あたらしい眼科

特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：363～367，2016特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：363～367，2016眼科と皮膚科の境界領域に対するそれぞれの見解花粉眼瞼炎：皮膚科の立場からEyelidDermatitisDuetoPollen：FromtheViewpointofanDermatologist横関博雄＊はじめにスギは日本固有の裸子植物であり，その花粉は2～4月にかけて沖縄，北海道北部，東部を除く広い領域で飛散する．スギ花粉症は，この時期に鼻汁，鼻閉などの鼻症状と眼の痒み，眼球結膜の充血など眼症状がみられる疾患として1964（昭和39）年，堀口らにより報告されて以来，急激に増加している1）．近年，スギ花粉症患者に眼症状，鼻症状以外の呼吸器症状，消化器症状，咽頭症状，発熱などもみられるようになり，スギ花粉症は全身性疾患の一つと考えられている．また，スギ花粉の飛散量が多い年には，飛散するスギ花粉が眼瞼の皮膚に接触することが原因と思われるスギ花粉眼瞼炎とよばれる皮膚症状が多くみられる可能性が高い．スギ花粉眼瞼炎はスギ花粉抗原による空気伝搬性接触皮膚炎の一つと考えられてきている2～8）．また，花粉眼瞼炎は春だけでなく秋にも発症することが明らかになっている．I臨床的特徴花粉眼瞼炎を含むスギ花粉皮膚炎の典型的な特徴は，第一に春先もしくは秋に生じ，他の季節には生じないこと，次に眼瞼，顔などの露出部位もしくは頸部など間擦部に生じやすいこと，そして臨床的な特徴は，典型的なアレルギー接触皮膚炎と異なり，丘疹，水疱を混じた多彩な湿疹局面は通常形成されず，一見蕁麻疹様の浮腫性紅斑が初発疹である点である．この蕁麻疹様の紅斑は，赤みが強く境界が鮮明であることが特徴である（図1）．このような特異疹の病型で発症するのは，若い女性に多いと考えられている．小島らはスギ花粉による皮膚炎の皮膚症状をまとめ，特異疹としてこの浮腫性の紅斑をあげている6）．その他の特異疹として，小丘疹型，潮紅型などの病型も分類し，顔面の多彩な湿疹型反応も現れることがあると述べている．小丘疹型は，掻痒を伴うびまん性の半米粒大の浮腫性の小丘疹が散在する病型であり，潮紅型は眼囲，頬部に痒みの強い潮紅のみを認める病型としている．このような花粉による皮膚炎はスギ花粉に限らず，シラカバ，牧草，ブタクサなどの他の花粉による空気伝搬性接触皮膚炎の報告もある．浅井らにより春以外に11月，12月にかけても眼瞼皮膚炎の患者数が多くなることが報告されているが，スギ花粉の秋の飛散による眼瞼皮膚炎（図2）とブタクサなどの秋花粉抗原による眼瞼皮膚炎（図3）の患者が増加したためと考えられている．II検査所見花粉による眼瞼炎を最終的に診断するためには，以上のような臨床的に特徴のある症例に，次のようなアレルギー検査を試行する必要がある．1.スギ放射性アレルゲン吸着試験（radioallergosorbenttest：RAST）スギ抗原に特異的なIgE抗体が陽性であることである．しかし，スギRASTは皮膚症状を伴わないスギ花＊HirooYokozeki：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野〔別刷請求先〕横関博雄：〒113-8519東京都文京区湯島1-5-45東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科皮膚科学分野0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（33）363図1典型的なスギ花粉皮膚炎の顔の症状（56歳，女性）図2秋のスギ花粉眼瞼炎（36歳，女性）（浅井俊弥先生のご厚意による）図3ブタクサ花粉によるアトピー性皮膚炎の増悪（16歳，女性）図4ヒアレンミニ（点眼薬）による接触皮膚炎（72歳，女性）バリア障害KCKC１）サイトカイン産生5）T細胞の活性化４）T細胞への抗原提示KCLCLCさらに活性化抗原が再度，接触３）白血球の浸潤IL-1,TNF-αGM-CSFTcell2）血管内皮細胞の活性化6）メディエータ遊離７）炎症LC活性化感作Tcell感作TcellマクロファージIL-2,TNF血管内皮細胞惹起反応のシェーマTh1,Th2マスト細胞プロシタグランデインD2バリア障害BcellIgE?KCKC１）抗原の結合２）抗原の修飾４）T細胞の遊走KCLCLC活性化LCの遊走花粉抗原（crij1,crij2）Tcell３）抗原の提示LymphnodeLC:IL-1βMHCclassIIexpressionIL-1,TNF-αGM-CSF感作経路のシェーマTh1,Th2図5花粉眼瞼炎の発症機序層を障害した後にスギ花粉抗原（Cryj1，Cryj2）を含む鳥居製薬の試薬を抗原として1週間ずつ3回貼付することにより経皮感作したスギ花粉モデルマウスを作製し発症機序を解析した9）．モデルマウスの解析結果，スギ花粉皮膚炎の発症はプロスタグランジンD2-CRTH2に依存性であり，Th2サイトカインであるIL-4，IL-13のシグナル伝達に重要な役割を果たす転写調節因子であるSTAT6には依存しないことが明らかにされた（図5）9）．この結果より，肥満細胞から産生される化学伝達物質の一つであるプロスタグランジンD2をターゲットとしたスギ花粉眼瞼炎の治療法が可能性を示唆される．V治療と対策治療法は，対症療法として非鎮静性の第2世代の抗ヒスタミン薬を処方するなど花粉症そのものの治療が必要である．また，接触皮膚炎診療ガイドラインに沿って眼瞼の皮膚局所には炎症の強い皮膚炎では，medium程度までのステロイド外用薬もしくはアトピー性皮膚炎の治療薬であるタクロリムス外用薬を外用し，炎症を抑える必要がある．炎症が抑えられた時点で，白色ワセリン，亜鉛華軟膏などの古典的外用薬非ステロイド外用薬に変366あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016更する．また，過度の皮膚の洗浄，化粧，シャンプー，リンスなどバリアを障害するようなことは控える必要がある．スギ抗原は角層を通過できないので，スキンケアにより角層バリア機能を保つことが予防の重要なポイントである．根本的な治療法は現在のところなく，アレルギー性接触皮膚炎と同様にスギ抗原にできるかぎり接触しないよう気をつけることが予防法である．そのためには，眼鏡，マスク，マフラーなどでスギ花粉が直接皮膚に接触しないようにすること，外出後はシャワーなどでよく眼瞼，顔，頸部，頭を洗いスギ抗原を除去することである．また，家の外で干していたシーツ，下着，服などについたスギ抗原が，その下着などを着ることにより陰部，躯幹に接触しスギ花粉皮膚炎を生じた症例の報告もあるので，直接肌に触れるシーツ，下着，服などは家の中で干すように指導する．まとめ花粉目瞼炎は現病歴，臨床的特徴，皮膚アレルギー検査などで比較的容易に診断できる．治療はスギ花粉症の治療に加え，皮膚の炎症はmedium程度のステロイド外用薬を外用するとともに，外出後などはスギ花粉を洗（36）-

特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：357.361，2016特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：357.361，2016眼科と皮膚科の境界領域に対するそれぞれの見解アトピー眼瞼炎：眼科の立場からAtopicBlepharitisandIt’sComplications：FromtheViewpointofanOphthalmologist海老原伸行＊科の境界領域にある疾患であるが，両科が共同して治療Iアトピー眼瞼炎治療の重要性にあたることが大切である．アトピー性皮膚炎（atopicdermatitis：AD）に合併する眼疾患をアトピー眼症という．アトピー眼症には白内IIアトピー眼瞼炎の重症度分類障・網膜.離・円錐角膜などがある．アトピー眼症の成最軽度では皮膚の所見はなく，乾燥感と痒みを訴える因はいまだ明らかではないが，眼瞼皮膚の強い掻痒感にのみである．軽度になると細隙灯顕微鏡にて皮膚の軽度伴う眼掻破行動が，その発症・増悪に深く関与しているの紅斑・鱗屑，中等度では，中等度の紅斑・鱗屑・丘と考えられている．ゆえにアトピー眼瞼炎の効果的な治疹・掻破痕，重度では高度の腫脹・浮腫・苔癬化を伴う療は，アトピー眼症の発症・増悪を阻止することができ紅斑，丘疹の多発，多数の掻破痕，痒疹結節などを認める．また，アトピー眼瞼炎には，閉瞼不全によるドライる（図1）．アトピー眼瞼炎は重症度によって治療方針がアイ，睫毛内反による角結膜上皮障害，メチシリン耐性変わってくるので，眼科医といえども眼瞼皮膚の所見を黄色ブドウ球菌（methicillin-resistantstaphylococcusとることが大切である．aureus：MRSA）などによる慢性結膜炎，両眼性の角膜ヘルペスなど多様な眼表面疾患も合併する．ゆえにアトIIIアトピー眼瞼炎と白内障ピー性角結膜炎の治療にはアトピー眼瞼炎の治療を同時1.水晶体混濁の特徴と成因にしなければ改善しない．アトピー眼瞼炎は眼科と皮膚ステロイドの長期間の内服にて白内障が惹起されるこab図1重度のアトピー眼瞼炎a：丘疹，多数の掻破痕，痒疹結節．b：高度の腫脹・浮腫・浸潤・苔癬を伴う紅斑．＊NobuyukiEbihara：順天堂大学医学部附属浦安病院眼科〔別刷請求先〕海老原伸行：〒279-0021千葉県浦安市富岡2-1-1順天堂大学医学部附属浦安病院眼科0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（27）357図2アトピー白内障前.下にヒトデ状の混濁を認める．abab図3アトピー網膜.離a：網膜離断（右眼耳側上方）．b：後極部の扁平な網膜.離．abab図4重度のアトピー眼瞼炎a：丘疹，びらん，多数の掻破痕．b：aのタクロリムス軟膏使用後．劇的に改善している．ア機能の維持である．最近の免疫学（アレルギー学）の知見でも，バリア機能と炎症とは表裏一体であり，バリア機能を回復することは消炎につながると考えられている．ゆえにアトピー眼瞼炎の治療は，眼科用白色ワセリン（プロペト眼軟膏R）と，痒みによる眼掻破行動を抑制するための第二世代抗ヒスタミン薬の内服が基盤になる．眼瞼皮膚の軽度の乾燥感と痒みを訴える程度の軽症例では眼科用白色ワセリン軟膏と第二世代抗ヒスタミン薬の内服にて対応する．紅斑・浮腫・小さなびらん・掻破痕を認める中等症では，眼科用ステロイド眼軟膏を追加する．フラジオマイシン硫酸塩は接触眼瞼炎を起こしやすいので，それを含有するネオメドロールREE軟膏，眼・耳鼻科用リンデロンAR軟膏ではなく，プレドニンR眼軟膏を使用する．結節性痒疹・広いびらん・多くの掻破痕などを認める重症例ではweakクラスのステロイド眼軟膏では効果が十分ではないので，積極的にタクロリムス軟膏（プロトピックR軟膏）を使用する．なるべく結膜.に迷入しないように0.03％小児用プロトピックR軟膏を使用する．効果が不十分であれば0.1％プロトピックR軟膏を使用する（図4）．タクロリムス軟膏は刺激が強い（灼熱感）ので，びらん部が広いときはステロイド軟膏でびらんを減少させてから使用する．また，タクロリムス軟膏を眼瞼炎の改善後いつ中止するかが問題になる．急に中止するとすぐ再燃してしまう症例も多い．そこで最近注目されているのがタクロリムス軟膏のプロアクティブ（pro-active）療法である．プロアクティブ療法とは，タクロリムス軟膏で所見が改善しても急に中止せずに，週2.3日，1日1回塗布することによって再燃を防ぐ治療法である．この療法の免疫学的背景には，ADは炎症が鎮静化してもその皮膚のバリア機能低下は回復せず，subclinicalに炎症が遷延していることがある．たとえば，AD患者では表皮のバリア形成に重要な蛋白であるフィラグリンに一塩基多型（SNP）を認めることや，非患部の皮膚でも水分の保持に必要なセラミド含有量が低下している．ゆえにタクロリムス軟膏を中止するとすぐ再燃してしまう．プロアクティブ療法はADの再燃予防療法として注目され，その効果は実証されている．重症アトピー眼瞼炎で再燃を繰り返す症例では一度試みてもよい治療法と思われる．ステロイド軟膏やタクロリムス軟膏の塗布で改善しない最重症例は皮膚科に紹介する．2.タクロリムス軟膏と血中濃度上眼瞼結膜に巨大乳頭を呈する急性期のアトピー性角結膜炎に対しタクロリムス点眼液（タリムスR）を使用することがある．眼瞼皮膚へのタクロリムス軟膏塗布では血中のタクロリムス濃度の上昇は認めない．軟膏とタクロリムス点眼液を併用したときの血中濃度について検討した9）．0.1％タクロリムス点眼液を2回/日・3カ月併用した患者の血中タクロリムス濃度は最高でも1.83ng/mlであった．臓器移植後の拒絶反応抑制のためタクロリムス血中濃度を10ng/ml程度に維持すると発癌リスクが高くなることはよく知られている．以上のように，アトピー眼瞼炎または顔面のAD治療のためにタクロリムス軟膏を使用している患者がタクロリムス点眼液を併用しても，その血中濃度については心配ないと思われる．3.ステロイド軟膏と緑内障ステロイド外用薬の副作用としてもっとも重篤なのは360あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（30）表1アトピー性眼瞼炎の診断，治療において大切なこと1．眼瞼炎の強い痒みと眼掻破（叩打）行動によってアトピー眼症（白内障，網膜.離，円錐角膜）が発症する．2．眼瞼炎に伴う多様な角結膜障害を認めるため，結膜炎の治療と眼瞼炎の治療を同時に行わなければならない．3．眼瞼炎の治療は消炎とバリア機能の維持にある．4．ステロイド（眼）軟膏を眼瞼皮膚に塗布するときは，眼圧上昇に注意する．5．タクロリムス軟膏とタクロリムス点眼液を併用しても著明な血中濃度の上昇は認めない．6．タクロリムス軟膏，点眼液の使用により，アトピー眼瞼炎に併発する眼合併症の発症頻度を減らすことができる．7．アトピー眼瞼炎の治療には，皮膚科医と眼科医との連携が大切である．-

特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：353～356，2016特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：353～356，2016眼科と皮膚科の境界領域に対するそれぞれの見解アトピー眼瞼炎：皮膚科の立場からBlepharitisAtopica：FromtheViewpointofanDermatologist中村晃一郎＊はじめにアトピー性皮膚炎（atopicdermatitis：AD）では白内障，網膜.離，円錐角膜などの眼合併症と同時に，眼瞼炎（アトピー眼瞼炎）や角結膜炎をしばしば合併する．アトピー眼瞼炎は，強い掻痒があり掻破行動を繰り返すため，眼合併症の悪化を引き起こす．アトピー眼瞼炎の治療は軽微群では保湿外用を中心とし，軽症，中等症から重症ではステロイド外用薬やタクロリムス軟膏の外用療法を行い，炎症をコントロールする．眼瞼炎には感染症や接触皮膚炎を合併することもあるため，日常でのスキンケアも心がける．IADの病態と薬物療法ADは慢性に湿疹病変を生じる疾患であり，長期間にわたり紅斑や丘疹などの皮膚症状を繰り返し，同時に強い掻痒のために掻破痕やびらんを生じる．ADの皮膚炎の発症機序にはTh2細胞を中心としたアレルギー反応があり，その主体となる因子は，IL-4，IL-5，IL-13などのサイトカインや，炎症局所への細胞誘導を担うTARC（CCL17），また好酸球由来の顆粒蛋白などである1）（図1）．皮膚病変でTh2細胞にCCR4発現が認められ，慢性病変ではTh1細胞浸潤も混在する．眼瞼でもT細胞浸潤をはじめとする炎症反応が生じており，強いかゆみや掻破によって症状が悪化する．同時にADの皮膚ではバリア機能低下が存在し，とくに眼瞼では皮膚は菲薄化し，抗原の皮膚を介する易侵入性が図1病変部の組織表皮内に浸潤するCCR4陽性T細胞．（文献1より引用）生じやすい．ADは全身に紅斑，丘疹，鱗屑，痂皮，びらん，苔癬化，痒疹などがみられる．眼瞼炎においても紅斑，丘疹，苔癬化を生じる．成人期ADの顔面には苔癬化紅斑，鱗屑，色素沈着が顕著となり，眼瞼にも苔癬化紅斑を生じる．DennieMorgan徴候は内眼角より外方に皮膚が肥厚し皺が認められる状態で，Hertoghe徴候は眉毛の外側の毛が薄くなる（図2,3）．ADの治療は薬物療法，原因悪化因子の検索・除去であり，薬物療法のなかで外用療法が主体を占める2～5）（図4）．外用療法では皮疹の重症度を評価し，重症度に応じたランクの外用薬を適切に選択することが大切である．＊KoichiroNakamura：埼玉医科大学皮膚科学教室〔別刷請求先〕中村晃一郎：〒350-0495埼玉県入間郡毛呂山町毛呂本郷38埼玉医科大学皮膚科学教室0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（23）353図2DennieMorgan徴候図3Hertoghe徴候内眼角より外方に皺を認める．眉毛外側に疎毛を認める．現病歴・既往歴，罹病範囲や重症度の評価,治療ゴールの説明寛解導入療法（かゆみや炎症を速やかにコントロールする）・ステロイド外用薬，・タクロリムス軟膏保湿性外用薬，外用方法の説明,適正治療にむけての患者教育重症・最重症・難治性状態ランクの高いステロイド外用薬，シクロスポリン内服，ステロイド内服，紫外線療法，心身医学的療法補助療法・抗ヒスタミン薬/抗アレルギー薬内服・増悪因子の除去・心身医学療法軽快増悪寛解維持療法（症状が持続あるいはしばしば再発する）・再燃の徴候があらわれたら，病気の拡大増悪を防止するために早期にタクロリムス軟膏を使用する．・ステロイド外用薬は悪化した症状に応じて間欠的に使用する．寛解保湿外用薬の継続確実な診断合併症治療・細菌感染症治療抗菌薬内服・外用・ウイルス感染治療抗ウイルス薬内服・外用図4治療アルゴリズム薬物療法では乾燥の改善に保湿薬外用を行い，炎症反応の鎮静にステロイド軟膏，タクロリムス軟膏を使用する．ADの重症度分類に対応した外用療法を示す．全身の発疹に対して重症ではverystrongないしstrong，中等症ではstrongクラスのステロイド外用薬が基本となる．軽症例では保湿薬を主体とした治療が主体となる．外用療法にあたっては，fingertipunit（FTU）という概念を導入する．1FTUは外用薬チューブを示指先端より末節骨関節まで押し出した量（0.5g）であり，体表面積の2％に相当するという概念である．IIアトピー眼瞼炎ADに眼の合併症を伴うことは多く，白内障，網膜.離，円錐角膜，アトピー眼瞼炎など多彩である．眼瞼の（文献2より改変）発疹には，紅斑，苔癬化，湿潤，丘疹が出現する．眼瞼炎に特徴的な所見として，びまん性に眼瞼に紅斑や丘疹を生じる．軽微群では軽い乾燥症状を示す（図5）．軽症では軽度の紅斑，鱗屑，掻破を認める（図6）．中等症では中等度までの紅斑，鱗屑，掻破痕などを認める（図7）．重症では高度の腫脹，苔癬化を伴う紅斑，高度の鱗屑，びらんを認める（図8）．また，重症の眼瞼炎では皮膚が肥厚し，瘢痕となり眼瞼の内反，外反を生じることがある．眼瞼や顔面の炎症では強いかゆみを生じるために，眼瞼やその周囲を掻破したり叩くことによって眼瞼炎の悪化を生じる場合がある．また，白内障や網膜.離などの眼合併症の発症や増悪に関与する可能性も指摘されて354あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（24）図5眼瞼炎（軽微）図6眼瞼炎（軽症）乾燥症状を認める．軽度の紅斑，丘疹，掻破を認める．図8眼瞼炎（重症）高度の苔癬化を伴う紅斑，高度の鱗屑，びらんを認める．図9接触皮膚炎フラジオマイシン軟膏による接触皮膚炎（紅斑，びらん）図7眼瞼炎（中等症）を認める．中等度までの紅斑，鱗屑，掻破痕を認める．図10合併症としてのヘルペス感染症356あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（26）生じている場合にステロイド軟膏に代わって使用できる．タクロリムス軟膏は皮膚炎のある時期，とくに治療開始時に強い刺激症状を生じやすいために，このことを患者に説明する必要がある．皮膚炎が改善するにつれて刺激症状は消退する．温まると刺激が強いため，入浴後刺激症状がある場合には冷えてから外用する．また，皮膚炎が強い時期に，はじめにステロイド外用を数日間用いて皮膚炎が改善しバリア機能が回復した後に，タクロリムス軟膏を使用するとよい．びらん面には使用できないことに留意するほか，眼に入らないように注意が必要である．また，細菌感染がある場合にはタクロリムス軟膏は使用できない．皮疹が軽快した後には，保湿薬を使用して治療を継続する．寛解時に間欠的にステロイド軟膏やタクロリムス軟膏を外用すると皮疹の再燃までの回数が減少でき，コントロールが容易になることが報告されている（プロアクティブ治療）．眼瞼炎はかゆみが強く，掻爬を繰り返し，皮膚炎や眼瞼炎が悪化する場合が多い．このために抗ヒスタミン薬の内服や点眼薬を用いてかゆみを改善することが重要である．小児ではしばしば眼瞼や顔面への掻破を繰り返していることを観察する．生活習慣や嗜癖によって掻破する場合，あるいは精神的不安などが関与している場合も多い．親や本人とのコミュニケーションをとり，精神的なサポートを行うことも重要である．文献1）中村晃一郎，玉置邦彦：サイトカイン・ケモカインとアトピー性皮膚炎．医学のあゆみ210：17-22,20042）日本皮膚科学会アトピー性皮膚炎ガイドライン作成委員会：アトピー性皮膚炎診療ガイドライン．日皮会誌119：1515-1534,20093）日本アレルギー学会アトピー性皮膚炎ガイドライン専門部会：アトピー性皮膚炎診療ガイドライン（片山一朗ほか監修），協和企画，20124）中村晃一郎：ステロイド外用薬の構造と薬理活性．ステロイド外用薬パーフェクトブック．塩原哲夫監修，p2-9，南山堂，20155）中村晃一郎：アトピー性皮膚炎の病勢血中マーカー．医学のあゆみ228：41-46,2009（図5）では保湿薬を外用し，スキンケアを行うことが基本となる．保湿薬として白色ワセリン，プロペト軟膏，ヒルドイドソフトなどを使用する．入浴後に温まると皮膚への浸透性が高まるため，入浴後に外用すると軟膏の効果が高まる．1日数回外用することで保湿を維持する．紅斑，丘疹，びらんや掻破による湿潤が生じた場合には，ステロイド外用薬が必要である．眼瞼では皮膚が薄く吸収もよいためにweakクラスの酢酸プレドニゾロン眼軟膏（プレドニンR眼軟膏），デキサメタゾン眼軟膏（サンテゾーンR眼軟膏）などを使用する．ただし重症例ではmediumクラスの軟膏を短期間（数日以内）使用し，炎症をすみやかに鎮静化する場合もある．その後weakクラスに漸減し，すみやかに保湿薬での治療に切り替える．ステロイド外用薬による副作用として眼圧上昇や感染症の副作用があるために，漫然と長期間使用しないようにする．眼瞼は外用薬の吸収がよく，副作用が生じやすい部位であるため，長期投与は注意すべきである．また，ステロイド軟膏が結膜に付着すると外用による緑内障などの副作用を生じやすいために，眼に入らないように注意する．なお，眼瞼が湿潤化し，膿性滲出液を生じるなど細菌感染を合併していると考えられる場合に抗菌薬外用を行う．オフロキサシン軟膏（タリビッドR眼軟膏）などを使用する．軽度では紅斑を認め，中等度では紅斑，丘疹，びらんを認めるようになる．重症では高度の腫脹，苔癬化紅斑，小水疱，びらん，多数の掻破痕を認める．長期に顔面や眼瞼に皮膚炎が継続すると，かゆみが強く，眼をこすったり叩いたりすることによって，さまざまな眼合併症を生じることが指摘されている．眼瞼炎ではかゆみに対する治療も重要であり，点眼薬や内服薬（抗ヒスタミン薬）を使用する．抗ヒスタミン点眼薬としてオロパタジン点眼薬（パタノールR点眼薬）などがある．近年開発されたタクロリムス軟膏はNFATを介して転写活性を抑制し，ステロイドとは異なる機序で免疫抑制作用を有する薬剤で，ADの治療で使用される．ステロイド外用と異なり線維芽細胞の抑制などの作用はなく，眼圧上昇などの緑内障などの副作用を有しないため，眼瞼に使用しやすい．軽症ないし中等症の皮膚炎を

特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：343.351，2016特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：343.351，2016知っておくべき基本事項結膜の構造とバリア機能：経結膜感作StructureandBarrierFunctionofConjunctiva：TransconjunctivalSensitization庄司純＊はじめに外界と直接接する結膜には，外来抗原から生体を防御して恒常性を維持するための生体防御機構が存在する．結膜は粘膜組織であるため，これらの生体防御機構には，粘膜組織に特有の防御機構が含まれている．結膜の生体防御機構は，第一線生体防御機構（firstdefenseline），第二線生体防御機構（seconddefenseline）に分類される．第一線生体防御機構は，粘膜を介して外来抗原が生体内に侵入するのを防御するバリア機構であり，粘膜組織に特有の防御反応が多数含まれる1）．これに対して，第二線生体防御機構は，生体に侵入した抗原に対する防御反応であり，抗原非特異的に作用する好中球やマクロファージを介した防御反応のほかに，抗原特異的に作用する免疫グロブリンによる液性免疫とT細胞による細胞性免疫とがある．生体が感作されるということは，生体がある抗原に対して特異的な免疫応答を発揮できる状態にあることを意味し，その免疫応答が生体に有益なものであれば生体防御反応，有害なものであれば免疫疾患（アレルギー・自己免疫疾患など）を発症することになる．経結膜感作を理解するためには，全身免疫系に加えて，結膜における第一線生体防御機構である粘膜免疫系についての理解を深める必要がある．本稿では，結膜における粘膜免疫系の構造と機能を中心に，経結膜感作とそのアレルギー疾患における臨床応用について述べる．表1眼表面の第一線生体防御機構非特異的防御反応・物理的防御機構：瞬目，tearflow，角結膜上皮細胞のtightjunctionmucustrapping・抗菌物質：ラクトフェリン，リゾチーム，・抗菌ペプチド：Defensin，Cathelicidin（LL37）特異的防御反応・分泌型IgA・結膜関連リンパ組織（conjunctiva-associatedlymphoidtissue：CALT）I結膜の第一線生体防御機構結膜の第一線生体防御機構は，表1に示すように，非特異的防御反応と特異的防御反応とに分類される．非特異的防御反応は，抗原感作を必要としない防御因子であり，特異的防御反応は，抗原感作を必要とする防御因子である．1.非特異的防御反応非特異的防御反応のなかには，機械的防御反応があり，瞬目，涙の流れ（tearflow）およびmucoustrappingなどにより物理的に外界からの抗原侵入を阻止する機能である．瞬目とtearflowとにより，外来抗原は生体への侵入を阻止されるか，洗い流されて眼外に排出される．一方，mucustrappingは，眼表面のムチンが外来微生物や外来抗原を絡みとって，眼脂として眼外に排出する作用のことである2）．腸管におけるムチンの働＊JunShoji：日本大学医学部視覚科学系眼科学分野〔別刷請求先〕庄司純：〒173-8610東京都板橋区大谷口上町30-1日本大学医学部視覚科学系眼科学分野0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（13）343図1Mucoustrapping白色家兎に緑膿菌浮遊液を点眼して，ocularsurfaceを走査型電子顕微鏡で観察した．Goblet細胞から分泌されたムチンが結膜表面に存在する緑膿菌を絡め捕る様子がみられる．鼻咽頭IgA大循環腸管気管支iTregsIgAsIgAsIgA抗原所属リンパ節sIgA産生CALTHEVBALTNALTBIgA産生前駆B細胞胸管涙腺GALTホーミング結膜図2Commonmucosalimmunesystem（CMIS）粘膜関連リンパ組織（mucosa-associatedlymphoidtissue：MALT）とホーミング現象とにより全身の粘膜組織の間に免疫学的な連絡が成立する．CALT：conjunctiva-associatedlymphoidtissue，HEV：highendothleialvenule（高内皮細静脈），iTreg：inducibleregulatoryTcell，GALT：gut-associatedlymphoidtissue，NALT：naso-pharynx-associatedlymphoidtissue，BALT：bronchus-associatedlymphoidtissue．II結膜上皮および結膜関連リンパ組織（CALT）の構造と機能1.上皮バリア機能とアレルギー反応上皮細胞は，外界との物理的バリアを形成するばかりでなく，外来抗原，異物，損傷などによりバリアが破綻したときには，上皮由来のサイトカイン，ケモカインまたは成長因子などを分泌して免疫応答の方向付けをすることから，生体防御や炎症反応において重要な働きを担う細胞として認識されるようになっている．アレルギー疾患において上皮細胞は，外来抗原に反応して上皮細胞由来サイトカインであるthymicstromallymphopoietin（TSLP），interleukin-25（IL-25），interleukin-33（IL-33）を分泌してその病態に関与することが知られている10）（表2）．近年，TSLPは，2型自然リンパ球様細胞（innatelymphoidcellgroup2：ILC2）に作用して大量の2型ヘルパーT細胞（Th2）サイトカイン（IL-5,IL-13）を放出させる働きがあることが報告されている．この系は，IgEやTh2を介さずにアレルギ表2上皮由来サイトカインの誘導因子サイトカイン誘導因子物理的損傷TSLPdsRNA（Toll-likereceptor3リガンド）寄生虫（Trichuris）プロテアーゼ（トリプシン，パパイン）サイトカイン（IL-1,IL-4,IL-13,IL-25,IL-33,KGF,TNF）IL-25アレルゲン（ブタクサ）真菌（Aspergillusoryzae）寄生虫（Nippostrongylus）IL-33壊死寄生虫（Trichuris）ー炎症を惹起するIL-5やIL-13が増加することから，自然型アレルギー反応とよばれ，IgEを介する獲得型アレルギー反応とは区別され，アレルギー疾患における新しいアレルギー炎症の病態として，難治性アレルギー疾患で注目されている．また，TSLPはIL-25と協調してメモリーTh2細胞にIL-25receptor発現を誘導するとともに，Th2型免疫応答に作用しているとされ，獲得（15）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016345型アレルギー反応においても重要なサイトカインと考えられている．結膜上皮では，Toll様受容体3（TLR3）アゴニストで，合成二本鎖RNAであるpolyinosinic-polycytidylicacid（polyI：C）の刺激を受けてTSLP発現が増加することが報告されており11,12），実験的アレルギー性結膜炎モデルマウスにおいても，結膜上皮に発現されたTSLPがアレルギー炎症に関与することが報告されている13）．2.CALTの組織学的特徴CALTは，組織学的には被膜をもたない節外性リンパ組織で，被膜で覆われるリンパ節とは組織学的特徴が円蓋域リンパ上皮傍濾胞域傍濾胞域濾胞域図3Conjunctiva.associatedlymphoidtissue（CALT）CALTは，組織学的に濾胞域，傍濾胞域，円蓋域，リンパ上皮に分類される．FDC：folliculardendriticcell，HEV：highendothelialvenule，B：B細胞，T：T細胞．異なる．内部の構造は，中心にB細胞で構成される濾胞域（folliculararea：FA），濾胞域の周囲と上方とには，T細胞で構成される傍瀘胞域（parafolliculararea：PFA）と円蓋域（domearea：DA）とが形成され，表面をリンパ上皮が被っている（図3,4）．リンパ上皮には，M細胞とよばれる特殊に分化した上皮細胞が存在するとされ，外来抗原はM細胞を介して取り込まれると考えられている．M細胞の下にはマクロファージや樹状細胞が存在し，取り込まれた外来抗原を認識する（図5）．FAには，B細胞に対して抗原提示能を有する濾胞樹状細胞（folliculardendriticcell：FDC）が存在し14），抗原提示を受けたB細胞は，IgA産生前駆B細胞へと分化する（図6）．また，PFAにはIgA産生前駆B細胞がホーミングするHEVが存在する15）（図6）．このように，粘膜免疫系では，CALTを介して外来抗原に対しての生体感作が成立すると考えられている．3.粘膜免疫系における抗原感作とM細胞M細胞は，microfoldcellともよばれ，上皮の最表層を形成する上皮細胞であるが，細胞表面は微絨毛（microvilli）と微絨毛を被う糖衣（glycocaryx）に乏しく，microfoldが形成されているのが特徴である．また，M細胞は隣接する上皮細胞とtightjunctionで結合しているが，細胞質には大きな窪みを形成して，そこにマクロファージや単球を含有する．このような構造により，結膜上皮リンパ上皮図4結膜上皮とリンパ上皮結膜上皮は，重層円柱上皮からなり，PAS染色陽性のgoblet細胞が混在する．リンパ上皮は上皮内に多数の単球，リンパ球の遊走を伴い，goblet細胞はみられない（PAS染色）．346あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（16）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016347（17）する．TregはCD4陽性でCD25を高発現しているT細胞で，FoxP3がマスター転写因子で，interleukin-10（IL-10）とtransforminggrowthfactor-b（TGF-b）などの抑制性サイトカインを多く産生する．しかし，iTregではFoxP3発現が不安定であり，Tr1とよばれるCD4＋CD25-FoxP3-TcellでIL-10のみを産生するTcellサブセットが存在するとされている．iTregは，末梢のリンパ節で誘導されるほか，MALTでも誘導されることが報告され，経粘膜抗原投与により誘導される免疫寛外来抗原は選択的にM細胞から生体内に取り込まれ，マクロファージなどにより処理され，生体の感作が成立すると考えられる．コンタクトレンズ関連巨大乳頭結膜炎（contactlens-associatedgiantpapillaryconjunctivitis：CL-GPC）患者では，M細胞を介してCLに付着した汚れが取り込まれ，感作されることでCALTを含めた粘膜免疫系がCL-GPCの病態に関与していることが指摘されている16）．すなわち，眼表面疾患の炎症の病態は，粘膜免疫系を介する免疫応答という視点からの解明も進めて行く必要があることが示されていると考えられる．4.CALTと制御性T細胞生体の免疫応答には，CD4陽性T細胞が深く関与している．CD4陽性T細胞は，naiveT細胞から種々のサイトカイン刺激を受けることで，1型ヘルパーT細胞（Th1），2型ヘルパーT細胞（Th2），interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17），制御性T細胞（regulatoryTcell：Treg）などのサブセットに分化するとされている（図7）．Tregには，胸腺で誘導される内因性Treg（naturallyoccurringTreg：nTreg）と末梢でnaiveT細胞から分化する誘導性Treg（inducibleTreg：iTreg）とが存在図5M細胞a：モルモットCALTリンパ上皮の透過型電子顕微鏡写真．M細胞がみられ，細胞間ポケットには多数のリンパ球や単球を含有している（.）．b：モルモットCALTリンパ上皮の蛍光顕微鏡写真．蛍光標識したコレラトキシンBを点眼すると，CALT上のM細胞により取り込まれる（.）（蛍光抗原トレーサー法）．Intraepithelialpocket形成CALTab図6濾胞樹状細胞モルモットCALT濾胞域の抗S-100蛋白抗体を用いた免疫電子顕微鏡写真．濾胞樹状細胞が高電子密度の細胞質を有する樹状細胞として観察される．図5M細胞a：モルモットCALTリンパ上皮の透過型電子顕微鏡写真．M細胞がみられ，細胞間ポケットには多数のリンパ球や単球を含有している（.）．b：モルモットCALTリンパ上皮の蛍光顕微鏡写真．蛍光標識したコレラトキシンBを点眼すると，CALT上のM細胞により取り込まれる（.）（蛍光抗原トレーサー法）．Intraepithelialpocket形成CALTab図6濾胞樹状細胞モルモットCALT濾胞域の抗S-100蛋白抗体を用いた免疫電子顕微鏡写真．濾胞樹状細胞が高電子密度の細胞質を有する樹状細胞として観察される．348あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（18）図7CD4陽性Tリンパ球サブセット1型ヘルパーT細胞（Th1）：転写因子としてT-betを発現する．2型ヘルパーT細胞（Th2）：転写因子としてGATA-3を発現する．Interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17）：転写因子としてRORgtを発現する．制御性T細胞（Treg）：転写因子としてFoxP3を発現する．CD4＋CD8FoxP3＋NaiveTTbetGATA3RORgtnTregiTregTh17Th2Th1IL-12IL-4IL-6TGF-bIL-2TGF-bFoxP3＋NaturallyoccurringTregInducubleTreg胸腺粘膜関連リンパ組織所属リンパ節図8免疫応答の4方向バランスNaiveTcellから分化するCD4陽性T細胞は，1型ヘルパーT細胞（Th1），2型ヘルパーT細胞（Th2），interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17），抑制性T細胞（regulatoryTcell：Treg）およびinterleukin-10産生T細胞（Type1regu-latoryTcell：Tr1）などに分類される．アレルギー疾患は，Th1/Th2バランスではTh2優位の疾患とされてきた．近年，Th1,Th2,Th17,Tregの4方向バランスからアレルギー疾患の病態および免疫療法の効果が検討されている．Th1Th2Th17Tr1TregNaiveTcellIL-10TGF-bIL-35IL-17A・IL-17FIL-21,-22IFN-gIL-2IL-4,-5,-13IL-25FoxP3STAT5GATA3STAT5T-betSTAT4RORgtSTAT3図7CD4陽性Tリンパ球サブセット1型ヘルパーT細胞（Th1）：転写因子としてT-betを発現する．2型ヘルパーT細胞（Th2）：転写因子としてGATA-3を発現する．Interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17）：転写因子としてRORgtを発現する．制御性T細胞（Treg）：転写因子としてFoxP3を発現する．CD4＋CD8FoxP3＋NaiveTTbetGATA3RORgtnTregiTregTh17Th2Th1IL-12IL-4IL-6TGF-bIL-2TGF-bFoxP3＋NaturallyoccurringTregInducubleTreg胸腺粘膜関連リンパ組織所属リンパ節図8免疫応答の4方向バランスNaiveTcellから分化するCD4陽性T細胞は，1型ヘルパーT細胞（Th1），2型ヘルパーT細胞（Th2），interleukin-17産生ヘルパーT細胞（Th17），抑制性T細胞（regulatoryTcell：Treg）およびinterleukin-10産生T細胞（Type1regu-latoryTcell：Tr1）などに分類される．アレルギー疾患は，Th1/Th2バランスではTh2優位の疾患とされてきた．近年，Th1,Th2,Th17,Tregの4方向バランスからアレルギー疾患の病態および免疫療法の効果が検討されている．Th1Th2Th17Tr1TregNaiveTcellIL-10TGF-bIL-35IL-17A・IL-17FIL-21,-22IFN-gIL-2IL-4,-5,-13IL-25FoxP3STAT5GATA3STAT5T-betSTAT4RORgtSTAT3あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016349（19）容において重要な役割を果たすと考えられている．これまで，アレルギー疾患や膠原病などの免疫関連疾患の病態を考えるうえで，Th1/Th2バランスが検討され，アレルギー疾患はTh1/Th2バランスがTh2へと傾くTh2病であるとされてきた．種々のCD4陽性T細胞サブセットの発見により，免疫関連疾患の病態をTh1，Th2，Th17およびiTregの4方向バランスで考えることが提唱され，治療戦略も含めて疾患病態を検討する場合には，4方向バランスが重要な意味をもつと考えられる（図8）．III経結膜抗原投与法の臨床応用1.アレルギー疾患における経粘膜抗原投与法の利点経粘膜抗原投与により生じる免疫学的変化は，防御因子としての抗原特異的分泌型IgA抗体の誘導と，免疫寛容に関連する抑制性T細胞の誘導に大別され，アレルギー反応に対しては抑制的に作用するという特徴があるとされている．食物アレルギーの領域では，経皮感作された抗原に対してアレルギー反応は増悪する傾向を示し，経粘膜投与された抗原に対してアレルギー反応が軽快する傾向を示すとするdualallergenexposurehypothesisが提唱されている17）．この理論にしたがって，食物アレルギーに対する治療は，抗原除去を目的とする食事療法から，経口免疫寛容を誘導する食事療法へと変化してきている．食物アレルギーに対する免疫療法は，原因抗原を含有する食品を少量から摂取し，徐々に摂取量を増やすことで，食物抗原によるアレルギー反応を減弱させる方法が行われており，経粘膜抗原投与法による免疫療法（経口免疫療法）に位置づけられている18）．最近，経粘膜抗原投与法の治療応用として注目を集めているのが，舌下免疫療法である．舌下免疫療法は，抗原を舌下投与する免疫療法で，抗原を注射により経皮下投与する免疫療法（減感作療法）と同様の効果が得られ，アナフィラキシーなどの有害事象が少ないとされている．舌下免疫療法の機序として，①中和抗体の存在，②Treg細胞の誘導などが報告されている．また，免疫寛容がひとたび成立すると，その効果は全身に及ぶのが免疫寛容の特徴とされており，CMISを介した抗原特異的分泌型IgA抗体の産生やMALTを介したiTregの誘導などがアレルギー反応に対して抑制的に作用する．したがって，舌下免疫療法はアレルギー性結膜疾患に対しても，ある程度の効果があると考えられている19）．現在，実用化されている舌下免疫療法の抗原は，スギ（シダトレンR，鳥居薬品，適用：スギ花粉症）およびダニ（ミティキュアR，鳥居薬品，適用：アレルギー性鼻炎）である．2.アレルギー性結膜疾患に対する免疫療法アレルギー性結膜疾患に対する経粘膜抗原投与法による免疫療法としては，経口免疫療法，舌下免疫療法，点眼免疫療法に関する検討が報告されている．経口免疫療法は，原因抗原を直接摂取させることで，抗原に対する免疫学的不応答（免疫寛容）を誘導する方法である．しかし，経口免疫療法では，免疫寛容が腸管により誘導されることから，投与した抗原が腸管に到達する必要があるが，摂取した抗原は消化の影響を受けてしまうことが経口免疫療法の弱点と考えられている．近年，経口免疫療法におけるこの弱点を克服するために，遺伝子組換え米の使用の検討が行われている．アレルギーの原因抗原を発現させた遺伝子組換え米の摂取は，経口免疫寛容を誘導できると報告された20）．Fukudaらは，スギ抗原（Cryj1,Cryj2）を発現する遺伝子組み換え米を実験的アレルギー性結膜炎マウスモデルで検討したところ，結膜における好酸球浸潤を含めた炎症細胞浸潤，血清中の総IgEと抗原特異的IgE抗体および脾細胞でのサイトカイン（IL-2,IL-4,IL-5,IL-12p70,interferon-g,IL-17A）産生が低下したと報告しており，アレルギー性結膜疾患に対するワクチン療法の可能性を示唆している21）．一方，経口摂取以外の経粘膜抗原投与法としては，経結膜抗原投与を目的とした点眼免疫療法が検討されている．Saitoら22）は，卵白アルブミン（ovalbumin：OVA）感作実験的アレルギー性結膜炎モルモットモデルにおいて，OVAと粘膜アジュバントであるcholeratoxinBとの混合液を予防的に点眼することにより，アレルギー性結膜炎の臨床所見と結膜組織中好酸球浸潤とが抑制できたことを報告している（図9）．免疫療法では，粘膜免疫を活性化させる粘膜アジュバンドとともに抗原を投与30min30min30min30minTCIT群アレルギー群図9Transconjunctivalimmunotherapy（TCIT）の臨床所見実験的アレルギー性結膜炎モルモットモデルにおけるTCIT群とアレルギー（非TCIT）群との比較．TCIT群では，アレルギー群と比較して，抗原点眼後30分における眼瞼腫脹，結膜充血および結膜浮腫の出現が抑制されている．好酸球CD4＋T細胞NSNSp＜0.001900p＜0.0011,2008007006005004003002001000CD4＋T細胞数（個/mm2）好酸球数（個/mm2）1,0008006004002000ControlCTBAllergyControlCTBAllergy図10Transconjunctivalimmunotherapy（TCIT）の網膜内浸潤細胞数実験的アレルギー性結膜炎マウスモデルにおいて結膜組織内好酸球数およびCD4陽性細胞数を組織学的に検討した．アレルギー性結膜炎群（Allergy），TCIT施行したアレルギー性結膜炎群（CTB）および未処置群（control）で比較したところ，TCITにより結膜の好酸球ならびにCD4陽性細胞浸潤が抑制されている．NS：notsignificant．することで，その効果が増強されることが知られているMALT形成の初期誘導ケモカインであるCXCL13が結一方で，粘膜アジュバンドの毒性が実用化の妨げになっ膜局所で増強した点は興味深い結果であると考えられている．Oikawaら23）は，OVA感作実験的アレルギーる．性結膜炎マウスモデルに対するOVAとcholeratoxin一方，点眼免疫療法の臨床研究として，Nunezらは，Bとの混合液による点眼免疫療法は，結膜における好酸花粉によるアレルギー性結膜炎患者を対象として，花粉球およびCD4陽性T細胞浸潤を抑制するとともに，結抗原の点眼濃度を徐々に維持濃度まで上げ，維持濃度の膜におけるケモカイン（CXCL13/BLC,CCL25/TECK）点眼を継続したまま臨床症状の推移を検討した．その結発現を増強したと報告している．点眼免疫療法により，果，点眼免疫療法は，点眼誘発試験により出現する臨床350あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（20）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016351（21）所見の程度を有意に減少させたと報告している24）．これらの報告は，点眼免疫療法が，経口免疫寛容や舌下免疫療法と同様に，アレルギー性結膜疾患に対する免疫療法としての可能性を示唆していると考えられた．点眼免疫療法は，まだ解明できていない作用機序が多数存在するが，経結膜抗原投与法は免疫療法として実用化できる可能性を示唆している．おわりに眼表面の免疫応答には，全身免疫系，粘膜免疫系に加えて自然免疫系が存在することが解明されている．これらの3つの免疫系の相互作用により引き起こされる正の免疫応答（生体防御・炎症）と負の免疫応答（免疫寛容）を十分に理解し，治療応用していくことが今後の我々の課題であると考えられる．文献1）LempMA,BlackmanHJ：Ocularsurfacedefensemecha-nisms.AnnOphthalmol13：61-63,19812）北野周作：OcularSurface─その生理と病態─．日眼91：1-26,19873）MillerHR,HuntleyJF,WallaceGR：ImmuneexclusionandmucustrappingduringtherapidexpulsionofNip-postrongylusbrasiliensisfromprimedrats.Immunology44：419-429,19814）IkedaA,NakanishiY,SakimotoTetal：Expressionofbdefensinsinocularsurfacetissueofexperimentallydevel-opedallergicconjunctivitismousemodel.JpnJOphthal-mol50：1-6,20065）GordonYJ,HuangLC,RomanowskiEGetal：Humancat-helicidin（LL-37）,amultifunctionalpeptide,isexpressedbyocularsurfaceepitheliaandhaspotentantibacterialandantiviralactivity.CurrEyeRes30：385-394,20056）OngPY,OhtakeT,BrandtCetal：Endogenousantimi-crobialpeptidesandskininfectionsinatopicdermatitis.NEnglJMed347：1151-1160,20027）TomasiTBJr,LarsonL,ChallacombeSetal：Mucosalimmunity：Theoriginandmigrationpatternsofcellsinthesecretorysystem.JAllergyClinImmunol65：12-19,19808）ChandlerJW,AxelrodAJ：Conjunctival-associatedlym-phoidtissue：aprobablecomponentofthemucosa-associ-atedlymphoidsystem.InImmunologicDiseaseoftheMucousMembranes（O’ConnorGR,editor）,p63-70,Mas-sonPublishing,NewYork,19809）KnopN,KnopE：Conjunctiva-associatedlymphoidtissueinthehumaneye.InvestOphthalmolVisSci41：1270-1279,200010）SaenzSA,TaylorBC,ArtisD：Welcometotheneighbor-hood：epithelialcell-drivedcytokineslicenseinnateandadaptiveimmuneresponsesatmucosalsites.ImmunolRev226：172-190,200811）UetaM,MizushimaK,YokoiNetal：Gene-expressionanalysisofpolyI：C-stimulatedprimaryhumanconjuncti-valepithelialcells.BrJOphthalmol94：1528-1532,201012）EbiharaN,MatsudaA,SetoTetal：Theepitheliumtakescenterstageinallergickeratoconjunctivitis.Cornea29Suppl1：S41-S47,201013）ZhengX,MaP,dePaivaCSetal：TSLPanddown-streammoleculesinexperimentalmouseallergicconjunc-tivitis.InvestOphthalmolVisSci51：3076-3082,201014）ShojiJ,InadaN,SaitoKetal：Immunohistochemicalstudyonfolliculardendriticcellofconjunctiva-associatedlymphoidtissue.JpnJOphthalmol42：1-7,199815）稲田紀子，庄司純，高浦典子ほか：結膜関連リンパ装置におけるリンパ球ホーミングの形態学的検討．日眼会誌99：1111-1118,199516）ZhongX,LiuH,PuAetal：Mcellsareinvolvedinpathogenesisofhumancontactlens-associatedgiantpapil-laryconjunctivitis.ArchImmunolTherExp55：173-177,200717）LackG：Epidemiologicrisksforfoodallergy.JAllergyClinImmunol121：1331-1336,200818）SkripakJM,NashSD,RowleyHetal：Arandomized,double-blind,placebo-controlledstudyofmilkoralimmu-notherapyforcow’smilkallergy.JAllergyClinImmunol122：1154-1160,200819）CalderonMA,PenagosM,SheikhAetal：Sublingualimmunotherapyforallergicconjunctivitis：Cochranesys-tematicreviewandmeta-analysis.ClinExpAllergy41：1263-1272,201120）IshidaW,FukudaK,HaradaYetal：Oralimmunothera-pyforallergicconjunctivitis.Cornea33Suppl11：S32-S36,201421）FukudaK,IshidaW,HaradaYetal：Preventionofaller-gicconjunctivitisinmicebyarice-basedediblevaccinecontainingmodifiedJapanesecederpollenallergens.BrJOphthalmol99：705-709,201522）SaitoK,ShojiJ,InadaNetal：ImmunosuppressiveeffectofchoreratoxinBonallergicconjunctivitismodelinguin-eapig.JpnJOphthalmol45：332-338,200123）OikawaA,ShojiJ,InadaNetal：TransconjunctivalimmunotherapyusingcholeratoxinBtotreatexperimen-talallergicconjunctivitisinamousemodel.JpnJOphthal-mol55：534-540,201124）NunezJA,CuestaU：Localconjunctivalimmunothera-py：theeffectofdermatophagoidespteronyssinuslocalconjunctivalimmunotherapyonconjunctivalprovocationtestinpatientswithallergicconjunctivitis.AllergolImmu-nopathol28：301-306,2000

角層顆粒層有棘層基底層表皮毛包真皮皮下組織特集●眼瞼・結膜アレルギーあたらしい眼科33（3）：333.341，2016知っておくべき基本事項皮膚バリアと経皮感作SkinBarrierandPercutaneousSensitization川崎洋＊天谷雅行＊はじめに近年，アレルギー疾患の発症要因として皮膚のバリア機能異常が注目されている．皮膚バリアの重要な要素として，表皮最外層に位置する角層バリア，角層の下で体内の液性環境の維持に重要な役割をもつタイトジャンクションバリアがあり，表皮内樹状細胞のランゲルハンス細胞とともに協調的，相補的に機能して経皮免疫システムを制御していることが明らかになっている．本稿では，皮膚バリア機能を分子レベルで解析することにより明らかになった知見を元に，アトピー性皮膚炎を主としたアレルギー疾患発症における経皮感作の重要性について概説する．I角層バリアとタイトジャンクションバリア皮膚は，生体と外界とを隔てるバリアとして働き，種々の物理刺激や紫外線によるダメージを防ぎ，病原微生物やアレルゲンの体内への侵入，水分の経皮的蒸散からわれわれの体を守っている．われわれの皮膚は，表皮・真皮・皮下組織の3つに大きく分けられるが，バリアの中心的役割を担うのは，最外層に位置する表皮である（図1）．表皮はケラチノサイト（表皮細胞）により構成される重層上皮組織であり，表面から順に，角層・顆粒層・有棘層・基底層に分かれる．角層は，角化の最終過程においてケラチノサイトが脱核した角質細胞とその細胞間を埋める細胞間脂質によって構成され，皮膚バリアの最前線として機能する．全身を角層で覆われるのは，陸上（空気環境）で生息する脊椎動物のみであり，角層バリアは空気環境と体内の液性環境の間を隔てるバリアともいえる1）．一方，角層の内側に存在する顆粒層には，タイトジャンクション（tightjunction：TJ）によるバリアが存在する2）．顆粒層の細胞を表面から順にSG1,SG2,SG3細胞とそれぞれ名付けると，SG2細胞の細胞間にのみTJが存在している．TJは細胞と細胞の隙間をしっかりとシールしており，水やイオン，可溶性蛋白などの移動を妨げることで，その外側（角層とSG1細胞層）と内側（SG2細胞以下の顆粒層，有棘層，基底図1皮膚の構造（仔マウス皮膚の組織像，Hematoxylinandeosin染色）＊HiroshiKawasaki&＊MasayukiAmagai：慶應義塾大学医学部皮膚科学教室〔別刷請求先〕川崎洋：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部皮膚科学教室0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（3）333334あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（4）は，皮膚バリアの概念は軽視され，免疫・アレルギー異常に着目して病態を論じられることがほとんどだった．2006年，Irwin,McLeanらのグループにより，角層の主要な構成蛋白質であるフィラグリンが，尋常性魚鱗癬という皮膚の落屑とドライスキン，掌蹠の皮膚紋理の増強を特徴とする皮膚疾患の原因遺伝子であると報告された6）．さらに同グループは，フィラグリンがアトピー性皮膚炎の主要な発症因子であると報告した（図3）7）．フィラグリンは角層の主要な構成蛋白質で，その前駆物質はプロフィラグリンである．プロフィラグリンは表皮顆粒層のケラトヒアリン顆粒内に主に存在し，角化の最終過程で脱リン酸化，蛋白分解され，角層内でフィラグリンモノマーに分解される．フィラグリンはケラチン線維に直接結合し，それを束ねることで角層の構造の安定化や物理的強度の維持に寄与する．さらに，フィラグリンは角層の上層で天然保湿因子の主要構成要素とされる層）における異なる細胞外液性環境の維持に寄与していると考えられる2.4）．有棘層は，デスモソームの発達したケラチノサイトが重層する層であり，ランゲルハンス細胞とよばれる表皮内樹状細胞が散在し，表皮内の免疫応答の制御に寄与している．表皮最下層の基底層は，表皮内で唯一細胞分裂を行う1層の細胞層により構成され，ケラチノサイトの供給源となっている．以上のように，われわれの皮膚には，角層とTJという2つのバリアが存在している1）（図2）．IIフィラグリンとアトピー疾患アトピー性皮膚炎患者の皮膚では皮疹部だけでなく肉眼的無疹部においても，健常人の皮膚に比べて経皮水分蒸散量の亢進や角層内水分量の減少がみられ，皮膚バリア機能異常の存在が古くから報告されていた5）．しかし，過去のアトピー性皮膚炎・皮膚アレルギー研究の多くで顆粒層角層SG1SG2SG3有棘層基底層（正常皮膚）角層バリア（気相-液相バリア）TJバリア（液相-液相バリア）（角層機能異常を有する皮膚）TJ外液性環境外来抗原外来抗原TJ内液性環境活性化LC休止期LC休止期LC表皮真皮ランゲルハンス細胞（LC）真皮樹状細胞タイトジャンクション（TJ）経皮免疫応答の亢進アトピー性皮膚炎の発症憎悪，アレルギーマーチへの進展図2皮膚バリア機能異常を有する皮膚での経皮感作機構（角層バリア機能異常モデル）皮膚には，角層バリアとタイトジャンクション（TJ）バリアが存在する．2つのバリアの内側にランゲルハンス細胞（LC）が存在する．角層のバリア機能異常を有する皮膚では，外来抗原は容易に表皮内へ侵入する．LCなどの樹状細胞による抗原の取り込みが亢進し，Th2優位の免疫応答が起こり，最終的にアトピー性皮膚炎の発症やアレルギーマーチの進展につながると考えられている．（文献42を一部改変）外来抗原外来抗原角層バリア角層（気相-液相バリア）SG1TJ外液性環境表皮顆粒層SG2TJバリアSG3（液相-液相バリア）有棘層TJ内液性環境活性化LC基底層休止期LC休止期LC真皮ランゲルハンス細胞（LC）タイトジャンクション（TJ）真皮樹状細胞経皮免疫応答の亢進アトピー性皮膚炎の発症憎悪，アレルギーマーチへの進展図2皮膚バリア機能異常を有する皮膚での経皮感作機構（角層バリア機能異常モデル）皮膚には，角層バリアとタイトジャンクション（TJ）バリアが存在する．2つのバリアの内側にランゲルハンス細胞（LC）が存在する．角層のバリア機能異常を有する皮膚では，外来抗原は容易に表皮内へ侵入する．LCなどの樹状細胞による抗原の取り込みが亢進し，Th2優位の免疫応答が起こり，最終的にアトピー性皮膚炎の発症やアレルギーマーチの進展につながると考えられている．層）における異なる細胞外液性環境の維持に寄与していると考えられる2.4）．有棘層は，デスモソームの発達したケラチノサイトが重層する層であり，ランゲルハンス細胞とよばれる表皮内樹状細胞が散在し，表皮内の免疫応答の制御に寄与している．表皮最下層の基底層は，表皮内で唯一細胞分裂を行う1層の細胞層により構成され，ケラチノサイトの供給源となっている．以上のように，われわれの皮膚には，角層とTJという2つのバリアが存在している1）（図2）．IIフィラグリンとアトピー疾患アトピー性皮膚炎患者の皮膚では皮疹部だけでなく肉眼的無疹部においても，健常人の皮膚に比べて経皮水分蒸散量の亢進や角層内水分量の減少がみられ，皮膚バリア機能異常の存在が古くから報告されていた5）．しかし，過去のアトピー性皮膚炎・皮膚アレルギー研究の多くで334あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（文献42を一部改変）は，皮膚バリアの概念は軽視され，免疫・アレルギー異常に着目して病態を論じられることがほとんどだった．2006年，Irwin,McLeanらのグループにより，角層の主要な構成蛋白質であるフィラグリンが，尋常性魚鱗癬という皮膚の落屑とドライスキン，掌蹠の皮膚紋理の増強を特徴とする皮膚疾患の原因遺伝子であると報告された6）．さらに同グループは，フィラグリンがアトピー性皮膚炎の主要な発症因子であると報告した（図3）7）．フィラグリンは角層の主要な構成蛋白質で，その前駆物質はプロフィラグリンである．プロフィラグリンは表皮顆粒層のケラトヒアリン顆粒内に主に存在し，角化の最終過程で脱リン酸化，蛋白分解され，角層内でフィラグリンモノマーに分解される．フィラグリンはケラチン線維に直接結合し，それを束ねることで角層の構造の安定化や物理的強度の維持に寄与する．さらに，フィラグリンは角層の上層で天然保湿因子の主要構成要素とされる（4）アイルランド（文献7より）日本（北海道）（文献9より）（文献7より）日本（北海道）（文献9より）コントロールコントロール（非アトピー性皮膚炎）アトピー性皮膚炎（非アトピー性皮膚炎）アトピー性皮膚炎フィラグリン変異陰性フィラグリン変異陽性図3フィラグリンの機能喪失変異はアトピー性皮膚炎のリスクファクターである（文献7,9の報告をもとに作成）336あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（6）への物質透過を防ぐ角層のバリア形成に重要であり，その欠損は外来抗原の表皮内への侵入を許すことが示唆された．そこで，蛋白抗原をマウスに経皮的に繰り返し塗布し，フィラグリン欠損皮膚における外来抗原に対するろ，フィラグリン欠損マウスでは角層ほぼ全層に色素が浸透した像を多く観察したのに対し，野生型マウスでは角層表面にのみ色素の沈着を認めた所見がほとんどだった（図4a）．以上の結果から，フィラグリンは外から内蛍光色素封入リポソーム角層野生型（＋/＋）マウスOVA特異的IgG1n＝16n＝16OVA特異的IgE＊＊フィラグリン欠損（Flg－/－）マウス角層＋/＋－/－＋/＋－/－OD（ng/ml）2101,000100101ab図4フィラグリン欠損は角層バリア異常と経皮免疫応答の亢進にかかわるa：蛍光色素封入リポソーム溶液を6.8週齡のマウスの皮膚（尾部）に塗布し，色素の皮膚透過性を共焦点顕微鏡で観察した（上図）．下図は，上図の模式図．b：蛋白抗原（OVA）繰り返し塗布後の抗原特異的IgG1およびIgE産生能の比較．＋/＋：野生型マウス，./.：フィラグリン欠損マウス．＊p＜0.05.（KawasakiH,etal：JAllergyClinImmunol129：1538-1546,2012を改変）蛍光色素封入リポソーム角層野生型（＋/＋）マウスOVA特異的IgG1n＝16n＝16OVA特異的IgE＊＊フィラグリン欠損（Flg－/－）マウス角層＋/＋－/－＋/＋－/－OD（ng/ml）2101,000100101ab図4フィラグリン欠損は角層バリア異常と経皮免疫応答の亢進にかかわるa：蛍光色素封入リポソーム溶液を6.8週齡のマウスの皮膚（尾部）に塗布し，色素の皮膚透過性を共焦点顕微鏡で観察した（上図）．下図は，上図の模式図．b：蛋白抗原（OVA）繰り返し塗布後の抗原特異的IgG1およびIgE産生能の比較．＋/＋：野生型マウス，./.：フィラグリン欠損マウス．＊p＜0.05.（KawasakiH,etal：JAllergyClinImmunol129：1538-1546,2012を改変）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016337（7）るという仮説を支持する1,20,21）．IV表皮TJバリア異常は角層バリア破綻を導くそれでは，表皮におけるもう一つのバリアの代表例であるTJバリアは，経皮免疫応答の誘導やアトピー性皮膚炎の発症と関連があるのだろうか．TJの重要な構成要素であるクローディン1の遺伝子変異による先天性疾患NISCH症候群は，非常に稀な常染色体劣性遺伝性疾患で，そのおもな症状は魚鱗癬，頭部の乏毛，瘢痕性脱毛症，硬化性胆管炎である22）．これまでにアトピー性皮膚炎や全身性アレルギーとの相関は報告されていないが，希少疾患であるが故に統計学的解析がむずかしいという側面もあるだろう．一方，TJバリアが，二次的に角層バリア破綻を導く可能性が近年報告されている23,24）．筆者らのグループは，Flg./.マウスではTJバリア異常を認めないものの，ひとたび皮膚炎が生じると，TJバリア異常が角層バリアのさらなる破綻を誘導し，経皮免経皮免疫応答能を評価したところ，Flg./.マウスでは抗原特異的IgG1,IgEの産生が野生型マウスに比べ有意に亢進していた（図4b）19）．一方，特殊病原体除去環境下で長期間飼育しても，Flg./.マウスは皮膚炎を自然発症しなかった19）．本結果は，フィラグリン変異に伴う角層のバリア機能異常が，全身性の抗原感作の成立に寄与する可能性を示したが，アトピー性皮膚炎の発症には，フィラグリン欠損による角層のバリア機能異常に加え，免疫学的，遺伝的背景や繰り返される経皮的抗原曝露などの環境要因が複雑にかかわっていることを示唆する．その他の角層バリア機能異常をきたす疾患として，Netherton症候群やPeelingskin症候群B型がある．ともに角質易.離性による角質バリア障害が生じる先天性疾患であるが，興味深いことにいずれの疾患においても慢性皮膚炎形成とともにIgEの上昇や喘息，食物アレルギーなどのアレルギー疾患を併発することが知られている．以上の知見も，角層バリア機能障害による経皮的な抗原侵入の増加が全身性の抗原感作の成立につなが表皮バリア破綻外来抗原の表皮（角層）内への侵入亢進表皮内におけるプロテアーゼ活性異常炎症性物質・サイト力インの放出（TSLPなど）樹状細胞による抗原の取り込みTh2優位の免疫応答IgEの上昇全身性抗原感作の成立掻破・皮膚炎症によるバリア破壊itch-scratchcycle（痒みと掻破の悪循環）角層バリア機能異常TJバリア機能異常アレルギー疾患の発症（アレルギーマーチ）アトピー性皮膚炎の発症増悪炎症，痒みの惹起（表皮バリア遺伝子変異，化学刺激，物理的刺激，気候・環境因子など）フィラグリン遺伝子変異図5表皮バリア異常からアトピー性皮膚炎の発症増悪とアレルギーマーチが生じる機構のまとめ表皮バリア破綻外来抗原の表皮（角層）内への侵入亢進表皮内におけるプロテアーゼ活性異常炎症性物質・サイト力インの放出（TSLPなど）樹状細胞による抗原の取り込みTh2優位の免疫応答IgEの上昇全身性抗原感作の成立掻破・皮膚炎症によるバリア破壊itch-scratchcycle（痒みと掻破の悪循環）角層バリア機能異常TJバリア機能異常アレルギー疾患の発症（アレルギーマーチ）アトピー性皮膚炎の発症増悪炎症，痒みの惹起（表皮バリア遺伝子変異，化学刺激，物理的刺激，気候・環境因子など）フィラグリン遺伝子変異図5表皮バリア異常からアトピー性皮膚炎の発症増悪とアレルギーマーチが生じる機構のまとめ338あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（8）により体内に侵入させることなく，ランゲルハンス細胞が抗原取得する精巧なしくみが存在するのである．本機能と全身性の抗原感作がどのようにかかわるのか，今後の研究課題といえる．また，経皮感作という観点から考慮しなければならないのは，上述の樹状細胞のサブセット，あるいは取り込み様式による反応の違いである．角層バリアだけでなくTJバリアも障害されるようなときは，皮膚内に侵入する抗原はランゲルハンス細胞だけでなく，真皮樹状細胞によっても抗原取得が起こる可能性があるため，異なる免疫応答が生じると予想される30）．表皮全体が障害されやすい表皮水疱症において，アレルギー疾患の併発が多いという報告がないのに対し，上述のように角層バリアが特異的に障害される疾患群では，アレルギー疾患の併発が多くみられる．真皮樹状細胞の関与の有無がこの違いをもたらしているのか，それとも角層バリア障害時に起こるランゲルハンス細胞によるTJバリアの外側からの抗原取得という現象そのものが抗原感作に重要なのか，今後の研究の進展が期待される．VI炎症の場としての表皮ここまで，経皮免疫，アレルギー性炎症の発症を考えるうえでの表皮の意義を，外来抗原の透過・侵入という物理的側面に着目して述べた．さらに今日では，表皮ケラチノサイトから放出される種々の炎症性物質の作用が注目され，病態理解が進んでいる．健常な皮膚であっても，刺激物を塗布されたり，掻破やテープストリップなどの物理的刺激が加わったりすれば，表皮内には刺激の種類によりTNF-a，IL-1a，GM-CSF,CCL17,CCL22のような炎症性物質が放出され，皮膚炎やかぶれの原因になりうる31）．アトピー性皮膚炎患者の皮膚では，その物理的脆弱性や外来抗原/微生物の表皮内への易侵入性，プロテアーゼ活性の異常などにより，健常皮膚よりも表皮内での炎症性物質の生成，放出が起こりやすく，Th2に傾いた炎症を生じやすい状況にあると考えられている31）．その際に生じるIL-4,IL-13などのTh2サイトカインはさらなる表皮バリア破綻につながり，IL-31の産生亢進は痒みを惹起し，掻破による物理的な皮膚バリア破壊を引き起こすことにつながり14,31），ます疫応答の亢進や皮膚炎のさらなる悪化をもたらすという悪循環のプロセスに陥る可能性を報告している25）（図5）．さらに興味深いことに，クローディン1遺伝子のSNPsとアトピー性皮膚炎との関連が報告されている26）．表皮TJバリアの異常がアトピー性皮膚炎の発症やアトピー疾患への進展にかかわるかどうか，今後さらなるデータの集積が求められる．Vランゲルハンス細胞を介した経皮免疫制御皮膚に存在する抗原提示細胞は，表皮内に存在するランゲルハンス細胞と，真皮に存在する真皮樹状細胞の2つに大別される．ただし，ランゲルハンス細胞が単一のpopulationである保証はなく，真皮樹状細胞に関してはlangerin陽性のものと陰性のものなど複数のサブセットの存在が明らかとなっている27）．これらの抗原提示細胞は，表皮バリアを破って侵入してきた抗原を捕捉し，リンパ管を通って所属リンパ節に移動して，T細胞に対する抗原提示を行うと考えられている．表皮内で抗原取り込みをするのはランゲルハンス細胞である．ランゲルハンス細胞は表皮TJバリアの内側の表皮内に存在しているが，角層バリアに障害が起こり，なんらかのdangersignalが発せられると活性化する．活性化したランゲルハンス細胞は表皮TJバリアを超えて角層直下まで樹状突起を延長し，TJバリアの外側で樹状突起の先端から抗原取得を行う（図2）3,28）．このとき，ランゲルハンス細胞は隣り合うケラチノサイトとの間に新たなTJバリアを構築することで，表皮のTJバリアを保ったままTJバリアの外側に樹状突起を伸ばしている3）．近年，黄色ブドウ球菌の表皮.奪性毒素（exfoliativetoxin：ET）をランゲルハンス細胞がTJバリアの外に樹状突起を延ばして取り込むことで，Th2優位の液性免疫が成立することが，マウスを用いた実験により示された．免疫が成立したマウスでは，ETの腹腔内注射によって誘導される全身性の水疱形成（ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群〔用語解説参照〕モデル）が抑制され，ランゲルハンス細胞が皮膚表面に対する病的毒素に対する先制防御的免疫を成立させるうえで重要な役割を担うことがわかった29）．すなわち，われわれの皮膚には，角層を通過した病原体や抗原を，表皮TJバリアあたらしい眼科Vol.33，No.3，2016339（9）ます抗原感作のリスクが上がる．また，ケラチノサイトが産生するTSLP（用語解説参照）は，アレルギー発症のマスタースイッチとして注目されている．アトピー性皮膚炎患者の病変部ではTSLPの強い発現が観察され，ランゲルハンス細胞を活性化し，Th2反応を誘導するとともに抗原特異的IgEの産生に寄与している32）．また，複数のマウスモデルで，皮膚の上皮細胞由来のTSLPが皮膚炎の成立とそれに続くアレルギー疾患（気道炎症，食物アレルギー）の発症に重要であることが示されている33.37）．さらに近年は，TSLPが直接末梢神経に作用して痒みを引き起こすことが示された38）．アトピー性皮膚炎の疾患増悪機序の重要な要素に，itch-scratchcycle（痒みと掻破の悪循環）がある．皮膚に痒みが生じ.き壊すと，皮膚のバリア破壊が進み，種々の起痒物質の放出につながり，さらに痒みが増して掻破を繰り返し，皮膚炎の増悪に至るという悪循環をさす．表皮バリア破綻は，炎症・経皮免疫反応のドライビングフォースであるだけでなく，痒みの生成につながり，itch-scratchcycleを介したさらなる皮膚バリア破壊と炎症の増悪を導き，アトピー性皮膚炎とアトピー疾患の発症・増悪の双方に関与していると考えられている（図5）．VII加水分解小麦含有石鹸使用者に生じた小麦アレルギーの事例ここまで，臨床疫学的調査，動物モデルを用いた研究から，外来抗原が表皮内に侵入し，皮膚から全身への抗原感作が誘導されることで，アトピー性皮膚炎をはじめとするアレルギー疾患の発症につながる可能性を論じてきた．さらに近年，われわれに経皮抗原感作の重要性を再認識させたのが，（旧）茶のしずくR石鹸の使用によりわが国で社会問題化した事例である．これは同石鹸に含まれていた加水分解小麦（グルパール19SR）に対する経皮経粘膜感作が成立し，経口小麦アレルギーを発症した患者が多発したというものである．どうして加水分解小麦を含有する石鹸で小麦アレルギーが多発してしまったのかに関してはいろいろな検討がなされており，製造時の酸加熱処理，酸加水分解の工程が抗原性の獲得に重要であった可能性，グルパール19SRは通常の加水分解小麦よりも分子量が大きかったこと，石鹸に含まれていた界面活性剤がアジュバントとして作用した可能性，などが示唆されている39）．おわりに皮膚は他の臓器に比べ全身性の抗原感作が成立しやすく，アレルギーの発症を考えるうえでの重要性が年々強調されている．近年，表皮バリアと経皮感作という点に着目し，生後早期からスキンケアに取り組むことで，アトピー性皮膚炎の発症抑制につながったとする報告がなされた40,41）．今後，表皮バリアと免疫システムのかかわりに対する病態解明が進むことで，アレルギー疾患に対する効果的な治療法，予防法の開発につながることが期待される．文献1）KuboA,NagaoK,AmagaiM：Epidermalbarrierdysfunc-tionandcutaneoussensitizationinatopicdiseases.JClinInvest122：440-447,20122）FuruseM,HataM,FuruseKetal：Claudin-basedtightjunctionsarecrucialforthemammalianepidermalbarri-er：alessonfromclaudin-1-deficientmice.JCellBiol156：099-1111,20023）KuboA,NagaoK,YokouchiMetal：ExternalantigenuptakebyLangerhanscellswithreorganizationofepider-maltightjunctionbarriers.JExpMed206：2937-2946,■用語解説■アレルギーマーチ（別名：アトピーマーチ）：アレルギーの多くは，アレルギー体質（アトピー素因）を有する個人にアトピー性皮膚炎，食物アレルギー，気管支喘息，アレルギー性鼻炎などが次々に生じていく．この特徴的な様子をたとえた用語（国内では馬場により提唱され，その後世界的に認知される43,44））ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群：黄色ブドウ球菌由来の表皮.奪性毒素（exfoliativetoxinA：ET）が表皮細胞接着分子デスモグレイン1を切断することにより生じる，広範な表皮.離，水疱形成が生じる皮膚疾患．TSLP（thymicstromallymphopoietin）：上皮細胞由来のサイトカインで，樹状細胞，肥満細胞，好酸球などを刺激し，Th2反応を誘導する．アトピー性皮膚炎，気管支喘息，花粉症，好酸球性食道炎など，さまざまなアレルギー性炎症病態との関連が報告されている．■用語解説■アレルギーマーチ（別名：アトピーマーチ）：アレルギーの多くは，アレルギー体質（アトピー素因）を有する個人にアトピー性皮膚炎，食物アレルギー，気管支喘息，アレルギー性鼻炎などが次々に生じていく．この特徴的な様子をたとえた用語（国内では馬場により提唱され，その後世界的に認知される43,44））ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群：黄色ブドウ球菌由来の表皮.奪性毒素（exfoliativetoxinA：ET）が表皮細胞接着分子デスモグレイン1を切断することにより生じる，広範な表皮.離，水疱形成が生じる皮膚疾患．TSLP（thymicstromallymphopoietin）：上皮細胞由来のサイトカインで，樹状細胞，肥満細胞，好酸球などを刺激し，Th2反応を誘導する．アトピー性皮膚炎，気管支喘息，花粉症，好酸球性食道炎など，さまざまなアレルギー性炎症病態との関連が報告されている．340あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（10）20094）YoshidaK,YokouchiM,NagaoKetal：Functionaltightjunctionbarrierlocalizesinthesecondlayerofthestra-tumgranulosumofhumanepidermis.JDermatolSci71：89-99,20135）ProkschE,Folster-HolstR,JensenJM：Skinbarrierfunc-tion,epidermalproliferationanddifferentiationineczema.JDermatolSci43：159-169,20066）SmithFJ,IrvineAD,Terron-KwiatkowskiAetal：Loss-of-functionmutationsinthegeneencodingfilaggrincauseichthyosisvulgaris.NatGenet38：337-34220067）PalmerCN,IrvineAD,Terron-KwiatkowskiAetal：Commonloss-of-functionvariantsoftheepidermalbarrierproteinfilaggrinareamajorpredisposingfactorforatopicdermatitis.NatGenet38：441-446,20068）SandilandsA,SutherlandC,IrvineADetal：Filaggrininthefrontline：roleinskinbarrierfunctionanddisease.JCellSci122：1285-1294,20099）Nemoto-HasebeI,AkiyamaM,NomuraTetal：FLGmutationp.Lys4021XintheC-terminalimperfectfilaggrinrepeatinJapanesepatientswithatopiceczema.BrJDermatol161：1387-1390,200910）BrownSJ,McLeanWH：Oneremarkablemolecule：filaggrin.JInvestDermatol132：751-762,201211）OsawaR,KonnoS,AkiyamaMetal：Japanese-specificfilaggringenemutationsinJapanesepatientssufferingfromatopiceczemaandasthma.JInvestDermatol130：2834-2836,201012）RodriguezE,BaurechtH,HerberichEetal：Meta-analy-sisoffilaggrinpolymorphismsineczemaandasthma：robustriskfactorsinatopicdisease.JAllergyClinImmu-nol123：1361-1370e1367,200913）vandenOordRA,SheikhA：Filaggringenedefectsandriskofdevelopingallergicsensitisationandallergicdisor-ders：systematicreviewandmeta-analysis.BMJ339：b2433,200914）McAleerMA,IrvineAD：Themultifunctionalroleoffilaggrininallergicskindisease.JAllergyClinImmunol131：280-291,201315）DeBenedettoA,QualiaCM,BaroodyFMetal：Filaggrinexpressioninoral,nasal,andesophagealmucosa.JInvestDermatol128：1594-1597,200816）YingS,MengQ,CorriganCJetal：Lackoffilaggrinexpressioninthehumanbronchialmucosa.JAllergyClinImmunol118：1386-1388,200617）HudsonTJ：Skinbarrierfunctionandallergicrisk.NatGenet38：399-400,200618）McGrathJA,UittoJ：Thefilaggrinstory：novelinsightsintoskin-barrierfunctionanddisease.TrendsMolMed14：20-27,200819）KawasakiH,NagaoK,KuboAetal：Alteredstratumcorneumbarrierandenhancedpercutaneousimmuneresponsesinfilaggrin-nullmice.JAllergyClinImmunol129：1538-1546e1536,201220）CorkMJ,DanbySG,VasilopoulosYetal：Epidermalbar-rierdysfunctioninatopicdermatitis.JInvestDermatol129：1892-1908,200921）BeckLA,LeungDY：Allergensensitizationthroughtheskininducessystemicallergicresponses.JAllergyClinImmunol106：S258-S263,200022）Hadj-RabiaS,BaalaL,VabresPetal：Claudin-1genemutationsinneonatalsclerosingcholangitisassociatedwithichthyosis：atightjunctiondisease.Gastroenterology127：1386-1390,200423）SugawaraT,IwamotoN,AkashiMetal：Tightjunctiondysfunctioninthestratumgranulosumleadstoaberrantstratumcorneumbarrierfunctioninclaudin-1-deficientmice.JDermatolSci70：12-18,201324）YukiT,KomiyaA,KusakaAetal：Impairedtightjunc-tionsobstructstratumcorneumformationbyalteringpolarlipidandprofilaggrinprocessing.JDermatolSci69：148-158,201325）YokouchiM,KuboA,KawasakiHetal：Epidermaltightjunctionbarrierfunctionisalteredbyskininflammation,butnotbyfilaggrin-deficientstratumcorneum.JDerma-tolSci77：28-36,201526）DeBenedettoA,RafaelsNM,McGirtLYetal：Tightjunctiondefectsinpatientswithatopicdermatitis.JAller-gyClinImmunol127：773-786,e771-e777,201127）MeradM,GinhouxF,CollinM：Origin,homeostasisandfunctionofLangerhanscellsandotherlangerin-express-ingdendriticcells.NatRevImmunol8：935-947,200828）YoshidaK,KuboA,FujitaHetal：DistinctbehaviorofhumanLangerhanscellsandinflammatorydendriticepi-dermalcellsattightjunctionsinpatientswithatopicder-matitis.JAllergyClinImmunol134：856-864,201429）OuchiT,KuboA,YokouchiMetal：Langerhanscellantigencapturethroughtightjunctionsconferspreemp-tiveimmunityinexperimentalstaphylococcalscaldedskinsyndrome.JExpMed208：2607-2613,201130）NagaoK,GinhouxF,LeitnerWWetal：Murineepider-malLangerhanscellsandlangerin-expressingdermaldendriticcellsareunrelatedandexhibitdistinctfunctions.ProcNatlAcadSciUSA106：3312-3317,200931）GittlerJK,KruegerJG,Guttman-YasskyE：Atopicder-matitisresultsinintrinsicbarrierandimmuneabnormali-ties：implicationsforcontactdermatitis.JAllergyClinImmunol131：300-313,201332）NakajimaS,IgyartoBZ,HondaTetal：Langerhanscellsarecriticalinepicutaneoussensitizationwithproteinanti-genviathymicstromallymphopoietinreceptorsignaling.JAllergyClinImmunol129：1048-1055,e1046,201233）BartnikasLM,GurishMF,BurtonOTetal：EpicutaneoussensitizationresultsinIgE-dependentintestinalmastcellexpansionandfood-inducedanaphylaxis.JAllergyClinImmunol131：451-460,e451-e456,2013あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016341（11）34）HanH,XuW,HeadleyMBe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●序説あたらしい眼科33（3）：331.332，2016●序説あたらしい眼科33（3）：331.332，2016眼瞼・結膜アレルギーAllergicBlepharitisandConjunctivitis森田栄伸＊福島敦樹＊＊皮膚科の視点から日常診療において，眼瞼や結膜の炎症を示す患者にしばしば遭遇する．しかし，この領域は眼組織と皮膚組織が接する特殊な構造を有するため，この領域の炎症は筆者にとって（多分，多くの皮膚科医や眼科医にとっても）苦手な分野である．ことに眼瞼に対するステロイド外用薬の使用については，いつも及び腰になり，十分な抗炎症効果を得られないこともしばしばである．このたび，高知大学医学部眼科学講座の福島敦樹先生から，眼科と皮膚科がタッグを組んで眼瞼・結膜アレルギーの特集をしようというお話をいただいた．この領域は眼科と皮膚科がかかわる領域であるため，眼科と皮膚科の双方からご執筆いただこうという企画である．皮膚科側の人選は筆者が担当し，これを機会に苦手な分野を克服すべく，この領域の疾患に造詣の深い先生方に解説をお願いした．まず皮膚のバリア機能を細胞構築の観点から精力的に研究を行っておられる慶応義塾大学の川崎洋先生・天谷雅行先生に「皮膚の構造と経皮感作」について解説していただいた．皮膚は生体が絶えず外界と接する所であり，きわめて巧妙な組織構築によりバリア機能を果たしていること，表皮のランゲルハンス細胞などが積極的な抗原取り込みを行っていることなどの最新の知見をまとめていただいた．次に「アトピー性皮膚炎にみられる眼瞼炎」の解説を埼玉医科大学の中村晃一郎先生にお願いした．その臨床像と注意すべき点をわかりやすくまとめていただいた．花粉症に伴って生じる「花粉眼瞼炎」については東京医科歯科大学の横関博雄先生に解説いただいた．横関先生は，杉花粉症に伴って眼瞼の炎症がみられることに早くから着目され，その機序や臨床像を研究されてきた．本稿では臨床的な観点からその概略をまとめていただいた．最後に感染症とアレルギーの鑑別について島根大学の千貫祐子先生と筆者が解説した．千貫先生には症例を豊富に提示していただき，診療上実用的な情報をまとめていただいた．本企画は，眼科と皮膚科医がそれぞれの立場から境界領域の問題に取り組んだ独創的なものになったと理解している．〔森田栄伸〕眼科の視点から本特集は眼瞼・結膜のアレルギーが関与する疾患に関して理解を深めることを目標に企画した．結膜炎は必然的に眼科医の守備範囲となるが，眼瞼炎は＊EishinMorita：島根大学医学部皮膚科学講座＊＊AtsukiFukushima：高知大学医学部眼科学講座0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（1）331332あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（2）及び腰になり，皮膚科の先生方に診察をお願いすることがあるのではないかと思う．皮膚科の先生方は診察のルーチンとして組織切片を顕微鏡で観察し，病態を細胞生物学的な視点で考察される．実際，皮膚科の学会に参加させていただくと，話の展開が理路整然として科学的であり，眼科医は見習うべき点が多い．本特集は島根大学医学部皮膚科学講座の森田栄伸先生のご尽力により，日本皮膚科学会を代表する先生方に分担執筆していただくことができた．本特集を企画するに当たり，皮膚科医の視点と眼科医の視点を対比させることにより，それぞれの考え方を学ぶことができるように工夫した．皮膚科医の視点に関しては森田先生に概説していただいたので，筆者は眼科医の視点からの眼瞼・結膜アレルギーを概説する．まず，総論として「経結膜感作」について，日本大学の庄司純先生にご執筆いただいた．眼表面の免疫応答には，全身免疫系，粘膜免疫系，自然免疫系の3つの免疫系が働いており，これら3つの免疫系の相互作用により正の免疫応答と負の免疫応答が引き起こされ，疾患の発症と制御に関与することを強調されている．各論は，「アトピー眼瞼炎」について順天堂大学浦安病院の海老原伸行先生に，「花粉性結膜炎」について東京女子医科大学東医療センターの三村達哉先生に，そして「結膜炎における感染とアレルギーの見分け方」については高知大学の杉浦佳代先生・福田憲先生にまとめていただいた．成人型アトピー眼瞼炎は白内障・網膜.離患者を合併する重症型である．タクロリムスの局所製剤の登場により患者数が減少してきたこと，ステロイド緑内障を含むステロイドの副作用の発症率が低下する可能性を強調されている．ただし，眼科と皮膚科の境界領域疾患であり，両科が共同して治療にあたることが大切であると締めくくられている．花粉性結膜炎は対症療法がおもな治療であり，完治は難しい．今後の診療においては，舌下免疫療法などの根治療法や予防療法が魅力ある選択肢となりうることと，セルフケアの重要性を強調されている．アレルギー性結膜炎は頻度が高いが，同様に細菌性，ウイルス性，クラミジアなどの感染性結膜炎も少なくない．アレルギー性結膜炎と感染性結膜炎との鑑別のポイントを強調され，両者を合併する可能性にも注意を払うべきと述べられている．眼科医が執筆した項目ではこれまでの知識を整理し，今後の展望を理解していただければと思う．皮膚科医が執筆された項目を熟読していただくことにより，アレルギー眼瞼炎の診療に新たな視点で臨むことができるのではないかと思う．〔福島敦樹〕