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円錐角膜に原因不明の網膜ジストロフィが合併した1例

2012年6月30日土曜日

《原著》あたらしい眼科29（6）：863.868，2012c円錐角膜に原因不明の網膜ジストロフィが合併した1例山添克弥横田怜二堀田順子堀田一樹亀田総合病院眼科ACaseofKeratoconuswithRetinalDystrophyKatsuyaYamazoe,ReijiYokota,JunkoHottaandKazukiHottaDepartmentofOphthalmology,KamedaMedicalCenter円錐角膜に網膜ジストロフィが合併した症例を経験した．症例は53歳，男性．30年前に円錐角膜を指摘された．2年前より両眼視力低下を自覚し，精査目的で当科紹介受診．細隙灯顕微鏡所見，角膜形状解析の結果より円錐角膜と診断した．両眼底には，後極に限局した境界不鮮明な網膜色素上皮萎縮がみられ，フルオレセイン蛍光眼底造影では後極病変に一致したwindowdefectを示した．全視野刺激網膜電図で錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下，brightflashでa波の保たれた陰性型を示した．多局所網膜電図では中心部で高度の感度低下を示した．遺伝子検査は施行していないが，原因不明の網膜ジストロフィと診断した．円錐角膜では網膜変性疾患の合併を考慮する必要がある．角膜移植適応例で，術前に眼底評価がむずかしい症例では，網膜電図を施行し，網膜変性疾患の有無を評価しておく必要がある．Wereportacaseofkeratoconuswithretinaldystrophy.Thepatient,a53-year-oldmale,wasreferredtouswithcomplaintofblurredvisioninbotheyes.Hewasdiagnosedaskeratoconus,whichhadbeenpointedout30yearsearlier,byslit-lampbiomicroscopeexaminationandcornealtopography.Botheyesshowedatrophyoftheretinalpigmentepitheliumattheposteriorpole,withcorrespondingwindowdefectonfluoresceinangiography.Full-fieldelectroretinography（ERG）discloseddiminishedrodandconeresponse.MultifocalERGshowedamplitudedecreaseinthecentralarea.Althoughgenetictestingwasnotperformed,wediagnosedatypicalretinaldystrophy.Thiscasesuggeststhatretinaldystrophymaybepresentinkeratoconus.Incaseswhichkeratoplastyisplanned,particularlyiffundusassessmentisdifficult,ERGshouldbeperformedpreoperatively.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：863.868,2012〕Keywords：円錐角膜，網膜ジストロフィ，網膜電図．keratoconus,retinaldystrophy,electroretinogram.はじめに円錐角膜は角膜菲薄化とそれに伴う前方偏位を特徴とする非炎症性角膜拡張症で，さまざまな関連疾患が知られている1）．アトピー性皮膚炎やDown症候群，Marfan症候群などの全身疾患や，春季カタルや無虹彩症，網膜変性疾患などの眼疾患がみられる1）．円錐角膜に合併した網膜変性疾患の報告として網膜色素変性症は散見される2,3）が，黄斑ジストロフィの報告は非常に少なく，筆者らの渉猟する限り錐体ジストロフィ4,5），錐体杆体ジストロフィ6）の3症例のみである．今回筆者らは円錐角膜患者に原因不明の網膜ジストロフィを合併した症例を経験したので報告する．I症例患者：53歳，男性．主訴：両眼視力低下．現病歴：30年前に某大学付属病院で円錐角膜の診断を受け，4年間通院したが，その後自己中断していた．2年前より両眼視力低下を自覚して近医を受診し，眼底異常を指摘されたが詳細は不明．2006年9月当院膠原病内科より視力低下自覚の精査目的で眼科紹介受診した．既往歴：肺癌（腺癌），慢性関節リウマチ（クロロキン使用歴はない）．家族歴：特記事項なし（近親婚なし）．初診時所見：視力は右眼（0.09×.2.0D（cyl.3.0DAx〔別刷請求先〕山添克弥：〒296-8602鴨川市東町929亀田総合病院眼科Reprintrequests：KatsuyaYamazoe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KamedaMedicalCenter,929Higashi-cho,Kamogawa-shi296-8602,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（141）86330°），左眼（0.03×cyl.8.0DAx180°）．眼圧は右眼11mmHg，左眼8mmHg．両眼角膜の実質深部の線条，左眼角膜中央部の突出，菲薄化がみられた（図1）．中間透光体には異常はみられなかった．眼底は両眼とも黄斑部からやや耳側にかけて4乳頭径大円形の黄色に色調変化した網膜色素上皮萎縮がみられた（図2）．周辺部に色素沈着や血管狭細化などの明らかな異常はみられなかった．フルオレセイン蛍光眼底造影（fluoresceinangiography：FA）では，後極病変に一右眼左眼図1前眼部写真両眼角膜の実質深部の線条，左眼角膜中央部の突出，菲薄化がみられた．図2眼底写真（左：右眼，右：左眼）両眼黄斑部からやや耳側にかけて4乳頭径大円形の粗.な色調変化した網膜色素上皮萎縮がみられた．864あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（142）致したwindowdefectを示した（図3）．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では黄斑部網膜に網膜色素上皮層および神経網膜層の菲薄化がみられた（図4）．角膜形状解析（TMS-4）で右眼は上耳側，左眼は中央よりやや下耳側に急峻な曲率部分を認め，Fourier解析で角膜中央の非球面性と非対称性の増加を認めた．Keratoconusscreeningsystemでは，KCI（keratoconusindex）は右眼58.2％，左眼92.2％，KSI（keratoconusseverityindex）は右眼50.2％，左眼76.1％であった（図5）．Goldmann視野検査で中心10.25°に病変部に一致した比較暗点を認めた．全01：0601：34図3蛍光眼底造影写真（左：右眼，右：左眼）後極病変に一致した範囲でwindowdefectによる過蛍光がみられた．図4OCT像（左：右眼，右：左眼）黄斑部網膜に軽度菲薄化がみられた．図5角膜形状解析（TMS-4）右眼（左）は上耳側に急峻な部分を認める．左眼（右）は中央よりやや下耳側に急峻な部分を認める．（143）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012865視野刺激網膜電図（electroretinogram：ERG）で錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下を示した．Blightflashでa波の保たれた陰性型を示し，長時間刺激ERGでoff反応は保たれていたが，on反応は極端に減弱していた（図6）．多局所ERGで全体に高度の感度低下を示した（図7）．色覚検査はパネルD-15を含め識別不能であった．以上から，円錐角膜SingleflashRodConeFlickerOn-Off図6全視野刺激ERG錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下を示すのみであった．Blightflashではa波の保たれた陰性型を示し，広範ではあるが網膜内層機能に限局した障害が疑われた．RL正常本症例に合併した網膜ジストロフィを疑った．II考察円錐角膜の診断は，細隙灯顕微鏡と角膜形状解析から行われる．典型例では，細隙灯顕微鏡検査では視軸よりやや下方を頂点とする角膜の円錐形の突出および角膜実質の菲薄化がみられ，角膜形状解析では局所の急峻化，非対称性を呈する1）．本症例の右眼はKeratoconusscreeningsystemでは典型的な円錐角膜形状を示していると言い難いが，左眼の細隙灯顕微鏡，角膜形状解析の所見から円錐角膜症例と診断した．また，円錐角膜は，思春期に発症することが多く，一般的には緩徐な進行で，30.40代までには進行が停止すると考えられている．本症例はすでに53歳であることから，数年前から進行した視力低下の原因が円錐角膜の進行に伴うものとは考えにくく，中間透光体や眼底疾患の関与を疑った．水晶体や硝子体に明らかな混濁はなかったが，検眼鏡的に黄斑部に限局した萎縮性病変（網膜色素上皮萎縮）がみられた．全視野刺激ERGでは錐体系および杆体系応答の軽度低下，多局所ERGでは周辺部の錐体機能は保たれていたものの黄斑部全体に広範な振幅低下がみられた．また，全視野刺激ERGで陰性型を示し，長時間刺激ERGでoff反応は保たれていたが，on反応は極端に減弱していたことから，広範な網膜内層障害が生じていると考えられた．錐体系および杆200nV080ms200nV080ms図7多局所ERG（左：右眼，右：左眼）全体に高度の感度低下を認めたが，最周辺部の一部は比較的振幅が保たれ，周辺部錐体機能の維持が確認できる．866あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（144）体系応答がある程度保たれ，骨小体様色素沈着や血管の狭細化，視神経乳頭の蒼白化といった網膜色素変性に特徴的な眼底所見もみられないことから，中心型を含む網膜色素変性症や錐体ジストロフィ，錐体杆体ジストロフィなどの定型的網膜変性疾患は否定的であった．また，比較的黄斑周囲に限局した疾患のうち中心性輪紋状脈絡膜萎縮は，多局所ERGで中心窩を避けた応答密度の低下を示し，病後期には後極部病変（特に脈絡膜萎縮）の境界が鮮明となることから7），本症例とは異なる．また，萎縮型加齢黄斑変性では，本症例のようにERGで陰性型を示すことはない．リウマチ関節炎に対して使用されることがあるクロロキンは体内蓄積に伴い網膜症を起こすことが知られている8）が，本症例では服用歴がない．肺癌の既往があり，癌関連網膜症も鑑別診断として考えられるが，夜盲や網膜色素変性様の眼底所見，極端に応答の低下したERG所見などはみられなかった．また，卵黄状黄斑ジストロフィやStargardt病，若年網膜分離症などの定型的黄斑ジストロフィは原因遺伝子がほぼ単一で，遺伝子検査が診断に有用である．本症例の遺伝子検査は施行していないが，これら定型的黄斑ジストロフィとは明らかに臨床像が異なる．他に，陰性型のERGを示す先天停在性夜盲，網膜血管閉塞性疾患とも明らかに臨床像が異なる．また，患者の希望で血縁者の検査協力も得られていないが問診上，高度視力低下のある親族はいない．若年性，両眼対称性の萎縮型黄斑変性で陰性型のERGを示し以上の疾患を除外できることより，遺伝的裏付けはないが，原因不明の網膜ジストロフィと推測した．円錐角膜に合併する網膜疾患として，網膜色素変性2,3）やLeber先天盲9），黄斑コロボーマ（黄斑形成不全，無形成）10）などが報告されている．円錐角膜に合併した黄斑ジストロフィとして，錐体ジストロフィ4,5），錐体杆体ジストロフィ6）が報告されている．これらの疾患は，これまで多数の原因遺伝子が報告されており，遺伝子異常の点から円錐角膜との関連を考察する．錐体ジストロフィ，錐体杆体ジストロフィの原因遺伝子とされるCRX遺伝子11,12）は，Leber先天盲もひき起こすとされる13）．Leber先天盲の原因遺伝子は，ほかにRPE65，GUCY2D，AIPL1，CRB1，RPGRIP1などがあり，視細胞や色素上皮細胞の機能や構造の維持に関与する13）．McMahonら14）は遺伝子診断されたLeber先天盲16例を検討し，円錐角膜を伴っていた5例にはCRB1またはCRX遺伝子の異常がみられたと報告している．これらの遺伝子は，網膜色素変性の原因遺伝子でもあり15），円錐角膜発症に関与する可能性が示唆される．Wilhelmus4）は円錐角膜と進行性錐体ジストロフィの合併例の報告で，角膜と網膜の変化を起こす原因は，細胞外マトリックス再構築を制限する遺伝子の異常であると推察している．本症例においても，網膜と角膜の両者に影響を与える遺伝子異常が関与している可能性があるが，両者に共通の遺伝子異常は見つかっていない．一方，Foglaら6）による円錐角膜に対する角膜移植後に錐体杆体ジストロフィと診断された症例の報告では，術前には屈折異常，角膜混濁のため眼底評価が困難であったとしている．Moschoら3）も，円錐角膜223眼の全視野刺激網膜電図を検討し，6眼で消失型または明らかな異常b波がみられ，その6眼のうち角膜移植を施行した2眼はいずれも視力は改善しなかったと報告している．本症例では角膜混濁はみられず眼底評価は比較的容易であったが，角膜移植を必要とする症例ではときに高度角膜混濁などのため眼底評価がむずかしい．網膜電図は中間透光体の混濁に左右されず，術前の電気生理学的評価が術後の予後を予測するために有用であると思われた．今回筆者らは，円錐角膜を伴った非定型的な網膜ジストロフィを経験した．陰性波から網膜内層の広範な機能障害の可能性を考慮すると，今後広範な網膜変性疾患へ進展する可能性もあり経過を観察していく必要がある．極端に視力不良の円錐角膜では合併する網膜変性疾患の可能性を念頭に置くべきである．角膜移植の適応判断の一助に網膜電図やOCTなど網膜病変の評価をしておく必要がある．文献1）許斐健二，島﨑潤：円錐角膜総論．あたらしい眼科27：419-425,20102）尾崎憲子，原彰，多田知子：網膜色素変性症に円錐角膜が合併した1症例．眼臨88：347-352,19943）MoschosM,DroutsasD,PanagakisEetal：Keratoconusandtapetoretinaldegeneration.Cornea15：473-476,19964）WilhelmusKR：Keratoconusandprogressiveconedystrophy.Ophthalmologica209：278-279,19955）YehS,SmithJA：Managementofacutehydropswithperforationinapatientwithkeratoconusandconedystrophy：casereportandliteraturereview.Cornea27：10621065,20086）FoglaR,IyerGK：Keratoconusassociatedwithcone-roddystrophy：acasereport.Cornea21：331-332,20027）湯沢美都子，若菜恵一，松井瑞夫：中心性輪紋状脈絡膜萎縮症の病像の検討．臨眼37：453-459,19838）HobbsHE,SorsbyA,FreedmanA：Retinopathyfollowingchloroquinetherapy.Lancet3：478-480,19599）HeherKL,TraboulsiEI,MaumeneeIH：ThenaturalhistoryofLeber’scongenitalamaurosis：age-relatedfindingsin35patients.Ophthalmology99：241-245,199210）FreedmanJ,GombosGM：Bilateralmacularcoloboma,keratoconus,andretinitispigmentosa.AnnOphthalmol3：644-645,197211）FreundCL,Gregory-EvansCY,FurukawaTetal：Coneroddystrophyduetomutationinanovelphotoreceptor-specifichomeoboxgene（CRX）essentialformaintenanceofthephotoreceptor.Cell91：543-553,1997（145）あたらしい眼科Vol.29，No.6，201286712）KitiratschkyVB,NagyD,ZabelTetal：Coneandcone-14）McMahonTT,KimLS,FishmanGAetal：CRB1generoddystrophysegregatinginthesamepedigreeduetomutationsareassociatedwithkeratoconusinpatientsthesamenovelCRXgenemutation.BrJOphthalmolwithLebercongenitalamaurosis.InvestOphthalmolVis92：1086-1091,2008Sci50：3185-3187,200913）池田康博：Leber先天盲（Leber先天黒内障）．あたらしい15）堀田喜裕，中西啓：網膜色素変性とUsher症候群の遺伝眼科28：921-925,2011子診断．あたらしい眼科28：907-912,2011＊＊＊868あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（146）

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Fuchs 虹彩異色性虹彩毛様体炎による続発緑内障の連続8症例

2012年6月30日土曜日

《原著》あたらしい眼科29（6）：859.862，2012cFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎による続発緑内障の連続8症例芝大介＊1,2狩野廉＊2,3桑山泰明＊2,3＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2大阪厚生年金病院眼科＊3福島アイクリニックClinicalCourseofEightConsecutiveCasesofSecondaryGlaucomaRelatedtoFuchsHeterochromicIridocyclitisDaisukeShiba1,2）,KiyoshiKano2,3）andYasuakiKuwayama2,3）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）OsakaKoseinenkinHospital,3）FukushimaEyeClinicDepartmentofOphthalmology,目的：Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎に関連した続発緑内障の臨床経過を報告すること．対象および方法：2000年1月から2004年12月までの5年間に，続発緑内障の治療目的で大阪厚生年金病院眼科（以下，当科）を受診した患者で，原疾患がFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎と診断された8例8眼を対象とした．診療録をもとにこれら8眼の臨床経過を調査した．結果：全8例とも前医で治療を受けていたが，うち1例のみが前医でFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎と診断されていた．当科初診時の眼圧値は27.6±10.3mmHgで，Humphrey自動視野計のmeandeviation値は.8.53±6.76dBであった．薬物治療への反応は不良で，最終的に全8眼がマイトマイシンC併用トラベクレクトミーを受けた．結論：Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎に関連した続発緑内障は薬物治療に抵抗したが，濾過手術の経過は良好であった．Purpose：ToinvestigatetheclinicalcourseofsecondaryglaucomaassociatedwithFuchsheterochromiciridocyclitis（FHI）.MaterialsandMethods：PatientstreatedforsecondaryglaucomaassociatedwithFHIatOsakaKoseinenkinHospitalfromJanuary2000toDecember2004werestudied.Includedwere8eyesof8patients.Results：Allpatientshadbeentreatedbythereferringophthalmologist,butonlyonepatienthadbeendiagnosedasFHI.Intraocularpressure（IOP）atfirstvisittoOsakaKoseinenkinHospitalwas27.6±10.3mmHg；meandeviationofHumphreyFieldAnalyzer30-2programwas.8.53±6.76dB.MedicaltreatmentscouldnotcontrolbothinflammationandIOP.All8eyesunderwenttrabeculectomywithmitomycinC.Conclusions：ThoughsecondaryglaucomaassociatedwithFHIwasresistanttomedicaltherapy,filtrationsurgerywaseffective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：859.862,2012〕Keywords：Fuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎，続発緑内障，ぶどう膜炎，トラベクレクトミー．Fuchsheterochromiciridocyclitis,secondaryglaucoma,uveitis,trabeculectomy.はじめにFuchs虹彩異色性虹彩毛様体炎（Fuchsheterochromiciridocyclitis：FHI）は1906年にFuchsにより初めて記載された，虹彩異色，虹彩毛様体炎，白内障を主徴とする症候群である1）．病因に関しては近年風疹ウイルスとの関連が指摘されているが，確定的ではない2.5）．虹彩異色が特徴的な所見であるが，Tabbutら，Yangらの報告にあるとおり，有色人種では虹彩異色が目立たず，他のぶどう膜炎との鑑別が困難になることが多い6,7）．わが国での正確な発症頻度は不明であるが，比較的まれであると考えられる8）．また，緑内障を合併した場合にもFHIが原因疾患と診断されることはまれで，FHIに続発した緑内障が正確に認識される機会はわが国では少ないと筆者らは考える．本論文では，FHIに続発した緑内障の臨床像と治療経過を報告する．〔別刷請求先〕芝大介：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：DaisukeShiba,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（137）859I対象および方法2000年1月から2004年12月までの5年間に，続発緑内障の治療目的で大阪厚生年金病院眼科（以下，当科）を受診した患者で，原疾患がFHIと診断された8例8眼を対象とした．FHIとの診断は以下のように行った．他に原因を特定できないぶどう膜炎で，角膜後面沈着物や前房内炎症といった虹彩炎所見があり，かつ患眼の虹彩紋理が健眼に比して葉脈状あるいは虫食い状に萎縮した症例をFHIと診断した．白内障の有無や虹彩異色は診断の基準とはしなかった．当科での平均経過観察期間は19±13カ月（3.40カ月）であった．当科初診までの診断と治療の内容，初診時の所見，および治療経過をレトロスペクティブに検討した．II結果対象患者は全員片眼性で右眼4眼，左眼4眼，性別は男性7例，女性1例であった．当科初診時の平均年齢は57±10歳（44.71歳）で，ぶどう膜炎ないしは緑内障を最初に指摘された年齢は43±12歳（25.63歳）であった．前医でぶどう膜炎がFHIと診断されていたのは1例のみで，他の5例はPosner-Schlossman症候群（およびその疑い）と，残りの2例は原因不明の虹彩炎と診断されていた．当科初診時には全例に角膜後面沈着物と軽度の前房内炎症を認めた．角膜後面沈着物は全例の形態や分布はさまざまであった．また，特徴的な片眼性のびまん性の虹彩萎縮はあっても，ラタノプロスト点眼の使用歴がある4例を含めて，肉眼的に虹彩異色を判定できた症例はなかった．プロスタグランジン関連点眼薬を使用していなかった，典型的な1例の前眼部写真を示す（図1）．全例に対して初診時に隅角検査を施行した．虹彩前癒着は1例に存在したが，強膜岬までの低いテント状のもので，全例がShaffer分類3.4度の開放隅角眼であった．隅角結節および新生血管は全例で認めなかった．両眼とも手術既往のない7例で隅角色素沈着の程度を左右比較したところ，患眼＞健眼が4例，患眼＝健眼が1例，患眼＜健眼が2例であった．明らかな隅角色素脱失を認めた例はなかった．白内障は2例に存在した．皮質白内障，核白内障のいずれか，または両方を認めたが，FHIに特徴的とされる後.下白内障例はなかった．当科初診時の患眼の眼圧は，全例で点眼薬および内服薬で眼圧下降治療中であったが，27.6±10.3mmHg（12.44mmHg）であった．当科での初期治療は，2例に緑内障手術，2例に水晶体再建術，4例に薬物治療であった．2例は前医で十分な消炎治療が行われていたため，当科での消炎治療の追加は施行せず，ただちに緑内障手術を施行した．水晶体再建術を施行した2例は，いずれも視機能を低下させる程度の水晶体混濁があった．緑内障および虹彩炎ともコントロール良好な状況であったため，超音波水晶体乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術を合併症なく施行した．しかし，2例とも術後に眼圧上昇を生じた．フィブリン析出などの強い炎症は伴わなかったが，軽度の前房内細胞が術後も遷延し，消退しなかった．眼圧下降治療，消炎治療にもかかわらず2例とも十分な眼圧下降が得られず，水晶体再建術より各々4カ月後と7カ月後に緑内障手術を追加で施行した．薬物治療をまず行った4例は点眼薬での眼圧下降治療と並行して，強力な消炎治療を副腎皮質ホルモン薬の点眼，結膜下注射，内服などで行った．しかし，いずれの症例も明らかな治療への反応を示さず，著明な眼圧上昇，それに続く視野障害の悪化を認めたため，濾過手術を行った．ただちに緑内障手術を施行しなかった6例の患眼の眼圧経過を図2に示した．当科受診後に濾過手術を施行するまでの期間は平均7.3カ月間（2.18カ月間）で，その期間の最高眼圧は43.7±10.5mmHg（24.53mmHg），最低眼圧は18.2±8.1mmHg（12.34mmHg）であった．いずれの患者も眼圧の変動が大きく，各例の経過中の最高眼圧と最低眼圧の差図1典型的な虹彩萎縮像の一例比較のために同一患者の同一条件での左眼の写真（右）も示す．軽度の虹彩異色が右眼にあるが，肉眼での識別は困難であると考えられた．虹彩に広範な葉脈状の萎縮が認められる．なお，本例ではプロスタグランジン系の緑内障点眼は使用していない．860あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（138）眼圧（mmHg）605040302010：白内障手術0050100150200初診からの日数図2薬物治療中の眼圧経過緑内障手術を受けた時点でグラフは終了している．激しい眼圧上昇を繰り返した症例もみられた．いったん下降しても再上昇を示す症例が多かった．は25.5±9.7mmHg（12.40mmHg）であった．初診時に視野検査（Humphrey中心30-2プログラム）を施行したのは6例で，meandeviation（MD）値は.8.53±6.76dB（.15.89..0.33dB）であった．緑内障性視野障害が生じていたのは4例で，そのうち3例はMD値が.10dB以下まで低下していた．手術直前に施行した視野検査では，全6例とも緑内障性変化を認め，MD値は.13.05±10.23dB（.26.36..1.70dB）まで進行した．緑内障手術の内訳は，6例にトラベクレクトミー，1例にトラベクレクトミー白内障同時手術，1例には無水晶体眼であったためトラベクレクトミーと眼内レンズ縫着術との同時手術を施行した．トラベクレクトミーおよびトラベクレクトミー同時手術は，結膜切開は円蓋部基底結膜弁とし，二重強膜弁によって強膜トンネルを作製した．術後は2例に低眼圧黄斑症が生じた以外，全例術後経過良好で，眼圧変動も消失した．術後炎症は前房内細胞の遷延を全例で認めたものの，フィブリンの析出などの，強い炎症反応を示した例は存在しなかった．低眼圧黄斑症が生じた2例とも低眼圧黄斑症が遷延したため，以下のように追加手術を施行した．1例は，術後2カ月後に結膜を切開し強膜弁縫合を行ったところ高眼圧となったため，追加縫合をレーザー切糸し，再度低眼圧になった．その後は，経過中に進行した白内障に対し白内障手術を施行した．他の1例はトラベクレクトミー2カ月後に白内障手術を施行した．2例とも白内障手術後も低眼圧黄斑症が持続したので，結膜上より強膜弁縫合を再度追加し，2例とも低眼圧黄斑症は消失した．III考按JonesらのFHIに続発した緑内障27例の報告では，トラベクレクトミーないしは眼球摘出術の手術に至ったのは10眼であった9）．しかし，今回の研究の対象となった8例は，薬物療法にもかかわらず，全例で最終的に濾過手術が必要と（139）なった．この相違は2つの研究対象の違いによると考えられる．Jonesらは緑内障の有無によらずFHIの集団を研究の対象にしているのに対し，難治な緑内障で当科を紹介受診した患者が本研究の対象である．したがって，本研究の対象患者はFHIによる続発緑内障の全体像とは異なる可能性がある．しかし，FHIによる続発緑内障は，本研究の8例のように眼圧変動が大きく高度な眼圧上昇を示し，濾過手術以外ではコントロールできない症例が少なくないと筆者らは推測する．視野障害に触れた報告は筆者らが検索したかぎり過去にはないが，本研究では8例中3例が当科初診時にHumphrey視野のMD値で.10dB以下に進行していた．FHIは片眼性が多いとはいえ，比較的若い年齢で視野障害が重症化する可能性がある．また，眼圧変動が激しいのみでなく，眼圧上昇時の眼圧レベルがきわめて高いため，治療中にも進行することにも注意を要する．このように本症による続発緑内障が進行性で難治であるのは，以下に述べる二つの大きな問題点があることが原因として考えられる．まず，診断が困難な点である．今回対象になった8例では，全例が続発緑内障と診断されてはいたものの，FHIと診断されていたのは1例のみであった．前医では4例がPosner-Schlossman症候群（およびその疑い）と診断されていた．虹彩異色の所見は有色人種では目立たないことが多い6）．今回の8例でも，肉眼的な虹彩異色を伴ったものは存在しなかった．このため，発症好発年齢が比較的近く片眼性で眼圧変動が大きい点も一致する，Posner-Schlossman症候群とみなされることが多かったと考えられる．PosnerSchlossman症候群は自然寛解傾向があり緑内障性視神経障害をきたすことはまれである．このため，ひとたびPosnerSchlossman症候群と診断されれば，治療は消極的になる傾向があると考えられる．しかし，FHIは前述のごとく治療に抵抗性で，緑内障が進行することはまれではない．したがって，正しく診断がなされないと適切な治療を選択される機会を逸する可能性が高くなる．「虹彩異色」という名前に惑わされず特徴的な虹彩萎縮の所見を見逃さないことが大切である．薬物治療への反応が不良な場合にはFHIを疑うべきと考える．Posner-Schlossman症候群では，隅角色素が患眼のほうが少ない点が特徴とされているが，FHIに関して隅角色素の左右差を述べた報告はない．本研究では，手術既往のない7例のうち5例はむしろ患眼のほうが色素が多い傾向があった．この点も鑑別に有用であると筆者らは提案する．二つ目の問題点は，FHIに続発する緑内障は副腎皮質ステロイド薬などの薬物による消炎療法への反応が不良で，眼圧の変動が大きいことである．本研究において緑内障手術をせずに副腎皮質ステロイドなどによる消炎治療で眼圧コントあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012861ロールを目指した6眼は，いずれも濾過手術に至った．さらに，続発緑内障の特徴である眼圧変動が大きい傾向が，本研究の対象症例でも顕著であった．眼科医の管理下にあっても本症による緑内障が進行したのは，眼圧変動が大きいために手術の決断が遅くなったのが一因と考える．Javadiらの報告では，FHI患者への白内障手術後の緑内障の発症は40眼中1例もなかったとある10）．しかし，本研究では白内障手術を先に施行した2例とも術後に眼圧上昇を生じた．本研究の8例の眼圧変動はいずれも激しく，白内障手術が眼圧上昇の契機になったと結論づけることはむずかしいが，すでに続発緑内障を発症した患者では白内障手術の侵襲に対する反応が異なる可能性がある．白内障手術時には，術後の激しい眼圧上昇に備える必要があると考えられた．白内障手術の適応があって，眼圧経過が不安定な患者に対しては，トラベクレクトミーの同時手術も考慮に値するかもしれない．原因不明の片眼性の続発緑内障を診療する際には，両眼の虹彩や隅角をしっかりと観察し，FHIが原疾患である可能性を念頭に置くべきである．また，FHIによる続発緑内障に対しては，まずは薬物治療による消炎と眼圧下降治療を試みるべきである．しかし，反応が不良で消炎せず，眼圧下降が得られない場合は視野障害を悪化させる可能性があり，術後経過が良好と考えられるトラベクレクトミーを積極的に選択するべきと考えられた．文献1）JonesNP：Fuchs’heterochromicuveitis：Areappraisaloftheclinicalspectrum.Eye5：649-661,19912）QuentinCD,ReiberH：Fuchsheterochromiccyclitis：Rubellavirusantibodiesandgenomeinaqueoushumor.AmJOphthalmol138：46-54,20043）deGroot-MijnesJD,deVisserL,RothovaAetal：RubellavirusisassociatedwithFuchsheterochromiciridocyclitis.AmJOphthalmol141：212-214,20064）BirnbaumAD,TesslerHH,SchultzKLetal：EpidemiologicrelationshipbetweenFuchsheterochromiciridocyclitisandtheunitedstatesrubellavaccinationprogram.AmJOphthalmol144：424-428,20075）SuzukiJ,GotoH,KomaseKetal：RubellavirusasapossibleetiologicalagentofFuchsheterochromiciridocyclitis.GraefesArchClinExpOphthalmol248：1487-1491,20106）TabbutBR,TesslerHH,WilliamsD：Fuchs’heterochromiciridocyclitisinblacks.ArchOphthalmol106：16881690,19887）YangP,FangW,JinHetal：ClinicalfeaturesofchinesepatientswithFuchs’syndrome.Ophthalmology113：473480,20068）藤村茂人，蕪城俊克，秋山和英ほか：東京大学病院眼科における内眼炎患者の統計的観察．臨眼59：1521-1525,20059）JonesNP：GlaucomainFuchs’heterochromicuveitis：Aetiology,managementandoutcome.Eye5：662-667,199110）JavadiMA,JafarinasabMR,AraghiAAetal：Outcomesofphacoemulsificationandin-the-bagintraocularlensimplantationinFuchs’heterochromiciridocyclitis.JCataractRefractSurg31：997-1001,2005＊＊＊862あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（140）

タグ:Fuchs 虹彩異色性虹彩毛様体炎, ぶどう膜炎, トラベクレクトミー, 続発緑内障
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1.5％レボフロキサシン点眼薬と0.5％レボフロキサシン点眼薬のPostantibiotic Bactericidal Effect 比較

2012年6月30日土曜日

《原著》あたらしい眼科29（6）：854.858，2012c1.5％レボフロキサシン点眼薬と0.5％レボフロキサシン点眼薬のPostantibioticBactericidalEffect比較砂田淳子＊1,2上田安希子＊1坂田友美＊1木村圭吾＊1松村美奈子＊1西功＊1豊川真弘＊1東口依子＊1大橋裕一＊3浅利誠志＊4岩谷良則＊2＊1大阪大学医学部附属病院医療技術部＊2大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻生体情報科学講座＊3愛媛大学医学部眼科学教室＊4大阪大学医学部附属病院感染制御部ComparisonofPostantibioticBactericidalEffectof1.5％Levofloxacinand0.5％LevofloxacinEyedropsAtsukoSunada1,2）,AkikoUeda1）,TomomiSakata1）,KeigoKimura1）,MinakoMatsumura1）,IsaoNishi1）,MasahiroToyokawa1）,YorikoHigashiguchi1）,YuichiOhashi3）,SeishiAsari4）andYoshinoriIwatani2）1）DepartmentofMedicalTechnology,OsakaUniversityHospital,2）DepartmentofBiomedicalInformatics,DivisionofHealthSciences,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine,4）DepartmentofInfectionControlandPrevention,OsakaUniversityHospitalPharmacokinetic/Pharmacodynamic（PK/PD）理論に基づき新たに開発された高濃度ニューキノロン系抗菌点眼薬1.5％レボフロキサシン（LVFX）点眼薬および従来品である0.5％LVFX点眼薬と菌との短時間接触後の殺菌効果（postantibioticbactericidaleffect：PABE）の比較を行った．被検菌は感染性角膜炎の患者より分離された臨床分離株30株（Staphylococcus属：10株，Streptococcus属：10株，Corynebacterium属：10株）を用い，両点眼薬のPABE測定および解析を行った．0.5％LVFX点眼薬に比し1.5％LVFX点眼薬がPABE評価値の1段階以上の上昇を認めたのは，Staphylococcus属で60％，Streptococcus属で60％およびCorynebacterium属で70％であった．今回測定した3菌種においてPABE評価値の分布パターンは菌種ごとに異なっていたが，3菌種のいずれにおいても0.5％LVFX点眼薬よりも1.5％LVFX点眼薬でより強い殺菌効果が認められたことより，1.5％LVFX点眼薬は0.5％LVFX点眼薬に比しPABEの優れた薬剤であることが確認された．Weconductedacomparisonstudyoflevofloxacin1.5％and0.5％eyedropsregardinginvitropostantibioticbactericidaleffect（PABE）.Levofloxacin1.5％isarecentlydevelopedhigh-concentrationantimicrobialquinoloneeyedropbasedonthePharmacokinetic/Pharmacodynamictheory.ThePABEsfor30clinicalbacteriaisolates（10isolateseachofStaphylococcusspp.,Streptococcusspp.andCorynebacteriumspp.）wereexaminedafter4minutesofexposuretobotheyedroptypes.Levofloxacin1.5％eyedrops,incomparisontolevofloxacin0.5％,showedariseofmorethanonePABEevaluationvaluein60％ofStaphylococcusspp.,60％ofStreptococcusspp.and70％ofCorynebacteriumspp.Inthisstudy,althougheachbacterialstrainhadadistinctdistributionpatternfortheevaluatedvalue,levofloxacin1.5％eyedropsexhibitedstrongereffectthanlevofloxacin0.5％eyedropsagainstthreestrains,confirmingthatlevofloxacin1.5％PABEissuperiortothatoflevofloxacin0.5％.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：854.858,2012〕Keywords：レボフロキサシン（LVFX），postantibioticbactericidaleffect（PABE），postantibioticeffect（PAE），点眼薬．levofloxacin,postantibioticbactericidaleffect（PABE）,postantibioticeffect（PAE）,eyedrop.はじめに（Pharmacokinetic：PK）と抗菌薬の抗菌作用（Pharmaco近年，抗菌薬の適切な使用の観点から科学的なエビデンスdynamic：PD）とを組み合わせ，抗菌薬効果を検討するに基づく抗菌薬の使い分けが求められ，抗菌薬の体内動態PK/PD理論が広く用いられるようになった．眼感染症の治〔別刷請求先〕砂田淳子：〒565-0871吹田市山田丘2.15大阪大学医学部附属病院医療技術部Reprintrequests：AtsukoSunada,DepartmentofMedicalTechnology,OsakaUniversityHospital,2-15Yamadaoka,Suita,Osaka565-0871,JAPAN854854854あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（132）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY療においてもPK/PD理論を用いた解析が行われているが，眼科特有の指標としてのaqueousconcentrationmax（AQCmax）およびpostantibioticeffect（PAE）なども抗菌点眼薬選択のエビデンスとして用いられている．また，浅利らは新たな点眼薬選択のエビデンスとして以前筆者らが検討を行ったPABE（postantibioticbactericidaleffect）を紹介している1）．PABEとは抗菌薬が短時間細菌と接触した後，その抗菌薬を除去・希釈後も認められる殺菌効果のことである．PAEが抗菌薬と接触・除去後の持続的な増殖抑制効果を測定しているのに対し，PABEは殺菌効果を測定している点が異なっている．筆者らは，PK/PD理論に基づいて開発された1.5％レボフロキサシン（LVFX）点眼薬（クラビットR点眼薬1.5％）と従来品である0.5％LVFX点眼薬（クラビットR点眼薬0.5％）のPABEの比較を行ったので報告する．I対象および方法1.被検菌株対象は，2003年1月から12月に実施された感染性角膜炎サーベイランス参加24施設において角膜材料より分離された133株のうち，Staphylococcus属：10株（S.epidermidis：5株，S.aureus：5株），Streptococcus属：10株（S.pneumoniae：5株，S.pneumoniae以外のStreptococcus属：5株），Corynebacterium属：3株を用いた．Corynebacterium属については愛媛大学にて臨床眼科材料より分離された7株も用いた．2.被検菌の培養条件被検菌液は，Staphylococcus属をブレインハートインヒュージョン寒天平板（BHI-AP）にて18.24時間，Streptococcus属を血液寒天培地にて18.24時間，Corynebacterium属を血液寒天培地にて48時間培養した株を用い，滅菌生理食塩水にてStaphylococcus属とS.pneumoniae以外のStreptococcusはマックファーランド0.5に，S.pneumoniaeおよびCorynebacterium属はマックファーランド1.5に濁度計（550nm）を用い調製した．3.比較点眼薬点眼薬は，0.5％LVFX点眼薬（クラビットR点眼液0.5％）および1.5％LVFX点眼薬（クラビットR点眼液1.5％）の2種類を参天製薬より譲渡を受け用いた．4.PABE測定PABE測定は筆者らが以前行った方法に準拠し行った．すなわち，調整後の被検菌液を滅菌小試験管に10μl分注後，各点眼薬を50μl添加・撹拌し，4分間室温にて点眼薬と被検菌を接触させた．つぎに，滅菌生理食塩水にて10,000倍希釈した菌浮遊液50μlをスパイラルシステム（細菌定量測定装置：グンゼ産業）を用いBHI-APおよび血液寒天培地に表1PABE判定発育抑制率評価値0％01.25％126.50％251.75％376.100％4定量的に塗布し培養した．Staphylococcus属は35℃，24時間，Streptococcus属は炭酸ガス培養35℃，24時間，Corynebacterium属は炭酸ガス培養35℃，48時間培養後に発育したコロニー数を数え，コントロール（薬剤無添加）と比較しその殺菌率を求めた．レボフロキサシンによる殺菌効果は，表1に示すように0，1，2，3，4の5段階に分けPABE評価方法とした．コントロールの発育コロニー数に比し，まったく抑制されていない場合を0，1.25％抑制された場合を1，26.50％抑制された場合を2，51.75％抑制された場合を3，76.100％抑制された場合を4とした．5.PABE評価法有意差検定は，0.5％LVFXおよび1.5％LVFX点眼薬の比較にはWilcoxon検定を用い，メチシリン感受性ブドウ球菌（MSS）群とメチシリン耐性ブドウ球菌（MRS）群に対するPABEの比較およびLVFX感受性ブドウ球菌群とLVFX耐性ブドウ球菌群に対するPABEの比較にはMannWhitney検定を用いた．II結果各菌属における0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬のPABEを図1.3に示した．図中の①.⑩の番号はそれぞれの菌株に対応しており，0.5％LVFX点眼薬のPABE判定値と1.5％LVFX点眼薬でのPABE判定値の推移を矢印で示した．1.0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬のStaphylococcus属に対するPABE（図1）0.5％LVFX点眼薬ではPABE評価値2に6株，評価値3に4株と全株について殺菌効果を認めた．1.5％LVFX点眼薬では，評価値2に2株，評価値3に6株，評価値4に2株と全株について優れた殺菌効果を認めた．1.5％LVFX点眼薬では，0.5％LVFX点眼薬に比し10株中6株（60％）において評価値1の上昇を認め，4株（40％）では評価値に変化は認められなかった．Wilcoxon検定にて，0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬のPABE評価値の間に有意な差を認め，1.5％LVFX点眼薬は0.5％LVFX点眼薬に比べより強い殺菌効果を認めた（p＜0.05）．（133）あたらしい眼科Vol.29，No.6，20128552.0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬のStreptococcus属に対するPABE（図2）0.5％LVFX点眼薬ではPABE評価値0に2株，評価値1に3株，評価値2に1株，評価値3に2株，評価値4に2株と全体に広く分布した．1.5％LVFX点眼薬では，評価値1に4株，評価値2に1株，評価値3に1株，評価値4に4株と低発育抑制域と高発育抑制域の二峰性を示した．1.5％LVFX点眼薬では，0.5％LVFX点眼薬に比し10株中6株（60％）において評価値1の上昇を認め，4株では評価値に変化は認められなかった．Wilcoxon検定にて，0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬のPABE評価値の間に有意な差を認め，1.5％LVFX点眼薬は0.5％LVFX点眼薬に比べより強い殺菌効果を認めた（p＜0.05）．3.0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬のCorynebacterium属に対するPABE（図3）0.5％LVFX点眼薬ではPABE評価値1に4株，評価値3に5株，評価値4に1株と低発育抑制域と中等度発育抑制域の二峰性の分布を示した．1.5％LVFXでは評価値1に2株，評価値2に1株，評価値4に7株と低発育抑制域と高濃度発育抑制域の二峰性の分布を示した．1.5％LVFX点眼薬では，0.5％LVFX点眼薬に比し10株中6株（60％）において評価値1，1株（10％）において評価値3の上昇を認め，3株（30％）では評価値に変化は認められなかった．Wilcoxon検定にて，0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬のPABE判定発育抑制率（％）PABEの分布0.5％LVFX点眼薬1.5％LVFX点眼薬476.100①②351.75①②③④③④⑤⑥⑦⑧226.50⑤⑥⑦⑧⑨⑩⑨⑩11.2500図1Staphylococcus属（10株）における0.5％LVFX点眼薬と1.5％LVFX点眼薬のPABE①，③，⑤.⑦，⑨はメチシリン感受性Staphylococcus属．②，④，⑧，⑩はメチシリン耐性Staphylococcus属．①，②，④，⑧，⑩はレボフロキサシン耐性Staphylococcus属．③，⑤.⑦，⑨はレボフロキサシン感受性Staphylococcus属．PABE判定発育抑制率（％）PABEの分布0.5％LVFX点眼薬1.5％LVFX点眼薬476.100①②①②③④351.75③④⑤226.50⑤⑥11.25⑥⑦⑧⑦⑧⑨⑩00⑨⑩図2Streptococcus属（10株）における0.5％LVFX点眼薬と1.5％LVFX点眼薬のPABE①.⑤はStreptococcuspneumoniae．⑥.⑩はS.pneumoniae以外のStreptococcus属．PABE判定発育抑制率（％）PABEの分布0.5％LVFX点眼薬1.5％LVFX点眼薬476.100①①②③④⑤⑥⑦351.75②③④⑤⑥226.50⑧11.25⑦⑧⑨⑩⑨⑩00図3Corynebacterium属（10株）における0.5％LVFX点眼薬と1.5％LVFX点眼薬のPABE856あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（134）PABEの間に有意な差を認め，1.5％LVFX点眼薬は0.5％LVFX点眼薬に比べより強い殺菌効果を認めた（p＜0.05）．4.MSS群とMRS群に対するPABE（図1）比較0.5％LVFX点眼薬において，MSS群ではPABE評価値2に4株，評価値3に2株，MRS群ではPABE評価値2に2株，評価値3に2株であった．1.5％LVFX点眼薬において，MSS群では評価値2に1株，評価値3に4株，評価値4に1株，MRS群では評価値2に1株，評価値3に2株，評価値4に1株であった．Mann-Whitney検定にて，0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬においてともにMSS群およびMRS群のPABE評価値の間に統計学的に差を認めなかった（p＜0.05）．5.LVFX感受性ブドウ球菌群とLVFX耐性ブドウ球菌群に対するPABE（図1）比較0.5％LVFX点眼薬において，LVFX感受性群ではPABE評価値2に4株，評価値3に1株，LVFX耐性群ではPABE評価値2に2株，評価値3に3株であった．1.5％LVFX点眼薬において，LVFX感受性群では評価値2に1株，評価値3に2株，評価値4に2株，LVFX耐性群では評価値2に1株，評価値3に4株であった．Mann-Whitney検定にて，0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬においてともにLVFX感受性群およびLVFX耐性群のPABE評価値の間に統計学的に差を認めなかった（p＜0.05）．III考按近年，PK/PD理論は，抗菌薬投与に関して副作用の発現や耐性菌の出現を最小限に抑え，より効果的な治療を行うために広く臨床に応用されている．眼感染症においてもPK/PD理論を用いた解析が行われているが，点眼薬の特性を考慮したAQCmaxやPAE，筆者らが考案したPABEなども用いられ抗菌点眼薬の選択が行われている．PABEとは実際の結膜.内での点眼薬の作用を想定しPAEの方法を改良したものであり，被検菌と抗菌薬を短時間接触させた後，invitroでの菌の殺菌効果を示したものである2）．一方，PAEは被検菌と抗菌薬を短時間接触させた後のinvitroでの持続増殖抑制効果を示している．PAEとPABEとは測定に関する考え方が酷似しているが，結果の捉え方が異なるため一定の相関関係を示すわけではない．1.5％LVFX点眼薬はPK/PD理論に基づき新たに開発された高濃度ニューキノロン系点眼薬である．McDonaldは，ResearchReviewにてウサギ眼における1.5％LVFX点眼薬，0.3％ガチフロキサシン（GFLX）およびモキシフロキサシン（MFLX）の組織移行性の比較を評価し，房水内と角膜組織内での薬物血中濃度-時間曲線下面積（AUC）0.∞がGFLXおよびMFLXのAUC0.∞より大きいこと，1.5％LVFX投与後の涙液濃度が多くの眼感染病原菌の90％発育（135）阻止濃度（MIC90）を上回っていることなどを示している3）．ニューキノロン系はアミノグリコシド系の薬剤と同様に濃度依存性であり，AUC/MICおよびCmax/MICが大きいほど抗菌効果が増強する薬剤であることより，PK/PDの観点より1.5％LVFX点眼薬は高い臨床効果と耐性菌発現抑制が期待されている．今回の実験において，1.5％LVFX点眼薬のPABEは，0.5％LVFX点眼薬に比べ評価値が1以上上昇した株が全30株中19株（63.3％）確認された．Wilcoxon検定において測定した3菌種すべてにおいて両点眼薬のPABEに有意差を認めたことより，1.5％LVFX点眼薬は0.5％LVFX点眼薬に比べPABEの優れた薬剤であることが確認され，眼感染症治療に対し高い有用性が期待される．ニューキノロン薬であるLVFXは濃度依存型薬剤であり，濃度に比例し抗菌力が上昇することが知られている．PABEにおいても高濃度LVFX点眼薬が低濃度LVFX点眼薬より抗菌効果が優れていることが示唆された．MSS群およびMRS群について，0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬ともにMSS群とMRS群の間でPABEに差を認めなかった．日常的に行われているLVFXの最小発育阻止濃度（MIC）測定において，MSSに比較しMRSは，MICの高い株が多く認められるが，被検菌とLVFXの高濃度薬剤との短時間接触ではメチシリン感受性および耐性に関係なく抗菌効果を示す可能性を示唆している．また，LVFX感受性ブドウ球菌群およびLVFX耐性ブドウ球菌群について，0.5％LVFX点眼薬および1.5％LVFX点眼薬ともにPABEに差を認めなかった．このことより，LVFXに対する薬剤感受性結果にかかわらず両点眼薬は抗菌効果を示す可能性を示唆している．Hoshiらは，LVFX高度耐性MRSA，LVFX中等度耐性MRSAおよびLVFX感受性MRSAを用いLVFXおよびGFLXに対するPAEを測定し，LVFX感受性群，LVFX中等度耐性群，LVFX高度耐性群の順にPAEが短くなることを報告している4）．したがって，菌株の耐性獲得（遺伝子変異）によってはLVFX点眼薬にて十分な抗菌効果が望めない可能性があるため，起因菌としてニューキノロン耐性菌が検出された場合は臨床効果判定に十分注意が必要であると考える．McDonaldらは，1998.2005年の7年間において眼科材料より分離されたS.pneumoniaeおよびHaemophilusinfluenzaeのLVFXに対する薬剤感受性率は99％以上であり新たな耐性化が起こっていないとしている3）．同様に小早川らは，2004.2009年の5年間の調査において細菌性結膜炎における検出菌のLVFXの薬剤感受性おいて急速な菌の変化や耐性化の進行は生じていない5）としている．しかし，浅利は，高濃度抗菌薬である点眼薬が涙液で希釈され，鼻腔・口腔内に流れ出ることにより上気道で常在細菌に「薬剤耐性のあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012857場」を与えている6）としており，眼科材料からの耐性菌の動向のみでなく，上気道材料や糞便など全身から分離される耐性菌の動向にも留意し使用すべきであると考える．文献1）浅利誠志，井上幸次，大橋裕一：エビデンスに基づく点眼薬の使い分け．あたらしい眼科24：1631-1633,20072）砂田淳子，上田安希子，井上幸次ほか：感染性角膜炎全国サーベイランス分離株における薬剤感受性と市販点眼薬のpostantibioticeffectの比較．日眼会誌110：973-983,20063）McDonaldMB：ResearchReviewandUpdate：IQUIX（Levofloxacin1.5％）.IntOphthalmolClin46（4）：47-60,20064）HoshiS,KikuchiK,SasakiTetal：Postantibioticeffectandbactericidalactivitiesoflevofloxacinandgatifloxacinatconcentrationssimulatingthoseoftopicalophthalmicadministrationagainstfluoroquinolones-resistantandfluoroquinolones-sensitivemethicillin-resistantStaphylococcusaureusstrains.AntimicrobAgentsChemother52：2970-2973,20085）小早川信一郎，井上幸次，大橋裕一ほか：細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関する5年間の動向調査（他施設共同研究）．あたらしい眼科28：679-687,20116）浅利誠志：多剤耐性菌の最近の動向について教えてください．あたらしい眼科17（臨増）：11-14,2000＊＊＊858あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（136）

タグ:postantibiotic bactericidal effect（PABE）, postantibiotic effect（PAE）, レボフロキサシン（LVFX）, 点眼薬
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オフロキサシンゲル化点眼液投与後の涙液安定性と視機能の推移

2012年6月30日土曜日

《原著》あたらしい眼科29（6）：849.853，2012cオフロキサシンゲル化点眼液投与後の涙液安定性と視機能の推移小林武史川﨑史朗溝上志朗大橋裕一愛媛大学大学院医学系研究科医学専攻高次機能統御部門感覚機能医学講座視機能外科学ChangesinTearFilmStabilityandVisualAcuityafterInstillationofOfloxacinGel-formingOphthalmicSolutionTakeshiKobayashi,ShiroKawasaki,ShiroMizoueandYuichiOhashiDepartmentofOphthalmology,MedicineofSensoryFunction,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：オフロキサシンゲル化点眼液が眼表面でゲル化し，視機能に影響を及ぼす可能性を涙液安定性と視機能の面から検討した．対象および方法：健康ボランティア10名10眼（男性5名，女性5名，平均年齢27.0±5.3歳）に，タリビッドR点眼液，オフロキサシンゲル化点眼液，タリビッドR眼軟膏の3剤を用い，点眼前，点眼後に1分間閉瞼した開瞼直後，点眼後3，5，10分の時点でtearfilmstabilityanalysissystem（TSAS）と実用視力を測定，TSASのbreakupindex（BUI：0.100，高いほど涙液は安定）と実用視力維持率を解析した．結果：BUIは軟膏群がすべての時点で低かった（p＜0.05）．実用視力維持率（％）は，開瞼直後にゲル群と軟膏群が低く，3分後は軟膏群が低かった（p＜0.05）．結論：オフロキサシンゲル化点眼液点眼後に生じる涙液不安定化と視機能の低下は早期のみであった．Purpose：Ofloxacingel-formingophthalmicsolutionformsagellayerontheocularsurface.Weevaluatedthegel’spossibleinfluenceonvisionbyinvestigatingtearfilmstabilityandfunctionalvisualacuity.MaterialsandMethods：Threeproducts,TarividRophthalmicsolution,ofloxacingel-formingophthalmicsolution,andTarividRophthalmicointment,weretestedon10eyesof10healthyvolunteers（5males,5females,meanage：27±5.3years）.Tearfilmstabilityandfunctionalvisualacuityweremeasuredbeforedruginstillation,immediatelyaftereyeopeningfollowinga1-minuteperiodofeyeclosureupondruginstillation,andat3,5,and10minutesafterdruginstillation.Tearfilmstabilitywasevaluatedusingatearfilmstabilityanalysissystem（TSAS）toobtainabreakupindex（BUI：0-100；highervaluesindicateincreasedstability）.BUIandproportionofsubjectswithpreservedfunctionalvisualacuity（visualacuitypreservationrate）wereanalyzedateachtimepoint.Results：BUIwaslowerintheointmentgroupthaninthesolutionorgelgroupsateverytimepoint（p＜0.05）.Thevisualacuitypreservationrate（％）waslowerinthegelandointmentgroupsthaninthesolutiongroupimmediatelyaftereyeopening,andwaslowerintheointmentgroupthaninallothergroups3minutesafterdruginstillation（p＜0.05）.Conclusion：Decreasesintearfilmstabilityandvisualacuitywereonlypresentshortlyafterinstillationofofloxacingel-formingophthalmicsolution.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：849.853,2012〕Keywords：オフロキサシン，ゲル化点眼液，涙液安定性解析装置（TSAS），実用視力，涙液層．ofloxacin,gel-formingophthalmicsolution,tearfilmstabilityanalysissystem（TSAS）,functionalvisualacuitymeasurement,tearfilm.はじめに涙液表面に滞留する1）との報告がある．一方，短所は点入後現在，眼科領域で使用されているオフロキサシン製剤にに一過性に起きる霧視やべたつきであり，コンプライアンスは，点眼剤と眼軟膏剤がある．眼軟膏剤の長所は，結膜.にの低下につながると考えられる．オフロキサシンゲル化点眼滞留することによる効果の持続性であり，点入1時間後でも液は熱応答ゲル基剤を用いた点眼剤で，投与前はゾル状態で〔別刷請求先〕小林武史：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学医学部眼科学教室Reprintrequests：TakeshiKobayashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine,Shitsukawa,Toon,Ehime791-0295,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（127）849点眼剤のように使用でき，点眼後に眼表面でゲル状態となる．眼軟膏剤と同様に結膜.内に滞留すると考えられる．薬効については，オフロキサシンゲル化点眼液はタリビッドR点眼液よりも前房内移行性が良好2）との報告があり，その臨床効果に期待が寄せられているが，ゲル化製剤の短所としてあげられている点入後の霧視など，視機能に与える影響についての検討は少ない．筆者らはこれまで，tearfilmstabilityanalysissystem（TSAS）および実用視力計を用いて，緑内障ゲル化点眼剤の涙液安定性と視機能に与える影響を報告してきた3,4）が，今回は，オフロキサシンゲル化点眼液に焦点を当て，タリビッドR眼軟膏とタリビッドR点眼液との比較検討を試みた．I対象および方法対象は細隙灯顕微鏡検査で眼表面疾患のない健康ボランティア10名10眼（男性5名，女性5名，いずれも右眼）で，平均年齢27.0±5.3歳（平均値±標準偏差）である．本実験は愛媛大学臨床倫理委員会で承認され，すべての被検者からインフォームド・コンセントを得て行った．検討薬剤は，タリビッドR眼軟膏，オフロキサシンゲル化点眼液，タリビッドR点眼液の3剤である．涙液安定性の評価にはTSAS5.8），視機能の評価には実用視力計9,10）を用いた．今回涙液安定性の評価に使用したTSASとは，角膜形状解析装置RT-7000（TopographicModelingSystem：TOMEY社）に搭載されたドライアイ解析ソフトである．連続開瞼させた状態で角膜トポグラフィを1秒ごとに6回撮影し，Meyerリング像の経時的変化を涙液層の変化として解析する．解析結果はbreakupmapで示される．Breakupmapとは，角膜トポグラフィ上の屈折値0.5Dを閾値とし，開瞼後から0.5D以上変化した計測点をそれぞれの秒における色変化として表されたもので，開瞼後早期に変化した部位が暖色系で，安定した部位が寒色系で表される．Breakupmapをインデックス化したものをbreakupindex（BUI）とよぶ．BUIはbreakupmapのそれぞれのカラーコードの面積をヒストグラム化し，ヒストグラム上において6秒まで変化がみられなかった部分の面積を数値化したもので，涙液層安定性の指数となる．BUIは，0.100の数値で示され，涙液層が不安定であれば低くなり，安定していれば高くなる．本実験ではBUIの経時的変化を涙液安定性評価の検討指標に用いた3）．実用視力検査とは，通常の視力検査とは異なり，経時的な視力の変化動態を評価するもので，実用視力計（NIDEK社）を用いて測定される．たとえば，ドライアイ患者では，従来の視力検査で良好な結果であっても，実用視力計では開瞼後の涙液層の変動により視力が低下している現象が捉えられている9,10）．測定方法は，まず被検者の最高矯正視力を基準視850あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012力として入力し，その後5m先のディスプレイに表示されるLandolt環の向きを素早くジョイスティックにより回答するということを1分間連続して行う．正答が2回続くと1段階小さい視標が表示され，間違いまたは無回答の場合には，1段階大きい視標が表示される．結果として，1分間の視力変動や平均視力，また基準視力と比較した視力維持率などが算出される．本実験での実用視力の測定は，自然瞬目下での測定とし，視力維持率を視機能評価の検討指標に用いた．方法は，まず薬剤投与前のTSAS，実用視力（ベースライン）を測定し，その後検討薬剤を投与し閉瞼．1分後に開瞼させ，直後にTSASを測定し，続いて実用視力を測定した．以後は自然瞬目とし，さらに3分後，5分後，10分後の各時点で測定した．タリビッドR点眼液，オフロキサシンゲル化点眼液は各1滴，タリビッドR眼軟膏は約1cm投与し，各薬剤の測定はそれぞれ日を変えて行った．統計学的な検討では，群間のデータ推移の比較には繰り返し測定分数分析repeated-measuresANOVA（analysisofvariance）を用いた．繰り返し測定分数分析にて有意差を認めた場合に，探索的に測定ポイントごとにTukey-Kramer法で3群間の比較を行った．II結果BUIおよび実用視力の繰り返し測定分数分析の結果を表1，2に分散分析表として示した．BUI，実用視力のいずれも群間に有意差を認め（BUIp＜0.0001，実用視力p＜0.0001），交互作用は有意でなかった（BUIp＝0.9582，実用視力p＝0.4065）．表1分散分析表（BUI）要因平方和自由度平均平方分散比p値（Prob＞F）モデル全体13,258.0152,651.60222.393＜0.0001測定ポイント1,175.353391.7833.3090.0229群12,119.2726,059.63551.173＜0.0001誤差112,907.11109118.414──交互作用185.40630.9000.2500.9582誤差212,721.71103123.512──表2分散分析表（実用視力）要因平方和自由度平均平方分散比p値（Prob＞F）モデル全体1,067.4085213.481711.811＜0.0001測定ポイント123.292341.09722.2740.0838群944.1172472.058326.116＜0.0001誤差12,060.58311418.0753──交互作用112.083618.68061.0350.4065誤差21,948.50010818.0417──（128）点眼前開瞼直後３分後５分後10分後点眼28.551.872.293.293.993.965.786.292.1軟膏ゲル97.596.695.563.298.798.5図1各剤型におけるTSASの代表例タリビッドR点眼液とオフロキサシンゲル化点眼液では3分後以降は涙液層は安定していたが，タリビッドR眼軟膏では10分後まで涙液層は不安定であった．Mean±SD各剤型におけるTSASの代表例を図1に示す．タリビッ94.7±4.792.5±5.594.3±5.195.5±3.2ドR点眼液では開瞼直後には角膜中央部に暖色系のbreakup100mapが得られ，BUIのわずかな低下を認めたが，3分後以降80＊＊＊＊＊＊84.8±12.791.4±8.279.6±15.591.3±7.490.3±7.452.8±29.156.8±32.661.2±31.8は涙液層の安定を示す結果が得られた．タリビッドR眼軟膏BUI60では開瞼直後より10分後まで角膜全面に暖色系のbreakupmapが得られ，BUIの高度な低下を認めた．これに比しオ40フロキサシンゲル化点眼液は開瞼直後に暖色系のbreakup2041.5±28.0＊：点眼前と比較し有意差あり：他群と比較し有意差ありmapが得られ，BUIの軽度の低下を認めたが，3分後以降の涙液層は安定していた．各剤型におけるBUIの平均推移を図2に示す．点眼前と比較し，タリビッドR点眼液群では開瞼直後（p＝0.0241）のみBUIの有意な低下を認めた．タリビッドR眼軟膏群では開瞼直後（p＝0.0004），3分後（p＝0.0063），5分後（p＝0.0154），10分後（p＝0.0387）のすべての時点で有意な低下を認めた．タリビッドR眼軟膏群のみ，15分後まで追跡したところ，15分後のBUI＝70.1±26.5で，点入前と比較し，統計学的に有意差はみられなかった（p＝0.1901）．これに比し，オフロキサシンゲル化点眼液群では開瞼直後（p＝0.0015）のみBUIの有意な低下を認めた．各群間を比較すると，タリビッドR眼軟膏群は他群と比較し開瞼直後より10分後まですべての時点で有意な低下を認めた（タリビッドR点眼液群との比較：開瞼直後p＝0.0001，3分後p＜0.0001，5分後p＝0.0005，10分後p＝0.0019，オフロキサシンゲル化点眼液との比較：開瞼直後p＝0.0007，3分後p（129）点眼ゲル軟膏0点眼前開瞼直後3分後5分後10分後図2各剤型におけるBUIの平均推移タリビッドR点眼液とオフロキサシンゲル化点眼液では開瞼直後のみ低下していたが，タリビッドR眼軟膏では10分後まで低下していた．＝0.0001，5分後p＝0.0018，10分後p＝0.0047）．タリビッドR点眼液群とオフロキサシンゲル化点眼液群はすべての時点で有意差を認めなかった．つぎに，各剤型における開瞼直後の実用視力の代表例を図3に示す．タリビッドR点眼液では実用視力維持率が98％と高値であり，視力変化はほとんどなく安定していた．タリビッドR眼軟膏では実用視力維持率は71％と低下を認めた．オフロキサシンゲル化点眼液では，やや視力の変動を認めるものの実用視力維持率は95％と高値であった．各剤型における実用視力維持率の平均推移を図4に示す．あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012851点眼維持率98％軟膏ゲル維持率95％維持率71％図3各剤型における開瞼直後の実用視力の代表例タリビッドR眼軟膏のみ実用視力維持率の低下を認めた．点眼前と比較し，タリビッドR点眼液群では各時点で実用視力維持率の有意な低下を認めなかった．タリビッドR眼軟膏群では開瞼直後（p＝0.0131），3分後（p＝0.0429）に有意差を認め，5，10分後は統計学的に有意差を認めなかった．これに比し，オフロキサシンゲル化点眼液群では開瞼直後（p＝0.0478）のみ実用視力維持率の有意な低下を認めた．各群間を比較すると，タリビッドR眼軟膏群は他群と比較し開瞼直後より5分後まで有意な低下を認めた（タリビッドR点眼液群との比較：開瞼直後p＜0.0001，3分後p＝0.0064，5分後p＝0.0078，オフロキサシンゲル化点眼液との比較：開瞼直後p＝0.0041，3分後p＝0.0133，5分後p＝0.0188）．タリビッドR点眼液群とオフロキサシンゲル化点眼液群はすべての時点で有意差を認めなかった．III考察粘性の高い人工涙液やヒアルロン酸ナトリウムは，長時間眼表面に滞留して涙液安定性を向上維持させる効果がある反面，その粘性の高さにより点眼後一過性に涙液層や視機能に悪影響を及ぼすことが報告されている8,11）．オフロキサシンゲル化点眼液は眼表面でゲル状態となり，長時間眼表面に滞留することによる薬効の持続が期待されるが，一過性の涙液層の不安定化や視機能の低下をきたす可能性があり，今回筆者らは，オフロキサシンゲル化点眼液の視機能に与える影響について，投与後の涙液安定性をTSASで，視機能の推移を実用視力計で検討した．今回の検討では，TSASの6秒連続測定モードを使用した．従来のTSASでは10秒間連続開瞼で測定していたが，開瞼時間が長いために測定困難な症例もあり，測定時間の短縮が望まれていた．筆者らは，TSASのインデックスの一つであるringbreakuptime（RBUT）について，正常者およびドライアイ（2006年ドライアイ診断基準）を対象に検討したところ，RBUTの平均値は，正常者7.8秒，ドライアイ疑い4.4秒，ドライアイ確定3.0秒（未発表データ）であり，5秒852あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012実用視力維持率（%）Mean±SD9810097.4±1.696.9±1.397.1±1.797.4±1.997.3±1.896＊96.4±2.2＊＊94.6±1.796.9±2.889.3±8.692.9±4.196.6±1.6949293.2±7.090888688.0±6.8＊：点眼前と比較し有意差あり：他群と比較し有意差あり84点眼ゲル軟膏82点眼前開瞼直後3分後5分後10分後図4各剤型における実用視力維持率の平均推移オフロキサシンゲル化点眼液では開瞼直後のみ低下していたが，タリビッドR眼軟膏では3分後まで低下していた．間以下の測定でもドライアイのスクリーニングが可能であると考えられたため，TSASの測定時間を6秒間に設定した．実際，6秒モード使用時のRBUTのカットオフ値を5秒とした場合，感度82.0％，特異度60.0％でドライアイのスクリーニングが可能であるとする報告12）もあり，筆者らは，インデックスは異なるが今回用いたBUIにおいても6秒間の測定で検討可能であると考えた．今回のTSASの結果では，オフロキサシンゲル化点眼液で投与後早期のみで涙液層が不安定となり，3分後には投与前と同等に回復する様子が観察されたが，この涙液層の不安定化は，薬剤の眼表面への滞留の様子を反映しているものと考えられる．筆者らが以前に行った，熱応答ゲルのチモロールゲル化剤（リズモンRTG）投与後の涙液層の変化の検討3）では，投与5分後までBUIの有意な低下を認めているが，この相違はゲル化基剤の分子鎖の大きさの違いによるものと推測される．おそらくは，オフロキサシンに用いられているゲル化基剤の分子鎖が小さいために，移動性に富み，眼表面でより均一に拡散し，結果として，涙液層，視機能に与える影響が少なくなると考えられる13）．Gotoらはドライアイ患者において開瞼10秒後より実用視力が低下することを報告し，涙液層の不安定化と視力低下が密接に関連していることを示した9）．今回の筆者らのデータが示すように，オフロキサシンゲル化点眼液投与後の実用視力維持率の低下は投与後早期に限られており，3分後には投与前と同等まで回復していた．TSASでの涙液層の変化と実用視力維持率の推移は似たような傾向を示しており，薬剤による涙液層の不安定化と視力低下との関連が推測される．各剤型における，視機能に与える影響を比較すると，オフロキサシンゲル化点眼液とタリビッドR点眼液は，BUI，実用視力維持率ともにほぼ同様の推移を示した．視機能に与える影響には基本的に大きな差はないと考えられるが，オフロキサシンゲル化点眼液において点眼前と比較し開瞼直後の実用視力に有意差が認められたことは，実用視力のもつ視機能（130）評価の感度の高さを示唆する結果であったといえる．タリビッドR眼軟膏については，開瞼直後から投与10分後までのすべての時点で，涙液層は不安定であり，視機能に与える影響も大きかった．BUIでは，点入前と比較し15分後には統計学的有意差はみられず，BUIからみた涙液層の状態は回復していると考えられた．タリビッドR眼軟膏群におけるBUI，実用視力維持率のばらつきは，眼瞼および結膜.に滞留した眼軟膏の成分が，瞬目のたびに眼表面に再び広がり，涙液層が変化するためと考えられた．タリビッドR眼軟膏群では，実用視力維持率が低い傾向にあるにもかかわらず，10分後に他群と統計学的有意差がでなかったが，原因としてこのデータのばらつきが考えられる．山口らはTSASを用いて人工涙液点眼液，0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液，0.3％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液をそれぞれ点眼した後の涙液安定性の変化を比較検討している8）．その結果，健常群では0.3％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液で点眼1分後にのみBUIの有意な低下を認め，5分後には回復していた．人工涙液点眼液，0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼液では，どの時点でもBUIの有意な低下を認めなかった．このことから，より濃度が高く，粘性の高い点眼液で涙液層が不均一化すると考えられる．また，Ridderらは粘性の異なる人工涙液を点眼した後のコントラスト感度を比較検討している11）．その結果，点眼後にコントラスト感度が点眼前の状態まで回復する平均時間は，粘性の高い人工涙液のほうがより長い傾向にあることを報告しており，点眼液の粘性の差は視機能に与える影響にも差をもたらす可能性がある．今回筆者らが行った検討では性状の異なる薬剤を比較しているが，軟膏製剤とゲル化剤を比較し，軟膏製剤のほうがBUI，実用視力維持率ともに低い結果となった．ゲル化剤より粘性の高い軟膏製剤は涙液層をより不均一化し，涙液安定性を低下させ，視機能により大きな影響を与えたと考えられる．オフロキサシンゲル化点眼液は，視機能に与える影響や使用感から眼軟膏よりも点眼液に近いと考えられ，点眼液よりも高い組織移行性を有している点において，臨床的に有用な薬剤であると考えられる．IV結論オフロキサシンゲル化点眼液の視機能，涙液安定性に与える影響は投与直後のみであり，タリビッドR点眼液とほぼ同等の使いやすさを有している．タリビッドR点眼液に比して前房内移行性が良く，タリビッドR眼軟膏よりも視機能，涙液層に与える影響が少ない点で，さまざまな疾患への応用が期待される．文献1）高岡真帆，横井則彦，石橋健ほか：眼表面における眼軟膏の滞留性と薬剤の徐放についての検討．日眼会誌108：307-311,20042）FukayaY,KuritaA,TsurugaHetal：AntibioticeffectsofWP-0405,athermo-settingofloxacingel,onmethicillin-resistantStaphylococcusaureuskeratitisinrabbits.JOculPharmacolTher22：258-266,20063）川﨑史朗，溝上志朗，山口昌彦ほか：涙液層安定性解析装置によるマレイン酸チモロールゲル化剤点眼後の涙液層への影響の検討．日眼会誌112：539-544,20084）野口毅，川﨑史朗，溝上志朗ほか：ブリンゾラミド点眼後の霧視の発生機序．日眼会誌114：369-373,20105）GotoT,ZhengX,KlyceSDetal：Anewmethodfortearfilmstabilityanalysisusingvideokeratography.AmJOphthalmol135：607-612,20036）山口昌彦，大橋裕一：涙液安定性解析装置-TSAS．臨眼59：84-88,20057）五藤智子：TearStabilityAnalysisSystem（TSAS）による涙液動態検査．あたらしい眼科24：415-421,20078）山口昌彦，忽那実紀，圓尾浩久ほか：TearStabilityAnalysisSystemを用いたヒアルロン酸点眼液の涙液安定性に対する持続効果の検討．日眼会誌115：134-141,20119）GotoE,YagiY,MatsumotoYetal：Impairedfunctionalvisualacuityofdryeyepatients.AmJOphthalmol133：181-186,200210）IshidaR,KojimaT,DogruMetal：Theapplicationofanewcontinuousfunctionalvisualacuitymeasurementsystemindryeyesyndromes.AmJOphthalmol139：253258,200511）RidderWHIII,LamotteJO,NgoLetal：Short-termeffectsofartificialtearsonvisualperformanceinnormalsubjects.OptomVisSci82：370-377,200512）GumusK,CrockettCH,RaoKetal：Noninvasiveassessmentoftearstabilitywiththetearstabilityanalysissysteminteardysfunctionpatients.InvestOphthalmolVisSci52：456-461,201113）名倉茂広，中村紳一郎，恩田吉朗：セルロースエステル水溶液の熱可逆的ゲル化に伴う温度-粘度挙動．高分子論文集38（3）：133-137,1981＊＊＊（131）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012853

タグ:オフロキサシン, ゲル化点眼液, 実用視力, 涙液安定性解析装置（TSAS）, 涙液層
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血圧と眼圧との間に相関がみられた血管新生緑内障の1例

2012年6月30日土曜日

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：844.847，2012c血圧と眼圧との間に相関がみられた血管新生緑内障の1例奥野高司＊1,2菅澤淳＊1,2奥英弘＊2杉山哲也＊2小嶌祥太＊2池田恒彦＊2＊1香里ヶ丘有恵会病院眼科＊2大阪医科大学眼科学教室ACaseofNeovascularGlaucomainWhichIntraocularPressureCorrelatedwithBloodPressureTakashiOkuno1,2）,JunSugasawa1,2）,HidehiroOku2）,TetsuyaSugiyama2）,ShotaKojima2）andTsunehikoIkeda2）1）DepartmentofOphthalmology,Korigaoka-YukeikaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：血圧と眼圧との間に相関がみられた血管新生緑内障について報告する．症例：心臓弁膜症に伴う心不全のある透析中の69歳の女性が右眼に眼虚血症候群に伴うと考えられる血管新生緑内障（NVG）を発症した．その後，心臓弁膜症が悪化し内科に入院となり，数日ごとに血圧が大きく変動した．左眼の眼圧には変動が少ないにもかかわらず，右眼の眼圧は血圧の変動に伴い変動した．血圧と右眼眼圧との間には有意な正の相関がみられたが，左眼には有意な相関がなかった．重症の心不全のため積極的な治療を行うことができず，NVG発症の2カ月後には右眼の視力は0.01から30cm手動弁となり，右眼の残存していた部位の視野も消失した．その後，右眼の視力と視野は回復しなかった．結論：NVGの症例のなかには血圧の大きな変動に伴って眼圧が変動し，眼圧と血圧の間に関連がみられる例がある．このためNVGの症例のなかには血圧の管理も重要な場合があり，内科など他科との連携が重要であると思われた．Purpose：Toreportacaseofneovascularglaucoma（NVG）inwhichintraocularpressure（IOP）variedwithfluctuationofbloodpressure（BP）.Case：A69-year-oldfemaleundergoinghemodialysisdevelopedretinalarteryocclusion,probablywithocularischemicsyndrome,followedbyNVGinherrighteye（OD）.Hercondition,valvulardisorderoftheheart,causedlargefluctuationsinBP,whichcorrelatedwellwithIOPchangesinOD,infactbeingstatisticallysignificant,whereasIOPinherlefteyewasnotcorrelatedwithBP.Becausehersevereheartfailurepreventedactivetreatment,visualacuityinODdecreasedfrom0.01to30-cmhandmotion,thevisualfieldinODdisappearingat2monthsafterNVGoccurrence.VisualacuityandvisualfieldinODhavesubsequentlynotrecovered.Conclusion：IOPchangesinaccordancewithBPfluctuationinsomecasesofNVG.Therefore,themanagementofBPisalsoimportantinsomecasesofNVG,andcooperationwithanotherbranch,suchasinternalmedicine,isrecommended.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：844.847,2012〕Keywords：血圧，眼圧，血管新生緑内障，血圧と眼圧の相関，心臓弁膜症．bloodpressure,intraocularpressure,neovascularglaucoma,correlationbetweenbloodpressureandintraocularpressure,valvulardisorderofheart.はじめに房水はその8割から9割が毛様体上皮を介して能動的に産生されるため1,2），血圧が変化しても房水産生には直接影響せず，血圧と眼圧は直接関係していないといわれている．実際に血圧を変化させた場合に眼圧を測定した報告として，たとえば運動で血圧が上昇しても眼圧は逆に下がることが筆者らの研究を含め多く報告されている3,4）．さらに動物でも低血圧としても眼圧が低下しないとする報告5）もあり，一般に血圧の変動により眼圧が大きく変動することはないと考えられる．一方，慢性の高血圧などが眼圧に影響するとする報告6.8）はあるが，多数の症例の傾向を比較する大規模な地域住民を対象とした研究であり，個々の症例で血圧の変動と眼圧の変動が相関していたわけではない．ところが，今回，心臓弁膜症のため大幅な低血圧となる血管新生緑内障（NVG）患者の眼圧と血圧とを比較したところ有意な正の相関がみられた．筆者らの調べた限り同様の症例の報告がなく，今回の〔別刷請求先〕奥野高司：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：TakashiOkuno,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki-shi,Osaka569-8686,JAPAN844844844あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（122）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPYように非常に大きな血圧変動に伴い眼圧が大きく変動する症14140例は比較的まれと考えられるが，興味深い症例であるので報120告する．なお，この患者のNVGは眼虚血症候群を主因とし10080収縮期血圧拡張期血圧右眼眼圧左眼眼圧キサラタンR，エイゾプトR右眼に点眼継続血圧（mmHg）眼圧（mmHg）て比較的広範囲な網膜動脈分枝閉塞症（BRAO）を発症の1.2カ月後に発症したと考えられるが，NVGが発症する経過の詳細については既報にて報告している9）．6040I症例200患者：69歳，女性．主訴：右眼の視力低下．6/126/176/206/277/47/117/258/219/810/2811/1812/212/912/254/74/215/7現病歴：以前より中等度白内障や20mmHg台前半の高眼圧症などにて香里ヶ丘有恵会病院（当院）眼科で経過観察中であったが，平成20年4月上旬に右眼の広範囲なBRAOを発症し，視力が0.5から0.01に低下した．フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）の腕網膜時間が32秒と延長しており，内頸動脈狭窄などの合併も考えられるうえに，全身状態も不良で，本人も積極的治療を希望しなかったため経過観察していたところ，右眼の眼圧上昇をきたし虹彩と隅角に血管新生H20仰臥位で測定H21図1血圧と眼圧の経時変化心臓弁膜症のため，血圧はしばしば低血圧となった．低血圧時に眼圧も低下し，血圧の回復時の眼圧は上昇していた．基本的にアプラネーション眼圧計にて眼圧を測定した．体調不良で仰臥位にて測定した期間はトノペンRを使用した．a50回帰分析：|r|＝0.599，p＝0.0142眼圧（mmHg）40302010を生じたためNVGと診断した．眼痛が少なく，全身状態が不良で，本人も積極的な治療を希望しなかったため，レーザー網膜光凝固は行わずにラタノプロスト（キサラタンR）とブリンゾラミド（エイゾプトR）の点眼による加療のみで経過観察した．既往歴：慢性腎不全のため数年前より当院で透析中であった．僧帽弁狭窄症と大動脈弁狭窄症を伴う慢性心不全のため0020406080100120数年前より当院に通院中であったが，全身状態が不良のため血圧（mmHg）弁膜症手術は適応なしと判断されていた．心不全は当院内科b50で平成20年6月3日から入院して保存的に加療中であった．回帰分析：|r|＝0.397，p＝0.12840302010眼圧（mmHg）経過：右眼視力は眼圧上昇後もしばらくの間変化せず（0.01）を保持していたが，8月21日には右眼の残存視野が消失し，右眼視力も30cm手動弁となり，その後，右眼の視力と視野は回復しなかった．右眼の視神経乳頭の陥凹はしだいに拡大し，網膜血管は狭細化した．一方，左眼の視力や眼所見に変化はなかった．僧帽弁狭窄症と大動脈弁狭窄症を伴う慢性心不全は増悪と寛解を繰り返しながらしだいに悪化0020406080100120し，平成21年6月17日に死亡した．眼圧と血圧の関係：体調が比較的良好な時期に診察を行って眼圧を測定した．透析後は体調が不安定となるため眼圧測定を行うことはできなかった．左眼の眼圧はほとんど変動しなかったが，右眼の眼圧は大幅に変動した（図1）．一方，血圧も心不全が悪化したため入院中の血圧は数日単位で大幅に変動し，しばしば低血圧となった．血圧は1日に数回測定しているが，図1に眼圧測定時に最も近い時間帯に測定した血圧を示す．眼圧測定は比較的体調が落ち着いている日に行っているため，眼圧測定日の血圧値には測定時間による差が少なかったが，それぞれの眼圧測定日の間では血圧は大きく変（123）血圧（mmHg）図2平均血圧と眼圧の散布図．a：右眼〔血管新生緑内障（NVG）眼〕，b：左眼（僚眼）．NVG眼では，平均血圧と眼圧との間に有意な正の相関がみられた．単回帰分析，Pearsonの相関係数|r|＝0.599,p＝0.0142．一方，僚眼では血圧が変化しても眼圧の変化は小さく，有意な相関がみられなかった．動していた．さらに血圧が低下すると右眼の眼圧も低下していたため，眼圧と血圧との間の散布図を作成したところ，左眼には相関がなかったが，血圧と右眼の眼圧との間に統計学的に有意な正の相関がみられた（図2-a）．さらに，仰臥位であたらしい眼科Vol.29，No.6，2012845の排出障害が主因であると考えられており11），NVG眼ではa50眼圧変動に伴う房水排出のコントロールは不良と考えられ眼圧（mmHg）回帰分析：|r|＝0.605，p＝0.0129403020100020406080100120血圧（mmHg）る．また，急性閉塞隅角緑内障のため高眼圧となると血液房水柵が障害されるとする報告があり12），今回の症例はNVGではあるが高眼圧のため血液房水柵が破綻していた可能性が考えられる．血液房水関門機能として，毛様体上皮の無色素細胞に細胞間接着構造としてデスモゾームやtightjunctionがあり房水産生などの調整機能があるが，この血液房水柵破綻により組織篩の開大が起こり，房水内の蛋白濃度の増加と血球成分の漏出を生じるとされており13），本症例でも血液房50b回帰分析：|r|＝0.291，p＝0.2754030眼圧（mmHg）20100020406080100120血圧（mmHg）図3平均血圧と仰臥位での測定値を補正した眼圧の散布図水柵の障害などに伴って受動的な房水産生の割合が増加し，血圧の影響が強くなった可能性が考えられた．透析によって眼圧が変動することは多く報告されている14）ため，今回の症例においても影響を完全に否定することはできない．しかし，眼圧の測定が透析後18時間以上経過している時点で行っていることや，透析の影響だけでは血圧と眼圧との間に有意な相関がみられたことの説明がつかないことより，単純な透析の眼圧への影響による眼圧変動ではないと考えた．したがって，今回の症例で血圧と眼圧との間に相関がみられたのは，心臓弁膜症を伴った心不全のため血圧の変動が大a：右眼〔血管新生緑内障（NVG）眼〕，b：左眼（僚眼）．NVG眼では，平均血圧と補正した眼圧との間に有意な正の相関がみられ，相関係数はわずかながら増加した．単回帰分析，Pearsonの相関係数|r|＝0.605,p＝0.0129．一方，僚眼では血圧が変化しても眼圧の変化は小さく，有意な相関がみられなかった．は眼圧が5mmHg程度高眼圧となるとの報告があるため10），仰臥位での測定値を補正し5mmHg減じた血圧と眼圧の散布図では左眼は相関がなかったが，右眼の相関はわずかながら強くなった（図2，3）．II考按血圧と眼圧との間に直接の相関はないと考えられている1.5）が，毛様体突起部の網膜血管は有窓内皮を有し，そこから血漿の限外濾過による受動的な房水産生も1割程度あるとされる1,2）．さらに，これまでの多数の症例の傾向を比較する大規模な地域住民を対象とした研究では，検診時の血圧と眼圧との間に相関があるとする報告6,7）があり，慢性の高血圧ラットを用いた研究でも高血圧ラットの眼圧は高くなることが報告されており8），慢性の血圧変化は眼圧にある程度影響する因子であることが知られている．しかし，NVGでない左眼には血圧と眼圧との間に相関がみられなかったため，本症例程度の比較的短期間の血圧変動では正常眼の眼圧に影響しないと考えられる．NVGによる眼圧上昇は隅角に生じた新生血管による房水きく，NVGのため房水の排出による眼圧のコントロールが不良であり，血液房水柵の障害などにより房水産生が血圧の影響を受けやすかったためと考えられた．他方，NVGの症例のなかには今回の症例のように眼圧と血圧の間に関連がみられる例があると考えられた．このためNVGの症例のなかには血圧の管理も重要な場合があり，内科など他科との連携が重要であると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）GabeltBT,KaufmanPL：Productionandflowofaqueoushumor.Adler’sPhysiologyoftheEye,11thedition,edbyKaufmanPL,AlmA,LevinALetal,p274-307,Saunders/Elsevier,Edinburgh,andothers,20102）MarkHH：Aqueoushumordynamicsinhistoricalperspective.SurvOphthalmol55：89-100,20093）OkunoT,SugiyamaT,KohyamaMetal：Ocularbloodflowchangesafterdynamicexerciseinhumans.Eye20：796-800,20064）RisnerD,EhrlichR,KheradiyaNSetal：Effectsofexerciseonintraocularpressureandocularbloodflow：areview.JGlaucoma18：429-436,20095）WoodwardDF,DowlingMC,ChenJetal：Sustaineddecreasesinsystemicbloodpressuredonotcauseocularhypotension.OphthalmicRes21：37-43,1989846あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（124）6）KleinBE,KleinR,LintonKL：IntraocularpressureinanAmericancommunity.TheBeaverDamEyeStudy.InvestOphthalmolVisSci33：2224-2228,19927）ShioseY：Theagingeffectonintraocularpressureinanapparentlynormalpopulation.ArchOphthalmol102：883-887,19848）VaajanenA,MervaalaE,OksalaOetal：Istherearelationshipbetweenbloodpressureandintraocularpressure?Anexperimentalstudyinhypertensiverats.CurrEyeRes33：325-332,20089）奥野高司，長野陽子，池田佳美ほか：網膜動脈分枝閉塞症を発症後に血管新生緑内障を併発し予後不良であった眼虚血症候群の1例．あたらしい眼科27：1617-1620,201010）佐々木誠，原岳，橋本尚子ほか：緑内障セミナー3時間連続臥位における眼圧経過．あたらしい眼科23：625626,200611）ShazlyTA,LatinaMA：Neovascularglaucoma：etiology,diagnosisandprognosis.SeminOphthalmol24：113-121,200912）KongX,LiuX,HuangXetal：Damagetotheblood-aqueousbarrierineyeswithprimaryangleclosureglaucoma.MolVis16：2026-2032,201013）澤充，庄司純，稲田紀子ほか：非侵襲的前眼部検査法の開発とその臨床的意義．日眼会誌115：177-212,201114）LevyJ,TovbinD,LifshitzTetal：Intraocularpressureduringhaemodialysis.Eye（Lond）19：1249-1256,2005＊＊＊（125）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012847

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