あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科33（4）：601〜605，2016©心房中隔欠損による奇異性塞栓により発症した若年の片眼性網膜中心動脈閉塞症の1例中村将一朗＊1小林謙信＊1高山圭＊2＊1愛知県厚生農業協同組合連合会海南病院眼科＊2名古屋大学眼科学・感覚器障害制御学教室CaseofCentralRetinalArteryOcclusioninYoungMale,CausedbyAtrialSeptalDefect-AssociatedParadoxicalEmbolismShoichiroNakamura1）,KenshinKobayashi1）andKeiTakayama2）1）DepartmentofOphthalmology,AichiPrefecturalFederationofAgriculturalCooperativesforHealthandWelfareKainanHospital,2）DepartmentofOphthalmology,NagoyaUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：心房中隔欠損による奇異性塞栓により発症したと考えられた若年の網膜中心動脈閉塞症の症例を経験したので報告する．症例：17歳，男性．起床時より左眼の視力低下・視野障害が出現し，同日正午過ぎに受診した．全身的既往・眼科的既往はなく，就寝時には自覚症状はなかった．初診時視力は右眼矯正1.0，左眼0.1（矯正不可），眼圧は右眼10mmHg，左眼13mmHg，左眼眼底に網膜の蒼白化と桜実紅斑があった．蛍光眼底造影検査で左眼網膜動脈の循環不全を認めたため左眼網膜中心動脈閉塞症と診断し，眼球マッサージ・ウロキナーゼ製剤とプロスタグランジンE1製剤の点滴・内服加療などを実施し，視力・視野の改善を得られた．採血検査で特記すべき異常はなくMRI検査で頸動脈に異常はなかったが，超音波検査で心房中隔欠損が指摘された．結論：若年者の網膜中心動脈閉塞症の原因として心房中隔欠損による奇異性塞栓を考慮にいれる必要がある．Subject：Toreportacaseofcentralretinalarteryocclusion（CRAO）inayoungmale,causedbyatrialseptaldefect-associatedparadoxicalembolism.Casereport：A17-year-oldmalevisitedourdepartmentbecauseofvisualdefectinhislefteyesincethatmorning.Inhislefteye,visualacuitywas2/20andintraocularpressurewas13mmHg.Cherry-redspotandpaleretinawerefoundintheleftfundus.Fluorescenceangiographyshoweddelayofretinalarteryinfusioninhislefteye；wethereforediagnosedCRAO.Ultrasoundexaminationfoundatrialseptaldefect-associatedparadoxicalembolism,whichwasconsideredtobethecauseoftheCRAO.Conclusion：ItispossiblethatyoungpatientswithCRAOhaveatrialseptaldefect-associatedparadoxicalembolism.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（4）：601〜605,2016〕Keywords：網膜中心動脈閉塞症，若年，心房中隔欠損症，奇異性塞栓．centralretinalarteryocclusion,young,atrialseptaldefect,paradoxicalembolism.はじめに網膜中心動脈閉塞（centralretinalarteryocclusion：CRAO）は，一般的に高血圧や糖尿病・心疾患・頸動脈病変などの基礎疾患を有する中高齢者に多く，若年者に発症することは少ない1）．若年者に発症したCRAOは原因疾患として膠原病や血管炎が報告されているが2,3），奇異性塞栓によるものという報告はない．今回，心房中隔欠損（atrialseptaldefect：ASD）による奇異性塞栓が原因となって発症したと考えられる若年者のCRAOの1例を経験したので報告する．I症例17歳，男性．起床時より左眼の視力低下・視野障害が出現し，改善がないため，同日正午過ぎに厚生連海南病院救急外来を受診した．眼科既往歴・全身既往歴に特記すべきものはなかった．左側頭部痛が起床時より出現したが，受診時には改善傾向であった．視力は右眼矯正1.0，左眼0.1（矯正不可），眼圧は右眼10mmHg，左眼13mmHg．瞳孔径は明所にて右眼3.5mm/左眼6.5mmと左眼に散瞳を認め，相対的求心路瞳孔反応障害陽性であった．両眼とも前眼部・中間透光体には異常はなく，右眼眼底に異常はなかったが，左眼は中心窩に桜実紅斑と黄斑部上方以外の網膜の乳白色混濁がみられた（図1）．頭部・眼窩部CT検査および採血検査（表1）では特記すべき異常はなかった．フルオレセイン蛍光眼底造影検査で左眼の網膜内循環時間遅延を認め（図2），CRAOと診断し同日緊急入院となった（図3）．CRAOの原因精査のため，循環器内科・脳神経外科・膠原病内科で全身精査を行い，超音波検査でASDが指摘された．頸部MRAでは頸動脈に異常所見はなかった．D-マンニトール・アセタゾラミドナトリウム点滴静注，ニトログリセリン舌下内服，眼球マッサージを実施し，診断確定後に線維素溶解療法（ウロキナーゼ24万単位/日とプロスタグランジンE1製剤5μg/日）を7日間実施した．第6病日，検眼鏡的には変化がないが，左眼矯正視力が0.3に改善し，視野も拡大した（図4）．蛍光眼底造影検査では網膜内循環時間は正常となった（図4）．一般的には動脈硬化性の網膜動脈閉塞症であれば抗血小板薬の内服加療を行うが，今回はASDによる奇異性塞栓が原因として考えられたため，点滴加療より抗凝固薬（ワルファリンカリウム）内服に変更して第12病日に退院となった．第21病日には網膜の乳白色浮腫は消失し正常の色調となり，左眼矯正視力は0.5に改善，視野も拡大し（図5），第146病日では，左眼矯正視力0.4，左眼眼圧14mmHgとなり，視野（図6）はさらに拡大した．網膜光干渉断層計では網膜の乳白色混濁部位で網膜は菲薄化していたが，中心窩の陥凹は浅いが同定できた（図7）．II考按網膜動脈閉塞症は，一般に動脈硬化による血栓形成，高血圧症や糖尿病，心臓弁膜症をはじめとする心疾患，内頸動脈閉塞をはじめとする頸動脈病変などの基礎疾患を有する中高齢者に多く，若年者には少ない1）．Brownら2）は1967～1979年の13年間のCRAO338人（平均年齢58.5歳）中，30歳未満の患者数は27名であったと報告している．その原因として，中高齢者の場合は網膜細動脈の攣縮，全身の血管病変に関連した血栓症，動脈炎による血栓性閉塞1）やアテローム性血管変化による閉塞がもっとも多く3），若年者では心疾患，血液疾患，膠原病などを基礎疾患とした血管炎4,5），外傷，頸動脈狭窄6）などが報告されているが，原因不明の症例も少なくない．高橋ら7）は，6歳・24歳・29歳の若年者CRAOの3例を報告しているが，いずれの症例も原因不明であった．また，中野ら8）は溶連菌感染症の経過中にCRAOを発症した11歳の例を報告している．若年者では視力予後は中高齢者より比較的良好であるが9,10），予後不良な場合もあり，平均寿命の点からも若年者のCRAOは深刻である．本症例では，原因検索のため頭部・眼窩部CT検査，頸部MRA，採血検査，全身精査をしたが，超音波検査でASDのみを認め，ASDに伴う奇異性塞栓によるものと考えられた．ASDは，胎生期の心房中隔の発達障害により先天的に心房中隔に欠損孔が存在し，欠損孔を通じて左右短絡を生じ右房・右室へ容量負荷をきたすものであり，頻度として全先天性心疾患の約1割前後を占めるといわれている．芳賀らはASDに伴う奇異性塞栓により生じた若年性脳梗塞を報告しているが11），奇異性塞栓によってCRAOが発症したとする報告はなかった．彼らはASDによる奇異性脳塞栓と診断後に組織プラスミノーゲンン活性化因子静注療法を施行して改善を得たが11），本症例でも同様に診断時よりウロキナーゼで加療し，視力が改善し，視野も拡大した．CRAOは網膜循環途絶90～100分で網膜に不可逆性の変化が生じるとされている12）．臨床的には発症後48時間以内であれば視機能回復の見込みがあるとされ13），今回の症例では治療開始までの時間が短かったことや，若年者で高血圧・糖尿病・動脈硬化などの他の危険因子がなかったことにより，視力の改善・視野の拡大につながったと考えられる．III結論若年者の網膜中心動脈閉塞症の原因として心房中隔欠損による奇異性塞栓を考慮にいれる必要がある．文献1）堀内二彦：網膜動脈閉塞症．眼科26：1055-1067,19842）BrownGC,MagargalLE,ShieldsJAetal：Retinalarterialobstructioninchildrenandyoungadults.Ophthalmology88：18-25,19813）山之内夘一，小田隆子，高瀬智子：若年者に見られた一側性網膜血行障害について．眼紀22：708-713,19714）BrownGC,MagargalLE：Centralretinalarteryobstructionandvisualacuity.Ophthalmology89：14-19,19825）SorrEM,GoldburgRE：Traumaticcentralretinalarteryocculusionwithsicklecelltrait.AmJOphthalmol80：648-652,19756）張野正誉，三浦玲子，渡辺仁ほか：網膜動脈閉塞における頸動脈病変．眼紀36：2274-2278,19857）高橋寧子，堀内二彦，大野仁ほか：若年者の網膜動脈閉塞症の3例．眼紀41：2258-2262,19908）中野直樹，吉田泰弘，周藤昌行ほか：11歳女児の網膜中心動脈閉塞症．眼紀43：161-164,19929）地場奈実，地場達也，飯島裕幸：若年者の網膜中心動脈閉塞症．眼科44：1837-1843,200210）前田貴美人，鈴木純一，田川博ほか：網膜動脈閉塞症の治療成績．眼紀51：148-152,200011）芳賀智顕，佐光一也，増渕雅広ほか：若年性脳梗塞を契機に診断にいたった心房中隔欠損症の1例．心臓45：195-199,201312）HayrehSS,KolderHE,WeingeistTA：Centralretinalarteryocclusionandretinaltolerancetime.Ophthalmology87：75-78,198013）AugsburgerJJ,MagargalLE：Visualprognosisfollowingtreatmentofacutecentralretinalarteryobstruction.BrJOphthalmol64：913-917,1980〔別刷請求先〕中村将一朗：〒498-8502愛知県弥富市前ケ須町南本田396番地愛知県厚生農業協同組合連合会海南病院眼科Reprintrequests：ShoichiroNakamura,DepartmentofOphthalmology,AichiPrefecturalFederationofAgriculturalCooperativesforHealthandWelfareKainanHospital,396Minamihonda,Maegasu-cho,Yatomicity,Aichi498-8502,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（119）601図1初診時の眼底所見左直接対光反射が減弱していた．前眼部・中間透光体には異常はみられなかったが，左眼黄斑部の桜実紅斑と網膜の乳白色混濁がみられた．表1血液検査の結果総蛋白7.3g/dlPT％87.4％アルブミン4.9g/dlPT秒12.5秒総ビリルビン1.2mg/dlAPTT26.8秒AST21IU/L血清補体価44.5CH50U/mlALT21IU/LC3104mg/dlアルカリフォスファターゼ264IU/LC417mg/dlクリアチニン0.89mg/dl抗核抗体＜40尿素窒素14.1mg/dl抗カルジオリピンB2グリコプロテイン複合体抗体（−）血糖値（随時）106mg/dl抗カルジオリピン抗体（−）HbA1C（NGSP）5.6％ループスアンチコアグラント（−）CRP0.02mg/dlC-ANCA（−）総コレステロール量197mg/dlP-ANCA（−）白血球数4800/μl抗SS-A抗体（−）赤血球数512×104/μlリウマトイド因子（−）ヘモグロビン15.1g/dlヘマトクリット値45.9％血小板数21.7×104/μl血沈1mm/時図2初診時の蛍光眼底造影所見フルオレセイン蛍光眼底造影検査で左眼の網膜内循環時間遅延を認めた．602あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（120）図3初診時の左眼視野図4第6病日の左眼カラー・蛍光眼底造影所見と視野フルオレセイン蛍光眼底造影検査で左眼の網膜内循環再灌流を確認．左眼視野も改善がみられた．（121）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016603図5第21病日の左眼カラー眼底所見と視野網膜の乳白色浮腫は消失した．視野の改善がみられた．図6第146病日の左眼視野視野の改善がみられた．604あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（122）図7第146病日の網膜光干渉断層計網膜の乳白色混濁部位で網膜は菲薄化していたが，中心窩の陥凹は浅いが同定できた．（123）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016605

《原著》あたらしい眼科33（4）：597〜600，2016©治療経過中に視神経乳頭陥凹・網膜神経線維層厚の変動を認めた急性原発閉塞隅角緑内障の1例石崎典彦＊1大須賀翔＊2大野淳子＊3木村大作＊2佐藤孝樹＊2小嶌祥太＊4植木麻理＊4杉山哲也＊5池田恒彦＊4＊1八尾徳州会総合病院眼科＊2高槻赤十字病院眼科＊3南大阪病院眼科＊4大阪医科大学眼科学教室＊5中野眼科医院ChangesinCup-to-DiscRatioandRetinalNerveFiberLayerThicknessinaCaseofAcutePrimaryAngle-ClosureGlaucomaDuringTreatmentNorihikoIshizaki1）,ShouOosuka2）,JunkoOono3）,DaisakuKimura2）,TakakiSato2）,ShotaKojima4）,MariUeki4）,TetsuyaSugiyama5）andTsunehikoIkeda4）1）DepartmentofOphthalmology,YaoTokushukaiGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TakatsukiRedCrossHospital,3）DepartmentofOphthalmology,MinamiosakaHospital,4）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,5）NakanoEyeClinic目的：急性原発閉塞隅角緑内障（APACG）の治療経過中に視神経乳頭陥凹比（C/D），視神経乳頭周囲網膜神経線維層厚（RNFL）が変動した症例の報告．症例：56歳，女性，左眼痛，充血があり，左眼の眼圧は61mmHg，左眼のC/Dは0.7だった．左眼APACGと診断した．投薬で隅角の閉塞が解除され，その後の眼圧は13〜16mmHgだった．初診の1週間後に左眼C/Dが0.5に減少し，治療前と比較して視神経乳頭陥凹底深度が浅化，RNFLが増加した．1カ月後に左眼C/Dが0.7に増加し，左眼RNFLが治療前と比較して減少傾向で，その後も進行した．点眼加療により左眼眼圧は11〜12mmHgとなったが，2〜4カ月後にかけて左眼の視野障害が進行した．結論：APACGは眼圧が正常化しても形態的，機能的変化に注意が必要である．Purpose：Toreportchangesincup-to-disc（C/D）ratioandperipapillaryretinalnervefiberlayer（RNFL）thicknessinapatientwithacuteprimaryangle-closureglaucoma（APACG）duringtreatment.Case：A56-yearoldfemalepresentedwithpainandhyperemiainherlefteye.Intraocularpressure（IOP）inthateyewas61mmHg；C/Dratiowas0.7.WethereforediagnosedAPACG.Afterangle-closureintheeyehadbeenreleasedbymedication,IOPrangedfrom13-16mmHg.C/Dratiointheeyewasreducedto0.5,opticdisccuppingdepthbecameshallowerthanatfirstvisit,andRNFLshowedatendencytodecrease.IOPintheeyewasfurtherdecreasedto11-12mmHgwithmedication,yetvisualfielddefectprogressedfrom2to4monthspost-treatment.Conclusions：CloseattentionshouldbepaidtomorphologicalandfunctionalchangeintheopticnerveofpatientswithAPACG,evenwhenIOPisnormalized.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（4）：597〜600,2016〕Keywords：原発閉塞隅角緑内障，視神経乳頭陥凹比，網膜神経線維層．primaryangle-closureglaucoma,cup-todiscratio,retinalnervefiberlayer.はじめに小児の緑内障では，眼圧の正常化とともに拡大していた視神経乳頭陥凹が縮小することがある1〜3）．成人でも同様の現象が報告されている4〜6）が，小児と比較して稀である．今回，急性原発閉塞隅角緑内障（acuteprimaryangle-closureglaucoma：APACG）の治療経過中に視神経乳頭陥凹比（cup-to-discratio：C/D），視神経乳頭周囲網膜神経線維層厚（peripapillaryretinalnervefiberlayerthickness：RNFL）が変動した1例を経験したので報告する．I症例患者：56歳，女性．主訴：左眼の痛み，充血．既往歴：精神発達遅滞，統合失調症，てんかん．現病歴：2013年11月に3日前からの左眼の痛み，充血があり，近医を受診し，左眼の隅角閉塞による眼圧上昇と診断された．同日，加療目的に高槻赤十字病院眼科へ紹介となった．初診時所見：視力は右眼0.5（0.8×sph＋2.0D（cyl−0.5DAx90°），左眼0.4（0.6p×sph−0.5D）．眼圧は右眼19mmHg，左眼61mmHg．前眼部所見では両眼ともに浅前房，左眼に充血，軽度の角膜浮腫，周辺前房の消失を認めた．左眼の瞳孔は中等度散瞳しており，対光反射は認めなかった．中間透光体は両眼ともに軽度の白内障を認めた．眼底はC/Dが右眼0.4，左眼0.7だった．光干渉断層計（opticalcoherencetomograph：OCT）（カールツァイス社製シラスHD-OCT）では右眼と比較して，陥凹底は左眼が深く，RNFLは左眼が厚かった．経過：20％D-マンニトール400ml，アセタゾラミド500mgの点滴投与を行ったところ，眼圧は右眼5mmHg，左眼12mmHgに低下し，隅角の閉塞が解除された．隅角閉塞の再発予防のために2％ピロカルピン点眼を左眼に開始し，両眼ともに水晶体再建術を予定した．初診後6日後に左眼，20日後に右眼に超音波水晶体乳化吸引術と眼内レンズ挿入術を施行した．術中，術後合併症はとくになく，手術後の前房深度は正常となり，矯正視力は1.0に改善した．ピロカルピン点眼は中止した．左眼のC/Dは初診後6日後に0.5に減少し，15日後には0.5，49日後以降は0.7と経時的に変化した（図1）．左眼のRNFLは初診時から6日後にかけて増加，以降は経時的に減少傾向を示した（図2）．Humphrey自動視野計（プログラムSITA-STANDARD）により測定した左眼の視野は49〜128日後にかけて，平均偏差（meandeviation：MD）が低下傾向を示し，視野障害が進行した（図3）．手術後の左眼眼圧は13〜16mmHgだった．視野障害の進行を認めたため，128日後からラタノプロスト点眼を左眼に開始し，眼圧は11〜12mmHgに低下した．視野障害がさらに進行したので161日後からラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩の配合剤に変更し，眼圧は12mmHg程度となった．161日後以降の視野検査では視野障害の増悪は認めておらず，経過観察中である（図3,4）．II考察小児緑内障は，眼圧の上昇により早期に視神経乳頭陥凹が拡大し，眼圧の正常化により陥凹の改善がみられることがある．成人，乳児の検死，献体の実験的研究により，乳児は篩状板のコラーゲン組織が未完成であるため，圧により視神経乳頭組織が圧迫もしくは後方移動すると考えられている7）．成人における可逆性視神経乳頭陥凹は，これまでにも複数の報告4〜6）があるが，小児と比較して強膜の伸縮性が低いため稀とされている3）．急性原発閉塞隅角症において，眼圧下降後に篩状板，前篩状板組織の位置が前方移動することがOCTにより観察されたと報告されている8）．また，暗室うつむき試験により15mmHg以上の眼圧上昇を認めた原発閉塞隅角症疑いにおいて，試験前と比較して試験直後に視神経乳頭陥凹の深さは深化，視神経乳頭陥凹幅は拡大，乳頭リムの幅は縮小に有意な変化がOCTにより観察されたと報告されている9）．本症例における初診時の視神経乳頭陥凹の深さ，C/Dの拡大はこれらの現象の極端に大きなものと推測される．急性緑内障の動物実験研究から軸索の水腫変性による視神経乳頭浮腫が4日以内に発生すること10），OCTによる臨床研究からAPACGは発症から3日以内に顕著にRNFLが増加し，その後減少したとの報告11）は，本症例のRNFLの変化と一致している．本症例のC/Dの変化とRNFL変化についてOCT所見，静的視野検査所見より以下のように推測した．初診時は高眼圧により篩状板が後方移動したことによりC/Dが増加していた．高眼圧に伴う視神経乳頭浮腫のためRNFLは増加しており，治療による眼圧の低下に伴って篩状板の位置が戻ったことによりC/Dが減少した．浮腫によりいったん増加していたRNFLは視神経乳頭浮腫の軽減と緑内障性視神経障害の進行に伴い減少し，再度C/Dが増加した．緑内障性と考えられる視野異常が約4カ月間進行したが，以降は停止した．眼圧下降点眼薬の投与により，超音波水晶体乳化吸引術と眼内レンズ挿入術直後の眼圧よりも眼圧の下降が得られたため，自然経過なのか，眼圧の下降による効果なのかは不明である．APACGは眼圧低下後も形態的，機能的変化をきたすことがあり，眼圧が正常化した後も注意が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）KessingSV,GregersenE：Thedistendeddiscinearlystagesofcongenitalglaucoma.ActaOphthalmol（Copenh）55：431-435,19772）QuigleyHA：Childhoodglaucoma：resultswithtrabeculotomyandstudyofreversiblecupping.Ophthalmology89：219-226,19823）MochizukiH,LesleyAG,BrandtJD：Shrinkageofthescleralcanalduringcuppingreversalinchildren.Ophthalmology118：2008-2013,20114）KatzLJ,SpeathGL,CantorLBetal：Reversibleopticdiskcuppingandvisualfieldimprovementinadultswithglaucoma.AmJOphthalmol107：485-492,19895）鈴村弘隆：検眼鏡的に乳頭陥凹の改善をみた続発緑内障の1例．あたらしい眼科23：665-668,20066）KakutaniY,NakamuraM,Nagai-KusuharaAetal：Markedcupreversalpresumablyassociatedwithscleralbiomechanicsinacaseofadultglaucoma.ArchOphthalmol128：139-141,20107）QuigleyHA：Thepathogenesisofreversiblecuppingincongenitalglaucoma.AmJOphthalmol74：358-370,19778）ParkHY,ShinHY,JungKetal：Changesinthelaminaandprelaminaafterintraocularpressurereductioninpatientswithprimaryopen-angleglaucomaandacuteprimaryangle-closure.InvestOphthalmolVisSci55：233-239,20149）JiangR,XuL,LiuXetal：Opticnerveheadchangesaftershort-termintraocularpressureelevationinacuteprimaryangle-closuresuspects.Ophthalmology122：730-737,201510）ZimmermanLE,DeVeneciaG,HamasakiDI：Pathologyoftheopticnerveinexperimentalacuteglaucoma.InvestOphthalmol6：109-125,196711）LiuX,LiM,ZhongYMetal：Damagepatternsofretinalnervefiberlayerinacuteandchronicintraocularpressureelevationinprimaryangleclosureglaucoma.IntJOphthalmol3：152-157,2010〔別刷請求先〕石崎典彦：〒581-0011大阪府八尾市若草町1番17号八尾徳州会総合病院眼科Reprintrequests：NorihikoIshizaki,DepartmentofOphthalmology,YaoTokushukaiGeneralHospital,1-17Wakakusachou,Yao-shi,Osaka581-0011,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（115）597図1左眼視神経乳頭部写真a：初診時乳頭．C/D0.7．b：6日後．C/D0.3．c：15日後．C/D0.5．d：49日後．C/D0.7.図2視神経乳頭部OCTa：初診時．b：6日後．c：15日後．d：79日後．初診時は左眼（OS）の乳頭周囲網膜神経線維層厚（RNFL）が右眼（OD）と比較して厚く，6日後にかけてさらに肥厚した．15日後以降はOSのRNFLは菲薄化した．初診時の視神経乳頭陥凹底は深くなっており，6日後には浅くなっていた．598あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（116）図3左眼Humphrey自動視野計視野異常が初診49〜128日後にかけて悪化傾向を認める．図4左眼の経過（117）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016599600あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（118）

《原著》あたらしい眼科33（4）：589〜593，2016©周術期2％レバミピド点眼液による白内障術前後の眼表面保護効果今野公士＊1,2山田昌和＊2重安千花＊2近藤義之＊1＊1近藤眼科＊2杏林大学医学部眼科学教室Effectof2％RebamipideOphthalmicSolutiononOcularSurfaceafterCataractSurgeryKimihitoKonno1,2）,MasakazuYamada2）,ChikaShigeyasu2）andYoshiyukiKondo1）1）KondoEyeInstitute,2）DepartmentofOphthalmology,KyorinUniversitySchoolofMedicine目的：低侵襲白内障術後でも，角膜上皮障害（SPK）を呈する症例を認める．2％レバミピド点眼液を術前後28日間併用し，眼表面の状態と自覚症状を検討した．対象および方法：無作為抽出した32例47眼（平均年齢76.4±4.9歳，男性13例女性19例）を対象に2％レバミピド点眼液を併用した群（A群）と併用しなかった群（B群）に分けて検討した．Schirmer変法第1法，涙液層破壊時間（BUT），SPKの程度を評価し，自覚症状をDEQS質問表で調査した．結果：Schirmer値は両群に有意な変化を認めなかったが，BUTはA群で術後1週，2週において術前と比較して有意に延長した（p＜0.01）．SPKスコアはA群で術前と比較して術後1週で有意に減少していた（p＜0.01）．DEQSは両群ともに術前と比較して術後1週で有意に減少した（A群：p＜0.01,B群：p＜0.05）．考察：DEQSが白内障術後に両群で改善したのは視機能の改善によるものと考えられた．2％レバミピド点眼液を白内障周術期に併用すると，BUTが延長し，SPKの改善に効果があり，周術期の眼表面管理および保護に有用と考えられた．Purpose：Toevaluatetheprotectiveeffectsof2％rebamipideeyedropsonocularsurfacedamagecausedduringandaftercataractsurgery.CasesandMethod：Randomlydividedintotwogroupswere47eyesof32cases（13malesand19females,averageage76.4±4.9yrs）whounderwentcataractsurgery.ThepatientsinGroupAwereprescribed2％rebamipideeyedropsfor28daysaroundtheperioperativeperiod；thepatientsinGroupBdidnotreceiverebamipide.Schirmer’stest,tearfilmbreak-uptime（BUT）andfluoresceincornealstainingscore（FCS）bythescaledNationalEyeInstitutemethodwereexamined.Ocularsymptomswerealsoevaluatedineachpatientbeforeandaftersurgery,usingtheDryEyerelatedQualityofLifeScore（DEQS）questionnaire.Results：TherewerenosignificantdifferencesinSchirmer’stestlevelbetweenthepreoperativeandpostoperativephases,thoughtheTBUTvaluesofGroupAatweeks1and2weresignificantlyextendedincomparisontothepreoperativeperiod（p＜0.01）.FCSscoresinGroupAweresignificantlylowerthaninGroupBatweeks1and2（p＜0.01）.DEQSwassignificantlyimprovedcomparedtothevaluebeforedrugadministrationinGroupA（p＜0.01）andGroupB（p＜0.05）.Conclusion：Itisconsideredthat2％rebamipideimprovesBUTandfacilitateshealingofsuperficialpunctatekeratopathycausedbycataractsurgery.Therefore2％rebamipidesolutionhasefficacyforocularsurfaceprotection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（4）：589〜593,2016〕Keywords：2％レバミピド点眼液，白内障周術期，涙液層破壊時間，角膜上皮障害，眼表面保護．2％rebamipideeyedrops,cataractsurgery,tearfilmbreak-uptime,superficialpunctatekeratopathy,ocularsurfaceprotection.はじめに昨今の低侵襲の白内障手術においても，手術時の洗眼や開瞼による乾燥，術前後の点眼薬などにより術後に角膜上皮障害（superficialpunctatekeratopathy：SPK）を呈する症例を時おり認める1～4）．白内障術後の矯正視力がそれほど改善しなかった症例，もしくは視力が改善していても不満をもつ症例は，術後のSPKが原因であることも多い．近年，2％レバミピド点眼液（ムコスタ点眼液UD2％，大塚製薬株式会社）は角結膜のムチン増加作用5,6）に加えて，結膜ゴブレット細胞の増加作用7）や角結膜上皮微細構造の修復作用8）などが報告されている．今回筆者らは，合併症のない白内障手術症例において2％レバミピド点眼液を周術期に計28日間併用し，術前後の眼表面の状態および自覚症状についてプロスペクティブに調査，検討したので報告する．I対象2014年6月24日～9月30日に近藤眼科にて白内障手術を施行し，無作為に組み入れを企図した症例42例60眼のうち，術中合併症がなく，10分以内に白内障手術を遂行した症例32例47眼（男性13例，女性19例，平均年齢76.4±4.9歳）を解析対象とした．これらの対象に対し，手術2週前より2％レバミピド点眼液を1日4回点眼併用かつ術後2週まで併用する群をA群とし，2％レバミピド点眼液を併用しない群をB群とに区分けした．今回の点眼投与方法は，従来のドライアイに対する一般的投与方法と同様に1日4回とし，これをレバミピド点眼加療として行った．A群は17例26眼（平均年齢：75.9±5.4歳），B群は15例21眼（平均年齢：76.8±4.5歳）である．術前にドライアイと診断され，人工涙液もしくはヒアルロン酸ナトリウム点眼，3％ジクアホソルナトリウム点眼液，2％レバミピド点眼液をすでに使用されていた患者，眼類天疱瘡，Stevens-Johnson症候群，Sjögren症候群，試験開始6カ月以内の眼手術の既往，コンタクトレンズの使用，試験期間中の放射線療法，前述以外に担当医が不適切と判断した患者は除外した．II方法術前洗眼は10％希釈PAヨードを使用した．白内障手術は2.4mmの角膜切開法を用い，水晶体乳化吸引術および眼内レンズ挿入法を施行した．術前点眼は0.3％トスフロキサシン（トスフロ点眼液0.3％，日東メディック株式会社）を術眼に術日3日前から1日4回使用した．術後点眼は，ジクロフェナックナトリウム点眼（ジクロード点眼液0.5％，わかもと製薬株式会社），レボフロキサシン点眼（クラビット点眼液0.5％，参天製薬株式会社），デキサメタゾン点眼（サンテゾーン点眼液0.1％，参天製薬株式会社）を使用した．検討項目は，Schirmer試験（第1法変法による），涙液層破壊時間（tearfilmbreak-uptime：BUT），SPKはNationalEyeInstitute染色スコアを用いて評価9）した（図1）．スコアは点状染色を認めない正常を0点，点状のフルオレセイン染色が隣接せず疎な場合を1点，点状のフルオレセイン染色のほとんどが密に隣接している場合を3点として，1点と3点の中間を2点としてスコア化する．つぎにDryEyerelatedQualityofLifeScore（DEQS）質問票10）を用いて，眼の症状と日常生活への影響を含む自覚症状を解析した．DEQSは眼の症状6項目，日常生活への影響9項目の各々の頻度と程度を問う質問票であり，QOLスコアは，各項目の重症度スコア/有効回答項目数×25で算出する．術前（Pre），術後翌日（1D），術後1週間（1W），2週間（2W）でSchirmer値，BUT，SPKスコア，DEQSの経時的変化と2群間における比較を行った．統計学的検定にはWilcoxonsignedranktestを用い，有意水準は5％とした．III結果Schirmer値（以下，第1法変法の値）はPre：A群8.9±3.7mm，B群12.2±8.8mm，1W：A群8.0±3.8mm，B群10.9±5.9mm，2W：A群7.8±4.4mm，B群9.9±4.4mmで，両群ともに術前後で有意な変化を認めなかった．BUTはPre：A群4.3±2.1秒，B群4.8±1.5秒，1D：A群5.3±2.3秒，B群4.7±1.9秒で両群ともに術前と1Dでは変わらなかった．しかし，1W：A群7.3±2.0秒，B群5.4±2.3秒，2W：A群8.2±2.0秒，B群5.5±2.0秒であり，A群においてのみPreと比較して1W，2Wともに有意に延長した（いずれもp＜0.01,Wilcoxonsignedranktest）（図2）．SPKスコアはPre：A群3.1±2.4，B群2.3±2.1であり，1D：A群2.8±2.4，B群2.8±2.4，1W：A群1.3±1.8，B群1.8±1.6，2W：A群0.6±1.1，B群1.8±2.5であった（図3）．A群においてのみPreと比較して1W，2Wでスコアは有意に減少した（いずれもp＜0.01,Wilcoxonsignedranktest）．自覚症状スコア（DEQS）は，Pre：A群20.6±19.5，B群11.7±13.2，1W：A群9.6±10.9，B群3.1±3.7，2W：A群4.9±7.3，B群2.6±3.4であった．両群ともに術前と比較して術後1W，2Wで有意に減少した（いずれもp＜0.05,Wilcoxonsignedranktest）．しかし，A群の2例に術前術後のDEQSがほとんど改善しない症例を認めた．うち1例は，検討項目の4の“眼が疲れる”と6の“眼が赤くなる”，14の“眼の症状のため外出を控えがち”がそれぞれ1点増悪していた．また，他の1例では7の“眼を開けているのがつらい”と，14の“眼の症状のため外出を控えがち”に，それぞれ1点増悪していた．IV考察白内障術後に発症するSPKには，抗菌薬やステロイド，非ステロイド性抗炎症薬など点眼薬の影響，角膜切開による角膜知覚神経の切断，術中の洗眼や開瞼維持による機械的・化学的侵襲，術後の炎症反応などさまざまな要因が関係すると考えられている．要因の多くは術中や術直後に生じるため，SPKも術後比較的早期に出現し，早期に収束に向かうといわれている4）．近年普及した小切開白内障手術により，以前に比べて手術侵襲の軽減，手術時間の短縮，術後炎症の軽減が図られている．しかし，術中の合併症なしに短時間で手術を終了した症例においても，術後にSPKを認めることが少なくない．このことは，現代の白内障手術においても手術侵襲や周術期に使用する点眼液が角膜上皮に少なからず影響を及ぼすことを示している．涙液と眼表面上皮は一方が障害されると他方にも影響を及ぼす関係にあるため，手術によってどちらか一方が障害されると両者の関係に悪循環が生じやすくなる11,12）．このように白内障周術期の眼表面は短時間でも悪循環が起きやすく，ドライアイに伴う視力低下や眼不快感が発生しやすいといえる．こうした術後ドライアイに対する点眼治療では，水分補給を目的とした人工涙液および水分保持作用をもつヒアルロン酸ナトリウム点眼液が一般に使用されてきた．しかし，人工涙液は水分と電解質を補給するという意味では有効であるが，その効果持続時間は5分程度と短く，症状を抑えるためには頻繁に点眼する必要がある13）．ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の主作用である保水効果も持続時間は15分程度であり，涙液量がきわめて少ない場合に頻回点眼すると，ヒアルロン酸ナトリウムが眼表面の少ない水分を吸収して，ドライアイがかえって増悪する可能性があるといわれている14）．また，眼表面のバリア機能が低下しているドライアイの患者においては，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の多くに防腐剤として含まれているベンザルコニウム塩化物が，角膜や結膜に障害を与えると報告されている15,16）．一方，ドライアイで角膜や結膜上皮の障害が生じると眼表面上皮のムチンが減少し，それによりムチンが涙液水層を安定化させる機能が障害され，眼表面の涙液層が不安定で均一に維持されない状態にもなる17）．この涙液層の不安定化がさらなる角膜・結膜上皮障害をもたらすという悪循環を生じ，ムチン減少がドライアイの発症および悪化として注目されている18～20）．ドライアイの発症は視機能にも影響することがわかっている21）．このように近年，ドライアイではムチンの役割が重要視されており，ドライアイ患者の角膜および結膜で産生されるムチンを増加させることにより涙液の安定化を図る作用は，角膜・結膜上皮障害および自覚症状を改善する新たな治療につながると期待されている1）．涙液の層別治療（tearfilmorientedtherapy：TFOT）という新しい概念22）が最近は提唱されており，それぞれの点眼薬の薬理作用を考慮したTFOTに基づいた治療が行われるようになってきている．レバミピドは，胃粘膜のムチンを増加させる作用があり，以前より胃潰瘍および胃炎の治療薬として承認され，広く臨床に用いられている．こうしたレバミピドのムチン増加作用に注目し，眼ムチン減少モデル動物で検討したところ，ムチンを産生する結膜のゴブレット細胞数を増加させ，角膜および結膜ムチンを増加させ，角膜・結膜上皮障害を改善することが報告されている23）．レバミピドを有効成分とする点眼液は，ドライアイ患者の眼表面ムチンを増加させることによって涙液の安定化を図る作用がある．こうした一連のレバミピドの作用がSPKの改善に有効であったとの報告もあり8,24），本検討でもSPKはレバミピドを併用した群において有意に改善していた．また，レバミピド点眼液には防腐剤が入っていないため，薬剤起因性SPKを引き起こす可能性が少ない点も有利と考えられる25）．しかし，レバミピドは涙液の増加には寄与しない．ヒアレイン酸ナトリウム点眼液とレバミピドの両群における涙液分泌量をSchirmer検査を用いて測定したところ，両者とも有意な変化を認めなかったという報告がある24）．本検討でもSchirmer値と変法の値を直接には比較できないが，レバミピド点眼中のSchirmer値に有意な変化は認めなかった．また，ドライアイ患者154例に2％レバミピド点眼液を1日4回52週間の期間使用したところ，フルオレセイン角膜染色スコア，リサミングリーン結膜染色スコアおよびドライアイ関連眼症状は点眼開始2週後より有意な低下を示し，BUTは点眼開始2週後より有意な延長を示し52週後まで維持できたという報告がある26）．本検討例でもSPKとBUTはレバミピドの点眼によって有意に改善した．今回の白内障周術期の検討においても，レバミピド点眼でみられた眼表面検査の変化は薬剤の特性に沿った効果であったと考えられる．本研究では自覚症状についてDEQS質問票を用いて検討したが，両群ともに術後に有意に改善していた．これはドライアイのない白内障手術患者を対象にしており，術前のDEQSが低かったこと，白内障手術を施行することにより視機能が改善したため，術前に認めていた不定愁訴を含むさまざまな自覚症状が改善したものと思われる．よって，本研究ではレバミピドによる自覚症状の改善効果を比較検討することはむずかしいと思われた．なお，レバミピド点眼を使用することで“眼を開けているのがつらい”と“眼の症状のため外出を控えがち”らが増悪した症例があったことは，この点眼液の特性である白い粉の付着や点眼後に感じる苦みからくるもの26）と考察された．本検討から白内障術前術後にレバミピドを点眼することで眼表面の保護効果があることが確認できた．白内障手術2週間前から術後2週間までのレバミピド点眼の併用は，白内障周術期の管理において有用と考えられた．文献1）OhT,JungY,ChangDetal：Changesinthetearfilmandocularsurfaceaftercataractsurgery.JpnJOphthalmol56：113-118,20122）VenincasaVD,GalorA,FeuerWetal：Long-termeffectsofcataractsurgeryontearfilmparameters.ScientificWorldJournal10：643-7,20133）竹下哲二：白内障術後のドライアイに対するジクアホソルナトリウム点眼の効果．臨眼67：327-340,20134）ChoYK,KimMS：Dryeyeaftercataractsurgeryandassociatedintraoperativeriskfactors.KoreanJOphthalmol23：65-73,20095）FujiharaT,MurakamiT,NaganoTetal：INS365suppresseslossofcornealepithelialintegritybysecretionofmucin-likeglycoproteininarabbitshort-termdryeyemodel.JOculPharmacolTher18：363-370,20026）UrashimaH,OkamotoT,TakejiY：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,20047）UrashimaH,TakejiY,OkamotoT：Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchiffreagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28：264-270,20128）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20129）LempMA：ReportoftheNationalEyeInstitute/IndustryworkshoponClinicalTrialsinDryEyes.CLAOJ21：221-232,199510）SakaneY,YamaguchiM,YokoiNetal：DevelopmentandvalidationoftheDryEye-RelatedQuality-of-LifeScorequestionnaire.JAMAOphthalmol131：1331-1338,201311）山田昌和：ドライアイ：新しい定義に基づいた疾患概念と病態．治療．日眼会誌113：541-552,200912）横井則彦：眼手術とドライアイ．IOL&RS23：189-194,200913）福田昌彦，下村嘉一：人工涙液．ドライアイ研究会編ドライアイ診療PPP．p194-197，メジカルビュー社，200214）高静花，渡辺仁：ドライアイ点眼治療のコツ．あたらしい眼科20：17-22,200315）BursteinNL：Theeffectsoftopicaldrugsandpreservativesonthetearsandcornealepitheliumindryeye.TransOphthalmolSocUK104：402-409,198516）DeSaintJeanM,BrignoleF,BringuierAFetal：Effectsofbenzalkoniumchlorideongrowthandsurvivalofchangeconjunctivalcells.InvestOphthalmolVisSci40：619-630,199917）AlbertsmeyerA,KakksseryV,Spurr-MichaudSetal：Effectofpro-inflammatorymediatorsonmembrane-associatedmucinsexpressedbyhumanocularsurfaceepithelialcells.ExpEyeRes90：444-551,201018）丸山邦夫，横井則彦：環境と眼の乾き．あたらしい眼科22：311-316,200519）HikichiT,YoshidaA,FukuiYetal：PrevalenceofdryeyeinJapaneseeyecenters.GraefesArchClinExpOphthalmol233：555-558,199520）小野眞史：病態と診断．島崎潤，坪田一男編角膜診療ハンドブック．p34-46，中外医学社，199921）TounakaK,YukiK,KouyamaKetal：DryeyediseaseisassociatedwithdeteriorationofmentalhealthinmaleJapaneseuniversitystaff.TohokuJExpMed233：215-220,201422）横井則彦，坪田一男：ドライアイのコアメカニズム─涙液安定性仮説の考え方．あたらしい眼科28：291-297,201223）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：RebamipideOphthalmicSuspensionPhase3StudyGroup：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,201324）高良由起子，高良俊武，高良広美ほか：レバミピド混濁点眼液の点状表層角膜症に対する影響．臨眼67：1217-1222,201325）福田正道，中嶋英雄，春田淳平ほか：レバミピド点眼液の角膜上皮に対する安全性に関する検討．あたらしい眼科30：1467-1471,201326）藤原豊博：眼ムチン産生促進およびゴブレット細胞数増加作用を併せもつ新規ドライアイ治療剤レパミピド懸濁点眼薬（ムコスタ点眼液UD2％）の基礎と臨床．薬理と治療40：1048-1070,2012〔別刷請求先〕今野公士：〒192-0081東京都八王子市横山町22-3メディカルタワー八王子近藤眼科Reprintrequests：KimihitoKonno,M.D.,KondoEyeInstitute,MedicalTowerHachioji,22-3Yokoyamacho,Hachioji-shi,Tokyo192-0081,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（107）589図1NationalEyeInstitute染色スコアを用いた角膜上皮障害（SPK）の評価角膜全体を5つに区分し，各々の領域で点状染色を認めない正常を0点，点状のフルオレセイン染色が隣接せず疎な場合を1点，点状のフルオレセイン染色のほとんどが密に隣接している場合を3点として，1点と3点の中間を2点としてスコア化する．右にスコア9点のSPKの1例を示す．590あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（108）図2BUTの術前と術後1D，1W，2Wの比較1Dでは両群とも術前と変わらなかったが，2％レバミピド点眼液を併用したA群の1W，2Wでは，術前と比較して有意に延長した（＊Wilcoxonsignedranktest,p＜0.01）．2％レバミピド点眼液を併用しなかったB群は1W，2Wでも有意の変化はなかった．図3SPKスコアの術前と術後1D，1W，2Wの比較1Dでは両群とも術前と変わらなかったが，2％レバミピド点眼液を併用したA群の1W，2Wでは，術前と比較して有意に減少した（＊Wilcoxonsignedranktest,p＜0.01）．2％レバミピド点眼液を併用しなかったB群は1W，2Wでも有意の変化はなかった．（109）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016591592あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（110）（111）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016593

《原著》あたらしい眼科33（4）：584〜588，2016©2013年に細菌性角膜炎を疑った病変部からの分離細菌のレボフロキサシン耐性率石山惣介岩崎琢也野口ゆかり森洋斉子島良平宮田和典宮田眼科病院LevofloxacinResistanceinBacteriaIsolatedfromLesionsofSuspectBacterialKeratitisin2013SosukeIshiyama,TakuyaIwasaki,YukariNoguchi,YosaiMori,RyoheiNejimaandKazunoriMiyataDepartmentofOphthalmology,MiyataEyeHospital目的：2013年に細菌性角膜炎を疑った症例の病変部擦過検体より分離された細菌のレボフロキサシン耐性率を明らかにする．方法：2013年に宮田眼科病院を受診し，細菌性角膜炎を疑った122例123眼を対象とした．初診時に角膜病変擦過物の塗抹鏡検と培養検査を行い，グラム染色所見・分離菌種・レボフロキサシンの薬剤耐性を検討した．結果：塗抹鏡検は38眼（30.9％）が陽性となった．その内訳は，グラム陽性球菌が20眼（51.3％），グラム陽性桿菌が15眼（38.5％），グラム陰性球菌が1眼（2.6％），グラム陰性桿菌が3眼（7.7％）であった．細菌培養は92眼（74.8％）が陽性となり，147株を分離した．内訳は，Propionibacteriumacnes（P.acnes）57株（38.8％），Staphylococcusepidermidis（SE）26株（17.7％），coagulase-negativestaphylococcus（CNS）21株（14.3％），Staphylococcusaureus（SA）18株（12.2％），Corynebacterium属10株（6.8％），その他の細菌が15株（10.2％）であった．レボフロキサシン耐性率はP.acnes5.3％，SE57.7％，CNS28.6％，methicillin-susceptibleSA25.0％，methicillin-resistantSA100.0％，Corynebacterium属60.0％であった．結論：細菌性角膜炎の疑い症例におけるP.acnesを除く主要分離菌におけるレボフロキサシン耐性の増加が示唆された．起因菌の薬剤耐性の傾向を把握することが，適切な抗菌薬選択において重要である．Purpose：Torevealthelevofloxacinresistanceofisolatesfromcorneallesionsofsuspectbacterialkeratitisofpatientswhovisitedin2013.Subjectsandmethods：123corneallesionsof122patientswerescrapedforcytologicalexaminationandforbacterialisolation.IsolatedbacteriawereassessedforlevofloxacinsusceptibilityusingtheClinicalandLaboratoryStandardsInstitutestandard.Results：Microscopicexaminationrevealedbacterialpresencein38lesions（30.9％）：Gram-positivecocciin20lesions（51.3％）,Gram-positivebacilliin15lesions（38.5％）,Gram-negativecocciin1lesion（2.6％）andGram-negativebacilliin3lesions（7.7％）.Bacterialexaminationresultedin147isolatesfrom92corneallesions（74.8％）：57isolatesofPropionibacteriumacnes（P.acnes）（38.8％）；26Staphylococcusepidermidis（SE）（17.7％）；21coagulase-negativestaphylococcus（CNS）（14.3％）；18Staphylococcusaureus（SA）（12.2％）；10Corynebacteriumsp（6.8％）；and15otherspecies（10.2％）.Levofloxacinresistancesoftheisolatesfromthecorneallesionswere：P.acnes5.3％,SE57.7％,CNS28.6％,methicillin-susceptibleSA25.0％,methicillin-resistantSA100.0％andCorynebacteriumspp.60.0％.Conclusion：Themajoragentscausingbacterialkeratitisshowedincreasedresistancetolevofloxacininpatientswhovisitedin2013.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（4）：584〜588,2016〕Keywords：細菌性角膜炎，検出菌，レボフロキサシン，抗菌薬耐性．bacterialkeratitis,isolatedbacteria,levofloxacin,antibioticresistanceはじめに耐性菌の出現は感染症を扱うすべての科に共通した問題である．抗菌薬の使用により耐性菌が選択的に増殖することが知られ，眼科領域においても抗菌点眼薬の反復投与による耐性菌の出現が報告されている1,2）．米国のClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）は2008年に肺炎球菌について，髄膜炎と非髄膜炎とで異なるペニシリン感受性判定基準を提唱した3）．これは，感染臓器が血液脳関門で守られている中枢神経系の場合，薬剤移行性が悪く，通常の量の抗菌薬では濃度が不十分となり，治療に失敗する可能性がある細菌が存在することを示している．つまり，病巣における抗菌薬濃度が不十分であれば，軽度耐性菌に対しても治療はうまくいかない可能性が高くなる．眼科においては，福田らがキノロン系点眼抗菌薬の眼内移行率について定量的に解析しているが4），眼科領域の抗菌薬の薬物動態についての情報は乏しい．薬剤の抗菌作用だけでなく，薬剤の組織移行性が治療の成否（臨床的な薬剤感受性）にかかわる重要な要素であることが認識されている．耐性菌の全国における発生状況については，厚生労働省が2007年より院内感染対策サーベイランスを実施し，サーベイランス事業に参加医療機関で分離された細菌の情報を把握し，その情報を提供している5）．このサーベイランスは，全国的な耐性菌の発生状況を表わしているので，耐性菌を考慮した抗菌薬の選択を適切に行うためには，地域ごとに耐性菌の分離状況を把握する必要がある．眼科領域において細菌感染症の治療薬として広く用いられているのは，キノロン系点眼抗菌薬であり6），オフロキサシン・ノルフロキサシン・ロメフロキサシン・トスフロキサシン・レボフロキサシン・ガチフロキサシン・モキシフロキサシンと，7種類の製剤が入手可能である．本研究では，2013年に宮崎県都城市にある宮田眼科（以下，当院）外来を受診し，細菌性角膜炎を疑い，角膜病変を擦過し，塗抹ならびに細菌分離を行った症例の分離した細菌とそのレボフロキサシン耐性率を検討した．I対象および方法1.対象2013年1月1日〜12月31日に当院を受診した患者のうち，角膜上皮障害と角膜実質内細胞浸潤の存在より，臨床的に細菌性角膜炎を疑った122例123眼を対象とした．症例の性別は男性55例，女性67例．平均年齢は52.4±22.7歳であった．単純ヘルペスウイルス・アカントアメーバ・真菌感染の確定診断例は除外した．2.方法初診時に以下の方法を用いて，細菌学的解析のための検体を角膜病変より採取した．0.4％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシール®）にて表面麻酔を行い，実体顕微鏡下でスパーテルを用いて上皮を剝離し，病巣を擦過した．院内検査室で塗抹標本を作製し，グラム染色後に鏡検した．培養検査は阪大微生物病研究会に依頼した．感受性の判定はCLSIの基準に準拠した．この基準では薬剤感受性についてはMIC値より判断し，S（感受性）・I（中間）・R（耐性）の3カテゴリに分類する．本研究ではIとRは耐性菌と判断した．レボフロキサシン耐性率を（I＋R）/（S＋I＋R）×100％と定義した．II結果1.角膜病変の擦過検体の形態学的解析123眼の擦過塗抹標本をグラム染色後に鏡検した．38眼（30.9％）の検体に細菌を検出した．1眼の検体では2種類の菌形状（グラム陽性球菌とグラム陰性桿菌）を認めた．その他の眼では1検体につき1つの菌形状を検出した．その内訳は，グラム陽性球菌とグラム陽性桿菌の検出率が高く，グラム陰性球菌とグラム陰性桿菌の検出率は5％未満であった（表1）．2.角膜病変の擦過検体からの細菌分離123眼中92眼（74.8％）の角膜擦過検体より細菌が分離された．分離株総計は147株であった．嫌気性菌であるグラム陽性桿菌のPropionibacteriumacnesがもっとも多く分離され（n＝57），ついでStaphylococcusepidermidis（n＝26），その他のcoagulase-negativeStaphylococcus（CNS）（n＝21），Staphylococcusaureus（n＝11）（うち6株がmethicillin-resistantS.aureus）と，分離株におけるグラム陽性球菌の割合は半数近くを占めている．グラム陽性桿菌のCorynebacterium属は10検体より分離された．これ以外に，Streptococcus属，Enterococcusfaecalis，Streptococcuspneumoniae，Micrococcus属，Bacillus属，Neisseriagonorrhoeae，Serratia属，Pseudomonasaeruginosaが分離された（表2）．3.角膜病変の塗抹鏡検所見と分離菌の一致率グラム陽性球菌が塗抹検体に検出された場合，75％の症例でグラム陽性球菌が分離された．塗抹標本にグラム陽性桿菌を検出した場合のグラム陽性桿菌の分離率は低く，3例はCorynebacterium属，1例はP.acnesであり，グラム陽性球菌が分離される頻度が高かった（66.6％）．グラム陰性球菌が塗抹検体で検出された1例はN.gonorrhoeaeが分離され，両者が一致していた．グラム陰性桿菌の例では1例が一致し，P.aeruginosaが分離され，残りの2例ではグラム陽性球菌が分離されている（表3）．4.分離細菌のレボフロキサシン耐性率主要分離細菌のレボフロキサシン耐性率はmethicillinresistantS.aureus（MRSA）の全分離株が耐性菌であり，S.epidermidisとCorynebacterium属，Serratia属は半数以上が耐性であり，coagulase-negativeStaphylococcusとmethicillin-susceptibleS.aureus（MSSA）は20％台の耐性，P.acnesは5％台であった（表4）．III考按2013年の当院において細菌性角膜炎を疑った123眼の角膜病変中74.8％が培養陽性であり，約4分の1の症例が分離陰性であった．微生物性角膜炎の病変部からの細菌分離の陽性率は1955〜1979年のNewYorkでは49％7），1985〜1989年のBaltimoreでは40％，1977〜1996年の熊本県では83.3％9），1999〜2003年の栃木県では49.2％10）（真菌感染を除いて算定），2002〜2007年の愛媛県では60％であり11），さらに2003年のわが国の感染性角膜炎サーベイランスでは43.3％（261例中113例）であった6）．細菌性角膜炎を臨床的に疑っても病原体が全例より分離できない背景として，分離率が異なる背景として角膜病変が小さいこと，角膜ゆえの過剰の擦過が困難なこと，検査前の抗生物質投与があげられている6,10〜12）．本研究で分離された菌種は，それぞれの分離率は異なるものの，これまでの報告とほぼ類似し，2013年の当院における細菌性角膜炎の起因菌は他の年代あるいは他の地域と大幅に異なってはいなかったが，S.pneumoniaeは1例と少なく，Moraxellaは分離されていない．竹澤ら10），木村ら11）の報告でもS.pneumoniaeは少なく，最近の傾向のようである．Moraxella例は熊本大の宮嶋らの解析でも少なく，その理由として地域特異性を挙げている9）．本研究で分離されたS.epidermidisのレボフロキサシン耐性率は57.7％であった．2003年の感染性角膜炎全国サーベイランスにおけるS.epidermidisのレボフロキサシン耐性率は22.2％であり13），2013年の当院におけるS.epidermidis分離株のレボフロキサシン耐性率の増加とともに，S.epidermidis以外のCNS，MSSA，Corynebacterium属の耐性菌の割合も増加していた．一方で，2004〜2009年にかけて行われた細菌性結膜炎の5年間の動向調査では，レボフロキサシン耐性菌の増加はないと報告されているが14），木村らの2002〜2009年の解析ではレボフロキサシン耐性菌の増加が指摘されている11）．今回の結果と過去の報告の違いは，レボフロキサシン耐性菌の近年における増加を示唆している．その原因としては，キノロン系点眼抗菌薬の使用量の増加があげられる．眼科においてキノロン系点眼抗菌薬の多用と，点眼薬が長期に投与される例の増加が背景と推定されている1）．本研究において，角膜病変からもっとも分離されたのはP.acnesであった．しかし，眼表面は好気的環境であり，絶対的嫌気性菌の発育には不適と考えられる．事実，P.acnesが起因と判断した角膜炎の報告は少なく15,16），Underdahlらの報告例は外傷などにより脆弱化した角膜に感染し，視力障害を生じた特殊な例であった．P.acnesはMeibom腺に常在し，眼表面の一過性常在菌であり，本研究において分離されたP.acnesの大多数は一過性に角膜上を通過した細菌で，角膜炎の起因菌ではない可能性が高い．なお，P.acnesのレボフロキサシン耐性率は以前の報告に比較し，ほとんど変化しておらず，前述の他の眼表面常在菌とは抗菌薬感受性に関して異なる推移を示しており，この点について検討する必要性を感じた．上記のP.acnesのように，眼表面には常在細菌叢が存在し，病巣擦過検体に常に紛れ込む可能性を考慮する必要がある．本研究における角膜病巣擦過の培養陽性率は74.8％であったが，塗抹鏡検陽性率は30.9％にすぎなかった．塗抹鏡検陰性のとき，分離細菌株が起因菌か常在細菌かを区別することは難しい．塗抹標本と分離細菌が一致したグラム陰性球菌（N.gonorrhoea）とグラム陰性桿菌（P.aeruginosa）の例では分離細菌を起因菌と判断することに問題はないが，グラム陽性細菌の場合は臨床像を踏まえて総合的に判断する必要を感じる．一方，本来眼表面細菌叢に存在しない細菌が分離された場合は，塗抹標本陰性でも起因菌である可能性は高くなる．感受性菌が起因菌であっても，病変に混在していた耐性をもつ常在菌が分離されることは防げない．今回の研究では受診前の点眼薬を解析していないが，診察前に抗菌薬の点眼を受けていたような細菌性角膜炎例では，耐性菌のみが分離される可能性があり，このような症例で耐性をもつ細菌を起因菌と判定してしまうと，不適切な抗菌薬を選択することが起こりうる．今回の解析では2013年の細菌性角膜炎疑い症例において，起因菌あるいは病変に混入した眼表面細菌叢由来の細菌において，レボフロキサシン耐性率が増加しつつあることが明らかにされた．このような状況下では，起因菌を確定し，その感受性を把握することが重要である．感染性角膜炎の起因菌の診断精度を上げるため，頻回の塗抹鏡検と培養検査は非常に重要と考える．IV結論細菌性角膜炎において，P.acnesを除く主要分離菌におけるレボフロキサシン耐性率の増加が示唆された．キノロン系点眼薬が角膜炎の治療として妥当かは，医療施設のある地域の耐性菌分離状況によって判断すべきである．耐性菌分離率が上昇した場合，塗抹鏡検・培養検査を行い，起因菌とその薬剤感受性を把握することが，適切な抗菌薬選択において重要となる．文献1）FintelmannRE,HoskinsEN,LietmanTMetal：Topicalfluoroquinoloneuseasariskfactorforinvitrofluoroquinoloneresistanceinocularcultures.ArchOphthalmol129：399-402,20112）KimSJ,TomaHS：Antimicrobialresistanceandophthalmicantibiotics：1-yearresultsofalongitudinalcontrolledstudyofpatientsundergoingintravitrealinjections.ArchOphthalmol129：1180-1188,20113）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute：PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting；24thInformationalSupplement.CLSIdocumentM100-S24,20144）FukudaM,SasakiH：CalculationofAQCmax：Comparisonoffiveophthalmicfluoroquinolonesolutions.CurrMedResOpin24：3479-3486,20085）厚生労働省院内感染対策サーベイランスhttp://www.nihjanis.jp/report/index.html6）感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス：分離菌・患者背景・治療の現況．日眼会誌110：961-972,20067）AsbellP,StensonS：Ulcerativekeratitis：Surveyof30years’laboratoryexperience.ArchOphthalmol100：77-80,19828）WahlJC,KatzHR,AbramsDA：InfectiouskeratitisinBaltimore.AnnOphthalmol23：234-237,19919）宮嶋聖也，松本光希，奥田聡哉ほか：熊本大学における過去20年間の細菌性角膜潰瘍の検討．あたらしい眼科15：223-226,199810）竹澤美貴子，小幡博人，中野佳希ほか：自治医科大学における過去5年間の感染性角膜潰瘍の検討．眼紀56：494-497,200511）木村由衣，宇野俊彦，山口昌彦ほか：愛媛大学眼科における細菌性角膜炎症例の検討．あたらしい眼科26：833-837,200912）三木篤也，井上幸次，大黒伸行ほか：大阪大学眼科における角膜感染症の細菌の動向．あたらしい眼科17：839-843,200013）砂田淳子，上田安希子，井上幸次ほか：感染症角膜炎全国サーベイランス分離菌における薬剤感受性と市販点眼薬のpostantibioticeffectの比較．日眼会誌110：973-983,200614）小早川信一郎，井上幸次，大橋裕一ほか：細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関する5年間の動向調査（多施設共同研究）．あたらしい眼科28：679-687,201115）UnderdahlJP,FlorakisGJ,BraunsteinREetal：Propionibacteriumacnesasacauseofvisuallysignificantcornealulcers.Cornea19：451-454,200016）OvodenkoB,SeedorJA,RitterbandDCetal：TheprevalenceandpathogenicityofPropionibacteriumacneskeratitis.Cornea28：36-39,2009〔別刷請求先〕石山惣介：〒885-0051宮崎県都城市蔵原町6街区3号宮田眼科病院Reprintrequests：SosukeIshiyama,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo-shi,Miyazaki885-0051,JAPAN0598140-181あ0/た160910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（103）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016585表12013年に細菌性角膜炎を疑った角膜病変部（n＝123）の擦過標本の細菌検出陽性眼数検出率（％）＊検出菌における割合（％）＊＊グラム陽性球菌2016.351.2グラム陽性桿菌1512.238.5グラム陰性球菌10.82.6グラム陰性桿菌32.47.7計3930.9100＊検出率：陽性例/解析眼数（n＝123）．＊＊検出菌における割合：グラム染色で検出された菌における割合．表22013年に細菌性角膜炎を疑った角膜病変からの分離菌（n＝147）株数％＊％＊＊好気性グラム陽性球菌7047.677.8Staphylococcusepidermidis2617.728.9coagulase-negativeStaphylococcus＊＊＊2114.323.3Staphylococcusaureus＊＊＊＊1812.220Streptococcus属21.42.2Enterococcusfaecalis10.71.1Streptococcuspneumoniae10.71.1Micrococcus属10.71.1好気性グラム陽性桿菌1510.216.7Corynebacterium属106.811.1Bacillus属42.74.4未同定10.71.1好気性グラム陰性球菌10.71.1Neisseriagonorrhoeae10.71.1好気性グラム陰性桿菌42.74.4Serratia属21.42.2Pseudomonasaeruginosa21.42.2嫌気性菌5738.8Propionibacteriumacnes5738.8＊全分離菌における割合．＊＊Propionibacteriumacnesを除いた分離菌における割合．＊＊＊Staphylococcusepidermidisを除く．＊＊＊＊6株がmethicillin-resistantStaphylococcusaureus．表32013年に細菌性角膜炎を疑った角膜病変の塗抹鏡検陽性例（n＝39）における細菌分離塗抹陽性菌塗抹陽性眼数aGPC分離aGPR分離aGNC分離aGNR分離嫌気性菌分離分離なしグラム陽性球菌201510022グラム陽性桿菌151030011グラム陰性球菌1001000グラム陰性桿菌3200100aGPC：好気性グラム陽性球菌，aGPR：好気性グラム陽性桿菌，aGNC：好気性グラム陰性球菌，aGNR：好気性グラム陰性桿菌．586あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（104）表42013年に細菌性角膜炎を疑った角膜病変からの分離菌（n＝147）のレボフロキサシン耐性率菌種SIR耐性率（％）好気性グラム陽性球菌Staphylococcusepidermidis1101557.7coagulase-negativeStaphylococcus151528.6methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus90325.0methicillin-resistantStaphylococcusaureus006100Streptococcus属2000Enterococcusfaecalis1000Streptococcuspneumoniae1000Micrococcus属010100好気性グラム陽性桿菌Corynebacterium属41560.0Bacillus属4000未同定1000好気性グラム陰性球菌Neisseriagonorrhoeae001100好気性グラム陰性桿菌Serratia属11050.0Pseudomonasaeruginosa2000嫌気性菌Propionibacteriumacnes54035.3（105）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016587588あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（106）