0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（107）1273《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（9）：1273.1278，2010c〔別刷請求先〕山林茂樹：〒464-0075名古屋市千種区内山3丁目31-23医療法人碧樹会山林眼科Reprintrequests：ShigekiYamabayashi,M.D.,Ph.D.,YamabayashiEyeClinic,31-23,Uchiyama-3,Chigusa-ku,Nagoya464-0075,JAPAN片眼投与によるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果の検討山林茂樹＊1石垣純子＊2加藤基寛＊3近藤順子＊4杉田元太郎＊4冨田直樹＊5三宅三平＊2安間正子＊6＊1山林眼科＊2眼科三宅病院＊3かとう眼科クリニック＊4眼科杉田病院＊5尾張眼科＊6安間眼科OcularHypotensiveEffectandSafetyofTafluprostvs.LatanoprostinOpen-AngleGlaucomaandOcularHypertensionwithUnilateralSwitchtoTafluprost：12-WeekMulticenterParallel-GroupComparativeTrialShigekiYamabayashi1）,JunkoIshigaki2）,MotohiroKato3）,JunkoKondo4）,GentaroSugita4）,NaokiTomida5）,SampeiMiyake2）andMasakoYasuma6）1）YamabayashiEyeClinic,2）MiyakeEyeHospital,3）KatoEyeClinic,4）SUGITAEYEHOSPITAL,5）OwariGanka,6）YasumaEyeClinic原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者におけるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果を片眼投与による多施設共同並行群間比較試験にて検討した．両眼ラタノプロスト単剤使用例で，直近3回の眼圧左右差がいずれも3mmHg以下かつ3回の眼圧左右差の平均が2mmHg以下の患者48例を対象とした．無作為に片眼をタフルプロスト切り替え眼，僚眼をラタノプロスト継続眼へ割り付け，休薬期間を設けずに切り替えを行い，12週間にわたって眼圧下降効果および安全性を検討した．眼瞼色素沈着，睫毛変化および充血については，写真撮影し比較検討した．タフルプロスト切り替え群およびラタノプロスト継続群の開始時眼圧はそれぞれ16.7±3.1mmHg，16.4±3.0mmHg，点眼12週間後の眼圧はそれぞれ15.9±2.9mmHg，15.3±2.8mmHgであった．点眼12週間後の眼圧と安全性について両群間に有意な差を認めなかったが，タフルプロスト切り替え群で2例の眼瞼色素沈着の軽減例がみられた．タフルプロストはラタノプロストと同等の眼圧下降効果および安全性を有することが確認された．Theobjectiveofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyof0.0015％tafluprostophthalmicsolutiontothatoflatanoprostophthalmicsolutioninprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionviaunilateralswitchingtrialinamulticenterparallel-groupstudy.Studysubjectscomprised48patientswhoreceivedlatanoprostophthalmicsolutiononlybeforethestudyandwhoseinter-eyeintraocularpressure（IOP）differentialwaswithin3mmHg-andremainedwithin2mmHgoftheaverage-in3examinations.TheIOPatbaselineaveraged16.7±3.1mmHginthetafluprostgroupand16.4±3.0mmHginthelatanoprostgroup.AverageIOPat12weekswas15.9±2.9mmHgand15.3±2.8mmHg,respectively.Adverseeventswererecordedandocularsafetywasevaluated.Twocasesinthetafluprostgroupshoweddecreasedlidhyperpigmentation.TheIOP-loweringeffectoftafluprostwasequivalenttothatoflatanoprost.Thepresentdataindicatethattafluprostisclinicallyusefulinthetreatmentofprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（9）：1273.1278,2010〕Keywords：原発開放隅角緑内障，高眼圧症，正常眼圧緑内障，タフルプロスト，眼瞼色素沈着．primaryopenangleglaucoma,ocularhypertension,normal-tensionglaucoma,tafluprost,eyelidpigmentation.1274あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（108）はじめにb遮断点眼液は1980年代に登場して以来，緑内障治療薬の主流であったが，1990年代の終わりに強力な眼圧下降効果を有するプロスタグランジン（PG）系眼圧下降薬であるラタノプロスト点眼液が登場し，現在ではPG系眼圧下降薬が緑内障の薬物療法の主たる治療薬となった．2010年2月までにトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストが市場に加わり，ラタノプロストを含め4種類のプロスト系のPG製剤が第一選択薬の座を占めるようになった．しかし，日常診療上の選択肢は増えたものの，各点眼薬の薬理学的特徴ならびに臨床的特徴などは，治験のデータをみる限り大きな差を見いだせず，薬剤選択における指標が定まっていないのが実情である．今回の研究の対象となるタフルプロストは他のプロスト系の点眼薬と異なり，C-15の位置にフッ素原子を2つ有することが特徴のPGF2a誘導体である1）．フッ素の数と付加位置に関する研究の結果，この構造が分子の安定性，角膜移行性に寄与していることが示唆された2,3）．新薬開発における臨床試験では，安全性の面から高齢者や併用薬使用者が治験対象から除外されることや，眼圧下降作用を限られた例数で統計学的に検出する目的で対象者の眼圧が比較的高めに設定される傾向があり1），それらの結果を実際の日常診療にそのまま適用することには慎重になるべきと考える．ゆえに，市販後の臨床研究の果たす責任は重大と考える．本研究の目的は，新しく開発されたタフルプロストの有効性と安全性について市販後臨床研究により比較検討することである．I対象および方法1.実施医療機関本試験は，2009年2月から2009年8月の間に実施した．本試験に先立ち，医療法人湘山会眼科三宅病院内倫理審査委員会で上記6参加施設の本研究の倫理的および科学的妥当性が審議され承認を得た．2.対象対象は，両眼ともラタノプロスト単剤を4週間以上使用継続し，直近3回の眼圧左右差がいずれも3mmHg以下で，3回の眼圧左右差の平均が，2mmHg以下であった広義の原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者とした．試験開始前に，すべての患者に対して研究内容およびタフルプロストに関する情報を十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1観察・測定スケジュール同意取得開始日（0週）4週8週12週来院許容範囲──±2週±2週±2週文書同意（開始日までに取得）←●→───患者背景─●───自覚症状─●●●●他覚所見─●●●●角膜所見（AD分類）─●●●●視力検査（矯正）─●──●点眼遵守状況──●●●眼圧測定（Goldmann圧平式眼圧計）＊右眼から測定─●●●●眼底検査─●●●●写真撮影（充血）─●●●●写真撮影（眼瞼色素沈着，睫毛変化）─●──●有害事象─●●（発症時）同意取得1日1回夜点眼ラタノプロスト（両眼）（片眼）ラタノプロスト（片眼）タフルプロスト多施設共同平行群間比較試験4週以上12週0週4週8週12週図1試験デザイン（109）あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012753.試験方法と観察評価項目本研究のデザインを図1に，観察・測定スケジュールを表1に示す．本研究は多施設共同並行群間比較試験として実施した．両眼とも4週間以上ラタノプロスト単剤を使用継続している患者に対し，片眼をラタノプロスト継続眼，もう片眼をタフルプロスト切り替え眼に乱数表にて無作為に割りつけた．各薬剤とも1日1回夜に1滴，12週間の点眼とし，開始後4，8および12週時点の来院で観察した．ラタノプロスト使用時に洗顔などの処置を行っている症例は，処置を変更せずそのまま続けさせた．眼圧は，Goldmann型圧平式眼圧計で右眼から測定し，試験期間を通して同一症例に対しては同一検者がほぼ同じ時間帯に測定した．自覚症状は問診にて確認し，眼科検査として視力検査，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を実施した．角膜所見については，フルオレセイン染色を行い，宮田ら4）の報告に基づきAD分類を行った．すなわち点状表層角膜症（SPK）の重症度を範囲（area）と密度（density）に分け，それぞれをA0（正常）からA3（角膜全体の面積の2/3以上に点状のフルオレセインの染色を認める），D0（正常）からD3（点状のフルオレセイン染色のほとんどが隣接している）の4段階で評価し，A＋Dのスコアの推移について検討した．充血，眼瞼色素沈着，睫毛変化については，各施設で撮影条件を一定にして両眼同時にデジタルカメラで撮影した．充血所見については，充血の程度を「（.）なし」，「（＋）軽度充血」，「（＋＋）顕著な充血」の3段階で判定した．眼瞼色素沈着および睫毛変化については，0週と12週の写真を比較し，左右眼の差を「（.）なし」，「（＋）わずかに左右差あり」，「（＋＋）顕著な左右差あり」の3段階で判定した．写真判定は割り付け薬剤をマスクした状態で，2人の検者が判定し，2人の意見が一致したものを最終判定とした．試験期間中に観察された患者にとって好ましくない，あるいは有害・不快な症状や所見については薬剤との因果関係を問わず有害事象として収集した．有効性の評価は，各薬剤の点眼12週後の点眼0週眼圧に対する眼圧下降値とした．また，各薬剤の点眼12週後の実測値および点眼0週眼圧に対する眼圧下降率についても検討した．本試験結果の統計解析として，点眼12週の眼圧値，点眼12週の点眼0週眼圧に対する下降値および下降率に対し，各薬剤間のStudent-t検定を行った．また，点眼12週での両眼の眼圧下降率の回帰分析を行った．角膜所見ではA＋Dのスコアについて，各薬剤の0週と12週の比較をWilcoxonの符号付順位検定，12週の各薬剤間の比較をWilcoxonの順位和検定で検定した．各薬剤の有害事象発現件数について，c2検定を実施した．有意水準は，両側5％とした．II結果1.症例の内訳本試験には49例（男性20例，女性29例）が参加した．うち1例が，文書同意後，投与開始までに「新しい薬は心配なため」脱落し，投与開始した症例は48例であった．うち4例が有害事象の発現のため中止，1例が脱落，1例が12週時の来院が許容範囲外（17週＋3日）であったため，12週のデータが得られた症例は42例であった．2.患者背景患者背景は，表2に示すとおりであり，年齢65.8±12.6歳（平均±標準偏差），ラタノプロスト使用期間29.2±26.8月（平均±標準偏差），原発開放隅角緑内障22例（44.9％），正常眼圧緑内障20例（40.8％）および高眼圧症7例（14.3％）であった．3.有効性眼圧値は点眼0週（開始時）において，ラタノプロスト継続群16.4±3.0mmHg，タフルプロスト切り替え群16.7±3.1mmHgであった．点眼12週での眼圧値は，ラタノプロスト継続群15.0±3.0mmHg（p＜0.0001），タフルプロスト切り表2患者背景ラタノプロストタフルプロスト年齢（歳）65.8±12.6性別男性（％）20（40.8）女性（％）29（59.2）ラタノプロスト使用期間（月）29.2±26.8診断名原発開放隅角緑内障（％）22（44.9）正常眼圧緑内障（％）20（40.8）高眼圧症（％）7（14.3）0週視力1.1±0.21.0±0.30週眼圧（mmHg）16.4±3.016.7±3.10週角膜スコア（mmHg）0.7±1.00.7±1.10W（49）4W（46）8W（47）12W（42）22201816141210（病例数）：ラタノプロスト：タフルプロスト眼圧値（mmHg）図2眼圧（実測値）1276あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（110）替え群15.6±3.4mmHg（p＝0.0028）で有意差があった（図2）．点眼0週から点眼12週にかけての眼圧変化値は，ラタノプロスト継続群.1.57±2.1mmHg，タフルプロスト切り替え群.1.24±2.5mmHgで，眼圧変化率は，ラタノプロスト継続群.8.8±13.5％，タフルプロスト切り替え群.6.8±15.7％であった．試験期間中を通して両薬剤間の眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率に有意差はなかった．また，個々の症例の点眼12週における眼圧下降率について，ラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼との間に強い相関がみられた（r＝0.74，p＜0.001）（図3）．4.安全性試験期間中に認められた有害事象は，ラタノプロスト継続群20例（41.7％）およびタフルプロスト切り替え群25例（52.1％）であった．両群間の有害事象発現例数に有意差は認められなかった．おもな有害事象は，ラタノプロスト継続群で刺激感9例（18.8％），掻痒感7例（14.6％），タフルプロスト切り替え群で，掻痒感11例（22.9％），刺激感8例（16.7％）であった．試験中止に至った症例は，タフルプロスト切り替え群の4例（8.2％）であり，刺激感，異物感，掻痒感，眼痛，頭痛，鈍痛，眼脂などが認められたが，すべて軽度であり，問題となる他覚所見は認めなかった．眼瞼色素沈着について，タフルプロスト切り替え群の4例（9.8％）の患者から点眼液の切り替えで軽減が認められたとの申告があった．点眼0週と点眼12週とで写真の比較が可能であった症例は41例であり，うち2例（4.9％）でラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼の間の左右差が認められ，いずれもタフルプロスト点眼眼の眼瞼色素沈着が薄かった．眼瞼色素沈着の左右差について，自覚症状のみが3例，他覚所見のみが1例，自覚症状と他覚所見の一致が認められたのは1例であった．他覚所見で左右差が認められた2症例の写真を図4に示す．睫毛変化について，患者からの訴えはなかった．点眼0週と点眼12週とで写真の比較が可能であった症例は41例であり，うち2例（4.9％）でラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼の間に左右差が認められ，いずれもタフルプロスト点眼眼の睫毛が長い傾向が認められたが，顕著な差とはいえなかった．充血について写真判定を行った結果，点眼0週よりラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼で同様のスコア推移を示し，片眼のみスコアの悪化もしくは改善が認められた症例はなかった．角膜所見について，A＋Dスコアの推移を検討した結果，両薬剤とも点眼0週と点眼12週の間に有意な差はなかった．また，点眼0週および点眼12週において，両薬剤間に有意な差を認めなかった．その他，眼科検査において変動を認めなかった．－40－20020406080806040200－20－4012週眼圧下降率（％）ラタノプロストタフルプロスト図3点眼12週における眼圧下降率にみるラタノプロストとタフルプロストの相関ラタノプロストとタフルプロストの眼圧下降率は強く相関している．相関係数0.74，p＜0.001．12週症例A症例Bラタノプロストタフルプロストラタノプロストタフルプロスト0週図4眼瞼色素沈着に左右差がみられた2例（111）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101277III考察本研究において，タフルプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液と同等の眼圧下降を示した．タフルプロスト点眼薬の第III相臨床試験におけるキサラタンRとの比較でも両点眼薬とも同等の有効性を示していた1）．さらに，個々の症例に注目すると，点眼12週におけるタフルプロスト点眼眼とラタノプロスト点眼眼の眼圧下降率が強く相関したことから，多くの症例では両点眼薬がともに有効であることが示唆された．その一方で，タフルプロスト点眼がラタノプロスト点眼よりも有効な眼圧下降作用を示した症例があり，逆に，ラタノプロスト点眼がタフルプロスト点眼よりも有効性を示した症例もみられた（図3）．このことからPG関連点眼薬における有効性にはノンレスポンダーを含めて個人差があると考えられる．PG系の点眼薬が緑内障薬物治療における第一選択薬になってから久しく，現在でも効果不十分な場合は，異なる機序の緑内障治療薬を2剤目，3剤目と加えていくことが治療戦略としてよく採られている．しかし，本研究の結果から，1剤目で効果不十分な場合に，まず他のPG関連点眼薬に変更する意義はあると考えられた．本研究では，少なくとも1カ月以上のラタノプロスト単剤使用例が対象であり，ラタノプロスト継続群においては研究開始以前と比較して眼圧下降は認められないと予想したにもかかわらず有意な眼圧下降が認められた．この原因としては，「新たな研究への参加」ということで患者のコンプライアンスが向上したためと考えられた．本研究では片眼投与を採用した．その理由として，対象がすでにラタノプロスト点眼液を使用していることから，タフルプロスト点眼液に変更することによる眼圧変化がほとんどないか，非常に小さいことが予想されたために，眼圧日内変動や日日変動などの要因を除く必要があったためである．また，b遮断点眼薬の場合は，片眼投与により他眼にも影響を与える可能性があるが，少なくともラタノプロスト点眼薬が他眼には影響を与えないとされている6）ため，他眼への影響はないと考えた．ラタノプロスト点眼薬は防腐剤として塩化ベンザルコニウムが含有されており，緑内障治療薬が非常に長期に使用されることも相まって角膜上皮障害の発現が危惧される．今回の研究では両薬剤群ともに，点眼0週と点眼12週との間には有意な差がなく，角膜への影響はラタノプロスト点眼薬と同等と考えた．タフルプロスト点眼薬については，2010年より点眼液中の塩化ベンザルコニウム含有量が大幅に低減されていることから，防腐剤による角膜への影響はさらに減少するものと考える．睫毛の伸長については，すでにラタノプロスト点眼薬の使用によって両眼とも変化をきたしており，新たにタフルプロスト点眼薬に変更しても変化は認められなかった．今回は点眼0週と点眼12週時点の写真の比較判定により変化を検討したが，両眼とも同じ条件での撮影ではあるものの，睫毛の本来の長さや伸びる角度にばらつきがあって正確な判定が困難であった．睫毛への影響に関する詳細な評価については今後の研究を待ちたい．緑内障点眼薬においてPG関連製剤は強力な眼圧下降作用を有しており，b遮断点眼薬でみられるような全身性の副作用は少ないが，眼瞼色素沈着は頻度の高い副作用と考えなければならない．日本人においては虹彩色素沈着が発症しても細隙灯顕微鏡での観察以外では判別しにくいが，下眼瞼の色素沈着は美容的な見地から見逃すことができず，患者によっては精神的なダメージを与える可能性がある．臨床試験の結果を考慮すると，当初，本研究ではタフルプロスト点眼薬への切り替えによっても，眼瞼色素の変化はまず変わらないものと予想したが，患者からの「眼瞼の黒さが減少した」という自覚の訴えが4例あった．そのなかの1例と自覚がなかった1例の計2例について，2人の医師による写真判定の結果，明らかにタフルプロスト点眼眼でラタノプロスト点眼眼と比較して色素沈着が少ないことが判明した．培養メラノーマ細胞を使用したinvitro試験の結果，タフルプロストのメラニン合成能をラタノプロストと比較した結果，ラタノプロストが用量依存性にメラニン合成を増加させるのに対して，タフルプロストではほとんど変化がみられなかったこと2）から，タフルプロストのメラニン合成能が臨床でも低い可能性は十分考えられた．臨床では，ラタノプロスト中止により約7週間で消失するか減弱し8），ラタノプロストから他の薬剤に変更後6カ月で約30％の症例で眼瞼色素沈着が軽減したという報告9）や，またラタノプロストによる眼瞼色素沈着がワセリン塗布後の点眼指導によって3カ月後に色素軽減を認めた報告6）から，本研究においても，タフルプロスト点眼液へ変更して12週間が経過することによりラタノプロスト点眼薬の影響が減少したことも考えられる．しかし一方で，タフルプロスト点眼薬単剤使用例でも眼瞼色素沈着がみられた文献報告がある7）．また，タフルプロスト点眼薬の眼内移行に関する研究はすでに行われているが，眼瞼皮膚への移行や皮膚での代謝に関する研究は存在しないことから，薬物動態面を含めて考察するに際しては，今後の研究成果を待たなければならないと考える．なお，PG系緑内障点眼薬の色素沈着の研究調査としては，24カ月の長期使用によるタフルプロストとラタノプロストの無作為割り付け二重盲検比較試験においては，写真による判定で，虹彩色素沈着についてタフルプロストのほうが若干少ない傾向を示したものの統計学的有意差はなかったという報告7）や，皮膚科領域で使用されている装置を使用して皮膚の色素量を定量化して検討したところ，ウノプロストン，ラ1278あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（112）タノプロスト，チモロールのいずれの点眼液の使用によっても下眼瞼の色素沈着は同等であったという報告10）があり，対象とする組織や色素沈着の判定方法などによって結果が異なる．本研究においても他の報告と同様に写真判定を採用しているが，同じ条件で両眼を同一写真で撮影することによって片眼のみの切り替え効果を観察したために，眼瞼色素沈着の非常に小さい変化を左右差として示した症例を検出することができたと考える．以上より，タフルプロスト点眼液では眼瞼色素沈着が少ない可能性があるものの，いまだ症例数が少ないため，眼圧下降作用でも明らかになったように個体差による可能性があり，今後の研究成果を待ちたい．今回の研究によって，タフルプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液と同等の眼圧下降効果ならびに安全性を有することが確認された．眼圧下降効果においてはラタノプロスト点眼液と同様に効果不十分の症例が少数みられた．安全性は同等であったが，眼瞼色素沈着はラタノプロスト点眼剤よりも少ない可能性も示唆された．タフルプロストはラタノプロストと同等に臨床使用できる有用性のある薬剤と考えられる．文献1）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20082）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：NewfluoroprostaglandinF2aderivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20033）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20044）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19945）ZiaiN,DolanJW,KacereRDetal：TheeffectsonaqueousdynamicsofPhXA41,anewprostaglandinF2aanalogue,aftertopicalapplicationinnormalandocularhypertensivehumaneyes.ArchOphthalmol111：1351-1358,19936）大友孝昭，貴田岡マチ子：プロスタグランジン系点眼薬の眼瞼色素沈着の発現を少なくするための一工夫．あたらしい眼科24：367-369,20077）UsitaloH,PillunatLE,RopoA：Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015％versuslatanoprost0.005％eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension：24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88：12-19,20108）WandM,RitchR,IsbeyEKetal：Latanoprostandperiocularskincolorchanges.ArchOphthalmol119：614-615,20019）泉雅子，井上賢治，若倉雅登ほか：ラタノプロストからウノプロストンへの変更による眼瞼と睫毛の変化．臨眼60：837-841,200610）井上賢治，若倉雅登，井上次郎ほか：プロスタグランジン関連薬点眼薬およびチモロール点眼薬による眼瞼色素沈着頻度の比較検討．あたらしい眼科24：349-353,2007＊＊＊
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片眼投与によるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果の検討
2010年9月30日 木曜日Dynamic Contour Tonometer を用いた，ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降率の比較
2010年9月30日 木曜日0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（103）1269《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（9）：1269.1272，2010cはじめに原発開放隅角緑内障の治療の目的は，眼圧を下げることにより緑内障性の視野障害を抑制することにある1）．眼圧が統計学的に正常域にある正常眼圧緑内障の治療においても眼圧下降の重要性が指摘されている2）．点眼薬による眼圧下降は，過去の約10年において，高い眼圧下降作用と安全性でプロスタグランジン製剤が重要な位置を占めるようになった3）．プロスタグランジン誘導剤は房〔別刷請求先〕白木幸彦：〒526-8580長浜市大戌亥町313市立長浜病院眼科Reprintrequests：YukihikoShiraki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NagahamaCityHosptal,313Ohinui-cho,Nagahama526-8580,JAPANDynamicContourTonometerを用いた，ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの眼圧下降率の比較白木幸彦山口泰孝梅基光良植田良樹市立長浜病院眼科DynamicContourTonometerUsedtoCompareEffectsofLatanoprost,TravoprostandTafluprostinGlaucomaYukihikoShiraki,YasutakaYamaguchi,MitsuyoshiUmemotoandYoshikiUedaDepartmentofOphthalmology,NagahamaCityHospital目的：ラタノプロスト（LA），トラボプロスト（TR），タフルプロスト（TA）の眼圧下降作用を，Dynamiccontourtonometer（DCT）とGoldmannapplanationtonometer（GAT）を用いて評価する．対象および方法：対象は緑内障の日本人患者32症例58眼（開放隅角緑内障13眼，正常眼圧緑内障45眼）．無点眼，もしくはwash-out後の眼圧をベースライン眼圧（BL）とし，その後1眼に対し，LA，TR，TAを1剤ずつ順次使用し，それぞれの点眼後の眼圧を測定した．結果：BLはGAT18.7±3.9mmHg，DCT23.5±4.3mmHg．点眼後眼圧はGATでは，LA，TR，TAの順に16.7±3.9mmHg，15.6±2.9mmHg，16.2±3.3mmHg．DCTでは19.7±4.0mmHg，18.5±3.4mmHg，19.3±3.2mmHgであり，3剤ともBLよりも有意差をもって眼圧が低下したが，3剤間では有意差はなかった．平均眼圧下降率は，GATではLA，TR，TAの順に，11.1±17.4％，16.7±14.6％，13.7±13.1％，DCTでは15.2±16.0％，21.4±12.0％，17.9±11.3％．眼圧下降率ではDCTでのLA，TR間のみ有意差を得た．Method：Participantscomprised32patients（58eyes）withopen-angleglaucoma（13eyes）,ornormal-tensionglaucoma（45eyes）,allofJapaneseorigin.Patientswereswitchedamonglatanoprost（LA）,travoprost（TR）,andtafluprost（TA）fora2-4weektreatmentperiodaftera2-4weekmedicine-freeperiod.Intraocularpressure（IOP）wasmeasuredatuntreatedbaselineandattheendofeachtreatmentperiod,usingGoldmannapplanationtonometer（GAT）andDynamiccontourtonometer（DCT）.Result：ThemeanIOPatbaselinewas18.7±3.9mmHg（GAT）and23.5±4.3mmHg（DCT）.Themeanpost-treatmentIOPresultwithGATwas16.7±3.9mmHg（LA）,15.6±2.9mmHg（TR）,and16.2±3.3mmHg（TA）.TheresultwithDCTwas19.7±4.0mmHg（LA）,18.5±3.4mmHg（TR）,and19.3±3.2mmHg（TA）.AllmedicationssignificantlyreducedmeanIOPfrombaseline.TheefficacyofIOPreductionshowednosignificantdifferenceamongmedicationswitheitherIOPmeasurement.TheIOPreductionpercentageasmeasuredbyGATwas11.1±17.4％（LA）,16.7±14.6％（TR）,and13.7±13.1％（TA）；asmeasuredbyDCTitwas15.2±16.0％（LA）,21.4±12.0％（TR）,and17.9±11.3％（TA）.TheDCT-measuredreductionrateforTRwassignificantlygreaterthatforLA.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（9）：1269.1272,2010〕Keywords：ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト，眼圧，Dynamiccontourtonometer（DCT）．latanoprost,travoprost,tafluprost,intraocularpressure,Dynamiccontourtonometer（DCT）.1270あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（104）水産生に影響なく房水流出を増大するとされており4），海外ではラタノプロスト，ウノプロストン，トラボプロスト，ビマトプロストなどのプロスタングランジン製剤が臨床使用されている．長年にわたり日本においては，ラタノプロスト，ウノプロストンのみが臨床使用ができる状況であったが，近年，トラボプロスト，タフルプロストの2種が臨床でも使用することができるようになった．ビマトプロストはラタノプロストより有効に緑内障や高眼圧症の眼圧を下降させる5），もしくはラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストが有効に眼圧を下降させるが相互に有意の違いがない6）など，施設により内容が異なることがあり，その視野など視機能についての長期的な影響もよく知られてはいない．さらに，日本における後発薬は日本人に対しての臨床報告はまだ少ない．特にタフルプロストは，海外でも発売されてから日が浅く，報告自体が少ない．適正使用のためには，まずは短期使用での眼圧下降の程度や有効性についての比較検討が必要である．今回筆者らは，通常診療において，緑内障ガイドライン7）で推奨されている治療トライアルを，ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストにおいて順次実施した．眼圧下降に最も有効な薬剤を各症例について知る必要があるため，同一症例に対して3剤を順次切り替えて，その眼圧下降作用を評価した．眼圧測定法もGoldmannapplanationtonometer（GAT）に加え，Dynamiccontourtonometer（DCT）を用いた．I対象および方法当院において視神経乳頭陥凹とそれに一致する視野障害から広義の原発開放隅角緑内障と診断された症例のうち，ラタノプロストのみを使用中，もしくは無点眼の症例で点眼が必要と判断された症例で，通常診療にあたって3剤を比較して最も有効なものを使用することに同意が得られた32症例58眼で検討を行った．落屑症候群を有する者，内眼手術歴がある者は除外した．男性は12症例22眼，女性は20症例36眼．年齢は71.9±9.4歳（44.87歳）．緑内障の類型の内訳は狭義の原発開放隅角緑内障13眼，正常眼圧緑内障45眼であった．今回の研究開始まで無点眼であった症例は6眼であった．研究期間は2009年7.10月であった．もともと無点眼であった症例は点眼前の眼圧を，点眼中の症例は2.4週間の無点眼期間を設けてその後の眼圧をベースラインとした．その後ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの3剤を1種類ずつ順次切り替えたうえ，2.4週間使用後の眼圧を点眼後の眼圧とした．眼圧測定の時間帯はなるべく同一にした．3種点眼の順番は無作為とし，これについての検討はしていない．眼圧測定方法はGATに加え，DCTを用いた．DCTは圧センサーを用いた眼圧測定方法で，角膜厚の影響を受けにくく，拡張期眼圧とともに眼球脈波（ocularpulseamplitude：OPA）も測定することができ，拡張期眼圧に眼球脈波の値を加えることによって収縮期眼圧も測定することができるものである．小数点以下一桁まで表示することができるため，より低眼圧領域での正確な解析に有用と考えられる8,9）．今回GAT値，DCT値を用いて眼圧下降値と下降率を算出した．測定値は個人情報とまったく分離してデータ解析に用い，すべての手順はヘルシンキ宣言にのっとって行った．データの収集と公開に関しては当院の倫理委員会の了承を得て行った．統計学的検討は，2群間の差はt-testを行った．3剤の比較には分散分析を行い，有意差を認めた場合は多重比較（Tukey）を行った．p＜0.05で有意差ありとした．II結果各点眼平均期間はラタノプロスト16.8日，トラボプロスト14.7日，タフルプロスト15.1日であった．ベースライン眼圧はGAT18.7±3.9mmHg，DCT23.5±4.3mmHgであった．GATでの点眼後眼圧はラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの順に16.7±3.9mmHg，15.6±2.9mmHg，16.2±3.3mmHgで，DCTでは19.7±4.0mmHg，18.5±3.4mmHg，19.3±3.2mmHgであった（図18.7±3.916.7±3.915.6±2.916.2±3.3BLLATRTA35302520151050GAT眼圧（mmHg）23.5±4.319.7±4.018.5±3.419.3±3.2BLLATRTA35302520151050DCT眼圧（mmHg）図1各種眼圧測定法によるベースライン（BL）とラタノプロスト（LA），トラボプロスト（TR），タフルプロスト（TA）の平均眼圧値（105）あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012711）．どちらの眼圧測定値においても，3剤すべてで優位にベースラインより眼圧下降作用を認めた（p＜0.01）．3剤間は，分散分析において有意差は認めなかった．平均眼圧下降率は，GATではラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストの順に，11.1±17.4％，16.7±14.6％，13.7±13.1％で，DCTでは15.2±16.0％，21.4±12.0％，17.9±11.3％であった（図2）．3剤間で，統計学的に有意差を認めたのはDCT値でのラタノプロストとトラボプロスト間（p＝0.027）のみであったが，トラボプロストがどちらの眼圧値においても高い眼圧下降率を有する傾向を認めた．眼圧下降率を眼圧測定法，点眼薬別に10％以下，10％から20％，20％から30％，30％以上に分け，それぞれが占める割合を図3に表示した．GATでは特に3剤の間に大きな違いはみられなかった．DCTでは，ラタノプロストに比べ，トラボプロスト，タフルプロストともに10％以上の眼圧下降率を示した症例が増えていた．タフルプロストでは，20％以上の高い効果を示した割合はラタノプロストと同程度であった．一方，トラボプロストはラタノプロストに比べて20％以上の眼圧下降を示す症例が増加した．各症例に対し最も眼圧下降率が高かった薬剤の内訳は図4のようになった（3剤とも10％以下の眼圧下降率を示したものは無効とした．GATの結果とDCTの結果に差異がなかったためDCTでの結果のみ記載した）．ラタノプロストは14％（8眼），トラボプロスト48％（28眼），タフルプロスト31％（18眼），無効は7％（4眼）であった．トラボプロストが半数の症例で最も高い効果を示した．11.1±17.416.7±14.613.7±13.1（％）LATRTA15.2±16.021.4±12.017.9±11.3LATRTA50403020100－10（％）50403020100－10GATDCT図2各種眼圧測定法によるラタノプロスト（LA），トラボプロスト（TR），タフルプロスト（TA）の平均眼圧下降率LA39.7TR37.9TA■：10％以上■：10～20％■：20～30％■：30％以上50.0LA37.9TRGATDCT20.7TA24.125.931.017.231.025.98.613.820.719.017.212.112.124.137.917.243.119.013.8100806040200（％）図3各種眼圧測定法によるラタノプロスト（LA），トラボプロスト（TR），タフルプロスト（TA）の眼圧下降率の内訳50.040.030.020.010.00.035.9LA（％）a19.3TR20.5TA50.040.030.020.010.00.025.6TR（％）b13.3LA14.9TA50.040.030.020.010.00.021.3TA（％）c7.6LA15.6TR図5同一症例のなかで，最も効果のある薬剤と他の2剤の平均眼圧下降率a：ラタノプロスト（LA）が最有効薬の症例，b：トラボプロスト（TR）が最有効薬の症例，c：タフルプロスト（TA）が最有効薬の症例．TR48％TA31％LA14％無効7％図4DCTにおいて各症例で最も効果の高かった薬剤の内訳LA：ラタノプロスト，TR：トラボプロスト，TA：タフルプロスト．1272あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（106）さらに，最も効果の高い薬剤の眼圧下降率と，他の2剤の薬剤の平均眼圧下降率（DCT値）を算出し，同一症例のなかで，最も効果のある薬剤と他の2剤の効果の差がどれほどあるのかを検討した．ラタノプロストが最有効薬の症例（8眼）での各点眼薬の平均眼圧下降率は，ラタノプロスト35.9％に対し，トラボプロスト19.3％，タフルプロスト20.5％（図5-a）．トラボプロストが最有力の症例（28眼）では，トラボプロスト25.6％に対し，ラタノプロスト13.3％，タフルプロスト14.9％（図5-b）．タフルプロストが最有効薬の症例（18眼）では，タフルプロスト21.3％に対し，ラタノプロスト7.6％，トラボプロスト15.6％であった（図5-c）．ラタノプロストが最有効薬の場合は，他の2剤の効果が高いだけに，それよりも高い効果をラタノプロストは認めた．一方，タフルプロストが最有効薬の場合はラタノプロストの効果が低い傾向にあった．III考按眼圧下降作用においてはトラボプロストが比較的高い効果があることが示されたが，統計学的な有意差は，DCTで測定された下降率についてラタノプロストとトラボプロスト間で認めたのみであった．すべてにおいてトラボプロストが最有効なわけではなく，症例によってはラタノプロスト，もしくはタフルプロストが最も眼圧下降率が高かった．日内変動や季節変動などの影響10）は考えねばならないが，各症例に対して，最も眼圧下降作用のある薬剤は一様ではないとも考えられ，慎重な点眼薬の選択が必要と思われる．眼圧下降作用に関しては，GATに比べ，DCTでより変化が鋭敏に示されている．DCTでは小数点以下一桁まで測定できる．今回の解析には正常眼圧緑内障が多く含まれており，低眼圧の症例での変化がより正確に反映された可能性がある．また眼圧の平均値で集団を2分して，3剤の眼圧下降率を集団間で比較したが，低眼圧側の集団で下降率が低値すなわち無効となる症例が増加することを除き著明な有効性の違いは集団間でみられなかったため，今回は全体の解析を報告するにとどめた．DCTでは，OPA値の測定が可能であり，拡張期眼圧に加え，DCT値にOPA値を加えた収縮期眼圧も測定することができる．OPA値については，脈絡膜循環を反映するとの報告がある11）が，その値が臨床的に緑内障に対してどのような影響を与えるかは明らかな結論はない．筆者らは収縮期眼圧（DCT＋OPA）に関しても同様の検討を行ったが，拡張期眼圧（DCT）での結果と特に大きな違いはみられなかったため本報告からは省いた．文献1）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20002）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19983）AlexanderCL,MillerSJ,AbelSR：Prostaglandinanalogtreatmentofglaucomaandocularhypertension.AnnPharmacother36：504-511,20024）LimKS,NauCB,O’ByrneMM：Mechanismofactionofbimatoprost,latanoprost,andtravoprostinhealthysubjects.Ophthalmology115：790-795,20085）NoeckerRS,DirksMS,Bimatoprost/LatanoprostStudyGroup：Asix-monthrandomizedclinicaltrialcomparingtheintraocularpressure-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithocularhypertensionorglaucoma.AmJOphthalmol135：55-63,20036）OrzalesiN,RossettiL,BottoliAetal：Comparisonoftheeffectsoflatanoprost,travoprost,andbimatoprostoncircadianintraocularpressureinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology113：239-246,20067）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン．日眼会誌107：125-157,20038）冨山浩志，石川修作，新垣淑邦ほか：DynamicContourTonometer（DCT）とGoldmann圧平眼圧計，非接触型眼圧計の比較．あたらしい眼科25：1022-1026,20089）山口泰孝，梅基光良，木村忠貴ほか：DynamicContourTonometerによる眼圧測定と緑内障治療．あたらしい眼科26：695-699,200910）GiuffreG,GiammancoR,DardanoniGetal：Prevalenceofglaucomaanddistributionofintraocularpressureinapopulation.ActaOphthalmolScand73：222-225,199511）TrewDR,SmithSE：Postualstudiesinpulsatileocularbloodflow：II.Chronicopenangleglaucoma.BrJOphthalmol75：71-75,1991＊＊＊
Humphrey 視野検査の固視不良例の検討
2010年9月30日 木曜日0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（97）1263《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（9）：1263.1268，2010cはじめに緑内障治療の目的は視野障害の進行を停止または遅延させ，残存視野を維持することで，そのための治療として高いエビデンスが得られているのが眼圧下降である1,2）．眼圧下降治療として点眼薬治療，レーザー治療，手術治療が行われている．眼圧下降の評価は眼圧値で行われている．一方，残存視野の維持が最終目標であるが，視野障害は視野検査により評価されている．視野検査には動的視野検査（Goldmann視野計）と静的視野検査がある．静的視野検査としてHumphrey視野計やオクトパス視野計が用いられることが多い．Humphrey視野検査の問題点として，自覚的検査のために固視状態が悪くなると検査の信頼性が低くなる点があげられ〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANHumphrey視野検査の固視不良例の検討井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座AnalysisofFixationLossinHumphreyVisualFieldTestKenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineHumphrey視野検査における患者の固視状態と固視不良の原因についてプロスペクティブに検討した．Humphrey視野プログラム中心30-2SITA-Standardを施行した558例558眼を対象とした．固視不良率が20％未満（固視良好群）と20％以上（固視不良群）に分類した．患者背景（性別，年齢，矯正視力，病型，測定時間，meandeviation値）を両群で比較した．検査終了後に選択式のアンケート調査を行い，両群で比較した．固視不良に寄与する因子を重回帰分析で解析した．バリマックス法で各因子の関連性について因子分析を行った．固視良好群は454例，固視不良群は104例であった．性別，病型，meandeviation値は両群で同等であった．固視不良群で平均年齢が高く，矯正視力が低く，測定時間が長く，睡眠時間が短かった．重回帰分析では測定時間（p＜0.001），睡眠時間（p＝0.0001）のみと有意に関連していた（R2＝0.12）．バリマックス法では固視不良と睡眠時間の関連が強かった．高齢で，矯正視力が低く，前夜の睡眠時間の短い患者がHumphrey視野検査を受ける際に，検者は患者の固視に注意を要したほうがよい．WeprospectivelyinvestigatedthereliabilityoftheHumphreyvisualfieldtest,inastudyinvolving558eyesof558patientswhoreceivedtheHumphreyvisualfieldtestprogram30-2SITA-Standard.Thepatientsweredividedintotwogroupsaccordingtofixationlossrate：over20％（High-fixationlossgroup）andunder20％（Lowfixationlossgroup）.Gender,age,correctedvisualacuity,disease,testdurationandmeandeviationoftheHumphreyvisualfieldtestwerecomparedbetweenthegroups.Afterthetest,aquestionnairewasgiven；theresultswerethencomparedbetweenthegroups.Regressionanalysiswasalsoperformed.Therelationofthesefactorstofixationlosswasanalyzedbythevarimaxmethod.TheHigh-fixationlossgroupcomprised454patients；theLowfixationlossgroup,104patients.Gender,diseaseandmeandeviationweresimilar.IntheHigh-fixationlossgroup,agewashigher,correctedvisualacuitylower,testtimelongerandsleepingtimeshorterthanintheLow-fixationlossgroup.Inregressionanalysis,testduration（p＜0.001）andsleepingtime（p＝0.0001）weresignificantlycorrelatedwiththefixationlossrates（R2＝0.12）.Thevarimaxmethoddisclosedastrongrelationbetweenfixationlossandsleepingtime.InadministeringtheHumphreyvisualfieldtest,careshouldbetakenregardingfixationinpatientswhoareelderly,havelowercorrectedvisualacuityandhadashortsleepingtimethepreviousnight.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（9）：1263.1268,2010〕Keywords：Humphrey視野検査，SITA-Standard，固視不良，信頼性．Humphreyvisualfieldtest,SITA-Standard,fixationloss,reliability.1264あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（98）る．Humphrey視野検査における患者の固視状態については多くの報告がある3.6）が，固視不良の原因まで探求した報告は少ない6）．今回，Humphrey視野検査における患者の固視状態と固視不良の原因についてプロスペクティブに検討した．I対象および方法2009年2月に井上眼科病院でHumphrey視野プログラム中心30-2Swedishinteractivethresholdingalgorithm（SITA）-Standardを施行した558例558眼（男性232例232眼，女性326例326眼）を対象とした．平均年齢は57.7±13.1歳（平均±標準偏差）（20.87歳）であった．Humphrey視野計はCarlZeissOphthalmicSystems社製740，740i，745，750iのいずれかを使用し，それぞれSizeIIItarget，背景輝度31.5°を用いた．Humphrey視野検査は午前8時30分から午後5時の診療時間内に行った．検査室内には6台のHumphrey視野計が設置されているが，検査台は無作為に選択された．検査室内は室温26.27℃，湿度55.65％であった．両眼検査施行例では右眼を先に左眼を後に検査を行い，右眼の結果を解析に用いた．固視不良率が20％未満（固視良好群）と20％以上（固視不良群）に分類した．患者背景〔性別，年齢，矯正視力（logMAR），病型，測定時間，meandeviation（MD）値〕を両群で比較した（対応のないt検定）．Humphrey視野検査終了後に選択式のアンケート調査を行った．その内容は，Humphrey視野検査の経験（初めて，2回目，3回目，4回目以上），Humphrey視野検査の説明の理解度（大変分かり易い，だいたい分かった，大変分かりにくい，どちらとも），検査時疲れたか（全く疲れない，ほとんど疲れない，やや疲れた，とても疲れた，どちらとも），検査時の姿勢は（全く辛くない，ほとんど辛くない，やや辛い，とても辛い，どちらとも），検査に集中できたか（集中できた，まあ集中できた，あまり集中できない，全く集中できない，どちらとも），室温は（大変暑い，少し暑い，丁度良い，少し寒い，大変寒い），隣の声などが気になるか（気にならない，ほとんど気にならない，やや気になった，とても気になった，どちらとも），検査は上手くできたか（大変上手くできた，だいたい上手くできた，あまり上手くできない，全く上手くできない，どちらとも），検査時間は（5分位，5.10分，10.15分，15分以上，その他），体調は（大変良い，まあ良い，少し悪い，悪い，どちらとも），睡眠時間は（8時間以上，6.8時間，4.6時間，4時間未満，寝ていない），空腹か満腹か（空腹，少し空腹，丁度良い，少し満腹，満腹）とした．統計学的検討は有効回答数に対してc2検定を用いた．固視不良に寄与する因子を重回帰分析で解析した．患者背景とアンケートの各因子を独立変数，固視不良率を従属変数とした．固視不良に関わる因子の評価に，固視不良と，性別，年齢，病名などの背景因子およびアンケート12項目の合計20項目について因子分析（バリマックス法）を行い，20対の尺度より固有値1以上の7因子を抽出した．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果固視良好群は454例（81.4％），固視不良群は104例（18.6％）であった．患者背景は，性別は固視良好群が男性196例，女性258例，固視不良群が男性36例，女性68例で同等であった（表1）．平均年齢は固視良好群が56.7±13.2歳，固視不良群が61.9±11.9歳で，固視不良群のほうが有意に高表1背景因子固視良好群（n＝454）固視不良群（n＝104）p値性別男性196例：女性258例男性36例：女性68例NS平均年齢（歳）56.7±13.261.9±11.9p＜0.01矯正視力（logMAR）.0.03±0.130.02±0.23p＜0.01病型NS緑内障58.6％54.8％緑内障疑い34.8％37.5％高眼圧症5.7％4.8％視神経炎0.7％2.9％視神経萎縮0.2％0.0％測定時間（min/s）7￠06.±1￠19.8￠00.±1￠15.p＜0.001Meandeviation（dB）.3.74±5.86.3.47±5.97NS（99）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101265かった（p＜0.01）．矯正視力（logMAR）は固視良好群が.0.03±0.13，固視不良群が0.02±0.23で，固視良好群のほうが有意に高かった（p＜0.01）．病型は固視良好群が緑内障58.6％，緑内障疑い34.8％，高眼圧症5.7％，視神経炎0.7％，視神経萎縮0.2％，固視不良群が緑内障54.8％，緑内障疑い37.5％，高眼圧症4.8％，視神経炎2.9％，視神経萎縮0％で同等であった．測定時間は，固視良好群が7分6秒±1分19秒，固視不良群が8分0秒±1分15秒で，固視不良群のほうが有意に長かった（p＜0.01）．MD値は固視良好群が.3.74±5.86dB，固視不良群が.3.47±5.97dBで同等であった．アンケート結果は，Humphrey視野検査の経験，検査の説明の理解度，検査時疲れたか，検査時の姿勢は，検査に集中できたか，室温は，隣の声などが気になるか，検査は上手くできたか，検査時間は，体調は，空腹か満腹かの各項目は固視良好群と固視不良群で同等であった（表2）．睡眠時間は，固視良好群が8時間以上3.3％，6.8時間47.1％，4.6時間46.3％，4時間未満3.3％，寝ていない0％，固視不良群が8時間以上6.7％，6.8時間42.3％，4.6時間42.3％，4時間未満8.7％，寝ていない0％で，固視良好群のほうが有意に長かった（p＜0.05）．重回帰分析においては，測定時間（p＜0.001），睡眠時間（p＝0.0002）のみが固視不良率と有意に関連していた（R2＝0.12,p＜0.05）（表3）．バリマックス法においては，「疲れ」表2aアンケート結果1-1検査経験1-2検査の説明について1-3検査時疲れたか1-4検査時の姿勢は固視良好群454例初めて9.7％大変分かり易い64.8％全く疲れない8.6％全く辛くない22.0％2回目9.0％だいたい分かった31.3％ほとんど疲れない24.2％ほとんど辛くない44.7％3回目12.6％少し分かりにくい2.4％やや疲れた57.3％やや辛い25.3％4回目以上68.5％大変分かりにくい0.7％とても疲れた9.5％とても辛い1.5％空白0.2％どちらとも0.7％どちらとも0.2％どちらとも6.2％──空白0.2％空白0.2％空白0.2％固視不良群104例初めて14.4％大変分かり易い62.5％全く疲れない9.6％全く辛くない18.3％2回目9.6％だいたい分かった39.4％ほとんど疲れない23.1％ほとんど辛くない43.3％3回目9.6％少し分かりにくい0.0％やや疲れた51.0％やや辛い32.7％4回目以上66.3％大変分かりにくい0.0％とても疲れた16.3％とても辛い1.0％空白0.0％どちらとも0.0％どちらとも0.0％どちらとも4.8％──空白0.0％空白0.0％空白0.0％p値NSNSNSNS表2bアンケート結果1-5検査に集中できたか1-6室温は1-7隣の声などが気になるか1-8検査は上手くできたか固視良好群454例集中できた32.6％大変暑い1.5％気にならない33.7％大変上手くできた5.1％まあ集中できた56.8％少し暑い22.9％ほとんど気にならない39.4％だいたい上手くできた66.3％あまり集中できない9.7％丁度良い75.3％やや気になった24.0％あまり上手くできない21.4％全く集中できない0.4％少し寒い0.0％とても気になった1.3％全く上手くできない0.4％どちらとも0.2％大変寒い0.0％どちらとも1.3％どちらとも6.6％空白0.2％空白0.2％空白0.2％空白0.2％固視不良群104例集中できた33.7％大変暑い3.8％気にならない30.8％大変上手くできた7.7％まあ集中できた52.9％少し暑い16.3％ほとんど気にならない41.3％だいたい上手くできた56.7％あまり集中できない12.5％丁度良い79.8％やや気になった25.0％あまり上手くできない28.8％全く集中できない0.0％少し寒い0.0％とても気になった1.9％全く上手くできない0.0％どちらとも1.0％大変寒い0.0％どちらとも1.0％どちらとも6.7％空白0.0％空白0.0％空白0.0％空白0.0％p値NSNSNSNS1266あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（100）「姿勢」「体調」の身体的要素が因子1，「年齢」「測定時間」「検査経験」の時間的要素が因子2，「性別」「経験」が因子3，「病名」「眼圧」の疾患的要素が因子4，「固視不良」「睡眠時間」が因子5，「集中できた」「隣の声が気になる」「上手くできた」の集中力が因子6，「室温」「測定時間」の環境的要素が因子7の影響を強く受けることがわかった（表4）．その中でも「固視不良」（負荷量0.721）と「睡眠時間」（負荷量0.745）は，7つの因子のなかで相互の負荷量が高く，関連が強かった．III考按今回，固視状態の評価としてHeijl-Krakau法7）を用いた．これはMariotte盲点に定期的に検査視標を呈示して，応答があると固視不良とする方法で，20％までが正常範囲と定義されている．その他に一般的に偽陽性率，偽陰性率も固視状態の評価に用いられている．偽陽性率は検査視標を呈示していないにもかかわらず間違って応答した割合である．偽陰性率は視野検査中に一度応答のあった部位に再び高輝度の視標を呈示しても応答しなかった割合である．偽陽性率，偽陰性率ともに33％以上で信頼性が低いとされている．視野検査のプログラムにより閾値測定法が異なる．Humphrey視野検査ではfullthreshold法が閾値測定法の基本である．Fullthreshold法は4dBステップで輝度を変化させ，被検者の応答が変化したら，逆方向に2dBステップで輝度を変化させ，再び被検者の応答が変化した点で測定を終了する．この方式では検査に時間がかかるという欠点があった．そこでSITA法が新しく開発された8）．SITA法は閾値の推定に最尤法を応用しているのが特色である．1回の視標呈示ごとに，被検者の応答により閾値を統計的に推定し，その推定した閾値の視標をつぎに呈示する．このくり返しにより測定精度を落とすことなく，従来のfullthreshold法の約1/2の測定時間となった9.11）．しかしSITA法では，閾値決定に多数の正常者および緑内障患者から得られた視野を用いているため，基本的には緑内障専用のアルゴリズムと考えられる．過去のHumphrey視野検査における固視状態の報告では，固視不良率は7.38.5％，偽陽性率は0.5％，偽陰性率は0.17％である3.6）．しかしこれらの検討はいずれもfull表2cアンケート結果1-9検査時間は2-1体調は2-2睡眠時間は2-3空腹か満腹か固視良好群454例5分位27.8％大変良い11.7％8時間以上3.3％空腹3.5％5～10分57.7％まあ良い66.7％8～6時間47.1％少し空腹23.3％10～15分12.6％少し悪い16.7％6～4時間46.3％丁度良い63.7％15分以上1.3％悪い1.3％4時間未満3.3％少し満腹8.4％その他0.4％どちらとも3.3％寝てない0.0％満腹0.9％空白0.2％空白0.2％空白0.2％空白0.2％固視不良群104例5分位26.0％大変良い11.5％8時間以上6.7％空腹1.9％5～10分52.9％まあ良い61.5％8～6時間42.3％少し空腹26.9％10～15分19.2％少し悪い20.2％6～4時間42.3％丁度良い61.5％15分以上1.0％悪い3.8％4時間未満8.7％少し満腹7.7％その他1.0％どちらとも2.9％寝てない0.0％満腹1.9％空白0.0％空白0.0％空白0.0％空白0.0％p値NSNS＜0.05NS表3重回帰分析要因回帰系数標準回帰係数p値性別0.0440.060.18年齢0.0020.0670.156矯正視力（logMAR）0.1170.0470.289病型0.0240.0340.431測定時間.0.00010.22＜0.001アンケート1-1検査経験0.0110.030.4781-2検査の説明について0.0080.0140.7481-3検査時疲れたか.0.01.0.0420.3961-4検査時の姿勢は.0.03.0.0860.0741-5検査に集中できたか0.0110.020.6951-6室温は.0.05.0.0610.1511-7隣の声などが気になるか0.0070.0160.711-8検査は上手くできたか0.010.0250.5971-9検査時間は0.0040.0220.592-1体調は.0.011.0.0260.5482-2睡眠時間は0.0390.1560.00022-3空腹か満腹か.0.026.0.0450.277（R2＝0.124）（101）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101267threshold法による結果である．Nelson-Quiggら3）は，54例の健常人，36例の高眼圧症患者，20例の初期緑内障患者について報告した．健常人では固視不良率19.4％，偽陽性率と偽陰性率0％，高眼圧症患者では固視不良率22％，偽陽性率2.8％，偽陰性率0％，初期緑内障患者では固視不良率30％，偽陽性率0％，偽陰性率5％であった．Katzら4）は，はじめて視野検査を行った88例の緑内障患者と25例の健常人について報告した．緑内障患者では固視不良率23％，偽陽性率3.4％，偽陰性率17％，健常人では固視不良率25％，偽陽性率3.6％，偽陰性率5％であった．Johnsonら5）は，視野検査を過去に行ったことのある48例の健常人，32例の高眼圧症患者，19例の初期緑内障患者について3年間のHumphrey視野検査結果を報告した．健常人では固視不良率7.15％，偽陽性率0％，偽陰性率2.1％，高眼圧症患者では固視不良率14％，偽陽性率3.1％，偽陰性率0％，初期緑内障患者では固視不良率11.22％，偽陽性率0％，偽陰性率3.5％であった．固視不良率については3群ともに1年目より2.3年目で減少していた．Birtら6）は，視野検査を過去に行ったことのある106例の開放隅角緑内障患者について報告した．固視不良率38.5％，偽陽性率5％，偽陰性率8.10％であった．固視状態を病型別に検討すると，固視不良率は健常人7.25％，高眼圧症患者14.22％，緑内障患者11.38.5％，偽陽性率は健常人0.3.6％，高眼圧症患者2.8.3.1％，緑内障患者0.5％，偽陰性率は健常人0.5％，高眼圧症患者0％，緑内障患者3.5.17％であった3.6）．固視状態は緑内障患者で健常人や高眼圧症患者に比べてやや悪い可能性が示唆される．今回はSITA-Standard法を用い，固視不良率18.6％，偽陽性率0.2％，偽陰性率0.4％であった．過去の報告3.6）と比べると検査法は異なるが，固視不良率はほぼ同等で，偽陽性率と偽陰性率はやや良好と考えられる．その原因として検査法が異なる，検査機器の精度が向上した，対象がさまざまな病型の患者だった，視野検査の経験もさまざまだった，人種の違いなどが考えられるが，その詳細は不明である．いずれにしろSITA-Standard法は従来からのfullthreshold法に比べ患者の固視状態という観点では特に偽陽性率と偽陰性率で優れている可能性が示唆される．Birtら6）は，Humphrey視野検査における固視不良と関連のある因子を検討し，MD値，測定時間，年齢は関連があり，矯正視力は関連がなかったと報告した．今回の重回帰分析では測定時間，睡眠時間に関連が有意に認められたが，決定係数R2は0.12と低値だったので，関連性はあまり高くないと考えられる．一方，バリマックス法では「固視不良」（負表4因子分析（バリマックス法）項目因子1因子2因子3因子4因子5因子6因子7固視不良.0.1740.0390.13.0.0120.7210.075.0.097性別.0.112.0.0790.8030.0150.0370.0620.098年齢.0.1220.580.1170.0530.105.0.042.0.012病型.0.008.0.207.0.0880.566.0.0260.207.0.173眼圧0.0630.0290.0250.8440.096.0.14.0.004視力（logMAR）0.000040.021.0.0160.04.0.035.0.0020.012測定時間0.1450.5550.094.0.1370.286.0.024.0.08Humphrey検査経験.0.0090.828.0.141.0.011.0.1320.0660.038アンケート1-1検査経験.0.224.0.086.0.5510.0280.0860.1220.0121-2検査の説明について0.148.0.0290.0220.012.0.0060.116.0.0791-3検査時疲れたか0.706.0.12.0.0790.0030.0730.2190.1971-4検査時の姿勢は0.683.0.002.0.0910.169.0.0850.210.151-5検査に集中できたか0.293.0.0440.007.0.0550.0420.6380.2591-6室温は0.0440.1720.2150.312.0.1370.1160.5861-7隣の声などが気になるか0.0720.0180.104.0.083.0.0170.766.0.2211-8検査は上手くできたか0.1790.068.0.1150.0680.1030.5990.1851-9検査時間は.0.1340.090.0110.216.0.04.0.009.0.7422-1体調は0.6920.090.137.0.0790.0490.003.0.1242-2睡眠時間は0.23.0.033.0.1520.1110.7450.0160.72-3空腹か満腹か.0.0460.002.0.052.0.008.0.015.0.00240.0981268あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（102）荷量0.721）と「睡眠時間」（負荷量0.745）は関連が強かった．Birtら6）は睡眠時間を検討項目に入れておらず，その点は不明である．測定時間はBirtら6）と今回で共通して関連が認められたが，固視不良のために視標の呈示が多くなるので測定時間が長くなるためと考えられる．今回の固視良好群と固視不良群の比較では，年齢，矯正視力，測定時間に差があり，Birtら6）の報告と年齢，測定時間は一致しており，矯正視力は異なる結果であった．MD値については固視良好群が.3.74±5.86dB，固視不良群が.3.47±5.97dBで同等であったが，固視不良群のMD値が正確性に欠けると考えられるため，今回は重回帰分析やバリマックス法での比較検討を行わなかった．Humphrey視野プログラム中心30-2SITA-Standardを施行した患者の固視状態と固視不良の原因についてプロスペクティブに検討した．その結果，18.6％の患者が固視不良だった．高齢で，矯正視力が低く，前夜の睡眠時間の短い患者がHumphrey視野検査を受ける際に，検者は患者の固視に注意を要したほうがよい．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）Nelson-QuiggJM,TwelkerJD,JohnsonCA：Resposepropertiesofnormalobserversandpatientsduringautomatedperimetry.ArchOphthalmol107：1612-1615,19894）KatzJ,SommerA：Screeningforglaucomatousvisualfieldloss.Ophthalmology97：1032-1037,19905）JohnsonCA,Nelson-QuiggJM：Aprospectivethree-yearstudyofresponsepropertiesofnormalsubjectsandpatientsduringautomatedperimetry.Ophthalmology100：269-274,19936）BirtCM,ShinDH,SamudralaVetal：AnalysisofreliabilityindicesfromHumphreyvisualfieldtestsinanurbanglaucomapopulation.Ophthalmology104：1126-1130,19977）HeijlA,KrakauCE：Anautomaticstaticperimetry,designandpilotstudy.ActaOphthalmol（Copenh）53：293-310,19758）BengtssonB,OlssonJ,HeijlAetal：Anewgenerationofalgorithmsforcomputerizedthresholdperimetry,SITA.ActaOphthalmolScand75：368-375,19979）BengtssonB,HeijlA,OlssonJ：Evaluationofanewthresholdvisualfieldstrategy,SITA,innormalsubjects.Swedishinteractivethresholdingalgorithm.ActaOphthalmolScand76：165-169,199810）BengtssonB,HeijlA：Evaluationofanewperimetricthresholdstrategy,SITA,inpatientswithmanifestandsuspectglaucoma.ActaOphthalmolScand76：268-272,199811）BengtssonB,HeijlA：SITAFast,anewrapidperimetricthresholdtest.Descriptionofmethodandevaluationinpatientswithmanifestandsuspectglaucoma.ActaOphthalmolScand76：431-437,1998＊＊＊
熱応答ゲル化チモロール点眼薬の角膜上皮および涙液への影響
2010年9月30日 木曜日0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（93）1259《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（9）：1259.1262，2010cはじめに緑内障治療の第一選択は薬物療法である．b遮断薬は緑内障治療薬として昔から広く使用されている．しかしb遮断薬の長期使用により，角膜上皮バリア機能の低下1,2），角膜知覚の低下3），涙液分泌量の減少4,5），涙液安定性の低下4,5）など角膜上皮や涙液に及ぼす影響が報告されている．近年，患者のコンプライアンスや利便性の向上を目的に，b遮断薬の持続性製剤が市販されており，その1つである熱応答ゲル化チモロール点眼薬（リズモンRTG，以下TG）は，防腐剤の少なさやゲル基剤の特性から，角膜保護作用が高いといわれている．今回，水溶性チモロール点眼薬（チモプトールR，以下TM）あるいはイオン応答ゲル化チモロール点眼薬（チモプトールRXE，以下XE）からTGへ変更した際の角膜上皮や涙液への影響を検討した．〔別刷請求先〕増本美枝子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：MiekoMasumoto,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN熱応答ゲル化チモロール点眼薬の角膜上皮および涙液への影響増本美枝子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第二講座EffectofThermo-SettingGelTimololSolutiononCornealEpitheliumandTearsMiekoMasumoto1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine熱応答ゲル化チモロール点眼薬が角膜上皮および涙液に及ぼす影響について検討した．水溶性チモロール点眼薬またはイオン応答ゲル化チモロール点眼薬を単剤またはラタノプロスト点眼薬と併用使用中の緑内障患者22例22眼を対象とした．水溶性チモロール点眼薬またはイオン応答ゲル化チモロール点眼薬を中止し，熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した．変更前と変更1，2カ月後の眼圧，角膜上皮障害，涙液状態〔Schirmerテスト，涙液層破壊時間（BUT）〕を比較した．眼圧は変更前後で変化なかった．角膜上皮障害〔SPK（点状表層角膜症）スコア〕は変更前（3.2±0.6）に比べ変更1カ月後（3.2±0.6），2カ月後（1.3±1.2）には有意に改善していた．SchirmerテストとBUTは変更前後で変化なかった．熱応答ゲル化チモロール点眼薬は水溶性チモロール点眼薬やイオン応答ゲル化チモロール点眼薬と眼圧や涙液に及ぼす効果は同等で，角膜保護作用や防腐剤の濃度の点から熱応答ゲル化チモロール点眼薬のほうが優れていた．Weinvestigatedtheeffectsofthermo-settinggeltimololsolution（RysmonRTG：TG）oncornealepitheliumandtears.Subjectscomprised22glaucomapatientswhowerebeingtreatedwithtimololsolution（TimoptolR：TM）orgel-formingtimololsolution（TimoptolRXE：XE）aloneorincombinationwithlatanoprost.TMorXEwasswitchedtoTG.Intraocularpressure（IOP）,superficialpunctatekeratopathy（SPK）,Schirmer’stestandtearfilmbreak-uptime（BUT）werecomparedbeforeandat1and2monthsafterswitching.NosignificantchangeswereobservedinIOPafterswitching.TheSPKscorebeforeswitching（3.2±0.6）wassignificantlyimprovedatonemonthafterswitching（3.2±0.6）andattwomonthsafterswitching（1.3±1.2）.Schirmer’stestandBUTresultsshowednodifferencesbetweenbeforeandafterswitching.TheeffectsonIOPandtearsweresimilarbetweenthermo-settinggeltimololsolutionandtimololsolutionorgel-formingtimololsolution.Cornealepitheliumprotectionwasstrongerandpreservativeconcentrationwaslowerinthermo-settinggeltimololsolution.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（9）：1259.1262,2010〕Keywords：熱応答ゲル化チモロール点眼薬，角膜上皮，Schirmerテスト，涙液層破壊時間（BUT）．thermosettinggeltimololsolution,cornealepithelium,Schirmer’stest,tearfilmbreak-uptime.1260あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（94）I対象および方法2008年9月から2009年3月の間に井上眼科病院に通院中の患者で，TM（1日2回朝夜点眼）あるいはXE（1日1回朝点眼）を単剤，あるいはラタノプロスト点眼薬（キサラタンR，以下XA）（1日1回夜点眼）と併用使用中で，点状表層角膜症（superpunctuatekeratopathy：SPK）が出現した緑内障患者22例22眼を対象とした．男性4例，女性18例，年齢65.9±11.2歳（平均値±標準偏差）であった．緑内障病型は正常眼圧緑内障12例，原発開放隅角緑内障7例，原発閉塞隅角緑内障3例であった．TM（9例）またはXE（13例）をwashout期間なしでTGに変更した．使用中のXAは継続とした．眼圧を変更前と変更1，2カ月後にGoldmann圧平式眼圧計で測定し，比較した（対応のあるt検定）．角膜上皮障害（SPK）をArea-Density分類6）を用いて，変更前と変更1，2カ月後で評価した．SPKの程度の判定はフルオレセインで角膜を染色後，眼圧測定前に行った．変更後にAreaまたはDensityのいずれかが改善したものを「改善」，変わらないものを「不変」，AreaまたはDensityのいずれかが悪化したものを「悪化」とした．さらにArea-Density分類のArea＋DensityをSPKスコアとし，変更前と変更1，2カ月後を全例・TM群・XE群に分けて検討した（Wilcoxonsigned-ranktest）．涙液状態をSchirmerテストと涙液層破壊時間（BUT）を用いて，変更前と変更1カ月後を全例・TM群・XE群に分けて検討した（対応のあるt検定）．SchirmerテストとBUT測定はTM，XEあるいはTG点眼1時間後以降に行った．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果患者背景を表1に示す．眼圧は変更前14.7±3.0mmHg，変更1カ月後14.3±3.3mmHg，変更2カ月後14.5±3.6mmHgで変更前後に有意差はなかった（図1）．角膜上皮障害は，変更前はA1D1が1眼，A1D2が6眼，A2D1が7眼，A2D2が6眼，A3D1が1眼であった（図2）．変更1カ月後はA0D0が6眼，A1D1が3眼，A1D2が2眼，A2D1が7眼，A2D2が2眼であった．変更前と比べて改善が13眼，不変が5眼，悪化が2眼であった．変更2カ月後はA0D0が9眼，A1D1が8眼，A1D2が1眼，A2D1が3眼であった．変更前と比べて改善が19眼，不変が2眼であった．SPKスコアは，全例では変更前（3.2±0.6）に比べ変更1カ月後（3.2±0.6），2カ月後（1.3±1.2）には有意に改善していた（p＜0.05）（図3）．XE群では変更1カ月後（2.5±1.4）は表1患者背景性別男性4女性18年齢65.9±11.2（歳）病型POAG7NTG12PACG3変更前点眼薬TM9XE13併用薬XA6POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障，TM：チモプトールR，XE：チモプトールRXE，XA：キサラタンR．02468101214161820変更前1カ月後2カ月後眼圧（mmHg）NS図1変更前後の眼圧（ANOVA,NS：notsignificant）A0A1A2A3D0D1171D266D3623279183図2角膜上皮障害（Area-Density分類）数字：変更前，丸囲い数字：変更1カ月後，四角囲い数字：変更2カ月後．00.511.522.533.544.5＊p＜0.052カ月後1カ月後変更前2カ月後1カ月後変更前2カ月後1カ月後変更前全例XE群TM群SPKスコア＊＊＊＊＊図3角膜上皮障害のSPKスコア（95）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101261変更前（3.3±0.6）と同等であったが，変更2カ月後（1.8±1.2）は変更前（3.3±0.6）より有意に改善していた（p＜0.05）．TM群では変更前（3.1±0.6）に比べ変更1カ月後（1.4±1.4），変更2カ月後（0.7±1.0）に有意に改善していた（p＜0.05）．Schirmerテストは，全例では変更前は5.4±3.9mm，変更1カ月後は5.6±4.7mmで同等であった．XE群では変更前は3.1±2.5mm，変更1カ月後は4.7±3.1mmで同等であった．TM群では変更前は6.8±3.9mm，変更1カ月後は6.9±6.4mmで同等であった．BUTは，全例では変更前は6.0±1.9秒，変更1カ月後は6.8±2.6秒で同等であった．XE群では変更前は5.6±1.5秒，変更1カ月後は7.2±2.8秒で同等であった．TM群では変更前は6.3±2.1秒，変更1カ月後は6.4±2.5秒で同等であった．1例はTGへの変更直後に異物感が生じ点眼中止となった．他の1例は変更1カ月後には来院がなかった．III考按今回の検討では，TMまたはXEからTGへの変更により，Schirmerテスト，BUTは変化なかったが，角膜上皮障害はほとんどの症例で改善していた．過去にもTM，XE，TGの角膜や涙液に及ぼす影響が報告されている7,8）．海平らはTMとTGを単剤で交互に使用した緑内障患者27名の涙液分泌量および涙液安定性について報告した7）．彼らは涙液分泌量の指標としてSchirmerテストI法，涙液安定性の指標としてBUTを用いた．Schirmerテストの平均値はTM15.2±11.7mm，TG16.4±12.0mmで同等であった．5mm以下の異常値を示す割合はTM，TGともに22.2％であった．BUTの平均値はTM6.8±3.6秒，TG9.0±4.5秒で，TGがTMに比べ有意に延長していた．5秒以下の異常値を示す割合はTM46.3％，TG20.4％でTGのほうが良好であった．今回のSchirmerテストはTM群では変更前は6.8±3.9mm，変更1カ月後は6.9±6.4mmで同等であった．5mm以下の異常値を示した割合は変更前42.9％，変更1カ月後45.0％であった．BUTはTM群では変更前は6.3±2.1秒，変更1カ月後は6.4±2.5秒で同等であった．5秒以下の異常値を示した割合は変更前52.4％，変更1カ月後45.0％であった．海平らと今回の違いは，海平らは角結膜障害のある症例は対象外であったが，今回は角膜上皮障害を有する症例を対象とした．平均年齢も海平らの報告（60.6±9.9歳）に比べ今回（65.9±11.2歳）のほうが高齢であった．海平らはTMやTGの単剤投与例であったが，今回はTMやXEの単剤投与あるいはXAとの併用例とした．石岡らは健常成人ボランティア男性16名に無作為にXEあるいはTGを1カ月間投与し，投与前後に生体染色試験，BUT，Schirmerテスト，角膜上皮バリア機能検査を行った8）．投与前後の比較で，生体染色試験，Schirmerテストでは有意差はなかったが，BUTはTGで投与前4.6±2.6秒が投与後7.5±3.4秒に延長したと報告した．しかし石岡らは，Schirmerテスト5mm未満の症例は除外している．また投与前のフルオレセインスコアも両群ともに平均0±0で，角膜上皮障害を有していなかった．今回と海平らや石岡らの報告を比較すると，今回はドライアイ研究会によるドライアイの診断基準9）1.自覚症状，2.涙液異常①SchirmerテストI法にて5mm以下，②BUT5秒以下（①，②のいずれかを満たすものを陽性とする），3.角結膜上皮障害①フルオレセイン染色スコア3点以上（9点満点），②ローズベンガル染色スコア3点以上（9点満点），③リサミングリーン染色スコア3点以上（9点満点）（①，②，③のいずれかを満たすものを陽性とする）のうち涙液異常に該当した症例が17例含まれており，そのためにSchirmerテストやBUTが元来低値で，TGへの変更によっても改善しなかった可能性が考えられる．ゲル化剤添加マレイン酸チモロール点眼薬にはTGとXEの2種類がある．TGは眼表面の熱に反応してゲル化する．また，基剤にメチルセルロースが添加されており，このメチルセルロースが角膜や結膜表面の保護作用を有すると報告されている10）．一方，XEは涙液中のイオンにより角膜上でゲル化し，瞬目とともにゲルは細くなり涙点より排出される．このゲル化剤の違いが今回の角膜上皮障害の改善に寄与した一因と考えられる．また，点眼薬に含まれる防腐剤の影響も関与した可能性がある．防腐剤としてTMには塩化ベンザルコニウムが0.005％，XEには臭化ベンゾドデシウムが0.012％，TGには塩化ベンザルコニウムが0.001％含まれている．ラットを用いた点眼実験では0.01％塩化ベンザルコニウムと0.01％臭化ベンゾドデシウムの角結膜への影響は同等と報告されている11）．TMまたはXEからTGへの変更により防腐剤の悪影響も軽減されたと考えられる．角膜上皮障害がTMまたはXEからTGへの変更により改善されたのはTGのゲル化剤のメチルセルロースの角結膜への保護作用，防腐剤の軽減，あるいは両者の影響と考えられる．今回，角膜上皮障害を有している症例においてTMまたはXEからTGへ変更したところ，眼圧，Schirmerテスト，BUTに変化はなく，角膜上皮障害はほとんどの症例で改善していた．TGはTMやXEに比べゲル化剤に含まれるメチルセルロースの角膜保護作用が強力で，防腐剤の濃度も低いため，角膜上皮障害を有している症例ではTGの使用を考慮してもよいと考えられる．文献1）新谷明子，横井則彦，松本康宏ほか：b遮断薬点眼の角膜上皮バリアー機能に対する影響．臨眼49：395-397,19952）俊野敦子，岡本茂樹，島村一郎ほか：プロスタグランディ1262あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（96）ンF2aイソプロピルウノプロストン点眼薬による角膜上皮障害発症メカニズム．日眼会誌102：101-105,19983）WeissmanSS,AsbellPA：Effectsoftopicaltimolol（0.5％）andbetaxolol（0.5％）oncornealsensitivity.BrJOphthalmol74：409-412,19904）HerrerasJM,PastorJC,CalongeMetal：Ocularsurfacealterationafterlong-termtreatmentwithanantiglaucomatousdrug.Ophthalmology99：1082-1088,19925）大槻勝紀，横井則彦，森和彦ほか：b遮断剤の点眼が眼表面に及ぼす影響．日眼会誌105：149-154,20016）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19947）海平淳一，京本敏行：熱応答ゲル基剤チモロール点眼液（リズモンRTG）と従来型チモロール点眼液（チモプトールR）の涙液分泌量および涙液安定性の比較．あたらしい眼科20：1183-1185,20038）石岡みさき，八木幸子，島.潤ほか：2種類のゲル化剤添加チモロール点眼が眼表面に与える影響．あたらしい眼科25：399-402,20089）島.潤：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,200710）TodaI,ShinozakiN,TsubotaK：HydroxypropylmethylcelluloseforthetreatmentofseveredryeyeassociatedwithSjogren’ssyndrome.Cornea15：120-128,199611）BecquetF,GoldschildM,MoldovanMSetal：Histopathologicaleffectsoftopicalophthalmicpreservativesonratcorneoconjunctivalsurface.CurrEyeRes17：419-425,1998＊＊＊
眼科医にすすめる100冊の本－9月の推薦図書－
2010年9月30日 木曜日あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012530910-1810/10/\100/頁/JCOPYこの本“TheBrainThatChangesItself”は今年の誕生日会にアメリカの友達からもらった（ちなみに訳書は『脳は奇跡を起こす』として講談社インターナショナルから刊行されている）．昔は英語の本をもらっても読むのに時間がかかったが，最近は速い．英語でも速読ができるようになってきてとっても満足．しかもこの本は，内容がとんでもなくおもしろかった．前庭器官が壊れてしまった患者様の奇跡のリカバリーの物語だ．最初に出てくるエピソードから驚きである．ゲンタマイシンなどの抗生物質で前庭器官が壊れてしまうと，一生普通の生活を送ることはできない．いつも目がまわっていて，一人では立てないし，すぐに転んでしまう．そこで，この患者様に平衡感覚を電気刺激で与える器械を試してみた．するとその器械を装着している間はうまく立つことができるようになった．これだけでも驚きである．大がかりな器械なので大変だが，それでもはじめて自分で立つことができたのだ．本当の驚きはその後に起きた．なんとこの大掛かりな器械をはずしても患者様が少しずつ立つことができるようになってきたのだ．前庭器官は壊れているはずなのに，どうしてそんなことが可能になったのか？脳の中にバランスをつかさどる新しい回路ができたのか？どうもそうらしいという．この患者様はその後どんどんと良くなって，最終的には器械がなくても目が回らなくなってきた．前庭器官が壊れてしまい必要な情報を提供できなくなってしまったが，それでも少しの細胞は生きている．今回平衡感覚をサポートする器械を使ったために，こういうパターンのときはこういう情報というように，リハビリができた可能性があるという．すなわち，赤ちゃんのときから学んできた前庭器官と脳との関係は壊れてしまったが，それをもう1回構築する学習のチャンスがあったということだ．そして脳はそれをやりとげた．そんなすばらしい能力が脳には備わっている．脳のすばらしい能力の話の一方で，マイナス面についても画期的なことが書いてあったので紹介したい．それは“痛みを学ぶ”という脳の側面だ．たとえば，人はケガをしたときなどは，なるべくその部分を動かさないようにする．うっかり動かせば，痛みを感じるだけでなく，傷を悪化させてしまいかねないからだ．本の中に登場する米カリフォルニア大学のラマチャンドラン博士はこれについて，「脳が学習し，動かそうと思っただけで，痛みが生じるようにしたとしたら……」と考えた．そうすれば，痛みを生じる動きを寸前で阻止でき，少なくとも傷の悪化を防ぐことができる．博士はさらに，慢性的な痛みをもつ人は，このように脳の運動中枢の出す命令が，痛みの神経系につながっている状態なのではないかと考えた．だから，ケガが治っても，脳が「動かせ」と命令を出すだけで，痛みを感じてしまうのではないか，というのである．博士はこれを，「学習された痛み」と名付け，ある実験を試みた．慢性痛をもつ患者様に，もう傷は治っている，動かしても安全だと脳に思いこませるイメージトレーニングを1カ月ほど試してもらったのだ．すると，痛みを感じていた期間が短い人ほど，痛みが和らいだりすっかり消えたりしたという．この実験が示しているのは，「脳が学習した痛み」は，再び脳を学習させることによって軽減・解消できる可能性があるということだ．長い間ずっと消えなかった痛みを，何の薬品も，鍼やメスも使わず，ただ想像するだけで，和らげたり解消できるなら，こんなにすばらしいことはない．そこで，僕もさっそく試してみた．今年の2月にスキ（87）■9月の推薦図書■TheBrainThatChangesItselfNormanDoidge著（Penguin）シリーズ─94◆坪田一男慶應義塾大学医学部眼科1254あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010ーで痛めた肩である．とっても痛い．そこで腕を動かすときは，自分の肩に向かって「大丈夫だよ，もう治ってるよ，痛くないよ」と何度も呪文のように語りかけることにした．すると，痛みで上がらなかった腕が，徐々にすっと真上に上がるようになったのだ！自分の肩に話しかけるなんて，まるで独りコントのような滑稽な光景だろうが，これは，ジョークでも魔術でもない．「脳のリプログラミング」なのだ．すべての痛みが「大丈夫だよ」という呪文で軽減・解消できるわけではないが，脳の学習能力を知り，うまく使いこなさないと解消されない痛みもあることはぜひとも覚えておきたい．それほど脳の力はすごいのだ．眼科のなかでも，なかなかとれない目の痛み，目の疲れなどなど，もしかしたら脳による学習プログラムが大きな影響をもっているものもあるかもしれない．「もう治っていますよ．よくなっていますよ」の一言が，大きな力になるかもしれない，と思った次第である．（88）☆☆☆
眼研究こぼれ話 9．医学研究の実情 小さな蓄積の上に
2010年9月30日 木曜日（85）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101251医学研究の実情小さな蓄積の上に最近号のイギリスの科学週刊誌，ネイチャーに，かぶと虫の角の効果についての論文が載っている．角は戦うためについているとの結論である．これを書いた動物学者にとっては，真剣に行った研究発表である．しかし，専門外のものが見ると，わかり切ったようなことで，何か，茶化されたような気もする．研究とは，こんなものである．一見つまらないような事柄であっても，専門家がコツコツと創りあげた尊い知識は蓄積しておかねばならない．いつか必ず役に立つからである．似た話は私の研究室員の一人ロビソン博士についてもいえる．彼は小さい蠅の精子の尾，それも先端2分の1ばかりの所を研究して博士になっている．彼はしっぽの本体を作っている小チューブの配列が完全に規則正しくなっていないということを発見したのである．ところが，この構造は，精子がしっぽを振って泳ぐことに役立っているとわかったばかりでなく，他の臓器の説明にも利用されている．以前に蚤の何とかを研究して博士になった人が居ると聞いたことがある．奇しくもそれは私の研究員ロビソン君であった．彼は私の研究室で働くようになってから，彼の得意とする電子顕微鏡の技術を生かして，ビタミンAと，ビタミンEの欠乏症が網膜にどのような変化を起こすかについて奮闘している．終日，コツコツと，ネズミのように働いているが，なかなか成果が上がらない．これよりはいささかスケールが大きいが，血管造成因子の研究というのがある．この因子は癌研究につながると信じられ，一躍有名となった．この問題の主研究者の人柄によるのか，時代の要求がそうさせたのか，一流の学者たちが参加し，因子の実体を明らかにしようと頑張った．たいへんな高額の研究費が用いられたが，それに比較して成果があまり上がらないのである．この研究も，あまり役に立たないものだという人もあるが，実に膨大な知識が積み重ねられている．ところが，積み重ねられた知識はうまく利用されないまま，陳腐となってしまうこともあるし，また新しい考えで見直すと，すっかり間違っていることもある．このような堂々めぐりが医学研究にはつきものであって，本当の前進は難しい．特に，眼の研究となると，度々述べたように，構造そのものを始めとして，失明を起こすような個々の病気の基本的な知識がまだまだ十分に理解されていないのである．0910-1810/10/\100/頁/JCOPY眼研究こぼれ話桑原登一郎元米国立眼研究所実験病理部長●連載⑨.▲顕微鏡にとりくむロビソン博士1252あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010眼研究こぼれ話（86）もちろん，知識の積み立ては早急に出来るものではない．一見，役に立たなく見えることでも，せっせとためることこそ学問である．研究の成功は個人の頭脳に依存していると，このシリーズのどこかに書いたことがある．しかし，大発見をするようなことは，ほんの一部の幸運な学者に，それも時たま起こることであって，期待することは難しい．多数の研究者のコツコツと蓄える小さい業績を，陳腐にならないうちに，自分の作り出した定規に合わせて何とかうまく，積み重ねていると，求めている結論に通ずる路が突然に開けるのである．しかし，この路は永遠には使えない．すぐ隣に，4車線高速道路が，一夜のうちに出来上がることも，しばしばあるのである．（原文のまま．「日刊新愛媛」より転載）☆☆☆お申込方法：おとりつけの書店，また，その便宜のない場合は直接弊社あてご注文ください．メディカル葵出版年間予約購読ご案内眼における現在から未来への情報を提供！あたらしい眼科2010Vol.27月刊／毎月30日発行A4変形判総140頁定価／通常号2,415円（本体2,300円＋税）（送料140円）増刊号6,300円（本体6,000円＋税）（送料204円）年間予約購読料32,382円（増刊１冊含13冊）（本体30,840円＋税）（送料弊社負担）最新情報を，整理された総説として提供！眼科手術2010Vol.23■毎号の構成■季刊／1・4・7・10月発行A4変形判総140頁定価2,520円（本体2,400円＋税）（送料160円）年間予約購読料10,080円（本体9,600円＋税）日本眼科手術学会誌（4冊）（送料弊社負担）【特集】毎号特集テーマと編集者を定め，基本的事項と境界領域についての解説記事を掲載．【原著】眼科の未来を切り開く原著論文を医学・薬学・理学・工学など多方面から募って掲載．【連載】セミナー（写真・コンタクトレンズ・眼内レンズ・屈折矯正手術・緑内障・眼感染アレルギーなど）／新しい治療と検査／眼科医のための先端医療他【その他】トピックス・ニュース他■毎号の構成■【特集】あらゆる眼科手術のそれぞれの時点における最も新しい考え方を総説の形で読者に伝達．【原著】査読に合格した質の高い原著論文を掲載．【その他】トピックス・ニューインストルメント他株式会社〒113.0033東京都文京区本郷2.39.5片岡ビル5F電話（03）3811.0544http://www.medical-aoi.co.jp※現在このサービスは，直送の年間定期購読者様のみ対象です．「あたらしい眼科」特設サイトOPEN！オンラインジャーナルをリニューアルしました．http://www.atagan.jpへアクセス！！
私が思うこと 23．師匠ニ不似ヲ好也
2010年9月30日 木曜日あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101249シリーズ私が思うこと（83）和菓子の色は，小豆のくすんだ色の餡をベースに，白は洋菓子のクリームとは異なる生成りの白，緑も黄色も何種類もある．緑と黒で松を，白と紅で梅や桜を，紅と黄で紅葉をという具合に，色の組み合わせだけで自然の風物をイメージする．色から季節を読みとる美意識は，王朝文学に出てくる「かさねの色」から連綿とつながっているのだろう．王朝貴族は，何枚も重ねる衣服の色合わせを季節ごとにさまざま考えだし，いろいろな名前をつけた．当時の衣服は簡単で，極端にいえば，肩にかけて前を合わせていただけだったようだ．何枚も重ねて襟元に出る色の縞と，うすものがふわりと重なって透ける身ごろの色合いを楽しんだのである．袷仕立ての場合は，表が青で裏が紫を「松重（まつがさね）」，表が紅で裏が紫を「紅梅重（こうばいがさね）」というように配色にちなんだ名前がついている．衣を数枚重ねる場合の襟元，袖口に出る色あわせには「裏山吹」「杜若」など，さまざまな季節と複合的な色をイメージする名前である．源氏物語の二十二帖「玉葛」に，年末に源氏と紫の上が，女房たちに配る新年の晴れ着を準備する有名な場面があり，源氏が女君達に選んだ「かさねの色」で，紫の上が女君達の性格や姿を想像する心理描写がたくみに書かれている．明石の君に紫の重ね，明石の姫君に桜重ね，玉葛には山吹重ね，末摘花には柳重ね，という具合に．このような美意識を多くの日本人が好んだからこそ長年受け継がれ，和菓子の色合いの発展につながったのだろうと思う．和菓子の色あいとつけられている名前を味わうと何倍もおいしく楽しくなる．私は大の和菓子党で，味も色合いも楽しむ．自然の木々や草花の色の移り変わりを感じるのも大好きで，四季の色合い美しい日本に生まれてよかったとしみじみ思う．ではきれいな色を駆使して味わい深い絵を描くかというとまったくそういうことはなく，絵をかくのは大の苦手だ．学生のとき，眼科のカルテに書かれている美しい眼底スケッチをみて眼科にいくのを躊躇したくらい．まあいいやと目をつぶって眼科に入局したが，やはりついに美しいスケッチは描けずじまいである．一般には文章もスケッチも師匠に似る．なにしろ眼科的ゼロ歳児のときからくっついて教わるのだからよほど生来独創的な人でなければ似るのは当然だろう．われわれの書く文章は一応科学的なことがらを扱うので，ほぼ形は決まっているものの，それでも人によって特徴がある．導入の書き方，方法・結果の記述，文献の引き方，論理的に考察を進める道筋など，書くたびに添削を受けるので，同じ師匠に教わると同じ文体になる．同じ師匠0910-1810/10/\100/頁/JCOPY松村美代（MiyoMatsumura）関西医科大学名誉教授／誠明会永田眼科京都大学を卒業後，もしかしたら楽かなあと思って眼科に入局．希望的予想ははずれて大変な忙しさとはすぐわかったが，眼科のおもしろさに魅せられて今日まできた．子供のころから一つに集中するというのが苦手で，同時進行でもう一つはやりたいという習性がある．絵も字も音楽もものにならずお菓子を食べてお茶を点てることだけどうにか続いた．（松村）師匠ニ不似ヲ好也▲狭い空間に雰囲気だけ工夫して季節の花1250あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010に教わった人達で分担執筆すると全ページ違和感なく，まるで一人の著者が書いたような感じになる．一文の長さ，句読点の打ち方までまねして書いているうちに，「型」が身につくのだ．文章，手術，芸事，スポーツ等々何でも，型をしっかり身につけて初めてその後の独創と豊穣なる展開が生まれるのだと思う．最近川上不白（江戸時代中期の茶匠）の書いたものに「師匠ニ不似ヲ好也」という文言があるのを知った．不白は幼少の家元を後見して千家茶道を支えた人で，大変に厳しい指導ぶりであったことが伝えられている．その人にして「師匠ニ不似ヲ好也」というのはなかなか深いものがあると思う．いったんは徹底的に模倣して深く深く学ぶことが，結局は「師匠ニ不似ヲ好也」に到達し個性の豊かな開花を生む理なのだろう．万事に通じると思う．さて，元に戻って恥ずかしながら我が身を振り返る．文章はちょっとだけは似た気がする（本人がそう思っているだけかもしれない）．スケッチは皆目だめで，色鉛筆だけであんなに雰囲気も科学的情報も伝える図を描くなんてとても真似ることができなかった．やっぱり相当才能がなかったのだなあ…．色合いの微妙さが好きでも，お菓子好きと描くとは大違いということかと納得した次第．「いったんは徹底的に模倣して深く学ぶ」ということも，そもそも向かないことは無理かもしれない．でもやってみないとわからないので少なくとも努力はしてみよう，まあ思わぬ開花もあるかもしれない．そいう不確実要素が人生の妙味でもあると，楽天主義の私は考える．松村美代（まつむら・みよ）1974年京都大学医学部卒業，同眼科入局1975年天理よろづ相談所病院眼科医員1981年京都大学医学部助手（1983.84年コロラド大学眼科）1987年兵庫県立尼崎病院眼科医長1991年京都大学医学部講師1993年倉敷中央病院眼科部長1994年誠明会永田眼科副院長1998年京都大学大学院医学研究科視覚病態学助教授1999年関西医科大学眼科教授2008年関西医科大学名誉教授，誠明会永田眼科勤務（84）☆☆☆
インターネットの眼科応用 20．遠隔医療を進めるイノベーションI
2010年9月30日 木曜日あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012470910-1810/10/\100/頁/JCOPY自動診断ソフトの歴史インターネットがもたらす情報革命のなかで，情報発信源が企業から個人に移行した大きなパラダイムシフトをWeb2.0と表現します．インターネットは繋ぐ達人です．地域を越えて，個人と個人を無限の組み合わせで双方向性に繋ぎます．パソコンや携帯端末からブログや動画，写真などをインターネット上で共有し，コミュニケーションすることが可能になりました．インターネット上で情報が共有され，経験が共有され，時間が共有されます．前章までに，医療知識・情報がインターネット上で共有される事例を数多く紹介してきました．医師同士がインターネット上で情報を共有することは，医療水準の底上げに繋がる非常に有意義な試みです．それでは，医師の知識を医師の手を介さずに患者間で共有することは可能でしょうか？具体的には，インターネット上に存在する自動診断ソフトによって，患者が自己診断することは可能でしょうか．今回の章では，自動診断ソフトの可能性について紹介したいと思います．もし，真に有用な自動診断ソフトが普及すれば，医療費は削減されますが，われわれ医師の仕事は激減するでしょう．さらに，薬をインターネットで購買できる時代・環境になれば，遠隔医療が医師の手を介さずに実現することになります．きわめて革新的な出来事になります．自動診断ソフトの歴史はスタンフォード大学から始まりました．1970年代のことです．初めて誕生したソフトは「MYCIN」といいます．抗生剤の語尾がその名前の由来です．MYCINは，スタンフォード大学で1973年から開発が進められた，診断コンサルテーションシステムです．感染症の診断と抗生物質の選択を助言します．その診断は，問診結果と患者から採取した培養結果を基にしてなされます．問診，つまりMYCINとの会話は名前や年齢の質問から始まり，次第に症状について具体的にたずねていきます．この人工知能システムと本物の専門家（医師）が腕を競いました．感染症の患者10人に対し，MYCIN，スタンフォード大学の7人の医師，学生（1人）が治療方針を立てました．その9組の診断（治療方針）に加え，実際にこの患者を診療した病院を加えた10組に対し，大学外部の専門家8人が評価をしました．当然ながら，8人の採点者には，どれがMYCINの治療方針であるかは，知らされませんでした．評価の結果，最高点は80点で，MYCINは52点でした．残りの専門家の得点は34点から50点で学生は24点でした．そして，病院が実際に施した治療は46点と採点されました．MYCINは，細菌感染の専門でない医師よりは良い結果だが，専門医の診断結果よりは悪い，とまとめられました．MYCINがなかなか有能である，とまとめられています．しかし，MYCINは臨床の現場では使われませんでした．これは性能が悪かったせいではありません．むしろ，スタンフォード大学の医学部で試用されたときには優れた性能を示しましたが，倫理や法律の面で，コンピュータを医療に使って間違った診断を下した場合，誰が責任を取るのかという別の問題がありました．また，人間の専門家（つまり医師）がそのような人工知能を受け入れることへの抵抗もありました1.4）．MYCINの開発にあたり，専門家の知識を引き出して規則にすることの困難さが明らかになりました．後にこれが知識工学を生むこととなります．知識工学とは，人の持つさまざまな知識を工学的に取り扱うことを目的にした学問です．従来の人工知能システムでは，専門知識をプログラムのなかに直接組み込んでいたために，修正・拡張が困難でした．知識工学の手法では，知識とプログラムを分離・独立させることにより，柔軟にシステム構築が可能となります．知識工学は，MYCINに代表される人工知能システムが一応の成功をおさめたことに（81）インターネットの眼科応用第20章遠隔医療を進めるイノベーション1武蔵国弘（KunihiroMusashi）むさしドリーム眼科シリーズ⑳1248あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010より，脚光を浴びるようになりましたが，新規知識の獲得方法や知識の無矛盾性の確保など，まだむずかしい問題が残されています．医療への人工知能システムの応用事例を紹介します．株式会社ビー・エム・エルが新井達潤教授（愛媛大学医学部医学科麻酔・蘇生学科）らと開発し2004年に公開した，「diagnosis─病名思い出しプログラム」というシステムがあります．インターネット上で自覚症状，他覚症状，検査所見を選択（複数可能）すると，考え得る病名をその確度とともに表示します．コンピュータに診断のすべてをまかせるのではなく，病名を思い出す補助システムとして活用します．この診断補助ソフトによって，内・外の雑誌に報告された約300例の症例に適用してみたところ，82.6％の的中率を得ました5）．海外にも多くの自動診断ソフトが公開されています．ニューヨーク州に本社を置くWebMDが運営する，http://symptoms.webmd.com/default.htmは，自覚症状の組み合わせから，考えられる疾患を表示しますが，確定診断まで導くものではありません．メイヨークリニックが運営するhttp://www.mayoclinic.com/health/symptom-checker/DS00671は，詳細な問診が特徴的です．自覚症状，他覚的な変化の有無，随伴症状，増悪因子を問診で入力します．自分が霰粒腫である，と仮定して入力を進めると，確かに正解にたどりつきますが，問診内容だけで，霰粒腫と悪性腫瘍の鑑別ができるはずもなく，大きなリスクを抱えています．問診（つまり文書入力）だけでは，診断能力に限界があるようです．自動診断ソフトの可能性医療を受ける側の生活者の立場からしますと，日常生活のなかにおける，医療の位置付けは，「nicetohave」で「musthave」ではありません．一般的に，新しいサービスは，「musthave」から発生し，「nicetohave」に広がります．医療における「musthave」なサービスとは何でしょう．悪性腫瘍に関わることは「musthave」の一つです．眼科領域や予防医療に関する領域は「nicetohave」です．近年，悪性腫瘍に関する自動診断ソフトが商用化され，インターネット上に公開され（82）ているものがあります．横浜国立大学大学院環境情報研究院の有沢博教授らのチームは，陽電子放射断層撮影装置（PET）とコンピュータ断層撮影装置（CT）の画像を組み合わせて，99.3％の精度で癌細胞を発見できる自動診断システムを開発しました．画像を読み取る読影医の診断ノウハウをデータベース化し，独自開発のプログラム言語とアルゴリズムを用いてシステムを構築しました6）．2009年11月法政大学理工学部応用情報工学科の彌冨仁氏は，悪性黒色腫の診断を自動化する技術を確立しました．疑わしい皮膚組織の写真データをインターネット上のソフトを用いて診断するシステムで，約85％程度の高い診断精度を実証しています．今後は，経験の浅い皮膚科医や専門外の医師が使えるシステムに更新していくそうです．つまり，霰粒腫と断定しにくい腫瘍の補助診断に役立つ可能性をもちます7）．自動診断ソフトはこれから，さまざまなものが誕生し，インターネット上に公開される時代が来ます．われわれが臨床の現場で悪性腫瘍と疑わしい眼周囲の腫瘍を発見したら，携帯電話で撮影します．その画像を自動診断ソフトに転送し，診断を仰ぐことが，近い将来可能になります．患者自身が直接，画像相談することも可能でしょう．眼底写真を患者自身が携帯電話で撮影し，インターネット自動診断ソフトで検診を受ける，そんな時代が来るかもしれません．遠隔自動診断の発達は，われわれ眼科医が，より高度な医療のみを担えるようにするイノベーションとも考えられます．文献1）http://ja.wikipedia.org/wiki/Mycin2）YuVL,BuchananBG,ShortliffeEHetal：Evaluatingtheperformanceofacomputer-basedconsultant.ComputProgramsBiomed9：95-102,19793）SotosJG：MYCINandNEOMYCIN：twoapproachestogeneratingexplanationsinrule-basedexpertsystems.AviatSpaceEnvironMed61：950-954,19904）http://riko.s281.xrea.com/Expert/expert01-0202.htm5）http://mach.bml.co.jp/diagnosis/paper.html6）http://www.dogaiken.com/2/post_225.html7）http://www.diginfo.tv/2009/11/13/09-0283-r-jp.php☆☆☆
硝子体手術のワンポイントアドバイス 87．シリコーンオイル抜去後のトラブル（中級編）
2010年9月30日 木曜日あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012450910-1810/10/\100/頁/JCOPYはじめに硝子体手術のタンポナーデ物質としてシリコーンオイルは現在も頻用されているが，シリコーンオイル抜去後のトラブルは予想以上に多い．シリコーンオイル抜去に際しては，術前にポイントとなる眼所見を把握することで抜去後の合併症を予測し，その可能性を患者に伝えておく必要がある．●毛様体機能不全の有無無水晶体眼で下方の虹彩切除が確実に施行されているにもかかわらずシリコーンオイルが前房内に充満（図1）あるいは脱出（図2）し，しかも眼圧上昇をきたしてい（79）ない症例をときに経験する．このような例では硝子体手術後の前部増殖性変化などに起因する毛様体機能不全が生じており，房水産生が極端に低下している可能性を考える必要がある．シリコーンオイル抜去後に，しばしば低眼圧が生じ（図3），極端な場合には眼球癆に至ることがあるので，患者にはシリコーンオイル再注入の可能性を伝えておく必要がある．●角膜内皮障害の有無シリコーンオイル注入眼では，角膜内皮細胞数が激減していることが多い．特に複数回の手術を受けた症例や，前房内にシリコーンオイルが充満あるいは脱出している症例では，その傾向が強い．シリコーンオイルが前房内に充満している症例では水疱性角膜症を発症するだけの房水の供給がないため比較的角膜の透明性が保たれていることが多いが，抜去後に急激に水疱性角膜症を発症することがある（図4）ので注意が必要である．術前にスペキュラーマイクロスコピーで内皮の状態を確認する必要があるが，正確な細胞数が把握できないことも多い．患者には水疱性角膜症発症の可能性と角膜移植の必要性を説明しておく必要がある．文献1）池田恒彦：「網膜硝子体疾患治療のDON’T」硝子体手術．眼臨紀2：820-823,2009硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載88シリコーンオイル抜去後のトラブル（中級編）池田恒彦大阪医科大学眼科図2前房内シリコーンオイル脱出例シリコーンオイルが前房内に脱出している．この症例ではシリコーンオイル抜去後に低眼圧をきたした．図3シリコーンオイル抜去後の低眼圧硝子体手術後の前部増殖性変化により房水産生が低下し，シリコーンオイル抜去後に低眼圧をきたした．その後，この症例は眼球癆に移行した．図4シリコーンオイル抜去後に発症した水疱性角膜症前房内にシリコーンオイルが充満し，角膜の透明性が保持されていたが，抜去後に急速に水疱性角膜症が発症した．図1前房内シリコーンオイル充満例無水晶体眼で下方の虹彩切除が確実に施行されているにもかかわらず前房内にシリコーンオイルが充満している．眼圧は正常．虹彩表面にはシリコーンオイルのギラギラした反射がみられる．
眼科医のための先端医療 117．脈絡膜血管新生に対する新たな分子標的
2010年9月30日 木曜日あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012410910-1810/10/\100/頁/JCOPY脈絡膜血管新生（CNV）に対する新たな分子標的加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は欧米において中途失明原因第1位の疾患であり，わが国でも高齢者人口の急激な増加とともに罹患者数も増加の一途をたどっています．AMDにおける視力低下の多くが脈絡膜血管新生（choroidalneovascularization：CNV）に起因しており，以前はCNVに対するレーザー光凝固以外に治療法はありませんでしたが，現在は光線力学的療法や血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactorA：VEGFA）を標的とした薬剤の眼内投与など，治療にもいくつかの選択肢が生まれてきました．このうち，抗VEGF薬投与は一定の効果をみせていますが，VEGFAは脈絡膜毛細血管板などの正常網脈絡膜血管の恒常性維持1）や，網膜神経細胞の栄養因子として働く2）などのさまざまな作用があり，長期的には眼組織に対し悪影響を及ぼす可能性を否定できません．抗VEGF薬の副作用として，網膜血管が狭細化したという報告3）や，網膜中心静脈閉塞症の網膜虚血性変化が悪化したという症例も報告4）されてきています．そのため，VEGFA以外の分子を標的とし，かつ選択的にCNVに効果がある治療法の開発が課題の一つです．さらに，CNVが完成し，すでに線維瘢痕化による組織破壊が始まっている段階で治療を開始しても，CNVに対する治療は可能としても，視機能改善効果は低いと考えられます．そのため，組織破壊が始まる前にCNVを検出できるようなCNVに特異的なマーカーがあれば，CNVの早期発見・早期治療が可能となり，視機能改善につながる可能性があります．CCR3はCNVに関与し，治療の標的となる筆者らのグループはCNVに関与するケモカインのスクリーニング過程で，ケモカイン受容体CCR3に着目しました．CCR3は好酸球やマスト細胞の遊走・増殖を促進し，喘息やアレルギー疾患に関与することが報告されており，治療のターゲットとしても注目されています5）．筆者らはヒトAMD由来脈絡膜新生血管板にCCR3がCNVに特異的に発現していることを発見しました6）．さらにヒト脈絡膜血管内皮細胞を用いた実験ではCCR3（75）◆シリーズ第117回◆眼科医のための先端医療監修＝坂本泰二山下英俊武田篤信（国立病院機構九州医療センター眼科）脈絡膜血管新生に対する新たな分子標的図1抗CCR3抗体によるCNVの検出CNVを自然発症するマウス（Ccl2./.Ccr2./.マウス）の蛍光眼底写真．上段：フルオレセイン造影．CNVがある部位（白三角）．中段：コントロール抗体による造影．下段：抗CCR3抗体による造影．CNV（白矢印）．左下枠内はCNV部の拡大写真（赤色部分がCNV）．（文献6より改変）フルオレセインControl抗CCR3抗体（時間）014121242あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010の活性化により増殖，遊走が促進され，AMDの動物モデルであるマウス実験的CNVモデルでもCCR3の活性化はCNV促進に関与していることがわかりました．この動物モデルで，抗CCR3中和抗体やCCR3の活性化を特異的に抑える阻害薬を治療薬として投与するとCNVが抑制され，その治療効果はVEGFAを標的とした場合とほぼ同等でした．CNVが促進されるときにはVEGFAの発現が上昇することが知られています7）．そのため，CCR3の活性化を抑制するとVEGFAの発現量が減少することが予想されましたが，予想に反してVAGFAの発現はかわらず維持されていました．このことはCCR3がVEGFA非依存的に作用していることを意味しており，CCR3を標的にすると正常血管や神経細胞に影響を与えずにCNVを抑制できる可能性が考えられました．実際，抗CCR3中和抗体またはCCR3特異的阻害薬投与眼では網膜電図（ERG）にて網膜の機能異常は検出されませんでした．CCR3はCNV発症早期のマーカーとなる可能性があるさらに，CCR3がCNVに特異的に発現しているので，これをマーカーとしてCNV検出に利用できるかどうかを，蛍光強度の強い色素を標識したCCR3抗体を作製し，CNVを自然発症するマウス8）を用いて蛍光眼底検査してみました．すると，フルオレセイン蛍光眼底造影で検出できなかったCNVをこのCCR3抗体は検出しました（図1）．このCCR3抗体により染色されたCNVは網膜にまだ浸潤しておらず，組織破壊もまだ進んでいませんでした．CCR3はCNV発症早期から発現しており，CNVを早期から検出するマーカーとして利用できる可能性があります．おわりに筆者らはCNVにおいてCCR3を標的とすることで，発症早期のCNVを検出すると同時にCNVを治療できる可能性を示しました．網膜色素上皮細胞層の色素沈着や網膜下のドルーゼンといったAMD初期病変からのCNV発症を検出することはむずかしいですが，CCR3を利用することで検出可能となり，早期発見早期治療につながるかもしれません．また，CNVを治療する分子標的が増えれば，既存の薬剤との組み合わせなど，治療の選択肢が広がりCNVも治癒可能な疾患となる日がくるかもしれません．文献1）Saint-GeniezM,KuriharaT,SekiyamaEetal：AnessentialroleforRPE-derivedsolubleVEGFinthemaintenanceofthechoriocapillaris.ProcNatlAcadSci106：18751-18756,20092）NishijimaK,NgYS,ZhongLetal：Vascularendothelialgrowthfactor-Aisasurvivalfactorforretinalneuronsandacriticalneuroprotectantduringtheadaptiveresponsetoischemicinjury.AmJPathol171：53-67,20073）PapadopoulouDN,MendrinosE,MangiorisGetal：Intravitrealranibizumabmayinduceretinalanteriorvasoconstrictioninpatientswithneovascularage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology116：1755-1761,20094）PieramiciDJ,RabenaM,CastellarinAAetal：Ranibizumabforthetreatmentofmacularedemaassociatedwithperfusedcentralretinalveinocculasions.Ophthalmology115：e47-e54,20085）RothenbergM,HoganS：Theeosinophil.AnnRevImmunol24：147-174,20066）Takeda,A,BaffiJZ,KleinmanMEetal：CCR3isatargetforage-relatedmaculardegenerationdiagnosisandtherapy.Nature460：225-230,20097）IshibashiT,HataY,YoshikawaHetal：Expressionofvascularendothelialgrowthfactorinexperimentalchoroidalneovascularization.GraefesArchClinExpOphthalmol235：159-167,19978）AmbatiJ,AnandA,FernandezSetal：Ananimalmodelofage-relatedmaculardegenerationinsenescentCcl-2orCcr-2-deficientmice.NatureMed9：1390-1397,2003（76）■「脈絡膜血管新生に対する新たな分子標的」を読んで■今回は武田篤信先生による脈絡膜血管新生（CNV）の新しい治療法開発についてのわくわくするようなお話です．武田先生たちはCNVにおいてケモカインの受容体CCR3を分子標的とする研究で，CNVの早期発見，CNVの治療の可能性をわかりやすくお示しになっています．現在のわれわれのもっているCNVの治療薬の分子標的はVEGFAです．抗VEGF薬に対して網膜浮腫は非常によく治療に反応しますが，CNVそのものの治療効果はまだ十分ではありません．今回の新たな分子標的が設定され，ヒト臨床例においてCNVの検出，治療に役立つこと，そしてヒトに投与した場合の安全性が確認された後にわれわれ眼科医（77）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101243が使えるようになる日が待ち遠しい限りです．このような新たな分子標的治療薬が多様に臨床で使える意義は，治療効果を期待できるだけではありません．作用機序として対象となる分子がはっきりと特定できること，ヒトの臨床例での治療成績の詳細な検討がなされることにより，われわれの病態に対する理解が深まるという大きな恩恵があります．ヒトの臨床例ではいろいろな因子がきわめて複雑に絡み合っており，必ずしもモデル動物での効果と同じように治療効果が実証されません．これを乗り越える戦略策定にとても重要です．これは抗VEGF薬の導入により，CNVとそれに伴う網膜の病態にVEGFが関与すること，しかし万能ではないことからVEGF以外にも関与する因子があること，武田先生がお示しになった通りです．今後もいろいろな分子標的治療が多様に開発される必要があります．もう一つの側面から考えますと，高度な治療薬開発の国際的な競争も激しい分野で日本からこのような研究成果が発信され，臨床応用される薬物を開発できるようにする必要があります．いわゆる日本での開発能力が，今後の日本の国際貢献度を高め，さらに海外の高い薬物を導入するのみでなく日本人に適正な価格で最新の治療薬を提供できることにつながります．本総説で示されたような研究には個々の研究者の努力に加えて国家的な規模での体制整備に基づく戦略的な研究が要求されるでしょう．必要なのは，高い臨床能力，研究能力をもつ多くの臨床医を擁するきちんとした学会の存在と，研究を長期にわたって促進する産官学の連携研究の機能的な枠組みです．前者については日本眼科学会は多くの実績，人材を擁していますので大丈夫です．後者の整備が今後の大きな課題となってきます．今回の武田先生の素晴らしい研究成果が臨床応用されると同時に，今後，日本から発信される新しい研究体制整備につながることを心から望んでいます．山形大学医学部眼科山下英俊☆☆☆