あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科33（3）：455.459，2016cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の点眼時間による眼圧下降効果の比較武田暢生宇田川さち子東出朋巳大久保真司竹本裕子杉山和久金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学ComparisonofIntraocularPressure-reducingEffectofMorningvs.EveningDosingofLatanoprostandTimololNobuoTakeda,SachikoUdagawa,TomomiHigashide,ShinjiOhkubo,YukoTakemotoandKazuhisaSugiyamaDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScienceラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）は1日1回点眼であるが，朝夜のいずれに点眼するのがより効果的か検討した．対象は，金沢大学附属病院眼科にて抗緑内障点眼薬治療を受けている原発開放隅角緑内障（広義）患者，高眼圧症患者25例25眼．1カ月以上の観察期間を経てザラカムR配合点眼液に変更し，計6カ月間の点眼を行った．ランダム割り付け表に従い，点眼時間帯を3カ月ごとに朝から夜へ，または夜から朝へと切り替える2群に割り付けた．朝・夜点眼期間終了時点の眼圧は，それぞれ，12.9±2.9mmHg，13.1±3.6mmHgであり，観察期間終了時の眼圧14.1±3.2mmHgからの変化量は，朝点眼と夜点眼とで有意差はなかった（p＝0.7）．同時に行ったアンケートでは，朝・夜点眼で有害事象に似た傾向がみられ，アドヒアランスは朝・夜点眼ともに良好だった．以上より，ザラカムR配合点眼液は，朝点眼も選択肢の一つになると考えられた．Weevaluatedtheefficacyofmorningversuseveningdosingoflatanoprostandtimolol（LTFC；XalacomR）in25patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhohadinstilledantiglaucomadropsforatleast1month,thenswitchedtoLTFC.TheywererandomizedtoeithermorningoreveningdosingofLTFCfor3months,thencrossedovertotheoppositeadministrationtimeschedulesforthenext3months.MeanIOPsattheendpointofmorningtreatmentwere12.9±2.9mmHg,and13.1±3.6mmHgofeveningtreatment.TherewasnosignificantdifferenceinIOPsfrombaselinebetweenthetwodosings（p＝0.7）.JudgingfromtheresultsofaquestionnairesurveyperformedatthetimeofIOPmeasurement,adherencewasgoodinbothmorningandeveningtreatment.ThisstudyrevealedthatmorningapplicationofLTFCoffersanotherchoiceforpatientswithglaucomaorocularhypertension.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：455.459,2016〕Keywords：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液，眼圧，朝点眼，夜点眼，ランダム化クロスオーバー前向き比較試験．latanoprostandtimolol,intraocularpressure,morningdose,eveningdose,randomizedprospectivecrossovertrial.はじめにプロスタグランジン関連点眼薬とb遮断点眼薬の配合剤の点眼回数は1日1回であり，これらの併用と比較して，点眼回数を減らすことでアドヒアランスの向上が期待できる．これらの配合剤の効果的な点眼時間帯については，Takmazら1）は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）に関し，朝点眼と夜点眼を比較して夜点眼のほうが効果的であるとしているが，まだ定まった見解はない．そこで今回，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）について，朝と夜のいずれに点眼するのが効果的か，アドヒアランスや有害事象に関するアンケートとともにランダム化クロスオーバー前向き比較試験により検討した．〔別刷請求先〕武田暢生：〒920-8641金沢市宝町13番1号金沢大学医薬保健研究域医学系視覚科学Reprintrequests：NobuoTakeda,M.D.,DepartmentofOphthalmology&VisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience,13-1Takara-machi,Kanazawa-shi,Ishikawa920-8641,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（125）455実施期間評価項目ザラカム.単剤の点眼時間帯観察期間投薬（点眼）期間点眼中の点眼を継続眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1M～1M2M3M4M5M6Mザラカム.点眼なし実施期間評価項目ザラカム.単剤の点眼時間帯観察期間投薬（点眼）期間点眼中の点眼を継続眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート眼圧測定アンケート1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回朝点眼（AM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1日1回夜点眼（PM8：00±2：00）1M～1M2M3M4M5M6Mザラカム.点眼なし＊眼圧測定は10時±1時間に行う図1試験のアウトラインI対象および方法1.対象対象は，金沢大学附属病院眼科に外来通院中の患者のうち，プロスタグランジン関連点眼薬単剤，プロスタグランジン関連点眼薬と他の点眼薬の2剤併用療法，またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液以外の配合点眼薬で1カ月以上治療している原発開放隅角緑内障（広義）患者，高眼圧症患者である．試験組み入れ時での眼圧測定値が21mmHg以下，3カ月以内に測定したHumphrey自動視野計中心30-2または24-2Swedishinteractivethresholdalgorithm（SITA）standardにて，meandeviation（MD）値が.10dB以上の20.75歳を対象とした．両眼とも基準を満たす場合は，試験組み入れ時の眼圧の高い眼を，左右の眼圧が同じ場合は右眼を対象とした．2.方法同意取得後に，1カ月以上の観察期間を設け，その間は点眼中の点眼薬を継続とした．その後，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬へと変更し，6カ月間点眼を行った．試験デザインは単盲検，ランダム化クロスオーバー前向き比較試験とし，既定の割り付け表にしたがって，3カ月ごとに点眼時間帯を朝（午前8時±2時間）から夜（午後8時±2時間）へ，または夜から朝へと切り替える2群に割り付けた．ベースライン（観察期間終了時点），朝点眼期間終了時点，夜点眼期間終了時点の眼圧を，それぞれ外来受診時にGoldmannapplanationtonometer（GAT）にて測定し，同時に，有害事象，点眼アドヒアランスに関するアンケートを実施した（図1）．眼圧の測定時間は，日内変動の影響を避けるため，午前10時±1時間とした．朝点眼期間終了時点と夜点眼期間終了時点の眼圧を，それぞれベースライン眼圧からの変化量で比較した．検定には対応のあるt検定を用い，p＜0.05を統計学的有意とした．本研究は，金沢大学医学倫理審査委員会で承認され，対象456あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016患者に本研究の主旨および内容を説明し，書面による同意を得て施行した．また，本研究は，2013年7月25日UMIN臨床試験に登録された（UMIN000011275）．II結果25例25眼が解析の対象となった．内訳は，男性14例，女性11例，平均年齢は55.3±11.9歳だった．また，原発開放隅角緑内障患者（広義）が20例，高眼圧症患者が5例だった．使用していた抗緑内障点眼薬は，プロスタグランジン関連点眼薬単剤が20例，プロスタグランジン関連点眼薬と他の点眼薬の2剤併用が5例（併用点眼薬は5例ともb遮断薬）であり，配合点眼薬を使用している患者はいなかった．ベースラインでの平均眼圧は14.1±3.2mmHgであった（表1）．朝・夜点眼期間終了時点の眼圧は，それぞれ，12.9±2.9mmHg，13.1±3.6mmHgであり（表2），ベースラインからの眼圧変化量は，朝点眼（.1.2±2.4mmHg）と夜点眼（.1.1±2.2mmHg）とで有意差はなかった（p＝0.7）（表3）．また，個々の患者に対して，朝点眼での眼圧と夜点眼での眼圧の差を検討したが，朝点眼のほうが3mmHg以上眼圧が高かった患者と，夜点眼のほうが3mmHg以上眼圧が高かった患者がともに3例であったのに対し，朝・夜点眼の眼圧差の大きさが3mmHg未満となった患者が19例と多数（76％）を占めた．アンケート結果を表4に示す．点眼を忘れたことがあるかという質問に対して，忘れたことはないと答えた人は，朝点眼期間後で16例，夜点眼期間後で13例であり，朝点眼のほうが3例多かった．逆に，だびたび忘れると答えた人は，朝点眼期間後で9例，夜点眼期間後で12例であり，夜点眼のほうが3例多かった．被験者別のデータをみてみると，朝点眼のときに“忘れたことはない”と答えた同一の3人の被験者が，夜点眼に切り替わって，“たびたび忘れる”と答えており，夜点眼のときにのみ“忘れたことはない”と答えた被験者はいなかった．現在の点眼を続けたいかという質問に（126）表1患者の背景関しては，続けたいと答えた人は朝点眼で16例，夜点眼で患者数25例15例であった．また，1日の点眼回数（1回）は満足してい性別るかという質問に関して，満足していると答えた人は，朝・男性14例（56％）夜点眼期間後でそれぞれ21例，20例と朝・夜点眼で差はな女性11例（34％）く，多数（84％，80％）を占めた．点眼しやすい回数につい年齢55.3±11.9歳（33.75歳）ても，1日1回と答えた人が各時点とも多数を占めた．気に視力1.18±0.07（1.1.2）なった有害事象に関する複数回答のアンケートでは，朝・夜HFA30-2または24-2MD.3.8±2.8dB（1.3..9.6dB）点眼期間とも，眼がしみると答えた人が14例と最多であり，ベースライン眼圧14.1±3.2mmHg（9.21mmHg）眼の充血と答えたものはそれぞれ5例，3例，眼がゴロゴロ病型原発開放隅角緑内障（広義）20例（80％）表2各測定時点の眼圧高眼圧症5例（20％）使用薬剤ベースライン朝点眼期間後夜点眼期間後PG関連点眼薬単剤20例（80％）14.1±3.2mmHg12.9±2.9mmHg13.1±3.6mmHgPG関連点眼薬と他の5例（20％）点眼薬の2剤併用（併用薬剤はすべてb遮断薬）表3ベースラインからの眼圧変化量朝点眼期間後の眼圧変化量夜点眼期間後の眼圧変化量p値（t検定）.1.2±2.4mmHg.1.1±2.2mmHg0.7表4アンケート結果（例）観察期間後朝点眼期間後夜点眼期間後点眼を忘れたことがあるか忘れたことはない14（56％）16（64％）13（52％）たびたび忘れる11（44％）9（36％）12（48％）ほとんど忘れている0（0％）0（0％）0（0％）いつも忘れている0（0％）0（0％）0（0％）現在の点眼治療を続けたいか続けたい.16（64％）15（60％）たぶん続ける.8（32％）8（32％）続けたくない.1（4％）2（8％）1日の点眼回数（1回）は満足しているか満足している17（68％）21（84％）20（80％）やや満足している6（24％）3（12％）3（12％）満足していない2（8％）1（4％）2（8％）点眼しやすい回数は何回か1日1回22（88％）24（96％）23（92％）1日2回2（8％）0（0％）1（4％）1日3回0（0％）0（0％）0（0％）1日4回1（4％）1（4％）1（4％）点眼を開始して気になった有害事象（複数回答）眼の充血.5（20％）3（12％）眼がゴロゴロする.3（12％）4（16％）眼がしみる.14（54％）14（54％）眼がかゆくなる.1（4％）2（8％）睫毛が伸びる.1（4％）0（0％）眼の下が黒くなる.2（8％）3（12％）（127）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016457すると答えたものは，それぞれ3例，4例であった．III考按プロスタグランジン関連点眼薬のラタノプロストは，ぶどう膜強膜流出路からの房水流出量を増加させることによって優れた眼圧下降効果を示すが2），朝点眼よりも夜点眼のほうが眼圧の日内変動幅を減少させるため，有利であるとされる3）．一方，b遮断薬であるチモロールマレイン酸点眼薬は，房水産生を抑制することで眼圧下降作用を示すが4），夜間はb受容体の活性が低下し房水量が減少するため，1日1回点眼である持続性のb遮断薬は朝に点眼することが一般的であり，1日に2回点眼するその他のb遮断薬も夜間より朝から日中の効果が高いとされている5）．これらの配合点眼薬については，朝夜のいずれに点眼するのが効果的か，結論は出ていないが，Takmazら1）は，30例60眼の原発開放隅角緑内障患者を朝点眼群と夜点眼群に分け，4週間点眼後の眼圧日内変動を比較し，夜点眼群のほうが，朝から日中の眼圧が有意に低く，日内変動幅も小さいと報告している．また，Konstasら6）は，36例の原発開放隅角緑内障，高眼圧症の患者を対象としたラタノプロストとチモロールマレイン酸点眼薬の併用療法に関して，朝・夜点眼での眼圧日内変動を比較した結果，夜点眼のほうが朝6時の眼圧が有意に低いものの，日中の眼圧に有意差はみられないとしている．同じくプロスタグランジン関連点眼薬とb遮断点眼薬の合剤であるトラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液に関しては，Denisら7）は，朝点眼と夜点眼で眼圧下降効果に差はないとしているが，Konstasら8）は，夜点眼のほうが効果的であるとしている．また，石田ら9）は，トラボプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の夜点眼と朝点眼で眼圧下降効果に有意差はなかったが，配合点眼薬に切り替える前の眼圧と切り替え後の眼圧の比較では，朝点眼で有意に眼圧が上昇したのに対して夜点眼では有意差がなかったことから，夜点眼のほうがやや効果的であったと報告している．これらの研究結果を踏まえ，現在，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液は，夜点眼が推奨されている．しかし，本研究では，原発開放隅角緑内障患者，高眼圧症患者を対象としたランダム化クロスオーバー前向き比較試験によって，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝点眼と夜点眼では，朝の眼圧下降効果に有意差はみられなかった．眼圧の測定値には日内変動があるため，異なる時間帯での眼圧下降効果の比較は困難であるが，本研究の眼圧測定時刻は10時±1時間であり，同じくラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝・夜点眼の比較を行い，夜点眼群のほうが朝から日中の眼圧が有意に低いとしたTakmazら1）の報告とは異なる結果となった．458あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016Takmazら1）の報告と異なる要因としては，Takmazら1）の研究は並行群間試験であり，本研究とは試験デザインが異なることが影響した可能性が考えられた．並行群間試験は異なる被験者間の比較であるため，被験者間のばらつきによる誤差がある．本研究は，クロスオーバー試験であり，個人内の朝夜点眼の比較が可能であった．ただ，クロスオーバー試験の場合は，持ち越し効果（carry-overeffect）を生じる可能性があるため，2つの治療期間の間に十分な休薬期間（washoutperiod）をおかないと結果にバイアスがかかる危険性がある．ラタノプロストとチモロールマレイン酸配合点眼液の併用療法を比較したKonstasら6）の研究は，2週間の休薬期間を設定している．本研究では，朝点眼と夜点眼の間に休薬期間を設けなかったが，それぞれの点眼を3カ月間行った後に眼圧の測定を行ったため，持ち越し効果の影響を回避するには十分であったと考えられた．その他の要因として，対象疾患の違いも考えられる．Takmazら1）は，対象を原発開放隅角緑内障患者としたのに対して，本研究は開放隅角緑内障患者（広義）と高眼圧症患者とした．無治療の高眼圧症患者と緑内障患者の眼圧日内変動の比較を行ったGrippoら10）の研究では，姿勢にかかわらず高眼圧症患者，緑内障患者ともに，よく似た眼圧日内変動パターンを示すことが報告されているものの，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の眼圧下降効果に関して，高眼圧症患者と緑内障患者を比較した報告はまだなく，対象の違いが結果に影響した可能性も否定はできない．なお，本研究は異なる時間帯での眼圧測定は行っていないため，朝・夜点眼の眼圧日内変動への影響を検討することはできなかった．しかし，Asraniら11）の報告によると，日中の眼圧日内変動の幅が大きいほど視野進行が速いことが知られており，朝・夜点眼の違いが眼圧日内変動パターンや変動幅に影響し，緑内障視野障害の進行を左右する可能性もある．いまだ眼圧日内変動を考慮した同一被験者によるラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液の朝夜点眼を比較したクロスオーバー試験は実施されておらず，今後検討が必要と思われる．朝・夜点眼の違いがアドヒアランスに与える影響に関しては，石田ら9）は，時間的余裕から夜点眼を希望するものが多数だったと報告しているが，この研究ではアドヒアランスに関する直接的なアンケートは実施されていない．本研究で行ったアンケートでは，朝点眼のときには忘れたことがないと答えていたのに，夜点眼に切り替わってたびたび忘れると答えた人が25人中3人おり，その逆のケースはなかった．このことから，夜点眼は朝点眼に比べてアドヒアランスが良好とはいえないと考えられた．緑内障は長期間の治療継続が必要となる慢性疾患であるため，アドヒアランスの違いが長期的な眼圧コントロールや予後に影響を与える可能性があり，（128）アドヒアランスへの影響も無視できない．点眼回数に関しては，1日1回点眼は，朝夜点眼にかかわらず満足度が高く，合剤による利点の一つと考えられた．以上，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸配合点眼液は，朝夜点眼で午前の眼圧下降効果は同等であり，アドヒアランスは夜点眼も朝点眼もともに良好であることから，従来の夜点眼の推奨にとらわれず，朝点眼も選択肢の一つになると考えられた．利益相反：杉山和久（カテゴリーF：ファイザー株式会社）文献：1）TakmazT,A.ikS,Kurkcuo.luPetal：Comparisonofintraocularpressureloweringeffectofoncedailymorningvseveningdosingoflatanoprost/timololmaleatecombination.EurJOphthalmol18：80-85,20082）NilssonSFE,SamuelssonM,BillAetal：IncreaseduveoscleraloutflowasapossiblemechanismofocularhypotensioncausedbyprostaglandinF2a-1-isopropylesterinthecynomolgusmonkey.ExpEyeRes48：707-716,19893）KonstasAG,MaltezosAC,GandiSetal：Comparisonof24-hourintraocularpressurereductionwithtwodosingregimensoflatanoprostandtimololmaleateinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol128：15-20,19994）HoyngPF,RuloA,GreveEetal：Theadditiveintraocularpressure-loweringeffectoflatanoprostincombinedtherapywithotherocularhypotensiveagents.SurvOphthalmol41（Suppl2）：93-98,19975）TopperJE,BrubakerRF：Effectsoftimolol,epinephrine,andacetazolamideonaqueousflowduringsleep.InvOphthalmolVisSci26：1315-1319,19856）KonstasAG,NakosE,TersisIetal：AComparisonofonce-dailymorningvseveningdosingofconcomitantlatanoprost/timolol.AmJOphthalmol133：753-757,20027）DenisP,AndrewR,WellsDetal：Acomparisonofmorningandeveninginstillationofacombinationtravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolution.EurJEophthalmol16：407-415,20068）KonstasAG,TsironiS,VakalisANetal：Intraocularpressurecontrolover24hoursusingtravoprostandtimololfixedcombinationadministeredinthemorningoreveninginprimaryopen-angleandexfoliativeglaucoma.ActaOphthalmol87：71-76,20099）石田理，杉山哲也，植木麻理ほか：抗緑内障配合点眼液の朝点眼と夜点眼による効果の比較．あたらしい眼科29：975-978,201210）GrippoTM,LiuJH,ZebardastNetal：Twenty-fourhourpatternofintraocularpressureinuntreatedpatientswithocularhypertension.InvOphthalmolVisSci54：512-517,201311）AsraniS,ZeimerR,WilenskyJetal：Largediurnalfluctuationsinintraocularpressureareanindependentriskfactorinpatientswithglaucoma.JGlaucoma9：134142,2009＊＊＊（129）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016459

《原著》あたらしい眼科33（3）：443.449，2016cドライアイに対するレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の有効性と安全性─製造販売後調査結果─増成彰＊1安田守良＊1曽我綾華＊1板東孝介＊1福田泰彦＊1木下茂＊2＊1大塚製薬株式会社ファーマコヴィジランス部＊2京都府立医科大学感覚器未来医療学EffectivenessandSafetyofRebamipideOphthalmicSuspension（MucostaROphthalmicSuspensionUD2％）inPatientswithDryEyeSyndrome─ResultsofPost-MarketingSurveillance─AkiraMasunari1）,MoriyoshiYasuda1）,AyakaSoga1）,KosukeBando1）,YasuhikoFukuda1）andShigeruKinoshita2）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineドライアイ治療薬「ムコスタR点眼液UD2％」の使用実態下における観察期間1年の特定使用成績調査を実施し，916例の有効性と安全性の結果をまとめた．その結果，生体染色スコアは投与開始時3.1±2.3点から4週目に1.8±1.8点への改善が認められた（p＜0.001）．涙液層破壊時間（tearfilmbreak-uptime：BUT）では開始時3.0±1.6秒から4週目に4.0±2.1秒への改善が認められた（p＜0.001）．自覚症状（異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視）のいずれのスコアについても，開始時に比べて有意な改善が認められた（p＜0.001）．安全性の指標とした副作用の発現率は14.6％であり，おもな副作用は本剤の物性に起因すると思われる味覚異常をはじめ，霧視，アレルギー性結膜炎，結膜炎，眼瞼炎，眼痛などであった．最終観察時点の評価判定は有効85.7％，無効4.9％であった．以上よりレバミピド懸濁点眼液の実臨床下における有効性と安全性が確認された．Weconductedaone-yearpost-marketingsurveillancestudytoinvestigatetheeffectivenessandsafetyofMucostaROphthalmicSuspensionUD2％forpatientswithdryeyesyndrome.Wereportthefinalresultfrom916patients.Asaneffectivenessmeasurement,fluoresceincornealstainingscorewasimprovedfrom3.1±2.3atbaselineto1.8±1.8atweek-4.Andtearfilmbreak-uptimewasimprovedfrom3.0±1.6secondsatbaselineto4.0±2.1secondsatweek-4.Dryeye-relatedocularsymptoms,suchasforeignbodysensation,dryness,photophobia,eyepain,andvisionblurred,werealsoimproved.Aprevalenceofadversedrugreactionwas14.6％.Frequentlyreportedeventsweredysgeusiaduetocharacteristicsofrebamipide,visionblurred,conjunctivitisallergic,conjunctivitis,blepharitis,eyepain.Intheoverallimprovementrating,85.7％waseffectiveand4.9％wasineffective.Theresultsindicatetheeffectivenessandsafetyofrebamipideophthalmicsuspensionwereconfirmedintherealworldsettings.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：443.449,2016〕Keywords：レバミピド，ドライアイ，製造販売後調査，有効性，安全性．rebamipide,dryeye,post-marketingsurveillance,effectiveness,safety.はじめにレバミピドは胃粘膜の保護・修復作用を有し，1990年に胃潰瘍の治療薬として発売された薬剤である．その後，レバミピドが眼表面においても粘膜機能を改善すること1），ドライアイに対し臨床的に有効であることが確認され2,3），2012年1月にレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，以下，本剤）はドライアイ治療薬として発売された．筆者らは全国の眼科専門医の協力により，本剤の長期使用時の使用実態下における有効性および安全性を検討する目的で特定使用成績調査（調査期間：2012年8月.2015年1月）を実施〔別刷請求先〕増成彰：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：AkiraMasunari,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27,Otedori,Chuo-ku,Osaka-shi,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（113）443した．本稿では，本特定使用成績調査の解析結果から有効性と安全性について報告する．I対象および方法1.調査方法本調査は治療内容に介入しないプロスペクティブな観察研究であり，日本全国の眼科を標榜する医療機関と事前に契約を交わして実施した．対象患者はドライアイと診断された患者とし，過去に本剤の使用経験がある患者は除外した．目標症例を1,000例とした．症例登録は中央登録方式とした．観察期間は1年間とし，観察期間中の情報を調査担当医師が調査票に記入した．なお，観察中に投与中止した場合はその時点で観察終了とし，調査票を記入することとした．本調査にあたっては，「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令：平成16年12月20日厚生労働省令第171号（GPSP省令）」を遵守した．なお，本調査は観察的研究であることから患者への説明と同意，医療機関における倫理委員会による審査は必須とはしなかった．2.調査項目調査項目として以下の情報を収集した．患者背景：性別，年齢，コンタクトレンズの使用状況，対象眼の重症度，罹病期間，ドライアイの原因，合併症など．投与状況：投与期間，中止理由，1日点眼回数など．有効性評価のための調査項目：以下の情報を収集した．投与開始時および観察期間中に実施された生体染色スコア（フルオレセイン，リサミングリーン，ローズベンガル），涙液層破壊時間（tearfilmbreak-uptime：BUT），Schirmerテストの結果，自覚症状5項目スコア．生体染色スコアは耳側球結膜，角膜，鼻側球結膜における染色の程度をそれぞれ3点，合算9点満点で判定した．また，自覚症状5項目（異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視）について（0：症状なし，1：弱い症状あり，2：中くらいの症状あり，3：強い症状あり，4：非常に強い症状あり）の5段階のスコアで患者からの聞き取りにより評価した．以上の結果を総合的に判断し，有効，無効，判定不能の3分類で担当医師が効果判定を行った．安全性評価のための調査項目：本剤投与開始後の有害事象（臨床検査値の異常変動を含む）を収集した．3.解析方法有効性評価として，生体染色スコア，BUT，自覚症状5項目スコアについて，投与開始時および投与後の数値の推移を検討した．また，投与開始時重症度別の評価として，開始時の生体染色スコアによって「0.3点：軽症」「4.6点：中等症」「7.9点：重症」の3群に分け，「開始時染色スコア別」にて各評価項目の数値の推移を検討した．なお，Schirmer444あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016テストについては，本剤投与後に実施された症例数が少なかったため十分な評価ができなかった．安全性評価として，本剤投与後に発現した副作用（本剤との因果関係が否定できないと判断された有害事象）について集計し，発現率を算出した．有効性の解析は平均値と標準偏差を算出し，対応のあるt-検定を実施して投与開始時との比較を行った．自覚症状の解析では，投与開始時に症状がある患者のみを解析対象とした．すべての解析で欠測値の補完はしなかった．副作用の集計には「ICH国際医薬用語集日本語版」（MedDRA/J：MedicalDictionaryforRegulatoryActivities/J，version17.1）の基本語を使用した．統計解析はシミックPMS株式会社，エイツーヘルスケア株式会社でSASを用いて実施した．II結果1.解析対象患者全国の159施設より1,073人が登録され，158施設より1,068例の調査票を回収した．そのうち一度も診察がなかった151例と本剤が投与されなかった1例を除外した916例を安全性・有効性解析対象とした．2.患者背景表1に患者背景を示す．年齢の平均値は63±16歳であった．医師判定に基づく投与開始時のドライアイ重症度は軽症41.4％，中等症50.9％と，軽症から中等症が大半を占めた．投与開始時の生体染色スコアは9点満点中3点以下（0点を含む）の低スコアが59.1％であった．一方，投与開始時BUTが5秒以下の異常値を示す患者は，不明を除く744例中708例（95.2％）と大半であった．投与開始時Schirmerテストでは5mm超と5mm以下の割合はほぼ同じであった．ドライアイの原因別では乾燥などの環境因子が44.5％ともっとも多かった．3.投与状況表2に投与状況を示す．添付文書通りの1日4回投与が93.2％であった．12カ月（360日）を超えて投与された症例は337例（36.8％）であった．観察期間の中央値は294日，平均値は243±155日であった．本剤投与中に一度でも併用された薬剤を集計したところ，ヒアルロン酸点眼がもっとも多く約半数の患者（51.2％）で併用されていた．また，中止理由を複数選択可で調査した結果，「来院せず」がもっとも多く240例，「患者または家族の希望」が95例，「有害事象発現」が77例の順であった．4.有効性a.生体染色スコア図1に生体染色スコアの推移を示す．投与開始時に3.1±2.3点であったスコアは4週目に1.8±1.8点と有意に改善し（p＜0.001），そのスコアは52週目には1.3±1.4点（p＜（114）表1患者背景（n＝916）表2投与状況（n＝916）項目分類n（％）性別男性148（16.2％）女性768（83.8％）＜209（1.0％）年齢（歳）Mean63±1620.2931（3.4％）30.3952（5.7％）Min3Median66Max9740.4987（9.5％）50.59135（14.7％）60.69223（24.3％）≧70379（41.4％）ドライアイ重症度（医師判定）軽症379（41.4％）中等症466（50.9％）重症71（7.8％）生体染色スコア0120（13.1％）（フルオレセイン882例，ローズベンガル1例，リサミングリーン2例，フルオレセイン＋1.3421（46.0％）4.6279（30.5％）7.966（7.2％）リサミングリーン1例）不明30（3.3％）＞536（3.9％）BUT（秒）＞1,≦5592（64.6％）≦1116（12.7％）不明172（18.8％）＞5146（15.9％）Schirmerテスト＞2,≦589（9.7％）（mm）≦253（5.8％）不明628（68.6％）1年未満85（9.3％）2年未満43（4.7％）罹病期間（年）3年未満31（3.4％）3年以上135（14.7％）不明622（67.9％）環境因子408（44.5％）合併症112（12.2％）ドライアイの原因眼手術84（9.2％）コンタクトレンズ51（5.6％）薬剤30（3.3％）その他336（36.7％）白内障159（17.4％）緑内障110（12.0％）合併症アレルギー性結膜炎106（11.6％）結膜炎53（5.8％）Sjogren症候群51（5.8％）Stevens-Johnson症候群0（0.0％）コンタクトレンズなし843（92.0％）あり63（6.9％）コンタクトレンズのタイプソフト44＊（4.8％）ハード19＊（2.1％）ソフト・ハード不明1（0.1％）前治療薬（本剤投与前のドライアイ治療薬）ヒアルロン酸点眼114（12.4％）ジクアホソルナトリウム点眼121（13.2％）ステロイド点眼43（4.7％）人工涙液12（1.3％）＊ソフト＋ハード1例を含む．項目分類n（％）4回未満58（6.3％）1日投与回数4回854（93.2％）4回超3（0.3％）不明1（0.1％）≦30100（10.9％）観察期間（日）Mean243±155Min2Median294Max61231.6089（9.7％）61.120119（13.0％）121.240111（12.1％）241.360159（17.4％）≧361337（36.8％）不明1（0.1％）ヒアルロン酸点眼469（51.2％）併用薬ステロイド点眼163（17.8％）ジクアホソルナトリウム点眼101（11.0％）人工涙液75（8.2％）来院せず240患者または家族の希望95中止理由（複数選択可）有害事象発現77効果不十分17転院7病態悪化3その他250.001）と効果が継続していた．「開始時染色スコア別」の推移を検討した結果，投与開始時のスコアにかかわらず有意に生体染色スコアの改善が認められた（図2）．b.BUT図3にBUTの推移を示す．投与開始時3.0±1.6秒，4週目には4.0±2.1秒と有意に延長し（p＜0.001），その後も52週目に4.5±2.2秒と有意な延長は継続していた（p＜0.001）．図4に「開始時染色スコア別」のBUTの推移を示す．投与開始時の生体染色スコアにかかわらずBUTは有意に延長した．c.自覚症状スコア（5項目）図5に自覚症状5項目のスコアの推移を示す．異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視それぞれのスコアは，投与開始時2.0±1.0，2.1±1.0，1.8±0.9，1.9±0.9，1.7±0.9と比べて，4週目には1.0±0.9，1.2±0.9，0.9±0.8，0.8±0.9，0.9±0.9とすべての項目で統計学的に有意な自覚症状スコアの改善が認められ，52週目には0.4±0.7，0.6±0.8，0.4±0.6，0.3±0.6，0.5±0.9と改善は継続していた（いずれもp＜0.001）．図6に「開始時染色スコア別」の自覚症状スコア5項目の合（115）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016445生体染色スコア生体染色スコア生体染色スコア6543210開始時481216202428323640444852観察時期（week）平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊n＝88650838939998765432104812317259257262221図1生体染色スコアの推移1620242832観察時期（week）219187182179203＊3640444852開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.96635264325193926212521142031開始時染色スコア：4.6279155139131108888783747864626068開始時染色スコア：0.354131822422518415213115312611610210699104図2開始時染色スコア別生体染色スコアの推移（n＝886）計点の推移を示す．投与開始時の生体染色スコアにかかわら（85.7％），無効45例（4.9％），判定不能86例（9.4％）であず自覚症状スコアの合計点は有意に低下した．った．d.効果判定5.安全性最終観察時点の担当医師による効果判定は，有効785例安全性解析対象症例916例のうち副作用は14.6％（134例）446あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（116）BUT（秒）BUT（秒）BUT（秒）876543210開始時481216202428323640444852平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊観察時期（week）n＝744334237256205142142169134137114108106114図3BUTの推移109876543210481216202428323640444852観察時期（week）＊＊開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.95621131915914161112981212開始時染色スコア：4.6235106818377474855505341433839開始時染色スコア：0.3447206141151112857695716862565460図4開始時染色スコア別BUTの推移（n＝738）で認められた．表3に2例以上に発現した副作用の一覧を示例中9.2％（84例）であった．おもなものの発現頻度は味覚す．多く認められた副作用は味覚異常9.3％（85例），霧視異常4.6％（42例），霧視1.2％（11例），眼痛0.6％（5例），3.2％（29例），アレルギー性結膜炎0.7％（6例），結膜炎，眼そう痒症0.4％（4例），眼瞼炎0.3％（3例）の順であった．眼瞼炎，眼痛がそれぞれ0.6％（各5例）などであった．重篤な副作用の報告はなかった．III考察本剤の投与中止に至った副作用は安全性解析対象症例916本剤のドライアイに対する有効性は，製造販売前の治験時（117）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016447異物感乾燥感羞明眼痛霧視平均値＋SD＊p＜0.001自覚症状スコア48121620242832364044開始時4852＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊異物感乾燥感羞明眼痛霧視平均値＋SD＊p＜0.001自覚症状スコア48121620242832364044開始時4852＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊3210観察時期（week）開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目異物感724413338343272221237228176194165158154176乾燥感717409321333268220227228167187161151152175羞明371214180179149119134123859580797897眼痛4802732282151891401591541061111019799106霧視367208177177143109129118909484828893図5自覚症状スコア（5項目）の推移（異物感：n＝724，乾燥感：n＝717，羞明：n＝371，眼痛：n＝480，霧視：n＝367）14開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3481216202428323640開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊自覚症状スコア合計点121086420444852観察時期（week）開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.96132254123183825182320141727開始時染色スコア：4.6259143126125101838178697163615967開始時染色スコア：0.346527720219416713512714210310792989398図6開始時染色スコア別自覚症状スコア合計点の推移（n＝785）448あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（118）に複数の二重盲検比較試験により検証されている2,3）．しかし，治験ではいくつかの患者登録基準を設定していたこと，併用薬が制限されていたことから，必ずしも臨床現場の実態を反映しているとはかぎらない．実際に，第3相試験では対象患者をフルオレセイン染色スコア4点以上（15点満点）としたことから軽症患者が除外されていたと考えられる．本調査では染色スコア3点以下（9点満点）が59.1％と軽症患者が過半数であり，治験時の患者よりも角膜上皮障害としては軽症の患者に使用されていたと考えられる．一方，投与前のBUTを測定された744人中708人（95.2％）がBUT5秒以下の患者であった．このような患者を対象とした本調査において，生体染色スコア，BUTともに4週目には統計学的に有意に改善し，4週目以降も継続していたことから，本剤は長期に継続することでより大きな効果を得られる可能性があると考えられた．また，調査した自覚症状スコアは5項目すべてについて，投与開始時に比べて投与52週目では統計学的に有意な改善が認められた．以上のことから，治験で確認された本剤の有効性が実際の臨床現場においても確認することができたと考えられる．安全性については，もっとも多く報告された副作用は味覚異常であり，発現率は9.3％であった．これらはいずれも「苦味」の事象名にて報告されており，本剤の有効成分の苦味に由来するものと考えられた．また，次に多かった霧視の発現率は3.2％であり，本剤が懸濁製剤であることに由来すると考えられた．承認前の国内52週間長期投与試験で報告された味覚異常および霧視の副作用発現率は13.6％および3.6％であり4），実臨床においてもほぼ同様の発現状況であった．本剤発売後，本剤の投与により涙道閉塞，涙.炎が発現する可能性が指摘されているが，本調査では涙道閉塞の副作用は報告されず，涙.炎の副作用は1例報告された．涙道閉塞，涙.炎の副作用の発現メカニズムはいまだ明確ではない5）．発現率は低いものの，本剤を用いる際にはこれらの副作用に注意して使用する必要があるものと考えられる．本剤の製造販売後調査結果より，さまざまな制限のある治験と同様に，実臨床においても，本剤がドライアイ患者の治療に有効な薬剤であることを確認することができた．なお，本研究では併用薬としてジクアホソルナトリウムが11.0％の患者で併用されていた．ジクアホソルナトリウムは本剤と類似する薬効をもつものの，その薬理作用は異なって表3副作用一覧表（2例以上に発現した副作用）副作用名発現率味覚異常9.3％（85/916）霧視3.2％（29/916）アレルギー性結膜炎0.7％（6/916）結膜炎，眼瞼炎，眼痛0.6％（5/916）眼そう痒症0.4％（4/916）悪心0.3％（3/916）結膜出血，眼脂，眼瞼痛0.2％（2/916）MedDRA/Jver17.1のPTで集計おり，両剤の特徴を考慮した使い分け，あるいは併用が有用であるかどうかは今後の研究課題と考えられる．謝辞：本報告にあたり，調査にご協力いただいた先生方に厚くお礼申し上げます．利益相反：本稿は，大塚製薬株式会社により実施された調査結果に基づいて報告された．本報告に関連し，開示すべきCOIは木下茂（委託研究費，技術指導料，講師謝礼）である．文献1）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20122）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Rebamipide（OPC-12759）inthetreatmentofdryeye：Arandomized,double-masked,multicenter,placebo-controlledphaseIIstudy.Ophthalmology119：2471-2478,20123）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,20134）KinoshitaS,AwamuraS,NakamichiNetal：Amulticenter,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,20145）杉本夕奈，福田泰彦，坪田一男ほか：レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討．あたらしい眼科32：1741-1747,2015＊＊＊（119）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016449

《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：439.442，2016c電撃傷により白内障とぶどう膜炎，中心窩裂隙が生じた1例高砂縁＊1村田晶子＊1,2曽我部由香＊2辻川明孝＊1＊1香川大学医学部眼科学講座＊2三豊総合病院ACaseofElectricalInjurywithCataract,UveitisandRetinalBreakofMaculaYukariTakasago1）,AkikoMurata1,2）,YukaSogabe2）andAkitakaTsujikawa1）1）DepartmentofOphthalmology,KagawaUniversityFacultyofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,MitoyoGeneralHospital電撃傷受傷から約2カ月経って，白内障とぶどう膜炎，中心窩裂隙が生じた1例を経験したので報告する．症例は19歳，男性であった．2014年7月，仕事中に6,600Vの電圧機器に触れ，意識消失したため救急搬送された．受傷後約2カ月経って，左眼の充血，疼痛が出現したため眼科受診となった．矯正視力は右眼（0.7），左眼（0.1）に低下し，両眼白内障，左眼結膜充血と毛様充血および前房内フィブリン析出を認めた．光干渉断層計では両眼に中心窩裂隙を認め，電撃傷に伴う左眼虹彩炎と診断し，ステロイド点眼治療を開始した．点眼治療により，受傷3カ月後には炎症所見は消失した．また，中心窩裂隙は自然閉鎖し，受傷6カ月後には矯正視力は右眼（1.2），左眼（1.0）に改善した．Wereportacasethatdevelopedcataract,uveitis,andfovealbreaks2monthsafterelectricalinjury.A19-year-oldmalevisitedaclinicwithhyperemiaandeyepaininhislefteye2monthsafteranelectricalinjury.Best-correctedvisualacuitybyLandoltchartwas0.7righteyeand0.1lefteye.Therewerecataractsinbotheyesandciliaryinjectionandfibrinformationintheanteriorchamberofthelefteye.Fluoresceinangiographydemonstratedhyperfluorescenceinperipheralretinalvesselsinbotheyes.Opticalcoherencetomographyshowedsmallfull-thicknessfovealbreaksinbotheyes.Hewastreatedwithtopicalsteroid.Inflammationfindingshaddisappearedby3monthsafterinjury.Withoutanysurgicaltreatment,thefovealbreakshadcompletelyclosedby6monthsafterinjury.Visualacuityimprovedto1.2righteyeand1.0lefteye.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：439.442,2016〕Keywords：電撃傷，白内障，ぶどう膜炎，中心窩裂隙，黄斑円孔．electricalinjury,cataract,uveitis,retinalbreakofmacula,macularhole.はじめに電撃傷とは，感電，落雷，電気スパーク，孤光（アーク）などによる電気的損傷であり，6.6kV以上の高電圧で起こり，通電により局所に熱作用が発生し臓器損傷が起こるものである1）．症状には，皮膚の熱傷，内臓および筋組織の傷害，不整脈，意識障害など多数あり，頭部に通電した場合は眼球に損傷が起こるとされる．眼障害のなかでは電撃白内障がもっとも多く，その他に結膜炎，ぶどう膜炎，黄斑浮腫，黄斑円孔，視神経障害などが報告されている2.4）．電撃傷により白内障が生じた報告は多数あるが，ぶどう膜炎や中心窩裂隙が生じた報告は少ない．今回，受傷の約2カ月後に，白内障とぶどう膜炎，中心窩裂隙を認めた症例を経験したので報告する．I症例患者：19歳，男性．主訴：左眼の充血，疼痛．既往歴：特記事項なし．家族歴：特記事項なし．現病歴：2014年7月，仕事中に6,600Vの電圧機器に触れ，意識消失し前医へ救急搬送された．ICUに入院となったが，徐々に全身状態は回復し，後遺症もなく退院した．その間，眼症状の訴えはなく，眼科受診はしなかった．受傷2カ月後の9月になって左眼の充血，疼痛が出現し，前医眼科〔別刷請求先〕高砂縁：〒761-0793香川県木田郡三木町池戸1750-1香川大学医学部眼科学講座Reprintrequests：YukariTakasago,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KagawaUniversityFacultyofMedicine,1750-1Ikenobe,Miki-cho,Kita-gun,Kagawa761-0793,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（109）439図1初診時の眼底写真とOCT像図2フルオレセイン蛍光眼底造影写真を受診した．右眼視力＝0.4（0.7×.0.75D（cyl.0.25DAx120°），左眼視力＝0.1（n.c.），両眼白内障，左眼結膜充血と毛様充血および前房内フィブリン析出を認めた．また，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）にて両眼に中心窩裂隙を認めた．電撃傷に伴う左眼虹彩炎と診断され，0.1％ベタメタゾン点眼治療が開始された．その後炎症は改善していき，前医初診の1週間後に自宅から近い三豊総合病院へ紹介となった．初診時所見：右眼視力＝0.4（0.8×.0.5D），左眼視力＝0.4（0.5p×＋0.5D（cyl.1.0DAx180°），両眼後.下白内障，左眼の軽度毛様充血と前房内炎症細胞を認めたがフィブリンは消失していた．OCTでは両眼の中心窩裂隙を呈し，フルオレセイン蛍光眼底造影検査（fluoresceinangiography：FA）では造影初期に左眼中心窩にわずかに過蛍光を認めた．また，両眼とも周辺血管から蛍光漏出を認めた（図1,2）．経過：0.1％ベタメタゾン点眼治療を継続し，炎症は徐々に軽減したため，受傷約3カ月後に右眼，約4カ月後に左眼の点眼を0.1％フルオロメトロンに変更した．その後消炎し，受傷約5カ月後に点眼を中止したが，炎症の再燃はみられなかった．中心窩裂隙は自然に閉鎖していき，受傷6カ月後には完全に閉鎖した（図3）．視力は右眼＝（1.2），左眼＝（1.0）まで改善し，後.下白内障はあるものの本人の視力低下の訴えもなく，終診となった．II考按電撃傷による損傷には，電流そのものによる損傷だけでなく，生体内でのジュール熱発生による損傷，また直接接触しなくても接近することでフラッシュオーバー現象により起こるアーク放電による損傷があるとされる．落雷による眼障害の機序として，電流による直接の組織損傷，電流が抵抗により変換された熱による組織損傷，衝撃波による組織構造の変化，局所の炎症による組織の機能不全の4つが考えられている5）．なかでも虹彩や水晶体.，中心窩付近の網膜色素上皮は眼内組織のなかで電気抵抗が大きく熱障害を受けやすいとされており，虹彩炎や白内障，黄斑円孔や黄斑浮腫が生じや440あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（110）右目左眼2014/10/17VD＝（0.7），VS＝（0.5）2014/10/31VD＝（1.0），VS＝（0.6）2014/11/21VD＝（1.2），VS＝（0.8）2015/1/30VD＝（1.2），VS＝（1.0）図3OCT像と視力の経過すいと考えられている5）．本症例でも，電気抵抗の高い虹彩，水晶体.が障害され，ぶどう膜炎や白内障が生じたと考えられた．中心窩裂隙の発生については中心窩付近の網膜色素上皮の熱障害だけでは説明しにくい．OCT上中心窩付近のellipsoidzoneやinterdigitationzoneなどの網膜外層が障害されていたものの，色素上皮は形態的には異常を示していなかったからである．初診時，FAの造影初期で左眼中心窩にわずかに過蛍光を認め，右眼には認めなかったが，これは右眼の中心窩裂隙があまりにも小さかったためで，欠損の大きかった左眼の中心窩裂隙にのみ背景蛍光のブロックによる過蛍光が認められたと考えられた．すなわち両眼とも中心窩近辺の網膜色素上皮細胞はFA,OCT所見上あまり障害を受けていなかったと推測される．したがって，中心窩裂隙の閉鎖はOCTでのみ確認しFAでは確認していないとはいえ，裂隙閉鎖後にFAを施行していたとしたら，初診時にみられた左眼の過蛍光は消失していたと考えられた．電撃傷による黄斑円孔に関しては，黄斑円孔発症約2週間後に硝子体手術を施行し，黄斑円孔の閉鎖を確認したという報告5）がある．しかし，本症例では外境界膜が連続し，わずかな中心窩裂隙のみであったため，自然閉鎖を期待して経過観察としたところ，徐々に裂隙は閉鎖していき，受傷6カ月後には完全閉鎖し視力の回復もみられた．外傷性黄斑円孔は特発性黄斑円孔に比べて自然閉鎖率が高い6）ため，すぐに手術をせずに経過観察をすることが多い．外傷性黄斑円孔の発生機序はいまだ解明されていないが，打撃による眼球の変形や網脈絡膜に波及した強い衝撃により黄斑部網膜に断裂を生じるという説，急激な後部硝子体.離によるという説などがある7）．今回の症例の中心窩裂隙の発症機序については，電撃という強い衝撃が中心窩の網膜にも波及し裂隙が生じた可能性と，明らかな後部硝子体.離の所見は認めなかったが，ぶどう膜炎が前眼部と周辺後眼部にみられたことから，電撃の衝撃や熱損傷が眼球赤道部より前に強く加わったと推測され，周辺部硝子体の収縮が中心窩に対して接線方向に牽引する力となった，という2つの力学的な機序の可能性が考えられた．電撃傷による黄斑円孔の場合も，外傷性黄斑円孔と同様に自然閉鎖率が高い可能性があり，しばらく経過観察してもよいのではないかと考えた．本症例では，受傷直後には眼症状はみられなかったが，ぶどう膜炎は受傷後約2カ月経ってから出現し，白内障は経過観察中に後.下混濁の拡大や前.下混濁もみられるようになり，徐々に進行した．また，初診時には，ぶどう膜炎所見が軽度であった右眼の視力も0.8に低下していたが，視力の回復の経過から，その原因は白内障ではなく中心窩裂隙であったと考えられた．同様に左眼の発症時の視力低下の原因は虹彩炎と中心窩裂隙の両方であったと考えられ，両眼の各経過から，中心窩裂隙の発症も，受傷直後よりはぶどう膜炎が出現した受傷後2カ月に近い時期ではないかと推測された．これまでの電撃傷や雷撃傷の報告には，受傷直後から虹彩毛様体炎，視神経炎がみられ，受傷1カ月後に黄斑円孔がみられたという報告5）や，受傷約3週間後に著明なぶどう膜炎がみられたという報告8）があり，電撃傷や雷撃傷による症状やその出現時期はさまざまである9,10）．電撃傷は，通電により生体自身から発生したジュール熱による臓器の損傷であるといえ，時間が経過すると，局所深部の損傷が拡大していくこと（111）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016441もしばしばあるとされる1）．そのため，受傷直後にはみられなかった所見が，時間が経過するとともに出現したり進行したりすることがあると考えられた．また，遅発性のぶどう膜炎の発症に関しては，電撃傷受傷時に直接損傷された虹彩や網膜色素上皮に対して，遅発性の免疫反応が起こり炎症が生じた可能性も考えられた．電撃傷により電撃白内障が生じた報告はわが国でもよくみられるが，白内障以外のぶどう膜炎や中心窩裂隙，黄斑円孔などが生じたという報告は少ない．今回，電撃傷受傷の約2カ月後に，白内障とぶどう膜炎，中心窩裂隙を認めた非常にまれな症例を経験した．電撃傷による眼症状は，受傷直後だけでなく遅発性に起こってくることもあるため，長期の経過観察が必要となる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）木所昭夫：電撃傷・雷撃傷．救急・集中治療19：11131117,20072）SonyP,VenkateshP,TewariHKetal：Bilateralmacularcystsfollowingelectricburn.ClinExpOphthalmol33：78-80,20053）KrasnyJ,BrozL,KripnerJ：Anterioruveitiscausedbyelectricaldischargeinwholebodyinjuries.CeskSlovOftalmol69：158-163,20134）KornBS,KikkawaDO：Ocularmanifestationofelectricalburn.NEnglJMed370：e6,20145）白井威人，福地祐子，中田亙ほか：落雷により黄斑円孔，視神経症，虹彩毛様体炎を生じた一症例．眼臨紀2：11801183,20096）YamadaH,SasakiA,YamadaEetal：Spontaneousclosureoftraumaticmacularhole.AmJOphthalmol134：340-347,20027）長嶺紀良，友寄絵厘子，目取真興道ほか：外傷性黄斑円孔に対する硝子体手術成績．あたらしい眼科24：1121-1124,20078）福田由美，杉谷倫子，玉田裕治ほか：電撃傷により著明なぶどう膜炎および白内障を発症した1例．臨眼57：881884,20039）佐久間健彦，神尾一憲，玉井信：落雷による過剰電流の眼内組織に及ぼす影響．臨眼45：601-603,199110）DattaH,SarkarK,ChatterjeePRetal：Anunusualcaseoflateocularchangesafterlightninginjury.IndianJOphthalmol50：224-225,2002＊＊＊442あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（112）

《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：435.438，2016c長期にわたり視機能が安定した精巣腫瘍関連網膜症の1例今井弘毅＊1太田浩一＊2菊池孝信＊3＊1信州大学医学部眼科学教室＊2松本歯科大学病院眼科＊3信州大学ヒト環境科学研究支援センターLong-termFollow-upforaCaseofSeminoma-associatedRetinopathyHirokiImai1）,KouichiOhta2）andTakanobuKikuchi3）1）DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,MatsumotoDentalUniversity,3）DepartmentofInstrumentalAnalysisResearchCenterforHumanandEnvironmentalScience,ShinshuUniversity精巣腫瘍関連網膜症において5年余り進行が停止している症例を報告する．43歳，男性．左眼の霧視を主訴に近医でぶどう膜炎と診断，ステロイド治療を受けた．同時期に泌尿器科で精巣腫瘍を摘出された．その後，両眼の羞明，視野障害を自覚し，癌関連網膜症（cancerassociated-retinopathy：CAR）が疑われ，前医でステロイドパルス療法が施行された．しかし，ステロイドの副作用のため治療継続が困難となり，信州大学医学部附属病院眼科を受診した．矯正視力は右眼（1.2），左眼（1.5），網膜電図では30Hzフリッカーの振幅減少，視野検査で両眼の輪状暗点，ウェスタンブロットで抗網膜抗体の存在，免疫染色で視細胞層の陽性所見からCARと診断した．免疫グロブリン療法を施行し，ステロイド内服を2年で漸減，中止した．以降，視力は維持され，輪状暗点の改善も認めた．原発巣切除，ステロイド治療，免疫グロブリン療法が長期にわたり，視機能の維持に有効であったと考えられた．Wereportacaseofseminoma-associatedretinopathythathasremainedstablewithvisualfunctionsfor5years.Thepatient,a43-year-oldmalewhohadcomplainedofblurredvisioninhislefteye,hadbeendiagnosedwithuveitisandtreatedwithoralsteroid.Duringthesameperiod,hehadundergoneorchiectomyandbeendiagnosedwithseminoma.Subsequently,hecomplainedofbilateralblurredvisionandvisualfieldloss.Cancerassociated-retinopathy（CAR）wassuspectedandhereceivedsteroidpulsetherapy,followedbyoralsteroidtherapy.However,hereferredtouswithadverseeventsfromsteroid.Electroretinographyrevealedbilateraldecreaseofamplitudein30Hz-flickerflash.Humphreyperimetryshowedbilateralringscotoma.Laboratorytechniquesforhisseradisclosed41kDantiretinalautoantibodiesinthephotoreceptorlayer.Onthebasisofthesefindings,wediagnosedtheCAR.Intravenousimmunoglobulinimprovedvisualfieldloss,andvisualfunctionshavebeenretainedformorethantwoyearsbeyondterminationofsteroidtherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：435.438,2016〕Keywords：癌関連網膜症，精巣腫瘍，ステロイド，免疫グロブリン療法，原発巣切除．cancerassociated-retinopathy,seminoma,steroid,intravenousimmunoglobulin,orchiectomy.はじめに癌関連網膜症（cancerassociated-retinopathy：CAR）は，上皮由来の悪性腫瘍の直接浸潤や転移ではなく，自己免疫機序により視細胞が傷害され，急速進行性に両眼の視力，視野障害をきたし，治療によっても視機能の予後が不良なケースの多い疾患である．以前，精巣腫瘍が誘因となって発症したと考えられたCARを初めて報告したが1），その長期経過について報告する．I症例患者：43歳，男性．主訴：両眼の羞明および視野障害．現病歴：2009年11月に左眼の霧視を自覚し，近医でぶどう膜炎と診断され，ステロイド治療を受けていた．同時期に泌尿器科で精巣腫瘍を指摘，摘出術が施行され，病理組織学的に精巣腫瘍（stageI）の確定診断となった．その後，両眼の羞明，視野障害が出現したためCARが疑〔別刷請求先〕今井弘毅：〒390-8621長野県松本市旭3-1-1信州大学医学部眼科学教室Reprintrequests：HirokiImai,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversity,3-1-1Asahi,Matsumoto-city,Nagano390-8621,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（105）435平均黄斑部網膜厚MDPSL（μm）（dB）（mg）MDPSL（μm）（dB）（mg）①2009/11/25腫瘍摘出術④2010/2/8～10⑤2010/4/28～5/3④⑤①②③②2009/12/24両トリアムシノロン球後注射③2010/2/5両トリアムシノロン球後注射60ステロイドパルス療法40免疫グロブリン療法2000－10－20－30右眼左眼2602502402302009/1/12010/1/12011/1/12012/1/12013/1/12014/1/12015/1/1図1臨床経過上段：プレドニゾロン（PSL）内服量，CARに対するその他の治療，中段：Humphrey視野検査のmeandeviation（MD）値，下段：OCTの平均黄斑部網膜厚．MD値は治療により両眼とも改善し，治療後．感度低下は残るものの，維持された（初回：右眼.21.85dB，左眼.19.57dB，5年後：右眼.7.07dB，左眼.7.87dB）．平均黄斑部網膜厚は両眼とも治療中，治療後も徐々に菲薄化しており，5年の経過で約10μmほど菲薄化した（初回：右眼258μm，左眼256μm，5年後：右眼247μm，左眼243μm）．図2Humphrey視野検査上段：初回，下段：5年後．両眼とも輪状暗点の改善を認めた．われ，同年12月，両トリアムシノロンアセトニド球後注射，プレドニゾロン（PSL）60mg/日の内服（以降漸減）が開始された．2010年2月，前医に紹介となり，ステロイドパルス療法およびPSL60mg/日からの漸減投与が行われた．視野障害の進行は抑制できていたが，耐糖能異常，血圧上昇，右下葉肺動脈血栓塞栓症，下肢静脈血栓，帯状疱疹，眼圧上昇などのステロイドの副作用が出現し，治療継続が困難となり，同436あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016年4月，信州大学医学部附属病院眼科に紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼0.6（1.2×sph.1.0D），左眼0.8（1.5×sph.0.75D）．眼圧は右眼21mmHg，左眼24mmHgと軽度の眼圧上昇を認めた．前眼部，中間透光体に異常なく，両眼底に黄斑部周囲の脈絡膜血管の透見性増加，視神経乳頭の軽度色調不良，網膜血管の軽度狭細化を認めた．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では黄斑部周囲網膜の，とくに外層の菲薄化を認めた．Humphrey視野検査で両輪状暗点を認め，網膜電図（electroretinography：ERG）では30Hzフリッカーの振幅が減弱していた．患者血清を用いたマウス蛋白に対するウェスタンブロットにて41kDに網膜に特異的なバンドを認め，免疫染色では視細胞層に強い反応を認めた．経過：臨床所見，眼科検査所見，免疫生化学・組織検査より精巣腫瘍関連網膜症と診断した．治療経過とHumphrey視野検査による網膜感度および黄斑部網膜厚の推移については図1に示した．当院では脳神経内科で免疫グロブリン療法（intravenousimmunoglobulin：IVIg）を施行され，視野障害は徐々に改善した．PSL内服も徐々に減量し，2013年2月に終了としたが，現在に至るまでHumphrey視野検査で網膜感度の低下部位は認めるものの（図2），MD（meandeviation）値はほぼ維持された（図1）．視力は両眼とも（1.5）と良好で，眼圧は両眼とも14mmHgと正常範囲内に保たれた．ERGは2012年4月が最終検査であったが，初回検査時（106）フラッシュERGフリッカーERG図3フラッシュERGとフリッカーERG上段：初回，下段：2年後．フラッシュERGはほぼ正常，フリッカーERGの振幅はやや減弱していたが，2年間機能は維持されていた．と比較しても悪化はなかった（図3）．II考按CARは夜盲，視野狭窄，光視症といった症状で受診し，両眼性の求心性視野狭窄，輪状暗点やERGでa波，b波の著しい振幅の減弱，OCTで網膜外層の異常が認められることが多いとされている．本症例では両輪状暗点，網膜外層の異常を認めたが，視力低下はなく，ERGでも30Hzフリッカーの振幅の減弱のみと比較的視機能障害が軽微であった．また，今回41kDの抗網膜抗体が同定されたが，過去に同分子量の抗網膜抗体としてphotoreceptorcell-specificnuclearreceptorが報告されている．しかし，免疫染色で内顆粒層，外顆粒層に反応がみられており，この症例では異なる抗網膜抗体と考えられた2）．今回，CARとしては比較的視機能が良好な時期に原発巣が摘出され，再発がなく，ステロイド治療を行うことで視野障害の進行は止めることができていた．しかし，視野障害の改善には乏しく，ステロイドの副作用により治療継続が困難となった．そこでIVIgを行った結果，視野障害は改善し，その後ステロイドを漸減中止したが，視機能は治療終了後2年以上維持することができた．このことから，CARによる視機能障害の改善にIVIgが有効であったと考えられた．ただし，菲薄化した網膜の形態学的な改善は得られず，両眼の輪状暗点の改善には限界があった（図1）．精巣と同様に免疫特権部位である卵巣や脳の腫瘍に伴うCARは過去に報告例があり3.7），治療により視機能が改善した症例もあった．しかし，治療に抵抗し，悪化した症例が多い3.6）．視機能が改善した症例は14歳と若年であり，原発巣治療後に再発がなく，CARに対してステロイド投与，IVIg，リツキシマブ投与といった強力な治療が行われていたことが要因と考えられた7）．そのため腫瘍の発症部位による視力予後の相違はないと考えられる．今回の症例で5年間の長期にわたり良好な視機能を維持できたのは，治療開始時の視力が良好で，ERGの異常が比較的軽微な段階にあり，その時期に原発巣切除，ステロイド治療，IVIgを行い，腫瘍の再発もなく経過していることが要因ではないかと考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）ImaiH,OhtaK,KikuchiTetal：Cancer-associatedretinopathyinapatientwithseminoma.RetinCasesBriefRep6：159-162,20122）EichenJG,DalmauJ,DemopoulosAetal：Thephotoreceptorcell-specificnuclearreceptorisanautoantigenofparaneoplasticretinopathy.JNeuroophthalmol21：168172,20013）YoonYH,ChoEH,SohnJetal：Anunusualtypeofcancer-associatedretinopathyinapatientwithovariancancer.KoreanJOphthalmol13：43-48,19994）HarmonJP,PurvinVA,GuyJetal：Cancer-associated（107）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016437retinopathyinapatientwithadvancedepithelialovarianovariancancer.OculImmunolInflamm18：107-109,carcinoma.GynecolOncol73：430-432,199920105）山添健二，福島敦樹，上野脩幸：頭蓋内悪性リンパ腫に伴7）TurakaK,KietzD,KrishnamurtiLetal：CarcinomaったCARの1例．眼臨紀1：565-568,2008associatedretinopathyinayoungteenagerwithimma6）KimSJ,TomaHS,ThirkillCEetal：Cancer-associatedtureteratomaoftheovary.JAAPOS18：396-398,2014retinopathywithretinalperiphlebitisinapatientwith＊＊＊438あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（108）

432あたらしい眼科Vol.6103，23，No.3（102）4320910-1810/16/\100/頁/JCOPY《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：432.434，2016cはじめに仮面症候群をきたす疾患として，成人では悪性リンパ腫と転移性腫瘍が多く，小児では網膜芽細胞腫と白血病が多い1）．転移性腫瘍のほとんどは脈絡膜転移で，腫瘤を形成することが多い．一方，虹彩毛様体に転移している場合は前部ぶどう膜炎症状を呈することがある．今回，急激な眼圧上昇を伴うぶどう膜炎と診断した症例が，腫瘤病変をきたさない肺癌転移による仮面症候群であっ〔別刷請求先〕岡部智子：〒143-8541東京都大田区大森西7-5-23東邦大学医療センター大森病院眼科Reprintrequests：TomokoOkabe,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter,7-5-23Omorinishi,Ota-ku,Tokyo143-8541,JAPAN前房水細胞診で肺癌と同型細胞（classV）が検出された難治性ぶどう膜炎の1例岡部智子＊1丸山貴大＊2岡島行伸＊1山口由佳＊1鈴木佑佳＊1若山恵＊3堀裕一＊1＊1東邦大学医療センター大森病院眼科＊2済生会横浜市東部病院＊3東邦大学医療センター大森病院病理学講座ACaseofIntractableUveitisinWhichaCellTypeSimilartoLungCancerWasDetectedbyCytodiagnosisoftheAnteriorAqueousTomokoOkabe1）,TakahiroMaruyama2）,YukinobuOkajima1）,YukaYamaguchi1）,YukaSuzuki1）,MegumiWakayama3）andYuichiHori1）1）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter,2）SaiseikaiYokohamashiTobuHospital,3）DepartmentofPathology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter目的：肺癌からの仮面症候群であった腫瘍性病変を認めない難治性ぶどう膜炎の症例を報告する．症例：78歳の男性．肺腺癌で化学療法中の2014年5月，左眼の視力低下にて近医を受診した．ぶどう膜炎，眼圧上昇に対して点眼薬および点滴を繰り返したが奏効せず，東邦大学医療センター大森病院に紹介された．初診時，左眼視力手動弁，左眼圧50mmHg，角膜全面の浮腫・瞳孔縁にフィブリン様の膜が付着し，眼底は透見できなかった．ぶどう膜炎による続発緑内障として，ステロイド系のTenon.下注射を行ったが改善しなかったため，緑内障治療用インプラント挿入術を施行した．前房中の細胞診にて肺癌の組織型と同じ腺癌細胞が検出された．片眼性の急激な高度な眼圧上昇を伴うぶどう膜炎においては，固形癌による仮面症候群の可能性も留意する必要がある．Purpose：Toreportacaseofintractableuveitisinwhichaneoplasticlesionwasfoundtobeacaseofmas-queradesyndromefromlungcancer.Case：A78-year-oldmaleundergoingchemotherapyforapulmonaryadeno-carcinomahadpresentedwithblurringofvisioninhislefteyefromMay2014.Hewasdiagnosedwithuveitisandhadhighintraocularpressure.Herepeatedlyreceivedeyedropsandintravenousfeeding,butintraocularpressurecontrolwasbad.Medicaltreatmentsurgerywasperformed.Initialmedicalexaminationofhislefteyeshowedcor-rectedvisualacuityofhandmotion,intraocularpressure50mmHgandcorneaedema,fibrin-likefilmtopupilbor-derandnonvisiblefundus.Secondaryglaucomaduetouveitiswasdoubtedandsub-Tenon’scapsuleinjectionofcorticosteroidwasperformed,buttherewasnoimprovement.Hethenreceivedimplantforglaucomatreatmentofintraocularpressure.Adenocarcinomaofthesametypeaslungcancerwasdetectedbycytodiagnosisofananteri-oraqueousfloater.Inuveitiswithunilateralsuddenriseinhighintraocularpressure,thepossibilityofmasqueradesyndromeduetosolidcarcinomashouldbeconsidered.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：432.434,2016〕Keywords：難治性ぶどう膜炎，肺癌，仮面症候群，前房水の細胞診．intractableuveitis,lungcancer,masquer-adesyndrome,cytodiagnosisofanterioraqueous.432（102）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY6103，23，No.3（102）4320910-1810/16/\100/頁/JCOPY《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：432.434，2016cはじめに仮面症候群をきたす疾患として，成人では悪性リンパ腫と転移性腫瘍が多く，小児では網膜芽細胞腫と白血病が多い1）．転移性腫瘍のほとんどは脈絡膜転移で，腫瘤を形成することが多い．一方，虹彩毛様体に転移している場合は前部ぶどう膜炎症状を呈することがある．今回，急激な眼圧上昇を伴うぶどう膜炎と診断した症例が，腫瘤病変をきたさない肺癌転移による仮面症候群であっ〔別刷請求先〕岡部智子：〒143-8541東京都大田区大森西7-5-23東邦大学医療センター大森病院眼科Reprintrequests：TomokoOkabe,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter,7-5-23Omorinishi,Ota-ku,Tokyo143-8541,JAPAN前房水細胞診で肺癌と同型細胞（classV）が検出された難治性ぶどう膜炎の1例岡部智子＊1丸山貴大＊2岡島行伸＊1山口由佳＊1鈴木佑佳＊1若山恵＊3堀裕一＊1＊1東邦大学医療センター大森病院眼科＊2済生会横浜市東部病院＊3東邦大学医療センター大森病院病理学講座ACaseofIntractableUveitisinWhichaCellTypeSimilartoLungCancerWasDetectedbyCytodiagnosisoftheAnteriorAqueousTomokoOkabe1）,TakahiroMaruyama2）,YukinobuOkajima1）,YukaYamaguchi1）,YukaSuzuki1）,MegumiWakayama3）andYuichiHori1）1）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter,2）SaiseikaiYokohamashiTobuHospital,3）DepartmentofPathology,TohoUniversityOmoriMedicalCenter目的：肺癌からの仮面症候群であった腫瘍性病変を認めない難治性ぶどう膜炎の症例を報告する．症例：78歳の男性．肺腺癌で化学療法中の2014年5月，左眼の視力低下にて近医を受診した．ぶどう膜炎，眼圧上昇に対して点眼薬および点滴を繰り返したが奏効せず，東邦大学医療センター大森病院に紹介された．初診時，左眼視力手動弁，左眼圧50mmHg，角膜全面の浮腫・瞳孔縁にフィブリン様の膜が付着し，眼底は透見できなかった．ぶどう膜炎による続発緑内障として，ステロイド系のTenon.下注射を行ったが改善しなかったため，緑内障治療用インプラント挿入術を施行した．前房中の細胞診にて肺癌の組織型と同じ腺癌細胞が検出された．片眼性の急激な高度な眼圧上昇を伴うぶどう膜炎においては，固形癌による仮面症候群の可能性も留意する必要がある．Purpose：Toreportacaseofintractableuveitisinwhichaneoplasticlesionwasfoundtobeacaseofmas-queradesyndromefromlungcancer.Case：A78-year-oldmaleundergoingchemotherapyforapulmonaryadeno-carcinomahadpresentedwithblurringofvisioninhislefteyefromMay2014.Hewasdiagnosedwithuveitisandhadhighintraocularpressure.Herepeatedlyreceivedeyedropsandintravenousfeeding,butintraocularpressurecontrolwasbad.Medicaltreatmentsurgerywasperformed.Initialmedicalexaminationofhislefteyeshowedcor-rectedvisualacuityofhandmotion,intraocularpressure50mmHgandcorneaedema,fibrin-likefilmtopupilbor-derandnonvisiblefundus.Secondaryglaucomaduetouveitiswasdoubtedandsub-Tenon’scapsuleinjectionofcorticosteroidwasperformed,buttherewasnoimprovement.Hethenreceivedimplantforglaucomatreatmentofintraocularpressure.Adenocarcinomaofthesametypeaslungcancerwasdetectedbycytodiagnosisofananteri-oraqueousfloater.Inuveitiswithunilateralsuddenriseinhighintraocularpressure,thepossibilityofmasqueradesyndromeduetosolidcarcinomashouldbeconsidered.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：432.434,2016〕Keywords：難治性ぶどう膜炎，肺癌，仮面症候群，前房水の細胞診．intractableuveitis,lungcancer,masquer-adesyndrome,cytodiagnosisofanterioraqueous.432（102）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY図1初診時の左眼の前眼部写真前房は深く，瞳孔は中等度散大．角膜浮腫が強く前房内炎症細胞や角膜後面沈着物は不詳だが，瞳孔縁にフィブリンが検出していた．た症例を経験したので報告する．I症例患者は78歳，男性で，主訴は眼痛および嘔気である．2014年5月上旬に左眼の視力低下を自覚し，近医を受診した．左眼のぶどう膜炎および眼圧上昇を認め，タフルプロストを処方された．その後も眼圧は下がらず，ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩・ベタメタゾンの点眼追加およびアセタゾラミド内服を開始したが眼圧下降せず，2.3日おきにグリセオール点滴を繰り返していた．6月5日，東邦大学医療センター大森病院に紹介された．初診時視力は，右眼0.08（1.2×.3.0D（cyl.0.75DAx100°），左眼手動弁（矯正不能），眼圧は，右眼18mmHg，左眼50mmHgであった．前眼部所見は左眼に強い角膜浮腫があり，前房は深く，瞳孔は中等度散大していた．前房内炎症細胞や角膜後面沈着物は角膜浮腫のため不明であったが，瞳孔縁にフィブリンを認めた（図1）．眼底は透見できなかった．肺腺癌に対する化学療法中の末期で，前立腺肥大症，逆流性食道炎，糖尿病があった．眼科的には72歳時に両眼の白内障手術を受けた．初診時，前房水のPCR（polymerasechainreaction）検査では単純ヘルペスウイルス（HSV），水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV），サイトメガロウイルス（CMV）のDNAは検出されなかった．ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムのTenon.下注射を施行したが，眼所見は改善しなかった．その後も眼圧高値が続き，嘔気・嘔吐で体力を消耗していたため，6月7日左眼緑内障治療用インプラント挿入術（バルベルト緑内障インプラント使用）を施行した．術後眼圧は3.17mmHgで推移した．術後診察にて眼底には明らかな病図2緑内障インプラント挿入術後4日目の左眼の前眼部写真前房内全体に浮遊物を認めた．バルベルトチューブは前房内に挿入した．図3前房水の細胞診標本（Papanicolau染色，対物100倍）核腫大と核形不整を認め，核小体が目立ち，核偏在性で泡沫状の細胞質を有す異型細胞を小集塊状・散在性に認める．変はなかった．術後，前房内の白色・綿花状の浮遊物が次第に増加してきたため（図2），術後5日目に左眼の前房洗浄を施行した．前房水および前房内浮遊物の細胞診（図3）では，核腫大，核形不整，核小体の目立つ異型細胞（classV）が小集塊から散在性にみられた．これらの異型細胞は核小体が目立ち，核偏在性で細胞質が泡沫状であることから腺癌を考えるとの診断結果で肺癌の組織型（腺癌）と一致していた．その後，患者は7月上旬に死亡した．（103）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016433II考按今回の症例は，急激で高度な眼圧上昇をきたす難治性ぶどう膜炎が肺癌転移の仮面症候群であった．仮面症候群をきたす原因疾患は，眼CNS悪性リンパ腫や全身性悪性リンパ腫を代表とするが，ほかにも，転移性眼内腫瘍や網膜芽細胞腫などがあり，良性腫瘍や眼内異物などでも仮面症候群となりえる2,3）．仮面症候群の多くで硝子体混濁や前部ぶどう膜炎などの所見を伴っているが，眼圧が上昇している症例報告は少なく，眼内悪性リンパ腫による仮面症候群で新生血管緑内障が発症し，線維柱帯切除術を施行し改善した症例4）や，バーキットリンパ腫による仮面症候群で虹彩腫瘤・毛様体腫脹を生じ，眼圧47mmHgと上昇し放射線治療で改善した症例5）などの報告がある．今回の症例では，グリセオール点滴にて眼圧が一時的に下降しても同日の夜には眼痛・嘔気が出現しており，すでに癌末期であり体力がなく，連日の通院は困難であった．そのため，強い炎症がある状態で敢えて手術療法を選択した．緑内障手術の術式としては線維柱帯切除術も検討したが，術後の眼圧コントロールの煩雑性と患者の体力を考えて，より安定すると思われた緑内障治療用インプラント挿入術（バルベルト緑内障インプラント）を選択した．インプラント術後に前房内の炎症細胞の増加は目立たなかったが，次第に白色・綿花状の浮遊物が出現し，沈殿することはなく前房内全体に増加してきたため，前房洗浄とその細胞診を行った．前房洗浄では吸引にて容易に除去できるものもあれば，虹彩に張り付いているようで鑷子ではがすようなものもあった．この時点で初めて癌転移の可能性が強いと考えて細胞診を行った．病歴から仮面症候群についてもう少し検討するべきであったと痛感している．肺癌によるぶどう膜転移部位については，上野らは83％が脈絡膜，16％が虹彩，1％が毛様体と報告6）し，坂本らは85％が脈絡膜，15％が虹彩と報告7）しており，毛様体への転移はまれである．今回，前眼部超音波検査は施行しておらず，毛様体の詳細は明らかではないが，毛様体に転移していた可能性が考えられる．本症例における眼圧上昇の原因としては，毛様体の腫脹により虹彩が後ろから圧迫され隅角が閉塞されて高度の眼圧上昇を招いた可能性，腫瘍細胞による線維柱帯が目詰まりを起こした可能性が考えられた．改めて隅角鏡や超音波生体顕微鏡（ultrasoundbiomicroscopy：UBM）での隅角検査の重要性を痛感した．片眼性の急激で高度な眼圧上昇を伴うぶどう膜炎において，腫瘍性病変を認めなくても，仮面症候群の原因として肺癌などの固形癌も考慮することが必要である．その診断には細胞診が不可欠である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）岩田大樹，北市伸義，石田晋ほか：仮面症候群．臨眼64：1650-1655,20102）中尾久美子：仮面症候群．臨眼68：66-72,20143）鈴木参郎助：仮面症候群．日本の眼科69：1155-1158,19984）降旗叶恵，仲村佳已，仲村優子ほか：仮面症候群と思われるブドウ膜炎に続発した血管新生緑内障の1症例．眼臨94：551-552,20005）菅原美香，園田康平，吉川洋ほか：造血器悪性腫瘍に伴い特異な虹彩腫瘤，毛様体腫脹を呈した仮面症候群2例．眼紀57：609-613,20066）上野脩幸，玉井嗣彦，野田幸作ほか：胞状網膜.離で発症した肺癌のぶどう膜転移例─本邦における各種癌のぶどう膜転移例についての考察─．眼紀37：560-568,19867）坂本純平，後藤浩：転移性ぶどう膜腫瘍28例の臨床的検討．眼臨101：180-182,2007＊＊＊（104）

《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：427.431，2016c漿液性網膜.離を主症状とした眼内悪性リンパ腫の1例曽我拓嗣＊1稲用和也＊2戸塚清人＊1杉本宏一郎＊1本田紘嗣＊1陳逸寧＊1田中理恵＊3蕪城俊克＊3野本洋平＊1＊1旭中央病院眼科＊2東京警察病院眼科＊3東京大学医学部附属病院眼科ACaseofBilateralIntraocularLymphomawithRapidProgressionofSerousRetinalDetachmentHirotsuguSoga1）,KazuyaInamochi2）,KiyohitoTotsuka1）,KoichiroSugimoto1）,KojiHonda1）,Yi-NingChen1）,RieTanaka3）,ToshikatsuKaburaki3）andYoheiNomoto1）1）DepartmentofOphthalmology,AsahiGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoHospital経過中に急激な漿液性網膜.離の進行を認めた眼内悪性リンパ腫の1例を経験した．症例は73歳，男性．中枢神経原発悪性リンパ腫に対してメトトレキサート大量療法を施行され，寛解していたが，3年後に右眼の視力低下を自覚．矯正視力は右眼指数弁，左眼1.0．初診から2週間後に右眼下方に胞状の漿液性網膜.離が出現し，4週間後には全.離となった．左眼の後極部にも漿液性網膜.離を生じ，矯正視力は0.02に低下した．右眼生検の結果，硝子体細胞診classIII，IL10は80,500pg/mlと高値を示し，中枢神経原発悪性リンパ腫の既往から，眼内悪性リンパ腫と診断した．メトトレキサート硝子体注射10回，メトトレキサートとデキサメサゾンの髄腔内注射3回施行し，両眼の漿液性網膜.離は速やかに消失した．漿液性網膜.離をみた場合には，眼内悪性リンパ腫の可能性を忘れてはならない．メトトレキサート硝子体注射はその治療に有効であった．A73-year-oldmalewhohadbeendiagnosedwithmalignantlymphomawastreatedwithhigh-dosemethotrexateandachievedcompleteremission.Threeyearslater,henoticeddecreasedvisioninhisrighteye.Twoweeksafterthat,serousretinaldetachmentoccurredintherighteye；by4weeksafter,totalretinaldetachmenthadoccurred.Serousretinaldetachmentalsooccurredintheposteriorpoleofthelefteye.CytologyofthesubretinalfluidshowedclassIIIandhighconcentrationofinterleukin-10inthevitreousfluid,stronglysuggestingintraocularmalignantlymphoma.Weadministered10intravitrealinjectionsofmethotrexateinbotheyesand3intraspinalinjectionsofmethotrexateanddexamethasone.Theserousretinaldetachmentdisappearedrapidlyafterthetreatment.Bilateralserousretinaldetachmentwasobservedinacaseofintraocularmalignantlymphoma.Intravitrealmethotrexateinjectionwaseffectiveforthetreatmentofserousdetachmentassociatedwithintraocularlymphoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：427.431,2016〕Keywords：眼内悪性リンパ腫，漿液性網膜.離，メトトレキサート，硝子体注射．intraocularlymphoma,serousdetachment,methotrexate,intravitrealinjection.はじめに眼内悪性リンパ腫（intraocularlymphoma：IOL）はB細胞型リンパ腫がほとんどで，ぶどう膜炎に類似した眼所見を呈するため誤診されやすく，仮面症候群ともよばれ，注意すべき疾患である．悪性度は高く，とくに脳中枢神経系に播種しやすい．IOLは，眼・中枢神経系原発悪性リンパ腫（82％）とその他の臓器原発の眼への播種（18％）に分けられ，前者は眼内のみに留まるもの（15％）と脳中枢神経に播種するもの（68％）があるとされている1）．IOLの50.80％は，診断時またはその後数年以内に中枢神経系悪性リンパ腫を発症する2.5）．そのため，IOLは眼科疾患のなかでも生命予後の悪い疾患として知られている．元来まれな疾患とされていたが，近年は世界的に発症率の増加が報告されており，わが国においても2009年に基幹病院に初診したぶどう膜炎患者の〔別刷請求先〕曽我拓嗣：〒289-2511千葉県旭市イ1326旭中央病院眼科Reprintrequests：HirotsuguSoga,M.D.,DepartmentofOphthalmology,AsahiGeneralHospital,1326I,Asahi,Chiba289-2511,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（97）4272.5％を占めるようになっている6）．IOLにおける眼所見は，硝子体混濁（91％），網膜下浸潤病変（57％），虹彩炎（31％），角膜後面沈着物（25％）などが多いとされているが，漿液性網膜.離を呈することはまれである2）．今回，急激な漿液性網膜.離の進行をきたし，診断に苦慮した眼内悪性リンパ腫の1症例を経験したので報告する．I症例患者：73歳，男性．2011年2月頭痛を訴え，近医内科を受診し，同月旭中央病院脳神経外科を紹介された．頭部MRIを施行したところ，右前頭葉・側頭葉に造影効果を伴う病変を認めた．抗血小板薬を内服中であり，構音障害，左上下肢の不全麻痺などの症状の進行が速かったため，脳病変の組織生検は施行されなか図1初診時（2014年5月27日）眼底写真，光干渉断層計（OCT）像，蛍光眼底造影検査（FA）上段：眼底写真．右眼の後極部網膜に網膜下白色滲出病変，左眼の黄斑部の下耳側に白点の網膜滲出物（.）がみられた．中段：OCT．右眼は滲出性網膜.離を認める，左眼には異常を認めない．下段：FA．右眼の網膜下白色滲出病変部に沿って蛍光漏出による過蛍光，周辺部血管からも蛍光漏出による過蛍光を認める．左眼には異常を認めない．428あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（98）図2初診から10日目（2015年6月6日）の右眼眼底写真とOCT像下方に胞状の漿液性網膜.離が出現した．図3初診から27日目（2015年6月23日）の眼底写真とOCT像右眼漿液性網膜.離が拡大し全.離となり，視力は手動弁に低下．左眼も漿液性網膜.離が進行し，左眼視力は（0.02）と著明に低下．った．MRIの造影所見から中枢神経原性悪性リンパ腫と診断し，当院内科で2011年2.9月にメトトレキサート（MTX）大量療法（5,000mg）を施行され，2011年9月には頭部MRI所見から寛解状態と診断されていた．家族歴，既往歴には特記すべきことはない．2014年5月16日頃から右眼の視力低下を自覚し，近医眼科を受診した．5月27日近医眼科より右眼ぶどう膜炎の精査加療目的で旭中央病院を紹介され受診した．初診時矯正視（99）力は右眼20cm/指数弁（矯正不能），左眼0.7（1.0×sph＋1.75D（cyl.0.50DAx120°）．眼圧は右眼8mmHg，左眼5mmHgであった．両眼とも白内障（Emery-Littlegrade2）があるのみで，角膜後面沈着物や前房炎症はみられなかった．右眼の後極部網膜に網膜下白色滲出病変，左眼の黄斑部の下耳側に白点の網膜滲出物を認めた（図1）．蛍光眼底造影では右眼後極部に強い蛍光漏出を，そして周辺部の毛細血管からも軽度の蛍光漏出を認めた（図1）．眼所見から，内因性あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016429図4MTX4回終了後（2015年8月5日）両眼の漿液性網膜.離は消失した．右眼上耳側部の出血部は網膜下組織採取部位である．ぶどう膜炎，感染性ぶどう膜炎，眼内悪性リンパ腫の可能性が考えられた．5月30日，感染性ぶどう膜炎の鑑別のため，右眼前房穿刺を施行し，ヘルペスウイルスDNAに対するpolymerasechainreaction（PCR）検査と細菌培養検査を行った．単純ヘルペスウイルス，帯状ヘルペスウイルス，サイトメガロウイルスDNAのPCR検査はすべて陰性．細菌培養検査も陰性であった．5月29日，頭部MRI，6月2日，PETを施行したが，脳悪性リンパ腫の再発はみられなかった．6月6日，右眼底下方に胞状の漿液性網膜.離が出現し，右眼視力は手動弁に低下した（図2）．眼内悪性リンパ腫の可能性を考え，6月9日，再度右眼前房穿刺を施行し，細胞診を行ったが，細胞成分は検出されず判定不能であった．同日，左眼矯正視力は1.0であったが，網膜に白色斑点増加，硝子体混濁が出現した．6月23日，右眼漿液性網膜.離が拡大して全.離となり（図3），右眼矯正視力は手動弁に低下した．また，左眼の後極部にも漿液性網膜.離が出現し，左眼の矯正視力も0.02と著明に低下した．眼内悪性リンパ腫，感染性ぶどう膜炎の可能性を考え，6月23日，右眼硝子体手術を施行した．手術は硝子体液の生検を目的とし，23Gシステムで2portを設置し，無還流で無希釈硝子体液を約1.8ml採取した．硝子体液の病理細胞診の判定はclassIで430あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016あった．IL-10，IL-6は測定していなかった．6月30日（初診より34日目），右眼の漿液性.離に加えて硝子体混濁の増強を認めた．眼内悪性リンパ腫を強く疑い，確定診断のために右眼に対し23Gシステムにて経毛様体扁平部水晶体切除術＋硝子体茎離断術＋経網膜的網膜下組織生検＋シリコーンオイル注入術を施行した．今回は硝子体切除のみならず，網膜下液，網膜下組織の採取も行った．網膜病巣部は黄白色で軽度の平坦な隆起がみられた．網膜下組織は，右眼上耳側の.離網膜部位に医原性裂孔を作製し，23G鉗子と垂直剪刀を用いて採取した．その結果，硝子体細胞診はclassII，網膜下液細胞診はclassIII，網膜下液と硝子体液の細菌培養は陰性，網膜下組織の病理組織診は好酸球を主体とするアレルギー性の変化との判定であった．一方，右眼硝子体中のIL-10は80,500pg/ml，IL-6は366pg/mlとIL-10が著明に高値であった．右眼の網膜下液細胞診がclassIIIであること，硝子体中のIL-10が著明に高値であること，脳悪性リンパ腫の既往があることから，眼内悪性リンパ腫と診断した．両眼に対してMTX0.4mg硝子体注射（1週間ごと8回，その後1カ月ごと2回）を開始した．一方，7月9日に髄液検査の結果，髄液細胞数8/μl，髄液細胞診はclassIIであり，髄液中に明らかな悪性細胞は検出されなかった．しかし，細（100）胞数は増加していたため，悪性リンパ腫の髄腔内浸潤を考慮し，MTX15mg＋デキサメサゾン（DEX）3.3mgの髄腔内注射を毎月1回，合計3回施行した．MTX硝子体注射治療を開始後，両眼の漿液性網膜.離は速やかに減少し，約4週間後にはほぼ消失した．8月5日，矯正視力右眼手動弁，左眼0.04．両眼の漿液性網膜.離は消失していた（図4）．両眼にMTX硝子体注射4回目を施行した．10月22日，矯正視力右眼手動弁，左眼0.01であった．両眼にMTX硝子体注射10回目を施行し，同時に両眼から前房水採取し，IL-10，IL-6濃度測定を行ったところ，右眼IL-10：10pg/ml，IL-6：101pg/ml（IL-10/IL-6比＝0.09），左眼IL-10：4pg/ml以下，IL-6：484pg/ml（IL10/IL-6比＝0.008）であった．眼内の炎症所見や漿液性網膜.離は消失したため，両眼とも眼内悪性リンパ腫の寛解が得られたと判定した．その後，眼内，頭蓋内ともに悪性リンパ腫の再燃を認めなかった．2015年2月19日，小脳，延髄梗塞後の肺炎で永眠された．II考按漿液性網膜.離を生じた眼内悪性リンパ腫の報告としては，草場ら7）の自覚症状出現から約5カ月後に下方の漿液性網膜.離を生じた眼内悪性リンパ腫の症例や，山本ら8）の自覚症状出現から2カ月後に漿液性網膜.離を生じたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の症例がある．また，木村らはわが国の眼内悪性リンパ腫症例217例について多施設研究で臨床像の検討を行い，網膜.離を2例（0.9％）に認めた，と報告している2）．今回の症例は自覚症状出現から1カ月以内に漿液性網膜.離を生じており，既報に比べても急激な進行であったといえる．MTX硝子体注射治療を開始後に両眼の漿液性網膜.離は速やかに減少し，4週間後には消失した．MTX硝子体注射は眼内悪性リンパ腫に伴う漿液性網膜.離の治療に有効であった．本症のような漿液性網膜.離は眼内悪性リンパ腫ではまれであるが，硝子体混濁や黄白色の網膜下浸潤病変を伴う漿液性網膜.離の症例は眼内悪性リンパ腫の可能性がある．CNSリンパ腫が全身化学療法でいったん寛解しても，その後眼内に再発することはしばしばある．眼内悪性リンパ腫は脳播種を起こしやすいことが知られており，脳播種を起こすと生命予後は不良となりやすい9）．したがって，本症のような症例では，積極的に眼内悪性リンパ腫を疑って硝子体生検を施行し，確定診断をめざす必要があると考えられた．確定診断は硝子体の細胞診にIL-10/IL-6濃度の測定や，異型リンパ球の単クローン性を免疫組織学的に証明することなどの補助的な診断を組み合わせて行われることが多い10）．今回の症例では硝子体の細胞診および網膜下組織生検では確（101）定診断には至らなかったが，硝子体液のIL-10/IL-6濃度比を優先し，臨床所見を考慮したうえで眼内悪性リンパ腫と診断し，メトトレキサート硝子体注射に踏み切ったところ，著効が得られた．文献2に記載されているように，細胞診による眼内リンパ腫の検出率（44.5％）は，IL-10/IL-6ratioによる検出率（91.7％）に劣っていることがわかっている．本症例で眼内悪性リンパ腫を疑って硝子体原液を採取した際には，検体を遠心分離し，上澄みをIL-10/IL-6ratio測定に用い，沈渣を細胞診に用いるべきであった．本症例は悪性リンパ腫の既往があるものの，全身化学療法で寛解しており，今回も全身的な再発はないと診断されていた．他臓器での悪性リンパ腫の既往も眼内悪性リンパ腫を疑う重要な根拠の一つとなると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CorriveauC,EasterbrookM,PayneD：Lymphomasimulatinguveitis（masqueradesyndrome）.CanJOphthalmol21：144-149,19862）KimuraK,UsuiY,GotoH：Clinicalfeaturesanddiagnosticsignificanceoftheintraocularfluidof217patientswithintraocularlymphoma.JpnJOphthalmol56：383389,20123）DeangelisLM,HormigoA：Treatmentofprimarycentralnervoussystemlymphoma.SeminOncol31：684-692,20044）PetersonK,GordonKB,HeinemannMHetal：Theclinicalspectrumofocularlymphoma.Cancer72：843-849,19935）AkpekEK,AhmedI,HochbergFHetal：Intraocularcentralnervoussystemlymphoma：clinicalfeatures,diagnosis,andoutcomes.Ophthalmology106：1805-1810,19996）OhguroN,SonodaKH,TakeuchiMetal：The2009prospectivemulti-centerepidemiologicsurveyofuveitisinJapan.JpnJOphthalmol56：432-435,20127）草場留美子，田口千香子，吉村浩一ほか：経過中に特異な眼底所見を呈した眼内悪性リンパ腫の1例．臨眼59：17931798,20048）山本紗也香，杉田直，岩永洋一ほか：メトトレキセート硝子体注射が著効した滲出性網膜.離を伴う網膜下増殖型のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の1例．臨眼62：14951500,20089）FerreriAJ,BlayJY,ReniMetal：Relevanceofintraocularinvolvementinthemanagementofprimarycentralnervoussystemlymphomas.AnnOncol13：531-538,200210）横田真子，高瀬博，今井康久ほか：眼内悪性リンパ腫が疑われた1例に対する遺伝子解析とサイトカイン測定．日眼会誌107：287-291,2003あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016431

《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：423.426，2016c免疫不全患者の両眼に生じた水痘帯状疱疹ウイルス網膜炎の治療経験金子優西塚弘一村上敬憲松下高幸山下英俊山形大学医学部眼科学講座ExperienceofBilateralVaricellaZosterVirusRetinitisinImmunocompromisedPatientYutakaKaneko,KoichiNishitsuka,TakanoriMurakami,TakayukiMatsushitaandHidetoshiYamashitaDepartmentofOphthalmology,YamagataUniversityFacultyofMedicine免疫不全患者に発症した両眼性水痘帯状疱疹ウイルス（varicellazostervirus：VZV）網膜炎の治療経験を報告する．症例は68歳，男性で，悪性腫瘍，帯状疱疹，糖尿病，自己免疫性溶血性貧血の既往あり．CD4陽性T細胞数低下があり免疫不全状態．右眼に高度な前房内炎症を伴う閉塞性血管炎を認め，前房水からVZVを検出．VZV虹彩炎・網膜血管炎と診断し，塩酸バラシクロビル内服開始．1カ月後，網膜周辺に黄白色病変を認めたため，アシクロビル点滴開始．経過中，VZV脳幹脳炎が疑われ，左眼にも炎症所見に乏しい網膜黄白色病変が出現し，前房水からはVZVが検出された．アシクロビルの増量と，右眼に硝子体手術を施行し，両眼とも網膜.離を生じることなく黄白色病変は消失，延髄病変も消失した．今後，治療薬の進歩に伴い，さまざまな免疫状態の患者を診察する機会が増えると予想され，免疫状態によりウイルス性網膜炎の臨床経過には多様性があることを考慮する必要がある．Thepatientwasanimmunocompromised68-year-oldmalewithmalignanttumors,cutaneousherpeszoster,diabetesmellitusandautoimmunehemolyticanemia.HisrighteyeshowediritisandocclusivevasculitiswithVZVDNAintheaqueoushumor.WediagnosedVZVretinitisandstartedtreatmentwithvalaciclovir.Onemonthlater,yellow-whitelesionsappearedintherightretina,andaciclovirintravenousinfusionwasinitiated.VZVencephalitiswassuspected；yellow-whitelesionsalsoappearedintheleftretinawithVZV-DNAintheaqueoushumor.Weperformedvitrectomyontherighteyeandincreasedaciclovir；thisalleviatedtheencephalitisandeliminatedtheyellow-whitelesions,withoutretinaldetachment.Withprogressinthetherapeuticregimens,wecanexpectincreasedopportunitiestoexaminepatientsinvariousimmunestates.Itwillthereforebenecessarytoconsiderthattheclinicalcourseofviralretinitismayvarywiththeimmunestateofthepatient.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：423.426,2016〕Keywords：免疫不全，水痘帯状疱疹ウイルス，網膜炎．immunodeficiency,varicellazostervirus,retinitis.はじめに水痘帯状疱疹ウイルス（varicellazostervirus：VZV）が原因の網膜炎は，健常人に発症することが多い急性網膜壊死（acuteretinalnecrosis：ARN）や免疫不全患者に発症する進行性外層網膜壊死（progressiveouterretinalnecrosis：PORN）のように急速に進行し難治性で視力予後不良とされている．しかしながら，過去の報告では，患者の免疫不全状態によって，ウイルス性網膜炎の臨床所見，進行速度には多様性があるとされる1.3）．今回，筆者らは免疫不全患者に発症した，左右で臨床経過が異なる両眼性VZV網膜炎の治療経験を報告する．I症例症例：68歳，男性．主訴：右眼視力低下．既往歴：・肺ホジキンリンパ腫（化学療法にて寛解）．・舌癌（化学療法にて寛解）．〔別刷請求先〕金子優：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部眼科学講座Reprintrequests：YutakaKaneko,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,YamagataUniversityFacultyofMedicine,2-2-2Iida-nishi,Yamagata990-9585,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（93）423図1右眼眼底写真前房，硝子体の炎症は高度で，下耳側網膜周辺に黄白色滲出性病変を認めた．・自己免疫性溶血性貧血に対してプレドニゾロン7.5mg内服中．・糖尿病にて内服加療中．現病歴：2014年6月，右三叉神経第一枝領域の帯状疱疹を発症し，前医皮膚科にてアシクロビル（ACV）点滴にて軽快．8月中旬から右眼視力低下を認め前医眼科受診．右眼虹彩炎の診断にてステロイド点眼を開始したが改善しないため9月2日山形大学附属病院紹介となった．初診時所見：視力：右眼＝0.1（矯正不能），左眼＝0.5（0.8×＋1.0），眼圧：右眼＝22mmHg，左眼＝18mmHg．右眼は結膜充血，角膜にDescemet膜皺襞とフィブリン様の角膜後面沈着物，前房に3＋の細胞浸潤を認めた．眼底には閉塞性網膜血管炎がみられ，黄斑浮腫や周辺部の滲出性病巣はみられなかった．左眼に炎症所見はみられなかった．検査結果：リンパ球数は750/μl（基準値：1,090.3,310/μl），CD4陽性T細胞数は148/μl（基準値：554.1,200/μl）と低下していた．HbA1Cは7.0％，C反応性蛋白，肝機能，腎機能，凝固能はいずれも正常範囲であった．血中のサイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）抗原が陽性で，CMVIgM抗体，IgG抗体がともに陽性であった．また，単純ヘルペスウイルス（herpessimplexvirus：HSV）とVZVのIgG抗体は陽性，IgM抗体は陰性であった．ツベルクリン反応は陰性，胸部X線写真で左下肺野に腫瘤を指摘された．治療および経過：右眼の前房水からVZV-DNAのみが8.05×107copies/ml検出され，HSVやCMV-DNAは検出されなかった．眼底周辺に滲出性病変がみられなかったため，VZV虹彩炎および網膜血管炎と診断し，9月23日より0.1％ベタメタゾン点眼6回/日，塩酸バラシクロビル（VACV）424あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016図2造影MRI（延髄）T2強調像にて延髄左背側にopenring状に増強する高信号領域および三叉神経脊髄路核に一致する高信号を認めた（→）．3,000mg/日の内服を開始．10月1日，右眼の前眼部炎症，硝子体混濁は軽快したが，黄斑浮腫と下耳側網膜周辺に黄白色滲出性病変を認めた（図1）．前房水からはVZV-DNAのみが2.02×105copies/ml検出された．VZVによる急性網膜壊死あるいは進行性網膜外層壊死を考え，入院のうえ，ACV点滴（1,500mg/日）を開始した．糖尿病の既往，免疫抑制状態であることから，プレドニゾロン内服は7.5mgを継続とした．ACV開始後，右眼の滲出性病変の急速な拡大はみられなかったものの，硝子体混濁が増悪してきたため，10月24日，硝子体手術を予定．しかし，球後麻酔後に球後出血を生じたため手術中止．10月25日，非回転性めまい，左上下肢失調が出現したため，造影MRI施行（図2）．T2強調像で延髄左背側にopenring状に増強する病巣と三叉神経脊髄路核に一致する異常信号を認め，鑑別としてVZV脳幹脳炎，悪性リンパ腫，脱髄疾患が疑われた．髄液検査では，細胞診で異型リンパ球は認めず，オリゴクローナルバンドは検出されなかったが，VZVとHSVのIgG上昇が認められ，臨床経過，画像所見よりVZV脳幹脳炎が強く疑われた．10月27日，左眼の前房内炎症細胞，硝子体混濁はみられなかったが，網膜に黄白色滲出性病変が出現し，急速に拡大した（図3,4）．左眼の前房水からはVZV-DNAが1.13×104copies/ml検出された（この時点のCD4陽性T細胞数は55/μl）．11月4日の造影MRIにて脳幹病巣の悪化および左眼病巣の悪化を認めたため，神経内科と相談のうえ，ACV点滴を2,250mg/日へ増量．ガンシクロビル（GCV）併用に関しては，血液内科と相談の結果，血球減少のリスクが高いため使用は控えた．11月5日，全身麻酔下にて右眼）白内（94）図3左眼眼底写真1前房，硝子体の炎症はみられず，周辺網膜に黄白色滲出性病変を認めた．障手術＋硝子体手術＋シリコーンオイル注入術施行．ホジキンリンパ腫の既往もあるため，硝子体生検も施行．細胞診で異型リンパ球は認めず，遺伝子再構成も認めなかった．術中採取した硝子体からはVZV-DNAのみが3.69×104copies/ml検出された．ACV増量1カ月後，右眼はシリコーンオイル下で網膜.離は認めず滲出性病変は消失した．左眼は網膜.離を生じることなく滲出性病変は消失し前房水からVZVDNAは検出されなくなった（この時点のCD4陽性T細胞数は77/μl）．12月18日の造影MRIでは，延髄病変はほぼ消失し神経学的所見も改善したことから，ACV点滴投与を中止．その後，肺腫瘍の生検の結果，diffuselargeB-celllymphomaが認められ，血液内科に化学療法目的で転科となった．転科時の視力は右眼＝（矯正0.09），左眼＝（矯正0.5），眼圧は右眼＝9mmHg，左眼＝11mmHgであった．II考按本症例は，初診時の血液中からCMV抗原，CMVIgM，IgGを認めたものの，両眼内からはVZV-DNAのみが連続して検出されたこと，ACV投与に反応してVZV-DNAコピー数の減少と臨床所見の改善がみられたことからもVZVが原因の網膜炎と考えられた．VZVが原因の網膜炎には急性網膜壊死（acuteretinalnecrosis：ARN）と進行性網膜外層壊死（progressiveouterretinalnecrosis：PORN）があり，ARNは，ほとんどの場合で免疫健常者に発症し，約9割が片眼性である．その臨床像は1994年にAmericanUveitisSocietyにより提唱されたARNの診断基準4）に示されており，a.周辺部網膜に境界鮮明な1カ所以上の網膜壊死病巣がみられる，b.抗ウイルス薬の未施行例では病変は急激に進行（95）図4左眼眼底写真2前房内炎症，硝子体混濁は軽微．アシクロビル投与下でも黄白色滲出性病変は拡大．する，c.病変は円周方向に拡大する，d.動脈を含む閉塞性血管炎を認める，e.硝子体および前房に高度の炎症所見を認める，の5つの項目をすべて満たす必要があり，個人の免疫状態は問わないとしている．一方，PORNは，後天性免疫不全症候群（AIDS）や骨髄移植後などの高度な免疫不全状態患者（とくにCD4陽性T細胞数が50/μl以下）に生じ，病変はほとんどが両眼性である．免疫抑制状態であるため前房や硝子体の炎症は軽微，網膜出血と血管炎は少ないとされ，眼底は周辺部の網膜深層から白色の点状病変が多発性に生じ，1.2週間の間に各病変が急速に拡大，癒合し，周辺部全体の黄白色病変となる5）．本症例の右眼の臨床経過は，前房，硝子体に高度な炎症所見を伴う閉塞性血管炎を発症後，周辺部網膜に境界鮮明な黄白色病変を認めておりARNに類似しているが，炎症の発症後1カ月以上経過してから網膜黄白色病変が出現したことについては，VACVを内服していたことが影響しているかもしれない．その後，左眼の周辺部網膜に同様の黄白色病変を認めたが，前房，硝子体の炎症は軽微であり，こちらの臨床経過はPORNに類似している．これは，左眼発症時のCD4陽性T細胞数が55/μlとさらに低下していた影響が考えられる．PORNは発症前，発症時に帯状疱疹を合併していることが多いとされ，中枢神経系病変を合併するとの報告もある6）．本症例も，発症の2カ月前に，右三叉神経第一枝領域の顔部帯状疱疹の治療歴があり，今回の経過中にVZVが原因と考えられる脳幹病変が出現した点はPORNの臨床像と類似している．また，MRIで延髄左背側にopenring状に増強する病巣と三叉神経脊髄路核に一致する異常信号を認めた後に，同側である左眼に黄白色病変が出現した点は非常に興味深く，いまだ不明とされるVZV網膜炎の感染経路の可能性を示唆している．あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016425右眼の臨床経過がARNに類似していたためACV単独投与で治療開始したが，後にPORNに類似した左眼病変や延髄病変が出現した．本症例のように，患者の多くが帯状疱疹を先行発症しACVがすでに投与されているPORN患者において，ACV耐性株VZVの可能性が推測されており7），ACV単独ではなくGCVを併用することが推奨されている．今回は，骨髄抑制を考慮しGCV併用は行わなかったが，左右眼で臨床像が異なる場合，ACVの投与量や投与期間，GCV開始のタイミングについては，患者の全身状態や臨床経過を十分考慮して決定する必要がある．本症例の左眼病変がGCVを使用せずに消退した理由については，消退時のCD4リンパ球数が77/μlと低値のままであったことから，免疫力改善によるものではなく，ACVを増量したことによるものと考えられる．今後，HIV感染症や悪性腫瘍に対する治療薬の進歩に伴い，高度な免疫不全状態から回復できる患者の増加が予想され，さまざまな程度の免疫状態の患者を診察する機会が増えると考えられる．本症例のように典型的な臨床経過を示さず，診断，治療に苦慮するウイルス性網膜炎の症例も増加すると考えられるため，患者の免疫抑制状態によって多様な発症形式や進行を示す可能性があることを考慮しながら診察する必要がある．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）Guex-CrosierY,RochatC,HerbortCP：Necrotizingherpeticretinopathies.Aspectrumofherpesvirus-induceddiseasesdeterminedbytheimmunestateofthehost.OculImmunolInflamm5：259-265,19972）SchneiderEW,ElnerSG,vanKuijkFJetal：Chronicretinalnecrosis：cytomegalovirusnecrotizingretinitisassociatedwithpanretinalvasculopathyinnon-HIVpatients.Retina33：1791-1799,20133）RochatC,PollaBS,HerbortCP：Immunologicalprofilesinpatientswithacuteretinalnecrosis.GraefesArchClinExpOphthalmol234：547-552,19964）HollandGN：Standarddiagnosticcriteriafortheacuteretinalnecrosissyndrome.ExecutiveCommitteeoftheAmericanUveitisSociety.AmJOphthalmol117：663667,19945）ForsterDJ,DugelPU,FrangiehGTetal：Rapidlyprogressiveouterretinalnecrosisintheacquiredimmunodeficiencysyndrome.AmJOphthalmol110：341-348,19906）vandenHornGJ,MeenkenC,TroostD：AssociationofprogressiveouterretinalnecrosisandvaricellazosterencephalitisinapatientwithAIDS.BrJOphthalmol80：982-985,19967）HollandGN：Theprogressiveouterretinalnecrosissyndrome.IntOphthalmol18：163-165,1994＊＊＊426あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（96）