《第21回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科34(2):259.263,2017c日本人における糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の6カ月治療成績村松大弐*1若林美宏*1上田俊一郎*2馬詰和比古*1八木浩倫*1木村圭介*1川上摂子*1飯森さやか*1根本怜*1阿川毅*1塚原林太郎*2三浦雅博*2後藤浩*1*1東京医科大学眼科学分野*2東京医科大学茨城医療センター眼科IntravitrealInjectionofRanibizumabforDiabeticMacularEdemainJapan:6Months’OutcomeDaisukeMuramatsu1),YoshihiroWakabayashi1),ShunichiroUeda2),KazuhikoUmazume1),HiromichiYagi1),KeisukeKimura1),SetsukoKawakami1),SayakaIimori1),ReiNemoto2),TsuyoshiAgawa1),RintaroTsukahara2),MasahiroMiura2)andHiroshiGoto1)1)DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,2)DepartmentofOphthalmology,IbarakiMedicalCenter,TokyoMedicalUniversity目的:糖尿病黄斑浮腫(DME)に対するラニビズマブ硝子体注射(IVR)の効果を検討する.対象および方法:DMEにIVRを行い,6カ月以上観察が可能であった78眼を対象に,後ろ向きに調査した.初回IVR後1,3,6カ月と最終受診時の視力と中心網膜厚,追加治療について検討した.初回注射の後は毎月観察を行い,必要に応じて再治療を行った.結果:観察期間は平均9.9カ月であった.治療前視力の平均logMAR値は0.4で,治療1カ月で0.32と改善傾向を示し,3,6カ月後および最終受診時には,それぞれ0.29,0.26,0.27と有意な改善を示した(p<0.05).治療前の網膜厚は488μmで,治療1,3,6カ月後,および最終受診時には388,404,392,372μmと全期間で有意な改善を示した(p<0.05).最終観察時までのIVR回数は平均2.9回であり,経過中に光凝固は22眼(28%)に,トリアムシノロンTenon.下注射は9眼(12%)に併用された.視力が改善(logMAR0.2以上)した症例の割合は全体の36%であり,74%の症例は最終時に小数視力0.5以上となった.結論:IVRはDMEの軽減と視機能の改善に有効であるが,再発も多く,複数回の投与と追加治療を要する.Purpose:Toassessthee.cacyofintravitrealinjectionofranibizumab(IVR)inJapanesepatientswithdia-beticmacularedema(DME).Casesandmethods:Inthisretrospectivecaseseries,78eyesof63patientswithDMEreceived0.5mgIVR.Caseswerefollowedupfor6monthsorlonger.Bestcorrectedvisualacuity(BCVA;logMAR)andcentralretinalthickness(CRT)werethemainmeasurements.Results:Meanfollowupperiodwas9.9months.BaselineBCVAandCRTwere0.4and488μm,respectively.At1month,BCVAhadimprovedto0.32andCRThadsigni.cantlydecreasedto388μmcomparedtobaseline(p<0.01).At6monthsand.nalvisit,BCVAhadsigni.cantlyimprovedto0.26(p<0.05)and0.27(p<0.05),respectively;CRThaddecreasedto392μm(p<0.01)and372μm(p<0.01),respectively.AverageIVRincidencewas2.9times.Visualacuityindigitswas0.5oroverin74%ofpatients.Conclusion:Intravitrealinjectionofranibizumabisane.ectivetreatmentforDME.However,multipleinjectionsandadditionaltreatmentsarerequired,duetofrequentrecurrence.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)34(2):259.263,2017〕Keywords:ラニビズマブ,糖尿病黄斑浮腫,光凝固,トリアムシノロンアセトニド,抗VEGF.ranibizumab,dia-beticmacularedema,photocoagulation,triamcinoloneacetonide,anti-VEGF.〔別刷請求先〕村松大弐:〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学眼科学分野Reprintrequests:DaisukeMuramatsu,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANはじめに糖尿病黄斑浮腫(diabeticmacularedema:DME)は糖尿病網膜症における視力障害の主要因子の一つであり,病態には血管内皮増殖因子(vascularendothelialgrowthfactor:VEGF)が関与していることが知られている.わが国における糖尿病網膜症の有病率は,久山町研究1)によると40歳以上の人口の15%,舟形町研究2)によると35歳以上の人口の14.6%と高率であり,糖尿病網膜症は日本の視覚障害者の主原因疾患の一つであるため,その制御はきわめて重要である.DMEに対する治療は,近年では抗VEGF療法が治療の主体となりつつある3.5).抗VEGF抗体の一種であり,ヒト化モノクローナル抗体のFab断片であるラニビズマブはDMEの治療にも適応が拡大され,大規模研究であるRISE&RIDEstudyによって,偽注射に対して治療の優位性が証明された6).また,同様の大規模研究であるRESTOREstudyにより,光凝固への優位性も証明された7).しかし,これらの研究の対象は約95%が白人やアフリカンアメリカン人種であることに加え,薬剤の投与についても臨床研究のため多数の注射が行われており,日本人をはじめとするアジア人における実臨床における反応性や効果についてはいまだに不明である.2014年2月からわが国においてもDMEへのラニビズマブ治療が認可され,広く使用されるようになってきたことから,日本人患者に対して行われた治療成績を報告する.I対象および方法対象は2014年3月.2014年12月に,東京医科大学病院ならびに東京医科大学茨城医療センター眼科において加療したびまん性黄斑浮腫を伴う糖尿病網膜症で,ラニビズマブ0.5mgの硝子体注射(intravitrealinjectionofranibizum-ab:IVR)で治療を行い,6カ月以上の観察が可能であった日本人症例73例78眼(男性50例,女性23例)である.治療時の年齢は43.83歳,平均(±標準偏差)は66.4±9.9歳である.治療前の光干渉断層計(opticalcoherencetomogra-phy:OCT)による浮腫のタイプ8)は網膜膨化型が50眼(64%),.胞様浮腫が35眼(45%),漿液性網膜.離が22眼(28%)であり,これらの所見は同一症例で混合している場合もあった.治療歴として,ベバシズマブからの切り替え症例が23眼あった.また,初回抗VEGF抗体治療眼は55眼(71%)であり,これらのうち20眼はまったくの無治療,35眼(45%)は光凝固やトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射(sub-Tenoninjectionoftriamcinoronacetonide:STTA)による治療歴があった.治療プロトコールとして,IVRの後に毎月観察を行い,その後は必要に応じて再治療を行った(prorenata:PRN).再治療は,2段階以上の視力低下,もしくは20%以上の中心網膜厚(centralretinalthickness:CRT)の増加がみられ,患者の同意が得られた場合に原則IVRを行った.浮腫の悪化があってもIVRに同意されなかった場合や,IVR後の浮腫改善が不十分な場合はSTTAを施行している.全症例のうち,蛍光眼底造影で無灌流域や網膜毛細血管瘤を認めた18眼に対しては,IVRの後,1.2週の時点で計画的に光凝固(汎網膜光凝固や血管瘤直接凝固)を行い,残りの60眼はIVR単独で治療を開始して,適宜追加治療を行った.これら60眼のうち23眼においては,眼所見が安定するまで1カ月ごとに2.3回の注射を行うIVR導入療法を施行し,その後はPRNとした.検討項目は,IVR後,1,3,6カ月ならびに最終来院時における完全矯正視力,および光干渉断層計3D-OCT2000(トプコン)もしくはCirrusHD-OCT(CarlZeissMeditech)を用いて計測したCRTで,そのほかにも再発率,治療方法ならびに投与回数,投与時期について診療録を基に後ろ向きに調査した.II結果全78眼の平均観察期間は9.9±2.4カ月(6.14カ月)であった.全症例における治療前の平均CRTは488.1±131.3μmであったのに対し,IVR後1カ月の時点では388.0±130.1μmと減少していた.CRTは3カ月の時点で404.1±145.9μm,6カ月では392.1±117.3μm,最終来院時では372.8±120.1μmと,全期間を通じ,治療前と比較して有意な改善を示した(p<0.01,t-検定Bonferroni補正)(図1).全症例における治療前の視力のlogMAR値の平均は0.39±0.28であった.視力はIVR後1カ月で0.32±0.25,IVR後3カ月では0.29±0.50と有意に上昇した.その後6カ月,最終来院の時点で,それぞれ0.26±0.54,0.27±0.22であり,IVR後3,6カ月,および最終来院時において有意な改善を示した(p<0.05,t-検定Bonferroni補正)(図2).全症例の治療前後の視力変化をlogMAR0.2で区切って検討すると,IVR後1カ月の時点で改善例は17眼(22%),不変例は60眼(77%),悪化例は1眼(1%),3カ月の時点で改善例は23眼(29%),不変例は51眼(65%),悪化例は4眼(5%),6カ月の時点で改善例は25眼(32%),不変例は48眼(62%),悪化例は5眼(6%),最終来院時には改善例は28眼(36%),不変例は46眼(59%),悪化例は4眼(5%)であり,経時的に視力改善例が増加していた(表1).全症例のうち,治療前の小数視力が0.5以上を示した症例は41眼(53%)存在したが,IVR後1カ月では50眼(64%)3カ月で51眼(65%),6カ月で51眼(65%),最終来院時,で58眼(74%)と,これら視力良好例においても経時的に視力改善例の占める割合が増加していた(表2).520IVR(n=0)0.22500PC(n=12)0.24STTA(n=1)0.26480IVR(n=32)0.28††*†400†中心網膜厚(μm)0.3460PC(n=5)logMAR0.324400.34PC(n=2)4200.360.380.4†380360340治療前1カ月3カ月6カ月最終図1治療前後の中心網膜厚の経時的変化全症例の各時点における中心網膜厚を示す.注射1カ月で網膜厚は大きく減少し,その後も3,6カ月,最終時と治療前と比較し有意に網膜厚は減少している.†p<0.01.経過中の追加治療の内訳と施行眼数を示す.PC:光凝固,IVR:ラニビズマブ硝子体注射,STTA:トリアムシノロンアセトニドテノン.下注射.表12段階以上の視力変化の割合改善不変悪化1カ月17眼(22%)60眼(77%)1眼(1%)3カ月23眼(29%)51眼(65%)4眼(5%)6カ月25眼(32%)48眼(62%)5眼(6%)最終28眼(36%)46眼(59%)4眼(5%)表3最終視力との関連因子関連因子眼数最終視力0.5以上の割合p値治療前視力あり40眼98%(39眼)0.5以上なし38眼50%(19眼)p<0.01あり34眼82%(28眼).胞様浮腫なし44眼68%(30眼)p=0.24あり22眼73%(16眼)漿液性.離なし56眼75%(42眼)p=0.99あり48眼71%(34眼)網膜膨化なし30眼80%(24眼)p=0.52c2検定経過中に浮腫が完全に消失したことがある症例は41眼(53%)であった.このうち,初回注射後1カ月の時点での完全消失は20眼(26%)であり,6カ月以内に完全消失した例は32眼(41%)であった.最終来院時まで浮腫の完全消失が持続した症例は4眼(5%)のみであった.浮腫消失が持続した例における個別の背景として,1例は白内障手術に起因して発生した急性期の浮腫であり,2回のIVRで寛快した.もう1例は光凝固直後に発生した急性期浮腫に対し,20.420.44治療前1カ月3カ月6カ月最終図2治療前後の視力の経時的変化全症例の各時点における視力のlogMAR値を示す.注射1カ月で視力は上昇し,その後も経時的に向上している.3,6カ月,最終時にはおいては治療前と比較し有意に改善している.*p<0.05,†p<0.01.表2治療前後の各時点における小数視力0.5以上の割合治療前41眼(53%)1カ月50眼(64%)3カ月51眼(65%)6カ月51眼(65%)最終58眼(74%)回のIVRを施行して寛快しており,さらに別の1例は血管瘤への直接光凝固の併用例であった.経過観察中には浮腫の再発を63眼(81%)で認めた.注射後から浮腫再発までの期間の平均値は10.4±8.8週であったが,その幅は4.48週とさまざまであり,再発までの中央値は8週であった.注射を施行しても無反応だった症例が5眼(6%)に存在した.初回治療後6カ月までの平均IVR回数は2.2±2.3回(1.6回),最終観察時までのIVR回数は2.9±1.8回(1.8回)であった.また,光凝固を追加した症例は22眼(28%),STTAを追加した症例は9眼(12%)存在した.今回の症例には,光凝固やSTTAを併用した群と,IVR単独で治療した群が存在したが,IVRの回数について両群について比較すると,初回治療後6カ月までの平均IVR回数は併用療法群では1.9±1.1回であり,IVR単独群では2.4回±1.2回であり,最終観察時までのIVR回数は併用療法群では2.3±1.3回であり,IVR単独群では3.2回±1.9回であり,最終観察時において有意な差を認めた(p<0.05,pairedt-検定).最終視力が0.5以上得られた場合の術前因子をc二乗検定で解析すると,術前視力が0.5以上あることが有意な関連因子であったが,術前の浮腫タイプなどとは関連性がなかった(表3).III考按無作為二重盲検試験であるRISE&RIDEstudyにより,糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ治療の有効性が証明されたが6),この研究における治療プロトコールでは,当初の24カ月は毎月ラニビズマブ注射を行っており,多数の注射を要したうえで12文字の視力改善が得られていた.その後に行われた光凝固との比較試験であるRESTOREstudyにおいては,当初の3カ月は毎月ラニビズマブ注射を行い,それ以降は1カ月ごとの観察を通じて,必要に応じた再治療を行っている.そして12カ月の時点において6.1文字の改善を得ており,0.9文字の改善に留まった光凝固との比較において優位性が報告された7).今回は,23%(18眼)の症例ではIVR後1.2週のちに毛細血管瘤に対する直接光凝固や汎網膜光凝固を計画的に併用する方法で治療した.29%(23眼)の症例では1カ月ごとに2.3回の注射で導入療法を行い,その後は毎月観察を行って再発,悪化時に再投与を行うPRNで治療を行い,47%(37眼)の症例では1回の注射の後にPRNとし,6カ月間で平均2.2回,最終来院時までに2.9回の注射を行った.治療成績については,ラニビズマブ治療の開始直後から網膜浮腫は劇的に減少し,視力も治療前と比較して最終来院時には有意な向上が得られた.視力のデータをETDRS(EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy)の文字数に換算すると,最終来院時において7文字の改善が得られた結果となった.この改善度はRISE&RIDEstudyには及ばなかったが,RESTOREstudyの結果とは同等であった.本研究において,少ない注射回数にもかかわらずRESTOREstudyと同等程度の視力改善効果を得られた理由として,観察期間が短いことが大きな理由の一つと考えられる.したがって今後,治療期間の延長とともに注射回数も増加していく可能性はある.少ない注射回数であったもう一つの理由として,本研究においては積極的に毛細血管瘤への直接光凝固や無灌流域への選択的光凝固を併用,追加していることがあげられる.RESTOREstudyにおいてもラニビズマブと光凝固の併用療法を行っている群があるが,ラニビズマブ単独治療群と比較して視力改善度はやや劣り,1年間の注射回数もラニビズマブ単独群で平均7回であったのに対し,光凝固併用群でも6.8回とそれほど大きな差が認められなかった.しかし,この報告では光凝固の適応や凝固条件が明記されておらず,詳細は不明である.米国における光凝固は,後極部における格子状光凝固ならびに広範な無灌流域に対する徹底的な汎網膜光凝固が主体であり,わが国で一般的に行われている網膜毛細血管瘤に対する直接光凝固や,targetedretinalphotoco-agulation(TRP)とも称される9)部分的な無灌流域に対する選択的光凝固は行われていないため,これが本研究の治療成績との差異につながった可能性も考えられる.また近年では,眼底に凝固斑が出現しない,より低侵襲な光凝固による良好な治療成績も報告されており10),今後はこういった新しい低侵襲光凝固をラニビズマブと併用することにより,黄斑浮腫への治療効果もよりいっそう向上していくかもしれない.もう一つの理由として,適宜トリアムシノロンアセトニドのテノン.下注射を併用していることも関係している可能性が考えられる.糖尿病網膜症やDMEの病態進展にはVEGFのみならず,炎症が関与することが報告されている11.15).また,糖尿病網膜症に対する汎網膜光凝固時における黄斑浮腫の発生をトリアムシノロンアセトニドテノン.下注射によって抑制可能とする報告もあるので16),本研究におけるステロイドの併用がVEGF以外の浮腫を惹起する因子を抑制していた可能性もある.IVRを行う時期に関する一つの知見として,RISE&RIDEstudyにおいては偽注射群も研究開始後2年目からIVRを施行されたが,初回から治療した群と比較して視力改善率が低かったことが重要であると思われる.本研究においても前報と同様に治療後の良好な視力に有意に関連する事象として,治療前の視力が良好であることが示された.これらを考え併せると,黄斑浮腫が遷延化し,視細胞に障害が出現して視力が低下する前,すなわち浮腫発生後,早い段階でラニビズマブ治療を開始したほうが良好な治療成績が得られる可能性が高いのかもしれない.また今回の検討では,約8週間で8割以上の症例が再発をきたしていたので,今後IVRを行う際には,厳密なチェックならびに追加治療が必要であると考えられ,それが不可能な場合には早急に光凝固やトリアムシノロンテノン.下注射などの代替治療が必要であると考えられる.以上,日本人に対するラニビズマブ治療も短期的には有効と考えられたが,本研究は後ろ向き研究であり,症例数も十分とは言い難い.また,糖尿病網膜症にはさまざまな全身的な要因も絡むため,今後も長期にわたる経過観察と治療データの蓄積が必要であると考えられる.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)安田美穂:世界の眼科の疫学研究のすべて久山町研究.あたらしい眼科28:25-29,20112)田邉祐資,川崎良,山下英俊:世界の眼科の疫学研究のすべて舟形町研究.あたらしい眼科28:30-35,20113)ShimuraM,YasudaK,YasudaMetal:Visualoutcomeafterintravitrealbevacizumabdependsontheopticalcoherencetomographicpatternsofpatientswithdi.usediabeticmacularedema.Retina33:740-747,20134)志村雅彦:糖尿病黄斑浮腫.眼科55:1525-1536,20135)村松大弐,三浦雅博,岩﨑琢也ほか:糖尿病黄斑浮腫に対するラニビズマブ硝子体注射の治療成績.あたらしい眼科33:111-114,20166)BrownDM,NguyenQD,MarcusDMetal;RIDEandRISEResearchGroup:Long-termoutcomesofranibi-zumabtherapyfordiabeticmacularedema:the36-monthresultsfromtwophaseIIItrials:RISEandRIDE.Ophthalmology120:2013-2022,20137)MitchellP,BandelloF,Schmidt-ErfurthUetal;RESTOREstudygroup:TheRESTOREstudy:ranibi-zumabmonotherapyorcombinedwithlaserversuslasermonotherapyfordiabeticmacularedema.Ophthalmology118:615-625,20118)OtaniT,KishiS,MaruyamaY:Patternsofdiabeticmac-ularedemawithopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol127:688-693,19999)TakamuraY,TomomatsuT,MatsumuraTetal:Thee.ectofphotocoagulationinischemicareastopreventrecurrenceofdiabeticmacularedemaafterintravitrealbevacizumabinjection.InvestOphthalmolVisSci55:4741-4746,201410)稲垣圭司,伊勢田歩美,大越貴志子:糖尿病黄斑浮腫に対する直接凝固併用マイクロパルス・ダイオードレーザー閾値下凝固の治療成績の検討.日眼会誌116:568-574,201211)WakabayashiY,UsuiY,OkunukiYetal:Increasesofvitreousmonocytechemotacticprotein1andinterleukin8levelsinpatientswithconcurrenthypertensionanddia-beticretinopathy.Retina31:1951-1957,201112)WakabayashiY,KimuraK,MuramatsuDetal:Axiallengthasafactorassociatedwithvisualoutcomeaftervitrectomyfordiabeticmacularedema.InvestOphthalmolVisSci54:6834-6840,201313)MuramatsuD,WakabayashiY,UsuiYetal:CorrelationofcomplementfragmentC5awithin.ammatorycytokinesinthevitreousofpatientswithproliferativediabeticreti-nopathy.GraefesArchClinExpOphthalmol251:15-17,201314)FunatsuH,YamashitaH,NomaHetal:Aqueoushumorlevelsofcytokinesarerelatedtovitreouslevelsandpro-gressionofdiabeticretinopathyindiabeticpatients.Grae-fesArchClinExpOphthalmol243:3-8,200515)AdamisAP,MillerJW,BernalMTetal:Increasedvas-cularendothelialgrowthfactorlevelsinthevitreousofeyeswithproliferativediabeticretinopathy.AmJOph-thalmol118:445-450,199416)ShimuraM,YasudaK,ShionoT:Posteriorsub-Tenon’scapsuleinjectionoftriamcinoloneacetonidepreventspan-retinalphotocoagulation-inducedvisualdysfunctioninpatientswithseverediabeticretinopathyandgoodvision.Ophthalmology113:381-387,2006***