あたらしい眼科

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（131）131《原著》あたらしい眼科29（1）：131?134，2012cはじめに穿孔性眼外傷により金属異物が眼内に飛入した場合，異物残存部位によっては視機能に重篤な影響を及ぼす合併症をもたらすため，早期診断，早期治療を行うことが重要である1）．眼内異物は，網膜内，または二重穿孔により眼窩内に認められることが多く，視力予後は前房，水晶体，硝子体，網膜の順に悪くなる2）．水晶体内に留まることはまれである3）が，水晶体内異物では角膜損傷部位は開放創となり，前房の消失，外傷性白内障を生じ，強い前眼部炎症とともに視力障害，充血，疼痛などの強い自覚症状を示す．異物飛入により水晶体物質が?外に脱出することにより惹起される水晶体起因性ぶどう膜炎，続発緑内障，感染を惹起することも少なくない．異物が小さく，高速で眼内に飛入した場合，組織損傷は少なく，受傷後の自覚症状も違和感程度で軽微であること〔別刷請求先〕高山圭：〒359-8513所沢市並木3-2防衛医科大学校眼科学教室Reprintrequests：KeiTakayama,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NationalDefenseMedicalCollege,3-2Namiki,TokorozawaCity,Saitama359-8513,JAPAN明らかな前眼部炎症を生じずに水晶体内に留まった眼内ステンレス片の1例高山圭佐藤智人桜井裕竹内大防衛医科大学校眼科学教室ACaseofIntralenticularForeignStainlessSteelBodywithoutApparentAnteriorInflammationKeiTakayama,TomohitoSato,YuuSakuraiandMasaruTakeuchiDepartmentofOphthalmology,NationalDefenseMedicalCollege目的：角膜刺入創は自己閉鎖し，明らかな前眼部炎症はなく，外傷性白内障もごく軽度であった水晶体内ステンレス片の1例を経験したので報告する．症例：58歳の男性．解体業の仕事中に右眼に違和感を自覚．2週間後に近医を受診したところ，外傷性角膜裂傷，水晶体内異物の診断にて当科紹介となる．右眼の矯正視力0.4，眼圧15mmHg，角膜に刺入痕があり水晶体内異物を認めたが，角膜創は自己閉鎖しており前房深度は正常，明らかな前眼部炎症はなく水晶体混濁はその周囲のみで後?破損は認めなかった．2×1×0.2mmの水晶体内異物を除去した後に超音波乳化吸引術を施行し，現在矯正視力1.0で経過良好である．異物はステンレスであった．結論：眼内異物がステンレスであり，角膜穿孔創が自然閉鎖している水晶体内異物の場合，前?損傷も軽度であれば異物に伴う眼内炎症も軽度であり，炎症が自然消退する可能性が示唆された．Purpose：Toreportacaseofintralenticularforeignbodywithoutapparentanteriorinflammation.Casereport：A58-year-oldmalefeltanoddsensationinhisrighteyeduringdemolitionwork.Twoweekslater,hevisitedourdepartmentwithadiagnosisoftraumaticcorneallacerationandintralenticularforeignbodyinhisrighteye.Best-correctedvisualacuity（BCVA）inhisrighteyewas20/50；intraocularpressurewas15mmHg.Thecornealwoundhadclosedspontaneously,andnoanteriorinflammationwasapparent.Althoughtheintralenticularforeignbodywasobservedintheeye,cataractformationwasconfined.Theforeignbody,2×1×0.2mminsize,wassurgicallyremovedandtheusualcataractsurgerywasperformed.PostoperativeBCVAwas20/20,andtheforeignbodywasfoundtobestainlesssteel.Conclusion：Ifaforeignbodyisstainlesssteelandthecornealwoundclosesspontaneously,theforeignbodycanoccasionallyremaininthelenswithoutsevereocularinflammation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（1）：131?134,2012〕Keywords：水晶体内異物，外傷性白内障，ステンレス，眼内異物，外傷性角膜裂傷．intralenticularforeignbody,traumaticcataract,stainless,intraocularforeignbody,traumaticcorneallaceration.132あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（132）が多い4）．長期間放置された後に白内障手術時や検診時などに発見された報告はあるが，外傷性白内障は通常外傷後急速に進行し，また，眼内異物の種類によっては重篤な視力障害につながる金属症が出現することがあるため，水晶体内異物でのこのような報告は少ない2,5?7）．眼内異物については，76?90％が鉄片であり3,8），ステンレス片による水晶体内異物の報告は筆者らが検索した限り今まで認められない．今回，明らかな前眼部炎症を生じずに水晶体内に留まった眼内ステンレス片の1例を経験したので報告する．I症例患者は58歳の男性．平成23年5月10日，家屋の解体作業中，右眼に違和感が出現し，軽度の視力障害を自覚したが，疼痛もないため放置していた．しかし，症状の改善がみられないため5月19日に近医受診．右眼の角膜裂傷の診断にてレボフロキサシン点眼薬を処方されたが，5月27日の再診時，右眼水晶体内異物を指摘され当科紹介となった．右眼視力低下を主訴に同日初診となり，右眼視力0.4（矯正不能），右眼眼圧は15mmHgであり，家族歴・既往歴に特記すべきことはなかった．充血，流涙，眼痛などの症状はなく，細隙灯顕微鏡検査で右眼の結膜に発赤はみられず，角膜耳側瞳孔領に穿孔創が認められたが，創からの前房水の漏出はなく自己閉鎖していた．前房深度に左右差はなく，前房内に浸潤細胞はみられなかった（図1）．水晶体前?下に金属異物が認められたが，異物は水晶体皮質下にあり，水晶体混濁は異物周囲のみで，全体的な水晶体混濁は左右同程度であっ図1初診時の右眼前眼部写真右眼の角膜瞳孔領のやや耳側に自己閉鎖された穿孔創が認められた（矢印）．水晶体内の瞳孔領近くに金属異物が認められた．前房内に炎症細胞は認められず，水晶体後?に異常は認められなかった．異物は水晶体皮質下にあった．図2初診時の反対眼前眼部写真外傷眼と同程度の白内障を認め，左右差はなかった．図3初診時のCT写真水晶体内に異物を認めたが，それ以外の部位に異物を認めなかった．（133）あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012133た（図2）．眼底に特記すべき異常はみられず，CT（コンピュータ断層撮影）検査においてもその他眼球内，眼窩内に異物は認められなかった（図3）．外傷性穿孔による眼内異物では感染や炎症，眼球鉄症が生じる可能性があるため早期手術が基本であるが，検眼鏡的に明らかな炎症所見がみられず，外傷性白内障も進行していなかったため，翌週の6月1日に入院，6月2日に右眼水晶体内異物除去，超音波乳化吸引術，眼内レンズ挿入術を施行した．手術は点眼麻酔下にて術創2.2mmの極小切開白内障手術に準じて施行した．粘弾性物質にて前房を形成後，前?創部をきっかけとしてcontinuouscurvilinearcapsulorrhexisを作製し，鑷子で水晶体内金属異物を手術創から摘出した．摘出物は大きさ2×1×0.2mm，重さ3.1g，比重7.8，磁石に付着しない金属片であり，ステンレス製の釘を使っていた部分の解体中に生じたとの患者の報告から，ステンレス片と断定した（図4）．その後，通常の超音波乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を施行し，手術終了時にデキサメタゾン0.3mlとトブラマイシン0.3mlの結膜下注射を行った．術中合併症はなく，術翌日からのモキシフロキサシン4回/日，0.1％ベタメタゾン4回/日，ブロムフェナクナトリウム水和物2回/日の点眼加療により術後炎症は速やかに消退した（図5）．術後右眼の矯正視力1.0，眼圧12mmHgと良好であり，その後の異常も認められていない．II考按眼内異物は外来でしばしば遭遇する疾患であり，眼内異物の種類としては鉄片が76?90％と最多である3）．眼内異物の侵入部位は角膜が63％，強膜が32％，強角膜が5％，眼内異物の存在部位では硝子体が50％，続いて網膜あるいは前房の順であり，水晶体内は9％3,8）とされる．穿孔性外傷による水晶体内異物では，視力低下や疼痛，充血などの自覚症状がみられ，角膜混濁や前房内炎症も強く，眼圧の変化を伴うことが多い1）．その25％に後?破損を伴い9），水晶体損傷による外傷性白内障は急速に進行しやすく，さらなる視力低下をきたす．しかし，自覚症状がほとんどなく，本症例のように眼科を受診しても見落とされた眼内異物の報告もみられる5）．白石ら7）は，①鉄片が小さく角膜損傷部位が瞳孔領中心から外れていること，②前?損傷がわずかで異物が水晶体中央部に留まり後?破損を伴わない，③経過内に合併症を生じない場合，眼内異物による症状は比較的少ないと述べている．また，水晶体自体が異物の毒性を防ぐためのnaturalbarrierとして働くことが知られており10），2mm以下の小さい異物であれば損傷部位周囲の残存水晶体上皮細胞が増殖し，コラーゲン線維などにより異物を被覆することが報告されている11,12）．今回の症例では，①2×1×0.2mmと過去の報告と比較して同程度かやや大きめだが厚さが薄く，侵入部位が角膜中央からやや耳側で創が自己閉鎖していたこと，②前?損傷は小さく後?破損を伴っていなかったこと，③合併症を伴っていなかったことから，白石らの見解と矛盾はない．また，水晶体起因性ぶどう膜炎の発症に至らなかった理由としては，水晶体前?の破損がわずかであり混濁も異物周囲のみであったこと，水晶体皮質下に異物全体が存在したことから，上述の水晶体上皮細胞によるnaturalbarrierが生じていた可能性が考えられる．金属片が鉄や銅の場合，眼内に飛入すると眼球鉄症13）や眼球銅症14）といった金属症が出現する．眼球鉄症は眼内組織に広範囲に鉄が沈着し，白内障，緑内障，虹彩異色，瞳孔散大，色素上皮萎縮，網膜電図の振幅低下がみられる．眼球銅症は角膜や網膜に銅沈着，線維性の硝子体混濁をきたす．今回の症例のようなステンレス片による眼症の報告はなく，緑内障手術の際に用いられるex-pressdevice，裂孔原性網膜?離の手術資材であるretinaltackなどには眼組織への毒図4眼内異物摘出物は大きさ2×1×0.2mm，重さ3.1g，比重7.8，磁石に付着しない金属片であり，ステンレス製の釘を使っていた部分の解体中に生じたとの患者の報告から，ステンレス片と断定した．図5術後前眼部写真術後7日目．術後炎症は軽度であり矯正視力1.0，眼圧15mmHgと視力改善した．134あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（134）性が低いステンレスが使用されている15,16）．今回の症例では，眼内異物がステンレスであったことから金属症を生じず，炎症反応が軽度であったと考えられる．III結論自覚症状に乏しく，明らかな検眼鏡的な前眼部炎症を生じなかった水晶体内異物の1例を経験した．眼内異物がステンレスであり，角膜穿孔創が自然閉鎖している水晶体内異物の場合，前?損傷も軽度であれば異物に伴う眼内炎症も軽度であり，炎症が自然消退する可能性が示唆された．文献1）谷内修：眼内異物．眼科診療プラクティス15，眼科救急ガイドブック，p228-231，文光堂，19952）来栖昭博，藤原りつ子，長野千香子ほか：28年間無症状であった眼内鉄片異物の症例．臨眼51：1169-1172,19973）樋口暁子，喜多美穂里，有澤章子ほか：外傷性眼内異物の検討．眼臨96：60-62,20024）下浦やよい，佐堀彰彦，井上正則：長期間無症状で経過した金属性異物の1例．臨眼85：56-59,19915）竹内侯雄，大黒浩，山崎仁志ほか：発見が遅れた水晶体鉄片異物の1例．眼科44：1379-1381,20026）松本行弘，馬場賢，筑田眞：5カ月以上経って発見された水晶体内鉄片異物の1例．眼臨紀1：1084-1089,20087）白石さや香，上山杏那，岡崎光彦ほか：20年間無症状で経過した水晶体内鉄片異物の1例．日眼会誌112：882-886,20088）ColemanDJ,LucasBC,RondeauMJetal：Managementofintraocularforeignbodies.Ophthalmology94：1647-1653,19879）GrewalSP,JainR,GuptaRetal：RoleofScheimpflugimagingintraumaticintralenticularforeignbodies.AmJOphthalmol142：675-676,200610）LeeW,ParkSY,ParkTKetal：Maturecataractandlens-inducedglaucomaassociatedwithanasymptomaticintralenticularforeignbody.JCataractRefractSurg33：550-552,200711）宇賀茂三，西本浩之：外傷に対する水晶体上皮細胞の反応．眼科手術3：227-235,199012）渡名喜勝，平岡俊彦：白色家兎水晶体上皮細胞の性状─形態学的変化とその影響（紡錘形細胞を中心として）─．日眼会誌100：192-200,199613）KurzGH,HenkindP：Siderosislentisproducedbyanintralenticularforeignbody.ArchOphthalmol73：200-201,196514）KurnF,MesterV,MorrisR：Intralenticularforeignbodies.OcularTrauma,p235-263,Thieme,NewYork,200215）FeoDF,BagnisA,BricolaGetal：Efficacyandsafetyofastealdrainagedeviceimplantedunderascleralflap.CanJOphthalmol44：57-62,200916）JaveyG,SchwartzSG,FlynnHWJretal：Lackoftoxicityofstainlesssteelretinaltacksduring21yearsoffollow-up.OphthalmicSurgLasersImaging40：75-76,2009＊＊＊

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（123）123《原著》あたらしい眼科29（1）：123?125，2012cはじめに角膜潰瘍に眼内炎が併発したとする報告は散見されるが，大半は角膜潰瘍が先行し，その炎症が眼内に波及したものである．今回，術後眼内炎治療後に一旦改善しソフトコンタクトレンズ（ブレス・オーR；無水晶体眼用，TORAY社）を装用していた同一眼に角膜潰瘍が発症した症例を経験したの〔別刷請求先〕中矢絵里：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：EriNakaya,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,TakatsukiCity,Osaka569-8686,JAPAN細菌性眼内炎治療後ソフトコンタクトレンズ装用者に発症した角膜潰瘍の1例中矢絵里清水一弘服部昌子向井規子佐藤孝樹勝村浩三舟橋順子馬渕享子池田恒彦大阪医科大学眼科学教室CornealUlcerafterRecoveryfromPostoperativeBacterialEndophthalmitisinaSoftContactLensUserEriNakaya,KazuhiroShimizu,MasakoHattori,NorikoMukai,TakakiSato,KozoKatsumura,JunkoFunahashi,TakakoMabuchiandTsunehikoIkedaDepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege術後眼内炎治療後，改善していた同一眼に角膜潰瘍が発症した症例を経験した．症例は79歳，女性．2009年3月12日他院にて左眼PEA（水晶体乳化吸引術）＋IOL（眼内レンズ）を施行．3月14日左眼飛蚊症・視力低下を自覚し，翌日眼内炎の診断で当科紹介となった．ただちに緊急硝子体手術を施行し，10日後退院となった．眼房水からはStaphylococcuscapitis,Corynebacterium,Streptococcusが検出された．退院後は他院にて経過観察され，無水晶体眼にブレス・オーRを装着し，1カ月ごとの交換を行っていた．2009年11月8日左眼眼痛を自覚し，角膜潰瘍の診断で再び当科紹介となった．角膜上皮からはcoagulase-negativestaphylococci，Corynebacteriumが検出された．本症例は，眼内炎と角膜潰瘍の起炎菌が同種であったことより，易感染性が背景にあり，それにコンタクトレンズの連続装用が誘因となり同一眼に2種類の感染が発症したものと考えられた．Wereportthecaseofa79-year-oldfemalewhopresentedwithcornealulcerafterrecoveringfrompostoperativebacterialendophthalmitis.ThepatienthadpreviouslyundergonecataractsurgeryonherlefteyeonMarch12,2009atanotherhospital.Twodaysaftersurgery,sheexperienceddecreasedvisualacuity.ShewasdiagnosedwithpostoperativebacterialendophthalmitisandreferredtoourhospitalonMarch14,2009.Uponpresentation,weimmediatelyperformedavitrectomy；thepatientwasdischargedfromourhospital10daysaftersurgery.Staphylococcuscapitis,Corynebacterium,andStreptococcuswereisolatedfromthepatient’saqueoushumor.Postoperatively,thepatientusedanextendedwearsoftcontactlens（Breath-OR；TorayIndustries,Inc.,Tokyo,Japan）,replacingthelenswithanewoneeverymonth.ShesubsequentlypresentedattheotherhospitalwithpaininherlefteyeonNovember8,2009.Shewasdiagnosedwithcornealulcerandwasonceagainreferredtoourhospital.coagulase-negativestaphylococciandCorynebacteriumwereisolatedfromcornealscrapings.Duetothefactthatthecausativebacteriainthiscasewerethesameintwolesions,wetheorizethattheextendedwearsoftcontactlenswasineffectiveandbecameaconduitfortwokindsofinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（1）：123?125,2012〕Keywords：術後眼内炎，角膜潰瘍，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌，コリネバクテリウム，コンタクトレンズ．postoperativeendophthalmitis,cornealulcer,coagulase-negativestaphylococci,Corynebacterium,contactlens.124あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（124）で，眼内炎と角膜潰瘍の因果関係につき考察を加えて報告する．また，当院における人工的無水晶体眼に対するコンタクトレンズによる矯正手段の現状と感染症の発生頻度について調べたので併せて報告する．I症例患者：79歳，女性．既往歴：高血圧，高脂血症，陳旧性心筋梗塞．主訴：左眼視力低下．現病歴：2009年3月12日，他院にて左眼白内障手術〔PEA（水晶体乳化吸引術）＋IOL（眼内レンズ）〕を施行．術中合併症はなく，翌日退院となった．3月14日，左眼飛蚊症が出現し視力低下を自覚した．翌日，同病院を受診し眼内炎の診断で同日当科紹介受診となった．初診時の左眼の視力は20cm/手動弁．眼圧は右眼14mmHg，左眼12mmHg．強い結膜充血，毛様充血，角膜上皮浮腫，Descemet膜皺襞，前房蓄膿，前房内を覆うようなフィブリンを認めた．中間透光体，眼底は透見不能であった．Bモードエコーでは硝子体内に混濁を認めた．同日，緊急硝子体手術を施行し，硝子体を切除し硝子体内の白色塊を切除した後，バンコマイシン・セフタジジムの硝子体注射を行った．術中に採取した眼房水よりStaphylococcuscapitis,Corynebacterium,Streptococcusが検出された．術翌日よりレボフロキサシン，セフメノキシム，トロピカミド，フェニレフリン，0.1％フルオロメトロンの点眼，イミペネムの点滴を開始した．徐々に炎症所見は改善し，眼底も透見可能となり，3月25日退院となった．その後は他院にて外来followされており，人工的無水晶体眼に対してブレス・オーRを装着し，1カ月ごとの交換を行っていた．最終交換は10月14日であり，左眼矯正視力は1.0であった．順調に経過していたが11月8日，左眼眼痛を自覚し，翌日他院を受診し，左眼角膜潰瘍を認めたため，同日当科紹介受診となった．結膜充血，毛様充血，強い角膜浮腫と一部角膜浸潤，前房蓄膿を認め（図1），前房細胞は角膜の混濁のため確認できなかった．角膜上皮を掻爬し，ガチフロキサシン，セフメノキシムの頻回点眼，塩酸セフォゾプランの点滴を開始した．角膜擦過培養からはcoagulasenegativestaphylococci（CNS），Corynebacteriumが検出された．その後徐々に改善し，入院8日目には潰瘍は消失し，淡い浮腫とDescemet膜皺襞を残すのみとなり退院となった（図2）．一方，ソフトコンタクトレンズ（SCL）装用者の角膜感染症のリスクがどの程度であるかを検討するため，当院通院中の人工的無水晶体眼のコンタクトレンズ装用者14例16眼の経過を調べてみたところ，ハードコンタクトレンズ（HCL）5例7眼，ブレス・オーR7例7眼，メニコンSCL1例1眼，ワンデーアキュビューR1例1眼であり，そのうち経過中にトラブルを起こした症例は，結膜炎や点状表層角膜症（SPK）を起こした症例が1例1眼のみであり，重篤な感染を起こした症例は認めなかった．II考按白内障手術後に術後眼内炎を発症する確率は0.04?0.2％と報告されており1?3），術後早期（1?5日目）に発症する急性眼内炎はブドウ球菌，とりわけメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA），腸球菌を中心としたグラム陽性菌が起炎菌となりやすく重症化しやすいといわれている．また，グラム陽性菌の感染経路としては睫毛や涙器が考えられている．今回眼房水よりStaphylococcuscapitis,Corynebacterium,Streptococcusが検出された．術後早期眼内炎からのStaphylococcuscapitisを含んだCNSの検出率は秦野らの報告では17％であり4），術後早期眼内炎の最多起炎菌である．図1角膜潰瘍発症時の前眼部写真結膜充血，毛様充血，強い角膜浮腫と一部角膜浸潤，前房蓄膿を認めた．図2角膜潰瘍が軽快した退院時の前眼部写真潰瘍は消失し，淡い浮腫とDescemet膜皺襞を残すのみとなった．（125）あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012125Streptococcusもまた術後早期眼内炎の代表的な起炎菌である．Corynebacteriumは結膜?常在細菌であり，一般的には起炎菌と考えられにくいが，眼内炎の起炎菌となった報告もある5）．DNA解析を行っていないため同一かどうかは不明だが，今回角膜潰瘍・眼内炎両方からCNSとCorynebacteriumという同種の菌が検出された．角膜潰瘍の起炎菌としては肺炎球菌やブドウ球菌などのグラム陽性球菌と緑膿菌，モラクセラやセラチアなどのグラム陰性桿菌がよく知られているが，Corynebacteriumによる角膜潰瘍も少ないながら報告されている6）．角膜炎と眼内炎が同時に発症した報告は散見される7?12）が，大半は角膜潰瘍が先行し，その炎症が眼内に波及したものである．本呈示例は，術後眼内炎を発症し，炎症が鎮静化して後に角膜潰瘍を生じた．眼内炎と角膜潰瘍がたまたま合併したとも考えられるが，起炎菌が同一であったことからなんらかの因果関係がある可能性が考えられる．須田らの報告によると内眼手術予定患者を対象にガチフロキサシンを点眼し，結膜?細菌培養を行ったところ，点眼前にはCNS，Corynebacteriumが多く検出され，Corynebacteriumは点眼後も多く検出される傾向があった13）．本症例にもCNS，Corynebacteriumが常在しており，手術やSCLによる免疫低下などが誘因となって感染に至ったと考えられる．今回当院通院中の人工的無水晶体眼のコンタクトレンズ装用者13例15眼でも調査してみた．症例は10?90歳で，コンタクトレンズの使用期間は3?31年である．そのうち，トラブルを起こした症例は結膜炎やSPKを起こした症例が4例4眼のみであり，重篤な感染を起こした症例は認めなかった．4例の装用期間は5年間が1例，6年間が2例，31年間が1例であった．過去の報告でも，連続装用のSCL使用者に軽度の角膜障害などは認めても重篤な合併症は認めなかったとするものがあるものの14?16），やはり連続装用のSCL使用中に重篤な感染を認めたとする報告も多い17?19）．今回は本症例に易感染性もあったのではないかと推察される．連続装用による低酸素状態や上皮障害，角膜知覚の低下，涙液の減少などが基盤にあり，感染に対し抵抗力が低下し，また高齢も感染症重症化の一因であったと考えられる．術後細菌性眼内炎の既往のある患者に，SCLを装用する場合には，結膜?常在細菌の存在と易感染性の可能性も考慮に入れ，コンタクトレンズのケアをいっそう注意して行っていく必要があると考えられた．本稿の要旨は第47回日本眼感染症学会にて発表した．文献1）AabergTMJr,FlynnHWJr,SchiffmanJetal：Nosocomialacute-onsetpostoperativeendophahtalmitissurvey.A10-yearreviewofincidenceandoutcomes.Ophthalmology105：1004-1010,19982）佐藤正樹，大鹿哲郎，木下茂：2004年日本眼内レンズ屈折手術学会会員アンケート．IOL&RS19：338-360,20053）WestES,BehrensA,McDonnellPJetal：TheincidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryamongtheU.S.Medicarepopulationincreasedbetween1994and2001.Ophthalmology112：1388-1394,20054）秦野寛，井上克洋，的場博子ほか：日本の眼内炎の現状─発症動機と起炎菌．日眼会誌95：369-376,19915）FoxGM,JoondephBC,FlynnHWetal：Delayed-onsetpseudophakicendophthalmitis.AmJOphthalmol111：163-173,19916）佐藤克俊，松田彰，岸本里栄子ほか：オフロキサシン耐性Corynebacteriumによる周辺部角膜潰瘍の1例．臨眼58：841-843,20047）稲毛道憲，鈴木久晴，國重智之ほか：白内障手術後のPaecilomyceslilacinus角膜炎・眼内炎の1例．あたらしい眼科26：1108-1112,20098）峰村健司，永原幸，蕪城俊克ほか：ミュンヒハウゼン症候群が疑われた内因性真菌性眼内炎を繰り返した1例．日眼会誌110：188-192,20069）一色佳彦，木村亘，木村徹ほか：放射状角膜切開術後7年で細菌性角膜潰瘍・創離開・眼内炎を発症した1例．あたらしい眼科20：1289-1292,200310）ValentonM：Woundinfectionaftercataractsurgery.JpnJOphthalmol40：447-455,199611）宮嶋聖也，松本光希，宮川真一ほか：熊本大学における過去20年間の細菌性眼内炎の検討．眼臨89：603-606,199512）橋添元胤，森秀夫，山下千恵ほか：眼内感染症に対する硝子体手術の自験例．眼紀45：319-322,199413）須田智栄子，戸田和重，松田英樹ほか：周術期抗菌点眼薬の使用期間が結膜?細菌叢へ及ぼす影響．あたらしい眼科27：982-986,201014）高柳芳記，岡本寧一，井上紀久子ほか：無水晶体眼に対するブレスオー連続装用者の5年間の経過について．日コレ誌30：44-49,198815）伊東正秀，大原孝和：松坂中央病院における長期連続装用SCLの使用成績について．眼臨81：735-738,198716）北川和子，武田秀利，渡辺のり子：コンタクトレンズ装用者にみられた細菌性角膜炎の検討．あたらしい眼科6：139-143,198917）横山利幸，小澤佳良子，佐久間敦之ほか：ソフトコンタクトレンズ装用中にPaecilomyceslilacinusによる重篤な角膜真菌症を生じた1症例．日コレ誌32：231-237,199018）岩崎博之，青木佳子，黄亭然ほか：ソフトコンタクトレンズ連続装用中に生じた難治性角膜潰瘍の1症例．日コレ誌35：107-110,199319）森康子，本倉眞代，坂本信一ほか：ソフトコンタクトレンズ連続装用者に発生した角膜潰瘍の1例．大警病医誌16：199-202,1992＊＊＊

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（117）117《原著》あたらしい眼科29（1）：117?122，2012c岐阜大学およびその関連病院におけるアカントアメーバ角膜炎の12症例大家進也＊1小森伸也＊1高橋伸通＊1堅田利彦＊1望月清文＊1堀暢英＊2石橋康久＊3大楠清文＊4呉志良＊5高橋優三＊5末松寛之＊6浅野裕子＊7＊1岐阜大学大学院医学系研究科眼科学＊2大垣市民病院眼科＊3東鷲宮病院眼科＊4岐阜大学大学院医学系研究科病原体制御分野＊5岐阜大学医学部寄生虫学教室＊6JA岐阜中濃厚生病院検査室＊7大垣市民病院検査室EpidemiologicalFeatures,MicrobiologicalDiagnosisandTreatmentOutcomeofAcanthamoebaKeratitis：ARetrospectiveStudyof12CasesShinyaOie1）,ShinyaKomori1）,NobumichiTakahashi1）,ToshihikoKatada1）,KiyofumiMochizuki1）,NobuhideHori2）,YasuhisaIshibashi3）,KiyofumiOhkusu4）,WuZhiling5）,YuzoTakahashi5）,NoriyukiSuematsu6）andYukoAsano7）1）DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,OgakiMunicipalHospital,3）DepartmentofOphthalmology,Higashi-WashinomiyaHospital,4）DepartmentofMicrobiology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicine,5）DepartmentofParasitology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicine,6）DepartmentofClinicalLaboratory,JAGifuKoserenChunoGeneralHospital,7）DepartmentofClinicalLaboratory,OgakiMunicipalHospital目的：岐阜大学およびその関連病院眼科にてアカントアメーバ角膜炎と診断し治療を行った12例の概要報告．方法：2002年6月から2009年12月の間にアカントアメーバ角膜炎と診断された12例14眼（男性4例，女性8例）を対象に，初診時の病期，治療法や治療経過などについて検討した．結果：平均年齢は30.5歳で両眼発症が2例あった．全例がコンタクトレンズ装用者で5例が前医でヘルペス性角膜炎と診断されていた．初診時の病期は初期10眼，移行期3眼，完成期1眼であった．全症例で角膜擦過物の検鏡および培養を行い，検鏡にてシストを認めたものが11眼，培養陽性が10眼であった．Polymerasechainreaction（PCR）法を行った5眼はすべて陽性で，うち検鏡および培養ともに陰性であった3眼ではPCR法にて診断に至った．種の検索を行った5例はすべてAcanthamoebapolyphagaであった．治療として3者併用療法（病巣掻爬，抗真菌薬と消毒薬の頻回点眼，抗真菌薬の全身投与）を行い全例で瘢痕治癒を得た．最終矯正視力は1.0以上が9眼で，初診時に完成期であった1例では指数弁に留まり，早期治療の必要性が示された．結論：アカントアメーバ角膜炎の診断において培養陰性例ではPCR法が補助診断として有用であった．また，病初期からの3者併用療法は有効であるが，重症例をなくすためにもアカントアメーバ角膜炎のさらなる啓蒙が重要である．Purpose：Toreporttheclinicalfeaturesandtreatmentof12patientswithAcanthamoebakeratitisdiagnosedattheDepartmentofOphthalmologyofGifuUniversityGraduateSchoolofMedicineandUniversityofGifuaffiliatedhospitals.Methods：Thisretrospectivestudyinvolved14eyesof12patients（4males,8females）whohadbeendiagnosedwithAcanthamoebakeratitisbetweenJune2002andDecember2009.Results：Meanpatientagewas30.5years；2patientswereaffectedinbotheyes；5hadbeendiagnosedwithherpetickeratitisbeforevisitingus.Allpatientswerecontactlensusers.Ofthe14eyes,10werediagnosedasinitialstage,3astransitstageand1asestablishingstage.Allpatientsunderwentcornealbiopsy,cytologicalexaminationandculturing；11eyeswerecytologypositive；10wereculture-positive.Polymerasechainreaction（PCR）wasperformedon6eyesof5patients；alleyeswerepositiveforAcanthamoeba.ThreeofthepatientswerePCRpositive,butnegativeinbothcultureandcytology.PCRresultsshowedthatthe5patientswithpositivecultureswereinfectedwithAcanthamoebapolyphaga.Thecorneallesionsofallpatientswhounderwentcornealscrapingandsystemicadministrationofanantifungalagent,antifungaleyedropsandadditionalapplicationofdisinfectanteyedropshealedwith〔別刷請求先〕大家進也：〒501-1194岐阜市柳戸1-1岐阜大学大学院医学系研究科眼科学Reprintrequests：ShinyaOie,M.D.,DepartmentofOphthalmology,GifuUniversityGraduateSchoolofMedicine,1-1Yanagido,Gifu-shi501-1194,JAPAN118あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（118）はじめにアカントアメーバ角膜炎は1974年に英国で初めて報告された難治性疾患である1）．誘因はコンタクトレンズ（CL）ではなく外傷が示唆された症例であった．1980年代に入りCLとの関連が指摘され2），1988年に石橋らにより非含水性ソフトCL（SCL）（ソフィーナR）装用者に生じた1例がわが国で最初に報告された3）．当初比較的まれな疾患とされていたが，米国では2004年以降急激な増加が指摘され4）2006年の時点で推定患者数は少なくとも5,000例と報告され5），わが国でも同様に今世紀から増加傾向にある6）．その要因としてCL装用者の増加，多目的用剤（multi-purposesolution：MPS）使用の増加およびそれらに付随した不適切なCL管理があげられている6,7）．本症では特異的な臨床像を呈し，その確定診断には角膜病変部から採取した標本の検鏡あるいは培養が以前から行われ，最近ではpolymerasechainraction（PCR）法やレーザー共焦点顕微鏡による生体観察なども用いられている8）．治療法として消毒薬および抗真菌薬による薬物療法ならびに病巣掻爬が有効とされ9），その視力予後は初期では比較的良好であるが，完成期では不良例が多い6）．今回，岐阜大学（以下，当院）およびその関連病院にてアカントアメーバ角膜炎と診断された12症例につき，その疫学的特徴，臨床像，発症の契機，治療法および視力予後などについてレトロスペクティブに検討したので報告する．I対象および方法対象は2001年1月から2009年12月までの8年間に当院，大垣市民病院および中濃厚生病院眼科にて経験したアカントアメーバ角膜炎症例である．初診時の病期分類および臨床所見，前医における診断ならびに投薬内容，CL装用の有無，保存液の種類，検鏡・培養・PCR法による検出率，当院眼科における治療法ならびに視力予後などについて検討した．本研究でアカントアメーバ角膜炎と確定診断したのは，特徴ある臨床経過と臨床所見からアカントアメーバ角膜炎を疑い，病巣部の擦過標本から直接検鏡，分離培養あるいはPCR法にてアカントアメーバの存在を確認できた症例である．なお，直接検鏡にはパーカーインクKOH法，グラム染色，パパニコロウ染色あるいはファンギフローラYR染色などを用いて観察した．培養には大腸菌の死菌あるいは納豆菌を塗布した無栄養寒天培地を用いた．なお，病巣擦過物からのPCR法には標的領域18SrRNA遺伝子で増幅産物のサイズ（basepair）180および500前後とする既報10,11）に基づいて設計し2つのプライマーを用いた．今回は培養にて得られた検体のみアカントアメーバの種の同定を行った．同定には3種のAcanthamoeba（以下A.と略す）（A.polyphage，A.astronyxisおよびA.culbertsoni）を参考に標的領域を18SrRNA遺伝子としたプライマー（Primersequence；Forward：GGCCCAGATCGTTTACCGTGAA,Reverse：TCTCACAAGCTGCTAGGGGAGTCA）を新たに設計しPCRを行い，電気泳動にて行った．病期の診断には細隙灯顕微鏡所見から石橋の分類に基づいて病期分類を行った12）．なお，患者から採取した検体の検索に関しては，患者に詳細な説明および十分な理解のもとに，同意を得た．II結果アカントアメーバ角膜炎と診断され加療を行った症例数は12例14眼であった．患側では右眼6例，左眼4例および両眼2例であった．性別では男性3例，女性9例で，平均年齢は30.5±12.9歳（16?54歳）で，平均経過観察期間は469.25±323.6日（37?973日）であった．なお，年齢分布では10歳代3例，20歳代4例，30歳代1例，40歳代3例および50歳代1例であった．1.原因CLならびにCL消毒剤の種類12例全例がCL装用者であった．CLの種類では，ディスポーザブルソフトコンタクトレンズ（DSCL）2例（17％），頻回交換型ソフトコンタクトレンズ（FRSCL）5例（42％），定期交換型ソフトコンタクトレンズ（PRSCL）2例（17％）および従来型SCL3例（25％）であった．なお，ハードコンタクトレンズ（HCL）および非含水SCL症例は1例もなかった．SCL装用者の中で使用していたケア用品の記載があったものは7例であった．うち6例ではMPSを，残り1例では過酸化水素を使用していた．DSCL装用にて発症した2例でsomescarring.Best-correctedvisualacuityin9eyeswas1.0orbetter.Astothe1eyetreatedattheestablishingstage,finalvisualacuitywasfingercounting.Conclusion：TheidentificationofAcanthamoebaDNAwithPCRwasusefulintheculture-negativecasesasaconfocaldiagnosisofAcanthamoebakeratitis.CombinationtreatmentatanearlystageiseffectiveagainstAcanthamoebakeratitis.ThereisneedformoreeducationofcontactlenswearersregardingtheriskofdevelopingAcanthamoebakeratitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（1）：117?122,2012〕Keywords：アカントアメーバ，角膜炎，コンタクトレンズ，遺伝子解析，地域分布．Acanthamoeba,keratitis,contactlens,geneanalysis,arealdistribution.（119）あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012119は，井戸水で洗浄，その後保存（保存液不明）していた．2.発症月別症例数紹介状あるいは診療録から推定された発症月および月別症例数（図1）は，1月1例，4月2例，5月1例，7月4例，9月2例，11月1例および12月1例であった．3.発生地域12例中11例が岐阜県内で，残り1例は静岡県下田市からの紹介患者であった．図2に岐阜県内発症患者を市町村別（現住所による，就業あるいは就労先住所は不明）で示す．東濃地区の症例はなく，西濃地区5例および中濃地区6例であった．具体的には関市2例，富加町2例，郡上市1例，岐阜市1例，安八町2例，北方町1例，垂井町1例および大垣市1例であった．分離培養された8例のうち5例6眼で種の検索を行い，全例A.polyphagaが同定された．地域として関市2例，大垣市1例，郡上市1例および安八町1例であった（図2白抜き数字）．4.初期症状および前医における診断ならびに治療初期自覚症状では，疼痛12例（100％），流涙（33％），充血（83％），眼脂（8％）および視力障害（83％）であった．7例で眼窩部MRI（磁気共鳴画像）を施行したところ，全例でT2強調画像にて患側涙腺のhighintensityを認めた．ヘルペス性角膜炎あるいは細菌性角膜炎として診断あるいは治療されていた症例はそれぞれ5例であった．前医でアカントアメーバ角膜炎を疑われ紹介された症例は1例のみであった．確定診断されるまでの投薬歴（重複あり）として，抗菌薬では眼軟膏3例および点眼薬10例で，うち3例では複数の点眼薬を使用していた．アシクロビル眼軟膏は5例で使用され，副腎皮質ステロイド薬では点眼薬4例，結膜下注射2例および全身投与1例であった．5.検査法およびその検出率病巣擦過標本の検鏡ならびに分離培養は14眼全例で，PCR法は5眼で施行した．検出率は，検鏡では78％（11眼/14眼），分離培養では71％（10眼/14眼）およびPCR法では100％（5眼/5眼）であった．なお，PCR法が陽性であった5眼中3眼では検鏡および分離培養ともに陰性であった．6.治療法治療として病巣掻爬，抗真菌薬と消毒薬の頻回点眼および抗真菌薬の全身投与の3者併用療法を行った（表1）．点眼薬として具体的には，消毒薬では0.02％クロルヘキシジンおよび0.025％塩化ベンザルコニウムをそれぞれ12例および3例に（重複あり），抗真菌薬では0.2％フルコナゾール，0.1％ミコナゾール，0.2％ミカファンギン，1.0％ボリコナゾールおよび5％ピマリシンをそれぞれ9例，3例，3例，7例および5例に用いた（重複あり）．抗菌薬として2例で0.5％硫酸フラジオマイシン点眼液を用いた．なお，二次感染予防のために全例でフルオロキノロン系点眼薬を併用した．5例で抗真菌薬である1％ピマリシン眼軟膏を用いた．抗真菌薬の全身投与薬剤ではイトラコナゾール，フルコナゾール，ミカファンギンおよびボリコナゾールをそれぞれ12例，8例，1例および2例に用いた（重複あり）．なお，全例角膜病巣掻爬を併用した．7.受診時の病期および視力予後12例14眼の石橋分類による病期別症例数は，初期，移行期および完成期においてそれぞれ10眼，3眼および1眼であった．病期別初診時視力と最終視力を図3に示す．病期が初期であった10眼すべてで最終矯正視力は0.9以上であった．初診時すでに完成期であった1眼では指数弁であった．1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月1214211図1月別症例数??????????????????????????????11図2岐阜県内での発生地域黒抜き数字：種の検索を行わなかった症例．白抜き数字：種の検索の結果A.polyphagaであった症例．120あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（120）III考按本研究ではアカントアメーバ角膜炎の発症平均年齢は30歳であったが，10歳代あるいは50歳代の症例にも認められ，既報6）同様にアカントアメーバ角膜炎症例の低年齢化ならびに長期CL使用者での発症が危惧される．患側では右眼6例，左眼4例および両眼2例と左右差はほとんどなく，両眼発症に関しては石橋6）や米国の報告13）と同様な傾向であった．性別では，米国では性差はない13）とされるが，本研究では男性4例，女性8例とやや女性に多い傾向を認めた．この結果はわが国におけるCL装用者の男女比を反映したものと推定される6）．アカントアメーバ角膜炎では症例の85?90％がCL装用者に発症する6）とされ，本研究においても12例全例がCL装用者であった．その内訳ではFRSCL使用例が5例（42％）と最も多く，HCL装用者は1例も認めなかった．これは，HCLがSCLより感染リスクが低いわけではなく，最近のCL販売数を反映したものと考えられる6,14）．CL消毒剤としてMPSが最近の主流であるが，MPS単独ではアカントアメーバに対する消毒効果は不十分であるという16）．MPSを使用する際には残存するアカントアメーバを完全に除去するために，こすり洗いとすすぎ，レンズケースの洗浄および交換の徹底による清潔管理が重要である．月別の症例数では，4月から9月の6カ月間に10例（83％）と比較的気温が高い時期に多い傾向を認めた．米国ではアカントアメーバ発生数は夏から初秋に多いと報告されてい表1アカントアメーバ角膜炎症例のCL種類と治療の概要症例年齢（歳）性別患側CL種類治療矯正視力角膜擦過局所投与全身投与消毒薬抗真菌薬ピマリシン0.5％FRMアトロピン抗真菌薬初診時最終139女性左眼DSCL＋0.02％クロルへキシジン1.0％VRCZ点眼?＋ITCZ,F-FLCZ0.150.2216女性右眼PRSCL＋0.025％ベンザルコニウム1.0％VRCZ点眼?＋ITCZ0.31.5324女性左眼FRSCL＋0.025％ベンザルコニウム0.2％FLCZ─?＋ITCZ,F-FLCZ0.081.0441女性右眼FRSCL＋0.025％ベンザルコニウム0.2％FLCZ1.0％VRCZ0.2％MCFG点眼?＋ITCZ,F-FLCZ,MCFG手動弁指数弁522女性右眼PRSCL＋0.02％クロルへキシジン0.2％FLCZ1.0％VRCZ0.2％MCFG眼軟膏?＋ITCZ,F-FLCZ,VRCZ1.01.0642女性右眼DSCL＋0.02％クロルへキシジン0.2％FLCZ0.1％MCZ─＋＋ITCZ,FLCZ1.01.2717男性両眼従来型SCL＋0.02％クロルへキシジン0.2％FLCZ0.1％MCZ0.2％MCFG眼軟膏＋＋ITCZ,FLCZ両眼0.4左眼1.0右眼1.2844女性左眼従来型SCL＋0.02％クロルへキシジン0.2％FLCZ1.0％VRCZ眼軟膏?＋ITCZ,FLCZ1.20.9916女性左眼FRSCL＋0.02％クロルへキシジン0.2％FLCZ1.0％VRCZ眼軟膏?＋ITCZ,F-FLCZ0.61.51054男性右眼FRSCL＋0.02％クロルへキシジン1.0％VRCZ眼軟膏?＋ITCZ,VRCZ0.011.21127男性右眼従来型SCL＋0.02％クロルへキシジン0.2％FLCZ0.1％MCZ点眼??ITCZ0.011.01224男性両眼FRSCL＋0.02％クロルへキシジン0.2％FLCZ0.2％MCFG点眼?＋ITCZ両眼0.3両眼0.6SCL：ソフトコンタクトレンズ，DSCL：ディスポーザブルソフトコンタクトレンズ，FRSCL：頻回交換型ソフトコンタクトレンズ，PRSCL：定期交換型ソフトコンタクトレンズ，VRCZ：ボリコナゾール，FLCZ：フルコナゾール，MCFG：ミカファンギン，MCZ：ミコナゾール，ITCZ：イトラコナゾール，F-FLCZ：ホスフルコナゾール，FRM：フラジオマイシン．：初期：移行期：完成期1.01.00.10.10.010.01CFCFHM初診時視力最終視力＊図3病期別初診時視力と最終視力＊：2眼重複．（121）あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012121る8）が，インドにおける外傷を契機に発症したアカントアメーバ角膜炎の検討では季節性はなかったという17）．アカントアメーバの培養可能温度の上限が26?29℃で，逆に15℃前後では運動が阻害されかつ8℃以下では増殖困難になる18）ことから，わが国では季節として初夏および初秋に注意すべきと思われる．アカントアメーバ角膜炎の確定診断には，病巣部擦過標本の直接検鏡，分離培養，PCR法，病理診断あるいは電子顕微鏡検査によるアカントアメーバの同定である．直接検鏡は簡便でかつ短時間に検出可能な検査であるが判定には経験を要し，その検出率は30?60％という8）．分離培養での検出率は50?60％とされ8），種の同定や薬剤感受性試験への利用が可能である．PCR法は特異度100％，感度80％以上とされる8,19）．本研究では直接検鏡，分離培養あるいはPCR法を用いた．その検出率は直接検鏡，分離培養およびPCR法において，それぞれ75％，67％および100％であった．よって，アカントアメーバ角膜炎の検出にはPCR法が有効と考えられたが，最も大切なことは十分な検体の採取と迅速な検体処理にあると思われる．角膜炎を惹起するアカントアメーバとしてA.castellanii，A.polyphaga，A.lenticulata，A.hatchetti，A.astronyxis，A.culbertsoniおよびA.rhysodesなどが知られている17）．なかでもA.castellaniiおよびA.polyphagaが最も多いという8）．本研究でも異なる地域から同種のA.polyphagaが分離され，アカントアメーバ角膜炎の原因アメーバとしてその存在が再認識された．一方で，2種のアカントアメーバによる角膜炎3）あるいは異種アカントアメーバによる時期を異にした角膜炎の報告20）もあるので，種の同定は重要といえる．ところで，18SrRNAを用いた遺伝子型分類では，遺伝子型としてT1?T15の15種類に分類され，なかでもT4がアカントアメーバ角膜炎から最も分離され角膜に対し病原性を有する可能性が示唆されている21）．本研究では病巣擦過物からのPCR法にT4を含むプライマーを用いたが，得られたPCR産物の塩基配列は決定していない．しかし，アカントアメーバの種や遺伝子型の分類はアカントアメーバ角膜炎の疫学，予防，診断ならびに治療方針などの確立に重要であり，今後当施設においても検討する予定である．アカントアメーバ角膜炎の治療には①角膜病巣掻爬，②抗アメーバ作用のある薬剤の点眼，③抗真菌薬の全身投与の3者併用療法が有効15,22）とされ，今回12例全例で3者併用療法を行った．現在わが国における点眼薬の中心は消毒薬であるクロルヘキシジンで今回の12症例全例に対しても用いた．他の消毒薬では海外で使用されているpolyhexametylenebiquanide（PHMB）があり，近年わが国でもその有効例が散見される7）．アゾール系抗真菌薬では初期にはフルコナゾールあるいはミコナゾールを中心に用いていたが，現在では1％ボリコナゾール23）あるいは0.1％ミカファンギンが主体となっている．抗真菌薬の全身投与ではイトラコナゾールを全例で用い，前房内炎症所見が高度な例あるいは移行期以降など病態に応じてフルコナゾールあるいはボリコナゾールなどを併用した．ところで，アカントアメーバの栄養体とシストに対しinvitroで殺菌作用を示す薬剤はPHMB，クロルヘキシジンおよびプロパミジンで，フルコナゾール，ミコナゾールおよびアムホテリシンBなどの抗真菌薬では効果がないという24）．アカントアメーバに対する薬剤感受性に関してその試験法，検査基準ならびに種間での感受性などいまだ確立されておらず，今後早急に検討すべき課題といえる．最後に，アカントアメーバ角膜炎は近年増加傾向にある疾患である．今後，利便性や簡便性からFRSCLあるいはDSCLのシェア拡大が予想され，オルソケラトロジーの普及あるいはカラーCLのネット販売などにも鑑み，アカントアメーバ角膜炎症例の増加が危惧される．一方で，アカントアメーバ培養陰性例ではPCR法が補助診断として有用であったので，今後眼感染症専門検査機関での導入が望まれる．重症例をなくすためにも一般眼科医に対するアカントアメーバ角膜炎のさらなる啓蒙およびCLユーザーに対する十分な教育が重要といえる．本論文の要旨は第47回日本眼感染症学会（2010）にて発表した．文献1）NagintonJ,WatsonPG,PlayfairTJetal：Amoebicinfectionoftheeye.Lancet2（7896）：1537-1540,19742）JonesDB：Acanthamoeba─theultimateopportunist?.AmJOphthalmol102：527-530,19863）石橋康久，松本雄二郎，渡辺亮子ほか：Acanthamoebakeratitisの1例─臨床像，病原体検査法および治療についての検討─．日眼会誌92：963-972,19884）ThebpatiphatN,HammersmithKM,RochaFNetal：Acanthamoebakeratitis：aparasiteontherise.Cornea26：701-706,20075）VisvesvaraGS,MouraH,SchusterFL：Pathogenicandopportunisticfree-livingamoebae：Acanthamoebaspp.,Balamuthiamandrillaris,Naegleriafowleri,andSappiniadiploidea.FEMSImmunolMedMicrobiol50：1-26,20076）石橋康久：最近増加するアカントアメーバ角膜炎─報告例の推移と自験例の分析─．眼臨紀3：22-29,20107）篠崎友治，宇野敏彦，原祐子ほか：最近11年間に経験したアカントアメーバ角膜炎28例の臨床的検討．あたらしい眼科27：680-686,20108）DartJK,SawVP,KilvingtonS：Acanthamoebakeratitis；diagnosisandtreatmentupdate2009.AmJOphthalmol148：487-499,20099）石橋康久：眼感染症Now!眼感染症医療の標準化ガイドラインのポイントはこれだアカントアメーバ角膜炎の治療のポイントは?あたらしい眼科26（臨増）：38-43,2010122あたらしい眼科Vol.29，No.1，201210）QvarnstromY,VisvesvaraGS,SriramRetal：Multiplexreal-timePCRassayforsimultaneousdetectionofAcanthamoebaspp.,Balamuthiamandrillaris,andNaegleriafowleri.JClinMicrobiol44：3589-3595,200611）SchroederJM,BootonGC,HayJetal：Useofsubgenic18SribosomalDNAPCRandsequencingforgenusandgenotypeidentificationofAcanthamoebaefromhumanswithkeratitisandfromsewagesludge.JClinMicrobiol39：1903-1911,200112）石橋康久，本村幸子：眼感染症アカントアメーバ角膜炎の診断と治療．眼科33：1355-1361,199113）Stehr-GreenJK,BaileyTM,VisvesvaraGS：TheepidemiologyofAcanthamoebakeratitisintheUnitedStates.AmJOphthalmol107：331-336,198914）能美典正，近間泰一郎，守田裕希子ほか：アカントアメーバ角膜炎の臨床像の推移．臨眼63：1385-1390,200915）石橋康久：アカントアメーバ角膜炎の治療─トリアゾール系抗真菌剤の内服，ミコナゾール点眼，病巣掻爬の3者併用療法．あたらしい眼科8：1405-1406,199116）森理：マルチパーパスソリューション（MPS）の消毒効果．あたらしい眼科26：1173-1177,200917）ManikandanP,BhaskarM,RevathyRetal：Acanthamoebakeratitis─asixyearepidemiologicalreviewfromatertiarycareeyehospitalinsouthIndia.IndianJMedMicrobiol22：226-230,200418）鶴原喬，富山康，石橋康久ほか：Acanthamoebaの土壌内分布．臨眼47：1665-1669,199319）MathersWD,NelsonSE,LaneJLetal：ConfirmationofconfocalmicroscopydiagnosisofAcanthamoebakeratitisusingpolymerasechainreactionanalysis.ArchOphthalmol118：178-183,200020）TuEY,JoslinCE,ShoffMEetal：SequentialcornealinfectionwithtwogenotypicallydistinctAcanthamoebaeassociatedwithrenewedcontactlenswear.Eye24：1119-1121,201021）BootonGC,VisvesvaraGS,ByersTJetal：IdentificationanddistributionofAcanthamoebaspeciesgenotypesassociatedwithnonkeratitisinfections.JClinMicrobiol43：1689-1693,200522）日本眼感染症学会感染性角膜炎診療ガイドライン作成委員会：感染性角膜炎診療ガイドライン．日眼会誌111：770-809,200723）BangS,EdellE,EghrariAOetal：Treatmentwithvoriconazolein3eyeswithresistantAcanthamoebakeratitis.AmJOphthalmol149：66-69,201024）加治優一：アカントアメーバ角膜炎に対するPHMB単独療法．大橋裕一編：眼科プラクティス28，眼感染症の謎を解く，文光堂，p446-447,2009（122）＊＊＊

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（113）113《原著》あたらしい眼科29（1）：113?116，2012cはじめに角膜移植後の眼圧上昇は術後合併症の一つとしてよくみられる．bブロッカー点眼は20年以上使用されている歴史の長い抗緑内障点眼薬であるが，使用後の角膜知覚の低下，杯細胞の減少，涙液産生の低下，そして点状表層角膜症の報告があり1?4），角膜上皮再生が重要である角膜移植後にはこれらの作用がより重篤な副作用につながる可能性がある．bブロッカー点眼であるカルテオロールはチモロールと比較すると点状表層角膜症を起こしにくいという報告がある5）が，角膜移植後に使用しチモロールと比較検討した報告はいまだない．今回筆者らは角膜移植後にカルテオロール，チモロールを使用し，その眼表面と涙液に与える影響をプロスペクティブに比較検討したので報告する．I対象および方法対象は，東京歯科大学市川総合病院眼科外来および両国眼科クリニックにて，全層角膜移植術の初回手術後1年以内に21mmHg以上の眼圧を呈し，抗緑内障点眼薬の初回投与を受ける患者とし，術後のレボフロキサシン点眼（クラビットR，参天製薬），ベタメタゾン点眼（サンベタゾンR，参天製薬），および人工涙液以外の点眼を使用している者，コンタクトレンズを使用している者，抗緑内障点眼開始前にAD（areadensity）分類6）にてスコアが2以上の者は対象から除外した．〔別刷請求先〕石岡みさき：〒151-0064東京都渋谷区上原1-22-6みさき眼科クリニックReprintrequests：MisakiIshioka,M.D.,MisakiEyeClinic,1-22-6Uehara,Shibuya-ku,Tokyo151-0064,JAPAN全層角膜移植後の眼表面と涙液機能に対するカルテオロールとチモロール点眼の比較石岡みさき＊1,2,4島﨑潤＊2,3＊1みさき眼科クリニック＊2東京歯科大学市川総合病院眼科＊3慶應義塾大学医学部眼科学教室＊4両国眼科クリニックComparisonofBeta-BlockerEyedropswithCarteololorTimololonOcularSurfaceandTearDynamicsafterPenetratingKeratoplastyMisakiIshioka1,2,4）andJunShimazaki2,3）1）MisakiEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoDentalCollege,3）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,4）RyogokuEyeClinic全層角膜移植後に抗緑内障薬の初回投与を受ける13名を，2％カルテオロール点眼を使用する群（円錐角膜5名）と，0.5％チモロール点眼を使用する群（円錐角膜3名，水疱性角膜症5名）に分け，4週にわたり観察した．涙液機能，角膜知覚は点眼前後と治療群間に差を認めなかった．角膜フルオレセイン染色スコアの投与前後での変化量を比較すると，投与4週後にチモロール群の変化量はカルテオロール群より有意に大きかった．カルテオロール点眼は角膜移植後に点状表層角膜症を起こしにくい可能性がある．Weconductedaprospectivecomparativestudyof13patientswhousedantiglaucomamedicationforthefirsttimeafterkeratoplasty,duringaperiodof4weeks.Patientswereassignedeither2％carteololor0.5％timololeyedrops.Nodifferenceswerenotedincornealsensitivityortearsecretionbetweenpre-andpost-treatment,ineithergroup.At4weeks,thedifferenceincornealfluoresceinscorebetweenpre-andpost-treatmentwasgreaterintheeyesusingtimololthanintheeyesusingcarteolol.Carteololeyedropscouldbelessharmfultothecorneaafterkeratoplasty.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（1）：113?116,2012〕Keywords：カルテオロール点眼，チモロール点眼，角膜移植，角膜上皮，涙液分泌．carteololeyedrops,timololeyedrops,keratoplasty,cornealepithelium,tearsecretion.114あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（114）試験実施に先立ち，東京歯科大学市川総合病院倫理委員会，および両国眼科クリニック治験審査委員会において，試験の倫理的および科学的妥当性が審査され承認を得た．すべての被験者に対して試験開始前に試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し理解を得たうえで，文書による同意を取得した．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い実施された．0.5％チモロール（チモプトールR，参天製薬，万有製薬）と2％カルテオロール（ミケランR，大塚製薬）のいずれかを封筒法にて無作為に割り付け1日2回の点眼を開始し，検査は表1のスケジュールに従い行った．眼圧測定は非接触型眼圧計を用いた．生体染色は1％フルオレセイン2μlを結膜?に滴下し，角膜の染色状態をAD分類6）（表2）にて評価し，AxDの値を評価対象とした．Schirmerテストは麻酔なしで5分間施行した．角膜知覚はCochetBonnet角膜知覚計にて角膜中央部を測定し，換算表にてg/mm2に換算し比較した．4週間の観察期間を終了した13名（男性9名，女性4名，平均年齢45.1±22.8）について解析を行った．内訳を表3に示す．結果は平均値（±標準偏差）で表した．統計学的検定は，眼圧のグループ内の比較にはStudent’spairedt-test，投与前後の変化量のグループ間比較にはStudent’st-test，フルオレセイン染色スコアのグループ内比較にはWilcoxon’ssigned-rankstest，投与前後の変化量のグループ間比較にはWilcoxon’sranksumtestを用いた．Schirmerテスト，角膜知覚のグループ内比較にはStudent’spairedt-test，グループ間比較にはStudent’st-testを用いた．II結果眼圧はカルテオロール群では22.8±3.0mmHg（投与前），19.0±2.4mmHg（1週後），18.4±3.1mmHg（2週後），21.6±2.4mmHg（4週後）と投与1週後と2週後において有意な低下を示した（p＝0.0090，p＝0.0090）．チモロール群では26.0±5.2mmHg（投与前），18.8±3.0mmHg（1週後），18.9±3.6mmHg（2週後），19.3±5.9mmHg（4週後）とどの時点においても有意に低下した（p＝0.0004，p＝0.0008，p＝012投与期間（週）眼圧（mmHg）4＊＊＊＊＊＊＊4035302520151050：カルテオロール：チモロール図1治療前後の眼圧の変化チモロール群では投与前と比較しどの時点においても有意に低下した（＊：p＜0.01，＊＊：p＜0.001）．カルテオロール群では投与1週後と2週後に有意な低下を示した（＊：p＜0.01）．両群間に差はみられなかった．表4涙液検査，角膜知覚検査点眼開始前4週後p値Schirmerテスト（mm/5分）カルテオロール7.2（6.4）4.0（4.0）0.26チモロール9.9（8.7）12.1（10.9）0.44角膜知覚（g/mm2）カルテオロール2.6（4.3）1.9（1.3）0.70チモロール4.7（6.9）2.4（3.2）0.46平均値（標準偏差）表1検査スケジュール開始前1週2週4週眼圧○○○○Schirmerテスト○○フルオレセイン染色○○○○角膜知覚○○表2AD分類（点状表層角膜症の重症度分類）Area：病変が及んでいる範囲Density：点状染色の密度A0：点状染色がない（正常）D0：点状染色がない（正常）A1：角膜全体の面積の1/3未満に点状のフルオレセイン染色を認めるD1：疎（点状のフルオレセイン染色が離れている）A2：角膜全体の面積の1/3?2/3に点状のフルオレセイン染色を認めるD2：中間（D1とD3の中間）A3：角膜全体の面積の2/3以上に点状のフルオレセイン染色を認めるD3：密（点状のフルオレセイン染色のほとんどが隣接している）表3症例内訳カルテオロール（n＝5）チモロール（n＝8）平均年齢（標準偏差）36.2（11.5）50.1（26.9）性別（男性：女性）5：04：4原疾患円錐角膜53水疱性角膜症05（115）あたらしい眼科Vol.29，No.1，20121150.0084）．両群間に差は認められなかった（図1）．Schirmerテスト，角膜知覚検査はそれぞれの治療群において治療前後で差を認めず，また投与4週後において両治療群間に差を認めなかった（表4）．Schirmerテストの4週後における変化量も両治療群間に差を認めなかった．フルオレセインスコアはカルテオロール群では0.60±0.55（投与前），0.80±0.84（1週後），0.60±0.55（2週後），0.40±0.55（4週後）と変化を認めなかった．チモロール群では0.25±0.46（投与前），1.00±0.53（1週後），1.13±0.99（2週後），1.38±1.30（4週後）と増加傾向がみられ，投与4週後に投与前後でのスコアの変化量はチモロール群はカルテオロール群と比較して有意に大きかった（p＝0.039）（図2）．円錐角膜の症例だけを抜き出し角膜染色スコアを比較すると，カルテオロール群（n＝5）で投与前0.60±0.55，投与4週後0.40±0.55，チモロール群（n＝3）で投与前0.33±0.58，投与4週後1.67±0.58となり，4週の時点でチモロール群のスコア変化量はカルテオロール群と比較して大きかった（p＝0.017）．III考察これまでbブロッカー点眼を使用すると，角膜知覚が低下することにより瞬目回数の減少と涙液分泌減少が生じ，その結果角膜上皮障害が起きると考えられてきた1,3）．今回の報告では角膜知覚，涙液分泌量は両群とも投与前後で変化していないにもかかわらず，投与前後の角膜染色スコアの変化量を比較するとチモロール群はカルテオロール群より増加していた．筆者らは以前に，bブロッカーそのものではなく添加されている防腐剤が角膜上皮障害に影響している可能性を報告した7）が，その報告でも角膜知覚・涙液分泌量に投与前後，治療群間で差を認めなかった．点眼による角膜上皮障害の成因には角膜知覚および涙液分泌の低下は必須条件ではないといえる．ただし，今回は全例が角膜移植後であり，bブロッカー点眼開始前より角膜知覚が低下している症例もあったため，知覚低下に関しては変化をとらえるのがむずかしかった可能性はある．今回使用したカルテオロール，チモロール点眼は同じ防腐剤，塩化ベンザルコニウムを含有している．防腐剤が角結膜上皮に悪影響を与えるメカニズムは，界面活性作用による細胞膜障害，上皮細胞の増殖阻害，上皮の創傷治癒阻害などがあり，塩化ベンザルコニウムによる培養結膜上皮障害は，スーパーオキサイドによる可能性が報告8）されている．一方，カルテオロールにはラジカルスカベンジャーとして紫外線による角膜上皮障害を抑制する効果があるという報告9）があり，防腐剤による障害をカルテオロールそのものが抑制する可能性も考えられる．今回封筒法にて割り付けを行ったにもかかわらずチモロール群にのみ水疱性角膜症が含まれ，原疾患に偏りが出てしまっている．水疱性角膜症は角膜移植後に遷延性上皮欠損がみられることがあり，これは角膜輪部に結膜が侵入し輪部機能不全が起きるためと考えられている10）．水疱性角膜症の角膜移植後は上皮が不安定であり，そこにbブロッカーを点眼すると角膜上皮障害がより出やすくなる可能性がある．移植後の角膜上皮障害は高齢者で出やすいという報告11）もあるが，今回有意差はないもののチモロール群に高齢患者が多く含まれている．そのためにチモロール群の染色スコアが高くなっていることも考えられる．そこで円錐角膜の症例だけを抜き出し角膜染色スコアを比較すると，4週の時点でチモロール群のスコア変化量はカルテオロール群と比較して有意に大きかった．今回の報告では角膜移植後の角膜知覚が低下している状態にカルテオロール点眼を使用しても，角膜上皮障害を起こしにくかった．眼圧下降に関してカルテオロール点眼群には効果が不十分な症例がみられ，今後長期処方による眼圧下降効果，また角膜上皮への影響を調べるには，原疾患を揃え症例を増やしての検討が必要と考えられる．角膜移植の術式は内皮移植など現在多岐にわたる．抗緑内障点眼薬も種類が豊富となり，bブロッカー点眼には徐放型という選択肢も出てきている今，角膜移植術後の眼圧上昇に対する治療に関しては研究デザインも検討の余地があると思われ，今回の結果を踏まえて今後の課題としたい．文献1）WeissmanSS,AsbellPA：Effectoftopicaltimolol（0.5％）andbetaxolol（0.5％）oncornealsensitivity.BrJOphthalmol74：409-412,19902）WilsonFM：Adverseexternaloculareffectsoftopicalophthalmicmedications.SurvOphthalmol24：57-88,1979図2治療前後のフルオレセインスコアの変化投与前後でのスコアの変化量を両群間で比較すると，投与4週後に有意差を認めた（#p＝0.039）．0124＃投与期間（週）フルオレセインスコア（areaxdensity）3210－1：カルテオロール：チモロール116あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（116）3）HerrerasJM,PastorJC,CalongeMetal：Ocularsurfacealterationafterlong-termtreatmentwithanantiglaucomatousdrug.Ophthalmology99：1082-1088,19924）ShimazakiJ,HanadaK,YagiYetal：Changesinocularsurfacecausedbyantiglaucomatouseyedrops：prospective,randomizedstudyforthecomparisonof0.5％timololu0.12％unoprostone.BrJOphthalmol84：1250-1254,20005）InoueK,OkugawaK,KatoSetal：Ocularfactorsrelevanttoanti-glaucomatouseyedrop-relatedkeratoepitheliopathy.JGlaucoma12：480-485,20036）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19947）石岡みさき，島﨑潤，八木幸子ほか：チモロール点眼の防腐剤有無による眼表面と涙液機能への影響．あたらしい眼科28：559-562,20118）DebbaschC,BrignoleF,PisellaPJetal：Quaternaryammoniumsandotherpreservatives’contributioninoxidativestressandapoptosisonChangconjunctivalcells.InvestOphthalmolVisSci42：642-652,20019）TanitoM,TakanashiT,KaidzuSetal：CytoprotectiveeffectofrebamipideandcarteololhydrochlorideagainstultravioletB-inducedcornealdamageinmice.InvestOphthalmolVisSci44：2980-2985,200310）UchinoY,GotoE,TakanoYetal：Long-standingbullouskeratopathyisassociatedwithperipheralconjunctivalizationandlimbaldeficiency.Ophthalmology113：1098-1101,200611）FeizV,MannisMJ,KandavelGetal：Surfacekeratopathyafterpenetratingkeratoplasty.TramsAmOphthalmolSoc99：159-170,2001＊＊＊

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（109）109《原著》あたらしい眼科29（1）：109?112，2012cはじめに巨大乳頭を形成する結膜炎には大きく春季カタル（VKC）と巨大乳頭結膜炎（GPC）があり，GPCは機械的刺激により上眼瞼結膜に増殖性変化を伴う結膜炎と定義されている．一般臨床においてGPCの大部分はコンタクトレンズ（CL）装用者にみられ，アレルギー炎症の症状や所見に加え，瞬目に伴うCLの上方移動が問題となる．結膜巨大乳頭の治療には抗アレルギー薬以外に，ステロイド薬の使用（点眼・内服・徐放性ステロイドの注射など），VKCに対する乳頭切除，GPCに対するCL装用の中止が行われる．ステロイド薬は効果的であるが対症療法であり，副作用出現の観点から若年者には安易に処方されるべきではない．GPC，VKCともに若年者に多いことから，ステロイドに代わる治療薬が望ましい．シクロスポリン（CyA）は強力な免疫抑制薬として臓器移植拒絶反応予防薬として用いられてきた．CyAは細胞内の〔別刷請求先〕山田潤：〒629-0392京都府南丹市日吉町保野田ヒノ谷6番地1明治国際医療大学眼科学教室Reprintrequests：JunYamada,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MeijiUniversityofIntegrativeMedicine,6-1HonodaHinotani,Hiyoshi-cho,Nantan-city,Kyoto629-0392,JAPANソフトコンタクトレンズ装用眼にみられた巨大乳頭結膜炎に対する0.1％シクロスポリン点眼液の臨床効果寺井和都山田潤明治国際医療大学眼科学教室Efficacyof0.1％CyclosporineOphthalmicSolutionforTreatingContactLens-InducedGiantPapillaryConjunctivitisKazutoTeraiandJunYamadaDepartmentofOphthalmology,MeijiUniversityofIntegrativeMedicine目的：コンタクトレンズ装用による巨大乳頭結膜炎（GPC）に対する0.1％シクロスポリン点眼の効果につき検討した．対象および方法：倫理委員会の承認を得たのち臨床研究を承諾したGPC症例20例を対象とし，二重盲検2群比較試験を行った．被験者はコンタクトレンズ装用を継続したまま2週間，実薬眼側に0.1％シクロスポリン点眼液を，プラセボ薬眼に人工涙液を1日2回点眼した．点眼開始後1週間，2週間の時点で自覚症状，他覚所見につきスコア化した．結果：自覚症状はいずれの項目も両群間に有意差を認めなかったが，他覚所見においては，眼瞼結膜充血・眼瞼結膜腫脹・眼瞼結膜濾胞・眼瞼結膜乳頭に関してプラセボ薬眼と比較して有意な改善を認めた．結論：0.1％シクロスポリン点眼がコンタクトレンズ装用眼におけるGPCに対しても有効な治療法として提供できる可能性が示された．Purpose：Thepurposeofthisstudywastoexaminewhethertopicallyapplied0.1％cyclosporineeyedropswouldalleviatecontactlens-inducedgiantpapillaryconjunctivitis（GPC）,andtoevaluateanyallergicsymptoms.Methods：In20GPCpatients,0.1％cyclosporineeyedropswereinstilledtooneeyeandartificialtearstothefelloweyetwicedailyfortwoweeks,withcontinuationofcontactlenswear.Allergicsymptomsandobjectivefindingswereassessedclinicallyandscoredinadouble-blindplacebo-controlledstudy.Results：Thoughanysignificantdifferencewasalleviatedinsubjectivesymptoms,objectivefindings,includingpalpebralconjunctivalhyperemia,palpebralconjunctivalswelling,palpebralconjunctivalfolliclesandpalpebralconjunctivalpapillae,weresignificantlyimprovedinthecyclosporine-treatedeyes,ascomparedwiththecontroleyes.Conclusions：Thefindingsofthisstudysuggestthattheuseofcyclosporineeyedropsmightgreatlycontributetothetreatmentofcontactlens-inducedGPC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（1）：109?112,2012〕Keywords：ソフトコンタクトレンズ，巨大乳頭結膜炎，シクロスポリン．softcontactlens,giantpapillaryconjunctivitis,cyclosporin.110あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（110）シクロフィリンと複合体を形成し，nuclearfactorofactivatedT-cells（NFAT）の脱リン酸化阻害により，IL（インターロイキン）-2やIFN（インターフェロン）-gなどのサイトカイン産生を抑制するだけでなく，IL-3,IL-4,IL-5などの産生も抑制することでTh（Thelper）1応答もTh2応答も双方ともに抑制する．同時にTNF（腫瘍壊死因子）-a，IL-1b，IL-6の産生も抑制し，抗炎症の効果も併せ持つ．現在，CyAはBehcet病，全身型重症筋無力症，再生不良性貧血，ネフローゼ症候群，乾癬，アトピー性皮膚炎などの自己免疫疾患やアレルギー疾患にも幅広く応用されている．近年，VKCの治療薬として防腐剤を含まないCyA点眼薬（パピロックRミニ点眼液0.1％）が上市され，良好な治療効果が得られている．VKCに類似した病態であるGPCにおいてもCyA点眼薬が治療効果を認めるかどうかについて，二重盲検試験を用いて検証した．I対象および方法1.対象本検討は明治国際医療大学の研究倫理委員会の承認を得て開始した．2008年11月から2009年1月の間に明治国際医療大学附属病院眼科で眼の健診を行ったソフトCL（ディスポーザブルソフトCL含む）装用者のうちで乳頭所見がみられ，かつ，無治療で経過している症例をエントリーした．十分な説明を行い，本試験への参加について患者本人より自由意志による同意を書面にて得られた20例（男性15名，女性5名，平均年齢25.4±8.9歳）40眼を対象とした．除外基準として，（1）肝・腎・心・呼吸器疾患，糖尿病，アトピー疾患，その他重篤な疾患を有する症例，（2）妊婦または妊娠している可能性のある症例，および授乳中の症例，（3）現在，抗アレルギー薬，ステロイド薬で治療中の症例，（4）担当医師が試験対象として不適当と判断した症例，を設けた．2.方法二重盲検2群比較試験を行った．実薬にはパピロックRミニ点眼液0.1％を，プラセボ薬にはティアーレRCLを用いた．被験者は右眼，左眼各々に実薬かプラセボ薬かのいずれかを診察後2週間，1日3回，1回1滴，CLを装用したまま点眼した．左右眼の点眼内容はコントローラーにより選定され，被験者，験者ともに知らされなかった．検査項目および観察項目と時期は，（1）患者背景として性別，生年月日，CLの種類，合併症の有無，疾患眼，既往歴を聴取，（2）投与開始前（初回診断時）と投与1週後，2週後に自覚症状の程度と細隙灯顕微鏡所見による他覚所見の程度を評価し（表1），スコア化して集計した．結膜の評価においては，上眼瞼結膜における充血・腫脹・乳頭と下眼瞼結膜における濾胞とを観察した．乳頭径の測定にはフルオレセイン染色を行い，細隙灯顕微鏡を用いて計測した．すべての項目において，集計時に前眼部写真による他覚所見の再確認を行った．（3）投与期間中に悪化した症状・所見を含む，副作用に関する評価を行った．統計学的検討にはWilcoxonの符号付順位和検定を用いた．表1自覚症状・他覚所見の目安自覚症状の目安?＋＋＋＋＋＋?痒感かゆくない少しかゆいががまんできるかゆいかゆくてがまんできない眼脂ない目やには出るが困らない目やにが多くて困る目やにが多くて目が開けられない異物感ないときどきゴロゴロするゴロゴロするが努力すれば目が開くたえずゴロゴロして目が開けられない羞明感まぶしくない少しまぶしいまぶしい大変まぶしくて目が開けられない流涙気にならない少し目が潤む涙が出る涙が溢れてとまらない点眼刺激しみない少ししみるしみるが我慢できる大変しみて我慢できない角結膜所見の目安?＋＋＋＋＋＋眼瞼結膜充血所見なし数本の血管拡張多数の血管拡張個々の血管の識別不能腫脹所見なしわずかな腫脹びまん性の薄い腫脹びまん性混濁を伴う腫脹濾胞所見なし1?9個10?19個20個以上認める乳頭所見なし直径0.1?0.2mm直径0.3?0.5mm直径0.6mm以上眼球結膜充血所見なし数本の血管拡張多数の血管拡張全体の血管拡張浮腫所見なし部分的腫脹びまん性の薄い腫脹胞状腫脹（111）あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012111II結果エントリーした20例すべてがディスポーザブルソフトCL装用者であり，点眼状況・ソフトCL使用状況・受診状況に問題なく，副作用も認められず，脱落例なしと判断した．1.自覚症状（図1）各症状の比較では実薬群とプラセボ群と有意差はなかった．各群における，点眼前後での症状改善について記載する．掻痒感ではCyA点眼を2週間点眼した実薬群のみで，投与前と比較して有意なスコア改善がみられた（前0.80±0.70，後0.30±0.57，p＜0.037）．眼脂に関しては，実薬群とプラセボ群の双方ともに有意な改善がみられた（実薬群：前0.75±0.55，後0.35±0.49，p＜0.016）が，実薬群とプラセボ群とに違いは認められなかった．異物感に関しては実薬群とプラセボ群の双方ともに有意なスコア改善がみられた．羞明感，流涙，眼痛に関してはいずれの群も統計学的に有意な変化を認めなかった．2.他覚所見（図2）眼瞼結膜充血に関しては実薬群で投与前と比較して投与後1週の時点でスコアの有意な低下を認め（p＜0.020），投与後1週（p＜0.009）および2週（p＜0.018）の時点で両群間に有意差を認めた．眼瞼結膜腫脹に関しては投与後1週（p＜0.008）および2週（p＜0.016）の時点で両群間に有意差を認めた．眼瞼結膜濾胞に関しては実薬群で投与前と比較して投与後1週（p＜0.004）および2週（p＜0.016）の時点でスコアの有意な低下を認め，投与後1週（p＜0.010）および2週（p＜0.004）の時点で両群間に有意差を認めた．実薬群で投与前と比較して投与後1週（p＜0.004）および2週（p＜0.0005）の時点でスコアの有意な低下を認め，投与後1週（p＜0.012）および2週（p＜0.0007）の時点で両群間に有意差を認めた．眼球結膜充血，眼球結膜浮腫に関してはいずれの時点でも，また群間にも有意差を認めなかった．角膜輪部トランタス斑，角膜輪部腫脹，角膜上皮障害に関しては経過中に所見を認めた症例はなかった．III考察VKCに対するCyAの効果に関しては多数の報告があるのに対し1），CL装用によるGPCに対する免疫抑制薬投与の効果に関する報告は乏しい．今回，ヒト二重盲検試験によってGPCに対するCyA点眼の効果が立証された．GPCはCL装用年齢と関連して若年者から成人に多く，ステロイド薬使用による副作用に注意が必要である．この点，CyA点眼は若年者に対する長期投与の安全性が種々報告されており2），また，重症AKC（アトピー角結膜炎）に対してはステロイド点眼より症状・病態が改善したとも報告されている3）．すなわち，GPC治療に適した薬剤と考えている．GPCはVKCと同様，免疫グロブリン（Ig）EによるTh2応答だけが原因ではなく，サイトカインやケモカインを介した各種免疫系細胞と常在細胞間の相互作用，つまりエオタキシン，Mcellの関与，T型肥満細胞（MCT）とTC型肥満細胞（MCTC）の双方の増加や脱顆粒，好酸球，eosinophilcationicprotein（ECP）などのケミカルメディエーターなどが深く絡んで病態を形成している4,5）．CyAは抗原特異的なT細胞を抑制するだけでなく，肥満細胞の脱顆粒抑制作用を有しており，ベタメタゾンや抗アレルギー薬よりも血管透過性を制御して急性アレルギー応答を制御できるとの報告がある6）．結膜の線維化やコラーゲン含有，およびT細胞や好酸球の炎症性細胞浸潤をも抑制し，遅発層にも効果が示されている7,8）．ただ，ベタメタゾンと異なり，トランスホーミング成長因子（TGF）-b1は抑制されないこと，上皮-間葉形質?痒感0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0眼脂0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0異物感0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0羞明感0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0流涙0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0眼痛0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0＊CyAのみCyA点眼プラセボ点眼＊＊＊図1CyA点眼前後の自覚所見変化（＊p＜0.05）眼瞼結膜充血0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0眼瞼結膜腫脹0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0眼瞼結膜濾胞0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0眼瞼結膜乳頭0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0眼球結膜充血0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0眼球結膜浮腫0714（日）3.02.52.01.51.00.50.0CyA点眼プラセボ点眼＊CyAのみ＊CyAのみ＊＊CyAのみ＊CyAのみ＊＊CyAのみ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊図2CyA点眼前後の他覚所見変化（＊p＜0.05,＊＊p＜0.01）112あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（112）転換（EMT）から産生されるprofibroticfactorsによる線維化が危惧されること9），サイトカインが誘導するマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9を抑制すること10）なども知られており，GPCに対する長期投与の成績などに関しては今後の検討が必要である．近年，CyAより効果が得られるタクロリムスが検討されているが，CyAより分子量が小さいため，高い組織移行が期待できる反面，薬剤効果が眼表面にとどまらない可能性があることに注意が必要である．GPCは角膜上皮障害が生じにくく，CL装用による角膜知覚の鈍麻もあるため，自覚症状が軽度であり有意な効果を示すことができなかった．実際には，CyA点眼側ではCLずれの軽減や装用感向上を述べる被験者が多く，CLフィッティングの改善の検討など，新たな比較検討を行う意義はある．今回，CL装用下でもCyA点眼の効果が得られるほど著明な効果がみられたが，CL装用下の点眼治療を推奨する報告ではないことを付記したい．文献1）UtineCA,SternM,AkpekEK：Clinicalreview：topicalophthalmicuseofcyclosporinA.OculImmunolInflamm18：352-361,20102）PucciN,CaputoR,MoriFetal：Long-termsafetyandefficacyoftopicalcyclosporinein156childrenwithvernalkeratoconjunctivitis.IntJImmunopatholPharmacol23：865-871,20103）AkpekEK,DartJK,WatsonSetal：Arandomizedtrialoftopicalcyclosporin0.05％intopicalsteroid-resistantatopickeratoconjunctivitis.Ophthalmology111：476-482,20044）MoschosMM,EperonS,Guex-CrosierY：Increasedeotaxinintearsofpatientswearingcontactlenses.Cornea23：771-775,20045）ZhongX,LiuH,PuAetal：Mcellsareinvolvedinpathogenesisofhumancontactlens-associatedgiantpapillaryconjunctivitis.ArchImmunolTherExp55：173-177,20076）ShiiD,OdaT,ShinomiyaKetal：CyclosporineAeyedropsinhibittheearly-phasereactioninatype-Iallergicconjunctivitismodelinmice.OculPharmacolTher25：321-328,20097）ShiiD,NakagawaS,ShinomiyaKetal：CyclosporinAeyedropsinhibitfibrosisandinflammatorycellinfiltrationinmurinetypeIallergicconjunctivitiswithoutaffectingtheearly-phasereaction.CurrEyeRes34：426-437,20098）ShiiD,NakagawaS,YoshimiMetal：Inhibitoryeffectsofcyclosporineaeyedropsonsymptomsinlatephaseanddelayed-typereactionsinallergicconjunctivitismodels.BiolPharmBull33：1314-1318,20109）SlatteryC,CampbellE,McMorrowTetal：CyclosporineA-inducedrenalfibrosis：aroleforepithelial-mesenchymaltransition.AmJPathol167：395-407,200510）DollerA,Akoolel-S,MullerRetal：MolecularmechanismsofcyclosporinAinhibitionofthecytokine-inducedmatrixmetalloproteinase-9inglomerularmesangialcells.JAmSocNephrol18：581-592,2007＊＊＊

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（99）99《第50回日本白内障学会原著》あたらしい眼科29（1）：99?102，2012cはじめに白内障をはじめとする眼手術後の感染予防のための抗菌薬投与法としてはおもに点眼が用いられるが，患者自身が点眼することが多くコンプライアンスによる影響を強く受ける．また，手術直後にすでに前房内に10?20％細菌を認める1,2）とされており，術後早期から有効な薬剤濃度を保つことが重要とされる3,4）が，マンパワーなどの面でも早期から全員に点眼を徹底できる施設は限られている．一方，前房内投与5?7）は高い薬剤濃度を達成できるが，持続時間や誤投与の問題8）がある．手術終了時の抗菌薬の結膜下注射ならば患者のコン〔別刷請求先〕松浦一貴：〒683-0854米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学講座Reprintrequests：KazukiMatsuura,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishimachi,Yonago,Tottori683-0854,JAPAN白内障術後のモキシフロキサシン結膜下注射の安全性と有効性―モキシフロキサシン結膜下注射後の前房内薬剤濃度の変化松浦一貴＊1魚谷竜＊1井上幸次＊2＊1野島病院眼科＊2鳥取大学医学部視覚病態学講座SafetyandEffectofMoxifloxacinSubconjunctivalInjectionforPreventingEndophthalmitisafterCataractSurgeryKazukiMatsuura1）,RyuUotani1）andYoshitsuguInoue2）1）DepartmentofOphthalmology,NojimaHospital,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity白内障術後早期から抗菌薬点眼を徹底できる施設は限られている．前房内投与には持続時間や誤投与の問題がある．白内障術後眼内炎予防目的にてモキシフロキサシン結膜下注射後の前房内濃度を測定し安全性，有効性を検討した．家兎結膜下に原液，2倍，4倍モキシフロキサシン0.3mlを注射し，30分，3時間，6時間後に前房水採取した．濃度測定は高速液体クロマトグラフィーを用いた．また，結膜の薬液によるふくらみをスコア化しヒトでのスコアと比較した．原液，2倍では腸球菌の最小発育阻止濃度（0.5μg/ml）に対し3時間値は超えていたが，6時間値は下回っていた．4?5時間までは最小発育阻止濃度を維持できると想定された．結膜のふくらみは家兎では3時間で消失していたが，ヒトでは6時間でも保たれていた．結膜スコアを考慮すれば，ヒトでは結膜下から眼内への薬液補充が行われ，結膜下注射によって有効な抗菌薬濃度を長時間保てる可能性がある．Wereportthesafetyandeffectofmoxifloxacin（MFLX）subconjunctivalinjectionforpreventingendophthalmitisaftercataractsurgery.Following0.3mlMFLXinjectiontothesubconjunctivaof36rabbits,anterioraqueoushumorwasobtainedat30minutes,3hoursand6hoursafterinjectionandexaminedwithhighperformanceliquidchromatography.WecomparedtheconditionofremainingsubconjuntivalMFLXintheanimalstothatinclinicalpatients,usingscoringindex.TheconcentrationintheanterioraqueoushumorwasfoundtoexceedtheminimuminhibitoryconcentrationofEnterococcusfaecalis（0.5g/ml）until4-5hoursafterinjection.Thescoringindexoftheclinicalpatientwasmuchlongerthanthatoftheanimals.ThesubconjunctivalinjectionofMFLXispresumedtobesafeandeffectiveinrabbituntil4-5hoursafterinjection.Theeffectofsubconjunctivalinjectioncanlastlongerinclinicalpatientsthaninanimals.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（1）：99?102,2012〕Keywords：モキシフロキサシン，結膜下注射，眼内炎，白内障手術，前房水．moxifloxacin,subconjunctivalinjection,endophthalmitis,cataractsurgery,anterioraqueoushumor.100あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（100）プライアンスや施設の性質に頼らず安全に術後早期より感染予防に十分な薬剤濃度を長く保てる可能性がある．抗菌薬の結膜下注射は従来から行われているが眼内の薬液動態に関する報告は少ない．そこで，モキシフロキサシン1回の結膜下注射の有効時間と安全性の検討を目的として実験を行った．I方法ペントバルビタール静脈内および腹腔内投与によって麻酔した家兎の結膜下にモキシフロキサシン0.3mlを注射した．結膜下注射する薬液は原液，2倍希釈，4倍希釈の3つの濃度を用いた．結膜下注射後30分，3時間，6時間後に29ゲージ針を用いて経角膜的に前房水0.1mlを採取した．検体は凍結保存し，高速液体クロマトグラフィーにて励起波長（Ex：290nm），蛍光波長（Em：470nm）における蛍光強度を測定した．対数曲線を用い腸球菌の最小発育阻止濃度（0.5μg/ml）を上回る時点までを有効時間と考えた．また，結膜の薬液によるふくらみの状態をスコア化し，ヒトでのスコアと比較した．ヒトでは通常の白内障手術予定患者の術前または術直後にモキシフロキサシンを結膜下注射しその時間経過を観察した．スコア値の定義は薬液によるふくらみが明らかあるいは十分に大きいものを2点，ある程度のふくらみが確認可能なもの1点，ふくらみがないとは言い切れないもの0.5点，ふくらみのないもの0点とした（図1a，b）．II結果原液，2倍希釈では腸球菌の最小発育阻止濃度（0.5μg/ml）に対して3時間値は超えていたが，6時間値は下回っていた．4?5時間までは最小発育阻止濃度を維持できると想定される（図2a，b）．4倍希釈では3時間値で最小発育阻止濃度程度となった（図2c）．ヒトでの結膜スコアは6時間でも1.09点であったが，家兎では3時間で0.41点，6時間では確認不能であった（図3）．III考按モキシフロキサシンは，AQCmax（房水内最高濃度値）も高く，抗菌スペクトルも広いため感染予防に対して現在選択可能な最も理想的な点眼液の一つといえる．福田ら9）は，モキシフロキサシンのAQCmaxが9.04μg/mlと高く，点眼後4時間以上にわたって有効濃度が保たれたことを示しているが，これは理想的な環境でのデータである．手術終了時のような浮腫，炎症，出血や流涙などが亢進している環境下で，1滴の点眼が十分に結膜?に留まり実際に有効な前房内濃度を実験的環境下と同様に保てる保証はない．さらに，白内障手術の対象となる患者は高齢者が多く患者自身での点眼指導を徹底することはむずかしい．患者自身あるいは感染に対する知識の浅い医療従事者による早期点眼はかえって新たなリスクとなりかねない．近年，注目されているモキシフロキサシンをはじめとする抗菌薬の前房内注入は，術者自身によっa：ヒトb：家兎2点1点0.5点0点図1スコア値の定義2点：薬液によるふくらみが明らかあるいは十分に大きいもの．1点：ある程度のふくらみが確認可能なもの．0.5点：ふくらみがないとは言い切れないもの．0点：ふくらみのないもの．（101）あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012101て術直後に十分な薬液濃度を確実に達成することができる．しかし，結膜?や結膜下に薬液がまったく投与されていないことから，注入直後が最高濃度になり速やかに代謝され作用時間は短いのかもしれない．家兎の前房内投与で4時間以上有効濃度を上回ったとの報告があるが，最初の濃度が750μg/mlとかなりの高濃度である（OwenG,Berna-PerezLF,BrooksAC：Theoculardistributionandkineticsofmoxifloxacinfollowingprophylacticdosingregimensandanintracameralinjectioninrabbits.学会抄録．TheMicrobiologyandImmunologyGroupMeeting,AmericanAcademyofOphthalmology,NewOrleans,Louisiana,USA,November2007）．また，前房内投与では高濃度（原液，10倍希釈）を少量（0.1ml）注入する5?7）ため，誤投与の可能性8）や非感染性の物質が前房内に注入されたときに生じる無菌性の眼内炎ToxicAnteriorSegmentSyndrome（TASS）の発症リスクも懸念される10）．筆者らは，結膜下注射された薬剤が数時間にわたって結膜下にとどまって作用することを経験的に知っている．そこで，手術終了時に抗菌薬を結膜下注射すれば患者のコンプライアンスに頼らず術後早期の感染予防に十分な薬剤濃度を安全に長く保てる可能性があると考えた．本実験では，手術終了時の1回の注射が1）最低有効濃度を何時間保つことができるか，2）薬効，安全性の評価のため最高濃度がどの程度まで上昇するかを検討することを目的とした．1．有効時間の検討原液，2倍希釈を用いた場合，約4?5時間まで最小発育阻止濃度を上回るとみられる（図2a）．希釈倍率を変えても最高濃度の差はあるものの有効時間の差はそれほどでもなかった．これは長時間にわたる結膜下から眼内への薬液の補充（リザーバー効果）によるものと思われる．結膜のふくらみは家兎では3時間で消失していたが，ヒトでは6時間でも十分に保たれていた．ヒトと家兎の前房内濃度を単純比較できないが，結膜のふくらみの残留状態を考慮すれば，ヒトでは6時間を超えて結膜下からの薬液の補充が行われ，単回の結膜下注射によって十分な抗菌薬濃度を長く保てる可能性がある．2．薬効，安全性の評価（最高濃度）原液の30分値の平均は12.16μg/mlであり，最高値でも024681012012345678房水採取時間（h）モキシフロキサシン（μg/ml）a：原液y＝－4.96Ln（x）＋8.53モキシフロキサシン（μg/ml）00.511.522.533.544.5012345678房水採取時間（h）b：2倍希釈y＝－1.81Ln（x）＋3.36モキシフロキサシン（μg/ml）00.511.522.533.544.5012345678房水採取時間（h）c：4倍希釈y＝－1.12Ln（x）＋1.98図2モキシフロキサシン濃度の時間経過原液，2倍希釈では腸球菌の最小発育阻止濃度MIC90（0.5μg/ml）に対して3時間値は超えていた（a，b）が，6時間値は下回っていた．4倍希釈では3時間値で最小発育阻止濃度以下となった（c）．n＝55111111n＝111200.51.01.52.00.5h2h3h4h5h6h：ヒト：家兎結膜スコア結膜下注射後時間図3結膜下の薬液スコアヒトでの結膜スコアは6時間でも1.09点であったが，家兎では3時間で0.42点，6時間では確認不能であった．102あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（102）20.10μg/mlであった．福田ら9）は15分ごと3回点眼後30分で最高値10.16μg/mlであったとしている．ベガモックスR0.5％点眼液（モキシフロキサシン5,000μg/ml）を前房内に0.1ml注入した場合，前房内で5?10倍希釈されたとして1,000?500μg/mlというかなりの高濃度になるが，この濃度でも安全であったとされている．また10倍希釈を0.1ml注入する報告もあるが，その場合の前房内濃度は100?50μg/mlと想定される．これでもまだ高濃度すぎる印象をぬぐえない5?7）．筆者らの結膜下注射の値は種差こそあるもののおおむね頻回点眼と同等であり，十分安全かつ有効であるといえる．抗菌薬を結膜下注射すれば結膜がリザーバーとなり眼内の薬液が代謝，消失しても結膜下から逐次薬液が補充され長時間にわたり高濃度の前房内濃度が維持されるであろうと予想した．早期（30分）での濃度は，頻回点眼と同等もしくはやや高濃度であり，安全かつ有効なレベルといえる．薬液の消失時間が4?5時間程度とさほど長くないことは意外なことであったが，種差による影響が大きいと考える．仮にヒトでの最高濃度が家兎の数倍まで上昇するとしても，過去の前房内注入の報告を考慮すれば危険濃度とは考えられない．今後は，モキシフロキサシン結膜下注射をヒトに応用しその結果を検討したい．文献1）JohnT,SimsM,HoffmanC：Intraocularbacterialcontaminationduringsutureless,smallincision,single-portphacoemulsification.JCataractSurg26：1786-1792,20002）TervoT,LjungbergP,KautiainenTetal：Prospectiveevaluationofexternalocularmicrobialgrowthandaqueoushumorcontaminationduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg25：65-71,19993）WadaT,KozaiS,TajikaTetal：Prophylaticefficacyofophthalmicquinolonesinexperimentalendophthalmitisinrabbits.JOculPharmacolTher24：278-289,20084）WallinT,ParkerJ,JinYetal：Cohortstudyof27casesofendophthalmitisatasingleinstitution.JCataractRefractSurg31：735-741,20055）RamonCG,EspirituCR,CaparasVLetal：Safetyofprophylacticintracameralmoxifloxacin0.5％ophthalmicsolutionincataractpatients.JCataractRefractSurg33：63-68,20076）EndophthalmitisSurgeryGroup,EuropeanSocietyofCataract&RefractiveSurgeons：Prophylaxisofpostoperativeendophthalmitisfollowingcataractsurgery：ResultoftheESCRSmulticenterstudyandidentificationofriskfactors.JCataractRefractSurg33：978-988,20077）KimSY,ParkYH,LeeYC：Comparisonoftheeffectofintracameralmoxifloxacinandcefazolinonrabbitcornealendothelialcells.ClinExperimentOphthalmol36：367-370,20088）LockingtonD,FlowersH,YoungDetal：Assessingtheaccuracyofintracameralantibioticpreparationforuseincataractsurgery.JCataractSurg36：286-289,20109）福田正道，佐々木洋，大橋裕一：モキシフロキサシン点眼薬の家兎眼内移行動態─房水内最高濃度値（AQCmax）の測定─．あたらしい眼科23：1353-1357,200610）MamalisN,EdeihauserHF,DawsonDGetal：Toxicanteriorsegmentsyndrome.JCataractRefractSurg32：324-333,2006＊＊＊