あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科29（9）：1299.1302，2012c同名半盲の精査により58歳で発見された鉗子分娩による脳障害の1例西野和明＊1徳田耕一＊2吉田富士子＊1新田朱里＊1齋藤三恵子＊1齋藤一宇＊1＊1回明堂眼科・歯科＊2柏葉脳神経外科病院ACaseofForcepsDelivery-RelatedIntracranialTraumaDetectedbyLeftHomonymousHemianopsiaina58-Year-OldPatientKazuakiNishino1）,KouichiTokuda2）,FujikoYoshida1）,AkariNitta1）,MiekoSaito1）andKazuuchiSaito1）1）KaimeidohOphthalmic&DentalClinic,2）KashiwabaNeurosurgicalHospital目的：同名半盲が発見動機になった，鉗子分娩が原因と考えられる脳障害の症例を報告する．症例：58歳，男性．眼鏡処方を目的として来院．緑内障様の視神経乳頭異常がみられ，かつ眼圧が両眼とも22.23mmHgと高かったことから，Goldmann視野検査を行ったところ，左側の同名半盲が認められた．その後，脳神経外科の頭部MRI（magneticresonanceimaging）検査により，後頭葉の脳障害が発見された．問診上，患者の出生が鉗子分娩であったこと，幼少期から左側の運動障害などがみられたことから，原因は鉗子による物理的な圧迫と考えた．結論：鉗子など器具を使用した分娩の場合，無症候ではあっても脳損傷がみられることもあり，頭部精査が必要なことがある．Purpose：Toreportacaseofforcepsdelivery-relatedintracranialtraumaassociatedwithhomonymoushemianopsia.Case：A58-years-oldpatientwasreferredtoKaimeidoOphthalmicandDentalClinicforeyeglassconsultation.Goldmannperimetry,performedbecauseofhighintraocularpressureandglaucoma-likeopticnerveabnormalities,unexpectedlydisclosedlefthomonymoushemianopsia.Magneticresonanceimagingindicatedahigh-intensitylesionoftherightoccipitallobe.Themainreasonforthisfindingwasconsideredtobephysicaldepressionbyforcepsdelivery,childhoodleftmovementdisordershavingbeenrevealedviaquestionnaireonthecauses.Conclusions：Inafewcaseofinstrumentalbirth,skullradiographicsmayleadtothediscoveryofasymptomaticcomplicationsthatarenotclinicallysignificantandrequirenotherapeuticintervention.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（9）：1299.1302,2012〕Keywords：緑内障検査，視野検査，同名半盲，鉗子分娩，脳障害．glaucomaexamination,Goldmannvisualfieldtest,homonymoushemianopsia,forcepsdelivery,intracranialtrauma.はじめに吸引・鉗子分娩は急速遂娩の方法として，しばしば施行される手技である．これらの適応は胎児側，母体側の両面から考えられる．前者は児頭の位置異常などにより分娩第2期が遷延化し，脳虚血による障害を避ける必要がある場合である．後者は母体側に重症な心臓疾患や脳血管異常がある場合などである．しかしながら，吸引・鉗子分娩が適切に施行されなければ，母児の生命予後にかかわる重篤な問題をひき起こすことがある1）．吸引分娩による児の眼科的な合併症としては網膜出血が多く，一方，鉗子分娩の合併症としては角膜損傷，外眼部損傷が多いという2）．このように眼科的な合併症は児の生命予後を左右するものではないが，生後の視機能に重篤な障害を残す場合もあり，理解しておく必要がある．一方，吸引・鉗子分娩による児の頭部や脳損傷は生命予後にかかわる重篤な問題をひき起こすことがあり，さらに熟知する必要がある．それらの合併症は出生後まもなく，あるいは遅くても幼児期あるいは小児期に何らかの症状で発見されることがほとんどである1）．しかしながら，今回筆者らは58歳，男性で，眼鏡処方を目的として来院し，緑内障様の視神〔別刷請求先〕西野和明：〒062-0020札幌市豊平区月寒中央通10-4-1回明堂眼科・歯科Reprintrequests：KazuakiNishino,M.D.,KaimeidohOphthalmic&DentalClinic,10-4-1Tsukisamuchu-o-dori,Toyohira-ku,Sapporo062-0020,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（123）1299経乳頭の異常所見から視野検査を行ったところ，左側の同名半盲が明らかとなり，さらに脳神経外科の頭部MRI（magneticresonanceimaging）検査により，出生時の鉗子分娩が原因と考えられる後頭葉の脳障害が発見された症例を経験したので報告する．I症例患者：58歳（初診時年齢），男性．主訴：視力低下．既往歴：鉗子分娩．糖尿病，高血圧などの既往はない．家族歴：特記すべきことなし．現病歴：眼鏡店で視力が不十分だったので，眼科を受診するようアドバイスされた．精査を目的として回明堂眼科・歯科（当院）を受診．初診時所見：2000年4月19日，上記を主訴として当院初診．視力は右眼0.05（1.0×.3.5D（cyl.1.75DAx60°），左眼0.06（0.7×.3.75D（cyl.1.25DAx140°），眼圧はGoldmann圧平眼圧計で右眼23mmHg，左眼22mmHg．細隙灯顕微鏡検査では軽度の白内障が認められる以外は，角膜の透明性など異常はみられなかった．また，角膜内皮細胞密度は右眼2,678cells/mm2，左眼2,690cells/mm2．中心角膜厚は右眼528μm，左眼532μmと大きな異常は認められなかった．周辺前房深度はvanHerick法でGrade4と十分深く，隅角鏡検査でもShaffer分類Grade3.4と開放隅角であった．眼球運動は10プリズム程度の外斜視，回旋性の眼振が認められた．斜視は幼少期から指摘されていたという．眼底検査では両眼ともやや蒼白な視神経乳頭が認められ，陥凹乳頭径比（cup-to-discratio：C/D比）は0.9以上であった（図1a,b）．経過：緑内障様の視神経異常からHumphrey視野検査をab図1初診時の視神経乳頭所見（2000年4月19日）眼底検査では両眼ともやや蒼白な視神経乳頭が認められ，C/D比は0.9以上であった．a：右眼，b：左眼．ab図2Goldmann視野検査緑内障様の視神経異常からHumphrey視野検査を行ったところ，左側の同名半盲が明らかとなり，Goldmann視野計でも同所見を確認した．a：左眼，b：右眼．1300あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（124）図3頭部MRI検査T2強調画像により，右の後頭葉に脳梗塞として矛盾しない高輝度な陰影が確認された（矢頭）．この梗塞部位は後頭葉視皮質の前方，中央部，後方のすべてが含まれ，それらが合計して同名半盲の所見を呈したと考えられる．行ったところ，左側の同名半盲が明らかとなり，Goldmann視野計でも同所見を確認した（図2a,b）．その後脳神経外科へ頭蓋内精査を依頼し，頭部MRIのT2強調画像により，右の後頭葉に脳梗塞と思われる所見が確認された（図3）．その原因は鉗子分娩によるものと診断された．その根拠として，まず患者が鉗子分娩の件を記憶していたこと，頭部外傷などの既往がないこと，脳梗塞を含む病歴もなかったことなどがあげられる．さらに小学校の頃，書道では下に書き進むほど左に曲がってしまう，野球のキャッチボールやバッティングなど距離感を必要とするものが苦手，ギターの左の握りなどが苦手であったという幼少時のエピソードが判明し，それらも脳障害と鉗子分娩を関連付ける参考になった．2012年2月9日現在，白内障は多少進行したが，現在の矯正視力は右眼（0.8），左眼（0.6）と問題なく，同名半盲以外の視野の異常はみられない．しかしながら，緑内障様の視神経乳頭の形状と，やや眼圧が22.23mmHgが高いことから，緑内障を予防する目的にて，ラタノプロストを点眼中である．II考按本症の脳障害は眼科的に同名半盲という明らかな障害を併発しながら，当院の初診つまり患者が58歳になるまで発見されなかった珍しい症例である．当初この脳障害の原因は明らかではなかったが，患者が鉗子分娩による出産であったこ（125）とを記憶していたことから，一番有力な原因と考えるようになった．もちろん成人してからの無症候の脳梗塞であるとの考えを否定することはできないが，患者には頭部外傷などの既往がなく，高血圧，糖尿病，脳梗塞などの病歴もみられなかったことや，脳血管障害を有する家族がみられないなど，脳障害の危険因子が少なかったといえる．さらにこの脳障害の発見を契機として患者が過去をさかのぼれば，確かに幼少期の運動障害などのエピソードが思い浮かぶという．それらのことから総合して，本症の脳障害の有力な要因は鉗子分娩であると推定した．鉗子分娩に限らず吸引分娩など器具が使用された場合，新生児の臨床的な問題点の有無は精査されるべきであるが，必ずしもそれらのすべての症例に頭部画像診断などがルーチンとして行われる必要はないと考えられている．その理由は鉗子分娩などの後の頭蓋内出血などの脳障害の頻度がそれほど多くはないためである．欧米の報告によれば，後遺症が残る頭蓋内出血の頻度は，正常分娩と吸引，鉗子分娩などを合わせた場合，10,000件の分娩に対して5.6件（0.05.0.06％）の割合とされている1）．一方，吸引，鉗子などが使用された場合でも，報告者による多少の差はみられるものの，頭蓋内出血の頻度は0.11.0.34％と正常分娩に比べ数倍高い程度である3.7）．わが国でも高木ら2）が，頭蓋内出血の頻度を正常経腟分娩では1,900件中1件（約0.053％）であるのに対して，鉗子分娩では664件中1件（約0.15％），吸引分娩では860件中1件（約0.12％）と報告している．以上の報告から，確かに鉗子分娩，吸引分娩は頭蓋内出血の危険因子ではあるものの，それほど高い頻度で発症するものではない．したがって，分娩器具を使用したすべての新生児に対して，MRIなどの頭蓋内精査を実施することは正しいとは考えられないが，新生児の頭部に陥没骨折などの所見や神経学的な問題が確認される場合には，もちろん積極的に頭部画像診断が行われるべきである1）．鉗子分娩による頭蓋内出血のタイプは硬膜下出血，くも膜下出血などがある．近年その原因は，器具による圧迫というより，それ以前の胎児低酸素症に基づくものが多いとされ，吸引分娩，帝王切開術においても発生頻度は変わらないと報告されている5）．本症の画像診断の所見は脳梗塞であり脳出血の所見はなく，梗塞周囲が萎縮している所見から古い脳梗塞巣と思われる．本症の鉗子分娩当時の状況は詳細不明であるが，仮に鉗子で頭部に大きな外力が加われば脳ヘルニアと同様，後大脳動脈が閉塞し同領域に脳梗塞をひき起こした可能性がある．このように本症の経験から得られる教訓は，鉗子分娩後に無症候であっても脳損傷が潜在する場合があるということや，視神経乳頭の異常が鉗子分娩の合併症の発見につながる場合もある，ということであった．眼科といえども問診は分あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121301娩にまでさかのぼらなければならない場合もあるということになる．また本症は，眼科的には同名半盲という大きな問題がありながら，幼少期には大きな自覚症状もなく生活することができた．これは幼いころの障害がいかに柔軟な代償機能によって支えられているか，ということを改めて認識するうえでも本症は貴重な症例と考えられる．本論文の要旨は第5回北海道眼科医会臨床懇話会（札幌）にて口演した．文献1）DoumouchtsisSK,ArulkumaranS：Headtraumaafterinstrumentalbirths.ClinPerinatol35：69-83,20082）高木健次郎，松村英祥，馬場一憲ほか：吸引・鉗子分娩による児の損傷．周産期医学39：1034-1036,20093）MaryniakGM,FrankJB：ClinicalassessmentoftheKobayashivacuumextractor.ObstetGynecol64：431435,19844）PlaucheWC：FetalcranialinjuriesrelatedtodeliverywiththeMalmstroemvacuumextractor.ObstetGynecol53：750-757,19795）TownerD,CastroMA,Eby-WilkensEetal：Effectofmodeofdeliveryinnulliparouswomenonneonatalintracranialinjury.NEnglJMed341：1709-1714,19996）WenSW,LiuS,KramerMSetal：Comparisonofmaternalandinfantoutcomesbetweenvacuumextractionandforcepsdeliveries.AmJEpidemiol153：103-107,20017）DemisieK,RhoadsGG,SmulianJCetal：Operativevaginaldeliveryandneonatalandinfantadverseoutcomes：populationbasedretrospectiveanalysis.BMJ329：24-29,2004＊＊＊1302あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（126）

《原著》あたらしい眼科29（9）：1294.1297，2012c眼窩原発の粘表皮癌の1例中村聡＊1宇野仁揮＊1大黒浩＊2大塚紀幸＊3＊1苫小牧市立病院眼科＊2札幌医科大学医学部眼科学講座＊3北海道大学大学院医学研究科分子病理学ACaseofMucoepidermoidCarcinomaofOrbitaSatoshiNakamura1）,HitokiUno1）,HiroshiOhguro2）andNoriyukiOhtsuka3）1）DepartmentofOphthalmology,Tomakomai-City-Hospital,2）DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofPathology,HokkaidoUniversityGraduateSchoolofMedicine涙腺原発の粘表皮癌の1例を経験した．症例は79歳，女性，眼瞼腫脹で初診，右上眼瞼の涙腺部には硬い腫瘤がみられ生検を施行したところ悪性腫瘍が疑われた．右眼窩内容除去術を施行し，病理組織学的検査では粘表皮癌と診断された．70Gyの放射線照射を行い，2年後の現在，局所的な再発はなく，遠隔転移もみられていない．Wetreatedacaseoflacrimalglandmucoepidermoidcarcinoma.Thepatient,a79-year-oldfemale,presentedwitheyelidswelling.Therewasafirmmassintheregionoftherightlacrimalglandfossa.Anincisionalbiopsywasperformed,andmalignanttumorwassuspected.Exenterationoftherighteyeandorbitwasperformed.Mucoepidermoidcarcinomawasdiagnosedonthebasisofhistopathologicevaluation.Thepatientthenreceived70Gyofradiation.Therehavebeennorecurrencesfor24monthssinceexenteration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（9）：1294.1297,2012〕Keywords：粘表皮癌，涙腺部腫瘍．mucoepidermoidcarcinoma,lacrimalglandtumor.はじめに粘表皮癌は唾液腺や気道粘膜に原発することが多く，涙腺原発の粘表皮癌は非常にまれである．今回筆者らは涙腺由来の粘表皮癌を経験し，眼窩内容除去術を施行し，病理組織学的に悪性度が高かったため局所の放射線照射の併用を行った．この腫瘍の特徴を検討し，治療方法について考察する．I症例症例：79歳，女性．主訴：右上眼瞼外側の腫脹．初診：2010年2月19日．既往歴：78歳で胆石症に対して胆.摘出術をうけている．家族歴：特記すべきことなし．現病歴：3カ月前より右上眼瞼に腫脹を生じ近医眼科を受診．眼窩蜂巣炎の診断で治療されていたが，上眼瞼の腫脹が増強してきたため，苫小牧市立病院眼科（以下，当科）へ紹介となった．初診時所見：視力はVD＝0.3（0.7×＋2.0D（cyl.1.0DAx70°），VS＝0.2（1.0×＋2.5D（cyl.1.0DAx80°）．眼圧はRT＝16mmHg，LT＝14mmHg．前眼部，中間透光体，眼底には軽度の白内障以外に特記所見はなかった．右上眼瞼外側には軽度の腫脹がみられ，触診で涙腺部に一致して弾性硬，可動性のない腫瘤を眼窩骨と眼球の間に触知した．MRI（磁気共鳴画像）検査を施行したところ，涙腺部の腫瘍はT1強調画像で外眼筋と同程度の中等度の信号を呈し，T2強調画像で不均一な低.中等度の信号を示し，腫瘍は薄い被膜を伴っていた（図1）．また，外眼角部にも同様の腫瘤がみられた（図2）．造影MRIでは不均一な造影増強効果がみられた（図3）．全身所見：血液化学的検査では異常を認めなかった．PET-CT（positronemissiontomography-computedtomography）による全身検査では，右眼窩部への集積がみられたが，その他全身に明らかな集積はなかった．臨床経過：2010年4月26日，診断および治療方針を決めるために生検を行った．生検は外眼角部の皮膚を切開して，皮下の腫瘤を切除した．病理組織学的検査では異形成の高い〔別刷請求先〕中村聡：〒053-8567苫小牧市清水町1-5-20苫小牧市立病院眼科Reprintrequests：SatoshiNakamura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,Tomakomai-City-Hospital,1-5-20Shimizu-cho,Tomakomai-shi053-8567,JAPAN129412941294あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（118）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1深部涙腺腫瘍のMRI所見上：T1強調画像．外眼筋と同程度の中等度の信号を呈した（矢印）．下：T2強調画像．不均一な低.中等度の信号を示した（矢印）．図3ガドリニウム造影によるMRIT1強調画像上：深部の腫瘍．下：外眼角部の腫瘍，不均一な造影増強効果がみられた．腫瘍細胞と硝子化した間質が発達していた．軽度のリンパ球浸潤がみられたがリンパ球の異形成はみられなかった．悪性度の高い未分化癌で腺癌や粘表皮癌が疑われたため，同年5月28日に右眼窩内容除去術を施行した．摘出腫瘍は外眼角部皮下に球形の直径15mm大の白色結節がみられ，また涙腺導管を介して連続性に，開口部の結膜に直径7mm大の娘結節を形成していた（図4）．病理組織学的検査では粘表皮癌と診断された．同年7月7日から右眼窩部に1回2Gyで35回，合計70Gyの放射線照射を行った．その後退院し，当科外来で経過観察を行っている．2年後の現在，局所的な再発はなく，遠隔転移も認めていない．病理組織学的所見：ヘマトキシリン-エオジン（HE）染色，（119）図2外眼角部腫瘍のMRI所見上：T1強調画像，下：T2強調画像．図4眼窩内容除去術で摘出した腫瘍の割面外眼角部の皮下には直径15mm大の白色結節病変（矢印）がみられ，涙腺導管（△）を介して連続性に開口部の結膜に直径7mm大の娘結節（▲）を形成していた．図5腫瘍組織のHE染色標本腫瘍は硝子化した間質が発達し，そのなかには扁平上皮様細胞と中間型細胞，粘液産生を伴う腫瘍細胞を認めた．あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121295図6腫瘍組織のalcianblue染色標本粘液細胞がみられ，青色に染まる粘液物質を有していた．periodicacidSchiffstain（PAS染色），alcianblue染色を行い，光学顕微鏡的に検索した．腫瘍は硝子化した間質が発達しており，そのなかには紡錘形から多辺形の細胞で核も円形の扁平上皮様細胞や中間型細胞と細胞質のやや明るく粘液産生を伴う腫瘍細胞からなっていた．腫瘍細胞はシート状に胞巣を形成して増殖する所見がみられた．腫瘍細胞は核の大小不同，異型な核や異常核分裂像が散見され，細胞間橋を有していた（図5）．Alcianblue染色では粘液細胞がみられ，青色に染まる粘液物質を有していた（図6）．また，PAS染色でも粘液物質を有する粘液細胞がみられた（図7）．以上の所見から本症例は粘表皮癌と診断された．粘液産生細胞の割合が乏しく，扁平上皮様細胞が多いことから低分化型で悪性度の高いGrade3の粘表皮癌と診断された．II考按粘表皮癌は1945年Stewartら1）によってmucoepidermoidtumorとして記載された．粘表皮癌は唾液腺や気道粘膜に発生することが多い．唾液腺原発の粘表皮癌では，中年図7腫瘍組織のPAS染色標本粘液物質を有する粘液細胞がみられた．層に好発するが，小児に発生することもある2,3）．涙腺での発生は非常にまれであり，国内では8例が報告されている4.11）（表1）．発症年齢は50.80歳で，中年から高齢に好発している．Eviatarら12）の涙腺原発粘表皮癌のreviewでも中年から高齢に好発しているが，12歳の小児に発症した例もみられる．今回筆者らはMRIによる検査を行ったが，MRIの画像について言及している報告は少ない．Warnerら13）は，MRI検査ではT1強調画像で高信号を呈するとしているが，本症例ではあてはまっていなかった．木村ら10）の報告では，腫瘍はT1強調画像で筋肉よりもわずかに高い中等度の信号強度を呈し，T2強調画像で不均一な低.中程度の信号を呈していた．ガドリニウム静注後のT1強調画像では，全体に不均一な造影増強効果がみられた．本症例のMRIによる画像所見でも木村らの報告例と比較的類似したMRI所見を呈していた．また，本例では涙腺導管を介して2つの腫瘤がみられ，その外側を皮膜が覆っている所見がみられた．眼窩原発の粘表皮癌は症例数が少なく，予後のまとまった表1涙腺で発生した粘表皮癌の国内報告例一覧症例報告者年齢（歳）・性別悪性度治療1松尾（1978）51・男性軽度Kronlein手術，rad2星野（1980）67・男性高度En3高橋（1984）65・男性高度Ex，rad4吉田（1984）81・男性高度Ex5藤江（1993）53・女性中等度Ex6響（1995）75・女性軽度Ex7木村（2000）66・男性中.高度En，chem，rad8松崎（2011）38・男性軽.中度Ex9本例79・女性高度En，radrad：放射線照射，En：眼窩内容除去術，Ex：腫瘍摘出術，chem：化学療法．術後経過8カ月生存2年2カ月生存1年3カ月で死亡3カ月で死亡1年6カ月生存5年5カ月生存6カ月生存2年生存2年生存1296あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（120）統計データの報告がない．粘表皮癌は，扁平上皮様細胞と粘液産生細胞からなり，その移行型の中間型細胞がみられることもある．粘液産生細胞にはPAS，alcianblue，mucicarmineなどのムチン染色に陽性を呈するムチンがみられる．粘液産生細胞の割合が多く，扁平上皮様細胞が少なく，異型性に乏しいほど高分化型で予後は良好であり，粘液産生細胞の割合が乏しく，扁平上皮様細胞が多く，細胞異形成が著しいほど低分化型で予後は不良である．Thorvaldssonら14）は唾液腺原発粘表皮癌の12年生存率で，悪性度の低いGrade1では100％，Grade2では97％，Grade3では43％と報告している．Seifertら15）は唾液腺原発粘表皮癌の5年生存率で高分化型では95％，中分化型では80.90％，低分化型では25.30％と報告している．低分化型の粘表皮癌では高分化型，中分化型の粘表皮癌に比べて極端に生命予後が不良になっている．涙腺原発粘表皮癌の国内報告例では（表1），悪性度が高い症例では5例中2例が死亡している．死亡した2例は局所切除が行われ，生存している3例では眼窩内容除去術が行われている．Eviatarら12）の涙腺原発粘表皮癌のreviewでも悪性度の低いGrade1およびGrade2では生命予後が良好であるのに対して，悪性度の高いGrade3では死亡例が多くみられる．特にGrade3で生存している症例は眼窩内容除去を施行されているのは注目すべき点である．悪性度の高い粘表皮癌の症例に対しては眼窩内容除去術を行い，腫瘍とともに周囲の組織を含めて広範囲に切除する必要があると思われる．涙腺原発粘表皮癌に対する放射線療法は国内の報告例では，松尾ら4）が7,000radのライナック照射を，高橋ら6）は4,000radのリニアック照射を，木村ら10）は60Gyの放射線照射を行っている．筆者らの症例では病理学的所見で悪性度が高かったため，局所再発防止のため70Gyの放射線照射を施行した．Jakobssonら16）は粘表皮癌に対する放射線の感受性は低いと報告している．粘表皮癌に対する放射線治療の報告例は少なく，放射線による効果は現在のところ不明であり，今後より多くの症例による検討が必要である．文献1）StewartFW,FooteFW,BeckerWF：Mucoepidermoidtumorsofsalivaryglands.AnnSurg122：820-844,19452）KrollsSO,TrodahlJN,BoyersRC：Salivaryglandlesionsinchildren.Cancer30：459-469,19723）NagaoK,MatsuzakiO,SaigaHetal：HistopathologicalstudiesonparotidglandtumorsinJapanesechildren.VirchowsArchPatholAnatHistol388：263-272,19804）松尾信彦，長谷川栄一，藤原久子ほか：涙腺原発の粘表皮癌の一例．眼紀29：1011-1111,19785）星野元宏，市川宏：名大眼科22年間における眼科腫瘍109例の検討─第2報，発生頻度および病理組織像について─．眼紀31：648-656,19806）高橋博之，横山寧恵，片岡和洋ほか：涙腺に原発した粘表皮癌の1例．臨床皮膚科38：1145-1148,19847）吉田雅子，雨宮次生：涙腺原発粘表皮癌の1症例．眼臨78：695-699,19848）藤江直子，三村康男，谷崎勍ほか：涙腺部粘表皮癌の1例．あたらしい眼科10：1421-1426,19939）響徹，鈴木純一，小成賢二ほか：眼科領域にみられたmucoepidermoidcarcinomaの2例．臨眼49：719-723,199510）木村久理，阿部俊明，所敏広ほか：涙腺原発の粘表皮癌の1例．臨眼54：1339-1343,200011）松崎晶子，川上智子，青山肇ほか：涙腺の粘表皮癌の1例．診断病理28：90-93,201112）EviatarJA,HornblassA：Mucoepidermoidcarcinomaofthelacrimalgland.25casesandareviewandupdateoftheliterature.OphthalmicPlastReconstrSurg9：170181,199313）WarnerMA,WeberAL,JakobiecFA：Benignandmalignanttumorsoftheorbitalcavityincludingthelacrimalgland.NeuroimagingClinNorthAm6：123-142,199614）ThorvaldssonSE,BeahrsOH,WoolnerLBetal：Mucoepidermoidtumorsofthemajorsalivaryglands.AmJSurg120：432-438,197015）SeifertG,BrocheriousC,CardesaAetal：WHOinternationalhistologicalclassificationoftumors.Tentasivehistologicalclassificationofsalivarygland.PatholResPract186：555-581,199016）JakobssonPA,BlanckC,EnerothCM：Mucoepidermoidcarcinomaoftheparotidgland.Cancer22：111-124,1968＊＊＊（121）あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121297

《原著》あたらしい眼科29（9）：1291.1293，2012c外傷性黄斑円孔が自然閉鎖した後に再発がみられた1例山本裕樹＊1,2佐伯忠賜朗＊1鷲尾紀章＊1土田展生＊1幸田富士子＊1＊1公立昭和病院眼科＊2お茶の水・井上眼科クリニックLateReopeningofSpontaneouslyClosedTraumaticMacularHoleHirokiYamamoto1,2）,TadashiroSaeki1）,NoriakiWashio1）,NobuoTsuchida1）andFujikoKoda1）1）DepartmentofOphthalmology,ShowaGeneralHospital,2）OchanomizuInouyeEyeClinic症例は13歳，男性で，軟式野球ボールが右眼に当たり受傷した．初診時の視力は右眼（0.3），左眼1.2（矯正不能），右眼眼底に黄斑円孔，および軽度の硝子体出血，網脈絡膜萎縮を認めた．受傷約1カ月後に円孔は自然閉鎖した．しかし受傷後約1年で黄斑円孔の再発を認めた．しばらくしても自然閉鎖が得られず，円孔の拡大および視力低下をきたしたため，硝子体手術を施行した．術後円孔は閉鎖した．自然閉鎖した外傷性黄斑円孔の再発はまれであるが，閉鎖後も再発の可能性があることに留意すべきである．また，再発した外傷性黄斑円孔に対し硝子体手術は有用であった．A13-year-oldmalewasstruckintherighteyebyarubberball.Best-correctedvisualacuitywas0.3rightand1.2left.Fundusexaminationdisclosedmacularhole,slightvitreoushemorrhage,andchorioretinalatrophy.Onemonthlater,themacularholeclosedspontaneously.Aboutoneyearafterthetrauma,themacularholereopenedanddidnotspontaneouslyclose,butenlarged.Vitrectomywasperformed.Themacularholeclosedafterthesurgery.Whilemacularholereopeningmightbeararecomplication,ophthalmologistsshouldbeawareofitspossibleoccurrenceaslatecomplicationofaspontaneouslyclosedtraumaticmacularhole.Vitrectomywasaneffectivetreatmentforreopeningofaspontaneouslyclosedtraumaticmacularhole.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（9）：1291.1293,2012〕Keywords：外傷性黄斑円孔，自然閉鎖，再発，黄斑前膜，硝子体手術．traumaticmacularhole,spontaneousclosure,reopening,epiretinalmembrane,vitrectomy.はじめに鈍的外傷に続発する外傷性黄斑円孔は，自然閉鎖が早期より認められることが多い．受傷後約3カ月の経過観察のあとに，閉鎖しない場合は硝子体手術が有効であると報告されている1.5）．一旦自然閉鎖したのち再発した外傷性黄斑円孔は，非常にまれな合併症6）である．今回，自然閉鎖したのち再発した外傷性黄斑円孔を経験し，硝子体手術により閉鎖し良好な結果を得られたので報告する．I症例患者：13歳，男性．初診：2008年9月24日．主訴：右眼視力低下．現病歴：2008年9月15日軟式ボールが右眼に当たり，その後視力低下を自覚して近医を受診し，公立昭和病院眼科を紹介された．既往歴・家族歴：特記すべき事項なし．初診時所見：視力は右眼0.1（0.3），左眼は1.2（矯正不能），眼圧は右眼18mmHg，左眼は14mmHg，右眼は軽度散瞳状態であった．眼底に軽度の硝子体出血，視神経乳頭の発赤，網脈絡膜萎縮，約0.2乳頭径大の黄斑円孔を認めた（図1）．経過：受診から約1カ月後の10月22日に黄斑円孔は自然閉鎖し（図2），矯正視力も（0.5）に改善した．その後も脈絡膜萎縮は残るものの，円孔は閉鎖していた．受傷から約8カ月後の2009年5月27日に矯正視力（0.8）であった（図3）．2009年9月9日の再診時，黄斑円孔の再発，黄斑前膜を認めた（図4）．しかし，矯正視力が（0.9）で比較的良好で，自覚症状もなかったため，経過観察とした．2009年11月25日受診時には矯正視力が（0.4）に低下し，円孔の拡大を〔別刷請求先〕山本裕樹：〒187-8510東京都小平市天神町2-450公立昭和病院眼科Reprintrequests：HirokiYamamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,ShowaGeneralHospital,2-450Tenjin-cho,KodairaCity,Tokyo187-8510,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（115）1291図42009年9月9日のOCT写真黄斑円孔の再発を認め，網膜萎縮部に収縮した黄斑前膜を認める．図1a2008年9月24日の眼底写真軽度の硝子体出血，黄斑鼻側に網脈絡膜萎縮，視神経乳頭の発赤，約0.2乳頭径大の黄斑円孔を認める．図1b2008年9月24日の光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）写真全層の黄斑円孔を認める．図5a2009年11月25日の眼底写真1/3乳頭径の黄斑円孔の再発を認める．図5b2010年11月25日のOCT写真図4と比較し黄斑円孔の拡大を認める．図22008年10月22日のOCT写真黄斑円孔は閉鎖しているが，網膜の萎縮を認める．図62010年12月24日のOCT写真黄斑円孔は閉鎖し，黄斑上膜は認めない．図32009年5月27日のOCT写真黄斑円孔は閉鎖しており，網膜の萎縮がみられる．1292あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（116）図72010年7月21日の眼底写真黄斑円孔は閉鎖している．認めた（図5）．2009年12月10日，右経毛様体扁平部硝子体切除術〔人工的後部硝子体.離作製＋内境界膜.離＋20％SF6（六フッ化硫黄）ガスタンポナーデ併用〕を施行した．術後に黄斑円孔は閉鎖し（図6），矯正視力は（0.3）であった．その後も再発なく経過している（図7）．II考察鈍的外傷に続発する外傷性黄斑円孔は，自然閉鎖が早期より認められることがある．円孔が閉鎖しない場合には，硝子体手術が有効であるといわれている1.5）．自然閉鎖したのち再発するのはまれである6）．特発性黄斑円孔の場合，再発の原因は，黄斑円孔手術後の黄斑前膜によるもの，白内障手術施行後の黄斑浮腫によるものとの報告がある7,8）．本症例では受傷1カ月後に自然閉鎖し，約1年後，黄斑円孔の再発を認めた．再発の原因としては網脈絡膜萎縮側の黄斑前膜の収縮により黄斑部に水平方向の牽引がかかり，閉鎖した円孔の再発を惹起したことが考えられる．再発時，自覚症状もなく矯正視力も変化ないため，再び自然閉鎖を期待して経過観察したが，円孔の拡大および視力低下を認め，収縮した黄斑前膜に変化がないため自然閉鎖は期待できないと考え，硝子体手術を施行した．外傷性黄斑円孔の再発はまれであるが，その原因として黄斑前膜が関与して再発する可能性が今回考えられた．自然閉鎖後も経過観察が必要だと思われる．また，再発した症例に対して硝子体手術は有効であった．文献1）MitamuraY,SaitoW,IshidaMetal：Spontaneousclosureoftraumaticmacularhole.Retina21：385-389,20012）徐麗，新城ゆかり，蟹江佳穂子ほか：外傷性黄斑円孔の治療．眼紀53：287-289,20023）長嶺紀良，友寄絵厘子，目取真興道ほか：外傷性黄斑円孔に対する硝子体手術成績．あたらしい眼科24：1121-1124,20074）土田展生，西山功一，戸張幾生：外傷性黄斑円孔に対し内境界膜.離が有効であった2症例．臨眼54：961-964,20005）佐久間俊郎，田中稔，葉田野宜子ほか：外傷性黄斑円孔の治療方針について．眼科手術15：249-255,20026）KamedaT,TsujikawaA,OtaniAetal：Latereopeningofspontaneouslyclosedtraumaticmacularhole.RetinalCases&BriefReports1：246-248,20077）PaquesM,MassinP,SantiagoP：Latereopeningofsuccessfullytreatedmacularholes.BrJOphthalmol81：658662,19978）PaquesM,MassinP,BlainPetal：Long-termincidenceofreopeningofmacularhole.Ophthalmology107：760766,2000＊＊＊（117）あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121293

《原著》あたらしい眼科29（9）：1276.1280，2012c落屑緑内障に対する再度の線維柱帯切開術の成績竹下弘伸山本佳乃越山健山川良治久留米大学医学部眼科学講座SurgicalOutcomeofRepeatTrabeculotomyforExfoliationGlaucomaHironobuTakeshita,YoshinoYamamoto,TakeshiKoshiyamaandRyojiYamakawaDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine目的：落屑緑内障に対する線維柱帯切開術（trabeculotomy：LOT）後の眼圧上昇に対し再度LOTを施行した症例について検討した．対象および方法：落屑緑内障に対し初回LOTを施行した285眼のうち，再LOTを施行し術後3カ月以上経過観察が可能であった症例24例26眼（白内障同時手術8眼，LOT単独18眼）を対象とした．初回LOTから再手術LOTまでの期間は平均49.7±27.7カ月，再手術後の観察期間は平均19.8±22.5カ月であった．再LOTは，初回LOT後に少なくとも1年以上眼圧下降効果が得られていた症例に行った．結果：再LOT後の眼圧および薬剤スコアは，術前と比較して有意に下降した（p＜0.05）．眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表法を用いた生存率（18カ月）は76.2％であった．追加処置が必要であった合併症は1眼のみであった．結論：落屑緑内障において初回LOT後の再LOTは，重篤な合併症はみられず眼圧下降が得られたPurpose：Toevaluatethesurgicaloutcomeofrepeattrabeculotomy（LOT）forexfoliationglaucoma.Methods：InitialLOTwasperformedin285eyes,ofwhich26eyes（24cases）requiredrepeatLOT.AverageperiodbetweeninitialandrepeatLOTwas49.7±27.7months；follow-upperiodwas19.8±22.5months.Intraocularpressure（IOP）hadbeencontrolledforatleastoneyearafterinitialLOT.Results：IOPandmedicationscoreafterrepeatLOTdecreasedsignificantlycomparedwithbeforesurgery（p＜0.05）.Kaplan-Meiersurvivalanalysisshowedthesuccessrate（IOP≦20mmHg）at18monthstobe76.2％.Oneeyehadacomplicationrequiringadditionalprocedure.Conclusions：Inexfoliationglaucoma,withIOPcontrolledforatleastoneyearafterinitialLOT,repeatLOThadIOP-loweringeffectwithoutseriouscomplications.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（9）：1276.1280,2012〕Keywords：落屑緑内障，線維柱帯切開術，再手術，眼圧，生存率．exfoliationglaucoma,trabeculotomy,repeattrabeculotomy,intraocularpressure,survivalrate.はじめに落屑緑内障は，高齢者に多く，発見時すでに高眼圧と進行した視機能障害を有する症例が多いとされており，治療に関しても薬剤抵抗性で外科的な治療を必要とすることが多く，予後不良の症例も少なくない1）．落屑緑内障に対する初回手術として線維柱帯切開術（trabeculotomy：LOT）が有効であることは多数報告されており2.4），当院においても落屑緑内障に対する初回手術はLOTを標準術式としている．しかし，本疾患に有効とされているLOT後の成績も長期経過では眼圧下降効果は減弱し眼圧コントロールが再度不良となってくることがあり，再手術が必要となった場合，術式選択に苦慮することがある．そこで，今回，初回手術としてLOT（単独手術もしくは白内障同時手術）の落屑緑内障に対し再手術として再度LOT（単独手術もしくは白内障同時手術）を施行した症例の術後成績をretrospectiveに検討した．I対象および方法対象は1999年2月から2009年12月までに，落屑緑内障に対し初回LOTを行った285眼（白内障同時手術165眼，LOT単独120眼）のうち，再LOTを施行し術後3カ月以上経過観察が可能であった症例24例26眼（白内障同時手術8眼，LOT単独18眼）である．男性14例15眼，女性10例〔別刷請求先〕竹下弘伸：〒830-0011久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学講座Reprintrequests：HironobuTakeshita,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPAN127612761276あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（100）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY11眼，再LOT時の平均年齢は73.1±9.1歳，初回LOTから再手術LOTまでの期間は平均49.7±27.7カ月，再手術後の観察期間は平均19.8±22.5カ月であった．再手術時の再LOTの選択基準は，初回LOT後に少なくとも1年以上，緑内障点眼薬の使用を含め眼圧20mmHg以下にコントロールされていたが，その後に眼圧が21mmHg以上に再上昇した場合を再LOTの適応とした．なお，急激な視野狭窄の進行を認めていた場合には線維柱帯切除術（trabeculectomy：LECT）を行った．初回手術としてLOTおよび白内障同時手術を施行し，再手術としてLOT単独手術を施行したものをA群，すでに白内障手術後で初回LOTを単独で施行し，再手術として再度LOT単独手術を施行したものをB群，初回手術としてLOTを単独で施行し，再手術としてLOTおよび白内障同時手術を施行したものをC群とした．A群11眼，B群7眼，C群8眼であった．対象の内訳を表1に示し，対象の背景を表2に示す．平均年齢はA群，B群に比べC群で有意に若かっ表1対象の内訳既往手術初回LOT再LOTA群─LOT＋PEA＋IOLLOT単独B群PEA＋IOLLOT単独LOT単独C群─LOT単独LOT＋PEA＋IOLLOT：線維柱帯切開術，PEA＋IOL：超音波水晶体乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術．た（p＜0.05）．症例数，再LOTまでの期間，術後観察期間は各群に有意差はなかった．手術方法は，初回LOTを白内障同時手術で同一創より施行した症例では，再手術として耳側もしくは鼻側の下方象限よりLOTを施行した．初回LOTを下方象限より施行した症例では，その対側の下方象限より再LOTを施行した．なお，白内障同時手術では超音波水晶体乳化吸引術（phacoemulsificationandaspiration：PEA）および眼内レンズ（intraocularlens：IOL）挿入術を角膜切開で行い，LOTにおいてはsinusotomyおよびdeepsclerectomyの両方またはいずれかを併用した．術後は，前房内に逆流した血液がSchlemm管内壁切開部を覆い，流出路障害を起こさないように，術創を避ける方向に側臥位をとらせた．検討項目は再LOT後の眼圧経過，薬剤スコア，生存率，合併症，視力，湖崎分類での視野の経過を検討した．薬剤スコアは緑内障点眼1剤を1点，炭酸脱水酵素阻害薬の内服を2点と換算した．生存率はKaplan-Meier生命表法を用い，2回連続で眼圧が20mmHgを超えた時点，炭酸脱水酵素阻害薬内服を追加した時点，再手術を追加した時点を死亡と定義した．II結果再LOT前後の全体における眼圧経過を図1に示す．再LOT前の平均眼圧は，28.1±5.9mmHgであった．再LOT後の平均眼圧は，術後24カ月まで有意な眼圧下降していた表2対象の背景全体A群B群C群眼数平均年齢（歳）再LOTまでの期間（月）観察期間（月）2673.1±9.149.7±27.719.8±17.81177.3±4.859.0±32.719.8±22.5775.6±9.942.0±23.514.8±7.1865.1±8.3＊43.7±22.724.2±17.7＊p＜0.05（Mann-Whitney検定）.4035302520151050術前13＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）n＝21n＝15n＝11n＝8n＝26n＝26n＝26術前136121824眼圧（mmHg）：A群：B群：C群＊＊＊＊＊＊＊＊＊40353025201510506121824観察期間（月）観察期間（月）図1眼圧経過（全体）図2眼圧経過（群別）術後24カ月まで眼圧は有意に下降した（Wilcoxonsigned-A群およびC群において術後18カ月時点まで有意に眼圧下降ranktest：p＜0.05）．していた（Wilcoxonsigned-ranktest：p＜0.05）が，B群では再LOT後3カ月以降の有意な眼圧下降はなかった．（101）あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012127776543210薬剤スコア（点）＊＊＊＊＊＊n＝21n＝15n＝11n＝8n＝26n＝26n＝26薬剤スコア（点）＊＊＊＊＊＊＊＊＊：A群：B群：C群7654321076543210薬剤スコア（点）＊＊＊＊＊＊n＝21n＝15n＝11n＝8n＝26n＝26n＝26薬剤スコア（点）＊＊＊＊＊＊＊＊＊：A群：B群：C群76543210術前136121824術前1361218観察期間（月）観察期間（月）図3薬剤スコア（全体）図4薬剤スコア（群別）平均薬剤スコアは24カ月時点まで有意な薬剤スコアの減少をA群およびC群では経過中再LOT前と比較して有意に減少し認めた（Wilcoxonsigned-ranktest：p＜0.05）．ていた（Wilcoxonsigned-ranktest：p＜0.05）．B群では術後3カ月以降の有意な薬剤スコアの減少はなかった．10076.2％A群100％C群83％B群43％10080生存率（％）8060生存率（％）60404020006121824観察期間（月）図5生存率（全体）眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表法を用いた生存率は，術後18カ月時点で76.2％であった．（Wilcoxonsigned-ranktest：p＜0.05）．再LOT前後の群別における眼圧経過を図2に示す．再LOT前の全体における平均眼圧は，A群29.6±6.5mmHg，B群28.1±2.4mmHg，C群26.0±6.9mmHgであった．再LOT後の平均眼圧は，A群およびC群において術後18カ月時点まで有意に眼圧下20006121824観察期間（月）図6生存率（群別）眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表法を用いた生存率は，術後18カ月時点でA群100％，B群43％，C群83％であった．1.0降していた（p＜0.05）が，B群では再LOT後3カ月以降の有意な眼圧下降はなかった（図2）．再LOT前の全体における平均薬剤スコアは4.7±1.1点で最終視力0.1あり，再LOT後の平均薬剤スコアは24カ月時点まで有意な薬剤スコアの減少を認めた（p＜0.05）（図3）．再LOT前の各群における平均薬剤スコアは，A群4.4±1.1点，B群5.2±0.9点，C群4.3±1.0点であった．3カ月時点でA群およびC群では1点前後に減少し，その後両群とも徐々に増加する傾向がみられたが，経過中の薬剤スコアは再LOT前と比較して有意に減少していた（p＜0.05）．B群では術後3カ月以降の有意な薬剤スコアの減少はなかった（図4）．眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表法を用いた生存率は，術後18カ月時点で全体76.2％（図5），A群100％，B群43％，C群83％（図6）であった．1278あたらしい眼科Vol.29，No.9，20120.01光覚弁0.010.11.0術前視力図7視力経過術前と最終視力を比較して2段階以上視力が低下したのは2眼（7.7％）であった．術中・術後合併症は，1週間以上遷延した前房出血を2眼に認めた．また，Descemet膜.離を1眼，4mmHg以下の低眼圧を2眼，トラベクロトームの早期穿破を1眼に認め（102）最終視IaIbIIaIIbIIIaIIIbIVVaVbVbVaIVIIIbIIIaIIbIIaIbIa術前視野図8視野経過湖崎分類による術前と最終視野を比較して視野狭窄が進行したのは5眼（19％）であった．た．追加処置が必要であった合併症は，前房出血の遷延に対し前房洗浄を要した1眼のみであった．再LOTの術前と最終視力の経過を図7に示す．術前と比較して2段階以上視力が低下した症例は2眼（7.7％）あり，その原因は視野狭窄の進行と考えられた．再LOTの術前と最終視野を図8に示す．再LOT前後の視野は，5眼（19％）に視野狭窄が進行した．そのうち2眼は視力低下した症例と一致しており末期緑内障の進行によるものであった．III考察落屑緑内障に対するLOTの有効性と安全性については，すでに多くの報告4,5）があり，当院でも初回手術は下方からのLOTを第一選択としていることが多い．LOTの術後眼圧は，10mmHg台後半に落ち着くことが多いとされて2,4.6）おり，緑内障点眼薬を併用しても眼圧値が20mmHg未満の5年生存率は65.73.5％であると報告されている4,5,7）．しかし，再手術が必要となったときは，術式の選択に苦慮することがある．そこで，今回，初回LOT後の再LOTの術後成績の検討を行った．禰津ら3）は再度LOTを施行する有効性について，初回LOTで眼圧コントロールの改善が得られた症例では再度眼圧コントロールが得られるとしている．しかし，初回LOT無効例においてはSchlemm管以後の生理的な流出路が何らかの原因により廃用性に機能を失っている可能性があり，その場合は他の術式に頼らざるをえないと述べている．落屑緑内障に対する初回LOT後の再LOTの報告として福本ら7）は，落屑緑内障に対し初回LOT後に1年以上にわたって眼圧下降が得られていた症例に対しては再度LOTが有効であるとしている．再手術としてLOT単独とLOT併用白内障手術を比較した場合，LOT併用白内障手術（103）のほうが眼圧，生存率，点眼スコアは良好であったと報告している．今回の検討では，眼圧コントロールについて，眼圧値は24カ月時点において術前と比較し有意に眼圧下降しており，20mmHg未満の生存率は18カ月時点で76.2％と良好な結果が得られ，同様な結果であった．落屑緑内障の眼圧上昇の機序について伊藤ら8），猪俣ら9）は，まず線維柱帯内皮細胞の変性が起こり，線維柱層板肥厚と，線維柱帯間隙の狭窄または閉塞，線維柱帯における落屑物質の形成貯留，さらに虹彩色素上皮などの変性により形成された落屑物質や遊離した色素上皮顆粒，それらを貪食したマクロファージなどが狭くなった線維柱帯間隙に貯留することなどの機序が重なって房水流出抵抗が増大し発生すると述べている．隅角で局所産生された落屑物質が傍Schlemm管結合組織内に集積し，その結果同部とSchlemm管の変性が起こり，房水流出抵抗の増大とそれに続く眼圧上昇をきたすと報告されている1,10）．今回，対象を既往手術，手術の順番で群分けし検討を行った．白内障手術既往眼に初回LOTを行い，眼圧が再上昇し再度LOTを行ったB群においては有意に眼圧下降効果が不良であった．B群は白内障手術既往眼で再LOT時すでに3回目の手術となり，他群より1回多く手術による炎症を受けている．落屑症候群を伴う眼では，白内障手術後にも落屑物質が産生される11）ことがいわれており，白内障手術による炎症の既往による変化と落屑物質の線維柱帯への蓄積が房水流出障害を起こし，LOTの再手術の眼圧下降効果を減弱させている可能性があると推測した．しかし，各群の症例数は少なく経過観察期間も短いため，既往手術と手術の順番が手術成績に関連があるかについては，今後も症例数を増やし長期的に検討を要すると考えられた．再LOT後の視力，視野経過については，視力低下が2眼（7.7％），視野進行が5眼（19％）に認められた．寺内ら12）は，LOT後の視力低下は12.2％に認められ，その原因は視野進行に伴うものであり，このうち白内障の進行による8.2％は白内障手術によって改善したと報告している．当院における再LOT後の視力低下は，全症例が眼内レンズ挿入眼であるため白内障進行による視力低下はなく，再LOT前に湖崎分類Ⅳ期の症例が再LOT後に湖崎分類Vb期に進行し，いずれも視野狭窄の進行に伴うものであった．視野狭窄が進行した5眼（19％）は，いずれも湖崎分類IIIa期以上の症例であった．このうち3眼（12％）は再LOT後の眼圧が18mmHg以下でコントロールされていたものの視野狭窄が進行していた．そのため術後の経過観察を行ううえでは，視野の進行度を考慮した目標眼圧を設定しコントロールすることが重要であると考えられた．再手術の術式選択においても目標眼圧がlow-teensである場合，LOTにおける眼圧下降には限界があるとも考えられる．しかし，再度LOTを選択すあたらしい眼科Vol.29，No.9，20121279るかLECTを選択するかは，視野の進行度や年齢，生活スタイル，全身状態，キャラクターなど症例個々の背景により異なるため，単純に答えは見いだせない．今回の検討から，LOTではLECTでみられるような重篤な合併症13）はみられず，術後管理が容易である点，初回LOTの対側下方から再LOTを行うことで上方結膜を温存する点からも，少なくとも初回LOT後に1年以上眼圧下降効果が得られ視野も進行していない症例に対しては，再度下方からLOTを選択してよいと考えられた．今後も症例数を増やし長期的に検討していきたいと考えている．文献1）布田龍佑：落屑緑内障．眼科手術19：291-295,20062）松村美代，永田誠，池田定嗣ほか：水晶体偽落屑症候群に伴う開放隅角緑内障に対するトラベクロトミーの有効性と術後の眼圧値．あたらしい眼科9：817-820,19923）禰津直久，寺内博夫，沖波聡ほか：トラベクロトミー複数回手術例の経過．眼臨80：499-501,19864）TaniharaH,NegiA,AkimotoMetal：Surgicaleffectsoftrabeculotomyabexternoonadulteyeswithprimaryopenangleglaucomaandpseudoexfoliationsyndrome.ArchOphthalmol111：1653-1661,19935）稲谷大：線維柱帯切開術の術後管理のポイントは？あたらしい眼科25（臨増）：172-174,20086）浦野哲，三好和，山本佳乃ほか：白内障手術を併用した上方および下方からの線維柱帯切開術の検討．あたらしい眼科25：1148-1152,20087）福本敦子，後藤恭孝，黒田真一郎ほか：落屑緑内障に対するトラベクロトミー後の再手術の検討．眼科手術22：525528,20098）伊藤憲孝，猪俣孟：緑内障を伴う落屑症候群の隅角および虹彩の病理組織学的研究．日眼会誌89：838-849,19859）猪俣孟，田原昭彦，千々岩妙子ほか：落屑緑内障の臨床と病理．臨眼48：245-252,199410）Schlozter-SchrehardtU,NaumannGOH：落屑症候群形態学および合併症．NaumannGOHed：眼病理学II，p13531404，シュプリンガー・フェアラーク東京，199711）名和良晃，辰巳晃子，山本浩司ほか：落屑症候群での超音波乳化吸引術後の落屑物質産生の組織学的観察．臨眼51：1393-1396,199712）寺内博夫，永田誠，松村美代ほか：TrabeculotomyProspectiveStudy（術後10年の成績）．あたらしい眼科17：679-682,200013）宮田博，市川有穂，杉坂英子：落屑緑内障に対するトラべクレクトミーの手術成績．あたらしい眼科24：952-954,2007＊＊＊1280あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（104）

《原著》あたらしい眼科29（9）：1265.1269，2012c酸化ストレスによる角膜上皮バリアの障害に対するレバミピドの効果竹治康広田中直美篠原久司大塚製薬株式会社赤穂研究所ProtectiveEffectofRebamipideonOxidativeStress-inducedDisruptionofBarrierFunctioninHumanCornealEpithelialCellsYasuhiroTakeji,NaomiTanakaandHisashiShinoharaAkoResearchInstitute,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.酸化ストレスは，さまざまな前眼部疾患の発症・増悪に関与しており，ドライアイもその一つであると考えられている．レバミピドは，角膜および結膜においてムチン産生促進作用を有するドライアイに対する治療薬であり，またフリーラジカル消去作用をもつことが報告されている．今回，酸化ストレスによる角膜バリアの障害に対するレバミピドの効果について，培養ヒト角膜上皮細胞を用いて検討した．バリアの機能について経上皮電気抵抗（TER）を，バリアの構造についてタイトジャンクションの構成蛋白を指標とし，酸化ストレスの負荷方法として過酸化水素を用いた．その結果，過酸化水素を角膜上皮細胞に処理すると，TERは用量依存的に低下するが，そのTERの低下はレバミピドの前処置により抑制された．さらに，レバミピドは過酸化水素によるタイトジャンクションの構成蛋白であるZonulaoccludens-1の障害に対して保護作用を示した．以上より，レバミピドは，培養角膜上皮細胞において，酸化ストレスによるバリア機能およびタイトジャンクションの障害に対して保護作用を示すことが明らかになった．Oxidativestressisthoughttobeinvolvedintheonsetandexacerbationofvariousanterioreyediseases,suchasdryeye.Rebamipide,atherapeuticagentfordryeyethatpromotestheproductionofmucinincorneaandconjunctiva,reportedlyhasafreeradicalscavengingaction.Inthepresentstudy,weinvestigatedtheeffectivenessofrebamipideagainstcornealbarrierdisruptioncausedbyoxidativestress,usingculturedhumancornealepithelialcells.Transepithelialelectricalresistance（TER）wasevaluatedasanindicatorofbarrierfunction,andtightjunctionproteinsasanindicatorofbarrierstructure.Hydrogenperoxidewasusedforoxidativestresschallenge.TreatmentwithhydrogenperoxideinducedTERdecreaseinadose-dependentmanner,butthedecreasewassuppressedbypretreatmentwithrebamipide.Inaddition,rebamipideexhibitedaprotectiveactionagainsthydrogenperoxideimpairmentofZonulaoccludens-1,atightjunctionprotein.Rebamipidewasthusshowntohaveaprotectiveactionagainstoxidativestress-inducedbarrierfunctionandtightjunctionimpairmentinthecornealepithelialcell.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（9）：1265.1269,2012〕Keywords：レバミピド，ヒト角膜上皮細胞，酸化ストレス，バリア機能，タイトジャンクション．rebamipide,humancornealepithelialcell,oxidativestress,barrierfunction,tightjunction.はじめに眼領域において，ドライアイ，白内障，ぶどう膜炎など多くの疾患の発症・増悪に酸化ストレスは関与している．酸化ストレスは，眼表面における活性酸素の産生亢進と，生体内の活性酸素に対する防御機構とのバランスにより調節されている1）．涙液中にはスーパーオキシドジスムターゼやラクトフェリンなどの抗酸化作用を含む物質が含まれており，防御機構の役割を果たしている．正常な状態であれば紫外線などさまざまな要因により発生した活性酸素は速やかに消去されるが，〔別刷請求先〕竹治康広：〒678-0207兵庫県赤穂市西浜北町1122-73大塚製薬株式会社赤穂研究所Reprintrequests：YasuhiroTakeji,AkoResearchInstitute,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,1122-73Nishihamakita-cho,Ako-shi,Hyogo678-0207,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（89）1265涙液量が低下しているドライアイでは，発生した活性酸素を十分に消去できなくなる．増加した活性酸素は，角膜に障害を与えドライアイの増悪の原因の一つになっているのではないかと考えられている2）．角膜上皮は，病原微生物の感染，粉塵，外傷など外界からの直接的な侵襲から角膜を保護しており，隣接する角膜上皮細胞間に存在する接着構造がバリアとして重要な働きを担っている．数種の接着構造が角膜上皮には存在し，そのなかでも最も表層に存在するタイトジャンクションが外界からの刺激を受けやすい．培養角膜上皮細胞に炎症性サイトカインや低酸素などの刺激を与えると，タイトジャンクションが障害を受ける3）．さらに，タイトジャンクションは，活性酸素による酸化ストレスによっても障害を受けることが報告されている4）．レバミピドは，角膜および結膜においてムチン産生促進作用を有するドライアイに対する治療薬である一方，ヒドロキシラジカル消去作用を有する抗酸化物質の一面をもつことが報告されている5）．今回，培養角膜上皮細胞における酸化ストレスによるバリア障害に対するレバミピドの作用を，バリア機能および，タイトジャンクション蛋白の両面から検討した．I実験方法1.細胞培養ヒト角膜上皮細胞（SV40不死化ヒト角膜上皮細胞，RCBNo.2280：理化学研究所）を10％FBS（fetalbovineserum）（ATCC：AmericanTypeCultureCollection）を含むDulbecco’sModifiedEagleMedium/F-12（DMEM/F-12）（Invitrogen）を用いて37℃，5％CO2インキュベーター内で培養し継代維持した．経上皮電気抵抗（transepithelialelectricresistance：TER）測定の試験において，細胞懸濁液を24穴のトランスウェルプレート（ミリポア）に5×104cells/wellで添加し，blankwellには細胞を含まない培地を添加した．細胞播種4日後，FBSを含まないDMEM/F-12に交換した．免疫染色およびWesternblottingの試験において，細胞懸濁液を24ウェルプレートに5×104cells/wellで播種した．細胞がコンフレントになった後，10％FBSを含まないDMEM/F-12に交換した．2.薬物の投与レバミピド（大塚製薬）およびジクアホソルナトリウム（大塚製薬）ともFBSを含まないDMEM/F-12に溶解させて使用した．TERに対する過酸化水素の用量反応性の検討について，FBSを含まないDMEM/F-12に交換した翌日，新たな培地に交換した．その1時間後，過酸化水素（和光純薬）を添加1266あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012し，37℃，5％CO2インキュベーター内で静置した．TER測定，免疫染色およびWesternblottingの各試験でのドライアイ治療薬の検討について，FBSを含まないDMEM/F-12に交換した翌日，コントロール（培地のみ），レバミピドおよびジクアホソルナトリウムを溶解させた培地に交換した．薬物添加1時間後，過酸化水素を添加し，37℃，5％CO2インキュベーター内で静置した．正常群には，過酸化水素ではなく培地を添加した．3.経上皮電気抵抗（TER）の測定過酸化水素添加24時間後に，電気抵抗値測定システム（ミリセルERS-2,ミリポア）を用いて各wellのTERを測定した．TERは以下の式により算出した．TER（W・cm2）＝（薬物添加wellの電気抵抗.blankwellの電気抵抗）×培養面積（cm2）4.Zonulaoccludens.1（ZO.1）の免疫染色過酸化水素添加24時間後にZO-1の免疫染色を実施した．細胞を100％メタノールで20分間固定した後，0.1％Triton-Xを含むPBS（phosphatebufferedsaline）で30分間透過処理した．1％BSA（bovineserumalbumin）/PBSを1時間室温処置でブロッキングを実施した後，一次抗体のZO-1抗体（1：100,Invitrogen）で1時間室温インキュベートした．PBSで洗浄後，AlexaFluor488-conjugate二次抗体（1：1,000,Invitrogen）で室温1時間，さらに0.5μMDAPI（4￠,6-diamidino-2-phenylindol）（Polyscience）を室温30分間インキュベートし，核染色を行った．洗浄後，蛍光顕微鏡（BZ-9000,Keyence）を用いて観察した．5．ZO.1蛋白の発現過酸化水素添加24時間後にZO-1蛋白の発現をWesternblottingにて実施した．Proteaseinhibitorcocktail含有RIPAbufferにて蛋白を抽出し，BCAProteinAssayKit（ThermoSCIENTIFIC）を用いて蛋白濃度測定を行った．蛋白抽出液を電気泳動し，メンブレンに転写した後，ブロッキング処理を施した．一次抗体であるantiZO-1ポリクローナル抗体（1：300,Invitrogen）およびantib-actin抗体（AC-15）（1：10,000,Abcam）で4℃オーバーナイト，およびhorseradishperoxidase-conjugated二次抗体（GEHealthcare）で室温1時間処理し，標的蛋白を検出した．検出したバンドはImageQuantTL（GEHealthcare）を用いて，シグナル強度を数値化した．ZO-1蛋白のシグナル強度をb-actinシグナル強度で補正し，ZO-1蛋白の発現量を算出した．6.統計解析統計解析をSAS（Release9.1,SASInstituteJapan,Ltd）を用いて実施した．（90）TERに対する過酸化水素の用量反応性について，0μMと500各濃度（250,500および750μM）の過酸化水素でDunnett500各濃度（250,500および750μM）の過酸化水素でDunnett400検定（両側）を行った．TERに対するドライアイ治療薬の効果の検討については，正常とコントロールで対応のないt-検定（両側）を行った．レバミピドの用量反応性については，直線回帰分析による単調増加性が確認されたため，コントロールとレバミピドの各群でWilliams検定（上側）を行った．ジクアホソルナトリウムの効果については，コントロールとの間で対応のないt検定（両側）を実施した．ZO-1発現の検討については，正常とコントロールで対応のないt-検定（両側）を行い，コントロールとレバミピドおよびジクアホソルナトリウムの各群でDunnett検定（両側）を行った．いずれの検定も5％を有意水準として解析した．II結果＊＊＊＊TER（W・cm2）3002001000過酸化水素（μM）図1角膜上皮細胞におけるバリア機能に及ぼす過酸化水素の影響値は平均値±標準誤差を示す（n＝4）．TERは過酸化水素添加24時間後に測定．＊＊：p＜0.01vs0mM〔Dunnetttest（両側）〕．02505007501.TERに対する過酸化水素の用量反応性500角膜上皮細胞に過酸化水素を添加し，24時間後のTERの結果を図1に示す．過酸化水素の用量に依存して，TERは400＃＃＃＊＊低下した．250μM過酸化水素添加時のTER（420±18W・cm2；平均値±標準誤差）は，0μM（382±20W・cm2）に対してほとんど変化を示さないのに対し，500μMでは279±13W・cm2に，750μMでは127±4W・cm2に有意に低下した．TER（W・cm2）3002001002.TERに対するドライアイ治療薬の効果角膜上皮細胞におけるTERに対するドライアイ治療薬（レバミピドおよびジクアホソルナトリウム）の効果を検討した（図2）．過酸化水素の濃度は，TERが約7割に低下する500μMを用いた．その結果，レバミピドの前処置により，過酸化水素によるTERの低下は用量依存性に抑制された．300μMおよび1,000μMでレバミピドは，コントロールに対して有意な差を示した．一方，ジクアホソルナトリウムはコントロールに対して変化を示さなかった．3.タイトジャンクション蛋白に対するドライアイ治療薬の効果タイトジャンクションの構成蛋白の一つであり，角膜を含めさまざまな組織でタイトジャンクションのマーカーとして利用されているZO-1に対するレバミピドの作用を免疫染色およびWesternblottingにより検討した．免疫染色の結果（図3），正常群では，ZO-1は，細胞-細胞間つまりタイトジャンクションに局在していることが観察された．500μM過酸化水素を添加すると，部分的にZO-1のタイトジャンクションへの局在が阻害されていることが観察された．1,000μMレバミピドを前処置しておくと，過酸化水素により生じたZO-1の変化は抑制されたが，1,000μMジクアホソルナトリウムはZO-1の変化に対して作用を示さ（91）0正常ジクアホソルレバミピド（μM）ナトリウム500μM過酸化水素図2酸化ストレスによるバリア機能の低下に対するドライアイ治療薬の効果値は平均値±標準誤差を示す（n＝4）．TERは過酸化水素添加24時間後に測定．＊＊：p＜0.01vs正常〔対応のないt-検定（両側）〕．＃：p＜0.05，＃＃：p＜0.01vsコントロール〔Williams検定（上側）〕．なかった．ZO-1蛋白発現に対するレバミピドの作用をWesternblottingにより検討した（図4）．正常群に比べ500μM過酸化水素を添加すると，ZO-1蛋白発現の低下が観察された．1,000μMレバミピドを前処置しておくと，過酸化水素により生じたZO-1蛋白発現低下は抑制された．III考按ドライアイの発症・増悪には，涙液の異常以外にも多くの要因が関与しており，外的もしくは内的要因により生じた活性酸素の増加がその一つとして報告されている2）．角膜上皮あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121267コントロール1003001,0001,000μM正常過酸化水素（コントロール）過酸化水素（レバミピド処置）過酸化水素（ジクアホソルナトリウム処置）図3酸化ストレスによるZO.1の変化に対するドライアイ治療薬の効果培地（コントロール），レバミピドおよびジクアホソルナトリウムを添加し，1時間後に500μMの過酸化水素を添加した．免疫染色は，過酸化水素添加24時間後に実施した．過酸化水素により，ZO-1のタイトジャンクションへの局在が阻害された（矢印）．その阻害は，レバミピドの前処置により抑制された．ZO-1b-actinジクアホソル正常コントロールレバミピドナトリウム500μM過酸化水素0.10＊＊0.080.060.040.020.00正常コントロールレバミピドジクアホソルナトリウム＃ZO-1/b-actin500μM過酸化水素図4酸化ストレスによるZO.1の変化に対するドライアイ治療薬の効果値は平均値±標準誤差を示す（n＝6）．＊＊：p＜0.01vs正常〔対応のないt-検定（両側）〕．＃：p＜0.05vsコントロール〔Dunnett検定（両側）〕．および涙液中には，活性酸素を消去する物質が存在しているため，眼表面で発生した活性酸素は速やかに消去されるが，涙液分泌の異常に伴う抗酸化物質の減少，炎症を伴う病態および紫外線などの影響を受けた場合，活性酸素が上昇する．増加した活性酸素は，直接的に角膜障害を起こしたり，また炎症反応を介してドライアイの発症・増悪をひき起こしていると考えられている．ドライアイ患者の涙液において，過酸化脂質が高いことからも，ドライアイの発症・増悪には酸化ストレスが関与していることが示唆されている6）．角膜上皮において，バリア機能が障害された所見の一つとして点状表層角膜症がある．この所見は，ドライアイ，アトピー性角膜炎，春季カタル，薬剤性角膜上皮障害などでみられ，上皮の表層細胞が欠損しており，その部位でタイトジャンクションの障害が生じている7）．レバミピドは，培養胃上皮細胞において酸化ストレスによるバリア機能低下を抑制し，その効果はタイトジャンクションの障害に対する保護作用によることが報告されている8）．今回，角膜上皮細胞における酸化ストレスによるバリア障害に対するレバミピドの効果を検討した．酸化ストレスを負荷する方法として，活性酸素の一つであるヒドロキシラジカルを生じる過酸化水素を用いた．生体内で過酸化水素より産生されるヒドロキシラジカルは，分解する酵素がないうえに，非常に高い細胞障害性をもつ物質である．1268あたらしい眼科Vol.29，No.9，2012（92）角膜バリア機能の指標となるTERにおいて，レバミピドは過酸化水素によるTER低下に対して保護作用を示した．また，角膜バリアの役割を担うタイトジャンクションの構成蛋白の一つであるZO-1の障害に対しても保護作用を示した．以前の報告で，レバミピドはelectronspinresponse法を用いた検討において，ヒドロキシラジカルを消去する作用を有することが確認されており5），またラットのUVB（ultraviolet-B）誘導による角膜障害および酸化ストレスマーカーである8-OHdG（8-hydroxydeoxyguanosine）の増加に対して抑制作用を示し，その作用はヒドロキシラジカルを消去したためであることが報告されている9）．そこで今回のレバミピドの過酸化水素に対する保護作用は，この活性酸素をトラップしたためであると推測される．以上より，レバミピドは，培養角膜上皮細胞において，酸化ストレスによるバリア機能およびタイトジャンクションの障害に対して保護作用を示すことが明らかになった．文献1）WakamatsuTH,DogruM,TsubotaK：Tearfulrelations：oxidativestress,inflammationandeyediseases.ArqBrasOftalmol71：72-79,20082）樋口明弘，坪田一男：ドライアイ活性酸素仮説．あたらしい眼科25：1639-1645,20083）木村和博：炎症性サイトカインtumornecrosisfactor-aによる培養角膜上皮バリアー破綻の機序．日眼会誌114：935-943,20104）BasuroyS,SethA,EliasBetal：MAPKinteractswithoccludinandmediatesEGF-inducedpreventionoftightjunctiondisruptionbyhydrogenperoxide.BiochemJ393：69-77,20065）YoshikawaT,NaitoY,TanigawaTetal：Freeradicalscavengingactivityofthenovelanti-ulceragentrebamipidestudiedbyelectronspinresonance.Arzneimittelforschung43：363-366,19936）AugustinAJ,SpitznasM,KavianiNetal：Oxidativereactionsinthetearfluidofpatientssufferingfromdryeyes.GraefesArchClinExpOphthalmol233：694-698,19957）横井則彦：眼表面上皮のバリアー機能と疾患への応用．眼科NewInsight10：14-29,19978）HashimotoK,OshimaT,TomitaTetal：Oxidativestressinducesgastricepithelialpermeabilitythroughclaudin-3.BiochemBiophysResCommun376：154-157,20089）TanitoM,TakanashiT,KaidzuSetal：CytoprotectiveeffectsofrebamipideandcarteololhydrochlorideagainstultravioletB-inducedcornealdamageinmice.InvestOphthalmolVisSci44：2980-2985,2003＊＊＊（93）あたらしい眼科Vol.29，No.9，20121269