《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29(8):1131.1135,2012c正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降効果の検討田邉祐資*1,2菅野誠*2山下英俊*2*1山形県立中央病院眼科*2山形大学医学部眼科学講座IntraocularPressure-loweringEffectofTravoprost,TafluprostandBimatoprostinNormalTensionGlaucomaYusukeTanabe1,2),MakotoKanno2)andHidetoshiYamashita2)1)DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,2)DepartmentofOphthalmologyandVisualSciences,YamagataUniversityFacultyofMedicine正常眼圧緑内障(NTG)に対するトラボプロスト(TRV),タフルプロスト(TAF),ビマトプロスト(BIM)の眼圧下降効果について検討を行った.新規にTRV,TAF,BIMを単剤投与されたNTG患者114例114眼を対象とした.投与の内訳はTRV49眼,TAF38眼,BIM27眼であった.投与1,3カ月後の眼圧下降率はTRV群で16.4%,18.9%,TAF群で17.0%,15.7%,BIM群で19.8%,16.0%であった.すべての薬剤で投与1,3カ月後の有意な眼圧下降効果が認められた(p<0.05,Wilcoxon符号付順位検定).また,投与1,3カ月後の眼圧下降率について3剤の差を比較したところ有意差は認められなかった(p≧0.05,analysisofvariance).NTGに対するTRV,TAF,BIMの眼圧下降効果は短期的に同等であった.Weevaluatedtheintraocularpressure(IOP)-reductioneffectoftravoprost,tafluprostandbimatoprostinnormaltensionglaucoma(NTG).Subjectsofthisstudycomprised114patients(114eyes)newlytreatedwithtravoprost(49eyes),tafluprost(38eyes)orbimatoprost(27eyes).IOPreductionratesat1and3monthsaftertreatmentwere16.4%and18.9%,17.0%and15.7%,and19.8%and16.0%inpatientstreatedwithtravoprost,tafluprostandbimatoprost,respectively.Comparedwithpre-treatmentIOP,alldrugssignificantlyreducedIOP.TherewerenosignificantdifferencesinIOPreductionratesamongtravoprost,tafluprostandbimatoprostat1and3monthsaftertreatment.Intheshortterm,therewerenosignificantdifferencesinIOPreductioneffectoftravoprost,tafluprostorbimatoprostinNTGpatients.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)29(8):1131.1135,2012〕Keywords:正常眼圧緑内障,眼圧,トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロスト.normaltensionglaucoma,intraocularpressure,travoprost,tafluprost,bimatoprost.はじめに現在,緑内障性視野障害の進行を抑制するエビデンスのある治療方法は眼圧下降のみである.プロスト系プロスタグランジン関連薬は1日1回の点眼で強力な眼圧下降効果が得られ,副作用の少なさからも緑内障薬物治療の第一選択と考えられている.以前,日本で使用可能なプロスト系プロスタグランジン関連薬はラタノプロストのみであったが,2007年にトラボプロスト点眼薬,2008年にタフルプロスト点眼薬,2009年にビマトプロスト点眼薬が発売され選択肢が広がった.国内外でプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果について比較した論文が報告されている.これらの報告からプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果はラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロスト≦ビマトプロストの傾向にあると考えられる1.5).しかしながら,ラタノプロスト,トラボプロスト,ビマトプロストは15mmHg以上の緑内障患者に対して治験を行っており,純粋〔別刷請求先〕田邉祐資:〒990-2292山形市大字青柳1800番地山形県立中央病院眼科Reprintrequests:YusukeTanabe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,YamagataPrefecturalCentralHospital,1800Aoyagi,Yamagata-shi,Yamagata990-2292,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY(105)1131に正常眼圧緑内障患者を対象とした眼圧下降効果の報告は少ない.多治見スタディの結果からもわが国では正常眼圧緑内障患者の割合が全緑内障の6割を占めており6),新しいプロスト系プロスタグランジン関連薬の正常眼圧緑内障患者に対する眼圧下降効果について検討することは重要と考えられる.また,正常眼圧緑内障患者を対象としてトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降効果について比較検討した報告はない.そこで今回トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストを単剤で投与された正常眼圧緑内障患者の短期の眼圧下降効果についてレトロスペクティブに検討を行った.I対象および方法山形県立中央病院通院中の患者で,トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストを新規に投与された正常眼圧緑内障患者114例114眼を対象とした.Humphrey自動視野計のSITAstandard30-2プログラムを用いて視野測定を行い,MD(meandeviation)値が低いほうの眼に対し投与を行った.内訳はトラボプロストが49例49眼,タフルプロストが38例38眼,ビマトプロストが27例27眼であった.Goldmann圧平眼圧計を用いて症例ごとにほぼ同じ時間帯で眼圧測定を行った.無治療時眼圧の3回の平均値をベースライン眼圧とし,ベースライン眼圧>15mmHgを高眼圧群,ベースライン眼圧≦15mmHgを低眼圧群と定義した.全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群において各点眼群の年齢,男女比,ベースライン眼圧について比較を行ったが有意差は認められなかった(表1).Humphrey視野計で視野障害が重度な眼に対しトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストのいずれかを片眼投与し,投与1カ月後,3カ月後に眼圧測定を行った.ベースライン眼圧と投与1カ月後眼圧,3カ月後眼圧をWilcoxson符号付順位検定で比較した.投与1カ月後,3カ月後の眼圧下降率を算出し,analysisofvarianceで3剤間の眼圧下降率について比較を行った.なお,上記の比較は全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群おいてそれぞれ検討を行った.II結果各点眼群の全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群の眼圧の推移について表2に示した.トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストいずれの薬剤も,投与1カ月後,3カ月後の眼圧はベースライン眼圧よりも有意に下降していた.この結果は全体,高眼圧群,低眼圧群のすべてにおいて認められた.各点眼群の全体,高眼圧群,低眼圧群の投与1カ月後,3カ月後の眼圧下降率を表3に示した.全体,高眼圧群,低眼圧群いずれの検討においてもトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降率に有意差は認められなかった.各点眼群の全体,高眼圧群,低眼圧群における投与3カ月後の眼圧下降率の内訳を10%未満,10%以上20%未満,20%以上30%未満,30%以上の4つに分類し,表4に示した.眼圧下降率が10%未満の眼圧下降効果不良例はトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストそれぞれにおいて,全体で24.5%,21.1%,37.0%,高眼圧群で25.9%,7.7%,33.3%,低眼圧群で22.7%,28.0%,40.0%であった.一方,20%以上の眼圧下降効果が得られた割合はトラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストそれぞれにおいて,全体で表1患者背景全体(高眼圧群+低眼圧群)症例数(眼)平均年齢(歳)男性(%)ベースライン眼圧(mmHg)高眼圧群症例数(眼)平均年齢(歳)男性(%)ベースライン眼圧(mmHg)低眼圧群症例数(眼)平均年齢(歳)男性(%)ベースライン眼圧(mmHg)トラボプロスト4968.2±12.957.115.7±2.52766.6±13.366.717.6±1.62270.2±12.345.513.4±1.1タフルプロスト3871.6±9.363.214.5±2.71370.2±10.876.917.4±1.52572.3±8.656.013.0±1.7ビマトプロスト2772.8±9.955.614.9±2.61266.1±8.158.317.3±1.11578.2±7.753.312.9±1.3p値0.170.790.080.610.600.870.060.760.451132あたらしい眼科Vol.29,No.8,2012(106)表2眼圧の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロストベースライン15.7±2.514.5±2.714.9±2.6全体投与1カ月後13.1±2.512.0±3.011.9±2.5投与3カ月後13.1±2.612.1±2.512.4±2.5ベースライン17.6±1.717.4±1.517.4±1.1高眼圧群投与1カ月後14.4±2.114.0±2.613.9±1.6投与3カ月後14.6±2.314.0±1.713.9±2.5ベースライン13.4±1.113.0±1.712.9±1.3低眼圧群投与1カ月後11.5±1.910.9±2.710.3±1.8投与3カ月後11.2±1.411.1±2.311.1±1.6(単位:mmHg)表3眼圧下降率の推移トラボプロストタフルプロストビマトプロスト投与1カ月後16.4±11.217.0±17.219.8±10.3全体投与3カ月後18.9±15.415.7±13.616.0±14.1投与1カ月後17.7±10.719.4±14.919.7±8.9高眼圧群投与3カ月後17.1±10.819.7±7.319.6±11.1投与1カ月後14.7±11.815.8±18.519.9±11.6低眼圧群投与3カ月後21.1±19.713.6±15.713.1±13.1(単位:%)表4投与3カ月後の眼圧下降率の内訳10%未満10%以上20%未満20%以上30%未満30%以上全体24.534.724.516.3トラボプロスト高眼圧群25.937.022.214.8低眼圧群22.731.827.318.2全体21.134.234.210.5タフルプロスト高眼圧群7.738.546.27.7低眼圧群28.032.028.012.0全体37.025.918.518.5ビマトプロスト高眼圧群33.316.716.733.3低眼圧群40.033.320.06.740.8%,44.7%,37.0%,高眼圧群で37.0%,53.9%,50.0%,低眼圧群で45.5%,40.0%,26.7%であった.III考察今回の筆者らの検討では投与3カ月後の全体(高眼圧群+低眼圧群)における眼圧下降率はトラボプロストが18.9%,タフルプロストが15.7%,ビマトプロストが16.0%であった.国内外で報告されている正常眼圧緑内障に対するプロスト系プロスタグランジン関連薬の眼圧下降率を表5にまとめた.ラタノプロストを用いた検討では,岩田らが約16%7)の眼圧下降率であったと報告している.トラボプロストを用いた検討ではSuhらが18.3%8),溝口らが14.7%9),長島ら(107)(単位:%)が18.4%10)の眼圧下降率が得られたと報告しており,筆者らの結果とほぼ同等であった.タフルプロストを用いた検討では溝口らが20.0%の眼圧下降率9)と報告しており,筆者らの結果と近似していた.過去の報告および今回の結果から,正常眼圧緑内障に対する眼圧下降作用はラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの薬剤間では大きな差はなく,約15.20%の眼圧下降率が得られることがわかった.さらに筆者らは,投与前眼圧>15mmHgの高眼圧群と投与前眼圧≦15mmHgの低眼圧群に分けて,それぞれの眼圧下降率についても検討を行った.投与3カ月後の眼圧下降率は高眼圧群ではトラボプロストが17.1%,タフルプロストあたらしい眼科Vol.29,No.8,20121133表5正常眼圧緑内障を対象としたプロスタグランジン製剤の眼圧下降率の比較発表年薬剤眼数観察期間(月)投与前眼圧(mmHg)眼圧下降率(%)岩田ら7)2003ラタノプロスト463約16Suhetal8)2009トラボプロスト221214.818.3溝口ら9)2009タフルプロストトラボプロスト215.715.320.014.7長島ら10)2010トラボプロスト66616.518.4トラボプロスト4915.718.9本研究2011タフルプロスト38314.515.7ビマトプロスト2714.916.0が19.7%,ビマトプロストが19.6%,低眼圧群ではトラボプロストが21.1%,タフルプロストが13.6%,ビマトプロストが13.1%であった.統計学的に全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群のすべてにおいて,3つの薬剤間で眼圧下降率に差は認められなかった.トラボプロスト,タフルプロスト,ビマトプロストの眼圧下降効果を直接比較した報告は過去にないが,原発開放隅角緑内障,高眼圧症を対象とした海外のメタアナライシス1,2)ではビマトプロスト≧ラタノプロスト≒トラボプロスト,国内の報告3,5)ではラタノプロスト≒トラボプロスト≒タフルプロストと報告されている.正常眼圧緑内障を対象とした筆者らの結果は過去の原発開放隅角緑内障,高眼圧症を対象とした報告とほぼ同様の結果であった.CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy11,12)やEarlyManifestGlaucomaTrial13)の結果から正常眼圧緑内障の目標とされる眼圧下降率は無治療時から20.30%以上とされている.今回の検討では,眼圧下降率20%以上の達成率は,全体(高眼圧群+低眼圧群)としてはどの薬剤でも約40%と薬剤間で大きな差はみられなかった.しかしながら,高眼圧群と低眼圧群に分けた検討では薬剤間で異なる傾向がみられた.高眼圧群では,タフルプロストとビマトプロストが約半数の症例で20%以上の眼圧下降率を達成しているのに対し,トラボプロストは4割に達しなかった.低眼圧群では,トラボプロストとタフルプロストが約4割の症例で20%以上の眼圧下降率を達成しているのに対し,ビマトプロストでは3割に満たない達成率であった.一方,眼圧下降率10%未満の効果不良例は全体(高眼圧群+低眼圧群),高眼圧群,低眼圧群のすべてにおいて,ビマトプロストが他の2剤よりも頻度が多い傾向がみられた.ビマトプロストが他の2剤に比べ効果不良例が多い理由は不明であるが,ビマトプロストは他のプロスト系プロスタグランジン関連薬と作用機序が異なるとの報告14)もある.この作用機序の違いがビマトプロストの効果不良例の多さに関連している可能性があると考えられた.1134あたらしい眼科Vol.29,No.8,2012本研究の問題点としては,投与症例が薬剤によって異なり,同一症例における薬剤の比較ではない(クロスオーバー試験ではない)点があげられる.薬剤の効果を比較するには,クロスオーバー試験をすることが望ましいが,クロスオーバー試験は臨床上現実的ではない面もある.また,今回はわずか3カ月間の眼圧下降効果についての検討であり,長期間の眼圧下降効果については再評価する必要性があると考えられる.今回筆者らは正常眼圧緑内障患者に対するトラボプロスト点眼液,タフルプロスト点眼液,ビマトプロスト点眼液の短期における眼圧下降効果について検討を行ったが,その効果は薬剤間で大きな差はなくほぼ同等であった.今後は,これら3剤の副作用についても検討をする予定である.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)AptelF,CucheratM,DenisP:Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs:ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17:667-673,20082)vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal:Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112:1177-1185,20053)井上賢治,増本美枝子,若倉雅登ほか:ラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロストの眼圧下降効果.あたらしい眼科27:383-386,20104)木村健一,長谷川謙介,寺井和都:3種のプロスタグランジン製剤の眼圧下降効果の比較検討.あたらしい眼科28:441-443,20115)白木幸彦,山口泰考,梅基光良ほか:DynamicContourTonometerを用いたラタノプロスト,トラボプロスト,タフルプロストの眼圧下降率の比較.あたらしい眼科27:1269-1272,20106)IwaseA,SuzukiY,AraieMetal:Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese:theTajimi(108)Study.Ophthalmology111:1641-1648,20047)岩田慎子,遠藤要子,斉藤秀典ほか:正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果.あたらしい眼科20:709-711,20038)SuhMH,ParkKH,KimDM:Effectoftravoprostonintraocularpressureduring12monthsoftreatmentfornormal-tensionglaucoma.JpnJOphthalmol53:18-23,20099)溝口尚則,尾崎峯生,嵩義則ほか:正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液とトラボプロスト点眼液の眼圧下降効果と安全性についての検討.日本緑内障学会抄録集20:96,200910)長島佐知子,井上賢治,塩川美奈子ほか:正常眼圧緑内障におけるトラボプロスト点眼液の効果.臨眼64:911-914,201011)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126:487-497,199812)CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup:Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126:498-505,199813)HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal:Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression:resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120:1268-1279,200214)LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal:IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154:1079-1093,2008***(109)あたらしい眼科Vol.29,No.8,20121135