あたらしい眼科

特集●眼の先制医療あたらしい眼科33（4）：501〜510，2016重篤な眼合併症を伴うStevens-Johnson症候群の発症予測PossibilityofPreemptiveMedicineforStevens-JohnsonSyndromewithSevereOcularComplications上田真由美＊はじめに近年，病気の発症前にそれを予測し，予防的な対策を行うことにより病気の発症を予防する，あるいは遅らせるための先制医療が着目されている．本稿では，重篤な眼合併症を伴うStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnsonsyndrome：SJS）について，筆者らが10年以上かけて解明してきた本症候群の病態ならびに遺伝素因を解説し，先制医療への応用の可能性を述べる．I重篤な眼合併症を伴うStevens-Johnson症候群SJSは，突然の高熱，口内炎，結膜炎，皮膚の小さな発疹につづいて，全身の皮膚と粘膜に水疱とびらんを生じる急性の皮膚粘膜疾患である．中毒性表皮壊死症（toxicepidermalnecrolysis：TEN）の一部はSJSの重症型と考えられ，日本では皮疹の面積が10％未満のものをSJS，それ以上のものをTENとよぶ1）．1年あたり百万人に数人が発症する大変まれな疾患であるが，小児を含めあらゆる年齢に発症する．急性期に重篤な眼合併症（図1：偽膜ならびに角結膜上皮欠損の両方を認める重篤な結膜炎）を伴うのはSJS/TEN全体の約40％と報告されているが，その多くは慢性期に重篤な眼後遺症を生じる．重篤な眼後遺症としては，重症ドライアイ，睫毛乱生，眼瞼結膜の瘢痕形成，瞼球癒着，症例によっては角膜への結膜侵入または眼表面の角化による重度の視力障害があげられる（図2）．眼合併症ならびに眼後遺症を生じているSJSとTENの眼所見は類似し，急性期ならびに慢性期をとおして，眼所見から両者を鑑別することは困難である．眼科では，瘢痕性角結膜上皮症に至った慢性期の患者を診ることが多く，重篤な眼合併症を伴うSJSとTENを併せて広義のStevens-Johnson症候群と呼称している2）．IISJS⊘TENの原因薬剤とHLASJS/TENは，薬剤の投与が誘因となって発症することが多く，皮膚科からは，抗痛風薬であるアロプリノールや抗てんかん薬であるカルバマゼピンなどが代表的な原因薬剤として報告されている．しかし，アロプリノールで重篤な眼合併症を生じることは少なく3），カルバマゼピンによる重篤な眼合併症も多くはない．筆者らが，重篤な眼合併症・眼後遺症を伴うSJS/TEN患者を対象に行った調査では，約8割の患者が感冒様症状を自覚し，感冒様症状に対する薬剤投与が誘因となって発症していた4～6）．また，大変興味深いことに，諸外国のSJS/TENのヒト白血球型抗原（humanleucocyteantigen：HLA）解析の結果報告から，原因薬剤によりその遺伝素因が異なることもわかってきた．抗痛風薬であるアロプリノールによるSJS/TEN発症には，漢民族7），欧米人8），日本人9）でHLA-B＊58：01と強い関連があることが報告されている．また，抗てんかん薬であるカルマバゼピンによるSJS/TEN発症には，漢民族ではHLA-B＊15：0210）と関連があることが，欧米人，日本人ではHLA-A＊31：01と関連することが報告されている11,12）．また，京都府立医科大学で診療するSJS/TEN患者のうち，抗てんかん薬による発症はわずか5％であった13）．薬剤によって遺伝素因や眼合併症の有無が異なることは，それぞれの病態が異なる可能性を示している．つまり，現在，SJS/TENと診断されている患者は，複数の病態の集まりである可能性が示唆される（図3）．III感冒薬関連眼合併型SJSのHLA筆者らは，感冒薬に関連して発症し，重篤な眼合併症・眼後遺症を伴うSJS/TEN（以下，感冒薬関連眼合併型SJS）日本人患者151名ならびに健康コントロール639名を対象にHLA解析を行い，HLA-A＊02：06とHLA-B＊44：03が感冒薬関連眼合併型SJSと有意に関連することを明らかにした5）．とくにHLA-A＊02：06では，p値2.7×10−20，オッズ比5.6と強い関連が示された5）．大変興味深いことに，HLA-A＊02：06ならびにHLA-B＊44：03と感冒薬関連眼合併型SJSとの有意な関連は，同じ感冒薬に関連して発症していても，重篤な眼合併症・眼後遺症を伴わない症例では関連を認めなかった5）．また，重篤な眼合併症を伴っていても，感冒薬以外の薬剤による発症患者ではHLA-A＊02：06またはHLA-B＊44：03との関連を認めなかった5）．このことは，HLA-A＊02：06とHLA-B＊44：03との有意な関連は，感冒薬関連眼合併型SJSに特異的な遺伝素因であることを示唆している5）．続いて，韓国人，インド人，ブラジル人感冒薬関連眼合併型SJSサンプルを用いてHLA-A＊02：06またはHLA-B＊44：03との関連についての検証を行ったところ，韓国人感冒薬関連眼合併型SJSではHLA-A＊02：06と関連があり，インド人ならびにブラジル人（とくに欧米系ブラジル人）感冒薬関連眼合併型SJSでは，HLA-B＊44：03と強い関連が示された（表1）14）．インド人は，民族的には欧米人と同じCaucasianに属する．このことは，HLA-B＊44：03と感冒薬関連眼合併型SJSとの関連は欧米人でも認められる可能性が高いことを示しており，今後の解析が急がれる．IV感冒薬関連眼合併型SJSの疾患関連遺伝子上述のように感冒薬関連眼合併型SJS発症には，HLA-A＊02：06とHLA-B＊44：03が有意に関連し，本発症には遺伝素因が大きく関与することが示唆された．そこで，筆者らは，HLA解析に加えて，感冒薬関連眼合併型SJSを対象に遺伝子多型解析を行った．感冒薬関連眼合併型SJSでは，薬剤投与の前にウイルス感染症やマイコプラズマ感染症を思わせる感冒様症状を呈することが多い．また，急性期・慢性期ともにメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus：MRSA），メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis：MRSE）を高率に保菌し，眼表面炎症と感染症を生じやすい15）．このことより，筆者は，感冒薬関連眼合併型SJS発症の素因として自然免疫応答異常が関与している可能性を考えた．そこで，まず自然免疫関連遺伝子を候補遺伝子とした解析を行った．その結果，ウイルス感染に対する生体防御に大きく関与しているtolllikereceptor3（TLR3）の遺伝子多型との有意な関連が確認された16）．また，マウスモデルを用いた解析で，このTLR3は眼表面炎症ならびに皮膚炎症を促進していることがわかった．さらにその炎症促進には上皮系細胞が大きく関与していることが明らかとなった17,18）．第1回目の全ゲノム関連解析では，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）E2の受容体の一つであるEP3の遺伝子PTGER3の遺伝子多型との関連が確認された4）．このEP3については，マウスモデルを用いた解析により，眼表面上皮細胞や気道上皮，表皮細胞に強く発現しており，眼表面炎症や気道炎症，皮膚炎症を抑制していることが明らかとなっている19～21）．さらに，ヒト結膜組織のEP3の免疫染色を行ったところ，正常結膜ならびに結膜弛緩症，翼状片，化学外傷患者の結膜組織において，このEP3は結膜上皮に蛋白発現が強く認められるのとは対照的に，重篤な眼合併症を伴うSJS患者の結膜では著しくその蛋白発現は減弱していた（図4）22）．これらのことから，重篤な眼合併症を伴うSJS患者眼表面におけるEP3の発現の減弱が，慢性期にも継続するSJSの眼表面炎症に関与していることが推測される．さらに，感冒薬関連眼合併型SJSがさまざまな感冒薬で発症していることより，感冒薬（非ステロイド抗炎症薬やアセトアミノフェンなど）共通の作用機序であるPG抑制作用がその発症に大きく関与している可能性が示唆される．発症の遺伝素因がない人では，なんらかの微生物感染が生じても，正常の自然免疫応答が生じ，薬剤服用後に解熱・消炎が促進され，感冒は治癒する．しかし，発症にかかわる遺伝素因がある人に，なんらかの微生物感染が生じると異常な自然免疫応答が生じ，さらに薬剤服用が加わって，異常な免疫応答が助長され，重篤な眼合併症を伴うSJSを発症するのではないかと筆者は考えている（図5）15,23）．続いて筆者らは，アジア人向けに開発されたChipを用いて，感冒薬関連眼合併型SJS日本人患者117名ならびに健康コントロール691名を対象に再度全ゲノム関連解析を行った．その結果，感冒薬関連眼合併型SJSの発症に，IKZF1遺伝子が強く関与していることが明らかとなった（図6a）6）．韓国人，インド人感冒薬関連眼合併型SJSでもその有意な関連は確認されており，国際的に共通の疾患関連遺伝子であることがわかっている（図6b）6）．さらに，IKZF1遺伝子の遺伝子多型の機能解析を行ったところ，感冒薬関連眼合併型SJS患者に多い遺伝子型では，ドミナントネガティブ型のスプライシングバリアントの発現比率が低下することが示唆され，感冒薬関連眼合併型SJSの病態にIKZF1の機能亢進が関与している可能性が示唆された（図7）6）．感冒薬関連眼合併型SJSの病態へのIKZF1遺伝子の関連については，さらなる研究を継続している．V遺伝子間相互作用解析大変興味深いことに，HLA-A＊02：06とTLR3rs3775296TTの両方をもつとオッズ比は，35以上に上昇することが明らかとなった24）．そのため，ほかの組み合わせを模索したところ，HLA-A＊02：06とPTGER3rs1327464GAまたはAAの両方をもつとオッズ比は，10以上に上昇することがわかってきた25）．さらに，最近見つかった新規疾患関連遺伝子多型では，HLA-A＊02：06と両方をもつと，オッズ比は100以上に上昇することも示唆されている．これらの複数の遺伝子多型が組み合わさることにより，発症リスクが高まることを，遺伝子間相互作用があるという．筆者は，この遺伝子間相互作用を応用して，感冒薬関連眼合併型SJSの発症予測，つまり前もってハイリスクの人を予測することが可能になるのではないかと考え，研究を継続している（図8）．さらに，本疾患の発症に有意に関連することがわかっているいくつかの複数の疾患関連遺伝子には，機能的な相互作用があることも明らかとなっている．たとえば，EP3はTLR3を介した炎症を抑制していることが明らかとなっている（図9a）26）．また，ほかの疾患関連遺伝子についても，TLR3によって誘導されることもわかってきている．以上のことより，感冒薬関連眼合併型SJSの発症に複数の疾患関連遺伝子，ならびに，それらの遺伝子間相互作用が大きく関与している可能性が示唆される15）．つまり，生体内で複数の疾患関連遺伝子が遺伝子間ネットワークを構成し，ネットワークのバランスが良好であれば安定した生体内の恒常性が維持され，複数のリスク遺伝子多型を有する生体内ではネットワークのバランスが不安定になり，発症リスクにつながるのではないかと，筆者は考えている（図9b）．おわりに今後，さらに感冒薬関連眼合併型SJSの遺伝素因の解明を進めることにより，ハイリスクの人を前もって見つけだし，予防的な対策を行うことにより病気の発症を予防する先制医療，そして個人の遺伝情報に応じた最適な医療（オーダーメイド医療）が可能となることが期待される．また，同定された疾患関連遺伝子がどのように相互作用して本疾患の発症機序に関与しているかを明らかにすることは，疾患発症予防法ならびに新しい治療法の開発に大きく貢献するものと期待される．文献1）北見周，渡辺秀晃，末木博彦ほか：Stevens-Johnson症候群ならびに中毒性表皮壊死症の全国疫学調査─平成20年度厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）重症多形滲出性紅斑に関する調査研究─，日皮会誌：121：2467-2482,20112）上田真由美，外園千恵，木下茂：“難病”診療の最前線Stevens-Johnson症候群の診療ならびに病態解析．京都府立医科大学雑誌117：793-799,20083）LeeHS,UetaM,KimMKetal：Analysisofocularmanifestationandgeneticassociationofallopurinol-inducedStevens-JohnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysisinSouthKorea.Cornea35：199-204,20164）UetaM,SotozonoC,NakanoMetal：AssociationbetweenprostaglandinEreceptor3polymorphismsandStevens-Johnsonsyndromeidentifiedbymeansofagenome-wideassociationstudy.JAllergyClinImmunol126：1218-1225,20105）UetaM,KaniwaN,SotozonoCetal：IndependentstrongassociationofHLA-A＊02：06andHLA-B＊44：03withcoldmedicine-relatedStevens-Johnsonsyndromewithseveremucosalinvolvement.SciRep4：4862,20146）UetaM,SawaiH,SotozonoCetal：Newsusceptibilitygene,IKZF1,forcoldmedicine–relatedStevens-Johnsonsyndrome/toxicepidermalnecrolysiswithseveremucosalinvolvements.JAllergyClinImmunol135：1538-1545,20157）HungSI,ChungWH,LiouLBetal：HLA-B＊5801alleleasageneticmarkerforseverecutaneousadversereactionscausedbyallopurinol.ProcNatlAcadSciUSA102：4134-4139,20058）LonjouC,BorotN,SekulaPetal：AEuropeanstudyofHLA-BinStevens-Johnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysisrelatedtofivehigh-riskdrugs.PharmacogenetGenomics18：99-107,20089）TohkinM,KaniwaN,SaitoYetal：Awhole-genomeassociationstudyofmajordeterminantsforallopurinolrelatedStevens-JohnsonsyndromeandtoxicepidermalnecrolysisinJapanesepatients.PharmacogenomicsJ13：60-69,201310）ChungWH,HungSI,HongHSetal：Medicalgenetics：amarkerforStevens-Johnsonsyndrome.Nature428：486,200411）McCormackM,AlfirevecA,BourgeoisSetal：HLA-A＊3101andcarbamazepine-inducedhypersensitivityreactionsinEuropeans.NEnglJMed364：1134-1143,201112）OzekiT,MushirodaT,YowangAetal：Genome-wideassociationstudyidentifiesHLA-A＊3101alleleasageneticriskfactorforcarbamazepine-inducedcutaneousadversedrugreactionsinJapanesepopulation.HumMolGenet20：1034-1041,201113）UetaM：Stevens-Johnsonsyndromewithocularcomplication.biopharmaceuticsanddrughypersensitivity（MossilloP,PinziniJeds.）p129-150.NovaSciencePublishers,NewYork,201014）UetaM,KannabiranC,WakamatsuTHetal：Trans-ethnicstudyconfirmedindependentassociationsofHLA-A＊02：06andHLA-B＊44：03withcoldmedicine-relatedStevens-Johnsonsyndromewithsevereocularsurfacecomplications.SciRep4：5981,201415）UetaM,KinoshitaS：Ocularsurfaceinflammationisregulatedbyinnateimmunity.ProgRetinEyeRes31：551-575,201216）UetaM,SotozonoC,InatomiTetal：Tolllikereceptor3genepolymorphismsinJapanesepatientswithStevens-Johnsonsyndrome.BrJOphthalmol91：962-965,200717）UetaM,UematsuS,AkiraSetal：Toll-likereceptor3enhanceslate-phasereactionofexperimentalallergicconjunctivitis.JAllergyClinImmunol123：1187-1189,200918）NakamuraN,Tamagawa-MineokaR,UetaMetal：Tolllikereceptor3increasesallergicandirritantcontactdermatitis.JInvestDermatol135：411-417,201519）UetaM,MatsuokaT,NarumiyaSetal：ProstaglandinEreceptorsubtypeEP3inconjunctivalepitheliumregulateslate-phasereactionofexperimentalallergicconjunctivitis.JAllergyClinImmunol123：466-471,200920）KunikataT,YamaneH,SegiEetal：SuppressionofallergicinflammationbytheprostaglandinEreceptorsubtypeEP3.NatImmunol6：524-531,200521）HondaT,MatsuokaT,UetaMetal：ProstaglandinE（2）-EP（3）signalingsuppressesskininflammationinmurinecontacthypersensitivity.JAllergyClinImmunol124：809-818,200922）UetaM,SotozonoC,YokoiNetal：ProstaglandinEreceptorsubtypeEP3expressioninhumanconjunctivalepitheliumanditschangesinvariousocularsurfacedisorders.PLoSOne6：e25209,201123）上田真由美：眼科におけるStevens-Johnson症候群の病型ならびに遺伝素因．あたらしい眼科32：59-67,201524）UetaM,TokunagaK,SotozonoCetal：HLA-A＊0206withTLR3polymorphismsexertsmorethanadditiveeffectsinStevens-Johnsonsyndromewithsevereocularsurfacecomplications.PLoSOne7：e43650,201225）UetaM,KaniwaN,SotozonoCetal：HLA-A＊02：06andPTGER3polymorphismexertsadditiveeffectsincoldmedicine-relatedStevens-Johnsonsyndromewithsevereocularcomplications.HumanGenomeVariation2,Articlenumber：15023,201526）UetaM,TomiyaG,TokunagaKetal：EpistaticinteractionbetweenToll-likereceptor3（TLR3）andprostaglandinEreceptor3（PTGER3）genes.JAllergyClinImmunol129：1413-1416,2012501＊MayumiUeta：京都府立医科大学感覚器未来医療学〔別刷請求先〕上田真由美：〒602-0841京都市上京区河原町広小路上ル梶井町465京都府立医科大学感覚器未来医療学0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY図1眼後遺症を残す重篤な眼合併症を伴うSJS/TENの急性期の眼所見皮疹，粘膜疹とほぼ同時に両眼性の重度の結膜充血（a），角結膜上皮欠損（b），偽膜形成（c）を生じる．（文献23より転載）図2重篤な眼合併症を伴うSJS/TENの眼後遺症重篤な眼後遺症として，重症ドライアイ（a,b），眼瞼結膜の瘢痕形成（c），瞼球癒着（d），睫毛乱生（e：黄色矢印），症例によっては角膜への結膜侵入（f）または眼表面の角化（g）による重度の視力障害があげられる．502あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（20）図3原因薬剤によりSJS⊘TENの遺伝素因が異なる（文献6より転載）表1重篤な眼合併症を伴う感冒薬関連SJSとHLAとの関連（文献5，14を改変して転載）a．日本人感冒薬関連合併型SJSと健常コントロールとの比較HLAgenotype保持者頻度（％）重篤な眼合併症を伴う感冒薬関連SJS健常コントロールpOddsratio（95％CI）A＊02：0671/151（47.0％）87/639（13.6％）2.72E-205.63（3.81-8.33）B＊44：0339/151（25.8％）95/639（14.9％）0.001251.99（1.30-3.05）b．国際サンプル（インド，ブラジル，韓国）を用いた検証HLA-A＊02：06EthnicgroupCarrierfrequency（％）DominantmodelanalysisCM-SJS/TENwithSOCControlpOddsratio（95％CI）Indian1/20（5.0％）3/55（5.5％）0.9380.91（0.09-9.31）Brazilian0/39（0.00％）0/134（0.00％）──Korean11/31（35.5％）14/90（15.6％）0.01813.00（1.18-7.57）HLA-B＊44：03EthnicgroupCarrierfrequency（％）DominantmodelanalysisCM-SJS/TENwithSOCControlpOddsratio（95％CI）Indian12/20（60.0％）6/55（10.9％）1.07.E-0512.25（3.57-42.01）Brazilian10/39（25.6％）15/134（11.2％）0.02392.74（1.12-6.71）Korean6/31（19.4％）18/90（20.0％）0.9380.96（0.34-2.69）BrazilianCaucasian6⊘15（40.0％）⊘6⊘62（9.6％）⊘p＝0.0037,OR＝6.22（21）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016503結膜弛緩症患者の結膜慢性期SJS患者の結膜慢性期化学外傷患者の結膜亜急性期SJS患者の結膜図4重篤な眼合併症を伴うSJS/TEN患者の眼表面組織におけるEP3蛋白発現の減弱結膜弛緩症，化学外傷患者の結膜組織においてEP3蛋白は結膜上皮に強く認められるのとは対照的に，重篤な眼合併症を伴うSJS/TEN患者の結膜では著しくその蛋白発現は減弱している．（文献22より転載）504あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（22）図5重篤な眼合併症を伴うSJS⊘TENの発症機序についての仮説発症の遺伝子素因がない人では，なんらかの微生物感染が生じても，正常の自然免疫応答が生じ，薬剤服用後に解熱・消炎が促進され，感冒は治癒する．しかし，発症の遺伝子素因がある人に，なんらかの微生物感染が生じると異常な自然免疫応答が生じ，さらに薬剤服用が加わって，異常な免疫応答が助長され，SJSを発症する．（文献23より転載）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016505rs4917014遺伝子多型：発症しやすい高リスクタイプ（TT）を持つ人の観点から図6IKZF1遺伝子多型の機能解析a：感冒薬関連眼合併型SJS日本人患者117名ならびに健康コントロール691名を対象にした全ゲノム関連解析の結果（マンハッタンプロット）．既報のHLA領域に加えて，IKZF1遺伝子に強い関連を認めた．b：韓国人，インド人感冒薬関連眼合併型SJSでもその有意な関連が確認された．（文献6より転載）506あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（24）IKZF1は，遺伝子発現のときに複数のスプライシングバリアントが存在する図7感冒薬関連眼合併型SJS発症関連遺伝子IKZF1a：IKZF1遺伝子の代表的なスプライシングバリアント（IK1～IK4）．b：感冒薬関連眼合併型SJS患者に多い遺伝子型では，ドミナントネガティブ型のスプライシングバリアントの発現比率が低下している．（文献6より転載）疾患関連遺伝子の相互作用解析発症リスクを著明に上昇させるリスク遺伝子多型の組み合わせ図8遺伝子間相互作用を応用した感冒薬関連眼合併型SJSの発症予測HLA-A＊02：06とTLR3rs3775296TTの両方をもつとオッズ比は35以上に上昇，HLA-A＊02：06とPTGER3rs1327464GAまたはAAの両方をもつとオッズ比は10以上に上昇する．さらに，今後，新たに見つかる新規疾患関連遺伝子の組合せにより，さらにハイリスクの人の予測が可能となることが期待される．図9疾患関連遺伝子の相互作用a：EP3は，TLR3を介して産生されるさまざまな炎症性サイトカインの発現ならびに産生を抑制することにより炎症を抑制している．b：生体内で複数の疾患関連遺伝子が遺伝子間ネットワークを構成し，ネットワークのバランスが良好だと安定した生体内の恒常性が維持され，複数のリスク遺伝子多型を有すると，ネットワークのバランスが不安定になり，発症リスクにつながる．

特集●眼の先制医療あたらしい眼科33（4）：497〜500，2016加齢黄斑変性のゲノム発症予測PredictionofAge-RelatedMacularDegenerationbyGenomicStudy山城健児＊はじめに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は高齢者の50～100人に1人にみられる疾患であり，臨床医がその発症に遺伝的な背景があることを感じとることはあまりないのではないかと思う．しかし，AMDの発症に関与する遺伝子を発見するための研究は1990年代から広く行われてきており，2005年にはCFH遺伝子がその発症確率を2.5倍以上に上昇させる影響をもっている感受性遺伝子であることが発表され，補体系路の因子を対象とした治療薬の開発も始まった．その後の10年間でAMDに関するゲノム研究は飛躍的に進み，治療方法の開発だけではなく，新たな感受性遺伝子の発見が新たな病態解明や発症機序の解明につながり，AMDの表現形の人種差やサブタイプ（ポリープ状脈絡膜血管症；polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV，網膜血管腫様増殖；retinalangiomatousproliferation：RAP）ごとの発症機序の違いを遺伝子によって説明できるのではないかとも期待されている．さらに遺伝子診断による発症予測や，治療反応性を予測できる遺伝子の発見による個別化医療の実現などの臨床応用の可能性も大きい．また，倫理的な問題はあるが複数の感受性遺伝子を調べることでAMD発症のリスクを予測することは可能であり，どういった遺伝子がAMD発症に関与しているのかを知っておくことは眼科医として重要である．I加齢黄斑変性の発症にかかわる遺伝子現在わかっているAMDの発症に関与する遺伝子を表1にまとめた1）．補体系遺伝子（CFH，CFI，C9，C2/CFB,C3）や脂質代謝系遺伝子（LIPC,CETP,APOE，TIMP3），新生血管関連遺伝子（ADAMTS9，VEGFA，MMP9）のほかにも，さまざまな遺伝子の多型がAMDの発症に関連していると考えられている．ただし表1に載せた遺伝子の半数近くが2016年の2月に発表されたばかりのもので，これらの遺伝子すべてが本当にAMDの発症に関与しているかどうかについては，まだ追試による検証が必要な段階である．表1にはおもに白人で調べられたオッズ比を記載しており，このオッズ比からはARMS2/HTRA1とCFHがAMDの発症に非常に大きな影響を与えており，次にC9やC2/CFBといった補体系の遺伝子が重要であることがわかる．一方で，アジア人を対象に行った研究結果のなかからオッズ比が高い順に感受性遺伝子を列挙すると，ARMS2/HTRA1とCFHの次に重要な遺伝子は脂質代謝にかかわるCETPとなっている（表2）2,3）．この違いが白人とアジア人ではAMDの発症機序に違いがあることを示しているのか，体質や生活習慣の違いがそれぞれのAMD発症に影響を与える遺伝子の違いにつながっているのか，今後の研究で明らかにしていく必要がある．表2中のC6orf223，SLC44A4，FGD6についてはアジア人でのみAMDの発症に関与していると報告されており，白人を対象にした研究ではAMDの感受性遺伝子としては報告されていきていない．まずほかのアジア人サンプルを用いて本当にAMDの感受性遺伝であるのかどうかを検証すべきであり，白人ではこれらの遺伝子が本当にAMDの発症に関与していないのかどうかについても検証されるべきである．これらの遺伝子がアジア人でのみ発見されてきた理由として，アジア人に多いPCVの感受性遺伝子であるという可能性もあり，さらに検討していく必要があるといえる．IIPCVとRAPの感受性遺伝子の特徴PCVはアジア人のAMDの半数近くを占めるサブタイプで，典型的なAMDとは治療反応性が違うことから，発症機序にも違いがあるのではないかと考えられている．そこで，これまでにPCVと典型AMDの違いをゲノム研究であきらかにしようという試みが行われてきている．PCVと典型AMDではARMS2/HTRA1のリスクアレルがPCVのほうが少ないという報告は多数あり4,5），ARMS2/HTRA1がどのようにAMDの発症に関与しているのかが解明されれば，PCVと典型AMDとの決定的な違いが明らかになるのかもしれない．また，PCVと典型AMDの違いを説明できる可能性のある遺伝子としては，ほかにELN6）やCD367,8）が報告されているが，ELNについては表3にまとめるように追試の結果が大幅に異なっており9,10），白人では典型AMDにもPCVにも無関係であることも示されている11）ことから，PCVと典型AMDとの違いを説明できる遺伝子とはいえなさそうである．同様にCD36についてもPCVと典型AMDとの違いを説明できる遺伝子である可能性は低いと考えられる．AMDは白人では女性に多く，アジア人では男性に多いことはよく知られているが，RAPはアジア人でも女性に多く，ほぼ全例が両眼発症をきたすという点で，PCVや典型AMDとは大きく異なる表現形である．このRAP患者についてはARMS2/HTRA1のリスクアレルをほぼ90％がもっているということを複数の研究結果が示しており4,10,12），平均的な日本人ではそのリスクアレルの頻度が40％程度であることを考えると，ARMS2/HTRA1の影響を非常に強く受けていることがわかる．ARMS2/HTRA1に関する基礎研究が進めば，RAPの病態もさらに明らかになっていくかもしれない．III萎縮型加齢黄斑変性と滲出型加齢黄斑変性の違い白人には萎縮型AMDが多く，アジア人には滲出型AMDが多い．しかし，もちろん白人に滲出型AMDが生じることはあり，アジア人に萎縮型AMDが生じることもある．萎縮型，滲出型ともにドルーゼンを元にして生じており，感受性遺伝子も共通していることから，萎縮型AMDが生じる機序と滲出型AMDが生じる機序はどこまでが同じでどこからが違うのかという問題はいまだに解明されていない．最近になって，MMP9が萎縮型AMDの発症には無関係で，滲出型AMDの発症にのみ影響を与えているということが発表された1）．追試による検証は必要であるが，萎縮型AMDを発症しやすい眼と滲出型AMDを発症しやすい眼とを見分ける検査方法も開発できるかもしれない．IV僚眼の発症予測現時点でわかっている感受性遺伝子とそのオッズ比から，AMDの発症予測はかなり高い精度で可能である．しかし，発症予測をしたところで，確実に発症を予防できる方法が確立されているわけでもなく，倫理的な問題から発症予測を行うことはできない．一方，片眼発症のAMD患者に対して僚眼の発症予測を行うと，すでに発症しているAMDの治療をどの程度積極的に行うのか，どの程度の頻度で僚眼の眼底検査を行うのかといった治療方針を決定する際の補助となり得る．図1はARMS2遺伝子のA69S多型を調べることで片眼AMD発症患者をGG群，GT群，TT群に分類して僚眼の発症を生存曲線で表したものである13）．10年以上経過観察すると，GG群では僚眼発症が10％程度であるのに対して，GTでは50％程度，TT群では70％程度に僚眼発症していることがわかる．さらに図2のようにARMS2，CFH，TNFRSF10A，VEGFA，CFIの5つの遺伝子の多型を調べて，それぞれのオッズ比をもとにGeneticRiskScoreを計算すると，さらにその予測精度を向上させることもできる14）．今後は片眼にAMDを発症した患者に対して遺伝子診断を行い，僚眼の発症予測を行って治療方針を決定していくべきであろう．おわりにAMDの感受性遺伝子そのものを研究するゲノム研究はそろそろ終わりそうで，AMD感受性遺伝子の候補はほぼ出揃ったと考えられる．今後はこの遺伝子の診断を臨床的にどう応用するかを検討していく必要があり，ゲノム研究がよりよい医療の提供に役立っていく段階にさしかかっていると考えられる．文献1）FritscheLG,IglW,CookeBaileyJNetal：Alargegenome-wideassociationstudyofage-relatedmaculardegenerationhighlightscontributionsofrareandcommonvariants.NatGenet48：134-1343,20162）ChengCY,YamashiroK,ChenLGetal：Newlociandcodingvariantsconferriskforage-relatedmaculardegenerationinEastAsians.NatCommun6：6063,20153）NakataI,YamashiroK,Akagi-KurashigeYetal：Associationofgeneticvariantson8p21and4q12withagerelatedmaculardegenerationinAsianpopulations.InvestOphthalmolVisSci53：6576-6581,20124）HayashiH,YamashiroK,GotohNetal：CFHandARMS2variationsinage-relatedmaculardegeneration,polypoidalchoroidalvasculopathy,andretinalangiomatousproliferation.InvestOphthalmolVisSci51：5914-5919,20105）MaL,TangFY,ChuWKetal：Associationofgeneticvariantswithpolypoidalchoroidalvasculopathy：Asystematicreviewandupdatedmeta-analysis.Ophthalmology122：1854-1865,20156）KondoN,HondaS,IshibashiKetal：Elastingenepolymorphismsinneovascularage-relatedmaculardegenerationandpolypoidalchoroidalvasculopathy.InvestOphthalmolVisSci49：1101-1105,20087）KondoN,HondaS,KunoSetal：PositiveassociationofcommonvariantsinCD36withneovascularage-relatedmaculardegeneration.Aging（AlbanyNY）1：266-274,20098）BesshoH,HondaS,KondoNetal：TheassociationofCD36variantswithpolypoidalchoroidalvasculopathycomparedtotypicalneovascularage-relatedmaculardegeneration.MolVis18：121-127,20129）YamashiroK,MoriK,NakataIetal：Associationofelastingenepolymorphismtoage-relatedmaculardegenerationandpolypoidalchoroidalvasculopathy.InvestOphthalmolVisSci52：8780-8784,201110）TanakaK,NakayamaT,YuzawaMetal：Analysisofcandidategenesforage-relatedmaculardegenerationsubtypesintheJ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特集●眼の先制医療あたらしい眼科33（4）：491〜495，2016緑内障の先制医療─その夢とハードル─PreemptiveMedicineinGlaucoma─HopeandHurdles─田代啓＊はじめに緑内障の先制医療には大いなる夢もあり，ハードルもある（図1,表1）．緑内障は日本人の中途失明原因1位の疾患であり，有病率は加齢に伴って増加し，多治見スタディによると40歳以上で約5％，70歳以上では約10％を占める1）．日本人の緑内障の約7割が主病型の広義原発開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障と狭義原発開放隅角緑内障からなる）である．本稿では主として広義原発開放隅角緑内障について述べる．I緑内障の先制医療の課題とはQOV（qualityofvision）やQOL（qualityoflife）にかかわる重要性のみならず，高齢者が外傷を負うおもな原因の一つが視野欠損を含む視覚の障害であるところから，高齢者が社会のさまざまな役割を担う必要が議論される昨今，疾病や外傷の後遺症のために高齢者の社会参加が阻まれることを防止するためにも，緑内障の先制医療の実現が強く望まれる疾患である．同様にニーズが高いアルツハイマー（Alzheimer）病の先制医療の実現が，患者のケアと家族への支えの医療福祉負担軽減につながることがおもに期待されるのに対し，緑内障の先制医療の実現は，社会貢献を担う勤労可能な労働人口を増加させることも期待されるという特色を有する．先制医療の必要性が痛切に理解されながらも，利用可能な介入方法候補に乏しい疾患が多いなか，緑内障の先制医療は，すでに主流の緑内障対策のコンセプトになっている早期発見と早期治療を前倒しして発症前の介入をすれば，比較的低侵襲，低コストで先制医療スキームが成り立つのが特色である．緑内障は先制医療の実現までの技術的ハードルが比較的低い疾患の一つである．緑内障の先制医療の実現のために必要なのは，発症リスク予測である．緑内障のゲノム研究の進展によって，発症リスクの予測は原理的には実現可能なレベルに近づいている．視野欠損を起こしていない未病状態での介入開始基準の策定が今後必要である．緑内障薬の発症前投与の安全性に配慮したガイドライン策定と，緑内障薬の発症前投与による長期予後の評価方法の確立も課題である．先制医療の全過程に関するガイドラインなどの制度と倫理の整備性も，7年以上の長期にわたるフォローと評価など，従来の制度や倫理の枠に収まらない部分もあるので，これからの努力によって越えてゆくべき重要なハードルである．発症リスクの予測方法が近い将来に確立されることによって，緑内障の先制医療は実現可能な多くのステップの積み重ねでトータルとして実現可能となる．それは，眼科医とその周辺がこれまでよりも多忙になることを意味するが，眼科学的なQOVとQOLのみならず，社会貢献を担う勤労可能な労働人口を増加させる貢献するという点にも理解を深めて対応されることを願いたい．また，先制医療で緑内障対応を前倒しにすることは，有病率が5％ならば，発症リスク検査の参加者の5％に視野欠損が見いだされ，眼底像や眼圧など諸所見とあわせて緑内障と診断されることが想定され，早期発見，早期治療の充実に直結する（図1）．II緑内障の発症のメカニズム広義原発開放隅角緑内障は，網膜の神経節細胞とよばれる1種類のニューロンが死滅することで，その責任範囲の視野欠損が起こる．視野欠損は病態のfinalcommonpathwayであり診断の必須項目でもある．視野欠損緑内障の原因が多因子であっても，網膜の神経節細胞の死滅が共通する発症機序である．網膜の神経節細胞が死滅する原因の一つは，高眼圧である．現在使用されているすべての緑内障点眼薬は根治療法ではなく対症療法であり，眼圧降下を効能としている．高眼圧になると網膜の神経節細胞死が起こる機序は不明である．しかし，眼圧が「teenagerange」といわれる13～19mmHgの「高め」の範囲以下の正常とされる眼圧でも網膜の神経節細胞の死滅は起こり，正常眼圧緑内障を発症するので，眼圧以外の神経節細胞死の原因も想定されるが，現時点ではその詳細は不明である．既存の緑内障点眼薬が，高眼圧の狭義原発開放隅角緑内障のみならず正常眼圧緑内障に対しても視野欠損進行を遅らせることに有効であることも興味深い．神経節細胞死の機序と眼圧を高める機序が一部重複している可能性と，眼圧は正常とされている範囲からさらに低下させると神経節細胞死が減る可能性の2つの仮説が想起されるが詳細は不明である．網膜の神経節細胞死滅の原因が多因子であることが，広義原発開放隅角緑内障を多因子疾患たらしめている本質だと言い換えることができる．網膜の1個1個の神経節細胞死自体は直接に観察または計測不可能であるが，神経節細胞死の結果による眼底像の変化は観察可能と考察されている．また，もともと視神経径や視神経形状には個人差があり，これら眼底所見を総合してある程度の発症リスク予測が可能になることは語られ続けているが，まだ実現していない．III緑内障の病因ほかの多因子疾患と同様，緑内障の病因は，ゲノム寄与と環境寄与に二分できる．緑内障は家族歴，遺伝傾向が古くから知られていて，疫学的にも血縁者の一致率が高いのでゲノム寄与率が高いことが想定される2,3）が，養子縁組が多い欧米諸国での「身長のゲノム寄与率は8割から9割である4）」といったゲノム寄与率の決定に威力を発揮している「双子養子追跡研究」の結果は，緑内障ではまだ報告されていないので，緑内障のゲノム寄与率は未確定である．広義原発開放隅角緑内障の原因遺伝子同定研究は，緑内障を自然発症する遺伝的発症モデル動物が知られていないので，もっぱらヒトでの解析に頼っている．ほかの多因子疾患と同様，2008年以前は，家系を利用するアプローチと候補遺伝子を調べるアプローチによって研究結果がもたらされた．当時話題になったオプチニューリンやミオシリンやWDR36などの緑内障関連遺伝子候補は，大規模ゲノムワイド関連解析（genomewideassociationstudy：GWAS）ではどの人種でも再現されなかった5～10）．小集団での疾患とのかかわりが否定されたわけではないが，広汎な緑内障の一般的な変異としては確認されなかった．2009年以降，使用する検体数と関連解析結果の信頼度をオッズ比の関数として算出する検出力計算が，現実を強く反映することがわかってきた．たとえばオッズ比1.4のマーカーsinglenucleotidepolymorphism（SNP，一塩基多型）をGWASで検出した際，それが40％以上の確率で真であるために必要な検体数は2,000例以上である．Affymetrix社とIllumina社は，2004年のヒトゲノム全塩基配列決定プロジェクトとその後のゲノムの個体差同定のためのHapMapProjectの重要な成果であるヒトのSNPの位置の同定結果を素早く反映したマイクロアレイを開発した．それを用いたGWASの結果が，筆者らの2009年の世界初の広義原発開放隅角緑内障のAffymetrix社500Kチップと別集団バリデーションのIllumina社チップを用いた症例1,519例と陰性例857例を解析した本格的GWASの報告を嚆矢として5），2015年までに世界で22論文発表されている6）．広義原発開放隅角緑内障とCDKN2B-AS1領域の関連を見いだしたメルボルン大学のBurdonらの報告7），CDKN2B-AS1領域は広義原発開放隅角緑内障全体と正常眼圧緑内障に関連するが，狭義原発開放隅角緑内障には関連しないとする筆者らの報告8）あたりが，正常眼圧緑内障と狭義原発開放隅角緑内障は別疾患なのか，眼圧は異なるが一つの疾患単位なのかという眼科学的課題へのゲノム学からの答えとして学問的に重要である．一方で，例数が多く検出力の計算上は正しい結論を導ける可能性が高い多施設共同研究では，CDKN2B-AS1領域は広義原発開放隅角緑内障全体，正常眼圧緑内障，狭義原発開放隅角緑内障のいずれとも関連するとの結果となる傾向がある9,10）．多施設が参加する共同研究では臨床的診断の基準を一定に揃えることが困難で，正常眼圧緑内障，狭義原発開放隅角緑内障の境界が曖昧になった結果を反映してしまっている可能性があるので，今後注意深い議論が必要である．広義原発開放隅角緑内障のGWAS結果は，他の多因子疾患GWAS結果と同様に別研究や別人種で再現性が高く6～10），信頼性が高い．疾患の病因を考察していくうえでの千年後も結果が揺るがない人類にとっての知的な資産として，緑内障SNPマーカーがGWAS研究によって蓄積されつつあるといえる6）．しかしながら，ほかの多因子疾患のGWAS結果の活用が地味なのと同様，GWASで得られたSNPマーカーの相互の関係を紡いで緑内障の病因論に寄与することはまだ実現していない．その理由として，他の多因子疾患のGWAS結果と同様，信頼できるGWAS研究の結果同定されたSNPマーカー群の以下の2つの特色がある．①大半がイントロンや遺伝子間領域など非翻訳領域に存在するため，遺伝子にコードされた蛋白質の機能を緑内障の病因説明に使えない．周辺500kbに遺伝子が存在しないことすらある．GWAS研究の結果同定されたSNPマーカーは発現制御にかかわると推察されているが，現時点では制御の対象遺伝子が不明である．CDKN2B-AS1領域の場合も，ノンコーディングなので，なんらかの発現制御をしていると推察されるが詳細は不明である．②同定されたSNPマーカーのオッズ比の平均値は1.1と1.2の間であり，かなり低い．多因子疾患は本当に多因子だと明らかになってきた．実は，CDKN2B-AS1のオッズ比は諸研究で1.6～2.1と報告され6～10），その値は有病率が3％以上の大型多因子疾患のGWASで同定されたSNPマーカーのオッズ比としては最高値なのであるが，それだけでは医学的に有効な発症リスク予測は困難である．それ以外のSNPマーカーは1.4以下のオッズ比であり，平均値は結局1.2以下となる．今後さらに，集団における頻度が低い（minorallelefrequencyが低い）SNPマーカー多数の寄与を念頭に，国際協力を含めたGWAS研究の進展によって同定されるSNPマーカーが増加するとともに，緑内障発症SNPマーカー群と病因との関係が解明されて人類にとっての医学的価値が高まっていくことが期待される．そこには，神経節細胞死阻止などを機序とする新しい治療薬開発のシーズが含まれていることが推察され，今後の展開が待たれる．IV原発開放隅角緑内障の先制的介入法加齢と飲酒と喫煙を除くと，原発開放隅角緑内障の先制的介入に使える生活習慣は現時点では知られていない8）．運動や塩分摂取制限のようなほかの多因子疾患で介入に使用される生活習慣の改善指導の候補が，原発開放隅角緑内障では見当たらないので，介入方法としては1日30秒ほどの点眼が中心となる．粘り強い努力を要する生活習慣の改善を求められないということを，むしろメリットと捉えることが可能である．V緑内障に対する先制医療の可能性緑内障の先制医療の実現が有望視される理由（表1）は，安価で簡便で検出力に優れた発症リスク予測の実現が有望であること，フォローで発症と進行を検出・確認する低侵襲で信頼度の高い検査がすでに確立されていること，海外の臨床試験EarlyManifestGlaucomaTrial（EMGT）などの結果から，点眼薬による介入で眼圧を下げることにより長期予後が改善されるとのコンセンサスがあること11），先制的介入に使用できることが大いに期待できる点眼薬が多種類存在することによる．有害事象への対応をしっかりすることを前提に，点眼の侵襲性は，さまざまな他の多因子疾患の先制医療の介入方法に比べて低い部類と考えられることと，その費用が比較的安価であることも実現が有望視される理由である．視野進行をフォロー検査することにより，介入の効果を緑内障の病態のfinalcommonpathwayで診断の定義でもある視野欠損を指標に評価できることも，緑内障の先制医療が他の先制医療に先行して実現して，手本を示すような発展を期待される重要な点である．しかもそれは，患者にとって肝心なQOVとQOLの向上と完全にオーバーラップする．おわりに緑内障先制医療と同様に待ち望まれるアルツハイマー病の先制医療と緑内障の先制医療の展望を比較すると，緑内障の先制医療の実現可能性に向けての立ち位置が恵まれていることが読み取れる（表2）．介入方法が存在していて，先制医療にも有効性と安全性を確認したうえで転用できる可能性が大いにあることは意義深い．恵まれた立ち位置にある緑内障の先制医療の実現が期待される．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）TielschJM,KatzJ,SommerAetal：Familyhistoryandriskofprimaryopenangleglaucoma.TheBaltimoreEyeSurvey.ArchOphthalmol112：69-73,19943）WangX,HarmonJ,ZabrieskieNetal：UsingtheUtahPopulationDatabasetoassessfamilialriskofprimaryopenangleglaucoma.VisionRes50：2391-2395,20104）SilventoinenK,SammalistoS,PerolaMetal：Heritabilityofadultbodyheight：Acomparativestudyoftwincohortsineightcountries.TwinRes6：399-408,20035）NakanoM,IkedaY,TaniguchiTetal：Threesusceptiblelociassociatedwithprimaryopen-angleglaucomaidentifiedbygenome-wideassociationstudyinJapanesepopulation.ProcNatlAcadSciUSA106：12838-12842,20096）Abu-AmeroK,KondkarAA,ChalamKV：Anupdatedreviewonthegeneticsofprimaryopenangleglaucoma.IntJMolSci16：28886-28911,20157）BurdonKP,MacgregorS,HewittAWetal：GenomewideassociationstudyidentifiessusceptibilitylociforopenangleglaucomaatTMCO1andCDKN2B-AS1.NatGenet43：574-578,20118）NakanoM,IkedaY,TokudaYetal：CommonvariantsinCDKN2B-AS1associatedwithoptic-nervevulnerabilityofglaucomaidentifiedbygenome-wideassociationstudiesinJapanese.PLoSOne7：e33389,20129）WiggsJL,YaspanBL,HauserMAetal：Commonvariantsat9p21and8q22areassociatedwithincreasedsusceptibilitytoopticnervedegenerationinglaucoma.PLoSGenet8：e1002654,201210）ChenY,LinY,VithanaENetal：CommonvariantsnearABCA1andinPMM2areassociatedwithprimaryopenangleglaucoma.NatGenet46：1115-1119,201411）LeskeMC,HeijlA,HymanLetal：EarlyManifestGlaucomaTrial：designandbaselinedata.Ophthalmology106：2144-2153,1999＊KeiTashiro：京都府立医科大学大学院医学研究科ゲノム医科学〔別刷請求先〕田代啓：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科ゲノム医科学0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（9）491先制医療用緑内障発症予測健診は未実現研究進行中発症リスク予測が実現すれば眼科医による眼底検査・視野検査点眼による先制介入既に発症介入せずフィードバック従来通り介入へ発症遅延をモニターする追跡研究発症可能性「低」発症可能性「高」欠損陰性欠損陽性発症可能性「高」or「低」図1緑内障に対する先制医療の可能性492あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（10）表1緑内障の先制医療実現に向けての課題現状と展望発症予測ゲノム検査による発症リスク予測が研究中診断方法発症リスク予測で可能性が高い場合の精密検査として視神経乳頭形状と視野検査がすでにある介入方法緑内障点眼薬がすでに存在する．先制医療での有効性は未検証介入方法の侵襲性比較的低い．安全確保と安全なプロトコール策定が課題介入の有効性検証7〜20年スパンの追跡研究による検証が大切より良い介入方法より良い発症遅延と進行遅延効果を示す新しい点眼薬の開発が望まれる表2緑内障とアルツハイマー病の比較緑内障アルツハイマー病Finalcommonpathway網膜神経節細胞死脳内（コリン作動性）ニューロン死症状視野欠損痴呆ゲノム寄与高有画像眼底像読影MRI，CTによる脳萎縮，老人斑，神経原線維変化のPETスキャンによる画像検査が進歩原因一部で高眼圧アミロイドb質沈着，タウ蛋白質沈着，一部で循環障害予兆一部で高眼圧軽度認知機能障害介入方法点眼薬が存在医薬品が4種類許可されているが，広く有効な介入方法は存在せずより良い介入方法さらに有効な点眼薬開発を期待開発を期待（11）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016493494あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（12）（13）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016495

特集●眼の先制医療あたらしい眼科33（4）：485〜489，2016先制医療とは何か，いまなぜそれが必要なのかPreemptiveMedicine─WhyItisofGreatImportanceNow─井村裕夫＊はじめに現在，日本の医療制度は大きな転換期にさしかかっている．それは第二次世界大戦の後に生まれた団塊の世代が，すべて65歳を超え，経済活動から引退し始めているからである．今後10年経過すると，この人たちがすべて75歳以上の後期高齢者となる．75歳を超えると医療費，介護費が急速に増加することが知られている．しかも出生率は低い値にとどまっているので，15～64歳のいわゆる生産年齢人口は減少の一途をたどっていく．現在，生産年齢人口4.7人が1人の75歳以上の高齢者を支えているが，その比率は2025年には3.3人，2055年には1.9人となる．しかも生産年齢人口が減るので，当然GDPは減少し，医療制度，介護制度をどう持続可能なものにしていくかが，深刻な課題となって，われわれの眼前に横たわっている1）．医学も当然それに向けて，重点課題を変えていかねばならない．一つの解決法は，いわゆる健康寿命を延伸することによって，医療費，介護費を節減することである．そのためには，高齢者の生活の質（qualityoflife：QOL）を低下させ，介護を必要とする状態にする非感染性疾患（non-communicabledisease：NCD）への対策を進めることである．NCDに対してわが国では，生活習慣病という言葉が広く用いられている．これは人々に生活習慣の改善を促すという意味ではわかりやすいが，学問的にはその範囲を決めることがむずかしい概念である．したがって，本稿では，国際的に広く用いられているNCDを使用することとする．INCDはどのようにして起こるのかNCDは感染症，外傷，中毒以外の疾患の総称で，きわめて範囲が広い．ここでは高齢者に多く，死亡率（mortality）を高めるか，介護を必要とする病態（morbidity）をきたす疾患を対象とする．表1はそのなかで，比較的症例数が多いものを取り上げて示したものである．眼科疾患としては，糖尿病，高血圧，動脈硬化などの全身疾患に伴うものと，加齢黄斑変性，緑内障などの眼科に特有の疾患とがある．NCDは，一般に遺伝素因と環境因子が相互作用して，発症すると考えられている．遺伝素因の研究は，標準ヒトゲノムの解読が終わった今世紀初頭から，活発に展開された．とくに一塩基多型（singlenucleotidepolymorphism：SNPs）と疾患の関連を解明する全ゲノム関連解析（genewideassociationstudy：GWAS）が，過去10年余りの間に全世界で，ヒトの表現型や疾患を対象として活発に展開された2）．ゲノムには図1に示すようにさまざまな多型があるが，そのなかで疾患との関連でもっとも注目されてきたのが，SNPsである．SNPとは1つの塩基（例えばグアニンがシトシンに）置換されたものをいう．こうしたSNPsを指標として，きわめて多くの症例を対象として疾患との関連を検討するのが，GWASである．もし関連を証明できれば，その近傍に病因遺伝子があると考えられるからである．過去10年余りにわたって，さまざまなNCD，あるいは身長，髪の色などの表現型とSNPsの関係について，多くのGWAS研究が行われて，多数の疾患関連SNPsが同定された．しかし，このようにして見出された個々のSNPの影響力は一般に小さいが，そのなかでもかなり高いオッヅ比（病気へのかかりやすさ）をもつSNPsが見出されたのは，アルツハイマー病と加齢黄斑変性である．アルツハイマー病では，アポリポ蛋白Eのe4がリスクを著しく高めるし3），加齢黄斑変性では補体Hの突然変異（第1染色体）とARMS2/HTRA1の多型（第10染色体）を，多くの例がもっていることが明らかになっている4）．もちろん両疾患とも，他にも多数の関連するSNPsが報告されている．最近，とくに米国ではインターネットで申し込むと，疾患関連遺伝子を調べるDTC（direct-to-consumer）遺伝子検査が盛んになっており，そのほとんどで加齢黄斑変性の検査が含まれている5）．しかし，たとえ陽性であっても，単に疾患へのリスクが高いことを示すものであって，診断に応用できるものではないし，米国眼科学会も推奨していないと聞いている．この2つの疾患を除くと，ほとんどの疾患の場合，多数のSNPsの関連が報告されているが，その影響力は低く，遺伝のごく一部を説明できるに過ぎない．この現象は，見つからない遺伝率（missingheritability）という言葉で表現され，その理由が種々議論されている6）．結局，単一遺伝子病を除いて，いわゆるcommondiseaseの遺伝構成（geneticarchitecture）はきわめて複雑で，その解明には，まだ少し時間がかかると考えられる．他方，NCDの発症には環境因子の影響も大きい．たとえば加齢黄斑変性では，喫煙，食事，心血管系疾患，血清脂質などの環境因子が，リスクを高めるとされている7）．環境因子の影響がきわめて大きいのは，2型糖尿病（以下単に糖尿病としたのは，2型）である．それは，現在経済発展の著しい東アジア諸国，インド，アラブ諸国などで糖尿病が急増し，糖尿病津波（diabetestsunami）という言葉で，そのインパクトの大きさが表現されていることからも明らかである．環境因子は，人生のさまざまな時期に，おそらく少し違った形で働くものと考えられる．たとえば胎生期，あるいは生後の早期の栄養状態が不良であると，成人になってから肥満しやすく，メタボリック・シンドローム，虚血性心疾患，高血圧，糖尿病，高脂血症，腎疾患などのリスクが増大することが，多くの疫学的研究や動物実験で明らかにされている8,9）．これは早期の環境が不良であると，それに適応できるようプログラムされるが，そうした人が後に豊かな環境で生活すると，さまざまな疾患が発生すると理解されている．発展途上国で糖尿病が急増している現象の，少なくとも一部はこのプログラミングで説明できる．現在，この現象はDOHaD（developmentaloriginofhealthanddisease：健康や疾患が発育の過程に起因しているという学説）学説とよばれ，日本でも学会が発足している8,9）．眼科に特有の疾患が，このように発育期の環境の影響を受けるか否かは，筆者の知るかぎりまだ知られていない．NCDは遺伝構成と環境因子の複雑な相互関係で起こることは確実であるが，環境因子も人生のそれぞれの時期で，異なった影響を及ぼしている可能性が考えられる．IINCDの自然史NCDの多くは遺伝素因を背景として，環境因子の影響を受けながら，長い経過の後に発症する．そこに加齢という要因も働く場合も少なくない．たとえばアルツハイマー病でも加齢黄斑変性でも，高齢になって発症するものが圧倒的に多い．したがって一般に，長い発症前状態があると考えられる．一例をあげてみよう．糖尿病は，現在糖負荷試験を行って血糖を測定するか，一定期間の血糖値を反映するヘモグロビンA1cを測定して診断する．しかし，糖尿病は遺伝素因を背景として起こり，しかも胎生期など早期な環境の影響を受けることが確実とみられているので，長い発症前状態があると考えられ，これを糖尿病前症（prediabetes）と呼ぶ．しかし，糖尿病前症は，現在のところ，発症してから振り返って（レトロスぺクティブに）しか診断ができない．もし前症の診断が可能となれば，発症防止ができると期待されるので，種々研究が進められている．もう1つ例をあげてみよう．高齢社会の大きな問題は，認知症であるが，そのなかでもっとも数が多いのはアルツハイマー病である．アルツハイマー病の成因はなお完全には解明されていないが，脳内にアミロイドb（Ab）という蛋白質が蓄積し，それによって神経細胞死が誘導されて起こるとする考え方が有力である．アルツハイマー病は，図2に示すように，発症する5年ぐらい前から軽度の認知機能の障害をきたすことが知られており，軽度認知機能障害（mildcognitiveimpairment：MCI）とよばれる．ところがMCIの20年ぐらい前から，脳内にAbが蓄積していることが，神経解剖学的に知られるようになった．これに少し遅れて，タウ蛋白質が脳内に蓄積し，やがてMCIの状態となる1）．現在，Abは陽電子断層撮影（positronemissiontomography：PET）によって検出することが可能になっている．また，脳脊髄液中のAb/タウ比を測定することによっても診断が可能である．したがって，心身ともに異常がみられない時期に，発症前アルツハイマー病（preclinicalAlzheimer’disease）を診断することが可能になっている．今後の課題は有効な薬剤の開発であって，現在アメリカでは，一部の薬剤の治験が進められている．図3は，一般的なNCDの自然史を，模式的に示したものである．多くのNCDは遺伝素因に，環境因子が働いて発症するものと考えられる．少なくとも一部の疾患では，早期の環境によってプログラムされ，発症リスクが高まる．そして長い経過のなかで少しずつ進行して，preclinicalな状態となる．もしこの状態で診断可能であれば，介入することによって発症を阻止するか，遅らせることが可能になると考えられる．これが先制医療である．III先制医療とは先制医療は，一種の予防である．しかし，従来の予防が集団の予防であるのとは異なり，個の予防をめざしたものである．もう少し説明すると，NCDの予防についての先駆的研究は，米国のFramingham研究である．第二次世界大戦後，増え続ける心筋梗塞に対処するため，ボストン近郊のFraminghamで，5,000人あまりの住民を対象として，前向きコホート研究が実施された．その結果，心筋梗塞のリスク因子（実はこの言葉もこの研究で生まれたのであるが）として，高コレステロール血症（脂質異常症），高血圧，喫煙，肥満，左室肥大が重要であることが明らかにされた．そこで心筋梗塞の予防法として，これらの因子を避けるか，治療することが試みられ，成果が上げられた．この結果は，集団としてみると正しい．リスクの多い人に心筋梗塞が多いことは確かである．しかし，個々の人についてみると，リスクが多くても発症しない人もあるし，リスクがゼロまたは1つでも，発症する人もある．それが集団の予防法であることの限界であり，予防医学の問題点として残る．これに対して個の予防法である先制医療は，その人の遺伝的特徴，バイオマーカー（病気の進行の程度を示す指標）などを用いて，水面下で進行しつつある病気を予測し，その時点で介入することによって，発症を遅らせるか，防止することをめざしたものである1,2）．先に例としてあげたアルツハイマー病では，遺伝子検査である程度ハイリスク群を選別し，臨床症状が現れる前に予測診断することが可能となっている．今後薬剤の開発やその他の手法で介入することができれば，発症を遅らせるか，防ぐことが可能になると期待される．これが先制医療であり，個の予防，あるいは予測診断による医療ということも可能である．今後遺伝子の研究がさらに進み，環境因子の影響も明らかになれば，より正確な予防が可能になる．その意味で，精密予防（preciseprevention）といってよいかもしれない．先制医療には，レベルを考える必要がある場合も存在する9）．たとえば冠動脈硬化症という立場からみれば，遺伝素因からハイリスクと考えられる人に対し脂質異常症，高血圧などの治療をするのがレベル1といえる．そして冠動脈血栓の危険を未然に予測して，介入治療するのがレベル2である．血栓に対しもし簡単なバイオマーカーがみつかれば，疑わしい人に画像診断を行って，梗塞を未然に防ぐことが可能となる．心筋梗塞という立場からみれば，このレベル2が先制医療ということになる．同様のことは，骨粗鬆症と骨折の関係として考えることもできる．IV先制医療を実現するために先制医療は究極の医療であるが，それを実現するためにはまださまざまな研究が必要である．第1に，遺伝素因の解明を続けなければならない．現在，次世代シークエンサーが導入されて，ヒトゲノムの全体あるいはエクソームな解析が進みつつある．commondiseaseの遺伝構成はかなり複雑であると考えられるので，まだもう少し時間を必要とするであろう．第2に，遺伝子の発現調節に働くエピジェネティクスの研究は，まだ始まったばかりといってよい．眼科領域でも，まだ研究は少ないであろう．すでに述べた胎生期または生後初期の環境が，後年のNCDに影響するのは，エピジェネテイックな変化によることが動物実験で報告されているし，ヒトのデータも出はじめている．遺伝構成と環境因子の相互作用は，加齢黄斑変性も含め多くの疾患で研究されているが，そのなかでもエピジェネティクスの役割は重要である．第3に，潜在性に進行しているNCDを予測できるバイオマーカーの開発が，不可欠である．血液中の蛋白質，脂質，ヌクレオチドなどの物質だけでなく，PET，MRIなどの画像など，さまざまな指標が用いられるであろう．眼科の場合には直接眼底を見ることができるので，独特のバイオマーカーの開発に期待がもたれている．第4に，前向きコホート研究，とくにゲノム情報を基盤にしたコホート研究は，ゲノムと環境因子の相互作用，発症前に予測できるバイオマーカーの開発，介入方法の有効性の評価など多くの情報を提供してくれるものと期待される．イギリス，中国などで大規模なゲノム・コホート研究が始まっており，米国でもオバマ大統領のお声がかりで100万人ゲノム・コホートの計画が進んでいる．わが国では，東北メディカル・メガバンク構想が進んでいるが，全国的な協力体制が不十分であり，早急に体制を整備する必要がある．というのも人類は小集団が全世界に拡散したため，いわゆる創始者効果（初期の1人の人の遺伝子が集団の中に短時間で広がる現象）が顕著で，集団（人種）の間でかなりの遺伝構成の相違がある可能性が大きいからである．第5に，疾患によって異なるが，新しい薬物の開発が必要になる場合が多いと考えられる．もちろん生活習慣の改善など，被薬物的な介入が望ましいが，それには限界がある場合が多いであろう．今後ゲノム，エピゲノムなどの情報が集積されれば，それに基づいた創薬が期待できる．たとえば加齢黄斑変性のように，有力な病因遺伝子がみつかれば，それを標的とした創薬の道が開ける可能性がある．しかし，その道は決して平坦なものではないであろう．このように先制医療を実現するためには，まだなさねばならないことが多く残されている．しかしバイオマーカーの優れたものがみつからなくてもある程度推測できるし，介入治療も現在の他の疾患に対する治療法を転用すること（repositioning）によって，一定の効果をあげうることも期待できる．高齢化が急速に進むなかで，たとえローテク技術であっても，できるところから手をつけていくことが必要であろう．先制医療はすべてのNCDに対して必要であるが，いったん発症すると回復がむずかしいものに対して，とくに重点化するべきであろう．その代表はアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患，閉塞性肺疾患，腎不全などである．眼科疾患でも加齢黄斑変性，緑内障など，回復困難なものが少なくない．また，発症すると生命の危険をもたらし，重篤な後遺症をきたすものとして，心筋梗塞や脳血管障害がある．さらに，直接生命の危険はないとしてもQOLを低下させ，ひいては寿命に影響するものとして骨折がある．V結び―新しいヘルスケアの確立をめざして先制医療を実現し，健康寿命の長い社会を実現するためには，ヘルスケアのあり方を変えていかねばならない．重要な点は，治療医学から予防医学への転換である．現在の医療制度では，医師を含め医療提供者の大部分は病院または診療所で，不調を訴えてくる人を待ちかまえている．いわば，人々が病気になるのを待って，診療行為を行っているわけである．しかしそれでは，先制医療を実現することはできないし，高齢者が要介護状態になるのを防ぐことはできない．医療は，受け身から能動的姿勢に転換することを求められている．それと同時に，先制医療を実現するためには，現在の個人（患者）と医療機関の関係のみでなく，社会のあらゆる組織，自治体，企業，NPO法人が疾患の予防に関与するものにしていかねばならない．政府も段階的に，予防措置に診療報酬を配分するよう考えていかねばならない．健康長寿社会は，社会のすべての人が能動的に参加しなければ成り立たないものであるといってよいであろう．文献1）井村裕夫編：日本の未来を拓く医療─治療医学から先制医療へ─．診断と治療社，20122）井村裕夫，稲垣暢也編：発症前に診断し介入する先制医療実現のための医学研究．羊土社，20153）ChourakiV,SeshadriS：GeneticsofAlzheimer’sdisease.AdvGenet87：245-294,20144）JamesRM,ClarkSJ：Age-relatedmaculardegeneration：genome-wideassociationstudiestotranslation.GenetMedonlinepublication20155）SanfilippoPG,KearusLS,WrightPetal：Currentlandscapeofdirect-to-consumergenetictestinganditsroleinophthalmology：areview.ClinExpOphthalmol43：578-590,20156）ZaitlenN,KraftP：Heritabilityinthegenome-wideassociationera.HumGenet131：1655-1664,20127）SobrinL,SeddonJM：Natureandnurture-genesandenvironment-predictonsetandprogressionofmaculardegeneration.ProgRetinEyeRes40：1-15,20148）ImuraH：Lifecoursehealthcareandpreemptiveapproachinnon-communicablediseases.ProcJpnAcadSerBPhysBiolSci89：462-473,20139）GluckmanP,HansonM：Developmentaloriginofhealthanddisease.CambridgeUnivPress,Cambridge,2006＊HirooImura：公益財団法人先端医療振興財団〔別刷請求先〕井村裕夫：〒650-0047兵庫県神戸市中央区港島南町2-2公益財団法人先端医療振興財団0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（3）485表1加齢に伴う慢性疾患（non︲communicablediseases）癌心・血管系疾患糖尿病，高血圧/メタボリック・シンドローム認知症，その他の神経変性疾患閉塞性肺疾患骨・関節疾患，サルコペニア感覚器（眼・耳）疾患ATGGCGTTAATGGCCTTA500ヌクレオチド以上一塩基多型（SNPs）コピー数多型（CopyNumberVariant）その他の多型欠失，挿入，逆位など図1ゲノムの多型の種類図2アルツハイマー病における脳病変の進行の模式図認知症の症状が出た段階を0年とし，さかのぼって表した．脳の構造の変化は明らかな萎縮，PETでのfluorodeoxyglucose（FDG）の取り込みの減少を示す．図3慢性非感染性疾患の一般的な発症の経過遺伝素因，胎生期または生後初期のプログラミングとその後の環境の影響によって次第に進行し，あるレベルに達すると発症する．一次予防は発症前に介入して発症を防ぐもの，二次予防は発症後早期に診断し，疾患の進行を防ぐものである．（日本の未来を拓く医療─治療医学から先制医療へ─．p14，図10，診断と治療社，2012より引用）（5）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016487488あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（6）（7）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016489

●序説あたらしい眼科33（4）：483，2016眼の先制医療PreemptiveMedicineforEyeDiseases木下茂＊大野京子＊＊先制医療（preemptivemedicine）とは，病気が発症する前になんらかの手段で高い確率でそれを予測し，適切な対策と介入により発症を遅らせる，あるいは疾患の重症化を抑えるような医療の概念を示した言葉である．これは個の医療（personalizedmedicine）あるいは個別化医療（precisionmedicine）などとも共通した考え方であり，治療や介護にかかる全体的な費用を抑制する取り組みでもあるとされている．この先制医療は医学・医療の方向として論理的であるのみならず，健康長寿社会をめざすわが国の近未来の医療政策としても必須の取り組みとなってくる．先制医療のターゲットとなる疾患としては，高齢者の生活の質を低下させ，介護を必要な状態とさせる非感染性疾患（non-communicabledisease：NCD），たとえば高血圧，動脈硬化，糖尿病などが代表的であり，遺伝素因と環境素因の研究からこれら疾病の先制医療的解決の糸口が見いだされつつある．このNCDは，全身疾患では生活習慣病ともよばれており，眼科領域で考えれば加齢黄斑変性，緑内障，糖尿病網膜症などが当てはまると思われる．さて，今回の特集では，まず，先制医療の提唱者である井村裕夫先生（元京都大学総長）にその概念を全身疾患の代表例などから紹介していただき，先制医療と従来の予防医療との違いなどについて解説していただいた．さらに，この概念が医療政策として必要な理由についても触れていただいた．緑内障の先制医療については田代啓先生（京都府立医科大学ゲノム医学）に，緑内障にかかわる一般的な遺伝素因のみならず，最近発見された原発開放隅角緑内障にかかわるいくつかの重要なSNPs（singlenucleotidepolymorphisms）などを紹介していただき，発症前診断，進行予測などに使用するSNPs解析の重要性について解説いただいた．加齢黄斑変性の先制医療については，山城健児先生（京都大学）に加齢黄斑変性にかかわるいくつかの重要なSNPsについて，人種差間による表現型の違い，発症前診断，進行予測などを解説いただいた．Stevens-Johnson症候群の発症予測は上田真由美先生（京都府立医科大学）にお願いした．内容はStevens-Johnson症候群の発症にかかわるHLA，自然免疫系にかかわるSNPs，人種差，発症前予測などに使用可能なSNPsなどであり，そのチップ開発の重要性についても解説いただいた．角膜内皮疾患の代表であるFuchs角膜内皮ジストロフィについては奥村直毅先生（同志社大学）に責任遺伝子の要約とともに，最近注目を集めているTCF4を代表とする感受性遺伝子を見すえた近未来的な治療法の取り組みなどを提言していただいた．ドライアイの先制医療については川島素子先生，坪田一男先生（慶応義塾大学）にドライアイ全般の先制医療について概説していただき，抗酸化的アプローチなどのさまざまな抗加齢医学的治療法を紹介いただいた．強度近視の先制医療については長岡奈都子先生，諸星計先生，大野京子先生（東京医科歯科大学）に強度近視の感受性遺伝子，強度近視のリスクや対処法などを解説いただいた．ぶどう膜炎の治療については現時点で先制医療に結びつくと考えられるものは少ないが，河越龍方先生，水木信久先生（横浜市立大学）に，交感性眼炎ならびにVogt-小柳-原田病と関与の深いHLA型を紹介いただき，これら疾患の発症予測などについて先制医療的に解説していただいた．さらに丸山和一先生（東北大学）には眼サルコイドーシスについて常在細菌と考えられていたアクネ菌などの疾患への関与，そしてホスト感受性についても論じていただいた．この特集をとおして，先制医療という言葉が読者に新鮮なものとして伝わり，先制医療という概念が近未来を見すえた医療として読者に受け止められることを期待する．＊ShigeruKinoshita：京都府立医科大学感覚器未来医療学＊＊KyokoOhno-Matsui：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科眼科学分野（1）4830910-1810/16/¥100/頁/JCOPY