iStent─使用基準とその考え方iStent─ConceptandUsageGuide稲谷大＊I使用基準の背景iStentは日本で最初に承認された房水流出抵抗を改善する目的のインプラントであるため，今後どの程度の頻度で使用されるのか，不適切な使用（いわゆる濫用）に陥ってしまわないか，留置した症例の長期経過で新たな合併症を生じないか，医療費の増加につながらないかなどの懸念がある．このため筆者らは，厚生労働省からの依頼で，iStentの使用要件を設定するための基準書を策定することとなった．筆者が委員長となって，日本緑内障学会の理事および評議員と日本眼科学会の理事とで構成する検討メンバー合計5名で，平成27年9月.平成28年2月に，検討会議（白内障手術併用眼内ドレーン会議）が開かれて，「白内障手術併用眼内ドレーン使用要件等基準」が策定された．この基準は，『日本眼科学会誌120巻7号（2016年）』に掲載されている1）．今回はこの原著に沿いながら，さらにかみ砕いてiStentの使用基準とその考え方を解説する．IIiStentの効果と目的これまで承認されてきた緑内障インプラント（エクスプレス，バルベルト緑内障インプラント，アーメド緑内障バルブ）は，緑内障のために失明することが予想される症例に対して，眼圧を下げることによって失明を回避することを目的に手術で用いられてきた．しかし，iStentがこれまでの緑内障インプラントと決定的に異なる点は，慢性緩徐に進行する開放隅角緑内障の症例に対して，そこそこ眼圧を下げることによって，長期的に経過をみた場合に，視野進行を抑制させる効果を期待するためと，使用している緑内障点眼薬を減らせる効果を期待して用いられるインプラントであるいう点である．したがって，海外での臨床試験においても，従来の緑内障手術やインプラントと比較するというデザインではなく，水晶体再建術単独手術と比較して，水晶体再建術とiStentを併用した場合に，眼圧と術後緑内障点眼薬が減らせるか，という研究デザインになっている．海外での臨床試験の結果2.5）では，水晶体再建術単独に比べて，iStentを併用したほうが術後眼圧値が低く，術後の緑内障点眼薬数も減らせることが報告されていることや，研究デザインの対照群が水晶体再建術単独であることから，iStentは水晶体再建術と併用でのみ用いることがわが国の使用基準でも明記された．iStentの挿入本数に関しては，メタ解析が報告されており6），1本よりも2本のほうがより眼圧が下がり，緑内障点眼薬の本数も減らせるが（表1），海外で十分なコンセンサスが得られていないことや，医療費も考慮して，今回は見送られた．III諸外国での使用状況とガイドライン米国では，FDAの承認を受けて使用されている．現在，290症例のコホート研究が行われているが，さらに延長して術後5年間の経過観察を続けるとともに，水晶＊MasaruInatani：福井大学医学部感覚運動医学講座眼科学〔別刷請求先〕稲谷大：〒910-1193福井県吉田郡永平寺町松岡町下合月23-3福井大学医学部感覚運動医学講座眼科学0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（9）9表1iStentの使用本数と術後成績1本.22％.1.2剤2本.30％.1.45剤3本.40％.1剤図1iStentinject第2世代のiStentで，欧州で使用されている（a）．日本で承認されたのは，第1世代のものである（b）．表2さまざまな術式の流出路再建術トラベクロトミー長期経過のデータ結膜瘢痕ができる蓄積が豊富ゴニオトミー長期経過のデータ角膜混濁した症例には蓄積が豊富行えないトラベクトーム簡便設備投資とトレーニングの受講が必要Sutureトラベク360°線維柱帯を切手技がむずかしいロトミー開できるiStent簡便異物を留置するので，長期経過が不明．適応症例に制限がある表3iStentの選択基準（下記条件をすべて満たしていること）A．白内障の合併した軽度から中等度の開放隅角緑内障（原発開放隅角緑内障，落屑緑内障）．軽度から中等度の開放隅角緑内障とは，緑内障性視野異常を有しており，静的視野計にて，MD値が.12dBよりもよく，固視点近傍10°以内に絶対暗点のない症例．B．20歳以上の成人．C．レーザー治療を除く内眼手術の既往歴がないこと．D．隅角鏡で観察し，Sha.er分類III度以上の開放隅角で，周辺虹彩前癒着を認めないこと．E．緑内障点眼薬を1成分以上点眼している．正常眼圧緑内障の症例に関しては，上記A,B,C,Dの選択基準に加えて，緑内障点眼薬を2成分以上併用して，眼圧が15mmHg以上の症例のみとする．表4iStentの除外基準（下記のいずれかに該当する症例）1．重度の緑内障患者．重度の緑内障患者とは，静的視野計にて，MD値が.12dBかそれよりも悪い，または固視点近傍10°以内に絶対暗点がある，または緑内障点眼薬を併用しても眼圧が25mmHg以上の症例と定義する．2．水晶体振盪またはZinn小帯断裂を合併している症例．3．水晶体再建術で後.が破損する可能性が高いと考えられる症例．4．認知症などにより，術後の隅角鏡検査の協力を得るのが困難な症例．5．小児（治験のエビデンスが存在しないことや水晶体再建術との同時手術を選択しないため）．6．角膜内皮細胞密度が1,500個/mm2未満の症例（海外の治験では角膜内皮細胞への影響が検証されていないため）．
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iStent－使用基準とその考え方
2017年1月31日 火曜日MIGS－総論的解説と臨床上の位置
2017年1月31日 火曜日MIGS─総論的解説と臨床上の位置ACriticalConsiderationforMIGS山本哲也＊はじめに本特集ではminimallyinvasiveglaucomasurgery（MIGS）に関する基本的な項目について解説が続くことになっている．欧米ではすでにいくつかのMIGSが臨床応用されており，また臨床試験の段階にある製品も多い．日本ではTrabectomeはすでに認可されていたものの，小型の眼内留置タイプのMIGSの登場は2016年前半と，欧米からずいぶん遅れてしまった．本稿では各論に入る前にMIGSについて総論的に解説するとともに，近い将来におけるMIGSの臨床上の位置づけについて筆者の見解を述べる．IMIGSあれこれ実はMIGSはきちんと定義されておらず，どの程度までが低侵襲として許容されるのかが明確でない．「低侵襲緑内障手術」の語感がよいためか，我も我もとMIGSを名乗りたがるが，本当に侵襲が最小限ですみ，かつ緑内障進行防止に有用な（統計学的に有意な，ではない）眼圧下降が得られるのかということになると，エビデンスが乏しいといわざるをえない．表1にMIGSの概略，表2にMIGSの代表的な臨床成績1～7）をあげる．MIGSは大別すると生理的房水流出路を促進するタイプ，濾過手術タイプ，房水産生を抑制するタイプになる．生理的房水流出路を促進するタイプは，Schlemm管経由のものとぶどう膜強膜流出路経由のものがある．眼内留置タイプと留置物なしタイプとに分けることも可能であり，iStentやCyPassは眼内留置タイプ，Trabectomeは留置物なしタイプの代表である．IIMIGSは本当にminimallyinvasiveか？MIGSの長期成績報告は乏しく，一部にはパイロットスタディの結果しかないものがあったりする．それらをもとに「低侵襲である」と述べることは避けるべきであろう．より長期的な安全性の確立が低侵襲性の担保として不可欠である．表2にあげた臨床報告1～7）によれば，MIGSには統計解析により眼圧下降の証明されているものが多い．しかしながら，個々の眼で見た場合，このくらいの眼圧下降効果では，眼圧下降を実感できないことが多々あると推測される．その程度の眼圧下降でもよいと考えられる症例が手術適応とされるのであるから当然ではあるが．従来の報告では，合併症に関する記載は少なめで，とくに角膜内皮細胞への影響を検討した報告は少ない．日本人においては，レーザー虹彩切開術，緑内障の各種インプラント手術において角膜内皮細胞への影響が懸念されており，MIGS導入にあたっても角膜内皮に対する検討は欠かせないと考える．眼内留置タイプのMIGSでは挿入部位における機器の安定性が担保される必要がある．対象者は将来，他の緑内障手術を受ける可能性が高く，また白内障や硝子体手術などの対象となる可能性もある．その際に，MIGS手術により結膜下組織の瘢痕を生じていたため後の濾過＊TetsuyaYamamoto：岐阜大学大学院医学系研究科眼科学〔別刷請求先〕山本哲也：〒501-1194岐阜市柳戸1-1岐阜大学大学院医学系研究科眼科学0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（3）3表1MinimallyInvasiveGlaucomaSurgeryのタイプ分け生理的房水流出路促進濾過手術房水産生抑制①Schlemm管流出路②ぶどう膜強膜流出路Trabectome,iStent,CyPass,iStentSupra,Xen,InnFocusendoscopicCPCiStentInject,HydrusGoldShunt,Auqashunt,STAR.oTrabectomeCyPassXeniStentTrabectomeiStent表2MinimallyInvasiveGlaucomaSurgeryの代表的臨床成績報告iStent（白内障単独手術と白内障/iStent併用手術の比較）Malvankar-Mehtaetal1）メタ解析iStent1本ベースラインから9％下降，2本27％下降，白内障単独4％下降，iStent例で緑内障薬物数の有意の減少iStent（単独手術）Malvankar-Mehtaetal2）メタ解析iStent1本ベースラインから22％下降，2本30％下降，3本40％下降，緑内障薬物数の有意の減少Trabectome（単独手術，白内障同時手術）Shojietal3）後ろ向き原発開放隅角緑内障術前平均眼圧29.4mmHg12カ月後平均眼圧16.1mmHg，20％以上眼圧下降かつ眼圧21mmHg以下は53.9％Hydrus（白内障同時手術）多施設RCT眼圧下降20％以上の割合：Hydrus併用80％，白内障単独46％Pfei.eretal4）24カ月後平均眼圧Cypass併用16.9mmHg，白内障単独19.2mmHgCyPass（白内障単独手術と白内障/Cypass併用手術の比較）Voldetal5）CyPass（単独手術）Garcia-Feijooetal6）多施設RCT多施設共同無治療で眼圧下降20％以上の割合：Cypass併用77％，白内障単独60％平均眼圧下降Cypass併用7.4mmHg，白内障単独5.4mmHg緑内障薬物なしCypass併用85％，白内障単独59％術前平均眼圧24.5mmHg（薬物2.2剤）12カ月後平均眼圧16.4mmHg（薬物1.4剤）合併症30mmHgを超える眼圧上昇1月以上11％，前房出血6％，白内障進行12％などInnFocus（単独手術，白内障同時手術：マイトマイシンC併用）Batlleetal7）前向き術前平均眼圧23.8mmHg3年後平均眼圧10.7mmHg（薬物含む），3年後20％以上眼圧下降かつ眼圧14mmHg以下は95％RCT：ランダム化比較試験．詳細は個別論文参照のこと襲手術といえるとしても，そこに至るまでには技術的な訓練が必要なものが多い．MIGSによっては術者のための段階的な訓練プログラムが組まれており，それを利用することが勧められる．IIIMIGSの出現で問われる科学的事象新技術の登場により関連分野の基礎的知識が関心を呼び，またその内容が充実することは歴史上よくあることである．MIGSとともに新知識が増えそうな領域をいくつか紹介する．1.どの経路を利用するべきか，眼圧下降機序はどこがよいのかMIGSは生理的房水流出路（Schlemm管流出路またはぶどう膜強膜流出路）の活性化，新たな房水流出路作製，または房水産生の抑制のいずれかによって機能する．いずれがより適切であるかについては，眼圧（下降率，確実性など），合併症などにより決められるはずだが，基礎知識からある程度推察することができる．Schlemm管流出路の活性化は，わが国ではトラベクロトミーほかの手術により，利点と限界はよく知られている．MIGSでは合併症はより少なく，手術時間も短縮されるものの，眼圧下降効果はやや劣ることが予想される．プロスタグランジン関連薬が緑内障薬として登場し，その作用機序がぶどう膜強膜流出路の活性化と聞いたときに多くの研究者が思ったことは，なぜ全房水流出量の10～20％に過ぎないとされるぶどう膜強膜流出路の活性化で大きな眼圧下降が生じるのかということであった．筆者ら8）はGoldmannの式Fin＝C（IOP-PV）＋Fuをもとに計算し，ラタノプロスト点眼で約4倍程度までぶどう膜強膜流出路が活性化されることを示したことがある．MIGSにおいても，ぶどう膜強膜流出路の活性化により大幅な眼圧下降の可能性がある．ただ，現実のデータからはそこまで下降していないようである．また，このルートの利用には，虹彩炎，脈絡膜.離，周辺虹彩前癒着形成，出血などが予測され，そうした合併症の影響も重要である．濾過手術には限界がある．トラベクレクトミーの成績を演繹すれば，少なくとも日本人では，MIGSにおいてもマイトマイシンCなどの代謝阻害薬を併用しなければ長期的な成績は悪くなると予想される．毛様体破壊術は眼圧下降効果にばらつきがあるなど手術の安定性に問題があり，手技が簡単だからといって初期例からの適応には疑問が残る．2.Trabecular.owの謎．どの程度活性化したらよいのか房水のSchlemm管内の動きについて，近年はSch-lemm管内の管状方向への流れについて否定的な見解が多い．トラベクロトミー，MIGSなどで一部の線維柱帯の抵抗がなくなった場合に，手術部位に近接した集合管からの房水流出が増えたとしても，離れた部位にある集合管からの房水流出はほとんど変わらないという見解である．Fellmanら9）はTrabectomeの際に灌流吸引を行い，術野に隣接した上強膜静脈の白色化の程度が，前房と集合管を介した眼外静脈間に存在する抵抗の強弱を反映するとし，手術効果の予測に役立つとしている．換言すると，MIGSの設置部位によって手術効果が大きく異なる可能性を示唆するものであり，興味深い．Rosen-quistら10）の摘出人眼におけるトラベクロトミー実験によると，30°のトラベクロトミーで全房水流出抵抗の約30％が，また90°離れた4カ所で各30°施行したトラベクロトミーで約60％が，360°のトラベクロトミーでは約70％が解除される（25mmHgで灌流した場合）と報告しており，MIGS挿入個数の問題などとも絡んで今後の議論が楽しみである．3.白内障手術で眼圧が下がるのかMIGSは白内障手術と併用されることが多い．するとMIGSによる眼圧下降効果なのか，白内障手術併用による眼圧下降効果プラスMIGSによる眼圧下降効果なのかはっきりしない症例が出てくる．白内障手術に伴う眼圧下降効果が欧米で注目されたのはOcularHyperten-sionTreatmentStudy（OHTS）の追加解析結果11）が発表されて以降であるが，白内障手術を緑内障手術の一つとして使用できるのかを含めて十分な検討はなされていない．まして長期的な観点からの検討結果はない．（5）あたらしい眼科Vol.34，No.1，20175表3近未来の緑内障治療（私見）手術に関係する箇所を太字で示す1．前視野緑内障1）静的視野：正常範囲2）自覚症なし3）視神経：緑内障性視神経症あり基本的な対応：使いやすい薬物（1種が基本）を点眼．無治療経過観察も可能．2．初期1）高度の視機能異常が数年以内には生じない2）自覚症なし，または乏しい3）緑内障性視神経症あり基本的な対応：診断確定次第，同意の下でMIGS手術を行ってから使いやすい薬物（ひとつまたは複数）．無治療経過観察もごく初期症例によってはありうる．3．中期1）高度の視機能異常が数年以内には生じうる2）自覚症はさまざま基本的な対応：降圧を重視した薬物選択またはトラベクロトミーまたはトラベクレクトミー．4．後期1）高度の視機能異常が目前，またはすでに始まっている2）自覚症強い基本的な対応：薬物に比べるとトラベクレクトミー（またはインプラント手術）のほうが平均的な予後はよい．降圧を最重視した薬物療法が必要．5．晩期1）すでに固視点喪失2）自覚症強い基本的な対応：薬物またはトラベクレクトミーまたはインプラント手術．’-
序説：Minimally Invasive Glaucoma Surgery(MIGS)
2017年1月31日 火曜日MinimallyInvasiveGlaucomaSurgery（MIGS）稲谷大＊山本哲也＊＊Minimallyinvasiveglaucomasurgery（MIGS）という用語は，4年ぐらい前ではなじみのない言葉で，minimallyinvasivevitreoussurgery（MIVS）の聞き間違いかと思われた読者も多かったのではないかと思う．硝子体手術の硝子体カッターゲージが長年使用されてきた20Gから23G，25G，27Gと直径がどんどん小さくなり，低侵襲な手術へと移行していった経緯から，緑内障手術でもより低侵襲な手術をめざす発想が生まれ，2012年にmicro-inva-siveglaucomasurgery（略してMIGS）という言葉が提唱された．眼科手術の分野別でみてみると，水晶体再建術は切開創のサイズが小さくなり，角膜移植も内皮のみのパーツ移植などが行われ低侵襲化してきており，緑内障手術だけが切開層が大きくて縫合が煩雑で出遅れてしまっている感があるように思われる．硝子体手術でも明らかなように，低侵襲になれば，手術時間が短縮できるし，術者間の症例経験数の違いによる術中合併症の頻度のばらつきを減らすこともできるし，術後炎症の軽減効果，術後の回復が早くなり入院期間の短縮も期待できるなど，さまざまな利点がある．緑内障手術は，濾過手術でも流出路再建術でも，切開縫合に熟練が必要なことや術後合併症が多いことなどから，MIGSのニーズは高まってきているといえる．わが国で承認されているMIGSは，トラベクトームとiStentの2つであり，いずれも流出路再建術に分類されるが，海外では濾過手術に用いるMIGSや新たな流出ターゲットとして上脈絡膜腔から流出させるMIGSも登場している．しかし，肝心の眼圧下降に関しては，トラベクレクトミーを上回る眼圧下降が得られるMIGSは存在せず，この眼圧下降効果の問題が，硝子体手術ではMIVSに取って代わられたように，果たして本当にトラベクレクトミーがすべてMIGSに移行するのかという疑問の余地を残してしまう点ではないかと思う．MIGSのデバイス承認はこれまでわが国ではずいぶん出遅れていた．MIGSで用いられるデバイスの中ではiStentがわが国で最初に承認され，医療材料などで欧米とのタイムラグをなるべく短かくさせるという機運から，今後，欧米で承認されているデバイスは次々と日本で承認を受けることになると考えられる．しかし，欧米で承認を受けているデバイスに関しても，長期的な臨床データは未だ確定しておらず，臨床試験が継続されている途中であり，長期に経過を追ってみると新たな有害事象が報告される可能性は十分考えられる．今後の海外での長期経過の報告や，国内での製造販売後調査の結果に注意＊MasaruInatani：福井大学医学部感覚運動医学講座眼科学＊＊TetsuyaYamamoto：岐阜大学大学院医学系研究科神経統御学講座眼科学分野0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（1）1して，情報をアップデートしていく必要がある．本特集では，わが国の眼科医のMIGSに関する知識の不足を補うために，すでに承認されているMIGSの情報だけでなく，欧米で用いられているがわが国では未承認の次世代のMIGSの情報についてもとりあげ，企画・編集者の我々も含め高名な緑内障サージャンの先生方に執筆を依頼した．本特集が読者のMIGSに関する知識を深めるとともに，これからの緑内障手術選択の参考の一助になれば幸いである．2あたらしい眼科Vol.33，No.1，2016（2）
わたしの工夫とテクニック 成熟白内障モデル眼の試作
2016年12月31日 土曜日わたしの工夫とテクニックMyDesignandTechniqueあたらしい眼科33（12）：1801?1803，2016成熟白内障モデル眼の試作WhiteCataractModelinPigEyes上甲覚＊要約ジアテルミーを用いて，豚眼に模擬成熟白内障を試作した．強膜切開創から，バイポーラ鑷子電極の先端を水晶体に挿入して熱凝固を行った．ジアテルミー凝固による白色の水晶体混濁を，広い範囲で簡単に作製することができた．本モデル眼で，連続円形切?の練習を行った．人眼の成熟白内障と同様に前?切開縁の視認性は不良であり，難症例対策の練習が可能であった．また，前?染色法を併用した練習にも適したモデル眼であった．はじめに成熟白内障は，顕微鏡照明の徹照が悪く前?切開縁の視認性が不良で，白内障手術の難症例のひとつと考えられている．これまで，ウエットラボ用の豚眼で白内障手術の練習する報告はいくつかあるが，成熟白内障に対する練習用のモデル眼の報告は少ない1）．以前，筆者は，ジアテルミーを用いて豚眼の水晶体に模擬白内障を作製し報告した2）．今回，同じジアテルミーを利用して，豚眼の水晶体に模擬成熟白内障を試作したので解説する．まず，豚眼の角膜輪部より後方4.5mmの位置で，スリットナイフを水平に強膜および水晶体に刺入させた．その切開創からバイポーラ鑷子電極の先端を水晶体まで挿入し，水晶体の熱凝固を行った（図1a,b）．使用したジアテルミーは，超音波白内障手術器械のひとつであるOS3R（Oertli社，スイス）に標準装備されている装置である2,3）．ジアテルミーの電極は結膜止血用バイポーラ鑷子を用いた．1カ所の強膜切開創からでは，作製した水晶体の混濁範囲は小さく限局している．しかし，強膜切開創を2カ所以上作製し，ジアテルミーの熱凝固を行えば，広範囲の水晶体混濁を作ることが可能である（図1c,d）．一連の操作は，2?3分で行うことができる．ただし，水晶体?とZinn小帯の一部は破損するので，模擬水晶体動揺も作製したことになる．模擬成熟白内障による連続円形切?の練習作製した本モデル眼で，連続円形切?（continuouscurvilinearcapsulorrhexis：CCC）の練習を行った．人眼の成熟白内障と同様に，本モデル眼でも顕微鏡照明の徹照が悪く，前?切開縁の視認性は不良である（図2a,b）．前?切開縁の視認性の悪い成熟白内障の対応策として，前?染色法がある4?6）．日本では，染色用の用材は医薬品として認可されていないが，成熟白内障におけるCCCに有用であり，習熟しておく必要がある．本モデル眼で，トリパンブルーによる前?染色を行った．水晶体?はジアテルミー凝固により一部破損しているので，前?鑷子で前?を把持すると容易に皺が寄る（図3a）．カプセルジアテルミーを使い，CCCの練習も行った（図3b,c）．このジアテルミーは，CCCの困難な症例に有用な道具のひとつである7）．白色の模擬白内障と染色された前?とのコントラストにより，前?切開縁の視認性は非常に良好である（図3b,c）．おわりに前?切開縁の視認性が悪い症例に対するCCCの練習に，本モデル眼は活用できると考えた．CCCを完成させることがむずかしくなったら，途中から前?染色法を追加し，視認性をよくする練習も可能である．前?染色法の手技は難しくないが，事前に十分習熟しておく必要がある．初心者は，人眼で行う前に，成熟白内障モデル眼でその練習が可能である．実際の操作時間をより短く，またより安全に施行することができると考える．本モデル眼ではCCCの練習以外に，?損傷のある模擬白内障の処理や前部硝子体切除の練習も可能である8）．文献1）VanVreeswijkH,PameyerJH：Inducingcataractinpostmortempigeyesforcataractsurgerytrainingpurposes.JCataractRefractSurg24：17-18,19982）上甲覚：豚眼による白内障モデルの試作と使用経験．あたらしい眼科28：1599-1601,20113）上甲覚：白内障手術練習用の豚眼による角膜混濁モデルの試作．あたらしい眼科27：83-84,20104）HoriguchiM,MiyakeK,OhtaIetal：Stainingofthelenscapsuleforcircularcontinuouscapsulorrhexisineyeswithwhitecataract.ArchOphthalmol116：535-537,19985）MellesGR,deWaardPW,PameyerJHetal：Trypanbluecapsulestainingtovisualizethecapsulorhexisincataractsurgery.JCataractRefractSurg25：7-9,19996）永本敏之：トリパンブルーCCCを容易にする前?染色法．眼科手術16：147-152,20037）関保，阿久津美由起，高野薫：カプシュロトームを用いた水晶体切開．眼科手術9：77-80,19968）中野敦雄：動物眼でのウエットラボ．眼科手術5白内障（大鹿哲郎編），p78-86，文光堂，東京，2012図1模擬成熟白内障の作製方法a,b：角膜輪部より4.5mmに作製した強膜切開創から，バイポーラ鑷子電極の先端を水晶体中央部まで挿入して熱凝固を行った．c,d：別の位置に作製した強膜切開創からジアテルミーによる熱凝固を行い，広範囲に白色の水晶体混濁を作ることができた．図2模擬成熟白内障による連続円形切?の練習（1）a：CCCの練習を行うと，前?切開縁の視認性は不良であるのがわかる．b：前?切開縁の視認性は不良であるが，CCCを完成することができた．3模擬成熟白内障による連続円形切?の練習（2）a：水晶体?は，ジアテルミー凝固により一部破損しているので，トリパンブルーによる前?染色後，前?鑷子で前?を把持すると皺が寄るのが見える．b：カプセルジアテルミーでCCCを施行．前?は染色されているので，切開縁は明瞭である．c：カプセルジアテルミーの操作は簡単で，水晶体?の張りが弱くてもCCCは容易に完成できた．＊SatoruJoko：武蔵野赤十字病院眼科〔別刷請求先〕上甲覚：〒180-8610武蔵野市境南町1-26-1武蔵野赤十字病院眼科0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（123）18011802あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（124）（125）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161803
ビルベリーエキス含有食品摂取による眼精疲労改善効果 ─ランダム化二重盲検プラセボ対照試験─
2016年12月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科33（12）：1795?1800，2016cビルベリーエキス含有食品摂取による眼精疲労改善効果─ランダム化二重盲検プラセボ対照試験─堀江幸弘＊1片山詩野＊1所茉利奈＊1董震宇＊1小齊平麻里衣＊2大野重昭＊3石田晋＊3北市伸義＊1,3＊1北海道医療大学病院眼科＊2（株）オムニカ＊3北海道大学大学院医学研究科眼科学分野EffectofBilberryExtractonEyestrain─ADouble-blindRandomizedClinicalTrial─YukihiroHorie1）,ShinoKatayama1）,MarinaTokoro1）,DongZhenyu1）,MarieKosehira2）,ShigeakiOhno3）,SusumuIshida3）andNobuyoshiKitaichi1,3）1）DepartmentofOphthalmology,HealthSciencesUniversityofHokkaido,2）OmnicaCo.,Ltd.,3）DepartmentofOphthalmology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicineアントシアニンはブルーベリーなどに豊富に含まれ，古来眼症状への好影響が伝承されている．今回筆者らは機器を用いて眼疲労を他覚的に評価するとともに，VisualAnalogScale（VAS）スコアを用いた自覚的検査で標準ビルベリー抽出物ミルトアルゴスRの眼疲労抑制効果を検討した．健康成人男女31名を参加者とし，無作為にプラセボ群，ビルベリーエキス160mg摂取群，3倍量ビルベリーエキス480mg摂取群の3群に分けて評価した．その結果，ビルベリー群では2群とも経口摂取1時間後に血漿中アントシアニン濃度が上昇した．摂取群では他覚検査トライイリスにて瞳孔緊張率が有意に改善し（p＜0.05），VASスコアでも自覚症状が有意に改善した（p＜0.05）．標準ビルベリー抽出物はVDT作業や近見作業などによる眼の調節改善と疲労感軽減への有用性が期待された．Theeffectofanthocyaninoneyestrainhasbecomeafocusofattention.Inthisstudy,weexaminedtheeffectoneyestrainoftakingstandardbilberryextract（SBE）,MyrtArgosR,asevaluatedobjectivelyandsubjectivelybyophthalmologicexamination（TriIRIS）andvisualanalogscale（VAS）score.Participatinginthisstudywere31healthyadultvolunteers,randomlydividedinto3groups,whotookplacebo,160mgofSBEor480mgofSBE.PlasmaanthocyaninconcentrationswerequantifiedafteranhourofMyrtArgosRingestion.IntakeofMyrtArgosRraisedbloodanthocyaninconcentration.Objectivepupilstrainandsubjectiveeyefatiguewerebothsignificantlyimproved（p＜0.05）byoralSBEintake.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1795?1800,2016〕Keywords：ビルベリー，アントシアニン，眼疲労，トライイリス，VASスコア．bilberry,anthocyanin,eyestrain,TriIRIS,VASscore.はじめに携帯端末スマートフォンなどの普及により，近年は日常的に近業VDT（visualdisplayterminals）作業に従事する時間が増加している．一方，医療現場でも電子カルテ，レセプト電子申請などのデジタル化が進みVDT作業に従事する時間が長くなっている．ビルベリー（Bilberry）はツツジ科スノキ属（Vaccinium）に分類されブルーベリーの原種であり，スカンジナビア半島などヨーロッパ北部に自生している．その果実・果皮はアントシアニン（anthocyanin）を多く含み，眼に関連する健康食品に広く利用されている1）．そのなかでもビルベリー由来アントシアニン（Vacciniummyrtillusanthocyanin：VMA）を含有するビルベリーエキス（Bilberryextract：BE）に関しては，これまで多くの報告がされてきたものの，多くのランダム化試験においてはプラセボと実際に対比されている被検物はVMAではなく，VMAを一部含有する生薬としてのBEであった2,3）．BEは多数市販されているが，産地や抽出法により含有する各種アントシアニンのばらつきが大きく，それぞれの摂取効果を比較することは適切ではない．筆者らはVMAを機能性関与成分と推定したうえで，特定の生薬である標準ビルベリーエキス（Standardizedbilberryextract：SBE）を用いた一連のランダム化試験を行い，SBE経口摂取による介入が調節時における眼精疲労の軽減あるいは緩和に有効であることを検証・報告してきた4,5）．SBEはVMAとしての薬物体内動態が観察されているため，評価対象として適切であると考えられている6）．すなわち，SBE摂取によりアントシアニンの血漿中濃度が上昇し，血漿中アントシアニン濃度が十分確保されることで臨床的有効性が得られる．今回筆者らは日常的に近見作業が多い者を対象に，新たな近見負荷をかけない前向き臨床試験を行い，試験食品の摂取量，血漿中濃度，他覚的瞳孔緊張率，自覚症状を無作為前向きに検討した．I方法1.調査対象および投与方法本研究では日常的に7時間/日以上パソコン作業や近業作業に従事し，眼の疲労症状を自覚し，かつ他の眼疾患を有しない健康成人男女を対象にした．標準ビルベリー果実抽出物「ミルトアルゴスR」（オムニカ）を4週間連日経口摂取して眼疲労に対する有効性を検討した．調査はプラセボ摂取群（P群），ミルトアルゴスR160mg摂取群（B1群），3倍量のミルトアルゴスR480mg摂取群（B3群）の3群の並行群間比較試験とした．それぞれの群におけるアントシアニン含有量はP群で0mg，B1群で59.2mg，B3群では177.6mgである．3群とも大きさも形も同様のものを一度に3カプセル摂取することとした．1カプセルの内容物はミルトルゴスのほかデキストリン49mg，デンプン125mg，ステアリン酸カルシウム18.75mg，微粒酸化ケイ素3.75mgが含まれる．アントシアニン摂取用には容量の異なる2種類のカプセルを作製した．プラセボ用カプセルはミルトアルゴスの代わりにカラメル色素50mgを加えて外見上での識別を不可能にした．本試験における機能性関与成分としてのビルベリー由来アントシアニンとは，Vacciniummyrtillus果実を由来とし，エタノール抽出物を吸着脱着による精製する製法にて，化合物としてのアントシアニン配糖体組成が標準組成率で15種類，約37％含有される規格のエキス全体と定義した．参加者には事前に説明同意文書により本試験の内容を説明し，参加に同意した者で事前検査（理学的検査，医師診察，血液検査など）を行った．次項の選抜基準（a,b）に適合し，除外基準（a?i）に該当しない健康成人男女を参加者とした．本調査は2重盲検試験とし，各群への割付けは割付責任者の指示のもと，割付担当者が試験食品のいずれかを無作為に3群に割付けた．摂取方法は試験食品を28日間，1日1回（原則として朝食前または昼食前の空腹時）3カプセルをコップ1杯の水，またはぬるま湯とともに摂取した．なお，摂取0日目，14日目，および28日目の来院日は血中ビルベリー濃度を測定するため，各種試験終了後に試験担当者の指示に従って一斉に試験食品を摂取した．本試験は北海道医療大学個体差医療科学センター倫理委員会の承認を得て行った（第2014-006号，UMIN000015253）．＜選抜基準＞a）器質的眼疾患がなく眼疲労を自覚している者，VDT作業に1年以上従事している者，または日常的に自宅でTVゲームやコンピュータを使う者で，かつb）矯正視力両眼1.0以上とした．＜除外基準＞a）重篤な眼疾患の既往のある者または罹患者，b）眼精疲労の改善が期待される医薬品または健康食品などを常用している者，c）肝，腎，心，肺，消化器などに重篤な既往のある者（虫垂切除などは可）および罹患者，d）薬物および関与成分に関する食物アレルギーのある者，e）屈折異常があり，適切な矯正を行っていない者，f）神経性など調節性眼精疲労以外に疲労原因があると推測される者，g）試験期間中に妊娠を希望する者または妊婦（妊娠している可能性のある場合を含む）あるいは授乳中の者，h）他の臨床試験に参加中あるいは試験終了28日以内の者，i）その他試験責任医師が不適格であると判断した者を除外した．参加者には試験期間中の生活全般を試験開始前と大きく変化させないよう，かつ健康維持に努めるよう指導した．飲食および適量の飲酒・喫煙に関しては制限しなかった．2.調査項目および方法スクリーニング調査項目として，血液検査，一般眼科検査および眼底写真撮影，およびMPS-2（エムイーテクニカ）を用いた黄斑色素密度検査を行った．臨床試験開始後はドライアイ・スクリーニングソフトウェアTSASR（TearStabilityAnalysisSystem）（ニデック）を用いたドライアイ検査，トライイリス（TriIRIS）-C9000R（浜松ホトニクス）を用いた他覚的調節力検査（瞳孔緊張率），レーザースペックルフローグラフィー（Laserspeckleflowgraphy：LSFG，ニデック）を用いた眼底血流速度測定，各種アントシアニン濃度測定（HPLC法），VAS（VisualAnalogueScale）を用いた自覚的眼精疲労度アンケート調査6項目（目が疲れやすい，目がかすむ，物がちらついて見える，肩・腰がこる，頭痛が起きやすい，焦点がぼやける）を検討した．さらにすべての参加者に日誌を配布し，試験食品摂取時刻・自覚症状・特記事項を摂取期間中毎日記録させた．VASでは10cmの黒い線に右端を「まったくそうである」，左端を「まったく違う」と設定し，自覚症状の程度を参加者自身がマークする方法で評価した．各参加者の摂取開始日のVASスコアを0とし，各評価日のVASスコアとの差を変化量の実測値とした．検査当日のタイムスケジュールは，来院前日は21時以降絶食．翌朝，医師の問診→眼科各種検査→試験食品摂取→自覚症状アンケート→採血・採尿（試験食品摂取1時間後）とした．3.解析方法SAS9.3R（SASInstitute）を用いて統計解析を行った．有効性評価項目および安全性評価項目として摂取開始前と摂取14および28日後との比較は対応のあるt検定を行った．また，P群とB1群およびB3群との比較は，Bartlett法により等分散性の検定を行い，等分散の場合にはDunnett法により平均値の比較を，不等分散の場合はSteel法により平均順位の比較を行った．有意水準はBartlett法，t検定，Wilcoxonの符号付順位和検定，Dunnett法，Steel法では5％または1％とした．II結果1.対象者の試験前評価問診と事前検査を経て参加者36名（男性17名，女性19名）を選抜し，無作為にプラセボ群（P群），ミルトアルゴスR160mg群（B1群），ミルトアルゴスR480mg群（B3群）にそれぞれ均等に割り付けた．平均年齢は39.8歳（24?56歳），平均屈折値は?2.66D（＋1.33D??9.58D）であった．試験期間中に屈折矯正手段を変更した者はいなかった．途中，本人都合，試験期間中の不適切な生活習慣（大量飲酒），試験カプセルの摂取忘れにより3名が脱落したが，すべて異なる群であり最終日まで検査を遂行できたのは各群11名，計33名（男性16名，女性17名）であった．トライイリス検査では左右眼の測定値を平均して個人の測定値とした．黄斑色素密度はプラセボ群（0.511±0.044），B1群（0.455±0.048），B3群（0.638±0.064）間で差はなかった．血液検査，眼底検査で重篤な疾患をもつ者はいなかった．調査開始時のベースラインにおける各群における参加者の性別，ドライアイ検査，黄斑色素密度，瞳孔緊張率（眼精疲労），自覚的な眼の疲労度に有意差はなかった．2.ビルベリーエキス摂取後血漿中アントシアニン濃度調査開始前には血漿中にアントシアニンは検出されなかった．試験開始後もプラセボ群（P群）ではいずれのアントシアニンも検出されなかった．摂取群ではB1，B3両群とも各種アントシアニン濃度が上昇しており，その濃度上昇は摂取用量依存的であった．血漿中の各種アントシアニン濃度は各群・各時点で一致しており，適切に摂取・吸収されていると考えられた（図1）．3.他覚的検査結果他覚的眼精疲労評価ではトライイリスによる瞳孔緊張率変化量に有意な改善がみられた（p＜0.05，図2）．調査開始28日後，B1群では調査開始前と比較して瞳孔緊張率変化量は?7.07±2.42（n＝11，p＝0.011），B3群では?6.49±2.48（n＝11，p＝0.014）であり，P群と比較して両群とも有意な改善がみられた．一方，ドライアイ検査，眼底血流速度には有意な変化はみられなかった．4.自覚的眼精疲労度アンケート調査結果VASスケールを用いて自覚的眼症状を検討した．「目の疲れやすさ」「チラつき感」「頭痛」「目のかすみ」の各項目ではミルトアルゴス摂取群で有意な改善がみられた（図3）．各評価日のP群のVASスコアを0とした場合，主要評価項目である「目の疲れやすさ」は28日目にB3群で?35.7±17.0と有意に軽減した（p＜0.05）．「チラつき感」は14日目のB1群，B3群でP群に対してそれぞれVASスコア?28.5±22.7，?44.9±18.9と有意に軽減し（p＜0.05），28日目においてもB3群でP群に比較して?63.0±19.5と有意に軽減していた（p＜0.05）．「頭痛が起きやすい」では28日目でB3群がP群に比較してVASスコアは?49.0±25.8と有意に改善した（p＜0.05）．「目がかすむ」はB1群で?30.8±11.6,＋11.6±24.4，?5.5±22.9（それぞれ開始前，14日目，28日目，以下同様），B3群で?0.02±9.6,＋45.2±22.9,?22.1±17.9＊（＊p＜0.05）であった．一方，「肩・首のこり」はB1群で?11.6±11.3，?3.9±19.1，?2.6±20.1，B3群で＋4.0±6.4,＋9.5±15.2，?13.5±16.0，「焦点のぼやけ」はB1群で＋9.5±14.7,＋22.5±21.5,＋22.8±24.1，B3群で?0.6±14.9，?4.5±17.8，?16.4±16.3であり，両方の質問項目に対して高用量群で28日目に自覚症状が軽減傾向であったが，有意差はみられなかった．III考按ビルベリーの主要成分であるアントシアニンは抗酸化作用・抗炎症作用をもつ7?9）．現在一般に販売されているブルーベリーはビルベリーの栽培種である．アントシアニンはこれまでに500種類以上の組成物が知られている10）．ビルベリー/ブルーベリーの視覚への効果が広く注目されたのは，第二次世界大戦中に闇の中でも標的が見やすいとイギリス空軍兵士がブルーベリージャムを積極的に摂取したエピソード以降であるが，今日ではこれは戦時下における情報撹乱戦術の一環だったと考えられており，科学的根拠は不明確である11）．戦後の1965年からビルベリー，あるいは主成分アントシアニンに対する眼症状の効果が改めて検証され始め，現在までに日本を含むさまざまな国で暗視力・視野の改善効果，眼精疲労改善効果，近視改善効果などが検討されている11?13）．今回筆者らは標準ビルベリー果実抽出物であるミルトアルゴスRを経口摂取し，日常のVDT作業負荷に伴う眼精疲労に対する臨床効果を検討した．これまでアントシアニンの眼症状に対する効果に関しては，蛍光眼底造影検査や網膜電図14），中心フリッカー測定15,16），Schirmer検査17）などでの評価がある．今回筆者らはこれまで報告されていないトライイリスによる調節力，TSASRによる涙液安定性，LSFGによる眼底血流速度の評価を試みた．トライイリスによる他覚的調節機能評価では28日間摂取後に瞳孔緊張率が有意に低下・改善していた．トライイリスによる瞳孔緊張率変化量は眼精疲労の他覚的評価法の一つであり，瞳孔緊張率とは瞳孔横径を測定開始直後と終了時から算出し，眼精疲労の他覚的評価の指標として有用であると考えられている18）．また，VASスコアによる自覚的眼疲労評価でも「眼疲労感」「目のちらつき」「頭痛」「目のかすみ」が有意に改善した．標準ビルベリー抽出物でのVASスコア自覚的眼精疲労は他施設でも改善が報告されており19），今回の筆者らの結果と矛盾しない．ミルトアルゴスRに含まれるアントシアニンは摂取後約30分で最大血中濃度に到達し，摂取後2時間30分で半減することが確認されている6）．本試験は問診→検査→試験食品摂取→採血という流れで行ったため，今回の各種眼科検査・評価は摂取前の血中濃度がトラフレベル状態である．涙液安定性試験やLSFGによる眼底血流速度に有意差がみられなかったが，経口摂取後に速やかに検査を施行すればこれらでも高い有効性が得られた可能性が残る．今後さらに検討が必要であると考えられた．IVまとめ特定条件の標準ビルベリー抽出物ミルトアルゴスRの28日間連日経口摂取は，血漿中アントシアニン濃度を上昇させ，VDT作業や近見作業などによる眼の慢性疲労軽減と調節改善に対して有用性が期待された．謝辞：本研究を行うにあたりご協力いただきました学校法人吉田学園医療歯科専門学校，同校の藤戸章子視能訓練士，ならびに北海道大学病院眼科視能訓練士の溝口亜矢子，阿部朋子，石垣さやか，橋本勇希，南陽子，長谷川裕香，竹下なみ，石川由梨，滝田亜かりの各氏に深謝いたします．利益相反：（株）オムニカF文献1）GopalanA,ReubenSC,AhmedSetal：Thehealthbenefitsofblackcurrants.FoodFunct3：795-809,20122）小出良平，植田俊彦：視機能に及ぼすホワートルベリーエキスの効果．あたらしい眼科11：117-121,19943）瀬川潔，橘本賢次郎，川田晋：VDT作業負荷による眼精疲労自覚症状および調節機能障害に対するビルベリー果実由来アントシアニン含有食品の保護的効果．薬理と治療41：155-165,20134）小齊平麻里衣，北市伸義：標準ビルベリー果実抽出物による眼疲労改善効果．薬理と治療43：397-403,20155）小齊平麻里衣，高尾久貴，葉山隆一ほか：ビルベリー果実由来特定アントシアニン摂取によるVDT負荷眼疲労の回復効果．薬理と治療43：1339-1346,20156）EidenbergerT：ComparativeHumanInVitroandInVivoBioavailabilityInvestigationofBilberryAnthocyaninsinDifferentComplexLigandswithDifferentCopigmentationStatus.Anthocyanins：Structure,BiosynthesisandHealthBenefits.NovaSciencePublishers,Inc,NY,p259-28,20127）MiyakeS,TakahashiN,SasakiMetal：Visionpreservationduringretinalonflammationbyanthocyanin-richbilberryextract：cellularandmolecularmechanism.LabInvest92：102-109,20128）YaoN,LanF,HeRRetal：Protectiveeffectsofbilberry（VacciniummyrtillusL.）extractagainstendotoxininduceduveitisinmice.JAgricFoodChem58：4731-4736,20109）ShirleyZS,TaharatY,ManashiBetal：Berryanthocyaninsasnovelantioxidantsinhumanhealthanddiseaseprevention.MolNutrFoodRes51：675-683,200710）WuX,PriorRL：Identificationandcharacterizationofanthocyaninsbyhigh-performanceliquidchromatography-electrosprayionization-tandemmassspectrometryincommonfoodsintheUnitedStates：vegetables,nuts,andgrains.JAgricFoodChem53：3101-3113,200511）北市伸義：眼と健康食品．日本食品安全協会会誌11：1-8,201612）JayleGE,AubryM,GaviniHetal：StudyconcerningtheactionofanthocyanosideextractsofVacciniumMyrtillusonnightvision（ArticleinFrench）.AnnOcul（Paris）198：556-562,196513）RouherF：“Isitpossibletoimprovethenightvisionofcardrivers?”AnnMedAccidentsTraffic：3-4,196514）RepossiP,MalagolaR,DeCadilhacC：Theroleofanthocyanosidesonvascularpermeabilityindiabeticretinopathy.AnnOttalmolClinOcul113：357-361,198715）ContestabileMT,AppolloniR,SuppressaFetal：ProlongedtreatmentwithhighdosageofVacciniummyrtillusanthocyanosides：electrophysiologicalresponseinmyopicpatients（ArticleinItalian）.BollOculist70：1157-1169,199116）OzawaY,KawashimaK,OnoueSetal：Bilberryextractsupplementationforpreventingeyefatigueinvideodisplayterminalworkers.JNutrHealthAging19：：548-554,201517）川田晋：ビルベリー果実エキス（ミルトセレクト（R）がドライアイおよび酸化ストレスに及ぼす影響．新薬と臨床60：2151-2161,201118）藤原篤之，田淵昭雄，藤原睦子ほか：TriIRISC9000における正常値の検討．日本視能訓練士協会誌36：67-72,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エタンブトール内服を契機に女性に発症したLeber遺伝性視神経症の1例
2016年12月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科33（12）：1789?1794，2016cエタンブトール内服を契機に女性に発症したLeber遺伝性視神経症の1例加納俊祐＊1山田喜三郎＊1遠藤高生＊2不二門尚＊3久保田敏昭＊1＊1大分大学医学部眼科学講座＊2大阪大学医学部眼科学教室＊3大阪大学医学部感覚機能形成学AFemaleCaseofLeber’sHereditaryOpticNeuropathyInducedbyEthambutolAdministrationShunsukeKano1）,KisaburoYamada1）,TakaoEndo2）,TakashiFujikado3）andToshiakiKubota1）1）DepartmentofOpthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,GraduateSchoolofMedicine,OsakaUniversity,3）DepartmentofAppliedVisualScience,OsakaUniversity,GraduateSchoolofMedicine発症当初はエタンブトール（EB）視神経症を疑われたが，EBの内服を契機に発症したレーベル遺伝性視神経症（Leber’shereditaryopticneuropathy：LHON）と診断した症例を経験したので報告する．症例は57歳の女性．非結核性抗酸菌症に対する加療中に胸部X線所見の悪化を認め，2011年12月よりEB投与を開始された．2012年4月に色覚異常，霧視を自覚し，EB視神経症を疑われEB投与を中止された．2012年12月に両眼の視神経乳頭発赤および中心暗点を認めたため，LHON発症を疑った．遺伝子診断にて，ミトコンドリアDNA（mtDNA）11778遺伝子点突然変異が検出され，確定診断に至った．家族にLHON患者はいなかった．眼底所見や家族歴の有無にかかわらず，EB内服後の視力低下に対して，LHONを鑑別に入れる必要がある．WereportacaseinitiallysuspectedofsufferingfromethambutolopticneuropathythatwassubsequentlydiagnosedasLeber’shereditaryopticneuropathy（LHON）inducedbyethambutoladministration.Thepatientwasa57-year-oldfemale.Owingtodeteriorationofhernon-tuberculousmycobacterialpulmonarydisease,shereceivedethambutoladministrationfromDecember2011.InApril2012,shenoticedcolorblindnessandblurredvision.Shewassuspectedofsufferingfromethambutolopticneuropathyandethambutoladministrationwasdiscontinued.AsherbilateralopticdiscsshowedrednessandbilateralcentralscotomawasobservedinDecember2012,LHONonsetwassuspected.GeneticanalysisdisclosedmitochondrialDNA（mtDNA）11778genepolymorphismpointmutation.TherewerenoLHONpatientsinherfamily.Regardlessofthepresenceorabsenceoffundusfindingsandfamilyhistory,weshouldconsiderLHONasapossiblediagnosisforpatientswithvisionlossafterethambutoltreatment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1789?1794,2016〕Keywords：レーベル遺伝性視神経，エタンブトール視神経症，女性，ミトコンドリアDNA．Leber’shereditaryopticneuropathy,ethambutolopticneuropathy,female,mitchondrialDNA.はじめにLeber遺伝性視神経症（Leber’shereditaryopticneuropathy：LHON）は，Leberにより初めて報告された，母系遺伝形式をとり急性または亜急性に発症する無痛性の両眼性視神経症である．若年男性に多く発症し，高度の視力低下と中心暗点を呈する1）．原因遺伝子はミトコンドリアDNA（mtDNA）遺伝子変異であり，3460，11778，14484番の各変異でLHON全体の90％を占める．LHON患者の視力低下はほぼ永続的であるが，遺伝子変異のタイプによっては視力が回復する報告もあり，その回復率は11778番点突然変異ではもっとも低く4?22％，14484番点突然変異ではもっとも高く37?71％と報告されている1?5）．浸透率は低く，発症には環境因子が強くかかわっていると考えられており，多量の喫煙や飲酒，外傷，低栄養などが発症に寄与するとされる3,5,6）．今回筆者らはmtDNA点突然変異を有する女性患者がエタンブトール（EB）投与によって視神経症を発症し，経過中にLHONと診断された1例を経験したので報告する．I症例患者：57歳，女性．主訴：両視力低下．既往歴：非結核性抗酸菌症．家族歴：特記事項なし．嗜好品：特記事項なし現病歴：非結核性抗酸菌症に対し，近医内科でクラリスロマイシン800mg，リファンピシン450mgで加療されていた．2011年12月，左下肺野の陰影悪化のため，ガイドラインに従いEB75mgの追加投与を開始された．EB開始後，同病院眼科を定期受診していた．2012年4月に霧視を自覚するも矯正視力は右眼0.7，左眼1.5であり，視神経乳頭所見はなく経過観察とされた．同月，両眼の視力低下を主訴に他院眼科を受診したが，矯正視力は右眼1.0，左眼1.0であった．視神経乳頭異常所見はないものの視力低下の自覚が強いため，EB内服の中止を勧められ，自己休薬した．5月再診時，矯正視力は右眼0.4，左眼0.3であり，EB視神経症を疑われ精査加療目的に大阪大学医学部附属病院眼科（前医）へ紹介となった．2012年5月前医初診時，眼痛はなく，対光反応異常もなかった．視力は右眼0.09（矯正不能），左眼0.07（矯正0.08）であり，眼圧は右眼16mmHg，左眼16mmHgであった．両眼ともに前眼部，中間透光体に異常所見はなかった．眼底は両眼視神経乳頭の発赤・腫脹があった（図1）．Goldmann視野検査では両眼に中心比較暗点があった（図2a）．フルオレセイン蛍光眼底造影検査は施行されなかった．頭部造影CT検査では，視神経，眼窩内および頭蓋内に特記所見はなかった．鑑別診断としてEB視神経症，抗アクアポリン4抗体陽性視神経炎，LHONがあげられたが，臨床経過と検査所見からEB視神経症と診断され，EB内服中止のまま経過観察となった．EB内服中止3カ月後，両眼矯正視力は0.1と他覚的には大きな変化はないものの，自覚症状としては視力・視野は改善傾向にあった．しかし，2012年12月に入り再び視力低下を自覚した．12月前医再診時，視力は右眼0.02（矯正不能），左眼0.04（矯正不能）と低下し，両眼視神経乳頭の蒼白化があった．Goldmann視野検査では両眼の中心暗点が拡大していた（図2b）ため，ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン500mg/day3days）を施行されるも改善はなかった．この時点でLHONを強く疑われ，ミトコンドリア遺伝子検査を施行された．検査結果が出る前の2012年12月，セカンドオピニオン目的に大分大学医学部附属病院（当院）眼科を受診した．当院初診時眼科所見：視力は右眼0.05（矯正不能），左眼0.05（矯正不能）であり，眼圧は右眼19mmHg，左眼19mmHgであった．中心フリッカー値（中間値）は，右眼22.0Hz，左眼21.2Hzであった．両眼ともに前眼部，中間透光体に異常所見はなかった．眼底は両眼視神経乳頭の萎縮があった（図3）．Goldmann視野検査では両眼に中心暗点があった（図4a）．経過：12月17日，前医よりミトコンドリアDNA11778遺伝子点突然変異が検出されたとの報告があり，LHONと診断した．レスキュラR点眼，ビタメジン配合カプセルB25R，ハイボン錠20mgR，シナール配合顆粒R，コエンザイムQ10Rの内服の治療を開始し，現在治療継続で経過観察中である．約2年半経過した2015年3月16日，視力は右眼0.08（矯正不能），左眼0.15（矯正不能）で改善はないが，Goldmann視野検査では右眼で耳下側欠損部の改善，左眼は比較中心暗点の縮小を認めている（図4b）．2015年に策定されたLeber遺伝性視神経症の認定基準においてもLHON確実例と診断される6）．II考察LHONの発病は20?30代に多く，女性に比べて男性に多い7）．mtDNA点突然変異を有していても必ず発症するというわけではなく，喫煙や飲酒，頭部外傷などの環境要因が発症の誘因となるといわれている2）．今回の症例はEB視神経症と当初は考えられていた．EB視神経症の発現はエタンブトール内服の用量依存性にみられる．体重kg当たり15mg以下では1％未満の発生率であるが，25mg/kgでは5?6％，60?100mg/kgでは50％に達するとされている．EBは生体内で銅や鉄，亜鉛などの金属に対して強力なキレート作用をもつ．銅はミトコンドリア電子伝達系における酵素複合体IVに作用するcytochromeCの補酵素であり，その欠乏によりミトコンドリアの呼吸機能が抑制され機能異常が生じ，網膜神経節細胞の障害をきたす．EB投与中止後，一般的に6?8週後に視機能は回復するといわれる．どの程度回復するかは，軽微な段階で投与中止できるかによって異なり，いったん視力が大きく低下した症例では視力が元通り回復するのは約半数に留まるといわれる7）．一方LHONは，患者のもつmtDNA点突然変異により，酵素複合体Iが障害を受け，酸素反応分子腫（ROS）が過剰産生される．ROSはミトコンドリア膜透過遷移小孔を開口させ，アポトーシス誘導因子やcytochromeCをミトコンドリア内から細胞質へ放出させる．ROSの過剰産生は，LHON患者において網膜神経節細胞のアポトーシスを誘導する8）（図5）．EB視神経症とLHONはともにミトコンドリア呼吸鎖の障害による疾患であることはわかっている．しかし，現在までにmtDNA遺伝子点突然変異をもつ患者が，EB内服によってLHONを発症する機序は明らかにされていない．今回の症例は女性であったが，LHONは男性の発症例が多い．男女比は11778番変異では5：9，14484番変異では5：5，3460番変異では3：2とされる4）．このような発症の性差について，mtDNA変異のみで説明するのはむずかしく，環境因子や遺伝要因がLHON発症にかかわると考えられる．X染色体連鎖劣性遺伝子の影響が考えやすいが，このような遺伝子はまだ確認されていない9）．性ホルモンが関与することも考えられているが，LHONの発症年齢は若年から中年にわたって幅広いことから，性ホルモン分泌が発症に強く関与するとはいえない．やはり複数の因子が発症に寄与するものと考えられる10）．視力の自然回復例はあるが，LHONに対する治療についてコンセンサスは得られていない．臨床的にはビタミンB12，ビタミンC製剤の内服などが行われているが，有効とはいえない．コエンザイムQ10は抗酸化作用やミトコンドリア内エネルギー代謝改善作用を有するとされ，ミトコンドリア病の治療に広く使用されている．しかし，脂質親和性が高く，吸収性に難がある．近年，コエンザイムQ10の誘導体であるイデベノンRの大量投与により，視力障害の進行を抑えることができるという報告もある11,12）．III結論EB内服によりLHONを発症したという報告は散見される13,14）．EBは，結核や非結核性抗酸菌症に対する標準治療に含まれており，EBを内服している患者は多い．EBを内服している患者が視力低下をきたした場合，EB視神経症を疑うのはもちろんだが，眼底に特徴的な所見がない場合や家族歴がない場合でも，LHONを鑑別に入れことが重要である．文献1）RiordanEP,SandersMD,GovanGGetal：TheclinicalfeaturesofLeber’shereditaryopticneuropathydefinedbythepresenceofapathogenicmitochondrialDNAmutation.Brain118：319-337,19952）DonaldRJ,KatrinkaLH,NeilRMetal：Leber’shereditaryopticneuropathyclinicalmanifestationsof14484mutation.ArchOpthalmol111：495-498,19933）EdwinMS,NancyJN,NeilRMetal：VisualrecoveryinpatientswithLeber’shereditaryopticneuropathyandthe11778mutation.JClinNeuroopthalmol12：10-14,19924）SprijtL,KolbachDN,CooRFetal：InfluenceofmutationtypeonclinicalexpressionofLeberhereditaryopticNeuropathy.AmJOpthalmol141：676-682,20065）NancyJN,MarieTL,DouglasCW：TheclinicalcharacteristicsofpedigreeofLeber’shereditaryopticneuropathywiththe11778mutation.AmJOpthalmol111：750-762,19916）中村誠，三村治，若倉雅登ほか：Leber遺伝性視神経症認定基準．日眼会誌119：339-346,20157）KozakSF,InderliedCB,HsuHYetal：Theroleofcopperonethambutol’santimicrobialactionandimplicationsforethambutol-inducedopticneuropathy.DiagMicrobiolInfectDis30：83-87,19988）中村誠：レーベル遺伝性視神経症の発症分子メカニズムの展望．日眼会誌109：189-196,20059）SadunAA,CarelliV,SalomaoSRetal：ExtensiveinvestigationoflargeBrazilianpedigreeofItalianancestry（SOA-BR）with117788/haplogroupJLeber’shereditaryopticneuropathy（LHON）.AmJOpthalmol136：231-238,200310）野崎令恵，宮永嘉隆，中井倫子ほか：レーベル遺伝性視神経症と診断した女性の一家系．あたらしい眼科25：1447-1452,200811）HongZL,ShunPH,TsaiRK：Treatmentofleber’sheriditaryopticneuropathy-AnUpdate.神眼31：89-94,201412）KlopstockT,YuWMP,DimitriadisKetal：Arandomizedplacebo-controlledtrialofidebenoneinLeber’shereditaryopticneuropathy.Brain134：2677-2686,201113）IkedaA,IkedaT,IkedaNetal：Leber’shereditaryopticneuropathyprecipitatedbyethambutol.JpnJOpthalmol50：280-283,200614）SeoJH,HwangJM,ParkSSetal：AntituberculosismedicationasapossibleepigeneticfactorofLeber’shereditaryopticneuropathy.ClinExperimentOphthalmol38：363-366,2010〔別刷請求先〕加納俊祐：〒879-5503大分県由布市挾間町医大ヶ丘1-1大分大学医学部眼科学講座Reprintrequests：ShunsukeKano,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicine,1-1Idaigaoka,Hasama-machi,Yufu-shi,Oita879-5503,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（111）17891790あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（112）図1眼底写真（前医初診時）両眼の視神経乳頭の発赤・腫脹がみられた．図2aGoldmann視野検査（前医初診時）両眼に中心比較暗点を認めた．図2bGoldmann視野検査（前医再診時）視力低下を自覚したため再診．両眼中心暗点の拡大を認めた．（113）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161791図3眼底写真（当院初診時）両眼の視神経乳頭の萎縮を認めた．図4aGoldmann視野検査（当院初診時）両眼に中心暗点を認めた．図4bGoldmann視野検査（2年半経過後）右眼は耳下側の視野欠損部の改善を認め，左眼も比較暗点の縮小を認める．1792あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（114）図5ミトコンドリア電子伝達系と，LHON，EB視神経症について文献7，191頁，図1を参考に作成した．正常のミトコンドリア電子伝達系の概略を実線で示した．点線でLHONの，二重線でEB視神経症の発症機序を示した．LHONでは複合体Iの障害により酸素反応分子種（ROS）が過剰産生される．ROSがミトコンドリア膜透過遷移小孔を開口させ，アポトーシス誘導因子やcytchromeCを細胞質内へ放出し，網膜神経節細胞のアポトーシスを誘導する．EB視神経症では，EBが複合体IVで働くcytchromeCの補酵素となる銅をキレートするため，ミトコンドリアの呼吸機能が抑制され網膜神経節細胞の障害をきたす．（115）あたらしい眼科Vol.33，No.12，201617931794あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（116）
侵襲の少ない硝子体内注射用針の開発
2016年12月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科33（12）：1784?1788，2016c侵襲の少ない硝子体内注射用針の開発永井由巳＊1髙橋寛二＊1篠田明宏＊2久呉高博＊2＊1関西医科大学眼科学教室＊2南部化成株式会社DevelopmentofInvasiveSmallIntravitrealInjectionNeedleYoshimiNagai1）,KanjiTakahashi1）,AkihiroShinoda2）andTakahiroKugo2）1）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,2）NanbuPlasticsCO.,LTD.近年，眼科診療において血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）の作用を抑制する抗VEGF薬の硝子体内投与の件数が増加している．個々の症例への投与回数も複数回になることが多く，注射時の患者の疼痛緩和や安全性の向上が望まれる．そこで筆者らは，穿刺時抵抗を低く抑える針の開発を行った．Inophthalmicpractice,recentyearshaveseenanincreaseinthenumberofintravitrealanti-VEGFdruginjectionsthatinhibittheeffectsofvascularendothelialgrowthfactor.Byloweringthepunctureresistanceoftheneedleatthetimeofinjection,itcanbeexpectedthatinjectionscanbeincreasedinbothnumberandsafety,andthatpatientpaincanbealleviated.Wethereforedevelopedaneedleforloweringinjectionresistance.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1784?1788,2016〕Keywords：抗VEGF薬，硝子体内注射，注射針，穿刺時抵抗，注射時疼痛．anti-VEGFdrug,intravitrealinjection,needle,resistanceatthetimeofinjection,painatthetimeofinjection.はじめに近年，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）の作用を阻害する抗VEGF薬が登場し，眼底疾患，とくに黄斑疾患の治療における硝子体内注射の件数が増加している．最初は加齢黄斑変性のみであった適応疾患も近視性血管新生黄斑症，網膜中心・分枝静脈閉塞症や糖尿病網膜症による黄斑浮腫へと広がり，今後さらに硝子体内注射の件数は増加するものと考えられる．この硝子体注射はどの施設も同じような方法で行っており1），その際に使用する眼科用針は一般的には30ゲージ（G）針であることが多いが，複数回行うことが多い硝子体内注射による強膜などの組織損傷や穿刺時の抵抗を軽減させ，患者の疼痛も緩和するために，さらにゲージの細い針を開発することは重要である．すでに30G針よりも細い針について報告されているが2?4），筆者らはさらに刺入時抵抗が小さく穿刺時疼痛を緩和するうえで，以下の①?③に示すような特徴をもつ31G針の開発に取り組んだ．①従来の針（30G針）よりも切れ味がよく，細いことによる低侵襲性の実現．②穿刺時の抵抗を小さくすることによる痛みと怖さの低減．③針の長さを適正化することによる針先が刺入部の対側網膜に到達するリスクの低減．I開発した針の仕様および評価方法1.針の仕様現在一般的に多く使われている30Gよりも細い31Gの硝子体内注射用針（以下，31G針）を開発した．仕様を表1に示す．今回，比較に用いた30G針は，ニプロ社製ディスポーザブル眼内注射針（30G：製品コード00-221：以下，30G針）である．外径は30G針が0.30mmなのに対し，31G針では0.26mm（?13.3％）である．内径は0.13mmから0.16mm（＋23.1％）に拡大し，薬剤注入時の抵抗が小さくなるようにした．針の長さを31G針は12mmにし，穿刺時に対側の網膜を誤って刺すリスクを低下させ，より安全性を高めた（表1）．2.評価方法評価は下記の3つの方法により実施し，30G針と比較した．1）ポリウレタンフィルムを使用して，切れ味，針が各部位を通過するときの穿刺時抵抗を測定して各針の評価を行った．また，ポリウレタンフィルムの穿刺痕を観察し，これについても両針の比較評価を行った．2）実際の生体への穿刺に近いものとして，入手が可能である豚眼への刺入時の穿刺時抵抗を測定し評価した．3）実際に31G針で患者に硝子体注射を行い，医師と患者に聞き取り調査を行った．なお，穿刺時抵抗の測定にあたっては，30G針，31G針のどちらの針も構造的に先端部，ジャンクション部，アゴ部，胴部とがあるので，その部位ごとの抵抗値を測定した（図1）．1）試験用フィルムの選定と穿刺時抵抗の測定①硬度と厚さの異なるポリウレタンフィルムを数種用意した．②30G針を用意したポリウレタンフィルムに穿刺し，実際の硝子体注射時とほぼ同じ穿刺時の感覚のポリウレタン使用することとした．③穿刺時抵抗を測定するにあたって，イマダ社製の最大荷重5Nのデジタルプッシュプルゲージを装着したオートグラフ/万能試験機を使用した．測定時の穿刺速度は20mm/minとし，ポリウレタンフィルムに対して30G針と31G針の両者を垂直に穿刺し，それぞれの抵抗値を測定した（図2）．測定はそれぞれの針について5回とした．④穿刺時にできる穿刺痕をそれぞれの針について計測した．穿刺した後のポリウレタンフィルムを縦方向に伸長して穿刺口を開口させ，穿刺痕の写真撮影を行った．2）豚眼による穿刺時抵抗測定①今回の穿刺時抵抗測定に使用する豚眼は，摘出してから28?30時間以内のものを使用した．②穿刺方法は，ポリウレタンフィルムのときと同じように，30G針と31G針で各々5眼ずつ行った．穿刺時抵抗測定は，イマダ社製のデジタルプッシュプルゲージを使用し，測定時の穿刺速度は20mm/minとして豚眼に垂直に刺さるように穿刺した（図3）．③豚眼は測定当日に豚処理施設で豚眼摘出後，保冷容器に入れて研究施設へ持ち帰ったものを利用した．個体間，摘出からの経過時間による影響が大きいことも考えられたので，豚眼の摘出後の経過時間（4?6時間，10?12時間，22?30時間，35?37時間）による穿刺時抵抗への影響も確認した．3）臨床症例における使用今回，31G針を関西医科大学附属病院眼科で硝子体注射を受けた患者40人に使用した（今回使用した31G針はすでに眼科硝子体内注射用針としての使用認可取得済み）．10名の医師がそれぞれ4名の患者に使用した．眼球刺入時の抵抗について各医師から注射後の聞き取りを行い，注射された患者には，これまでの注射時の痛みとの比較を聞き取り調査した．患者には従来の30G針から31G針に変更しての注射であることは告げずに行った．II測定結果1.試験用フィルムによる穿刺時抵抗の測定結果ポリウレタンフィルムに30G針，31G針を穿刺した結果を図4と表2とに示す．両者とも穿刺すると先端部，ジャンクション部と抵抗値が上がり，アゴ部が穿通するときに最大の抵抗値を示した．それぞれの針についての実測値は表2のとおりであるが，F0（先端部）の穿刺時抵抗は30G針に比べて31G針では36％低減しており，穿刺時抵抗およびストロークが小さくなっていることから切れ味が改善されていることがわかる．F1（ジャンクション部）先端刺入後からジャンクション部を乗り越えるまでの穿刺時抵抗については30％低減しており，この部位でも抵抗が改善されていた．F2（アゴ部）については30G針，31G針ともに同等の値を示した．F3（胴部）についての穿刺時抵抗は，30G針より31G針で17％低減していた．2.試験用フィルム穿刺口の観察結果穿刺時に使用したポリウレタンフィルムに開けられた穿刺痕を30G針と31G針とで5眼ずつ比較した．測定は，穿刺試験で使用したポリウレタンフィルム（t＝0.3mm）をクリップで挟み込み，屈曲した箇所に，垂直方向からに針を穿刺し，穿刺痕が少し開いている状態を作り，穿刺箇所をマイクロスコープにより拡大計測した．従来の30G針ではカット長が平均0.285mm（0.244?0.273mm；SD＝0.010）であったのに対して，今回の31G針のカット長は平均0.235mm（0.219?0.238mm；SD＝0.007）とカット長が0.05mm有意に短くなっていた（p＝0.0018＜0.01）（図5）．3.豚眼による穿刺時抵抗の測定結果30G針と31G針とにおける測定結果を図6と表3とに示す．両者の針による穿刺時抵抗値はポリウレタンフィルムにおける結果と同じように，30G針のときよりも31G針のときのほうが低い値を示し，31G針の最大穿刺時抵抗値は46％低減していた．4.豚眼の抽出経過時間による穿刺時抵抗への影響確認試験結果豚眼の死後摘出時間と穿刺時抵抗値との関係を図7と表4に示す．死後から摘出時間が長いほど，30G針，31G針ともに最大穿刺時抵抗値は高くなったが，31G針の穿刺時抵抗のほうが低い値を示した．5.臨床症例での結果今回，31G針を延べ40名の患者に使用したが，使用した10名の医師すべてから，従来の30G針よりも刺入時の抵抗が少なく，抜去時の刺入部からの逆流もほとんど認めなかったという回答を得た．また，この31G針で注射を受けた患者の半数で，これまでの注射時よりも痛みが小さいとの感想であった．III考察近年，加齢黄斑変性に抗VEGF薬の硝子体注射を行うようになり，その後，強度近視性血管新生黄斑症，糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫に対しても適応が拡大され，硝子体注射の実施件数は激増している．また，疾患が再燃すれば再投与を行うので患者一人に行う回数も増加している．こういった背景や合併症予防の観点からも，硝子体注射を行う際の侵襲は小さいことが望まれる．今回，刺入口の面積を小さくし，刺入時の抵抗も低くする目的で31G針の開発を行った．どの注射針も先端部からジャンクション部，アゴ部を経て針の胴部へと至る．穿刺時の抵抗値は，これら各部のなす角度や針の太さの影響を受ける．今回，試用した31G針の各部の角度を調節して外径を0.30mmから0.26mmに小さくすることで，従来の30G針よりポリウレタンフィルムで21％，豚眼で40％程度低い抵抗値を得た．すでに販売されている31G針（デントロニクス社製31G針）は外径が0.28mmであるのに対して，今回筆者らが開発した31G針は外径が0.26mmと細く，これまで多く使用されている30G針（ニプロ社製30G針）の内径が0.15mmに対して，今回開発した31G針は内径が0.16mmとほぼ同じ内径を確保していることから，穿刺時抵抗は小さく，薬剤注入時の抵抗は従来の針と変わらない針となった．今回の31G針の穿刺時抵抗値が小さくなったことによると考えられるが，硝子体注射実施医の注射針刺入時に感じた抵抗は従来針よりも小さく，また患者の感じる痛みも軽減していた．おわりに今回の硝子体内注射用の針の開発により，繰り返し行うことが多い硝子体内注射を受ける患者への侵襲を小さくすることで，注射時の痛みの軽減や創口の狭小化による感染リスクの低減を図ることができると思われ，より硝子体内注射を安全に行うことに寄与できると思われる．文献1）永井由巳：抗VEF薬投与時の注意点．あたらしい眼科30：1689-1693,20132）PulidoJS,ZobitzME,AnKN：Scleralpenetrationforcerequirementsforcommonlyusedintravitrealneedles.Eye（Lond）21：1210-1211,20073）HultmanDI,NewmanEA：Amicro-advancerdeviceforvitrealinjectionandretinalrecordingandstimulation.ExpEyeRes93：767-770,20114）EatonAM,GordonGM,WafapoorHetal：Assessmentofnovelguardedneedletoincreasepatientcomfortanddecreaseinjectiontimeduringintravitrealinjection.OphthalmicSurgLasersImagingRetina44：561-568,2013〔別刷請求先〕永井由巳：〒573-1010大阪府枚方市新町2-5-9関西医科大学眼科学教室Reprintrequests：YoshimiNagai,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity.2-5-1,Shinmachi,Hirakata,Osaka573-1010,JAPAN1784（106）0910-1810/16/\100/頁/JCOPY表1従来品と検討した針の仕様比較表図1穿刺時抵抗─カヌラ評価箇所の位置関係図2穿刺時抵抗値を測定する際に使用したデジタルプッシュプルゲージメーカー：（株）イマダ，仕様：ZP-5N，穿刺スピード：20mm/min．図3豚眼への穿刺（107）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161785図4ポリウレタンフィルム穿刺時抵抗測定結果a：30G針（従来品）による穿刺結果．b：31G針による穿刺結果．F0：先端部，F1：ジャンクション部，F2：アゴ部，F3：胴部．表230G針と31G針とのポリウレタンフィルム穿刺時抵抗値の結果1786あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（108）図5ポリウレタンフィルム穿刺時抵抗測定時の穿刺痕比較図6豚眼における穿刺時抵抗測定結果a：30G針（従来品）による穿刺結果．b：31G針による穿刺結果．表3豚眼における穿刺試験結果（各群n＝5）（109）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161787図7豚眼の摘出時間と穿刺時最大抵抗値表4穿刺時最大抵抗値（平均値（gf）：各群各時間枠につきn＝5）1788あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（110）
360°Suture Trabeculotomy変法とTrabeculotomyの術後眼圧下降効果の比較検討
2016年12月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科33（12）：1779?1783，2016c360°SutureTrabeculotomy変法とTrabeculotomyの術後眼圧下降効果の比較検討木嶋理紀＊1陳進輝＊1新明康弘＊1大口剛司＊1新田朱里＊2新田卓也＊2石田晋＊1＊1北海道大学大学院医学研究科眼科学分野＊2回明堂眼科・歯科ComparisonofPostoperativeIntraocularPressureReductionbetweenModified360-degreeSutureTrabeculotomyand120-degreeTrabeculotomyRikiKijima1）,ShinkiChin1）,YasuhiroShinmei1）,TakeshiOhguchi1）,AkariNitta2）,TakuyaNitta2）andSusumuIshida1）1）DepartmentofOphthalmology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）KaimeidoOphthalmicandDentalClinic目的：同一症例での360°suturetrabeculotomy（S-LOT）変法，金属ロトームによる120°trabeculotomy（LOT）の術後経過の比較．対象および方法：2005年8月?2008年3月に，同一症例において片眼にS-LOT変法，他眼にLOTを施行し，2年以上経過観察できた7例14眼を対象に，診療録をもとに後ろ向きに検討を行った．結果：7例中4例でS-LOT眼の眼圧下降効果がLOT眼に比べて大きく，そのうち2例でLOT眼のみでは眼圧下降が不十分であったため，緑内障追加手術を必要とした．7例中3例は両眼の比較で術後眼圧に統計学的な有意差がなかった．S-LOT眼では経過観察中に緑内障追加手術を必要とした症例はなかった．全例の平均眼圧でみると，術後6，9，12，24，48カ月の時点でS-LOT眼のほうがLOT眼に比較して統計学的に有意に眼圧が低かった．結論：S-LOT変法はLOTに比べ，より強い眼圧下降効果が得られる可能性がある．Purpose：Toevaluatetheoutcomeofmodified360-degreesuturetrabeculotomy（S-LOT）ascomparedwith120-degreetrabeculotomy（LOT）inthesamepatients.SubjectsandMethods：Thisretrospectivecaseseriesstudycomprised14eyesof7patientstreatedbetweenAugust2005andMarch2013atHokkaidoUniversityHospital.WeperformedS-LOTononeeyeandLOTonthefelloweyeinthesamepatient.Wethenobservedthepatientsoveraperiodofatleasttwoyears.Results：PostoperativeIOPafterS-LOTwaslowerthanafterLOTin4ofthe7patients；2ofthe7requiredadditionalglaucomasurgeriesontheLOTeyes；3ofthe7showednosignificantdifferenceinpostoperativeIOPbetweenS-LOTandLOTeyes.MeanpostoperativeIOPafterS-LOTwassignificantlylowerthanafterLOTat6,9,12,24and48months.Conclusion：S-LOTmightbemoreeffectivethanLOTinreducingpostoperativeIOP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1779?1783,2016〕Keywords：360°suturetrabeculotomy変法，trabeculotomy，眼圧，線維柱帯の切開範囲．amodified360-degreesuturetrabeculotomy,trabeculotomy,intraocularpressure（IOP）,incisionrangeoftrabecularmeshwork.はじめに流出路再建術は濾過手術に比べると，術後も濾過胞をもたずに眼球を閉鎖状態に保ち，より生理的な房水循環を維持できるという点で優れているが，術後の眼圧下降が濾過手術に比べて小さいという問題点がある1）．近年さまざまな流出路再建術が試みられているが，その手術効果を濾過手術と比較した場合，流出路再建術では症例間の眼圧下降効果にバラツキが大きく2），個体差を排除して眼圧下降効果を検討するためには，同一個体の左右眼でその効果を比較することが望ましい．流出路再建術の一つである360°suturetrabeculotomy（SLOT）変法は，金属ロトームの代わりに先端を丸く加工した5-0ナイロン糸を用い，Schlemm管内壁および線維柱帯を360°切開する．これはBeckら3）が報告した360degreestrabeculotomyをChinら4）が改良し，粘弾性物質をSchlemm管内に注入することで通糸率を向上させ，糸を一度前房内に通過させることで容易に線維柱帯を切開できるようにしたものである．S-LOTは金属ロトームによる120°切開のtrabeculotomy（LOT）に比べ，流出抵抗のある線維柱帯をより広範に切開できるという特徴がある．開放隅角緑内障を対象とした筆者らの研究では，術後1年の時点でのS-LOT変法の平均眼圧はLOTと比較して有意に低く，必要とする抗緑内障点眼数も少ないことを報告した4）．しかしながら，あくまでもこれは別々の症例による平均眼圧での比較であって，同一個体の左右眼で，長期にわたってその効果を比較した報告ではない．今回筆者らは同一症例において片眼にS-LOT変法を，他眼にLOTを施行し，2年以上経過観察できた症例の術後経過を報告する．I対象および方法2005年8月?2013年3月に北海道大学病院眼科において，片眼にS-LOT変法（S-LOT眼，S-LOT群）を，もう片眼にLOT（LOT眼，LOT群）を施行した7例14眼を対象とし，診療録をもとに後ろ向きに検討した．いずれの眼も緑内障手術（レーザーを含む）の既往はなく，白内障手術を含めた内眼手術の既往もなかった．2つの手術は同時期，もしくはLOTを先に行った．同時期（同一入院期間）に両者を行う場合は，眼圧がより高い眼に対して先にS-LOT変法を施行し，その後他眼にLOTを行った．眼圧下降が得られず追加緑内障手術を要した症例は，追加手術を施行した時点で観察終了とした．手術に際して，対象患者には十分説明を行ったうえで同意を得，またこの研究については，北海道大学病院自主臨床研究審査委員会の承認を得た（自016-0060）．術後平均観察期間はS-LOT群50.6±16.2カ月，LOT群43.7±27.8カ月であった．男性4例，女性3例で，手術時平均年齢はS-LOT群が45.4±20.4歳，LOT群が43.7±18.4歳であった．術前平均眼圧はS-LOT群が37.1±14.4mmHg，LOT群が30.6±10.6mmHgであった．術前平均抗緑内障点眼数はS-LOT群が3.0±0.6，LOT群が3.1±0.4であった．炭酸脱水酵素阻害薬の内服を要した症例はS-LOT群が3例，LOT群が4例であった．術前のHumphrey静的視野検査（HFA）によるMD値の平均はS-LOT群が?8.9±8.0dBで，LOT群が?10.5±12.5dBであった．これらの項目に関してS-LOT群とLOT群の間には，すべて有意差はみられなかった（Wilcoxonsigned-ranktest，c2独立性の検定，p＞0.05）．全例有水晶体眼で，白内障同時手術をしたものは含まれていない（表1）．病型は原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma：POAG）2例，発達緑内障2例，ぶどう膜炎による続発緑内障（uveiticglaucoma：UG）2例，ステロイド緑内障1例であった．それぞれの症例において術後1，3，6，9，12，18，24，30，36，42，48，54，60カ月の眼圧と抗緑内障点眼数について左右眼を比較して検討を行った．また，S-LOT群，LOT群で全例の平均眼圧と術後経過時間について検討を行った．II結果各症例の術後眼圧経過を図1に示した．各症例の病型は症例1と3が発達緑内障，2と6がPOAG，4と5がUG，7がステロイド緑内障である．LOTを施行した7眼中2眼は眼圧下降が不十分であったため，1眼（症例1）は別な部位にLOTを，もう1眼（症例2）には線維柱帯切除術の追加を行い，観察期間より脱落とした．7例中2例（症例3と4）は，経過観察期間中一貫してS-LOT眼はLOT眼に比べ眼圧が低かった（Mann-Whitney’sUtest，p＜0.0001）．眼圧が高く追加手術を要した症例も含めると，7例中4例（症例1?4）でS-LOT変法のほうがLOTと比較して眼圧下降効果が大きく，うち2例（症例1と3）は発達緑内障の症例だった．残りの3眼では，経過観察期間の最終眼圧において左右差がみられず，うち2例は観察期間全体の術後眼圧に有意な差がなかった（p＞0.05）．症例4と5のUG例のLOT眼では経過観察期間中に白内障が進行したため，白内障手術を施行した．全例の平均眼圧でみると，術後12カ月でS-LOT群11.9±4.1mmHg，LOT群15.4±3.8mmHg，術後24カ月でS-LOT群12.0±4.0mmHg，LOT群14.6±1.5mmHg，術後48カ月でS-LOT群11.8±3.8mmHg，LOT群15.2±2.9mmHgであった．術後6，9，12，24，48カ月の時点でLOT群と比べ，S-LOT群では有意に眼圧が低かった（図2）．最終観察時の平均抗緑内障点眼数はS-LOT群が0.43±0.79，LOT群が1.0±1.2であり，この2群の間に有意差はなく（p＝0.36，Wilcoxonsigned-ranktest），また各群で術前に比べ最終観察時の点眼数は有意に減少していた（LOT：p＝0.03，S-LOT：p＝0.03，Wilcoxonsigned-ranktest）．III考按LOTは症例によってある程度効果にばらつきがあり2），それは臨床的にも筆者らの経験するところである．その要因として，個体差や眼圧上昇を引き起こす病因などが大きな影響を与えていると考えられるが，切開範囲の違いによる影響は明らかではない．開放隅角緑内障を対象とした術後1年の時点での筆者らの研究4）では，LOTよりS-LOTのほうが眼圧下降効果が大きかったが，あくまでもこれは別々の症例による平均眼圧や成功率の群間比較であり，同一症例において比較した報告ではない．個体差や病型の違いを排除し，切開範囲の違いによる眼圧下降効果の影響を調べる今回の同一症例による研究では，7例中4例の症例でS-LOT変法のほうがLOTと比較して眼圧下降効果が優れており，かつその効果が長期にわたって安定的に持続されていたことが確認できた．その眼圧下降効果の違いは，切開範囲の違いによるものと考えられた．切開範囲についての研究は，1989年Rosenquistらが9例18眼の献体眼で検討を行っており，切開範囲が30°，120°，360°と増えるにつれて流出抵抗が減少していくが，直線的な変化をしないこと，また眼灌流圧が高いとき（25mmHg）と低いとき（7mmHg）で違いがあり，高いときは120°が360°になると有意に抵抗が減少するが，低いときには120°から360°に増やしても流出抵抗に有意な減少はみられなかったと報告している5）．今回の症例では，術前平均眼圧はS-LOT群が37.1±14.4mmHg，LOT群が30.6±10.6mmHgと高眼圧であり，眼灌流圧が高めであったことによりS-LOT眼とLOT眼で違いが出やすかったと推測される．しかしながら，今回の症例においても症例5?7のように，S-LOT眼のほうが低い眼圧である傾向はあるものの，あまり差が出にくい症例も存在する．これについては以下の流出路のバリエーションが関係していると推測される．つまり，Schlemm管以降の流出路はバリエーションに富んでおり，Schlemm管からの房水の排出は全周均一なわけではなく，多い部分と少ない部分があるとされ6），さらに，先天的な異常がない健常人でもSchlemm管腔の広さは一定でなく，一周連続していない症例やSchlemm管が重複して存在する例や，Schlemm管からつながる集合管も部位によって密度が異なると，Hannらは報告している7）．120°という部分的な線維柱帯切開を行った場合，房水流出に大きく寄与している集合管を含む部位を切開することができれば大きく眼圧を下降させることはもちろん可能であるが，房水流出にあまり寄与していない部分を切開した場合には眼圧下降効果が小さい可能性があり，切開範囲が広いほうが房水流出に大きく寄与している集合管を含む部分を切開できる確率が高くなると考えられる．つまり，理論上S-LOTはLOTよりも3倍高い確率で房水流出に大きく寄与している集合管を含む部分を切開できるともいえるが，全体の3分の1程度の症例では，両者が同等の眼圧下降効果を示す可能性もある．ただし今回の研究では症例数が十分でないため，線維柱帯の切開範囲と眼圧下降効果について，また術前の眼圧（または眼灌流圧）との関係については今後の検討課題である．IV結論同一症例の左右眼でS-LOT変法とLOTを比較した本研究では，半数以上の症例で明らかにS-LOT変法のほうが眼圧下降効果が高く，その他の症例でも差は小さいものの同様な傾向がみられた．S-LOT変法はLOTに比べ，より強い眼圧下降効果が得られる可能性があると考えられた．文献1）木村智美，石川太，山崎仁志ほか：各種緑内障手術の成績．あたらしい眼科26：1279-1285,20092）ChiharaE,NishidaA,KodoMetal：Trabeculotomyabexterno：analternativetreatmentinadultpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.OphthalmicSurg24：735-739,19933）BeckAD,LynchMG：360degreestrabeculotomyforprimarycongenitalglaucoma.ArchOphthalmol113：1200-1202,19954）ChinS,NittaT,ShinmeiYetal：Reductionofintraocularpressureusingamodified360-degreesuturetrabeculotomytechniqueinprimaryandsecondaryopen-angleglaucoma：apilotstudy.JGlaucoma21：401-407,20125）RosenquistR,EpsteinD,MelamedSetal：Outflowresistanceofenucleatedhumaneyesattwodifferentperfusionpressuresanddifferentextentsoftrabeculotomy.CurrEyeRes8：1233-1240,19896）SwaminathanSS,OhDJ,KangMHetal：Aqueousoutflow：segmentalanddistalflow.JCataractRefractSurg40：1263-1272,20147）HannCR,FautschMP：Preferentialfluidflowinthehumantrabecularmeshworknearcollectorchannels.InvestOphthalmolVisSci50：1692-1697,2009〔別刷請求先〕木嶋理紀：〒060-8638札幌市北区北15条西7丁目北海道大学大学院医学研究科眼科学分野Reprintrequests：RikiKijima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine,N-15,W-7,Kita-ku,Sapporo060-8638,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（101）1779表1患者背景S-LOT群LOT群p値手術時平均年齢45.4±20.4歳43.7±18.4歳0.42術前平均眼圧37.1±14.4mmHg30.6±10.6mmHg0.24術前平均点眼数3.0±0.63.1±0.40.59炭酸脱水酵素阻害薬の内服3例4例0.59術前視野の平均MD値?8.9±8.0dB?10.5±12.5dB0.92年齢は手術時のものなので，手術の時期の違いで差が出ている．全例有水晶体眼で，S-LOT変法，LOTともに単独手術．上記の項目についてWilcoxonsigned-ranktest，c2独立性の検定を行い，各群で有意差はみられなかった．1780あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（102）図1各症例の術後眼圧経過症例1と3が発達緑内障，2と6がPOAG，4と5がUG，7がステロイド緑内障．症例1と2のLOT眼は眼圧下降不十分であったため追加の緑内障手術を施行した．症例4と5のLOT眼は経過観察期間中，白内障手術を施行した．（左右の眼の術後の眼圧をMann-Whitney’sUtestにて検討した）．（103）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161781図2平均眼圧の推移各群の各時点の平均眼圧．術後12カ月でS-LOT群11.9±4.1mmHg，LOT群15.4±3.8mmHg，術後24カ月でS-LOT群12.0±4.0mmHg，LOT群14.6±1.5mmHg，術後48カ月でS-LOT群11.8±3.8mmHg，LOT群15.2±2.9mmHgで，術後6，9，12，24，48カ月で群間に有意差がみられた．（Mann-Whitney’sUtest＊＜0.05＊＊＜0.01）1782あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（104）（105）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161783
リパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果
2016年12月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科33（12）：1774?1778，2016cリパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果井上賢治＊1瀬戸川章＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科IntraocularPressureReductionwithandPrescriptionPatternsofRipasudil,aRhoKinaseInhibitorKenjiInoue1）,AkiraSetogawa1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：リパスジル点眼薬の処方パターンと眼圧下降効果を後ろ向きに調査した．対象および方法：2014年12月?2015年3月に新規にリパスジル点眼薬が投与された161例161眼を対象とした．リパスジル点眼薬が追加された症例（追加群），他の点眼薬から変更された症例（変更群），変更と追加が同時に行われた症例（変更追加群）に分けて，リパスジル点眼薬の処方パターン，投与された理由，投与前後の眼圧などを調査した．結果：全症例の投与前薬剤数は3.9±0.9剤だった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障119例（73.9％），続発緑内障30例（18.6％）などだった．追加群は124例（77.0％），変更群は21例（13.0％），変更追加群は16例（10.0％）だった．投与された理由は追加群と変更追加群は全例が，変更群は14例（66.7％）が眼圧下降効果不十分，7例（33.3％）が副作用出現だった．追加群では投与後に眼圧が有意に下降した（p＜0.01）．結論：リパスジル点眼薬は多剤併用で眼圧下降効果が不十分な原発開放隅角緑内障症例に追加投与されることが多く，眼圧下降は良好である．Purpose：Weretrospectivelyinvestigatedintraocularpressurereductionwithandprescriptionpatternsof0.4％ripasudil.Methods：Atotalof161eyesof161patientswereincluded.Participantsweredividedinto3groups：ripasudilwasaddedtoexistingtreatment（addedgroup）,existingtreatmentwaschangedtoripasudil（changedgroup）,orripasudilwasaddedandreplacedanothermedication（changed/addedgroup）.Intraocularpressure（IOP）wascomparedbeforeandafteradministrationofripasudil.Results：Thenumberofmedicationsusedwas3.9±0.9.Diseasetypeswereopen-angleglaucoma（119cases,73.9％）,secondaryglaucoma（30cases,18.6％）,etal.Atotalof124（77.0％）,21（13.0％）,and16（10.0％）caseswereintheadded,changedandchanged/addedgroups,respectively.Allsubjectsintheaddedandchanged/addedgroupsbeganusingripasudilbecauseofinsufficientIOPreduction.Inthechangedgroup,14（66.7％）and7（33.3％）patientsbeganusingripasudilbecauseofinsufficientIOPreductionandadversereactions.Intheaddedgroup,IOPdecreasedsignificantlyafteradministrationofripasudil（p＜0.01）.Conclusion：WhenmultiplemedicationsdonotproperlymanageIOP,ripasudilmaybeaddedineyeswithopen-angleglaucoma.TheadditionofripasudilwaseffectiveinreducingIOP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1774?1778,2016〕Keywords：リパスジル，処方，追加，変更．ripasudil,prescription,add,change.はじめに緑内障点眼薬治療は単剤から始めて，目標眼圧に達成しない場合は点眼薬の変更あるいは追加が行われる．点眼薬の追加の際には，今まで使用していた点眼薬とは眼圧下降の作用機序の異なる点眼薬を使用することになる．また，点眼薬には副作用もあり，たとえばb遮断点眼薬は呼吸器系や循環器系疾患を有する症例には使用しづらい．そのような理由から従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序の異なる点眼薬の開発が望まれていた．線維柱帯-Schlemm管を介する主経路からの房水排出の促進作用を有するRhoキナーゼ阻害薬のリパスジル点眼薬（グラナテックR，興和創薬）1）が開発され，2014年12月より日本で使用可能となった．Rhoキナーゼ阻害薬の作用機序は巨大空胞の増加2），細胞接着への作用2），細胞-細胞外マトリクス間関係の変化3），短期的な細胞骨格と細胞の収縮性の変化1），細胞外マトリクス産生抑制4），線維柱帯間隙への作用5）が想定されている．リパスジル点眼薬は，日本で行われた臨床治験においては良好な眼圧下降効果が報告されている6?10）．それらの治験ではリパスジル点眼薬の単剤投与6?9），b遮断点眼薬への追加投与9,10），プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与9,10），プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与9）が行われた．しかしこの新しいリパスジル点眼薬が実際に臨床診療の現場でどのような症例に使用されているのかを調査した報告はない．そこで今回，リパスジル点眼薬が使用可能となってから初期の4カ月間に投与された症例のデータを後ろ向きに調査した．I方法2014年12月?2015年3月に，井上眼科病院に通院中で新規にリパスジル点眼薬（1日2回点眼）が処方された連続した161例161眼を対象とした．眼科医師24名が処方していた．両眼にリパスジル点眼薬が処方された症例は眼圧の高い眼を，眼圧が同値の症例は右眼を解析に用いた．対象を以下の3群に分けた．リパスジル点眼薬が他の点眼薬に追加投与された症例（追加群），他の点眼薬がリパスジル点眼薬に変更された症例（変更群），他の点眼薬の変更とリパスジル点眼薬の追加投与が同時に行われた症例，あるいは他の点眼薬とリパスジル点眼薬が同時に追加投与された症例（変更追加群）とした．3群の患者背景〔年齢，投与前眼圧，投与前視野検査のmeandeviation（MD）値，使用薬剤数〕を比較した．なお配合点眼薬は2剤として，アセタゾラミド内服は錠数にかかわらず1剤として解析した．視野検査はHumphrey視野計（カール・ツァイス社）プログラム30-2SITA-Standardを使用した．変更群では変更された点眼薬を調査した．追加群では使用薬剤を調査した．リパスジル点眼薬投与1,3カ月後の眼圧を調査し，投与前と比較した．リパスジル点眼薬投与後の中止例を調査した．各群のリパスジル点眼薬が投与された理由を診療録から調査した．統計学的検討は3群の患者背景の比較にはKruskal-Wallis検定，投与前後の眼圧の比較にはANOVABonferroni/Dunn検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．II結果全症例161例のうち男性76例，女性85例，年齢は64.8±13.1歳（平均±標準偏差），22?92歳だった（図1）．投与前眼圧は21.6±6.2mmHg，8?44mmHgだった．投与前視野検査のMD値は?10.7±8.0dB，?31.2?2.1dBだった．投与前薬剤数は3.9±1.0剤，1?7剤だった．病型は原発開放隅角緑内障119例（73.9％），続発緑内障30例（18.6％），高眼圧症5例（3.1％），原発閉塞隅角緑内障4例（2.5％），先天緑内障3例（1.9％）だった．追加群は124例（77.0％），変更群は21例（13.0％），変更追加群は16例（10.0％）だった．年齢は追加群64.9±14.2歳，変更群63.3±10.5歳，変更追加群66.0±6.2歳で同等だった（p＝0.619）．投与前眼圧は追加群22.0±6.6mmHg，変更群19.2±3.2mmHg，変更追加群21.3±5.8mmHgで同等だった（p＝0.243）．投与前視野検査のMD値は追加群?10.9±8.5dB，変更群?11.1±6.9dB，変更追加群8.3±5.7dBで同等だった（p＝0.688）．使用薬剤数は追加群3.9±1.0剤，変更群3.9±0.8剤，変更追加群3.7±1.1剤で同等だった（p＝0.872）．追加群の使用薬剤数は1剤2例（1.6％），2剤9例（8.9％），3剤19例（13.7％），4剤67例（54.9％），5剤24例（18.5％），6剤2例（1.6％），7剤1例（0.8％）だった．追加群の使用薬剤を表1に示す．4剤がもっとも多く，そのうちもっとも多い組み合わせはプロスタグランジン関連点眼薬＋a2刺激点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害/b配合点眼薬だった．変更群の変更前点眼薬はブリモニジン点眼薬10例（47.6％），ブナゾシン点眼薬7例（33.3％），0.5％チモロール点眼薬2例（9.5％），ラタノプロスト点眼薬1例（4.8％），1％ドルゾラミド点眼薬1例（4.8％）だった．リパスジル点眼薬が投与された理由は，追加群と変更追加群では全例が眼圧下降効果不十分で，変更群では眼圧下降効果不十分14例（66.7％），副作用出現7例（33.3％）だった（図1）．副作用の内訳は結膜充血1例，アレルギー性結膜炎3例，結膜充血＋アレルギー性結膜炎1例，眼掻痒感1例，流涙1例だった．眼圧は追加群では投与前（22.0±6.6mmHg）と比べて投与1カ月後（19.4±5.4mmHg），投与3カ月後（18.6±5.7mmHg）には有意に下降した（p＜0.01）（図2）．変更群では投与前（19.2±3.2mmHg）と投与1カ月後（18.0±3.7mmHg）には同等だったが，投与3カ月後（17.5±4.2mmHg）には投与前と比べて有意に下降した（p＜0.01）．変更追加群では投与前（21.3±5.8mmHg）と投与1カ月後（19.4±4.7mmHg），投与3カ月後（18.5±4.8mmHg）は同等だった（p＝0.206）．中止例は追加群9例（7.3％）で，内訳は来院中断3例，他剤追加2例，緑内障手術施行2例，選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）施行1例，希望により転医1例だった．変更群は1例（4.8％）で，来院中断だった．変更追加例は1例（6.3％）で，他剤追加だった．III考按今回の症例ではリパスジル点眼薬は多剤併用（平均3.9剤）に追加投与される症例が多かった．配合点眼薬は2剤として解析したが，配合点眼薬を1剤として解析した場合も使用薬剤数は平均3.3±0.9剤だった．リパスジル点眼薬は，線維柱帯-Schlemm管を介した主経路からの房水排出促進作用という従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序が異なる薬である1）．今回の結果からは，多剤併用をしても従来の点眼薬では眼圧下降効果が不十分，言い換えればもう少し眼圧を下降させたい症例に投与されたと考えられる．リパスジル点眼薬が投与された理由も，追加群と変更追加群では全例が眼圧下降効果不十分であった．点眼薬を3剤以上使用している患者ではアドヒアランスが低下するという報告もあり11），4剤目，5剤目などに処方することに疑問もある．多剤併用でも眼圧下降効果不十分な症例では本来手術を施行すべきであるが，線維柱帯切除術では浅前房，脈絡膜?離，低眼圧黄班症，濾過胞炎，眼内炎などの合併症が出現することもあり，患者の視機能を低下させる危険もある．とくに眼内炎では硝子体手術を施行しても失明する危険もある．濾過胞関連感染症は平均2.5年の観察期間で1.5±0.6％と高率に報告されている12）．そのため余命が短いと考えられる高齢者では，手術ではなく点眼薬や内服薬の多剤併用が行われることが多いと考えられる．点眼薬による副作用が出現した症例では，その点眼薬を中止する必要がある．その際に眼圧下降を考慮すると，他の眼圧下降機序を有する点眼薬を投与することになる．なぜならば眼圧下降の作用機序が異なる点眼薬のほうが同じ副作用が出現しづらいからである．リパスジル点眼薬は眼圧下降の作用機序が他の点眼薬と異なるために，点眼薬の変更の際に使用されやすいと考えられる．多剤併用例では他の点眼薬の選択肢が少ないので新規に使用可能となったリパスジル点眼薬が使用されたと考えられる．今回の症例においても副作用出現によりリパスジル点眼薬へ変更された症例の使用前薬剤数は3.7±0.8剤と多剤併用症例だった．リパスジル点眼薬の眼圧下降幅は単剤投与では2.7?4.0mmHg6），3.5mmHg7），ピーク時6.4?7.3mmHgとトラフ時1.6?4.3mmHg8），ピーク時3.7mmHgとトラフ時2.6mmHg9）と報告されている．b遮断点眼薬への追加投与ではピーク時2.9mmHgとトラフ時2.4mmHg10），ピーク時3.0mmHgとトラフ時2.2mmHg9）と報告されている．プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与ではピーク時2.4mmHgとトラフ時1.4mmHg9），ピーク時3.2mmHgとトラフ時2.2mmHg10）と報告されている．プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与ではピーク時1.7mmHgとトラフ時1.7mmHgと報告されている9）．今回の追加群での眼圧下降幅は2.6?3.4mmHgで，追加投与の報告9,10）とほぼ同等だった．しかし今回の症例には眼圧をピーク値と思われる午前中に測定した症例やトラフ値と思われる夕方に測定した症例も含まれており，今後さらなる解析が必要である．今回は眼圧が上昇した際にリパスジル点眼薬が投与された症例もあり，眼圧下降効果の評価としては考慮する必要があったかもしれない．また症例のエントリー期間が冬から春であったために，眼圧が上昇していた可能性もある．リパスジル点眼薬の投与中止例は，単剤投与では7日間投与で0％6），8週間投与で0％7），52週間投与で35.8％9），b遮断点眼薬への追加投与では8週間投与で1.9％10），52週間投与で30.0％9），プロスタグランジン関連点眼薬への追加投与では8週間投与で2.9％10），52週間投与で25.8％9），プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与では52週間投与で27.1％9）と報告されている．今回のリパスジル点眼薬の投与中止例は追加群7.3％，変更群4.8％，変更追加群6.3％と過去の短期投与の報告6,7,10）より多く，長期投与の報告9）より少なかった．その原因として治験と臨床現場の症例の違い，今回は多剤併用症例が多かったこと，今回は投与期間が短期投与と長期投与の間である3カ月間だったことなどが考えられる．いずれにせよリパスジル点眼薬の安全性は良好と考えられる．交感神経a2受容体刺激薬であるブリモニジン点眼薬が2012年5月に日本で使用可能になった．ブリモニジン点眼薬も従来の点眼薬とは眼圧下降の作用機序が異なる薬だった．ブリモニジン点眼薬が使用可能となった初期の処方例，とくに追加投与では，追加投与前の使用薬剤数は1剤12.7％，2剤21.8％，3剤以上65.5％と多剤併用例が多いと報告13）されており，今回もほぼ同等だった．今回のリパスジル点眼薬を追加投与した症例の眼圧下降効果と安全性は良好であったので，リパスジル点眼薬は，今後は2剤目，3剤目など早い段階で使用される可能性がある．リパスジル点眼薬は多剤併用で眼圧下降効果が不十分な原発開放隅角緑内障症例に対して追加投与されることが多い．3剤目，4剤目，5剤目に投与されたリパスジル点眼薬の眼圧下降効果とアドヒアランスに疑問は残るが，実際の臨床現場では多剤併用症例への追加投与が多かった．追加投与された症例の眼圧下降効果と安全性は短期的には良好だった．今後は長期的にリパスジル点眼薬の眼圧下降効果と安全性を検討する必要がある．文献1）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：EffectsofRhoassociatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandoutflowfacility.InvestOphthalmolVisSci42：137-144,20012）KamedaT,InoueT,InataniMetal：TheeffectofRhoassociatedproteinkinaseinhibitoronmonkeySchlemm’scanalendothelialcells.InvestOphthalmolVisSci53：3092-3103,20123）KogaT,KogaT,AwaiMetal：Rho-associatedproteinkinaseinhibitor,Y-27632,inducesalterationsinadhesion,contractionandmotilityinculturedhumantrabecularmeshworkcells.ExpEyeRes82：362-370,20064）FujimotoT,InoueT,KamedaTetal：InvolvementofRhoA/Rho-associatedkinasesignaltransductionpathwayindexamethasone-inducedalterationsinaqueousoutflow.InvestOphthalmolVisSci53：7097-7108,20125）RaoPV,DengPF,KumarJetal：ModulationofaqueoushumoroutflowfacilitybytheRhokinase-specificinhibitorY-27632.InvestOphthalmolVisSci42：1029-1037,20016）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K-115.JAMAOphthalmol131：1288-1295,20137）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase2randomizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,k-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,20138）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Intra-ocularpressure-loweringeffectsofaRhokinaseinhibitor,ripasudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,20159）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：One-yearclinicalevaluationof0.4％ripasudil（K-115）inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOphthalmol94：e26-e34,201610）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Additiveintraocularpressure-loweringeffectsoftheRhokinaseinhibitorripasudil（K-115）combinedwithtimololorlatanoprost：Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133：755-761,201511）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalongtermpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,200912）YamamotoT,KuwayamaY,CollaborativeBleb-relatedInfectionIncidenceandTreatmentStudyGroup：Interimclinicaloutcomesinthecollaborativebleb-relatedinfectionincidenceandtreatmentstudy.Ophthalmology118：453-458,201113）中島佑至，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬の追加投与による眼圧下降効果と安全性．臨眼68：967-971,2014〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-kuTokyo101-0062,JAPAN0197170-41810/あ160910-1810/16/\100/頁/JCOPY図1追加群，変更群，変更追加群の背景とリパスジル点眼薬投与理由（97）あたらしい眼科Vol.33，No.12，20161775表1追加群における投与前薬剤1剤（2例，1.6％）CAI2例（100％）2剤（9例，8.9％）PG＋CAI3例（3.3％）b＋CAI2例（22.2％）CAI/b配合剤2例（22.2％）PG＋b1例（11.1％）PG＋a21例（11.1％）3剤（19例，13.7％）PG＋b＋CAI5例（26.3％）a2＋CAI/b配合剤3例（26.3％）PG＋CAI＋a23例（15.8％）a2＋PG/b配合剤2例（10.5％）PG＋CAI/b配合剤2例（10.5％）CAI内服＋CAI/b配合剤1例（10.5％）PG＋b＋a11例（5.3％）CAI＋CAI内服＋a21例（5.3％）CAI＋PG/b配合剤1例（5.3％）4剤（67例，54.9％）PG＋a2＋CAI/b配合剤39例（58.2％）CAI＋a2＋PG/b配合剤6例（13.4％）PG＋b＋CAI＋a27例（10.4％）CAI内服＋a2＋CAI/b配合剤3例（4.5％）PG＋b＋CAI＋a12例（3.0％）PG＋CAI＋a1＋a22例（3.0％）PG＋CAI＋CAI内服＋a22例（3.0％）PG＋a1＋CAI/b配合剤2例（3.0％）PG＋CAI＋ab＋a21例（1.5％）CAI＋a1＋PG/b配合剤1例（1.5％）a1＋a2＋PG/b配合剤1例（1.5％）PG＋CAI内服＋CAI/b配合剤1例（1.5％）5剤（24例，18.5％）PG＋CAI内服＋a2＋CAI/b配合剤7例（29.2％）PG＋b＋CAI＋CAI内服＋a26例（29.2％）PG＋a1＋a2＋CAI/b配合剤4例（12.5％）PG＋a2＋ピロカルピン＋CAI/b配合剤1例（4.2％）PG＋b＋CAI＋a1＋ピロカルピン1例（4.2％）PG＋CAI＋CAI内服＋ab＋a21例（4.2％）PG＋b＋CAI＋a1＋a21例（4.2％）CAI＋a2＋ピバレフリン＋PG/b配合剤1例（4.2％）PG＋CAI＋CAI内服＋a1＋a21例（4.2％）PG＋b＋CAI＋CAI内服＋a11例（4.2％）6剤（2例，1.6％）PG＋CAI内服＋a1＋a2＋CAI/b配合剤2例（100％）7剤（1例，0.8％）PG＋b＋CAI＋CAI内服＋a1＋a2＋ピロカルピン1例（100％）b：b遮断点眼薬，PG：プロスタグランジン関連点眼薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害点眼薬，a1：a1遮断点眼薬，a2：a2刺激点眼薬1776あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（98）図2リパスジル点眼薬投与前後の眼圧（99）あたらしい眼科Vol.33，No.12，201617771778あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（100）
全層角膜移植後に発症したAbiotrophia defectiva感染による角膜潰瘍の1例
2016年12月31日 土曜日《原著》あたらしい眼科33（12）：1769?1773，2016c全層角膜移植後に発症したAbiotrophiadefectiva感染による角膜潰瘍の1例林寺健森洋斉子島良平野口ゆかり加藤美千代岩崎琢也宮田和典宮田眼科病院ACaseofCornealUlcerwithAbiotrophiadefectivaInfectionafterPenetratingKeratoplastyTakeshiHayashidera,YosaiMori,RyoheiNejima,YukariNoguchi,MichiyoKato,TakuyaIwasakiandKazunoriMiyataMiyataEyeHospital口腔内常在菌の一つで，感染性心内膜炎の主要起因菌Abiotrophiadefectiva（以下，A.defectiva）が分離された移植角膜潰瘍の1例を報告する．13年前に右眼の全層角膜移植を受けた84歳の女性が右眼の疼痛を主訴として来院し，移植角膜の上皮欠損と羽毛状浸潤，前房内炎症と結膜充血を認めた．病巣擦過標本では多数のグラム陽性球菌を検出し，培養検査ではレボフロキサシン耐性，セフメノキシム，クロラムフェニコール感受性を示すA.defectivaが分離された．感受性を示した抗菌薬投与により，角膜病変は徐々に縮小し，3カ月後に石灰化とともに治癒した．本例は日本で最初のA.defectivaによる角膜潰瘍の報告例である．本菌の分離は通常培養ではかなり困難であり，角膜潰瘍の細菌分離陰性例では起因菌の一つとして考慮する必要性がある．本症例の特徴として，ステロイド点眼中の移植角膜片の発症，真菌性角膜炎に類似，緩徐な病原体増殖があげられる．普段みられないような細隙灯顕微鏡所見を示す角膜炎例では，通常の細菌培養では見落とされやすい細菌感染の可能性を考慮した細菌学的検査を実施し，適切な抗菌薬を選択することが大切である．Abiotrophiadefectiva（A.defectiva）isknowntobeoneoftheimportantpathogenscausingendocarditis.WereporthereacaseofcornealulcercausedbyA.defectivaafterpenetratingkeratoplasty（PKP）.An84-year-oldfemalecomplainedofapainfultransplantedeye13yearsafterPKP.Slit-lampexaminationrevealedcornealulcerswithconsolidatedplaquewithfuzzymargin,cellinfiltrationintheanteriorchamberandconjunctivalinjection.NumerousGram-positivecocciweredetectedinthesmearscrapedfromthecorneallesion.Levofloxacin-resistantA.defectivawasisolatedfromthelesion.Withtopicalinstillationofcefmenoximeandchloramphenicol,thecornealulcerhealedcompletelywithin3months.ThisisthefirstcaseofcornealulcerbyA.defectivainJapan.BacteriologicalexaminationisimportantinobtainingagoodprognosisinAbiotrophiakeratitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（12）：1769?1773,2016〕Keywords：Abiotrophiadefectiva，角膜潰瘍，全層角膜移植，薬剤感受性．Abiotrophiadefectiva,cornealulcer,penetratingkeratoplasty,antibiogram.はじめにAbiotrophiadefectivaは普遍的な口腔内常在菌で，その形状は連鎖球菌に類似し，栄養素としてピリドキソールあるいはL-システインを要求するグラム陽性球菌である．1961年に，心内膜炎検体の細菌分離を試みていた培地上に，細菌集落の周囲に衛星状に発育する菌として発見され1），栄養要求性連鎖球菌（nutritionallyvariantStreptococcus：NVS）とよばれた2）．NVSの多様性が1990年前後に明らかにされ，StreptococcusdefectivusとStreptococcusadiacensに区別され3），1995年には16SribosomalRNAの遺伝子解析に基づき，Streptococcusとは属が異なり，栄養素欠損を意味するAbiotrophia属に分類され，A.defectivaとA.adiacensに改名された4）．その後，A.adiacensはA.balaenopteraeとA.elegansとともにGranulicatella属に区別され，Abiotrophiaに属する細菌はA.defectivaのみとなっている．このように，本菌の発見が1990年代以降で，かつ名称・分類上の位置の変遷もあったため，日常臨床では認知度が低く，かつ菌種の分離・同定がむずかしい細菌である．しかし，ヒトの感染性心内膜炎の起炎菌として非常に重要な位置を占め，心内膜炎以外の病原性も解明されつつある．眼科領域におけるNVS/A.defectiva感染は結膜炎5）や角膜炎6,7），白内障術後眼内炎8）などが数例報告されている．しかし，わが国ではこれまで報告がない．今回，全層角膜移植術（penetratingkeratoplasty：PKP）から13年後に移植角膜に潰瘍が生じ，同部よりA.defectivaを分離した1例を経験したので報告する．I症例患者：84歳，女性．主訴：右眼疼痛．現病歴：幼少時より両眼は視力不良であった．50歳時に当院初診となり，両眼に原因不明の角膜白斑と白内障を認め，同年，両眼の白内障手術を行っている．角膜白斑に対しては，72歳のとき，右眼にPKPを行い，翌年に左眼のPKPを施行した．術後は0.1％フルオロメトロン点眼1日4回を継続使用し，経過観察していた．術前の矯正視力は両眼ともに0.1であったが，術後の矯正視力は両眼ともに（0.2?0.4）程度で推移し，経過は良好であった．しかし，PKP術後13年目に，3日前からの右眼の疼痛を訴えて，当院を受診した．眼科所見：視力は右眼0.02（矯正不能），左眼0.15（0.4×sph＋4.0D），眼圧は右眼測定不能，左眼13mmHg，中心角膜厚は右眼583μm，左眼481μm，角膜内皮細胞密度は右眼測定不能，左眼818cells/mm2であった．細隙灯顕微鏡では右眼の結膜充血，角膜移植片に限局した羽毛状角膜浸潤，浸潤部位からホスト角膜にかけての角膜上皮欠損，帯状角膜変性（図1a～c），角膜実質浮腫，Descemet膜皺襞，前房内炎症を認めた．前眼部三次元光干渉断層計では，角膜実質浅層から中層にかけての高輝度領域（図2）を検出した．左眼には急性変化は認められなかった．両眼ともに無水晶体で，右眼の眼底は透見不良で，左眼には網脈絡膜萎縮を認めた．経過：角膜擦過物の塗抹検鏡で，真菌は検出されず，グラム陽性球菌（図1d）を多数検出したことより，グラム陽性球菌による角膜潰瘍と診断し，0.1％フルオロメトロン点眼を中止し，モキシフロキサシン（MFLX），セフメノキシム（CMX）点眼1時間毎，オフロキサシン眼軟膏1回/日，ホスホマイシン，アスポキシシリン静注2g/日を開始した．浸潤巣は少しずつ縮小し，治療後11日目に抗菌薬の静注を中止した．治療開始後15日目に，表1の条件での細菌培養でA.defectivaが分離された．感受性検査では表2のようにレボフロキサシンを含めた広域の耐性を認め，注射用セファロスポリン系，クリンダマイシン，クロラムフェニコール（CP），バンコマイシン，メロペネムなどに感受性を示した．抗生物質の点眼を，MFLXを中止し，CPとCMXに変更したところ，浸潤巣はさらに縮小した．その後，抗菌薬の点眼を漸減し（治療後29日目CMX，CP点眼2時間毎，56日目6回/日，65日目4回/日），治療後79日目に浸潤巣は消失し，石灰化とともに治癒に至った（図1e）．II考按本症例はPKP後のステロイド点眼中に角膜に羽毛状浸潤を生じたことより，当初真菌性角膜炎を疑ったが，角膜擦過検体に多数の連鎖球菌様のグラム陽性球菌を認めたため，細菌性角膜炎と診断し，抗菌薬の点眼・点滴治療を開始した．細菌培養でA.defectivaを分離し，invitroでこの菌に感受性を示した抗菌薬の点眼治療に変更し，角膜潰瘍は治癒に至っている．口腔内常在菌であるA.defectivaによる角膜潰瘍例として，infectiouscrystallinekeratopathy（ICK）7,9）や孤立性円形浸潤6）などが報告されている．ICKは角膜実質の樹枝状・結晶様混濁を特徴とし，周囲の炎症反応が少ない病態として，1983年に角膜移植後の1例が報告されている10）．一方，孤立性円形浸潤は，コンタクトレンズ装用者の角膜に生じる明らかな潰瘍形成を伴わない細胞浸潤を主体とする円形病巣として報告されている6）．どちらの病巣も壊死性変化はなく，A.defectivaの病原性が強くないことを示唆している．また，この細菌は分離培地上における増殖も緩徐で，コロニーも非常に小さいことより2），角膜感染においても通常の細菌性角膜炎によりも進行がゆっくりで，炎症反応も弱く，真菌性角膜炎に類似した像を示す可能性がある．A.defectivaによる角膜感染の報告数が少なく，今後，多数例を集積することにより，臨床像が確立することが期待される．臨床所見からこの感染を推測することは困難であり，細菌学的検査が必須である．不適切な抗菌薬の使用を避けるため，薬剤感受性を確認し，適切な抗菌薬を選択することは重要である．これまで報告されているA.defectivaの分離株の抗菌薬感受性検査では，ペニシリン系抗菌薬に対する耐性が報告されている11）．今回分離されたA.defectivaも多くの抗菌薬に耐性を認めた．興味深いことに一般臨床で経口薬として使用されている抗菌薬に耐性で，静注薬として使用される抗菌薬に対しては感受性を示す傾向がみられた．A.defectivaの分離培養はむずかしく，菌の培養が必要な抗菌薬感受性検査も不安定で，抗菌薬感受性（アンチバイオグラム）も一定な傾向〔別刷請求先〕林寺健：〒885-0051宮崎県都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：TakeshiHayashidera,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（91）17691770あたらしい眼科Vol.33，No.12，2016（92）