性の良性疾患である1）．胎生期に色素細胞は表皮に向かうが，表皮まで到達できなかった未熟な細胞が上皮内～上皮下に増殖してしまうために起こるものと考えられる2）．色調は無色素性～黒色までさまざまであるが，通常は茶褐色を呈する．色調の多様性は色素細胞としての成熟度合い，増殖する深さが関与するためである．無色素性の悪性黒色腫も存在するので，色調をもって良悪性の鑑別はできない．●眼瞼の母斑好発部位は皮膚粘膜移行部～睫毛線の間，つまり瞼縁に多い2）．母斑表面には光沢があり，母斑の結膜側は隆起に乏しい2）（図1）．瞼縁母斑はゆっくり増殖し，結膜側は皮膚側に比べ隆起に乏しく症状がないことが多い．鑑別疾患として頻度が高いのは，良性では脂漏性角化症，悪性では基底細胞癌などである．脂漏性角化症は表皮の角化が強くみられるため，一般に表面が母斑よりザラザラ，デコボコして光沢がない．基底細胞癌は睫毛脱落，腫瘍中央部の潰瘍が発生しやすく，これらの所見は鑑別に有用である．●結膜の母斑好発部位は瞼裂部，角膜輪部である．ここは「他人から見られる」位置であるため，知人から指摘されやすい．母斑内に.胞を形成することが65％程度に認められ，良性を示唆する所見として知られる4）（図2）．思春期に入り急速に増大して，受診することもある（図3）．鑑別疾患としては，原発性後天性メラノーシス（pri-maryacquiredmelanosis：PAM），悪性黒色腫が重要である．PAMは悪性腫瘍の発生母地になるため，定期受診を自己中断しないように強めにお話をする4）．「良（99）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY図1瞼縁母斑（70歳，男性）30年以上増大のない瞼縁母斑．隆起は緊満感があり光沢がある．眼瞼結膜側はフラットな印象を受ける．性でも悪いものが出るときがあるので，定期的にみせてください」というと，大抵しっかり来てくれる．要注意なのは「角膜単独の腫瘤や眼瞼結膜の腫瘤」で，これらは悪性の可能性があるため積極的に生検する．●切除腫瘤が増大傾向にある，表面が不整，しみ状の色素病変から新規病変が出てきたなど，悪性を疑ったら切除生検する．母斑は自覚症状が少ないため，術後トラブルになる可能性がある．とくに整容面で切除する場合は，術後の充血によって満足できない可能性もあることを必ず説明する．切除の前に，切除後の創の大きさや術後瘢痕などを予想してリスクを減らしていただきたい．瞼縁母斑切除後のトラブルの多くは，①症状のない母斑を深めに切除したために，睫毛内反，睫毛乱生により疼痛が発生した場合，②欠損部の再生不良による瞼縁不整となり，整容面が悪化した場合である．そのため，切あたらしい眼科Vol.34，No.11，20171583aabb図2結膜母斑（12歳，女児）a：3時方向瞼裂部の母斑で，好発部位である．整容的に気になると両親より強く切除を希望された．b：病理組織所見（HE染色）．結膜下に母斑細胞の増殖と多数の.胞がみられる．ab図4瞼縁母斑切開のシェーマa：悪い例．母斑をV字切開，または深く切除しようとすると，瞼板の欠損や周囲組織の収縮により瞼縁の不整や睫毛乱生を生じる．b：良い例．母斑辺縁より0.5mm程度残し，瞼縁のラインに沿って切開する．除時の注意点としては，色素が残るのを怖がり，深めに切りすぎないことである（図4）．結膜母斑が整容面で問題になり切除に至る場合，全摘出しようとすると切除範囲が大きくなるので，見栄えに影響する範囲のみを切除するようにする．母斑が見える範囲は瞼裂の3時，9時方向であるので，切除範囲は思ったより小さい範囲ですむことに留意する．手術時に無意味に広範囲にならないよう，診察時にあらかじめ切除1584あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017図3結膜母斑（15歳，男児）a：初診時．色の薄い部分が.胞である．b：初診から4年後．増大し厚みも色調も変化している．母斑の上下に走る血管も拡張している．血管拡張は必ずしも悪性の所見ではない．図5結膜母斑切開のシェーマ母斑が図のように広がっている場合，実際に見える範囲を考えると全摘出する必要はなく，赤い線の範囲で切除すればよい．範囲が小さければ無縫合でもかまわない．範囲を決定しておくとよい（図5）．●おわりに眼瞼母斑と結膜母斑の共通点は，母斑細胞の増殖，良性で無症状な臨床像，整容面での切除希望があること，悪性疾患との鑑別が必要なことなどである．切除の留意点に差はあるが，本質的には同じ疾患である．文献1）兒玉達夫：母斑．見た目が大事！眼腫瘍（後藤浩編），眼科プラクティス24，p74～76，文光堂，20082）吉川洋：母斑vs老人性疣贅vs基底細胞癌．いますぐ役立つ眼病理（石橋達朗編），眼科プラクティス8，p20～23，文光堂，20063）吉川洋：結膜母斑vsメラノーシスvs悪性黒色腫．いますぐ役立つ眼病理（石橋達朗編），眼科プラクティス8，p115～117，文光堂，20064）石嶋漢，加瀬諭：母斑．知っておきたい眼腫瘍診療（大島浩一，後藤浩編），眼科診療エキスパート，p275～279，医学書院，2015（100）
抗VEGF治療：VEGFの網膜における生理的重要性
2017年11月30日 木曜日●連載監修＝安川力髙橋寛二46.VEGFの網膜における生理的重要性栗原俊英慶應義塾大学医学部眼科学教室網膜色素上皮細胞特異的にCVegf遺伝子を成体マウスで欠損させると，脈絡膜毛細血管板が消失し，経年とともに加齢黄斑変性類似の表現型を示した．近年の大規模臨床研究から抗CVEGF長期治療により一定数の地図状萎縮が誘発されることが示され，今後は生理的なCVEGF量を保つことを念頭に置いた治療戦略が望まれる．はじめに滲出型加齢黄斑変性（age-relatedCmacularCdegenera-tion：AMD）に対してC2004年に血管内皮増殖因子（vas-cularCendothelialCgrowthCfactor：VEGF）阻害薬が米国で最初に認可されて以来，抗CVEGF治療はそれまで不治の病であったCAMDに対して唯一有効性が確認された薬物療法として証明され，改良が加えられてきた．現在，3種類の抗CVEGF製剤が眼科領域で使用され，そのうちC2種類は糖尿病黄斑浮腫，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫，病的近視における脈絡膜新生血管へと適応が拡大している．幅広く日常診療に抗CVEGF治療が広まったため，VEGFの病的意義，抗CVEGF治療の作用機序は一般的によく認識されているが，本稿ではCVEGFの網膜における生理的な役割について述べる．個体発生におけるVEGFの役割VEGFはC1983年にハーバード大学のCHaroldCDvorak視細胞外節網膜色素上皮Bruch膜脈絡膜毛細血管板脈絡膜間質図1網膜色素上皮の生理的な機能網膜色素上皮のおもな機能として，①視細胞外節の貪食およびロドプシンを再合成することによる視サイクルへの関与，②強固な細胞間接着による外側血液網膜関門の形成，③神経網膜からの水分の排出および神経網膜への栄養素の供給，④脈絡膜血管への構造的および分泌因子による支持があげられる．らによって，肝細胞癌が分泌する血管透過性を亢進する因子（vascularCpermeabilityCfactor：VPF）として発見され，後にCGenentech社のCNapoleoneCFerraraらが下垂体濾胞細胞の培養上清から同定，クローニングした血管新生をうながす蛋白質と同一因子であることがわかった（1989年）．Ferraraらとルーヴェン大学のCPeterCarmelietらのグループは，それぞれ独自にCVegf遺伝子を全身で欠損させたマウスを作製し，ヘテロ接合体でも胎生致死であることを報告した（1996年）．これらのことから，発生期の脈管形成においてCVEGFの発現量はきわめて重要であることがわかる．網膜色素上皮（RPE）の機能網膜は中枢神経系の一部であり，哺乳類において光受容は神経網膜の最外側に位置する視細胞によって行われる．網膜色素上皮（retinalCpigmentCepithelium：RPE）は，神経網膜と脈絡膜毛細血管板の間に位置し，視細胞と脈絡膜血管の恒常性維持に重要な役割を果たしてい野生型VegfCKO＊視細胞外節網膜色素上皮Bruch膜脈絡膜毛細血管板脈絡膜間質脈絡膜毛細血管板の消失錐体視細胞の脱落＊VegfCKO：成体誘導網膜色素上皮特異的Vegfノックアウト図2成体誘導網膜色素上皮特異的Vegfノックアウトマウスの表現型網膜色素上皮細胞特異的にCVegf遺伝子を，網膜の構造・機能が完成した成体の段階で誘導すると，数日のうちに脈絡膜毛細血管板が消失し，錐体視細胞が変性脱落する．（97）あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017C15810910-1810/17/\100/頁/JCOPY眼底写真蛍光眼底造影光干渉断層像ベースライン2年後図3抗VEGF薬投与後に生じた地図状萎縮の症例ベースラインで存在した脈絡膜新生血管（上段，→）に対して抗VEGF薬投与をC2年間継続したところ，脈絡膜新生血管は退縮したが，地図状萎縮が生じることで脈絡膜信号輝度の亢進を認めた（下段，→）．（文献C6より改変引用）る．生理的にCRPE細胞はおもに以下の機能により網膜の恒常性維持に貢献している．すなわち，1）視細胞外節を貪食し，そこに含まれる視物質（ロドプシン）を再合成することによる視サイクル（visualCcycle）への関与，2）強固な細胞間接着による外側血液網膜関門（blood-retinalCbarrier：BRB）の形成，3）神経網膜からの水分の排出および神経網膜への栄養素の供給，4）脈絡膜血管を構造的および分泌因子による支持を行っている（図1）．RPE細胞が脈絡膜側へCVEGFを分泌し1），発生期の脈絡膜血管系の構築および病的血管新生（脈絡膜新生血管）に重要な役割を担うことは知られていたが2,3），網膜の構造が完成した後の静的な状況におけるVEGFの役割については不明であった．網膜恒常性維持にかかわるVEGF筆者らは，特定の薬剤を投与するとCRPE細胞特異的にCVegf遺伝子欠損を誘導できるマウスを作製し，網膜の構造・機能が完成した段階で遺伝子欠損を誘導させると，数日のうちに脈絡膜毛細血管板が消失し，錐体視細胞が変性することを見出した4）（図2）．このことから，生理的な条件下で成体網膜組織から分泌される一定量のVEGFは，正常な血管を維持するうえで必須であることが明らかとなった．さらにこのCVegf欠損マウスを継続して観察すると，脈絡膜血管の脱落によりCRPEが低酸素に陥り，嫌気代謝にシフトした細胞はミトコンドリア機能が低下し，脂質代謝産物の蓄積およびグルコース輸送の低下が生じ，AMD類似の表現型を示すことがわかった5）．網膜の恒常性を維持するうえで一定のCVEGF発現量を保つことは必要であり，長期的に強力にCVEGF発現1582あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017を抑制することは，AMDの萎縮病変をむしろ促進しうることをこれらの実験結果は示唆している．実際，近年の大規模臨床研究から抗CVEGF治療の長期予後が報告されており，2年間で約C18％6），5年間で約C40％7）の症例で新たな地図状脈絡膜萎縮が誘発されることが示された（図3）．以上のことから，抗CVEGF治療を行う際には，とくに維持期において生理的なCVEGF量を保つことを念頭に置いた戦略が今後は必要であると考えられる．文献1）SonodaS,SpeeC,BarronEetal：Aprotocolforthecul-tureCandCdi.erentiationCofChighlyCpolarizedChumanCretinalCpigmentepithelialcells.NatProtocC4：662-673,C20092）MarnerosCAG,CFanCJ,CYokoyamaCYCetCal：VascularCendo-thelialCgrowthCfactorCexpressionCinCtheCretinalCpigmentCepitheliumCisCessentialCforCchoriocapillarisCdevelopmentCandvisualfunction.AmCJPatholC167：1451-1459,C20053）Saint-GeniezM,KuriharaT,SekiyamaEetal：Anessen-tialCroleCforCRPE-derivedCsolubleCVEGFCinCtheCmainte-nanceCofCtheCchoriocapillaris.CProcCNatlCAcadCSciCUSAC106：18751-18756,C20094）KuriharaCT,CWestenskowCPD,CBravoCSCetCal：TargetedCdeletionofVegfainadultmiceinducesvisionloss.JClinInvestC122：4213-4217,C20125）KuriharaCT,CWestenskowCPD,CGantnerCMLCetCal：Hypox-ia-inducedCmetabolicCstressCinCretinalCpigmentCepithelialCcellsCisCsu.cientCtoCinduceCphotoreceptorCdegeneration.Elife.2016Mar15；5.pii：e143196）GrunwaldJE,DanielE,HuangJetal：RiskofgeographicatrophyCinCtheCcomparisonCofCage-relatedCmacularCdegen-erationCtreatmentsCtrials.COphthalmologyC121：150-161,C20147）MaguireCMG,CMartinCDF,CYingCGSCetCal：Five-yearCout-comesCwithCanti-vascularCendothelialCgrowthCfactorCtreat-mentCofCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration：CTheCComparisonCofCAge-RelatedCMacularCDegenerationCTreatmentsTrials.OphthalmologyC123：1751-1761,C2016（98）
緑内障：正常眼圧緑内障モデルマウスを用いた神経保護治療研究
2017年11月30日 木曜日●連載209監修＝岩田和雄山本哲也209.正常眼圧緑内障モデルマウスを野呂隆彦東京慈恵会医科大学眼科学教室東京都医学総合研究所視覚病態プロジェクト用いた神経保護治療研究緑内障治療においては，既存の眼圧下降療法に加えて，神経保護作用を有する治療法の確立が望まれている．ポリアミンの一種であるCspermidineは強い抗酸化作用をもち，神経保護効果が確認されている．そこで，正常眼圧緑内障モデルマウスにCspermidineを経口投与し，影響を調べたので紹介する．C●緑内障における神経保護治療緑内障治療においては，既存の眼圧下降療法に加えて，神経保護作用を有する治療法の確立が望まれている．以前筆者らは視神経損傷モデルマウスにおいて，ポリアミンの一種であるCspermidineが視神経保護ならびに軸索再生効果を有することを報告した1）．Spermidineは大豆やチーズなどの食品に多く含まれ，日常的に経口摂取が可能なことから機能性食品としても有用視され，近年ではオートファジーやミトコンドリアに作用することによる保護効果が報告され話題となっている2）．本研究ではより慢性的な疾患モデルに対する神経保護効果を検討するため，正常眼圧緑内障モデルマウスにおいてspermidineを飲み水に混ぜ，毎日経口投与することによる効果を調べた3）．CWTEAAC1KOcontrolcontrolspermidineGCL図1SpermidineがEAAC1ノックアウトマウスの網膜神経節細胞数と網膜内層厚に与える効果8週およびC12週齢のCEAAC1ノックアウトマウス（KO）と野生型マウス（WT）の網膜切片のヘマトキシリン・エオジン染色．Spermidine投与群では網膜神経節細胞数と網膜内層厚の減少が有意に抑制された．GCL：ganglioncelllayer,IRL：innernuclearlayer．スケールバー：50Cμm，GCL拡大図C100Cμm．（文献C2より改変）C（95）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY●EAAC1KOマウスExcitatoryCaminoCacidCcarrierC1（EAAC1）ノックアウトマウス（以下，KOマウス）は，眼圧が上昇せずに網膜神経節細胞（retinalCganglionCcell：RGC）死を誘発することから，正常眼圧緑内障様モデル動物として活用されている．本モデルではグルタミン酸輸送体の欠損によるグルタミン酸毒性だけではなく，網膜内の酸化ストレスによりCRGCのアポトーシスが誘導され，細胞死に至ると考えられている4）．C●Spermidineの網膜に対する保護作用Spermidineはポリアミンの一種で，通常はおもに脳EAAC1KOWTEAAC1KO＋spermidineGCL（nV/deg2）12weeks8weeksIRLIRL二次核成分（％）＊＊＊120100GCLGCL806040200図2EAAC1ノックアウトマウスにおけるSpermidineによる正常眼圧緑内障様症状の軽症化上：多局所網膜電位の二次核成分のC3Dイメージ．下：二次核成分の定量的解析．投与群では網膜機能が維持されていた．＊＊p＜0.01,＊p＜0.05．WT：野生型マウス，EAAC1KO：EAAC1ノックアウトマウス．（文献C2より改変）あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017C1579WTEAAC1KOEAAC1KO＋spermidineaWTcontrolcontrolEAAC1KOspermidineGCLtonometer（CicareCTonoLab）にてC5～C12週齢まで計測したが，Cspermidine投与による有意な眼圧変動は認められなかった．CINLONL●網膜における酸化ストレスの抑制Spermidineの投与による網膜の酸化ストレスの抑制bc4-HNEintensity（fold）＊＊＊150はCEAAC1KOマウスの網膜における酸化ストレスをおnal（4-HNE）を用いた免疫染色法およびウエスタンブ4-HNEintensityintheGCL（％）controlcontrolspermidine150100250ロット法によって評価した．これにより，spermidine200100もにCRGCにおいて抑制することがわかった（図3）．500Spermidine投与群では，網膜神経節細胞死に加えて，controlcontrolspermidinecontrolcontrolspermidine視機能障害の進行も抑制されていた．免疫組織学的検討などから，この保護効果はCRGCにおける酸化ストレスWTEAAC1KOactinWTEAAC1KO図3EAAC1ノックアウトマウスにおけるSpermidineによる酸化ストレスの抑制a：マウス網膜におけるC4-HNEの免疫染色像．スケールバー：100Cμm．Cb：aの定量的解析．投与群ではCGCLにおける酸化ストレスが抑制されていた．Cc：ウエスタンブロットによる網膜内C4-HNEの評価．Cd：cの定量的解析．同様な抑制効果が認められた．WT：野生型マウス，EAAC1KO：EAAC1ノックアウトマウス．GCL：ganglionCcellClayer,CIRL：innerCnuclearClayer,ONL：outernuclearlayer．＊＊p＜0.01,＊p＜0.05．（文献C2より改変）や網膜内のグリア細胞に蓄積されており，強い抗酸化作用をもつが5），細胞障害時など内因性のものが枯渇した場合，内服などによる外因性のCspermidineが保護効果をもつことが知られている6）．本検討ではCspermidineをC5～12週齢まで経口投与することにより，EAAC1KOマウスのCRGC死と網膜内層厚の菲薄化を抑制可能であることがわかった（図1）．C●網膜機能における効果Spermidineの組織学的な網膜保護効果が機能的にも有効であるかを，多局所網膜電図を用いて評価した．これは，マウスの網膜機能を同一眼において非侵襲的かつ経時的に観察する方法で，本検討ではおもに網膜内層の機能を反映するとされる二次核成分を評価対象とした7）．その結果，12週齢の野生型マウスの網膜機能と比べ，通常の飲み水を与えたCEAAC1KOマウスでは網膜機能が低下していたが，spermidine投与群ではその網膜機能が維持されていた（図2）．C●眼圧に対する効果Spermidine投与における眼圧の変化をCrebound1580あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017の抑制によることが推察され，経過中に眼圧の下降作用は認められなかった．以上の結果より，spermidineは眼圧非依存的な神経保護効果を有し，緑内障治療に有用な可能性が示唆された．近年では緑内障や視神経炎など，さまざまな視神経疾患に酸化ストレスが関与することが報告されている8）．また，9月号でとりあげたように視神経軸索の再生効果もあることから，多くの食品に含まれるCspermidineはこうした疾患の予防や治療に有用な可能性がある9）．文献1）NoroCT,CNamekataCK,CKimuraCACetCal：SpermidineCpro-motesretinalganglioncellsurvivalandopticnerveregen-erationCinCadultCmiceCfollowingCopticCnerveCinjury.CCellCDeathandDisease6：e1720,C20152）EisenbergCT,CAbdellatifCM,CSchroederCSCetCal：Cardiopro-tectionCandClifespanCextensionCbyCtheCnaturalCpolyamineCspermidine.NatMedC22：1428-1438,C20163）NoroT,NamekataK,AzuchiYetal：Spermidineamelio-ratesneurodegenerationinamousemodelofnormalten-sionCglaucoma.CInvestCOphthalmolCVisCSciC56：5012-5019,C20154）HaradaCT,CHaradaCC,CNakamuraCKCetCal：TheCpotentialCroleofglutamatetransportersinthepathogenesisofnor-maltensionglaucoma.JClinInvestC117：1763-1770,C20075）EisenbergCT,CKnauerCH,CSchauerCACetCal：InductionCofCautophagyCbyCspermidineCpromotesClongevity.CNatCCellCBiolC11：1305-1314,C20096）SkatchkovSN,Woodbury-FarinaMA,EatonM：TheroleofCgliaCinCstress：polyaminesCandCbrainCdisorders.CPsychi-atrCClinNorthAmC37：653-678,C20147）BearseMAJr,SutterEE,SimDetal：Glaucomatousdys-functionrevealedinhigherordercomponentsoftheelec-troretinogram.VisSciAppC1：105-107,C19968）KimuraA,NamekataK,GuoXetal：Targetingoxidativestressfortreatmentofglaucomaandopticneuritis.COxidMedCellLongevC2017：ArticleID28172529）野呂隆彦：網膜神経節細胞保護と軸索再生．あたらしい眼科34：1283-1284,C2017C（96）