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緑内障患者における自動車運転実態調査

2012年7月31日火曜日

《原著》あたらしい眼科29（7）：1013.1017，2012c緑内障患者における自動車運転実態調査青木由紀国松志保原岳川島秀俊自治医科大学眼科学教室FactualSurveyofMotorVehicleDrivingbyGlaucomaPatientsYukiAoki,ShihoKunimatsu-Sanuki,TakeshiHaraandHidetoshiKawashimaDepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity目的：緑内障性視野障害と自動車事故の関係を検討するため，緑内障患者の自動車運転実態調査を施行した．対象および方法：自治医科大学附属病院緑内障外来受診中の初期，中期，後期の緑内障患者各29名を対象とし，各群に対して自動車運転に関する質問を行い，各群間の年齢，logMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力，運転時間，事故率を比較した．つぎに後期緑内障患者36名を事故歴のあるもの（事故群）とないもの（無事故群）に分類し，年齢，運転歴，運転時間，視力，視野検査結果の比較を行った．結果：初期・中期・後期群間の比較では後期群で有意に事故が多かった（p＝0.0003）．後期群における事故群と無事故群の比較では事故群で視力不良眼の視力が有意に悪く（p＝0.0002），視野不良眼のMD値が有意に低かった（p＝0.02）．また，Goldmann両眼視野立体角の比較ではV/4視標における60°以内および30°以内の上半視野，下半視野で事故群が有意に狭かった（p＝0.02.0.03）．結論：視野障害が高度であるほど自動車事故が起きる可能性があることが示唆された．Objective：Toinvestigatetherelationshipbetweentypeofvisualfielddefectandfrequencyofmotorvehicleaccidentsinglaucomapatients.SubjectsandMethods：Chosenforthisstudywere29patientsofvariousglaucomastages（early,intermediateandadvanced）.Weexaminedage,historyofaccidentsandmeandeviation（MD）viaHumphreyFieldAnalyzer（HFA）.Additionally,patientsinadvancedstageweredividedintotwogroups：thosewithaccidenthistoryandthosewithout.Wethencomparedage,drivingrecord,actualhoursspentdriving,visualacuityandvisualfieldastestedbyHFAandGoldmannperimeter.Result：Patientswithadvancedglaucomacommittedsignificantlymoretrafficaccidentsthantheothertwogroups.Intheadvancedpatients,thosewithaccidenthistoryhadworsevisualacuityanddecreasedMDvaluesinthelessereye,aswellasmorerestrictedvisualfieldsinbothupperandlowerhemifields.Conclusions：Themorethevisualfieldlossprogressed,thegreaterthenumberofaccidentsthepatientsexperienced.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：1013.1017,2012〕Keywords：緑内障，緑内障性視野障害，自動車運転，自動車事故，両眼視野．glaucoma,glaucomatousvisualfieldloss,driving,motorvehicleaccident,binocularvisualfield.はじめに公共交通機関に乏しい地方都市では，通勤，通学，買い物などの日常生活に自動車は欠かせない移動手段となっている．そのため地方では，自動車運転に支障をきたす視野障害を認める場合でも，必要に迫られて運転を継続し，安全確認不足が原因と考えられる交通事故を起こしている症例にしばしば遭遇する．しかし，日常臨床の場では医師側が，患者が運転しているかどうかについて知る機会は少ない．また，視野障害と自動車事故との関連を示唆する過去の報告は多いものの1.5），どの程度の視野障害であれば自動車運転に支障をきたさないのか明確な基準はない．筆者らは以前，自治医科大学附属病院（以下，当院）緑内障外来にて交通事故の既往を認めた末期緑内障患者の2症例について報告した6）．今回筆者らは，緑内障性視野障害と自動車事故の関係を検討するため，緑内障患者の自動車運転実態調査を施行した．〔別刷請求先〕青木由紀：〒329-0498栃木県下野市薬師寺3311-1自治医科大学眼科学教室Reprintrequests：YukiAoki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,3311-1Yakushiji,Shimotsuke,Tochigi329-0498,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（137）1013I対象および方法2007年7月から2010年3月までに当院緑内障外来受診中の成人患者，264人中，過去5年間に自動車運転歴のあるもの，良いほうの視力が0.7以上であるもの，緑内障以外の視力および視野障害をきたすと思われる疾患の既往のないものを対象とした．視野障害の分類はAnderson分類に準じて7），Humphrey視野検査中心30-2プログラム（HFA30-2）meandeviation（MD）値で，初期緑内障は両眼ともに.6dB以上（以下，初期群），後期緑内障は両眼ともに.12dB以下（以下，後期群）のものとし，どちらも満たさない場合を中期緑内障（以下，中期群）とした．1.緑内障患者の自動車運転実態調査年齢をマッチングできた初期群，中期群，後期群各29名を対象とした．各群に対して自動車運転に関する質問（運転歴，過去5年間の事故歴，運転時間，運転目的）を行った．また，3群間で年齢，男女比，視力〔logMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力〕，Humphrey視野検査MD値，運転歴，1週間当たりの運転時間，事故率の比較を行った．2.後期緑内障患者における視野障害と自動車事故との関連つぎに，後期群36名（平均年齢59.7±9.5歳）を対象とした．過去5年間に事故歴のある群（事故群）と事故歴のない群（無事故群）に分類した．事故群および無事故群において，年齢，運転歴，運転時間，運転目的，logMAR視力，視野検査結果の比較を行った．視野検査結果は下記の項目を比較した．a.Humphrey視野検査両群における視野良好眼および視野不良眼のHFA30-2MD値を比較した．b.Esterman視野生活不自由度を評価するために開発された両眼開放下で行うHFAの視野プログラム8）で，測定時間は正常者で6.8分である．生活不自由度に重要とされる中心30°と下半分の視野に比重がおかれ，点数配分が多くなっている．Estermandisabilitysore（満点は100点）の比較を行った．c.視能率Goldmann視野検査結果I/2視標における8方向の残存視野の角度を両眼それぞれ測定し，合計したものを560°で割り（片眼視能率），優位視能率の75％と非優位視能率の25％の合計を両眼視能率（＝視能率）として算出した．d.Goldmann視野検査Goldmann視野検査結果においてV/4とI/4視標の左右眼の結果をそれぞれ重ね合わせて両眼視野を作成し，両群でのV/4，I/4視標における上半視野，下半視野それぞれ60°以内，30°以内における視野を求め，数値にて比較検討するためsteradian法により立体角で表した（図1）．立体角とは二次元における角度の概念を三次元に拡張したものであり，全立体角は4psteradian（sr）である．初期群，中期群，後期群の比較についてはFisher’sexacttestおよびSteel-Dwass法による多重比較検定を使用し，正常：21歳，女性無事故群：70歳，男性事故群：51歳，男性Goldmann両眼視野Goldmann両眼視野Goldmann両眼視野V/4I/4V/4I/4V/4I/460°30°60°30°60°30°立体角（sr）立体角（sr）立体角（sr）V/4I/4V/4I/4V/4I/460°以内上1.531.38下1.571.5730°以内上0.420.42下0.420.4260°以内上1.350.48下1.571.0530°以内上0.420.26下0.420.4260°以内上0.220.03下1.521.1230°以内上0.000.00下0.370.35図1正常人・無事故群・事故群における両眼視野および立体角1014あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（138）表1初期・中期・後期緑内障患者群における背景初期中期後期p値292929年齢（(n)歳）56.7±10.257.2±8.358.6±8.2NS男：女14：1520：920：90.17視力良好眼のlogMAR視力.0.06±0.06.0.07±0.02.0.03±0.08＞0.05＊視力不良眼のlogMAR視力.0.05±0.060.05±0.320.23±0.39＜0.05＊良いほうのMD値（dB）.1.2±2.2.3.4±3.5.18.2±5.6＜0.005＊悪いほうのMD値（dB）.3.6±2.6.13.5±6.3.22.5±5.2＜0.001＊運転歴（年）33.0±10.033.9±8.631.3±7.9NS運転時間（時間/週）6.4±5.45.6±4.56.4±8.1NS事故あり（％）2（6.9％）0（0％）10（34.5％）0.0003†事故率は後期群で有意に高かった．後期緑内障患者における事故群，無事故群の比較についてはStudent’st-test，Mann-Whitney’sUtestおよびc2検定を用いた．これらの調査については当院倫理委員会の承認のもと（倫理委員会番号：第臨09-12号），各対象者にインフォームド・コンセントを行い，同意を得たのちに行った．II結果1.緑内障患者の自動車運転実態調査緑内障患者の事故率を，年齢をマッチングした病期ごとに調べた結果，各群29名中，過去5年間に事故歴があったのは初期群で2名（6.9％），中期群で0名（0％），後期群で10名（34.5％）と後期群で有意に多かった（p＝0.0003）．事故の内訳は，初期群は対物事故1件と物損事故1件，後期群は対人事故1件，対物事故9件，物損事故4件（複数回答あり）であった．初期群・中期群・後期群を比較すると男女比は初期，中期，後期でそれぞれ14：15，20：9，20：9と有意差はなく，視力良好眼のlogMAR視力は，各群間に差がなかったが，視力不良眼のlogMAR視力は，後期群で有意に悪かった（p＜0.005）．運転歴，1週間当たりの運転時間ともに関連後期緑内障患者36名のうち事故群10名，無事故群26名において，年齢，視力良好眼および視力不良眼のlogMAR視力，視野良好眼および視野不良眼のMD値，運転歴，1週間当たりの運転時間，視能率，Estermandisabilityscore，Goldmann両眼視野立体角を比較した結果を表2，3に示す．年齢，運転時間は両群間で差はなかったが，運転歴は無事故群で有意に長かった（p＝0.03）．視力良好眼のlogMAR視力は両群間において有意差がなく，視力不良眼では事故群が有意にlogMAR視力は悪かった（p＝0.0002）．視野良好眼のMD値は事故群で.21.8±6.3dB，無事故群で.16.4±3.6dB（139）＊Steel-Dwass法．†Fisher’sexacttest．表2後期緑内障患者における事故群，無事故群の背景事故群無事故群p値1026年齢（(n)歳）55.9±8.161.1±9.80.11男：女8：218：80.52運転歴（年）28.1±7.636.2±10.20.03†運転時間（時間/週）8.5±9.84.6±6.00.29視力良好眼のlogMAR視力.0.03±0.1.0.03±0.10.80視力不良眼のlogMAR視力0.5±0.50.04±0.10.0002＊視野良好眼のMD値（dB）.21.8±6.3.16.4±3.60.13視野不良眼のMD値（dB）.25.5±4.3.20.7±4.50.02†事故群では視力不良眼のlogMAR視力，視野不良眼のMD値が有意に悪かった．†Student’st-test．＊Mann-Whitney’sUtest．表3事故群・無事故群における両眼視野評価方法による比較事故群無事故群p値n1026視能率3.7±2.87.6±4.20.23Estermandisabilityscore72.4±22.484.0±10.70.05上0.82±0.481.22±0.250.02＊0.51±0.540.65±0.320.20各群間に有意差はみられなかった（表1）．立体角60°1.46±0.161.54±0.080.02＊下2.後期緑内障患者における視野障害と自動車事故との0.94±0.351.10±0.330.210.24±0.140.36±0.080.03＊上段：V/4上0.16±0.150.33±0.130.12下段：I/430°0.34±0.080.39±0.080.02＊下0.30±0.120.33±0.120.29視能率，Estermandisabilityscoreにおいては差がなく，Goldman視野検査両眼視野立体角評価においてV/4視標の60°以内，30°以内の上半視野，下半視野において事故群が有意に狭かった．＊Mann-Whitney’sUtest．と，両群間に差はなかったが，視野不良眼のMD値はそれぞれ.25.5±4.3dB，.20.7±4.5dBと，事故群のほうが有意に低かった（p＝0.02）．視能率，Estermandisabilityあたらしい眼科Vol.29，No.7，20121015scoreの比較では両群間に差はなかった．Goldmann両眼視野立体角はV/4視標における60°以内の上半視野，下半視野，30°以内の上半視野，下半視野において事故群が有意に狭かった（p＝0.02，p＝0.02，p＝0.03，p＝0.02）（表3）．なお，事故を起こした10名中8名が運転を継続していた．III考按今回筆者らは，緑内障患者における自動車運転実態調査を行った．年齢をマッチングした各群29名の過去5年間で事故を起こした率は初期群6.9％（2名），中期群0％（0名）後期群34.5％（10名）と，後期群で有意に事故率が高かった(，)（表1）．視野障害と自動車事故についてOwsleyらが行った55.87歳の高齢運転者179名（事故群78例，無事故群101例）を対象とした調査では，事故群では無事故群と比べて緑内障罹患率が3.6倍であったとしている1）．Szlykらは，緑内障患者40名と正常者11名とを比較したところ，過去5年間の事故歴は緑内障患者群で32.5％であり，正常者と比較して有意に事故率が高かったと報告している2）．一方で，McGwinらによる緑内障患者群576名と正常群115名の事故率を比較したところ，緑内障群のほうが運転に慎重になるため事故率は低かった（relativerisk0.67）という報告もあり9），視野が狭いほど事故が起きるのかどうか統一した見解は得られていない．また，これらはいずれも海外からの報告であり，免許基準が異なる日本と比較することはできない．わが国での緑内障と自動車事故に関する報告は，筆者らの調べうる範囲ではわずかに1編のみである．Tanabeらは原発開放隅角緑内障患者を視野障害程度によりHFA30-2のMD値が両眼ともに.5dB以上を初期，視野が悪いほうの眼のMD値が.5dBから.10dBまでを中期，また，.10dB以下を後期に分類し，事故率の比較を行った．その結果，初期群で0％，中期群で3.9％，後期群で25％と後期群で有意に事故が多かったと報告している5）．視野が狭いほど事故を起こしやすいという可能性を示唆するものだが，後期群ほど高齢であるため加齢の影響により事故が増加していることも考えられる．警察庁交通局による平成21年の原付以上運転者（第1当事者）による運転免許保有者10万人当たり交通事故件数を年齢層別にみると，若者（16.24歳，1,649.3件）が最も多く，ついで25.29歳（1,017.5件），高齢者（75歳以上，987.4件）の順となっている（http://www.npa.go.jp/toukei/koutuu48/H21mistake.pdf#search）．今回筆者らの対象とした33.70歳での1年間の交通事故件数は727.6.770.3件であり，各群29名当たりの5年間での事故件数は平均1件前後となる．今回は，「自動車事故」の対象を，警察に届け出をしない物損事故も含めているため，単純比較はできない1016あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012が，初期群2名，中期群0名が過去5年間に自動車事故を起こした，という数字は，ほぼ，全国の同年代の運転免許保有者の事故率と同等であると考える．しかし，それに比して，後期群の10名（34.5％）は有意に多く，これにより，視野障害が高度であるほど自動車事故が起きる可能性があることが示唆された．海外の過去の報告では，対象となる緑内障患者の視野障害度は軽度のものが多く含まれ，両眼ともに高度の視野障害がある緑内障例での検討は皆無であった．国によっては，視野狭窄例では免許更新ができないこともあるが，わが国では両眼ともに視力が良好な場合は，高度の視野狭窄があっても免許取得・更新が十分可能である．Tanabeらの報告では，視野が悪いほうのMDで分類しているため片眼の視野障害が軽度な例が含まれている可能性がある．そのため，両眼の高度の視野狭窄例での検討が必要だと考え，両眼ともにHFA30-2MD値.12dB未満であるものを後期緑内障群として運転調査を行い，事故歴の有無と視野との関連を検討した．その結果，事故群では無事故群に比べて視力不良眼の視力が悪く，視野不良眼のMD値が悪かった．運転は，両眼開放下で行うものの，緑内障患者では，視力不良眼・視野不良眼の状態が，自動車事故に影響を及ぼしている可能性が示唆された．さらに，両眼視野結果である視能率，Estermandisabilityscore，Goldmann両眼視野より得られた立体角の3種類で比較を行ったところ，視能率と自動車事故との関連はなかった．視能率は，日常的には視覚障害者の認定のために使用されるが，Goldmann視野検査におけるI/2視標結果から計算される．そのため高度な視野障害のみられる後期緑内障群では，事故群，無事故群ともに値が小さくなり，有意差はみられなかったと考えられる．また，Estermandisabilityscoreでも事故群・無事故群では有意な差はみられなかった．Estermandisabilityscoreは生活不自由度と相関するといわれている10）が，今回，事故群と無事故群で有意差がなかったのは，中心視野を含まない（中心10°内に検査点がない）ことが影響しているかもしれない．Goldmann両眼視野では，事故群においてV/4視標における60°および30°以内のいずれも上下半視野の立体角が有意に小さかったが，I/4視標で差がみられなかった．これは，今回の対象が，視野障害が高度な後期緑内障患者であり，I/4視標では，事故群・無事故群ともに狭小化しており，両群に差がでなかったものと考える．同じ後期緑内障群であっても，事故群は，より末期である可能性があり，V/4視標における60°および30°以内のいずれも上下半視野の立体角が有意に小さかったことは，後期緑内障群のなかでも，事故群では，さらに視野障害が進行していることを表しているのかもしれない．Goldmann視野検査の，立体角による視野面積の定量化は，過去に馬場らが少数例で行っている11）が，筆者らの，（140）Goldmann視野検査からの両眼視野を作成し，立体角を計算する作業にはかなりの時間を要する．Goldmann視野検査結果から両眼視野を作成し，立体角を計測する方法により，より小さい立体角で事故が起こる可能性が推測できるが，日常臨床の場での判断に利用するには，作業を簡便化するソフトの開発などが必要であろう．今回の研究における問題点として事故歴聴取のあり方があげられる．対象者に行った事故歴の有無についての聴取は自己申告であり，本人が自分の責任で生じた事故ではないと考えている場合，あえて事故歴ありと申告をしていない可能性がある．視野が高度に狭窄しているにもかかわらず自覚症状のない患者では，安全確認に必要な視野が確保されていないことが原因と思われる事故状況であっても，自分の責任ではないと考えている症例もあった．このように，自己申告による事故歴の聴取には限界があると思われる．今回事故歴のあった後期緑内障患者10名のうち8名が運転を継続していた．現時点では運転を中止すべき明確な基準がないため，いずれの症例が運転を中止すべきなのかは判断できない．しかし，この実態調査を通じて，後期緑内障患者の事故率は有意に高いことから，日常臨床の場でも，緑内障患者の自動車運転歴の有無を聴取し，運転している場合は，視野検査結果を詳しく説明し，注意を喚起することは重要であると考える．今後は自動車運転シミュレータのような運転条件を一定にした状態での事故率を調査し，どの程度の視野障害度，どの部位の視野欠損が自動車事故に関与しているか検討していきたい．文献1）OwsleyC,McGwinGJr,BallK：Visionimpairment,eyedisease,andinjuriousmotorvehiclecrashesintheelderly.OphthalmicEpidemiol5：101-113,19982）SzlykJP,MahlerCL,SeipleWetal：Drivingperformanceofglaucomapatientscorrelateswithperipheralvisualfieldloss.JGlaucoma14：145-150,20053）HaymesSA,LeblancRP,NicolelaMTetal：Riskoffallsandmotorvehiclecollisionsinglaucoma.InvestOphthalmolVisSci48：1149-1155,20074）HaymesSA,LeblancRP,NicolelaMTetal：Glaucomaandon-roaddrivingperformance.InvestOphthalmolVisSci49：3035-3041,20085）TanabeS,YukiK,OzekiNetal：TheAssociationbetweenprimaryopen-angleglaucomaandmotorvehiclecollisions.InvestOphthalmolVisSci52：4177-4181,20116）青木由紀，国松志保，原岳ほか：自治医科大学緑内障外来にて交通事故の既往を認めた末期緑内障患者の2症例．あたらしい眼科25：1011-1016,20087）AndersonDR,PatellaVM：AutomatedStaticPerimetry.2nded,p121-190,Mosby,StLouis,19998）EstermanB：Functionalscoringofthebinocularfield.Ophthalmology89：1226-1234,19829）McGwinGJr,XieA,MaysA：Visualfielddefectsandtheriskofmotorvehiclecollisionsamongpatientswithglaucoma.InvestOphthalmolVisSci46：4437-4441,200510）ParrishRK2nd,GeddeSJ,ScottIUetal：Visualfunctionandqualityoflifeamongpatientswithglaucoma.ArchOphthalmol115：1447-1455,199711）馬場裕行：ゴールドマン視野の立体角による定量化．日眼会誌90：210-214,1986＊＊＊（141）あたらしい眼科Vol.29，No.7，20121017

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1％ブリンゾラミド点眼液点眼後の霧視に影響する要因

2012年7月31日火曜日

《原著》あたらしい眼科29（7）：1007.1012，2012c1％ブリンゾラミド点眼液点眼後の霧視に影響する要因亀井裕子＊1山田はづき＊1吉原文乃＊1吉川啓司＊1,2松原正男＊1＊1東京女子医科大学東医療センター眼科＊2吉川眼科クリニックInfluencesonBlurredVisionafterBrinzolamideInstillationYukoKamei1）,HazukiYamada1）,AyanoYoshihara1）,KeijiYoshikawa1,2）andMasaoMatsubara1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityMedicalCenterEast,2）YoshikawaEyeClinicブリンゾラミド点眼後に発生する霧視の程度と持続時間を，眼科的な疾患を認めなかった51名（男性39名，女性12名，平均年齢：36.4±8.9歳）を対象とし，サンプル画像を用いて調べた．対象におけるtearfilmbreakuptime（BUT）は「拭き取りあり」の際の霧視スコアの高スコア群（5.10±2.62秒）で低スコア群（6.72±2.51秒）に比べ有意に低値（p＜0.0304）を示し，霧視持続時間も同様であった（長時間群：5.00±2.63秒，短時間群：6.51±2.55秒p＝0.0419）．しかし，綿糸法，DR-1R，クリアランステストは両群間に有意差を認めず，ブリンゾラミド点眼後の霧視の程度と持続には涙液の不安定性も関連することが考えられた．また，霧視スコアと霧視持続時間を点眼後の「拭き取りあり」と「拭き取りなし」の比較が可能であった44例では「拭き取りあり」は「拭き取りなし」に比べ霧視スコア（1.70±1.00vs3.07±0.93），霧視持続時間（22.0±22.6秒vs76.3±53.5秒）ともに有意に（p＜0.001）低値を示し，ブリンゾラミド点眼後の拭き取りの重要性が確認された．Thoughtearfilmbreakuptimeinthehighscoregroup（5.10±2.62sec.）andthelongerdurationofblurringgroup（5.00±2.63sec.）wassignificantlylonger（p＝0.0304,p＝0.0419,respectively）incomparisontothelowscoregroup（6.72±2.51sec.）andtheshorterdurationgroup（6.51±2.55sec.）,nosignificantdifferencewasobservedinDR-1Rortearfilmclearancebetweenthegroups.Itispostulatedthattearfilminstabilitymayplayaroleinblurringafterbrinzolamideinstillation.Scoreddegree（score）anddurationofblurringafterbrinzolamideinstillationwerestudiedin51healthyvolunteers,usingcomputer-derivedsamplepictures.Sincescoreanddurationofblurringweresignificantlylower（p＜0.001）ineyeswipedafterinstillation（score：1.70±1.00,duration：22.0±22.6sec.）thanineyesnotwipedafterinstillation（score：3.07±0.93,duration：76.3±53.5sec.）,wipingafterinstillationisthoughttobeimportantforimprovingbrinzolamide-inducedblurring.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：1007.1012,2012〕Keywords：ドルゾラミド点眼液，霧視，点眼薬の点眼後拭き取り，涙液層破壊時間．brinzoramideophthalmicsolution,blurredvision,wipingoffophthalmicsolutionfromeyelids,tearfilmbreakuptime.はじめに緑内障点眼薬は角膜を透過し前房中に達した後に奏効するため，点眼薬の角膜透過性は眼圧下降効果に関連する1）．炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）は角膜透過性が不良なため2.4），ゲル化あるいは懸濁化3）などの製剤上の工夫を施し，点眼薬の鼻涙管からの初期排出を抑制することにより薬剤の前房中への移行を確保している．反面，ゲル化製剤であるドルゾラミド点眼液（以下，ドルゾラミド，MSD，東京）では点眼時の強いべたつき感や味覚異常や灼熱感を生じやすい5,6）．一方，懸濁化製剤であるブリンゾラミド点眼薬（以下，ブリンゾラミド，アルコン，東京）は点眼後に霧視が発生しやすい．これらの緑内障治療薬点眼時に生じる局所的な副作用は，点眼アドヒアランスや緑内障治療効果にも影響し得る7）．さて，ブリンゾラミド点眼後の霧視には涙液の白濁化だけではなく，涙液層の不安定化が関連する10,11）．実際には，霧視の頻度は1.7.20％に及び，霧視の消失には点眼後3.5分を要することが報告されている8,9）．しかし，これらの報〔別刷請求先〕亀井裕子：〒116-8567東京都荒川区西尾久2-1-10東京女子医科大学東医療センター眼科Reprintrequests：YukoKamei,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityMedicalCenterEast,2-1-10Nishiogu,Arakawa-ku,Tokyo116-8567,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（131）1007告はいずれもブリンゾラミド点眼後に睫毛や眼瞼に付着した薬剤の拭き取りを施行しない条件下での検討である．そこで，今回，涙液動態のブリンゾラミド点眼後の霧視への影響を調べ，さらに，点眼後に「拭き取り」を行ったうえで発生した霧視の程度およびその消失までの時間を「拭き取り」を行わなかった場合のそれと比較したので報告する．I対象および方法自由意思による本研究への参加者を募集した．参加者の年齢は20歳以上，等価球面度数が.8D以内，眼圧が21mmHg以下で，かつ，フルオレサイトR（アルコン，東京）を大塚生食注R（大塚製薬，東京）で希釈してその濃度が2％になるようあらかじめ調整した2％フルオレセイン液を点眼後，自然瞬目20分後に涙三角にフルオレセインが残留しないことを確認（フルオレセイン残留試験12））することで，明らかな導涙機能の異常がないと判断した参加者を被検者とし，文書により本研究への同意を得たうえで，ヘルシンキ宣言に沿って実施した．なお，調査日のコンタクトレンズ装用例，点眼薬の使用例，あるいは，本調査の内容の理解やインタビューへの回答が困難，その他担当医が不適切と判断した参加者は被検者から除外した．眼科専門医である検者が被検者に，すべてのサンプル画像（図1）を検査開始前にあらかじめ供覧し，霧視の程度の指標とすることを説明した．さらに検者が被検者に矯正眼鏡を装用のうえ，片眼ずつ遮閉しサンプル画像のうち基本画像（図1，スコア0）を眼前50cmの距離で呈示し，被検者がより明確に見える側を被検眼とした．ブリンゾラミドを被検眼に点眼後，被検者は閉瞼し，一方，検者は被検眼側の涙.部を30秒間圧迫し，その後眼瞼および睫毛に付着した点眼液を，清潔綿を用いて鼻側から耳側に向かって拭き取った．拭き取りの直後に被検者は開瞼し，その時点での「見え方」を記憶し，さらに，自然瞬目を開始，点眼前の「見え方」に回復した時点を挙手で検者に知らせた．その後に，被検者は開瞼直後に記憶した「見え方」をサンプル画像の評価スケール（図1）上に矢印で記入し，これを霧視スコアとした．また，開瞼開始後から霧視を被検者が挙手で知らせるまでの時間を，ストップウォッチを用いて計測し，霧視持続時間（秒）とした．以上の検査終了後，少なくとも3時間の間隔を開け，被検者をエアコンディショナーの噴出口付近を避けて位置させたうえで，涙液油層観察装置DR-1R（以下，DR-1，興和，東京）を用いて涙液油層を観察した．DR-1の映像は片眼につき2回撮影し，八田らの分類13）に従い，Grade1からGrade4の4段階に分けた．涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）は，フローレスR眼検査用試験紙0.7mg（昭和薬化工，東京）で涙液を染色し，染色された涙液が破綻するスコア０スコア１スコア２スコア3スコア４スコア５０１２３４５評価スケール図1サンプル画像サンプル画像は基本となる写真（基本画像）をパソコンに取り込み，画像ソフト（AdobePhotoshopver.5）のぼかしツールを用いて，ピクセル数の変化によりガウス変換してサンプル画像を作成した．さらに，「かすまない」をスコア0（基本画像，加工なし）とし，順にスコア1（＋10ピクセル），スコア2（＋20ピクセル），スコア3（＋40ピクセル），スコア4（＋80ピクセル），スコア5（＋160ピクセル）と設定した．点眼，30秒閉瞼，拭き取り後，開瞼した時点での「見え方」を調査用画像の評価スケール上に矢印で記入し，これを霧視スコアとした（図に示す矢印の位置は2.6）．1008あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（132）までをCCDカメラを通してビデオレコーダに記録し，これを検査後にビデオテープのタイムレコードで調べた．なお，涙液の破綻が10秒を超えても観察できない場合は評価時間を10秒とした．続いて，点眼麻酔を行わず，ゾーンクイックR（メニコン，愛知）を用い，その先端3mmを外眼角に置き，自然瞬目で15秒経過した後に綿糸をはずし，ただちに先端から糸の変色部位までの長さを定規で計測した（綿糸法）．この計測後，フルオレサイトRを混和してその濃度が0.5％になるようあらかじめ調整したベノキシールR点眼液0.4％（参天製薬，大阪）を，マイクロピペットで10μL滴下して点眼麻酔を行い，5分後にシルメル試験紙R（メニコン，愛知）を外眼角に置き，5分間の閉瞼後，試験紙を外し希釈の標準表と照合し，色調が最も近い数値を希釈倍率として記録し（クリアランステスト14）），涙液が結膜.からwashoutされる効率をみることで涙液の質的評価を行った．なお，各検査は同一の眼科専門医が施行し，結果の情報は担当医師間ではマスクした．諸検査施行後，2週以内に，同意が得られた被検者にはブリンゾラミド点眼後，被検者の涙.部を30秒間圧迫し，点眼液の拭き取りは行わず，その直後の「霧視スコア」と，自療が開始された2名と調査日に人工涙液以外の点眼の使用が確認された2名を除外し，51名が被検者となった．対象の内訳は男性39名，女性12名，平均年齢は36.4±8.9歳（23.55歳）であった．霧視スコアは平均1.67±0.99（0.3）であり，霧視持続時間は平均25.2±30.4秒（0.171秒，中央値：13秒）であった．霧視スコアと霧視持続時間の間に有意に正の相関を認めた（霧視持続時間＝.4.1995＋17.6049×霧視スコア，p＜0.0001）が得られた（図2）．DR-1はGrade1が最も多く28眼（54.9％）を占め，Grade2（19眼：37.3％），Grade3（4眼：7.8％）がこれに続いた．BUTは平均5.8±2.7秒（2.10秒），綿糸法は平均18.2±7.3mm（7.35mm）であった．クリアランスでは水準32が最多（16眼：31.3％）であり，水準16（14眼：27.4％），水準64（7眼：13.7％），水準128（6眼：11.8％）が続（n＝51）150r＝－4.1995＋17.6049霧視持続時間（秒）10050然瞬目後，被検者の霧視が消失するまでの「霧視持続時間」を測定した．直接，検査に関わらなかった1名の眼科専門医（YK）が被検眼を解析対象とし，統計解析ソフトウェアはJMP（Ver8.0，SAS，東京）を用いて，c2検定，Fisherの直接確率法，t検0定，対応のあるt検定，回帰分析および単変量ロジスティッ－0.500.511.522.533.54ク回帰分析を行った．統計的な有意水準は5％とした．霧視スコアII結果図2霧視スコアと霧視持続時間との関連霧視スコアと持続時間には正の相関があった（実測時間＝参加者は55名であった．しかし，同意後に全身疾患の治.4.1995＋17.6049×霧視スコア，p＜0.0001）．10（n＝51）BUT（秒）1099（n＝51）111144332211低スコア群高スコア群13以下群14以上群図3霧視スコアおよび霧視持続時間とBUT（tearfilmbreakuptime）a：霧視スコアとBUTとの関連．霧視スコアの平均値1.67を基準にして高スコア群と低スコア群とを比較した．高スコア群（5.10±2.62秒）は低スコア群（6.72±2.51秒）に比べ有意に低値（p＜0.0304）を示した．b：霧視持続時間とBUTとの関連．霧視持続時間の中央値13秒を基準にして，長時間群と短時間群とを比較した．長時間群（5.00±2.63秒）は短時間群（6.51±2.55秒）に比べ有意に低値（p＝0.0419）であった．88BUT（秒）776655（133）あたらしい眼科Vol.29，No.7，20121009いたが，水準256（3眼：5.9％），水準512（2眼：3.9％），水準8（2眼：3.9％），水準4（1眼：2.0％）はいずれも10％以下に留まった．霧視スコアの平均値である1.67を基準にして高スコア群（n＝29）と低スコア群（n＝22）に分け涙液検査との関連を検討した．BUTは高スコア群（5.10±2.62秒）で低スコア群（6.72±2.51秒）に比べ有意に低値（p＜0.0304）を示した（図3a）．しかし，綿糸法は高スコア群（19.1±7.5mm）と低スコア群（18.0±7.1mm）の間に明らかな差はなかった（p＜0.3179）．DR-1は高スコア群ではGrade1が最も多く29眼中16眼（55.2％）を占め，Grade2（10眼：34.5％），Grade3は3眼（10.3％）であった．低スコア群でもDR-1はGrade1が22眼中12眼（54.6％），Grade2が9眼（40.9％），Grade3は1眼（4.5％）であり，高スコア群と低スコア群の間にDR-1の比率に明らかな差はなかった（c2＝0.676，p＝0.7132）．クリアランステストでも同様に高スコア群と低スコア群の間に明らかな差はなかった（c2＝4.315，p＝0.7429）．同様に，拭き取りありの際の霧視持続時間の中央値である13秒を基準にして長時間群（n＝24）と短時間群（n＝27）に分け，同様にDR-1，BUT，綿糸法，クリアランスとの関連を検討した．BUTは長時間群（5.00±2.63秒）で短時間群（6.51±2.55秒）に比べ有意に（p＝0.0419）低値であった（図3b）．しかし，綿糸法は両群（長時間群：19.0±8.0mm，短時間群：17.6±6.7mm）の間に明らかな差がなかった（p＝0.5125）．霧視持続の長時間群，短時間群ともにDR-1はGrade1〔長時間群：24眼中14眼（58.3％），短時間群：27眼中14眼（51.9％）〕，Grade2〔長時間群：24眼中12眼（50.0％），短時間群：27眼中7眼（29.25％）〕，Grade3〔長時間群：24眼中3眼（12.5％），短時間群：27眼中1眼（3.7％）〕であり，両群の間にDR-1の比率に明らかな差はなく（c2＝2.417，p＝0.3419），クリアランステストでも同様に明らかな差はなかった（c2＝4.315，p＝0.7429）．霧視スコアを目的変数として，一方，BUTを説明変数として単変量ロジスティック回帰分析を行うと，モデルは有意となり（c2＝4.7616，p＝0.0291），オッズ比は1.27であった（1.0242.1.6106）．同様に，目的変数を霧視持続時間とした際にも（説明変数：BUT）モデルは有意となり（c2＝4.3198，p＝0.0377），オッズ比は1.26であった（1.0129.1.6120）．被検者51例中44例（86.2％）では同意と来院が得られ，拭き取りなしの際の霧視スコア（3.07±0.93，1.5）と霧視持続時間（76.3±53.5秒，5.241秒）が測定可能であった．比較ができた44例での拭き取りなしの霧視スコアは拭き取りありによる霧視スコア（1.70±1.00，1.3）に比べ有意に高値を示した（対応のあるt検定，t＝1.221，p＜0.001）（図4a）．拭き取りなしの霧視持続時間も拭き取りありのそれ（22.0±22.6秒，0.87秒）に比べ有意に高値を示した（対応のあるt検定，t＝6.1104，p＜0.001）（図4b）．III考察ブリンゾラミド点眼薬の点眼後の霧視に涙液の不安定性が影響し，その把握にはBUTが有用であった．さらに，拭き取りを行ったうえで調べた霧視スコアと霧視持続時間は，拭き取りなしのそれに比べて有意に低値であった．CAI点眼は元来，角膜透過性が不良である．そこで，ブリンゾラミドはカルボキシビニルポリマー（carbomer）を主剤に結合させ懸濁液とする製剤上の工夫により，眼表面での滞留性を高め，角膜透過性を確保して眼圧下降効果を得てい拭き取りなし（秒）5（n＝44）43210050100150200250300拭き取りなし（秒）（n＝44）012345050100150200250300拭き取りあり（秒）拭き取りあり（秒）図4拭き取りの有無と霧視スコアおよび霧視持続時間a：霧視スコア．霧視スコアは拭き取りありでは1.70±1.00であり，拭き取りなしのそれ（3.07±0.93）に比べ有意に低値（p＜0.0001）を示した．b：霧視持続時間．霧視持続時間は拭き取りありでは22.0±22.6秒で，拭き取りなしの76.3±53.5秒に比べ有意に低値（p＜0.001）を示した．1010あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（134）る15）．このため，点眼後に霧視が発生しやすい．同様のCAIであるドルゾラミドでは粘稠化剤（ヒドロキシエチルセルロース）を添加して滞留時間を確保しているが，点眼後の味覚異常や灼熱感が発生しやすく16），その対策として点眼時の涙.部圧迫（nasolacrimalocclusion：NLO）が推奨されている17）．一方，ブリンゾラミドでは点眼後の霧視の軽減には睫毛や眼瞼に付着した薬剤の拭き取りが効果的であると考えられている．これまでブリンゾラミド点眼後の霧視の発生頻度や持続時間については報告があり9,11），点眼直後では霧視の発生は60％を超えるとされるがいずれも拭き取りを行った結果ではない．そこで，今回，点眼後に拭き取りを施行したうえで霧視の程度やその持続時間を調べた．なお，今回，拭き取りによる霧視への影響の評価を目的としたため，点眼薬の鼻涙管からの排出を最少化することも必要と考え，拭き取りに先だって30秒間のNLOを施行した．霧視の客観的評価法は確立されていないが，今回，霧視の程度はサンプル画像を用いて調べた．従来の報告では実用視力11）が霧視の評価に用いられてきた．ここで，実用視力は遠方の「見え方」を評価する指標であり，霧視について近方視での評価はこれまでされていない．しかも，ブリンゾラミド処方前には眼科医は霧視に関しての説明と1滴点眼後の「見え方」の確認を行うが，その際には眼科医は自分の顔など比較的近方視を促すことが多い．そこで，今回，被検者が比較的若年者であったことも併せて，サンプル画像による近方視による霧視を評価することとした．さて，畑田らは画像と視覚情報の関連性を体系化し，画像処理の理論や具体的評価法を指摘している18）．そこで，これに準じて，デジタル写真を画像用ソフトを用いてぼかしの加工を施し0.5までの6段階に分けて作成し，サンプル画像として実験に供した．なお，サンプル画像はAdobePhotoshopR（アドビシステムズ，東京）を用い，コンピュータ処理により作成した．AdobePhotoshopRに備えられた画像のコントラストや境界線とその周辺のピクセルを平均化させることでカラーの移行を滑らかにする「ぼかしフィルター」を用いると，もや(4)(4)がかかった画像を作成できるからである．すなわち，サンプル画像を用いた霧視の評価は半定量的ではあるが，ブリンゾラミド点眼後の臨床的な霧視の状況を反映しうるものと考えた．さらに，被検者にあらかじめサンプル画像を供覧したうえで，検査内容を十分に説明し，霧視の程度を画像チャート上に記載を求めただけでなく，霧視が解消した時点を被検者自身の挙手による合図により持続時間を調べたため，時間ずれ(4)(4)は最少化しうるものと考えた．その結果，霧視の平均スコアは1.67±0.99であり，持続時間は25.2±30.4秒であり，両者の間には正の相関があった．日常臨床でブリンゾラミドを処方する際に，拭き取りの励行を説明した場合の患者申告による霧視の程度はQOV（qualityofvision）を損なわない程度であり，また，霧視の消失までの時間も一過性であることが多い．すなわち，筆者らの検討結果は，その臨床的印象とよく一致するものと考えた．さらに，対象中の一部で調べえた拭き取りなしでの霧視スコア（3.07±0.93）ならびに霧視持続時間（平均76.3±53.5秒）は，拭き取りありの際の霧視スコア（1.70±1.00）ならびに霧視持続時間（22.0±22.6秒）に比べ明らかに高値を示し，ブリンゾラミド点眼後の薬剤の拭き取りは霧視を最少化するうえで重要であることが確認された．つぎに，ブリンゾラミド点眼後の霧視には涙液の白濁化が影響し，すなわち，涙液動態が霧視の程度に関連することが報告されている8,9）が，ブリンゾラミド点眼後に薬液を拭き取ったうえでの検討ではない．しかし，筆者らの結果で拭き取りを行っても霧視持続時間は5.241秒と個人差が大きかった．そこで，霧視への直接的・間接的な涙液動態の影響が否定できず10,11），改めて拭き取りした条件下での涙液動態を調べ，霧視スコアや持続時間への影響も検討した．涙液検査は多岐にわたるが，今回の被検者に対しては結膜.に貯留する涙液量を反映するとされる綿糸法と，涙液の安定性を反映するとされるBUTとを調べた．さらに，涙液が結膜.からwashoutされることが涙液中に存在する点眼液の希釈にかかわると考え，涙液クリアランスを調べた．涙液油層の厚みおよび安定性を調べるDR-1は，涙液の蒸発を把握するのに有用であるため検査に追加した．さて，涙液関連検査の結果は広い範囲に分布し綿糸法，クリアランス，DR-1などは霧視スコアや持続時間との間に有意な関連を認めなかった．しかし，霧視スコアおよび霧視持続時間を高値群と低値群，長時間群と短時間群に分けて涙液検査との関連を検討すると興味深い結果を得た．すなわち，綿糸法，クリアランス，DR-1では明らかな関連を認めなかったが，霧視スコアの高値群でのBUT（5.10±2.62秒）は，霧視スコアの低値群のそれ（6.72±2.51秒）に比べ有意に低値を示し，霧視持続時間の長時間群のBUT（5.00±2.63秒）も短時間群のそれ（6.51±2.55秒）に比べ明らかに低値であった．BUTは涙液の不安定性を代表している涙液検査であり，ブリンゾラミド点眼後の霧視の発生とその持続には点眼液だけでなく，元来の涙液の性状が影響していることが示唆された．なお，BUTを説明変数として単変量ロジスティック回帰分析を行ったところ，オッズ比が有意となったことも，霧視に涙液の不安定性の影響があることを支持する結果と考えた．緑内障は一般に高齢者に多く，ドライアイなどの基礎疾患も併存し，さらに，多剤点眼例も50％近くに及び19,20），涙液層の不安定化要因は少なくない．涙液の客観的評価法として，BUTは一般臨床でも可能な検査であり，ブリンゾラミド開始に先立ち，個々の症例の涙液の不安定性の把握に際して有用であると考えた．（135）あたらしい眼科Vol.29，No.7，20121011緑内障点眼薬は長期にわたり使用が求められるが，にもかかわらず，薬剤の局所副作用はアドヒアランスを阻害するとされる7）．今回の結果からブリンゾラミド使用時には，あらかじめ涙液に関しての情報提供と点眼時の拭き取りの重要性が強く示唆され，アドヒアランスの確保に向けての対策の第一歩として位置づけられると考えたので報告した．文献1）MarenTH,JankowskaL,SanyalGetal：Thetranscornealpermeabilityofsulfonamidecarbonicanhydraseinhibitorsandtheireffectonaqueoshumorsecretion.ExpEyeRes36：457-480,19832）EdelhauserHF,MarenTH：Permeabilityofhumancorneaandscleratosulfonamidecarbonicanhydraseinhibitors.ArchOphthalmol106：1110-1115,19883）SilverLH,theBrinzolamidePrimaryTherapyStudyGroup：Clinicalefficacyandsafetyofbrinzolamide（AzoptTM）,anewtopicalcarbonicanhydraseinhibitorforprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol126：400-408,19984）DonohueEK,WilenskyJT：Trusopt,atopicalcarbonicanhydraseinhibitor.JGlaucoma5：68-74,19965）原岳，立石衣津子，原玲子ほか：抗緑内障点眼薬の点眼時刺激と容器の使用感．眼臨紀1：9-12,20086）高橋現一郎，山村重雄：薬局における炭酸脱水酵素阻害薬点眼液の使用感調査．あたらしい眼科25：1285-1289,20087）TsaiJC：Medicationadherenceinglaucoma：approachesforoptimizingpatientcompliance.CurrentOpinOphthalmol17：190-195,20068）MichaudJE,FrirenB,InternationalBrinzolamideAdjunctiveStudyGroup：Comparisonoftopicalbrinzolamide1％anddorzolamide2％eyedropsgiventwicedailyinadditiontotimolol0.5％inpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：235-243,20019）石橋健，森和彦：二種類の炭酸脱水酵素阻害点眼薬投与に伴う霧視について．日眼会誌113：689-692,200610）HiraokaT,DaitoM,OkamotoFetal：Contrastsensitivityandopticalqualityoftheeyeafterinstillationoftimololmaleategel-formingsolutionandbrinzolamideophthalmicsuspension.Ophthalmology117：2080-2087,201011）野口毅，川崎史朗，溝上志朗ほか：ブリンゾラミド点眼後の霧視の発生機序．日眼会誌114：369-373,201012）長嶋孝次：流涙症とその診断・治療．眼科診療─卒後研修のために─（弓削経一編），金原出版，197513）八田葉子，横井則彦，西田幸二ほか：ドライアイにおける涙液油層の観察．臨眼49：847-851,199514）小野真史，坪田一男，吉野健一ほか：涙液のクリアランステスト．臨眼45：1143-1147,199115）BartlettJD,JaanusSD：ClinicalOcularPharmacology.Fifthedition,ButterworthHeinemann,StLouis,200816）BarnebeyH,KwokS：Patient’sacceptanceofaswitchfromdorzolamidetobrinzolamideforthetreatmentofglaucomainaclinicalpracticesetting.ClinTher22：1204-1212,200017）FlachAJ：Theimportanceofeyelidclosureandnasolacrimalocclusionfollowingtheocularinstillationofglaucomamedicines,andtheneedfortheuniversalinclusionofoneofthesetechniquesinallpatienttreatmentsandclinicalstudies.TransAmOphthalmolSoc106：138-148,200818）畑田豊彦，三橋俊文：視覚光学とは波面解析による評価．眼科50：635-653,200819）吉川啓司：開放隅角緑内障の点眼薬使用状況調査．臨眼57：35-40,200320）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学付属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼60：1679-1684,2006＊＊＊1012あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（136）

タグ:ドルゾラミド点眼液, 涙液層破壊時間, 点眼薬の点眼後拭き取り, 霧視
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ウサギ角膜上皮剝離後の角膜上皮創傷治癒および前眼部症状に及ぼすレボフロキサシン点眼液の影響

2012年7月31日火曜日

《原著》あたらしい眼科29（7）：1003.1006，2012cウサギ角膜上皮.離後の角膜上皮創傷治癒および前眼部症状に及ぼすレボフロキサシン点眼液の影響梶原悠長野敬中村雅胤参天製薬株式会社眼科研究開発センターEffectofLevofloxacinOphthalmicSolutiononCornealEpithelialWoundHealingandAnteriorSegmentSymptomsinRabbitsYuKajiwara,TakashiNaganoandMasatsuguNakamuraOphthalmicResearchandDevelopmentCenter,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.レボフロキサシン（LVFX）点眼液の一日3回点眼で前眼部に対する安全性に懸念がないLVFX濃度を明らかにする目的で，n-heptanolによるウサギ角膜上皮.離モデルにおける角膜上皮創傷治癒および前眼部症状に及ぼす種々濃度LVFX点眼液の影響を検討した．ウサギの角膜上皮をn-heptanolで.離し，LVFX点眼液基剤，0.5％，1.5％，3.0％および6.0％LVFX点眼液を一日3回点眼した．.離直後，.離24および48時間後に角膜上皮創傷部位面積の変化および前眼部症状を評価した．0.5％および1.5％LVFX点眼液はLVFX点眼液基剤と同様，角膜上皮.離後の創傷治癒および前眼部症状に影響を及ぼさなかった．一方，3.0％以上のLVFX点眼液では結膜充血が認められ，6.0％では創傷治癒の遅延および角膜混濁などの悪影響が認められた．以上，一日3回点眼において前眼部の安全性が確保されるLVFX点眼液の最高濃度は1.5％であることが示唆された．Toevaluatethesafetydosesoflevofloxacin（LVFX）ophthalmicsolutionthreetimesaday,weexaminedtheeffectsofLVFXophthalmicsolutionsoncornealwoundhealingandanteriorsegmentsymptomsinarabbitn-heptanolinducedcornealepithelialdefectmodel.Afterrabbitcornealepitheliumremovalthroughexposureton-heptanol,theeyesweretreatedwithvehicleonly（0％）or0.5,1.5,3.0or6.0％LVFXophthalmicsolutionthreetimesaday.Changesincornealepithelialwoundareaandanteriorsegmentsymptoms,immediatelyandat24and48hoursafterdebridement,wereevaluated.Theadministrationof0,0.5％and1.5％LVFXophthalmicsolutionhadnoeffectonepithelialwoundclosureoranteriorsegmentsymptoms.Incontrast,LVFXophthalmicsolutionat3.0％ormorecausedhyperemia,and6.0％LVFXcauseddelayinwoundclosure,andcornealopacity.Theseresultssuggestthat1.5％LVFXophthalmicsolutionmightbethehighestdosehavingnoadverseeffectontheanteriorsegment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：1003.1006,2012〕Keywords：ウサギ，角膜上皮創傷治癒，前眼部症状，レボフロキサシン．rabbit,cornealepithelialwoundhealing,anteriorsegmentsymptom,levofloxacin.はじめにレボフロキサシン（LVFX）は，好気性および嫌気性のグラム陽性菌ならびに陰性菌に対し，広い抗菌スペクトルと強い抗菌力を示す．そのLVFXを主成分とするクラビットR点眼液0.5％は2000年に日本で発売されて以降，その優れた抗菌力と高い安全性から，細菌性眼感染症治療薬として臨床現場で最も汎用されている．近年，抗菌薬のPK-PD（薬物動態学-薬力学）に関する研究から，抗菌薬の有効性と薬物動態が密接に関連することが明らかとなってきた．全身薬においては，キノロン系抗菌薬の治療効果に相関する主要なPK-PDパラメータは「血中AUC（濃度-時間曲線下面積）とMIC（最小発育阻止濃度）の比」であり，キノロン系抗菌薬に対する耐性化の抑制には「血中Cmax（最高濃度）とMICの比」が相関するとの報告が〔別刷請求先〕梶原悠：〒630-0101生駒市高山町8916-16参天製薬株式会社眼科研究開発センターReprintrequests：YuKajiwara,OphthalmicResearchandDevelopmentCenter,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,8916-16Takayama-cho,Ikoma,Nara630-0101,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（127）1003ある1,2）．したがって，安全性面で問題がない限り，血中濃度が高まる高用量で治療することが治療効果を高め，耐性菌の出現を抑制する観点から望ましい．一方，眼科領域では，治療効果や耐性化抑制効果に相関するPK-PDパラメータの研究があまり進んでいないが，細菌に対する殺菌作用や耐性化抑制作用は曝露されるキノロン系抗菌薬の濃度に依存することから，感染組織中のAUCやCmaxが治療効果や耐性化抑制効果に最も相関すると推察される．種々濃度LVFX点眼液の角膜への影響を検討したClarkらの報告3）によると，サルの角膜上皮.離モデルに3.0％LVFX点眼液を一日4回点眼すると角膜上皮創傷治癒が遅延した．また，ウサギの角膜上皮.離モデルにおいては3.0％以上のLVFX点眼液が角膜線維芽細胞の消失および角膜浮腫をひき起こし，6.0％LVFX点眼液は角膜上皮創傷治癒を遅延させた．一方，1.5％以下のLVFX点眼液は，サルやウサギでみられた副作用を生じなかった．したがって，既存のクラビットR点眼液0.5％と同等の角膜の安全性を確保しつつ，殺菌作用の向上および耐性菌出現の抑制が期待できるLVFXの上限濃度は1.5％であると推察された．しかしながら，クラビットR点眼液の標準的な用法である一日3回点眼において，角膜を含めた前眼部の安全性に懸念を生じないLVFXの上限濃度については，これまで十分に検討されていない．本試験では，LVFX点眼液の一日3回点眼において，前眼部の安全性に問題のないLVFX濃度を明らかにする目的で，ウサギの角膜上皮.離モデルにおける角膜上皮創傷治癒および前眼部症状に及ぼす0％，0.5％，1.5％，3.0％および6.0％LVFX点眼液の影響を比較検討した．I実験材料および方法1.使用動物日本白色ウサギは北山ラベス株式会社より購入し，1週間馴化飼育後，試験に使用した．本研究は，「動物実験倫理規程」，「参天製薬の動物実験における倫理の原則」，「動物の苦痛に関する基準」の参天製薬株式会社社内規程を遵守し実施した．2.被験点眼液LVFXは第一三共株式会社製を用いた．LVFX点眼液基剤，1.5％，3.0％および6.0％LVFX点眼液は終濃度2.2g/100mLの濃グリセリン水溶液にLVFXを溶解後，pHを中性に調整した．0.5％LVFX点眼液はクラビットR点眼液0.5％と同じ製剤とした．3.実験方法a.ウサギ角膜上皮.離モデルの作製および創傷面積評価ウサギ角膜上皮.離モデルは，日本白色ウサギを全身麻酔し，両眼の角膜表層にn-heptanolを染み込ませた6mm径の濾紙を1分間接触させた後，生理食塩液で洗眼することで作製した4）．その後，LVFX点眼液基剤，0.5％，1.5％，3.0％および6.0％LVFX点眼液を，一日3回，一眼50μLずつ両眼に点眼した（各群，4匹8眼）．.離直後，.離24および48時間後に角膜創傷部位を2.0％フルオレセイン生理食塩液で染色後，創傷部位の写真を撮影し，画像解析ソフトにて創傷面積を測定した．.離直後の創傷面積を100％として.離24および48時間後の創傷面積率（％）を算出した．b.ウサギ前眼部症状観察ウサギ角膜上皮.離前，.離24および48時間後に前眼部症状観察を行い，異常所見（充血，眼瞼腫脹，眼脂，角膜混濁）を記録した．c.統計解析角膜上皮.離後の創傷面積率の検討では，各.離後時間におけるLVFXの影響を点眼液基剤に対するSteelの多重比較検定法にて，5％を有意水準として解析した．II結果1.ウサギ角膜上皮創傷治癒に及ぼすLVFX点眼液の影響n-heptanolによるウサギ角膜上皮.離後の上皮創傷面積率に及ぼす種々濃度LVFX点眼液，一日3回点眼の影響について，.離24時間後の典型的なフルオレセイン染色写真を図1に，創傷面積率で表したグラフを図2に示す．0.5％，1.5％および3.0％LVFX点眼液群の角膜上皮.離24時間後の創傷は，LVFX点眼液基剤群のそれと大きさに差はみられなかったが，6.0％LVFX点眼液群の創傷は，明LVFX基剤0.5％LVFX1.5％LVFX3.0％LVFX6.0％LVFX図1角膜上皮.離24時間後のフルオレセイン染色写真1004あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（128）創傷面積率（％）100806040200：LVFX基剤：0.5％LVFX：1.5％LVFX：3.0％LVFX：6.0％LVFX02448＊＊.離後時間（時間）図2角膜上皮創傷治癒に及ぼすLVFX点眼液の影響各値は8例の平均値±標準誤差を示す．.離直後の創傷面積に対する.離24および48時間後の創傷面積率（％）を算出した．＊＊：p＜0.01vsLVFX基剤．らかに大きかった（図1）．また，0.5％，1.5％および3.0％LVFX点眼液群の.離24時間後の創傷面積率は，LVFX点眼液基剤群のそれと比較して差を認めなかったが，6.0％LVFX点眼液群の創傷面積率はLVFX点眼液基剤に比べ，有意に高値を示した．一方，.離48時間後の創傷面積率においてはすべての群間に差はみられなかった（図2）．以上より，本試験系において，0.5％，1.5％および3.0％LVFX点眼液，一日3回点眼は角膜上皮創傷治癒に影響を及ぼさないが，6.0％LVFX点眼液は創傷治癒を遅延させることが示唆された．2.ウサギ角膜上皮.離後の前眼部症状に及ぼすLVFX点眼液の影響n-heptanolによるウサギ角膜上皮.離後の前眼部症状に及ぼす種々濃度LVFX点眼液，一日3回点眼の影響を表1に示す．0.5％および1.5％LVFX点眼液群では，LVFX点眼液基剤群と同様，観察期間中に前眼部の異常所見は認められなかった．一方，3.0％LVFX点眼液群では，.離48時間後に全例（8眼中8眼）で充血が認められた．さらに，6.0％LVFX点眼液群では.離24時間後に充血（8眼中7眼）眼瞼腫脹（8眼中4眼）および眼脂（8眼中2眼）が認められ，(，)48時間後には充血（8眼中8眼）および角膜混濁（8眼中5眼）がみられた．以上より，本試験系において，0.5％および1.5％LVFX点眼液，一日3回点眼は角膜上皮.離後の前眼部症状に影響を及ぼさないが，3.0％以上の濃度では前眼部に悪影響を及ぼすことが示唆された．III考察クラビットR点眼液0.5％の適応とされる細菌性眼感染症表1角膜上皮.離後の前眼部症状に及ぼすLVFX点眼液の影響被験薬剤前眼部症状（全8眼中の眼数）.離24時間後.離48時間後LVFX点眼液基剤異常所見なし異常所見なし0.5％LVFX点眼液異常所見なし異常所見なし1.5％LVFX点眼液異常所見なし異常所見なし3.0％LVFX点眼液異常所見なし充血（8眼）6.0％LVFX点眼液充血（7眼）眼瞼腫脹（4眼）眼脂（2眼）充血（8眼）角膜混濁（5眼）においては，眼表面に生じた障害のため前眼部における薬剤毒性が正常時よりも強くなることが予想される．そこで，n-heptanolによりウサギの角膜上皮を.離し，.離後の角膜上皮創傷治癒あるいは前眼部症状に及ぼす種々濃度のLVFX点眼液の影響を調べ，クラビットR点眼液の標準的な用法である一日3回点眼で前眼部に対する安全性が確保される最高濃度を検討した．その結果，1.5％以下のLVFX点眼液は角膜上皮創傷治癒および前眼部症状に影響を及ぼさなかったが，3.0％LVFX点眼液では結膜に対する充血が，6.0％LVFX点眼液では角膜上皮創傷治癒の遅延と角膜混濁などの前眼部への悪影響が認められた．Clarkらの一日4回点眼の報告3）によると，ウサギ角膜上皮.離モデルに対して3.0％以上のLVFX点眼液は角膜線維芽細胞の消失および角膜浮腫をひき起こし，6.0％LVFX点眼液は角膜上皮創傷治癒を遅延させるが，1.5％以下のLVFX点眼液は副作用を生じないとされている．したがって，本結果と合わせて考えると，角膜を含めた前眼部の安全性に懸念がないLVFX点眼液の最高濃度は1.5％であることが示唆された．実際の臨床現場でLVFX点眼液が投与される期間は，本検討で設定した2日間よりも長期になると予想されるが，サル角膜上皮.離モデルに対する5日間の一日4回点眼においても，1.5％のLVFX点眼液は角膜創傷治癒および角膜厚に影響を及ぼさなかったと報告されている3）．また，本試験では標準的な用法である一日3回点眼で検討を行っているが，重症の細菌性角膜炎では1時間間隔の頻回点眼が感染性角膜炎診療ガイドラインで推奨されており，その用法における本モデルでの影響については，今後検討すべき課題である．しかしながら，2007年より細菌性角膜潰瘍治療剤として1.5％LVFX点眼液（商品名IQUIXR）が使用されているアメリカで重篤な副作用はこれまでに報告されていない．さらに，細菌性角膜炎，結膜炎患者を対象とした日本の第III相臨床試験においても重篤な副作用はみられていない5）．したがって，1.5％LVFX点眼液の長期投与または頻回投与においても安全性に大きな懸念はないものと考えられる．（129）あたらしい眼科Vol.29，No.7，20121005一般にキノロン系抗菌薬は安全性面で問題がない限り，組織中濃度を最大限に高めることが治療効果向上の観点から望ましいとされており，濃度依存的な眼内移行性を示す6）LVFX点眼液では，高濃度化が治療効果向上につながる可能性もある．実際に1.5％LVFX点眼液の第III相オープンラベル多施設共同試験では，細菌性の角結膜炎に対して検出菌および主症状の速やかな消失が示され，高い治療効果が認められた5）．他方，安全性面に関しては，種々キノロン系抗菌薬の原末を用いて細胞障害性を比較した検討において，不死化ヒト角膜上皮細胞7），ウサギ角膜実質細胞7）およびウシ角膜内皮細胞8）に対して，LVFXは最も高い安全性を有することが報告されている．また，市販点眼液を用いた細胞障害性の比較試験においても，クラビットR点眼液0.5％の角膜上皮細胞への障害性は0.3％ガチフロキサシン点眼液や0.5％モキシフロキサシン点眼液といった他のキノロン系抗菌点眼液のそれよりも低いと報告されている9）．LVFXは中性pHでも高い溶解性を有し10），高濃度製剤化に界面活性剤などの特別な添加剤を必要としない．高濃度製剤である1.5％LVFX点眼液が0.5％LVFX点眼液と同様，角膜上皮.離モデルで治癒遅延や充血などの悪影響を及ぼさなかったのは，このような高い安全性と製剤化の容易さというLVFXの特性によるものと推察される．一方で，1.5％LVFX点眼液の眼内移行性は0.5％LVFX点眼液よりも高くなるため，メラニン含有眼組織への安全性が懸念されるが，有色ウサギに3.0％LVFX点眼液を一日4回，26週間点眼しても虹彩，毛様体および網膜に異常は認められていない3）ことから，1.5％LVFX点眼液においても安全性への懸念はないと考えられた．以上，1.5％LVFX点眼液は，細菌性眼感染症治療薬として最も汎用されているクラビットR点眼液0.5％に安全性で劣ることなく，早期の起炎菌消失および症状の軽減を期待できることから，軽症から重症まで幅広い症例に治療初期から用いることが可能である．そのなかでも，速やかな治療効果が望まれる重症例や，無菌化が要求される眼手術患者が，本剤のより適した症例と考えられる．さらに，「highdose,shortduration」の治療を可能とする本剤は抗菌薬の適正使用にも貢献でき，キノロン耐性菌出現防止という観点からも医療現場での治療満足度をさらに高める薬剤になるものと期待される．謝辞：本研究にご協力いただきました参天製薬株式会社堂田敦義博士，玉木修作修士に深謝いたします．文献1）佐藤玲子，谷川原祐介：2．抗菌薬のPK/PD.医薬ジャーナル41：67-74,20052）PrestonSL,DrusanoGL,BermanALetal：Pharmacodynamicsoflevofloxacin：Anewparadigmforearlyclinicaltrials.JAMA279：125-129,19983）ClarkL,BezwadaP,HosoiKetal：Comprehensiveevaluationofoculartoxicityoftopicallevofloxacininrabbitandprimatemodels.JToxicolCutaneousOcularToxicol23：1-18,20044）CintronC,HassingerL,KublinCLetal：Asimplemethodfortheremovalofrabbitcornealepitheliumutilizingn-heptanol.OphthalmicRes11：90-96,19795）大橋裕一，井上幸次，秦野寛ほか：細菌性結膜炎および細菌性角膜炎に対する1.5％レボフロキサシン点眼液（DE108点眼液）の第III相臨床試験．あたらしい眼科29：669678,20126）河嶋洋一，高階秀雄，臼井正彦：オフロキサシンおよびレボフロキサシン点眼液の薬動力学的パラメーター．あたらしい眼科12：791-794,19957）櫻井美晴，羽藤晋，望月弘嗣ほか：フルオロキノロン剤が角膜上皮細胞および実質細胞に与える影響．あたらしい眼科23：1209-1212,20068）加治優一，大鹿哲郎：各種フルオロキノロン剤による角膜内皮細胞毒性の比較．あたらしい眼科24：1229-1232,20079）TsaiTH,ChenWL,HuFR：Comparisonoffluoroquinolones：cytotoxicityonhumancornealepithelialcells.Eye24：909-917,201010）三井幸彦，大石正夫，佐々木一之ほか：点眼液の薬動力学的パラメーターとしてのAQCmaxの提案．あたらしい眼科12：783-786,1995＊＊＊1006あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（130）

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インターネット通販でコンタクトレンズを購入し末期緑内障に至った1例

2012年7月31日火曜日

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（7）：998.1001，2012cインターネット通販でコンタクトレンズを購入し末期緑内障に至った1例下地貴子＊1新垣淑邦＊2澤口昭一＊2＊1ちばなクリニック眼科＊2琉球大学大学院医学研究科医科学専攻眼科学講座ACaseofTerminalGlaucomainWhichContactLensesWerePurchasedviaInternetShoppingTakakoShimoji1）,YoshikuniArakaki2）andShoichiSawaguchi2）1）DepartmentofOphthalmology,ChibanaClinic,2）DepartmentofOphthalmology,RyukyuUniversitySchoolofMedicineインターネット通販でコンタクトレンズ（CL）を購入し続け，受診時に末期緑内障と診断された若年者の1例を経験したので報告する．症例は24歳，男性．10年前にCL量販店でCLを購入．その処方箋で以降9年間インターネット通販にてCLを購入していた．右眼の視力低下自覚し，近医を受診したところ，緑内障と診断され，緑内障薬点眼開始．3日前から点眼液がなくなったとのことで平成22年5月14日にちばなクリニック眼科初診となった．初診時，視力は右眼（0.5），左眼（1.2）．眼圧は右眼20mmHg，左眼19mmHg．Goldmann動的視野検査では右眼湖崎分類IIIb期，左眼IIIa期であった．緑内障はすべての年齢層で発症し，近視が危険因子であり，また末期まで自覚症状に乏しい場合が多い．CL処方には眼圧や眼底検査を含めた定期的な眼科一般検査が必要である．Wereportayoungcaseofadvancedglaucomavisualfielddisturbance.Thepatient,a24-year-oldmale,hadpurchasedcontactlenses（CL）atashoptenyearspreviously.For9yearssubsequently,hecontinuedpurchasingCLofthesameprescriptionviainternetshopping.Admittedtoanophthalmologistbecauseofblurredvisioninhisrighteye,hewasdiagnosedwithopenangleglaucomaandcommencedmedicaltreatmentwithanti-glaucomaeyedrops.VisualfieldtestingshowedstageIIIbrighteyeandstageIIIaleft,viaKosakiclassification.Glaucomaisadiseasenotonlyofadultbutalsoofyoungerindividuals,andmyopiaisknowntobeariskfactor.Moreover,mostglaucomapatientsareasymptomatic,unlessvisualfieldlossbecomessevere.ItisrecommendedCLusersundergoophthalmologicalexaminationincludingintraocularpressuremeasurementandfundusexamination,especiallyoftheopticnervehead.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：998.1001,2012〕Keywords：若年者，開放隅角緑内障，近視，インターネット通販，コンタクトレンズ．younggeneration,openangleglaucoma,myopia,internetshopping,contactlens.はじめにコンタクトレンズ（CL）はおもに近視眼における屈折矯正の手段として近年，広く普及している．CLの入手方法は眼科病院，眼科医院のみならず，CL量販店やインターネット通販でも購入することが可能である．後者では一般的な眼科検査が行われない，不十分にしか行われていない，あるいは眼科医以外の医師によって行われることがまれではなくこれらが相まって，潜在する眼科疾患の見逃し，あるいはCLによる合併症が少なからず報告1,2）されている．緑内障は高齢者に多くみられる疾患である3）が，若年者においても決してまれな疾患ではなく4.9），眼科日常診療上注意が必要である．今回，インターネット通販でCL購入を続け，受診時，末期緑内障と診断された若年者の1例を経験したので報告する．I症例患者：24歳，男性．主訴：右眼視力障害．家族歴，既往歴：特記すべきことなし．〔別刷請求先〕下地貴子：〒903-0215沖縄県中頭郡西原町字上原207琉球大学大学院医学研究科医科学専攻眼科学講座Reprintrequests：TakakoShimoji,M.D.,DepartmentofOphthalmology,RyukyuUniversitySchoolofMedicine,207AzaUehara,Nishihara-cho,Nakagami-gun,Okinawa903-0215,JAPAN998998998あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（122）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPYab現病歴：10年前にCL量販店でCLを処方され，その後，その処方箋で以降9年間インターネット通販にてCLを購入していた．ちばなクリニック（以下，当科）受診1カ月前に右眼の視力低下を主訴に近医を受診したところ，両眼の緑内障と診断された．処方は両眼への1％ブリンゾラミド点眼液，0.5％チモロールマレイン酸点眼液，0.005％ラタノプロスト点眼液であった．3日前から点眼液がなくなったとのことで平成22年5月14日に当科初診となった．初診時所見：視力は右眼0.02（0.5×.6.5D（cyl.0.5DAx10°），左眼0.06（1.2×.6.5D（cyl.1.0DAx180°）．眼圧は右眼20mmHg，左眼19mmHg．前眼部，中間透光体ab図1眼底所見（a：右眼，b：左眼）両眼ともに進行した緑内障性視神経萎縮を認める．には異常なく，隅角は開放（Shaffer分類4°）であったが，虹彩の高位付着は認めず，軽度虹彩突起が観察された．眼底は緑内障視神経萎縮が著明であり，特に右眼は末期の緑内障性変化と著明な萎縮の所見を認めた（図1）．HRT（HeidelbergRetinaTomograph）-II，SD-OCT（spectraldomainopticalcoherencetomography）による眼底画像解析の結果は両眼とも進行した陥凹の拡大と，神経線維の高度な欠損が観察された（図2，3）．念のため頭部の画像〔コンピュータ断層撮影（CT），磁気共鳴画像（MRI）〕を調べたが，異常は検出されなかった．Humphrey静的視野検査では両眼とも進行した視野異常を認め，特に右眼は中心視野がわずかに残存した末期の緑内障性視野異常であった．Goldmann動的視野検査では右眼湖崎分類IIIb期，左眼IIIa期であった（図4）．II臨床経過当科初診時より1％ブリンゾラミド点眼液，0.5％チモロールマレイン酸点眼液，0.004％ラタノプロスト点眼液の両眼への点眼治療を再開した．また，CL装用継続希望があり，アドヒアランスを考慮し点眼薬数と点眼回数の減少を図り，平成23年8月11日よりトラボプロスト点眼液，ドルゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合点眼液に切り替えた．その後眼圧は13.16mmHgで推移している．図2HRT.II（a：右眼，b：左眼）著明な乳頭陥凹の所見を認める．（123）あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012999III考按インターネット通販で約10年間CLを購入し，末期緑内障で受診した若年者の緑内障患者を経験した．患者は右眼の視力低下を自覚し来院した．初診時右眼の矯正視力は0.5と不良であり，またGoldmann視野検査は湖崎分類で右眼IIIb期，左眼IIIa期の進行した視野障害を認めた．両眼とも等価球面度数でおよそ.7Dの高度近視であった．緑内障薬物治療に反応し，眼圧コントロールは良好である．図3SD.OCT乳頭周囲の視神経線維の高度な菲薄化を認める．緑内障の多くは成人以降に発症し，40歳以降の成人人口の5％が罹患していることがわが国の疫学調査で明らかにされた3）．一方，ホスピタルベースのデータではあるが，眼科クリニックを受診した40歳未満の緑内障患者は0.12％と報告され4），若年者の緑内障にも注意が必要とされている．若年者の緑内障の特徴として屈折が近視であることが報告されている5.7）．本症例も両眼とも等価球面度数で約.7Dの強い近視眼であった．また，若年者の正常眼圧緑内障患者も青壮年以降発症のそれと比べ，有意に近視眼が多いことが知られており6），近視性の屈折異常はこの点に十分に注意して眼科検査を行う必要がある．このように若年者の緑内障は近視眼に多く，その発見の契機はCLや眼鏡作製時の偶然の眼底検査やときに眼圧上昇であることが知られている7,8）．今回の症例は10年前に量販店のコンタクトレンズセンターでCLを処方されており，その際にどのような眼科的検査が行われていたかは明らかではない．一般的には近視，特に強い近視を伴う緑内障では視神経乳頭の形状異常や視神経線維層欠損が見逃しやすいなど，緑内障性変化の検出が困難なことも多く，専門の眼科医での検査が重要である．近年，わが国において，近視の有病率が急速に増加している．13年間で17歳以下の近視有病率は49.5％から65.6％に増加しており，また10歳以上の学童の屈折は有意に近視にシフトしていることが明らかとなっている10）．また，アンケート調査ではCLを装用開始する年齢層は小学校高学年13％，中学生59％，高校生では24％となっており11），これらの年齢層での眼疾患，特に緑内障のスクリーニングはきわめて重要といえる．このような近視人口の増加に伴うCL装用者の増加とともに患者側の問題点としてアンケート調査12,13）が行われたが，2008.2009年にインターネットでのCL購入者が12.4％から22.9％と増加していること，処方時に眼科医を含めた医師の診察を受けていない症例が6.7％にab図4Goldmann視野検査（a：右眼，b：左眼）湖崎分類で右眼IIIb期，左眼IIIa期の進行した視野異常を認める．1000あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（124）上ること，また約半数の45.5％が不定期ないし定期検査を受けていないことが明らかにされた．CL処方時のスクリーニング検査の問題点としては2005年にコンタクトレンズ診療ガイドラインが示され14），問診に始まり，他覚的屈折検査，自覚的屈折検査を始め，13項目の眼科検査項目が列挙されている．そのなかで眼圧検査と眼底検査は緑内障を含めた眼科標準検査項目であるにもかかわらず，ルーチンの検査とはされず，検査は医師の裁量に任されている．緑内障は青壮年以降に好発する疾患であり，真の発症時期に関しては当然ではあるがより若年層である可能性が推察される．また，眼圧は緑内障進行・悪化の重要かつ最大の危険因子であり，その変動も緑内障進行悪化に影響すると考えられている．今回の症例のように若年者でも高眼圧を伴った開放隅角緑内障を認める可能性もあり，自覚症状も乏しいことから眼科専門医による確実，かつ精度の高い検査がきわめて重要と言える．IVまとめ成人以降の緑内障は末期に至るまで自覚症状に乏しく，多くの潜在患者がいることが報告された3）．一方で，緑内障はすべての年齢層で発症し，余命が長いほど失明に至る可能性が増加する．若年者の緑内障は近視性の屈折異常が多く，CLあるいは眼鏡作製で眼科を受診するときが発見の好機となる．一方で，近視眼では陥凹の境界が不鮮明かつ乳頭辺縁（リム）が不鮮明である，乳頭が傾斜していることがある，視神経線維層欠損が検出しにくい，など眼科医でも診断に苦慮する場合が少なくない．この観点からも緑内障の診断には最終的には専門の眼科医の診察が重要である．さらに医療側だけでなく患者側に対してもCL処方時の診察と定期検査の必要性，重要性についての教育が重要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）植田喜一，宇津見義一，佐野研二ほか：コンタクトレンズによる眼障害アンケート調査の集計報告（平成21年度）．日本の眼科81：408-412,20102）熊川真樹子，稲田紀子，庄司純ほか：KingellaKingaが検出されたコンタクトレンズ関連角膜感染症の1例．眼科52：319-323,20103）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20044）岡田芳春：若年者における緑内障．臨眼57：997-1000,20035）林康司，中村弘，前田利根ほか：若年者の正常眼圧緑内障．あたらしい眼科14：1235-1241,19976）林康司，中村弘，前田利根ほか：若年者と中高年者の正常眼圧緑内障の比較．あたらしい眼科16：423-426,19997）末廣久美子，溝上志朗，川崎史朗ほか：初診時に中期の視野障害が認められた若年者正常眼圧緑内障の1例．あたらしい眼科23：697-700,20088）小川一郎：若年性正常眼圧緑内障．臨眼89：1631-1639,19959）丸山亜紀，屋宜友子，神前あいほか：若年発症した正常眼圧緑内障の視神経乳頭．臨眼99：297-299,200510）MatsumuraH,HiraiH：Prevalenceofmyopiaandrefractivechangesinstudentsfrom3to17yearsofage.SurvOphthalmol44（Suppl1）：S109-S115,199911）鳥居秀成，不二門尚，宇津見義一：学校近視の現況に関する2010年度アンケート調査報告．日本の眼科82：531541,201112）植田喜一，上川眞巳，田倉智之（日本コンタクトレンズ協議会）ほか：インターネットを利用したコンタクトレンズ装用者のコンプライアンスに関するアンケート調査．日本の眼科81：394-407,201013）植田喜一，上川眞巳，田倉智之（日本眼科医会医療対策部）ほか：インターネットを利用したコンタクトレンズ装用者の実態調査．日本の眼科80：947-953,200914）糸井素純，稲葉昌丸，植田喜一ほか：コンタクトレンズ診療ガイドライン．日眼会誌109：637-665,2005＊＊＊（125）あたらしい眼科Vol.29，No.7，20121001

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緑内障点眼患者のアドヒアランスに影響を及ぼす因子

2012年7月31日火曜日

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（7）：993.997，2012c緑内障点眼患者のアドヒアランスに影響を及ぼす因子兵頭涼子林康人鎌尾知行南松山病院眼科FactorsAffectingTherapyAdherenceinPatientsUsingGlaucomaEyedropsRyokoHyodo,YasuhitoHayashiandTomoyukiKamaoDepartmentofOphthalmology,MinamimatsuyamaHospital高眼圧は緑内障進行の一つの要因であり，眼圧を下げるためには点眼治療のアドヒアランスが重要である．筆者らは緑内障点眼治療のアドヒアランスを調査する目的で，緑内障点眼治療を受けている患者84名（27.90歳，平均67.6±12.7歳）を対象として，聞き取り調査を実施した．84名中68名が月1回以上「点眼忘れ」があると回答した．アドヒアランスの悪い患者はアドヒアランスの良い患者に比べ，治療月数が有意（対応のないt検定：p＜0.0001）に短かった．「点眼忘れ」の状況を主治医に正確に伝えている患者は1名もいなかった．73.8％の患者が理想の点眼剤数を1本と答え，96.4％の患者が理想の点眼回数を1日1回と回答した．これらの結果より，アドヒアランスの向上のためには可能なかぎり点眼剤数を減少させ，緑内障点眼処方直後は「点眼忘れ」がないよう，頻回に確認する必要があると考えられる．Elevatedintraocularpressure（IOP）isaknownriskfactorforglaucomaprogression.ForIOPreduction,adherencetoeyedroptherapyisimportant.Tosurveyadherencetoglaucomaeyedroptherapy,weinterviewed84patients（agerange：27-90years；averageage：67.6±12.7years）whohadbeenprescribedglaucomaeyedrops.Ofthe84,68hadmissedtakingtheprescribedeyedropatleastonceamonth.Poor-adherencepatientsthushadasignificantlyshorterperiodofmedicationthandidexcellent-adherencepatients（unpairedt-test：p＜0.0001）.Nopatientsinformedtheirphysicianofhaving“missedeyedrops.”Ofallpatients,73.8％answeredthattheidealnumberofeyedropswas1；96.4％answeredthattheidealadministrationratewasonceperday.Theseresultsuggestthatthemedicationrateshouldbereducedasmuchaspossibleforgoodadherence,andthatjustafterprescriptionofglaucomaeyedrops,wemustaskpatientsnottoforgettoinstillthem.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（7）：993.997,2012〕Keywords：点眼治療，アンケート調査，アドヒアランス，緑内障．eyedroptherapy,questionnaires,adherence,glaucoma.はじめに緑内障治療における眼圧コントロールのための点眼治療の重要性1.3）は明らかであるが，その成否にはアドヒアランスが関わる4,5）．医師は患者が処方された点眼剤を処方通りに点眼していることを前提として，治療方針を立て，効果が不十分であると判断すれば，変更や追加を迫られる．ところで実際患者は処方通りに点眼できているのであろうか．そこで今回，緑内障点眼治療患者に対して点眼実施状況のアンケート調査を実施したところ，今後医療従事者が注意すべき点が明らかになったので報告する．I対象および方法今回の臨床研究を実施するに際し，事前に南松山病院臨床研究審査委員会（IRB）の承認を受けた．書面による同意が得られた，27歳から90歳までの緑内障点眼治療患者84名（男性44名，女性40名，平均67.6±12.7歳）を対象とした（図1a）．今回の調査内容は主治医には伝えないことを事前に説明し，表1に示す内容を1名の看護師による面接法により調査した．統計解析は，JMPVer9.0（SASInstitute,NC,USA）を用い，対応のないt検定，Fisherの正確確立検定も〔別刷請求先〕兵頭涼子：〒790-8534松山市朝生田町1-3-10南松山病院眼科Reprintrequests：RyokoHyodo,DepartmentofOphthalmology,MinamimatsuyamaHospital,1-3-10Asoda-cho,Matsuyama,Ehime790-8534,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（117）993表1アンケート調査の内容年齢：性別：男女お勤め：有無職種：勤務体系：定期（時間帯：.）不定期点眼治療年数：点眼剤数：点眼内容：1．過去1カ月間で緑内障点眼液の点眼を忘れたことはありますか？：□ある□ない（点眼を忘れたことがある場合）2．忘れる頻度は？：□1カ月に1回□1カ月に2.3回□1週間に1.2回□1週間に3回以上3．忘れる時間帯はいつが多いですか？□朝□昼□夕方□寝る前4．点眼を忘れたことを，医師に伝えていますか？：□正確に伝えている□あまり伝えていない□全く伝えていない5．伝えていない理由を教えてください．□注意されるから□聞かれなかったから□眼圧が変化していなかったから□その他（）6．理想の点眼回数は何回ですか？：□1日1回□1日2回□1日3回□1日4回以上□2日に1回□3日に1回□1週間に1回7．可能な点眼本数は何本ですか？：□1本□2本□3本□4本以上8．点眼習慣を妨げる要因は何ですか？（複数回答可）：□点眼する時間帯□点眼回数□点眼本数□点眼液のさし心地□点眼瓶の操作性□点眼液の副作用□その他（）abc305050人数人数人数2030405060708090（歳）050100150200250300350（月）1剤2剤3剤4剤図1アンケート調査対象の背景a：年齢分布のヒストグラム．b：点眼治療月数．c：点眼治療剤数．しくはWilcoxon検定を用いて有意差検定を行い，p＜0.05を有意差ありと判定した．II結果緑内障点眼治療期間は1カ月から25年までの平均5.3±4.5年であった（図1b）．緑内障点眼治療剤数は1剤から4剤までの平均1.6±0.8剤であった（図1c）．「点眼忘れ有り」と答えた患者は84名中68名（90.0％）であった．「点眼忘れ」の有無と年齢分布には一定の傾向はなく（図2a），「点眼忘れ」の有無と性別との関係では女性で「点眼忘れ」が多い傾向があったが，統計学的に有意ではなかった（表2，Fisherの正確確立検定：p＝0.1728）．仕事の有無と「点眼忘れ」の有無は今回の調査では一定の傾向が得られなかった（表3，Fisherの正確確立検定：p＝0.3945）．治療点眼剤数と「点眼忘れ」の有無についても一定の傾向はなかった（表4，Wilcoxon検定：p＝0.1445）．一方，「点眼忘れ有り」の患者は有意に治療月数が短く（図2b，対応のないt検定：p＜0.0001），忘れる頻度が高い患者ほど有意に治療月数が短い（図2c）という結果が得られた．点眼を忘れる時間帯は眠前が31名と最も多く，朝が18名，夕方が16名で昼は4名と少なかった（図3）．「点眼を忘れたことを，医師に伝えているか？」という問いに対しては「正確に伝えている」と回答したものはなく「全く伝えていない」が85.3％，「あまり伝えていない」が14.7％であった（図4a）．伝えていない理由については，「聞かれなかったから」が最も多く（75.0％），つぎに「注意されるから」が多かった（図4b）．理想の点眼回数はほぼすべての患者が1日1回を選択し，1日3回以上を選択するものはいなかった（図5a）．点眼可能な点眼剤数は1剤が73.8％，2剤が21.4％と2剤までで大半を占めた（図5b）．患者が考える点眼を妨げる要因（複数回答）では本数（76.2％），時間帯（72.6％），回数（53.6％），操作性（42.9％）が上位を占めた．994あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012（118）abc100350p＜0.0001200治療月数p＝0.0006p＝0.000390NS30080250治療月数年齢（歳）15070200601001505010040503050200忘れ無し忘れ有り忘れ無し忘れ有り0月1回以内月2～3回週1～2回図2点眼忘れの関連要因a：点眼忘れの有無と年齢分布（NS：有意差無し）．b：点眼忘れの有無と点眼治療月数の分布．c：点眼忘れの頻度と点眼治療月数の分布．表2点眼忘れの有無と性別朝（18名）夕方（16名）眠前（31名）昼（4名）図3点眼を忘れる時間帯点眼忘れ無有計性別女53540男113344計166884Fisherの正確確立検定：p＝0.1728．表3点眼忘れの有無と仕事の有無ab眼圧が変化してない（5.9％）あまり伝えていない（14.7％）全く伝えていない（85.3％）その他注意される（14.7％）聞かれなかったから（75.0％）点眼忘れ無有計仕事無124254有42630計166884Fisherの正確確立検定：p＝0.3945．表4治療点眼剤数と点眼忘れの有無図4点眼状況の主治医への情報提供a：点眼状況を主治医に伝える頻度．b：点眼状況を主治医に伝えなかった理由．a1日2回2日に1回b3剤（4.8％）（2.4％）（1.2％）1日1回（96.4％）1剤（73.8％）2剤（21.4％）点眼剤数1234計点眼忘れ無817016有40216168計482213184Wilcoxon検定：p＝0.1445．III考按当院では緑内障点眼を開始する以前に数回眼圧を測定し，片眼トライアルをスタートする段階で，点眼の重要性，効果や副作用について患者に説明したうえで，十分に時間をかけ図5理想の点眼回数と点眼可能な点眼剤数て点眼指導を行い，患者のライフスタイルに合わせた点眼方a：理想の点眼回数．b：点眼可能な点眼剤数．法を提案するようにしている．にもかかわらず，予想外にア（119）あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012995ドヒアランスが悪く，「点眼忘れ有り」と答えた患者は90.0％おり，今回の結果は驚くべきものであった．その理由として，今回の調査では，看護師が結果を医師に伝えないという条件で聞き取り調査をしているため，主治医に対する気遣いによるバイアスを最小限に抑え，患者の本音が引き出せていた可能性がある．従来の研究でも，診療に携わっている医師が直接調査したと考えられる研究6）では「点眼忘れ」が少なく，薬剤師や看護師が調査した研究7.9）では「点眼忘れ」が多い結果が出ており，診療に携わっている医師が直接調査した研究では点眼の状況を正確に捉えきれていなかった可能性がある．以上より，本来正確に点眼状況を調査するためには電子媒体で記録すべきである10,11）が，残念ながらメーカーの協力は得られなかった．今回の調査では忘れる頻度が高い患者ほど有意に治療月数が短いということが明らかとなった（図2b,c）．Nordmannら11）がTRAVALERTRDosingAidを使用して調査した報告でも最初の週は「点眼できている」が平均で50％を切っており，それ以降の60％前後の値と比較すると，極早期でより「点眼忘れ」が多いという結果を得ている．その理由として，点眼をする習慣化をあげているが，筆者らの研究では点眼開始後の平均期間が長く，その間の受診時の教育効果も結果に影響していると考えられる．やはり，点眼を忘れずに行う習慣ができるまでは，毎回点眼状況を確認する必要がある．一方，点眼を忘れる時間帯では夕方と眠前で全体の61.8％を占めた（図3）．この理由として，当院ではプロスタグランジンの処方割合が多く，その副作用から，入浴前の点眼を勧めることが多いことが影響したと考えられる．また，夕方と眠前に点眼を忘れる患者は就労世代の男性に多い傾向があり，飲食と「点眼忘れ」が関連している可能性が考えられた．一方，朝の「点眼忘れ」は主婦に多い傾向にあり，個人のライフスタイルに合わせた点眼指導が必要であることがわかる．一方，「点眼を忘れたことを，医師に伝えているか？」という問いに対して，「正確に伝えている」と回答したものがいなかったのは特筆すべきことである．さらに，伝えなかった理由については「聞かれなかったから」が最も多かったが，実際には「注意されるから」という心理がその裏には隠れている可能性がある．医療従事者は患者の心理状態を推し量り，患者自身にとって不利と感じられることは話さないということを考慮する必要がある．理想の点眼回数（図5a）と点眼可能な点眼剤数（図5b）の結果から，多くの患者は1日1回1剤が理想的であると考えているようである．今回の研究では点眼剤数による「点眼忘れ」への影響は明らかとはならなかったが，池田らの研究9）では点眼剤数が増えるとアドヒアランスが低下するという結果を得ている．点眼を妨げる要因（図6）でも点眼本数，点眼回数が上位を占めていることも，近年登場した合剤への移行を後押しするものと996あたらしい眼科Vol.29，No.7，201210076.272.653.642.98.37.10図6点眼を妨げる要因（複数回答，全体に占める％で表示）考えられる．今回のアンケート調査を通じて，点眼指導の問題点や日々の診療時における患者とのコミュニケーションの取り方についての問題点を明らかにすることができた．今後，点眼治療アドヒアランス向上を目指して，診療のさまざまな場面から患者との信頼関係を築き，治療状況を把握して，患者の生活に合った無理のない点眼方法を提案することが重要であると考えた．IV結論多くの緑内障患者は点眼のみで一生視機能で不自由することがないよう治療することができるようになった．その前提として，良好な点眼治療アドヒアランスは不可欠である．そのためには，医療従事者が点眼の重要性について患者に理解できるように説明し，日々の生活のなかで無理なく，忘れることなく継続できる方法を提案し，処方後は点眼の実施状況を確認する必要がある．本数時間帯回数操作性差し心地副作用利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）LeskeMC,HymanL,HusseinMetal：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol127：625-626,19992）DaniasJ,PodosSM：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol127：623-625,19993）RossettiL,GoniF,DenisPetal：Focusingonglaucomaprogressionandtheclinicalimportanceofprogressionratemeasurement：areview.Eye（Lond）24（Suppl1）：（120）S1-S7,20104）NordstromBL,FriedmanDS,MozaffariEetal：Persistenceandadherencewithtopicalglaucomatherapy.AmJOphthalmol140：598-606,20055）SchwartzGF,QuigleyHA：Adherenceandpersistencewithglaucomatherapy.SurvOphthalmol53（Suppl1）：S57-S68,20086）高橋真紀子，内藤知子，溝上志朗ほか：緑内障点眼薬使用状況のアンケート調査“第一報”．あたらしい眼科28：1166-1171,20117）森田有紀，堀川俊二，安井正和：緑内障患者のコンプライアンス点眼薬の適正使用に向けて．医薬ジャーナル35：1813-1818,20108）山本由香里，嶋津みゆき，鶴田千明ほか：点眼薬のコンプライアンスについての検討─眼科診療補助員の立場から─．眼臨101：794-798,20079）池田博昭，佐藤幹子，塚本秀利ほか：点眼アドヒアランスに影響する各種要因の解析．薬学雑誌121：799-806,200110）RegnaultA,Viala-DantenM,GiletHetal：ScoringandpsychometricpropertiesoftheEye-DropSatisfactionQuestionnaire（EDSQ）,aninstrumenttoassesssatisfactionandcompliancewithglaucomatreatment.BMCOphthalmol10：1,201011）NordmannJP,BaudouinC,RenardJPetal：Measurementoftreatmentcomplianceusingamedicaldeviceforglaucomapatientsassociatedwithintraocularpressurecontrol：asurvey.ClinOphthalmol4：731-739,2010＊＊＊（121）あたらしい眼科Vol.29，No.7，2012997

タグ:アドヒアランス, アンケート調査, 点眼治療, 緑内障
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