あたらしい眼科

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋鈴木久晴377.灌流ハイドレーション（HYUIPテクニック）善行すずき眼科／日本医科大学白内障手術において，切開創周囲の角膜実質に灌流液を注入するハイドレーションは日常でしばしば用いられる手技である．しかし，ハイドレーションは術中の器具の出し入れによる前房虚脱の防止にはならない．そこで灌流ポートを用いてハイドレーションを行い，前房虚脱を防ぎ，かつ切開創の自己閉鎖をうながす方法を提案する．●はじめに白内障手術において，自己閉鎖創の構築は重要である．角膜切開や経結膜強角膜切開は通常，スリットナイフによる一面切開で行うことが多いが，強角膜三面切開に比べて自己閉鎖しにくい場合がある．その場合，通常我々は切開創周囲の角膜実質に対して灌流液を注入し，意図的に浮腫を作り出す，いわゆるハイドレーションによって切開創の自己閉鎖をうながしている．しかし，この操作は通常，眼内レンズ（intraocularlens：IOL）を挿入した後に施行されため，術中の器具の出し入れ時の切開創の安定化にはつながらない．術中において，我々はIOL挿入後にIAチップによって眼内を洗浄後，チップを抜くと同時に前房が虚脱することをしばしば経験する．この現象は，IOLが角膜内皮へ衝突することによる角膜内皮へのダメージのみならず，眼外の汚染された水が逆流することによる前房内への細菌の迷入も否定できない．よって，IAチップを抜く前にハイドレーションを行い，前房虚脱を防ぎ，かつ自己閉鎖を強固にする方法を開発するに至った．●灌流ポートによるハイドレーション超音波チップ，IAチップのスリーブには灌流液を眼内に流すためのポートがある．この灌流を用いて，ハイドレーションができないだろうかと考えた．そこで筆者らは，チップを抜く前に灌流ポートを切開創の左右（図1），上下に対して5～10秒ずつ押し当てた後に，一度チップを前房内に戻して前房深度と切開創が安定した後に（図2），一気に引き抜くというテクニックを開発し，この手技をHydrationUsingIrrigationPort（HYUIP）テクニックと名付けた．HYUIPテクニックを用いることによって，切開創に対して術中にハイドレーションを施行することができ，切開創の自己閉鎖率を向上させるだけでなく，チップを抜いた際の前房虚脱を防ぐことができる可能性がある．●HYUIPテクニックの欠点とコツHYUIPテクニックは通常の針で行うハイドレーショ図1HYUIPテクニック1灌流ポートやや上向きにして左側（a）と右側（b）に押し当てる．（79）あたらしい眼科Vol.35，No.4，20184970910-1810/18/\100/頁/JCOPY図2HYUIPテクニック2灌流ポートを上方（a）に押し当てた後に，前房にチップを戻し（b），一気に引き抜く．図3MQAによる漏出の確認切開創に対して平行にMQAを軽く押し当て，漏出を確認するとともに，乱れた外方弁，内方弁を正常の位置に戻す．この操作により，さらに自己閉鎖しやすくなる．ンに比べて水圧は低いと考えられるため，実質浮腫の程度は弱いと考えられる．よって，切開創が短い症例や軽い創口熱傷を起こしている症例は自己閉鎖を得られない場合もある．この場合は，通常の鈍針で行うハイドレーションを追加することとなる．しかし，その際でも，通常のハイドレーションよりもわずかな灌流液の注入で自己閉鎖を得られることが多い．また，HYUIPテクニックを行う際には浮腫が広がっていく状態を把握しにくいが，眼球をやや下転させ，切開創をやや持ち上げる感覚で灌流ポートを押し当てることにより，顕微鏡の光が角膜に反射し，ある程度の浮腫の広がりを実感できるとともに自己閉鎖率が上がる傾向がある．また，上記のようにやや切開創が短くなってしまった場合などは，通常よりやや長めに押し当てるようにしている．そして，通常チップを抜いたのちに，MQAにて切開創の外方弁を軽く圧迫し，漏出を確認するが（図3），この操作は切開創の形態を整える効果があり，その後に角膜サイドポートより灌流液を注入して眼圧を調整すると，より強固な自己閉鎖を得られる．●まとめ針を使わないハイドレーションであるHYUIPテクニックを紹介した．本手技は，白内障手術を完投できる術者であれば誰でも施行することができる．そして，針による通常のハイドレーションに比べて，ある一点に圧力が加わらないので，Descemet膜.離などの合併症を防げる可能性もあり，安全な手技と考える．ぜひ一度お試しいただければ幸いである．

提供コンタクトレンズセミナーコンタクトレンズ処方さらなる一歩監修／下村嘉一42.コンタクトレンズ処方のための角膜形状解析糸井素純道玄坂糸井眼科医院●はじめに角膜形状解析は，コンタクトレンズ（CL）処方前のスクリーニング検査，CL処方後の経過観察で施行されることが多いが，ハードコンタクトレンズ（HCL）処方におけるトライアルレンズの選択にも応用することができる．●CL処方前のスクリーニング検査CL処方前に，円錐角膜，ペルーシド角膜辺縁変性に代表される角膜形態異常を伴う疾患，高度角膜乱視，ドライアイによる角膜不正乱視，CL装用による角膜変形（CLinducedcornealwarpage）などを把握し，CL処方が可能であるか，どのタイプのCLが適切であるかを判断する．CL装用による顕著な角膜変形（図1）を認める場合は，角膜変形が回復するまでCLの装用を中止し，回復したことを確認後に処方する．●CL処方後の経過観察HCLだけではなく，ソフトコンタクトレンズ（SCL）も角膜形状変化をもたらす（図2）．HCLの動きが悪く，固着しているようなケースでは，角膜形状解析装置でレンズエッジに相当する部位に圧痕が観察できる．CL装用による変形は，角膜前面だけではなく，角膜後面にも及ぶことがある．SCL装用による角膜変形は，一般にHCLに比べて軽度であるが，固着が強いと裸眼視力や矯正視力の変動をもたらす．酸素透過性の低いSCLを装用すると，短期的には角膜浮腫による角膜厚の増加がみられ，長期的には慢性の酸素不足による角膜の菲薄化，角膜不正乱視がみられることがある．●HCL処方におけるトライアルレンズの選択HCL処方を成功させるためには，個々の角膜形状に合わせて，最適なベースカーブ（basecurve：BC）とレンズ径を選択しなければならない．一般にHCL処方におけるトライアルレンズは，標準となるレンズ径のトライアルレンズからケラトメータの値の中間値，あるいは弱主経線値を参考にBCを選択する．選択されたトライアルレンズを装用し，フルオレセインパターンやレンズの動きから，規格（BC，レンズ径）を変更していき，最（77）0910-1810/18/\100/頁/JCOPY図1ハードコンタクトレ図21日使い捨てソフトンズの下方固着によコンタクトレンズ装る角膜変形用者にみられた角膜プラチドリング式角膜形状変形解析装置KeratronScoutプラチドリング式角膜形状（Optikon社）のinstanta-解析装置KeratronScoutneousradius表示．（Optikon社）のinstanta-neousradius表示．適なフィッティングとなった規格のトライアルレンズで追加矯正視力検査を行い，最終処方レンズのBC，レンズ径，レンズ度数を決定する．しかし，この方法で最初のトライアルレンズのBCを選択すると，最終的な規格を決定するまでに，何回も変更しなければならないことがある．これはケラトメータの値が角膜中央部（直径3mm）に限局された曲率半径であって，角膜全体の形状を反映していないためである．角膜中央部だけではなく，角膜形状解析装置を利用して角膜全体の形状を測定できれば，より精度の高いトライアルレンズのBCの選択が可能となる．角膜形状解析装置を利用したHCL処方におけるトライアルレンズのBCの選択方法を紹介する．ただし，角膜形状解析装置が算出したBCの値をそのまま最終処方の規格とするのではなく，必ずトライアルレンズを装用し，フルオレセインパターンやレンズの動きから最終処方のレンズの規格を決定しなければならない．①角膜形状解析装置が算出するインデックスを利用する方法正常角膜に対して球面HCLを処方するときに有用と考えられ，ほとんどの角膜形状解析装置で算出されるbest.tsphere（BFS）を紹介する．BFSは角膜形状（高さデータ）を三次元座標に展開し，最小二乗法にて自動算出され，角膜全体（360°の経線方向）の平均化されたあたらしい眼科Vol.35，No.4，2018495図3プラチドリング式角膜形状解析装置PR.8000のコンタクトレンズ処方プログラム角膜のカーブを表す．算出方法にはいくつかの方法があるが，Float法（BFSを角膜頂点に固定せずに，角膜とBFSの間の隙間をもっとも小さくする）が角膜形状にもっともフィットするように算出しており，球面HCLをパラレルフィッティングで処方しようとするときのトライアルレンズのBC選択に利用できる．②角膜形状解析装置付属のCL処方プログラム角膜形状解析装置付属のCL処方プログラムは，国内外でいくつかの報告がある1～3）．機種ごとにプログラムは異なり，その詳細は明らかにされていない．図3はプラチドリング式角膜形状解析装置PR-8000（サンコンタクトレンズ）のCL処方プログラム，図4は前眼部光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）CASIA（トーメーコーポレーション）を利用したHCL処方プログラムである．これらのソフトウェアプログラムの中には，正常角膜のみならず，円錐角膜に代表される角膜形態異常疾患に対するHCL処方にも応用できるものもある．また，選択されたHCLによるフルオレセ図4前眼部光干渉断層計CASIA付属の球面ハードコンタクトレンズのトライアルレンズのベースカーブ選択プログラムベースカーブがレンズ径別に表示される（○）．インパターンをシュミレーションできるプログラムを付属している角膜形状解析装置もあり，トライアルレンズを装用する前に，どのようなフルオレセインパターンになるのかを推測することができる（図3）．文献1）桂真理，山本優，松川正視ほか：自動角膜形状解析装置（システムフォルム200）によるHCL処方．日コレ誌28：139-143,19862）猪原博之，前田直之，渡辺仁ほか：近視及び近視性乱視症例に対するビデオケラトスコープによる高ガス透過性コンタクトレンズ自動処方．日コレ誌39：209-213,19973）糸井素純，上田栄子，深沢広愛ほか：前眼部OCTを利用した球面HCL処方におけるトライアルレンズのBC選択プログラム．日コレ誌55：2-6,2013PAS104

写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦407.若年者に発症した上輪部角結膜炎松本佳保里横井則彦京都府立医科大学眼科図2図1のシェーマ①リサミングリーンで染色される病変部②血管の蛇行・拡張がみられる．図1術前の前眼部写真上方球結膜の血管の蛇行・拡張がみられる．リサミングリーン染色で角膜輪部を主体とする染色所見を認める．図4病理組織結果左：ヘマトキシリン・エオジン染色で結膜上皮の多層化・肥厚（.）がみられる．右：PAS染色で杯細胞密度の減少（○）がみられる．図3術後3カ月の前眼部写真上方球結膜の血管蛇行・拡張は消失し，リサミングリーン染色で染色所見はみられない．（75）あたらしい眼科Vol.35，No.4，20184930910-1810/18/\100/頁/JCOPY症例は20歳，女性で，両眼の結膜充血，眼脂の増加，眼瞼腫脹を主訴に当院を受診した．0.1％フルオロメトロン点眼液で2カ月間，点眼加療を行ったが改善がみられず，自覚症状はさらに増悪した．細隙灯顕微鏡所見では，上方球結膜に高度の血管の蛇行・拡張を伴う炎症所見がみられ，リサミングリーン染色で充血部に染色所見がみられることから上輪部角結膜炎（superi-orlimbickeratoconjunctivitis：SLK）と診断した（図1,2）．血液検査で甲状腺関連ホルモン（T3，T4，TSH）および抗TSHレセプター抗体を調べたが正常範囲で，甲状腺疾患は否定的であった．また，角膜上皮障害および両側球結膜上皮障害はなく，涙液減少型ドライアイの合併も否定的であった．SLKに対し0.1％フルオロメトロン点眼液，レバミピド懸濁点眼液，ジクアホソルナトリウム点眼液の併用や，治療用ソフトコンタクトレンズ装用も試みたが，症状改善が得られなかったため，外科的治療を行った．手術は，まずリサミングリーン染色で結膜病変部を確認し，結膜下の局所麻酔後に輪部から2mmの位置で，10時から14時にかけて弧状の結膜切開を行い，Tenon.を切除し，結膜弛緩の程度を把握したうえで，病変部の結膜を舟型に切除した．切除結膜断端は9-0絹糸で縫合した．術後は，リサミングリーン染色にて病変部の染色は消失し，症状および病変部の炎症所見は徐々に改善した（図3）．手術時の結膜切片組織は上皮の多層化と肥厚およびPAS染色で杯細胞密度の減少がみられ（図4），組織学的にもSLKに矛盾しない所見が得られた．SLKは一般的に30～55歳に好発するとされ，今回の症例のように若年者に発症することはまれである．また，両眼性で女性に発症することが多い．上眼瞼縁から瞼板下溝に至る眼瞼結膜には，瞬目時に角膜表面と摩擦を生じる部位があり，lidwiperとよばれる1）．一方，lidwiper後方の眼瞼結膜と眼球結膜の間には，健常眼では瞬目時に摩擦を生じない間隙（Kessingspace）が存在する．SLKでは，上方球結膜の強膜からの.離（上方の結膜弛緩症）が指摘されており2），上方の結膜弛緩によって，Kessingspaceが狭まり，瞬目時に摩擦亢進が生じていると考えられる．つまり，SLKの本質的な発症メカニズムとして，Kessingspaceでの摩擦亢進を考えることができる2）．また，この考えに基づけば，摩擦亢進に続発する炎症が，上方球結膜の弛緩，眼瞼結膜の浮腫および乳頭形成をうながし，さらに摩擦が増強するという悪循環を想定することができる．SLKの治療として，人工涙液，ステロイド，ビタミンA，N-アセチルシステイン，レバミピド，血清などの点眼治療，治療用ソフトコンタクトレンズの装用や涙点プラグ治療などの非観血的治療があり，効果的とされる．一方，外科的治療として，病変部の切除，熱焼灼，上方結膜弛緩の解消を目的とした結膜切除3）などが知られ，それらの効果が報告されている．そして，これらの外科治療は，先の考えに立てば，すべてKessingspaceの再建につながるものであり，Kessingspaceでの摩擦亢進の解除が持続する改善をもたらしていると考えられる．文献1）KorbDR,GreinerJV,HermanJPetal：Lid-wiperepithe-liopathyanddry-eyesymptomsincontactlenswearers.CLAOJ28：211-216,20022）横井則彦：糸状角膜炎・上輪部角結膜炎．角結膜疾患の治療戦略─薬物治療と手術の最前線（島﨑潤編），p277-290，医学書院，20163）YokoiN,KomuroA,MaruyamaKetal：Newsurgicaltreatmentforsuperiorlimbickeratoconjunctivitisanditsassociationwithconjunctivochalasis.AmJOphthalmol135：303-308,2003

ロービジョンLowVisionCareforRetinalDegenerativeDiseases三浦玄＊山本修一＊はじめにWHO（世界保健機関）は，両眼視で矯正視力が0.05以上0.3未満の状態をロービジョンと定義しているが，その定義に従えば，眼科外来にはロービジョンの範疇となる網膜変性患者が少なからず存在する．視力が良好であっても，視野障害や夜盲，羞明などによって日常生活に支障をきたしている患者を含めると，ロービジョンケアの対象者はさらに多くなる．そのなかで，実際にロービジョンケアを活用できている患者は果たしてどのくらい存在しているだろうか．網膜変性疾患に対する治療法開発の研究は着実に進歩しており，治療法の確立への期待は大きい．しかし，将来的に遺伝子治療や，再生医療，人工網膜，その他の新薬などの臨床応用が実現したとしても，すべての症例に適用できるとは限らず，また適用できたとしても視機能の改善は当面は限定的であると推測される．つまり，治療後も大幅なqualityoflife（QOL）の向上には至らず，なんらかの形でロービジョンケアが必要となる．そのため，今後の網膜変性診療において，ロービジョンケアの重要性がさらに高まっていくと推測される．千葉大学病院眼科ロービジョン外来の受診患者の疾患内訳は，網膜色素変性53％，加齢黄斑変性17％，糖尿病網膜症11％と，70％以上が網膜疾患となっている．本項では，そのような特色のある当科で行っているロービジョン診療の概要と，今後の展望について，経験を交えて述べる．Iニーズの把握網膜色素変性や黄斑ジストロフィをはじめとする網膜変性疾患の種類は多岐にわたるが，その多くは夜盲や羞明，色覚異常，視力・視野障害をきたすため，それらの症状に対するケアが中心となる．具体的には，人混みでぶつかる，足下が見づらい，階段を踏みはずす，読み書きの際に行を飛ばしてしまうといった視力・視野障害に起因する症状や，横断歩道が判別しづらい，信号や洋服の色が判別しづらいなど，コントラスト感度の低下や色覚異常から生じる症状が比較的多く聞かれる．当然ながら患者個々の視機能障害の程度はさまざまであり，視機能障害の進行度，疾患や症状による違いはもちろんのこと，年齢，職業，趣味，性格，遺伝形式，家族構成によっても必要なケアが異なってくる．そのため，まずは各症例の背景とニーズを把握することからロービジョンケアが始まる．当科では患者のニーズの把握のためにチェックリスト（図1）を作成し，ロービジョン外来の受診前に行う問診の際に，患者に記入してもらっている．II社会保障制度の案内と申請視覚障害者に対する支給対象には，「補装具」と「日常生活用具」がある．「補装具」とは，障害者の機能を補完・代償するための，個々に合わせる必要がある用具，つまり義眼，矯正＊GenMiura&＊ShuichiYamamoto：千葉大学大学院医学研究院眼科学〔別刷請求先〕三浦玄：〒260-8670千葉県千葉市中央区亥鼻1-8-1千葉大学大学院医学研究院眼科学0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（65）483ロービジョン外来チェックリストオリエンテーション日（月日）面談看護師（）色付項目は医師記入LV外来予約日月日（）：主治医IDTEL（購入時の連絡用）本人家族名前＊ロービジョン外来時同席者【有（）・無】＊キーパーソン【】＊千葉市の場住所…（）市（区（）群（）町・合）村眼科病名依頼目的助成対象＊患者へ身体障害者手帳【視覚】《無・有（）級⇒視力・視野》手帳持参説明指定難病指定難病の疾患名対象疾（無・有→申請《済・申請中・無》）.【】別紙参患照対象疾「障害者総合支援法」の対象疾患【有（）・無】.別紙参患照現在使用中の補助具眼鏡・遮光眼鏡・拡大鏡・拡大読書器・白杖・その他（）室内でまぶしいですか？はい時々いいえ屋外でまぶしいですか？はい時々いいえ信号の色がわかりますか？はい時々いいえお一人で外出はできますか？はい時々いいえ人や障害物にぶつからず歩けますか？はい時々いいえテレビの人の顔は見えますか？はい時々いいえ新聞の本文の字は読めますか？はい時々いいえ署名を書けますか？はい時々いいえ携帯電話の使用に不便がありますか？はい時々いいえ料理などで不便がありますか？はい時々いいえ値段は見えますか？はい時々いいえお金の識別はできますか？はい時々いいえパソコン画面は見えますか？はい時々いいえ◎その他・特記事項図1ロービジョン外来チェックリストロービジョン外来受診前に記入してもらい，患者の背景やニーズを把握している．治療推進事業に代わり，平成26年に「難病の患者に対する医療等に関する法律」が成立し，平成27年より施行されている．網膜変性疾患としては，旧事業からある「網膜色素変性」に加え，平成27年7月からは「黄斑ジストロフィ」が追加となっている．臨床調査個人票の記載要領は，難病情報センターのHPからダウンロードできる（http://www.nanbyou.or.jp/）．また，経済的な負担を軽減するため，障害年金制度を利用することも検討する．障害年金とは，病気やケガによって一定の障害の状態があり，生活や仕事が制限されるようになった場合に受け取ることができる年金であり，申請に際しては，年金の未納がなく，初診日の証明ができ，その初診日において65歳未満である必要がある．障害年金には「障害基礎年金」と「障害厚生年金」があり，障害のため初めて医師の診療を受けた時に，国民年金に加入していた場合は障害基礎年金が，厚生年金に加入していた場合は障害厚生年金が請求できる．2018年1月現在では，障害基礎年金の額は，1級で年額974,125円＋子の加算（子の人数で決まる額），2級は年額779,300円＋子の加算となっている．障害厚生年金の額は，報酬や等級，配偶者の加給年金額によって異なる．また，障害年金の申請に用いる等級は，身体障害者申請時の基準とは異なることにも注意が必要である．ここまで来たら，次に患者個々のニーズへの対応へと進む．IIIロービジョン外来で行っていること当科ロービジョン外来で普段行っている内容を以下に示す．①屈折矯正②拡大鏡および拡大読書器の試用・選定③遮光眼鏡の処方④補装具および日常生活用具支給の案内⑤各種視覚障害者用グッズの案内⑥利用可能な生活支援サービス，支援団体の案内⑦その他以下に，具体的なケアについて述べる．1.屈折矯正適切な屈折矯正はロービジョンケアの基本であり，残存視機能の活用だけでなく，その後の補助器具の選定において重要である．しかし，中心視野障害や固視不良，眼振などを認めるような場合には，しばしば適切な屈折値の判定が困難な場合がある．そのような場合は，過去の検査値の確認，スキアやレンズ交換法の活用，検査時の患者の反応を観察するなどの工夫が必要となる．また，近方視の改善を希望し，かつ両手で作業がしたい，ルーペではなく眼鏡を装用したいといったケースでは，近用のパワーを通常より強めた処方や，弱視眼鏡の処方が有効な場合がある．2.拡大鏡，拡大読書器当科のロービジョン外来受診患者全体のうち，読み書きがしたいといった近見視力の改善を希望しての受診が58％と最多を占めている．新聞や書籍を読むために必要な視力は0.4.0.5程度とされている1）ため，ロービジョン者の近見視力改善のためには，屈折矯正に加えて各種のケアが必要となる．近見視力改善のために実際に行うものとしては，拡大鏡および拡大読書器の試用・選定が中心となり，加えて適切な照明環境の設定，書見台，タイポスコープなどの補助具の案内を行っている．拡大鏡にはさまざまな倍率のものがある（図2）．適切な倍率を選定する際には，読書を行う際の必要倍率を念頭に置いて行う．必要倍率とは，読めた文字の倍率に25（cm）を掛け，読めた距離（視距離）で割ったものであり，近見チャートなどを用いて測定する．たとえば，25cmの距離で読書を行う場合では，必要倍率に2を掛けた数値が実際に使用する拡大鏡のジオプターの値となる．手持ち式，スタンド式，置き型，ライト付きなどがあり，それぞれのニーズによって選択する．実際に読みたいものや，行いたい作業に必要な道具などを持参してもらうと選定がスムーズになる．より低視力であったり，より大きな拡大倍率が必要な場合には拡大読書器の使用を検討する．拡大読書器には卓上型と携帯型があり，卓上型はモニターが大きいが，持ち運びには向かない．さまざまな機能を搭載したモデルがあり，倍率変更のほか，画像保存機能，白黒反転，（67）あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018485ab図3拡大読書器とiPad拡大読書器（a）とiPad（b）で，文字の拡大と白黒反転を行っているところ．図2拡大鏡さまざまな形状，倍率の拡大鏡がある．図4遮光眼鏡選定キット実際にどのような見え方になるのかを手軽に試用することができる．る．前述のようにロービジョン外来受診患者のC70％以上が網膜疾患である当科では，ブラウン，グレー，グリーン系のレンズの処方が多い．以前に比較的多く処方されていた，レッドを含むイエロー系レンズの処方は近年少なくなっている．その理由としては，以前は少なかったイエロー系以外のカラーレンズが多種類販売されるようになったことに加え，ロービジョン外来を受診する患者は外出時の見た目を気にすることが多く，目立つ色や奇異に感じるような色の処方を希望しないケースが多いことがあげられる．本人の好みでない色のレンズを処方したが，その後，結局使用しなくなってしまう症例をしばしば経験する．そのため，本人の好みや希望も考慮に入れて処方を決定したほうがよい結果につながることがある．現状では遮光眼鏡の処方には定量化された基準は存在せず，患者の自覚的な見え方に依存するところが大きい．そのため，処方には時間をかけて行ったほうがよい結果を得られることが多く，たとえば，屋外での使用目的であれば，実際に屋外で試用してみるなどの工夫も有効である．可能であれば貸し出しを行い，症状と生活スタイルに合った色と濃度を選択できるとよい．明所と暗所を行き来することが多いような場合は，通常の眼鏡に付けて使用するクリップタイプの前掛け式が有用である．そのほかにも，上や耳側からの光も遮光可能なデザインや，眼鏡の上から装用可能なオーバーグラスタイプもある．注意点として，短波長光を遮光するレンズでは，青色の識別が困難になる（青系の色が黒く見える）ことを患者に説明する．また，昼間運転不適合と夜間運転適合それぞれのレンズカラーの基準がCJIS規格によって定められており，処方の際には注意する．平成C22年に制度改正が行われ，眼科領域での補装具として遮光眼鏡および弱視眼鏡（高倍率）が指定されるとともに，遮光眼鏡を身体障害者への補装具として処方する際の疾患の限定が解除された．遮光眼鏡の支給対象者は，1）視覚障害による身体障害者手帳を取得している，2）羞明をきたしている，3）羞明の軽減に，遮光眼鏡の装用より優先される治療法がない，4）補装具費支給事務取扱指針に定める眼科医による選定，処方であること，となっている．支給金額の上限はC30,000円となっており，総額のC1割負担で購入できる．C4.白杖白杖は前述の通り「補装具」であり，条件を満たせば購入の際に支給を受けることができる．直杖型のほか，折り畳み式，伸縮式，T字型などがある．路上の障害物から身を守る，路面の情報を把握する，周囲の人々に視覚障害者であることを知らせるといった効果があり，夜盲や視野障害のある網膜変性疾患患者に対しても，導入することにより安全確保や歩行の改善に効果を認めることが多い．網膜変性患者の視機能障害はしばしば他者に伝わりにくいため，視機能障害があることを周囲に伝える目的で白杖の購入を希望する例もある一方で，そういった補助具を人前で使用したくない，家族や同僚へ知られたくないという患者も多い．患者とコミュニケーションを図り，本人の希望を尊重しながら，白杖を用いることによって改善が得られると思われるケースでは使用を勧める．外来に常備しておき，廊下や階段で実際に使用してもらうこともスムーズな導入に有効である．C5.視覚障害者用グッズの案内社会福祉法人日本盲人会連合，日本点字図書館，その他メーカー，眼鏡店などから，視覚障害者用の商品カタログが発行されており（図5），外来に常備しておくと便利である．大きい品物や，セットアップに知識がいるものを購入したい場合には，支援センターや業者が商品の搬入や設置の援助を行ってくれる場合もあり，問い合わせてみるとよい．国立国会図書館では，点字図書，録音図書の貸し出しやインターネット配信サービスを行っている（httpC://Cwww.ndl.go.jp/jp/library/supportvisual/supportvisual_partic_1.html#tokyo）．また日本点字図書館（http://www.nittento.or.jp/）のように，生活情報の提供やグッズの案内・貸し出し・販売なども並行して行っている施設もある．C6.学業，仕事ロービジョン者にとっても，学業や仕事は一生の問題（69）あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018C487図5視覚障害者用商品カタログさまざまな視覚障害者用グッズが掲載されている．移動の援護などの外出支援を行う〕というサービスがある．同行支援ともいう．自治体によって利用者負担，月ごとの利用可能時間が異なり，また視覚障害の等級によってもサービスが異なる．一人での外出が困難なために生活に制限を強いられている患者も多いため，同行援護の利用が有効と思われる患者には，サービスの存在を案内することも有効である．このような生活支援を行っている自治体は多く，支援内容は，障害者（またはC15歳以上の障害児）を対象とした創作的活動や生産活動，社会との交流の促進，専門職員による社会基盤との連携強化や，支援にかかわる地域住民ボランティア育成，普及啓発などの事業などを行うといったものが多い．盲導犬協会（httpC://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/syakai/hojyoken/html/a01.html）や盲老人ホーム，盲児施設の存在も知識としてもっておくとよい．近隣の自治体にどのような施設が存在するのかを把握しておくと，案内がスムーズである．また，地域の視覚障害者支援団体に自身から直接連絡することに抵抗を感じる患者も多く，医師やコメディカルが窓口となることで，利用への敷居が低くなることもある．近年では，アメリカ眼科学会（AAO）が提唱・実施しているロービジョンケアプログラムであるスマートサイトを日本でも取り入れる動きがあり，県単位での導入が進んでいる．プログラムのレベルC1は，ロービジョンケアが必要と思われる患者を診察した場合に，すべての眼科医が患者向けのパンフレットを手渡し，各種サービスの存在や連絡先を周知することとなっている．このプログラムの普及によって，一般眼科医療とロービジョンケアの連携がよりスムーズなものになることが期待されている．C8.精神的なケア徐々に視機能が障害されていき，確立された治療方法が存在しない網膜変性疾患のロービジョン診療において，精神的なケアは重要である．両眼の視覚障害のQOL低下は，心臓病，脳卒中，糖尿病，喘息などの主要な慢性疾患によるCQOL低下に匹敵すると報告されている5）．また，網膜色素変性患者における視機能の悪化は，QOLおよびうつ病の有病率と関連しているとの報告もある6,7）．網膜変性疾患診療においては，初診時からメンタルケアは始まっているといえる．忙しい外来のなかで網膜変性疾患を診察したとき，視機能は改善しないこと，徐々に進行すること，治療法がないことを伝えて終了となってしまうこともあるかもしれないが，それのみでは適切ではない．不適切な告知によって，疾患の初期段階でまだ良好な視機能を保持している時点からずっと失明におびえ，必要以上に思い悩んでしまうケースや，発症初期に告知され，絶望感から通院をやめてしまい，末期になってから再度受診するケースをしばしば経験する．言葉に注意して説明したつもりでも，こちらの意図とは異なる受け取り方をされることも珍しくない．われわれ医療者の一言は非常に重いものであることを自覚し，初診時から慎重な対応を心がける必要がある．具体的には，全員が失明するわけではない（生涯失明しない症例もある）こと，進行の速度は緩徐であること，長期のフォローによって進行速度の把握や，白内障や黄斑病変，狭隅角などの合併症の管理ができるため通院の継続が重要であること，さまざまな法的援助・支援団体・視覚補助器具が存在すること，さまざまな遺伝形式があること，治療法の研究も行われていることを伝える．多くの患者が知りたいことは，「進行のスピード（平均寿命まで失明しないか？）」「子孫への遺伝」「治療法研究の現状」の三つであることが多く，それらの知識をアップデートしておくことが診療に役立つ．患者は不安や悩みをかかえながら通院し，自らの背景や実生活における問題点，不安な気持ちを伝える場を求めている．眼科医による診察時には口数の少なかった患者が，ロービジョン外来では，視能訓練士や看護師を相手に長時間話し続ける場面をよく目にする．時には涙を見せることもあり，ロービジョン者がいかに普段吐露できない思いを多く抱え，それを周囲に伝えることができずにいるかを痛感する．医師ではなく，コメディカルのスタッフに本音を話すことはよくあるため，日ごろからスタッフとのコミュニケーションを図り，時にはコメディカルのスタッフからケアについて案内してもらうことも有効である．日常の外来診療においても，患者の様子を観察しながら時間をかけて情報収集を行うことで，より適切なロービジョンケアを提供できる可能性が高ま（71）あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018C489るだけでなく，傾聴すること自体が精神的なケアや患者との信頼関係の構築につながる．特別な助言をせずとも，患者が話し終わるまで聞くこともケアのひとつになりうる．網膜変性疾患患者の中には，運動不足，体力の低下，生活サイクルの乱れが生じている症例は少なくない．原因としては，視機能障害のみならず，精神的要因によるものも無視できない．網膜変性疾患患者は，独力での歩行などある程度の行動は可能であるが，周辺視野を必要とする状況，たとえば人混みのなかでの歩行などは困難であることが多い．そのため人や自転車にぶつかったり，車と接触しそうになるなどして，注意されたり怒鳴られたりする．疾患に詳しくない周囲の人間は，患者にどの程度の視機能障害があるか理解できず，そんな周囲の何気ない言動で傷ついたりする．こうして徐々に外出や他者との交流への意欲が失われていき，中には引きこもりに近い状況にまで悪化してしまうケースもある．そのような場合には，訪問リハビリテーション制度の活用や，自宅での軽い運動，また可能であればウォーキングや各種スポーツも提案することも一つの方法である．近年の網膜色素変性を対象とした研究では，身体活動の増加が，自己報告された視覚機能およびCQOLの増加と関連していたとの報告がある8）．国内では非常に多くの視覚障害者スポーツが行われており，希望者にはそれぞれのスポーツ協会やサークルを案内することでCQOL向上につながることもある．運動までは希望しない場合でも，食事会やカラオケなどを行っているような視覚障害者同士の交流を目的としたサークルもあり，希望があれば案内してもよい．また近年，視機能障害が悪化している症例においても，メンタルヘルススコア，学歴，就業率は低下していなかったとの報告がされた9）．この結果は，適切なロービジョンケアの普及がなされれば，さらにロービジョン者のCQOLを高めることができるという可能性を示唆している．C9.デジタル機器の活用PCやタブレット端末，スマートフォンはわれわれの生活に欠かせないものになりつつある．それらのデジタル機器には，視覚障害者用の使用支援機能が存在するだけでなく，アプリケーションを有効に使うことによって，端末自体がさまざまなロービジョンケアの代替・補助となり得る機能をもつツールとなる．PCには，ScreenReaderと総称される，画面情報を音声で読み上げる操作支援ソフトがある．PCの基本的な操作支援のほか，点字での入力，出力機能や，webページやCPDFファイル，Flashコンテンツの読み上げ，マウス操作支援，タッチパネル機能など，さまざまな機能をもつソフトもある．タブレット端末やスマートフォンでも，たとえばApple社のiPhoneやiPadにはVoiceOverという視覚障害者支援のための読み上げ機能があり，画像内容の説明，点字キーボードや点字ディスプレイ，フォントや色彩の変更，拡大など，視覚障害者を支援するさまざまな機能が，タップやドラッグ，音声入力などを用いることで使用できる．また，電子書籍の普及も広がっており，各種COSの機能と組み合わせることで読み上げも可能であり，本が読みたいというニーズには有用である．現状では電子的な音声での読み上げであるが，使用者に聞くと，すぐに慣れるという感想が多い．タブレット端末やスマートフォンは拡張性にも優れている．非常に多くの視覚障害者用アプリが開発されており，導入することでロービジョン者が日々感じている不自由を軽減するのに役立つ機能をもつようになる．「視覚障害者用アプリ」で検索すると，メール，ニュース，小説，ウェブサイト，カメラで撮影した文章の読み上げや，紙幣の判別，色の判別，音声アシスタント，拡大，画像加工など，多種類のアプリがヒットする．カメラで撮影した画像を送信すると，その画像に写っているものの名称を読み上げるアプリも登場している．これらのアプリを使用できるタブレット端末やスマートフォンは，携帯が可能であるという利便性と相まって，ロービジョン者にとって非常に便利なツールとなりつつある．ロービジョン診療におけるタブレット端末やスマートフォンの重要性は，今後ますます大きくなっていくことが予想されるため，長期的に視機能低下が予想される症例については，早期からスマートフォンやタブレットの使用に親しんでおくことを勧めることも有効と思われる．490あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018（72）-

薬物治療・創薬TreatmentandDrugDiscovery池田華子＊はじめに網膜色素変性をはじめとする多くの網膜変性疾患は，視細胞や網膜色素上皮細胞のなかで働くさまざまな遺伝子の異常によって引き起こされることが知られている．遺伝子異常により，視細胞や網膜色素上皮細胞が機能しなくなり，その状態が長く続くことで，視細胞が徐々に変性・細胞死を起こし，視野狭窄，視力低下が進行する．しかし，今のところ，視野・視力悪化を予防する治療薬は存在しない．つまり，患者やその家族は，視機能悪化に伴うQOLの低下，および失明への恐怖という二重の苦しみを背負うことになる．現在，網膜色素変性に対して，唯一保険で処方できる薬剤が，アダプチノール（ヘレニエンR）である（図1）．ヘレニエンRは，植物色素であるカロテノイドに分類され，ルテインと似た化学構造を示す．ヘレニエンRは網膜でエステル分解を受け，キサントフィルに変換されて作用する．杆体細胞では暗所でのロドプシン再合成を促進し，第二次暗順応を改善または促進し，同時に錐体細胞機能を促進し，第一次暗順応も促進するとされる．つまり，神経保護薬として病状の進行を抑制するのではなく，暗順応を改善する機能改善薬として位置づけられる．しかし，アダプチノールが承認薬として販売されているのは日本だけであり，その薬効の評価は1950～1970年代に実施された臨床研究によるものである．網膜色素変性患者の38％で暗順応，視覚，視力改善がみられたとされるが，客観的かつ科学的な有効性評価であるのかどうか疑問が残るとされている．しかし，現在のところ，網膜色素変性に対する唯一の治療薬であり，本薬を心のよりどころにしている患者がいることも事実である．網膜変性疾患においては，病態・原因によらず，視細胞の変性や細胞死を抑制し，その視細胞が機能を保持できれば，病気の進行が抑制でき，失明を予防できるはずである．これまで，視細胞，つまり網膜の神経細胞を保護する治療薬に関して，さまざまな研究が行われてきた．I現状で行われることのある薬物治療，臨床研究ビタミンを用いた臨床研究は，昔から多く行われてきた．Bersonらは，栄養因子としての作用や抗酸化作用に注目して，ビタミンAやビタミンEを用いた臨床研究を長年にわたって行っている．その結果，4～6年の経過において，1日15,000unitsのビタミンA内服は，網膜電図の錐体振幅低下を抑制する，つまり進行を抑制すると報告した．一方，1日1,200mgのビタミンE内服は，統計学的有意差はなかったものの，網膜電図の振幅を低下させる，つまり悪化させる可能性があると報告している．さらに，ドコサヘキサエン酸（docosahexae-noicacid：DHA）をビタミンAと組み合わせて内服すると，初期には進行抑制効果があったが，その効果は短期的なものであり，2年間継続はしなかったと報告した．＊HanakoO.Ikeda：京都大学医学部附属病院臨床研究総合センター網膜神経保護治療プロジェクト〔別刷請求先〕池田華子：〒606-8507京都市左京区聖護院川原町54京都大学医学部附属病院臨床研究総合センター網膜神経保護治療プロジェクト0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（57）475アダプチノール（ヘレニエン）Rエステル分解杆体錐体ロドプシン再合成↑機能↑第二次暗順応↑第一次暗順応↑機能改善効果図1現在，網膜色素変性に対する唯一の治療薬，アダプチノールの機能改善メカニズム（添付文書より）表1おもな薬剤やサプリメントの臨床研究結果血液循環図2視物質の産生（visualcycle）と遺伝子異常Rpe65遺伝子異常ではシスレチナールの産生ができない．このような患者に対して，レチナールを補充する治療による有効性の報告がある．色素上皮由来因子（pigmentCepithelium-derivedCfactor（PEDF）が，保護効果をもつとの報告がなされている．一般に，点眼による薬剤投与では，後眼部への薬剤移行が十分ではないとされる．イタリアではCrhNGFの点眼薬を用いた網膜色素変性患者を対照とした多施設二重盲検での第CI・II相試験が実施されているが，その結果の公表はまだない．さらに，これらの因子は，その半減期が短いために実際に患者への投与となると，薬剤の硝子体内への投与は現実的ではない．そこでたとえば，bFGFでは，bFGFを産生する細胞をカプセルに入れて硝子体腔内にカプセルを移植する治療が動物実験にて試みられてきた．また，BDNFでは，網膜細胞に遺伝子導入をして恒常的に発現をさせる方法が試みられた．しかし，網膜内の新生血管発生や，白内障進行などの副作用が報告されており，臨床応用には至っていない．PEDFに関しては，わが国においてウイルスベクターを用いて遺伝導入する方法での臨床研究が実施されており，その効果が期待される．また，CNTFを産生する細胞を入れたカプセルを網膜色素変性患者の硝子体内に埋め込み，安全性を評価する第CI相試験の臨床治験では，一部の患者において，視力改善効果が認められたと報告され期待された．しかし，進行期および早期の網膜色素変性患者を対象として，多施設で実施された第CII・III相の臨床試験では，いずれの病期でも，高用量投与の患者において，黄斑部の網膜体積は有意に大きかったものの，視野検査における感度の有意な低下がみられたと報告された．つまり，治療群でかえって悪化したという残念な結果である．さらに，coneCphotoreceptorCcyclicCnucleotide-gated（CNG）channelのCbユニット（CNGB3）に変異をもつ色盲患者5名の硝子体内に，CNTFのカプセルを入れ，1年間経過観察した第CI・II相試験では，網膜電図検査での杆体機能は低下したと報告された．C3.アポトーシス関連因子の阻害による神経保護網膜変性疾患において，視細胞の変性・細胞死は，アポトーシスによって引き起こされると報告されている．アポトーシスのいろいろな段階の因子を阻害することによる細胞死抑制をめざした治療法開発は，さまざまな神経変性疾患を対象に長年行われてきた．網膜色素変性モデル動物においては，たとえばアポトーシスの中心的な因子であるCcaspase-3に対して，その阻害ペプチドを用いることで，視細胞死を抑制したとの報告がある．また，わが国においても，カルパイン阻害薬が，動物モデルにおいて視細胞保護効果を示したとの研究がなされている．一日も早い臨床応用を期待したい．C4.錐体保護因子網膜色素変性の多くでは，初期に杆体が障害を受け，その後に錐体が障害を受ける．このことから，杆体から錐体細胞の維持に必要な因子が放出されていると考えられている．Rod-derivedCconeCviabilityCfactor（RdCVF）は，チオレドキシンに類似した構造をもっており，マウスの網膜色素変性モデルCrd1の錐体細胞死を遅延させると報告された．C5.その他松果体のペプチド，epithalamineの類似ペプチドであるCEpitalon（Ala-Glu-Asp-Gly）には，テロメアの延長など，抗加齢作用があるとされている．このペプチドを網膜変性患者に投与したところ，90％の患者に有効であったとの報告がある．そのほか，抗酸化剤，ステロイドホルモン，テトラサイクリン抗菌薬など，視細胞保護作用の実験的検討がなされている．CIII新規の神経保護治療薬候補近年，筆者らは網膜色素変性に対する新たな神経保護治療薬となりうる新規化合物，KyotoCUniversityCSub-stance（KUS剤）に対する研究を行ってきた．このCKUS剤は，VCP（valosin-containingCprotein）というストレス応答時に大事な働きをする蛋白のCATPの加水分解活性を阻害する働きをもつ．KUS剤はストレス下にある，つまり死にかけている細胞のCATP濃度低下を抑制し，小胞体ストレスを抑制することで，細胞死を抑制することを明らかにしてきた（図3）．KUS剤を網膜色素変性モデルマウスであるCrd10に投与すると，視細胞の変性（61）あたらしい眼科Vol.C35，No.4，2018C479VCPKUS：KyotoUniversitySubstance図3新規化合物KUS剤の細胞死抑制メカニズムVCP蛋白のCATPの加水分解阻害薬として開発された，KyotoCUniversityCSubstance（KUS）剤は，細胞内のCATPの減少を抑制し，小胞体ストレスを抑制すことで，細胞死を抑制することが明らかになっている．abコントロールKUSコントロールKUS図4KUS剤の網膜色素変性モデルマウスでの効果a：生後C25日齢でのCrd10マウスの光干渉断層画像．コントロールにおいては，外顆粒層（黒棒）が菲薄化しているが，KUS投与群では，外顆粒層が保たれており，視機能を反映するとされる内節外節接合部（.）も描出されている．Cb：生後C25日齢でのCrd10マウスの網膜電図．コントロールでは，わずかに反応が残る程度であるが，KUS投与群では，a波，b波ともに認められる．両矢印はCb波振幅を表す．（Scienti.cReports，2014より転載）C〈KUS121剤〉2019年ごろ～2020年ごろ～2022年ごろ図5KUS剤の今後の開発予定網膜中心動脈閉塞症で実施中の医師主導治験で安全性と神経保護効果が確認できれば，諸試験を経て，2020年ごろには網膜色素変性患者を対象にした臨床試験を実施したいと考えている．

人工網膜のこれまでの開発の道のりRetinalProsthesis神田寛行＊不二門尚＊はじめに網膜色素変性で失われた視覚を再建することを目的とした人工網膜開発が日本を含め各国で進められている．まだ開発途中の段階ではあるが，網膜色素変性患者が人工網膜を装着することでphospheneとよばれる人工視覚が得られることが確認されている．将来の治療法として人工網膜は大きな可能性を秘めている．I人工網膜とは人工網膜の仕組みについて，筆者らの研究グループが開発中の人工網膜システムを例にあげて説明する．人工網膜は，「体外装置」と「体内装置」の二つの装置から構成される（図1）．体外装置は小型カメラが装着された眼鏡フレーム，処理装置，一次コイル，電源などで構成される．体外装置では外界の画像を小型カメラで撮影し，取得した画像を基に処理回路で刺激パラメータがリアルタイムに算出される．刺激データは一次コイルを介して体内装置に無線伝送される．その際，体内装置本体駆動用の電力も無線で送られる．体内装置は二次コイル，本体デバイス，多極電極などで構成され，体内に慢性埋植された状態で使用される．二次コイルで刺激データや電力を受信した後，本体デバイス内の大規模集積回路で刺激電流が生成される．刺激電流は，電気リードを経由して網膜近傍に埋植された多極電極へと送られる．最終的に多極電極から網膜へと刺図1人工網膜の模式図激電流が伝わる．刺激電流によって，網膜内に残存する網膜神経節細胞や双極細胞などの神経細胞に神経興奮が生じ，それが視神経を経由して視覚中枢へと伝わることで，擬似的な光感覚が生まれる．なお，ここで示した人工網膜は筆者らが開発中のシステムを例にあげたが，研究グループ間でシステムの仕様にいくつかの違いは存在する．人工網膜は「失われた視細胞の機能を電子機器で代替することにより，人工的に視覚を再建する埋込型医療機器」といえる．視細胞の機能は「光を受光し電気信号に変換すること」と「画像情報を上位のニューロンに伝達すること」であるが，人工網膜では，小型カメラが前者＊HiroyukiKanda&＊TakashiFujikado：大阪大学大学院医学系研究科感覚機能形成学〔別刷請求先〕神田寛行：〒565-0871大阪府吹田市山田丘2-2大阪大学大学院医学系研究科感覚機能形成学0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（51）469図2多極電極abc図3人工網膜の3つの方式a：網膜上刺激方式，b：網膜下刺激方式，c：脈絡膜上刺激方式．存することが報告されている1）ことから，網膜色素変性は人工網膜のよい適応疾患であると考えられている．ただし筆者らは経験上，強い角膜電気刺激に対してもphospheneが感じられない症例も存在することを確認している．そのため，「網膜色素変性であれば必ず人工網膜が適応可能である」とは言いきれない．今後，人工網膜の適応可能性をより正確に判断するための術前検査法の開発が求められるだろう．CIII人工網膜研究開発の歴史ここからは，人工網膜開発に関するこれまでの流れについて解説する．人工網膜のアイデアはC1956年にCTassickerによって最初に提案されたが2），長らくコンセプトの域を出なかった．しかし，電子機器の技術向上に伴い，1990年代初頭から実用化に向けた研究が欧米を中心に徐々に始まるようになった．C1.1990年代1990年代前半に米国のCHumayunらによって網膜上刺激方式の人工網膜が考案された．この方式は，網膜の上側，つまり網膜側に電極面を向けて網膜と硝子体の間に多極電極を設置し，網膜に通電を行う方式である．1990年代後半にはCHumayunを中心にさまざまな急性臨床試験が行われた3,4）．たとえば，急性臨床試験では癌で眼球摘出を予定している患者に協力を仰ぎ，眼球摘出前にクリプトンレーザーで網膜外層のみを選択的に傷害させた状態を作った4）．そして眼球摘出前に網膜上刺激方式で網膜を刺激した．この試験を通じて，網膜外層が機能しない状態でも，網膜上刺激方式でCphospheneを惹起できることを確認した．同時期に，網膜下刺激方式の人工網膜が米国のCChowやドイツのCZrennerらによって考案された．この埋植部位では多極電極の刺激面が眼内入射光側を向くため，電極面に受光素子を組み込むことで，眼内に小型カメラ（正確にいうと二次元撮像素子）を設置することが可能である．これにより，眼球運動に応じた画像取得を行うことができ，より自然な視覚を生み出すことができる．Chowのグループが開発するチップはCASR（Arti.cialSiliconCRetina）と名づけられ，Zrennerらのグループ（SUBRETコンソーシアム）が開発するチップはCMPDA（MicroCPhotodiodeCArray）とよばれた．名前は異なるものの，どちらも構造は似ており，半導体チップの表面に多極電極と撮像素子を組み込み，半導体の微細加工技術を応用することで直径C2.3Cmmの基板上にC1,000極を超す多くの刺激電極を搭載される．このほか，1990年代には上記にあげた研究グループ以外にも，ドイツのCEpi-retグループ（網膜上刺激方式の人工網膜研究開発）や米国のCBostonCRetinalCImplantグループによる人工網膜の基礎研究が進められた．このようにC1990年代の人工網膜研究はおもに米国とドイツを中心に進められた．C2.2000年代2000年代に入ると，米国やドイツ以外の国でも人工網膜開発に対して大型予算を交付する例がみられるようになった．2001年には日本においても厚生労働省と経済産業省の共同プロジェクトとして人工網膜開発プロジェクトが始動した（後述）．同時期に韓国でも人工網膜の研究が始まった．遅れてC2009年の終わりには，オーストラリアでも人工網膜に関する開発プロジェクトが開始した．これらの新規参入国では第三の刺激方式である脈絡膜上刺激方式が採用されるようになった．脈絡膜上刺激方式は，もともと，筆者ら日本の研究グループによって最初に考案された方式である5.7）．日本の人工網膜プロジェクト開始当初，従来の刺激方式について精査が行われた．その結果，網膜上刺激方式や網膜下刺激方式では，網膜への侵襲性が高いことが問題となった．まず両方式共に多極電極が網膜組織に直接接触するため，埋植手術時に網膜を損傷させる可能性がある．加えて，網膜上刺激方式では多極電極を網膜上に固定するために網膜タックとよばれる針状の部品を用いる．網膜タックの先端は網膜を貫通して強膜層まで到達する．局所的ではあるが網膜タック周囲の損傷は避けられない．また，網膜下刺激方式では脈絡膜循環からの網膜への栄養や酸素の供給が多極電極で遮断される．それらの問題を克服するために，多極電極を脈絡膜の（53）あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018C471外側に埋植する脈絡膜上刺激方式が考案された．ほかの方式に比べて多極電極から網膜までの距離が離れていることから刺激効率が下がることが危惧されたが，基礎研究の結果，安全な電流の範囲で神経興奮を惹起させることが可能であることが確認された5）．その後，強膜と脈絡膜の間（上脈絡膜腔）に電極を挿入する術式が坂口らによって報告され6），強膜ポケットを作製して電極を埋植する術式が中内らによって報告された7）．これらの研究をきっかけに韓国やオーストラリアでも脈絡膜上刺激方式が検討されるようになった．一方，米国やドイツでは，それまでの研究成果を基に，人工網膜開発を目的としたベンチャー企業が設立されはじめた．Humayunのグループの研究成果を基にSecondSightMedicalProducts社（SSMP社，米国）が設立され，さらに，SUBRETコンソーシアムでの研究を基にCRetinaImplantAG社（ドイツ）が設立された．SSMP社では，最初に既存の人工内耳をベースにC16極型の多極電極を搭載した人工網膜“ArgusCI”を試作し，2002年にCArgusCIの長期臨床試験を開始した8）．人工網膜の慢性埋植としてはこれが世界初である．この臨床試験で得た知見を基に，“ArgusCII”とよばれる人工網膜が開発された．これはその後の商品化を目的としたシステムで，60極型の多極電極が搭載された．また，体内装置本体が小型化され，眼窩内体内装置全体が収まるデザインとなった．2006年から彼らはCArgusCIIに対する臨床試験に着手し，パイロット試験でC2名，本試験でC30名の網膜色素変性患者に対して手術が行われた．30名中C11名でなんらかの有害事象がみられたものの，適切な治療により完全に治癒した．おもな有害事象としては結膜びらんや低眼圧などが報告されている．有効性についてはC89.3％の被験者で対象物の位置の認識が向上，55.6％で対象物の動きの認識が向上，そして，33.3％の被験者で縞視標による視力検査が可能だった．もっともよい症例ではC1.9ClogMAR（視力C0.013に相当）まで視力が得られた9）．ドイツのCSUBRETコンソーシアムがC1990年代に開発していたCMPDAは眼内入射光のみで体内装置の駆動電力も発電し，外部電力を必要としない設計となっていた．しかし，基礎研究の結果，眼内入射光だけでは十分な電力が得られないことが判明し，2000年代以降は駆動電力を外部から供給する設計に変更された．この新設計の人工網膜に対する臨床試験がC2005年からC11名の患者に対して実施された10）．これらの知見を基に，Reti-naCImplantCAG社はCAlphaCIMSとよばれる網膜下刺激方式の人工網膜を開発した．このCAlphaCIMSは電力供給用に体外装置を必要とするものの，当初のコンセプト通り多極電極上に撮像素子も一緒に組み込まれることから，体外装置に小型カメラが不要である．多極電極内の刺激電極の数はC1,500極と非常に多いことも特長にあげられる．C3.2010年代～現在2010年代に入るとさまざまな研究グループで臨床試験が行われるようになった．また，医療機器として販売をめざした動きが本格化した．米国CSSMP社はC2011年にCArgusCIIのCCEマークを取得し，EU圏内での販売が可能となった．さらに，2013年には米国食品医薬品局（FoodCandCDrugCAdministra-tion：FDA）の承認を受け，北米市場での販売が可能となった．現在のところ，医療機器としてCFDAの認可を受けている人工網膜はCArgusCIIのみである．現在までに累積C250台販売したそうである．なお，日本ではArgusCIIに対してまだ認可は下りていない．ドイツCRetinaCImplant社ではCAlphaCIMSに対する臨床試験がC2010年から始まった．多施設臨床試験にて約30名の患者に対して手術が実施された．有害事象としては一部の患者で裂孔原性網膜.離や眼圧上昇が発生した11）．有効性としてはC86％の患者でCphospheneが得られ，59％で対象物の位置の認識向上，21％で対象物の動きの認識向上，14％で視力検査が可能だった12）．もっともよい結果が得られた患者では，視力C0.037（ランドルト環視標）が得られたそうである．2013年にはAlphaCIMSに対するCCEマークを取得した．しかし，その後の研究でデバイスの耐久性がC1年未満と低いことが判明した．その問題を克服するため，耐久性を向上させた人工網膜システム“AlphaCAMS”が開発された．AlphaCAMSに搭載されている多極電極はC1,600極型である．現在までにC15名の患者を対象にCAlphaCAMSに472あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018（54）図4日本のプロジェクトで開発された第二世代型人工網膜システムの体内装置V人工網膜の未来像まだ日本では人工網膜の認可は下りていない．しかし，欧米ではすでに臨床の現場で人工網膜が網膜色素変性治療に用いられるケースも増えている．また，日本の人工網膜開発プロジェクトで開発中の人工網膜に対する治験が計画されている．そのため，近い将来，わが国の眼科臨床の現場でも人工網膜が用いられるようになると予想される．ただし，ここまでに述べたように得られる視力は患者によってばらつきがあり，網膜色素変性であれば人工網膜で必ず視力回復するとは言いきれない．そのため，患者スクリーニングなど術前検査法の開発が今後重要な課題となってくるだろう．また，人工網膜で得られる視力は健常者の視力とは著しく異なる．位置の認識向上は期待できるが，現状の人工網膜では解像度が低いことや色の再現ができないため，人工網膜による人工視覚だけで対象物がなんなのかを判断することがまだむずかしい．そのため，人工視覚を日常生活で役立つものにするためにリハビリテーションなどが重要となってくるだろう．理論上，人工網膜は緑内障などの網膜神経節細胞が障害を受ける眼疾患に対しては適応できない．また，一部の網膜色素変性患者では残存する網膜神経節細胞も減少し，人工網膜の適応範囲からはずれる例もある．これらの問題に対処するために，視覚野に多極電極を埋植して刺激を行う皮質刺激型人工視覚システムの基礎研究がSSMP社をはじめ欧米で盛んになりつつある．これが実現すれば，より多くの失明者が再び光を取り戻すことが可能となるため，期待を集めている．文献1）SantosA,HumayunMS,deJuanEetal：PreservationoftheCinnerCretinaCinCretinitisCpigmentosa.CACmorphometricCanalysis.ArchCOphthalmolC115：511-515,C19972）TassickerGE：Preliminaryreportonaretinalstimulator.BrCJPhysiolOptC13：102-105,C19563）HumayunMS,deJuanEJr,DagnelieGetal：Visualper-ceptionCelicitedCbyCelectricalCstimulationCofCretinaCinCblindChumans.ArchOphthalmolC114：40-46,C19964）WeilandJD,HumayunMS,DagnelieGetal：Understand-ingtheoriginofvisualperceptselicitedbyelectricalstim-ulationCofCtheChumanCretina.CGraefesCArchCClinCExpCOph-thalmolC237：1007-1013,C19995）KandaCH,CMorimotoCT,CFujikadoCTCetCal：Electrophysio-logicalstudiesofthefeasibilityofsuprachoroidal-transret-inalCstimulationCforCarti.cialCvisionCinCnormalCandCRCSCrats.InvestCOphthalmolVisSciC45：560-566,C20046）SakaguchiH,FujikadoT,FangXetal：Transretinalelec-tricalstimulationwithasuprachoroidalmultichannelelec-trodeinrabbiteyes.JpnJOphthalmolC48：256-261,C20047）NakauchiCK,CFujikadoCT,CKandaCHCetCal：TransretinalCelectricalCstimulationCbyCanCintrascleralCmultichannelCelec-trodeCarrayCinCrabbitCeyes.CGraefesCArchCClinCExpCOph-thalmolC243：169-174,C20058）HumayunMS,WeilandJD,FujiiGYetal：Visualpercep-tioninablindsubjectwithachronicmicroelectronicreti-nalprosthesis.VisionCResC43：2573-2581,C20039）HoCAC,CHumayunCMS,CDornCJDCetCal：Long-termCresultsCfromanepiretinalprosthesistorestoresighttotheblind.OphthalmologyC122：1547-1554,C201510）ZrennerE,Bartz-SchmidtKU,BenavHetal：SubretinalelectronicCchipsCallowCblindCpatientsCtoCreadClettersCandCcombineCthemCtoCwords.CProcCBiolCSciC278：1489-1497,C201111）KitiratschkyVB,StinglK,WilhelmBetal：SafetyevaluaC-tionof“retinaimplantalphaIMS”–aprospectiveclinicaltrial.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC253：381-387,C201512）StinglCK,CBartz-SchmidtCKU,CBeschCDCetCal：SubretinalCvisualCimplantCalphaCIMS–clinicalCtrialCinterimCreport.CVisionResC111：149-160,C201513）StinglCK,CSchippertCR,CBartz-SchmidtCKUCetCal：InterimCresultsofamulticentertrialwiththenewelectronicsub-retinalimplantalphaAMSin15patientsblindfrominher-itedretinaldegenerations.FrontNeurosciC11：445,C201714）AytonCLN,CBlameyCPJ,CGuymerCRHCetCal；BionicCVisionAustraliaCResearchCC：CFirst-in-humanCtrialCofCaCnovelCsuprachoroidalCretinalCprosthesis.CPLoSCOneC9：e115239,C201415）FujikadoCT,CKameiCM,CSakaguchiCHCetCal：TestingCofCsemichronicallyCimplantedCretinalCprosthesisCbyCsupracho-roidal-transretinalCstimulationCinCpatientsCwithCretinitisCpigmentosa.CInvestCOphthalmolCVisCSciC52：4726-4733,C201116）FujikadoT,KameiM,KishimaHetal：Testingofchroni-callyimplanted49-channelretinalprosthesisbysupracho-roidal-transretinalCstimulation（STS）inCpatientsCwithCadvancedCretinitisCpigmentosa.CInvestCOphthalmolCVisCSciC56：3816,C2015C474あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018（56）

再生医療の未来予想図ProspectsofRetinalRegenerativeMedicine平見恭彦＊高橋政代＊はじめに再生医療とは，機能不全の組織や臓器を，培養細胞や生体材料などを用いて作製した組織や臓器を用いて回復させる医療である．薬剤などにより病変の進行を抑えたり，組織の自己修復を促したりするこれまでの治療法とは考え方が異なるものであり，治療法のない疾患に対しても新しい治療を提供できる可能性があるため，研究開発がさかんに行われている分野である．網膜変性疾患も多くは確立した治療法のない疾患であり，再生医療の実現可能性が模索されてきた．研究開発の歴史もおよそ30年になろうとしており，臨床応用の道筋も見えてきつつある．ここでは網膜変性疾患に対する再生医療のこれまでの研究開発についてまとめ，今後の展望について述べる．I網膜の再生医療へのiPS細胞の応用成長した人間の体内でも組織や臓器の機能を維持するために細胞分裂は続いている．分裂を続けて組織や臓器の細胞を供給し続ける細胞がそれぞれの組織にあると考えられており，組織幹細胞とよばれている．現在実用化されている再生医療には皮膚，軟骨，心筋，角膜などがあり，これらは組織を作製する際の元になる組織幹細胞やその代替となる細胞が得られやすいことが（表1），早期の実用化につながっている．網膜変性疾患の多くは杆体または錐体の視細胞，あるいは網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）表1国内で実用化されているおもな再生医療皮膚皮膚（自己）保険適用軟骨軟骨（自己）保険適用心筋大腿筋（自己）保険適用角膜口腔粘膜（自己）治験・臨床研究細胞に疾患の原因があり，これらの細胞が機能しなくなったり変性して失われたりすることで視機能が障害される．そのため，失われた視細胞や網膜色素上皮細胞を補うことで視機能を回復させることができるのではないかと考えられてきた．哺乳動物において，脳神経の幹細胞が海馬などに存在することが示されたのは約30年前のことで，これらの幹細胞を網膜に移植する試みはTakahashiら1），Kuri-motoら2）によって報告されている．海外では約15年前にヒト胎児網膜や提供眼の網膜を末期の網膜色素変性患者に移植した試みが報告されているが，拒絶反応はみられなかったものの，移植片が視機能に影響したかどうかは不明である．しかしながら，神経組織では組織幹細胞を自己あるいは他人から得ることはその器官の機能を損なうことになるため，治療のために神経幹細胞を用いることは実際にはほぼ不可能で，胎児細胞を使用することも国内ではできない．したがって，神経の再生医療には組織幹細胞以外の細胞源が必要と考えられた（図1）．＊YasuhikoHirami&＊MasayoTakahashi：神戸アイセンター病院〔別刷請求先〕平見恭彦：〒650-0047兵庫県神戸市中央区港島南町2-1-8神戸アイセンター病院0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（45）463図1網膜の再生医療の細胞源神経の幹細胞は抽出も増殖もむずかしく，ES細胞やCiPS細胞の利用が有望視された．自家iPS細胞由来RPE細胞シート移植6）RPEシート出荷5）RPEシート製造4）RPE純化・増殖約10カ月3）RPE分化誘導2）iPS細胞樹立，培養1）皮膚細胞培養開始，線維芽細胞誘導他家iPS細胞由来RPE細胞懸濁液移植4）RPE細胞の出荷約2週間3）細胞凍結ストック作製3′）凍結ストックの融解2）RPE純化・増殖1）RPE分化誘導約3カ月図2自家iPS細胞由来RPE細胞シートと他家iPS細胞由来RPE細胞懸濁液の準備期間の比較本人のCiPS細胞から治療に必要な細胞を作製するには約C10カ月かかるが，HLAの適合する健常者のiPS細胞を用いて凍結ストックを作製すると解凍して約C2週間で治療ができる．図3iPS細胞ストックによるHLA適合者への同種iPS細胞移植HLA遺伝子型を一つしかもたないドナーからCiPS細胞を作製し，二つの遺伝子型のうち一方が一致する対象者に移植することで免疫拒絶反応を回避できる．の移植の際は，シート状に培養した細胞を，脈絡膜新生血管（choroidalCneovascularization：CNV）を抜去した網膜下に挿入する手術を行った．これは疾患原因のCNVを除去し組織欠損部位をCRPE細胞シートで覆う根治的治療により近いものだが，細胞シート挿入時に網膜切開と強膜切開創（約C1.8Cmm幅）の大きな侵襲を伴う．一方，他家CiPS細胞から作製したCRPE細胞の移植は，CNVの抜去の対象とならない，RPE下のCCNVの症例に対して行い，培養したCRPE細胞を懸濁液の状態で網膜下へ注入するというものであり，患者CRPEの機能低下を補うような保護作用およびCCNVの活動の鎮静化を期待している．シートと懸濁液どちらの剤形がよいかという議論があるが，疾患の特性からみるとどちらも必要である．滲出型加齢黄斑変性といえども症例ごとにCRPEの萎縮程度は異なり，広範囲のCRPEが変性萎縮している場合もあれば，斑状に萎縮している場合もある．よりよい治療にするためにはそれぞれに応じて剤形も投与量も適したものを選択する必要がある．手術治療であるので症例ごとに対応が異なるのは当然であるが，従来の治療薬と同様の考え方では開発できない．日本では再生医療安全確保法で細胞治療の臨床研究のトラックが法律で規定され確保されているが，このような複雑な治療開発を効率よく進めるため，また非常に早い幹細胞の科学的進歩を取り入れるために臨床研究のトラックは重要である．少数例の経験でも多くの知見が得られ，その経験がリバーストランスレーショナルリサーチに結びつき，よりよい治療への改善が可能となる．CV視細胞移植に向けての取り組み網膜変性疾患に対する視細胞移植治療は，三次元培養によって作製された立体構造の網膜シートを視細胞の変性・消失した患者網膜下に移植し，残存する双極細胞など二次ニューロンとシナプス形成させて光覚あるいはそれ以上への視機能の回復をめざしている．形態的には動物実験において，視細胞が成熟する前の段階の網膜が，移植後にホスト網膜下で視細胞の成熟が進行して内節や外節の構造を形成することや，ホスト網膜の双極細胞との神経接合を形成することが示されている4）．さらに視機能についても，網膜変性で視細胞が消失したモデルマウスにおいて，光刺激に対するホスト網膜の神経活動を多点電極を用いて解析すると，マウスCES細胞由来視細胞を移植された網膜の部位に対応して検出されること5）や，行動解析で網膜を移植された群の中には光に反応し，視機能が回復しているマウスがC40％程度現れる6）．世界的にはシートではなく，視細胞の懸濁液を，視細胞が残存しているが遺伝子異常により機能していないマウス網膜に移植して，視機能が回復するという結果がいくつかのグループによって報告されてきたが，2016年秋にそれらは移植細胞そのものが生着しているのではなく，移植細胞の細胞質がホストの視細胞に移行した結果であることが判明し報告された7）．その結果，現在，移植視細胞が機能して視機能を回復させうることは筆者らが唯一証明している状態となっている．最近ではヒトCES細胞由来視細胞でもモデルマウスの網膜下で機能することを示した8）．さらに大型の動物においても視機能の改善が示され，ヒトへの移植に際しての安全性確保の点がクリアされれば，網膜変性患者への視細胞移植も実現可能となる．臨床応用に着実に近づいていることがわかる．CVI網膜再生医療の今後以上のように，網膜の再生医療はもはや現実のものとなりつつある．自家CiPS細胞由来のCRPE細胞の移植において，実際にC1症例を実施したことで得られた知見は非常に有意義なものであった．その経験が今回の他家iPS細胞由来のCRPE細胞移植にも生かされており，また今回の複数症例での経験が，今後のこの治療法を改善し拡大していくうえで重要な情報となることは確実である．このように，再生医療のような未知のフィールドで，しかも科学進歩の早い分野では，数例の知見を重ねてよりよい治療方法を探索し改善し続けることが発展の近道であり，これまでの薬剤開発のように大規模な無作為割り付けの試験では，治療に最適な対象患者を抽出することや，治療方法をより洗練されたものに改善することも困難であり，治療法開発に適した方法とはいえない．（49）あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018C467–

遺伝子治療GeneTherapyforRetinalDegenerativeDisorders池田康博＊はじめにご存じの通り，網膜色素変性（retinitisCpigmentosa：RP）は，わが国における視覚障害の原因疾患の第C2位となった．現時点で有効な治療法が確立されていないためであり，早期の治療法開発が望まれている．RPを含めた遺伝性網膜変性疾患に対する新しい治療法として期待されているアプローチのひとつが遺伝子治療であり，欧米からは臨床応用の結果が数多く報告されている．国内では，九州大学病院でCRPに対する視細胞保護遺伝子治療の臨床研究が実施され，低用量群C5名への投与が完了した．本稿では遺伝性網膜変性疾患を中心に，眼科領域の疾患に対する遺伝子治療の現状と未来予想について紹介する．CI眼科領域の遺伝子治療の歴史眼科領域の遺伝子治療研究は，その他の領域に比べるとスタートが非常に遅れていた．マウス網膜への効率的な遺伝子導入が報告されたのは，世界初の臨床応用であるアデノシンデアミナーゼ（adenosineCdeaminase：ADA）欠損症患者への遺伝子治療からC4年も経っていた1）．その後，1996年にはCrdマウスというCRPモデル動物に対する遺伝子治療の治療効果が報告され2），これを皮切りに，RPを中心としたさまざまな疾患モデル動物に対する遺伝子治療の有効性が世界中の研究室から報告されてきた3,4）．2001年には，米国において，加齢黄斑変性（age-relatedCmacularCdegeneration：AMD）に対する遺伝子治療の臨床プロトコールが提出され5），眼科領域における遺伝子治療の臨床応用の歴史の幕が開いた．これまでに，網膜芽細胞腫6），AMD7），Leber先天黒内障（LeberCcongenitalCamaurosis：LCA）8～10），コロイデレミア11）などに対する遺伝子治療臨床研究が報告されている．CIILeber先天黒内障に対する遺伝子治療1.Leber先天黒内障とはLCAは，1869年CLeberによって報告されたCRPの類縁疾患で，生後早期（多くは生後C6カ月以内）より高度に視力が障害される12）．これまでにC15種類以上の原因遺伝子が同定されており，ほとんどが常染色体劣性遺伝の形式をとる．80,000出生に1～2人の頻度で認められ，先天盲の約C20％を占めるとされている．この疾患に対する臨床的に明確な効果を有する治療法は確立されておらず，予後は不良である．C2.Leber先天黒内障に対する遺伝子治療上述のC15種類の原因遺伝子のなかで，RPE65（LCA2）遺伝子異常を対象とした遺伝子治療研究が盛んに行われている．LCA2は視細胞の外側にある網膜色素上皮（retinalCpigmentCepithelium：RPE）細胞に発現し，視サイクルに重要なタンパクであるが，RPE65遺伝子に変異があると視細胞（杆体）が光に反応できなくなり，＊YasuhiroIkeda：九州大学大学院医学研究院眼病態イメージング講座〔別刷請求先〕池田康博：〒812-8582福岡市東区馬出C3-1-1九州大学大学院医学研究院眼病態イメージング講座0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（39）C457最終的に視細胞は死に至ってしまう．Aclandらは，このCLCA2に対する遺伝子治療法として，アデノ随伴ウイルス（adeno-associatedCvirus：AAV）ベクターを用いたCRPEへの正常CRPE65遺伝子導入という方法を試み，イヌのCLCA2モデルにおいて著明な治療効果が得られることを報告した13）．2007年C2月より英国のグループによって，またC2007年C9月より米国のペンシルバニア大学のグループによって，ヒトCLCA2患者に対する遺伝子治療臨床研究が開始された8～10）．英国での臨床研究では，17～23歳のCLCA2患者C3名に対して，AAVベクターが網膜下投与された．その結果，1名（症例3）では，投与部位に一致した感度の改善を認め，さらに暗所下での行動の著しい改善を認めたと報告されている8）．最終的にはC12名に対して遺伝子治療が実施され，投与後C3年間までの経過観察で，6名の患者において網膜感度の改善が観察されたと報告されている14）．また，米国の臨床研究でも同様に，19～26歳のC3名の患者を対象に遺伝子治療が行われ，治療を受けたC3名とも対光反応および視野に改善を認め，うちC2名では視力の改善も認めたと報告されており9），長期的にも安全性と治療効果の持続が確認されている15）．一方，米国のフロリダ大学とペンシルバニア大学の共同研究グループからの報告では，光に対する感度が上昇した症例があることが示されたが，黄斑部網膜の菲薄化が生じたことも示されており，遺伝子導入の際に生じた網膜.離による影響の可能性が考えられたが10），最終的にはC3年以上の長期成績でも重篤な合併症がなく安全であることや，網膜感度の改善が確認されたと報告されている16）．これらの結果に引き続き，31名のCLCA2患者を対象とした治験（PhaseCIII）が米国において実施された17）．1年間の経過観察において，治験薬に関連する重篤な有害事象はなく，暗所での行動，網膜感度，視野という指標においてコントロール群と比較して有意な改善が認められたとされている．また，残念ながら有意差はなかったものの，視力も改善している症例が多数あったようだ．この結果から，LCA2に対する遺伝子治療は有効な治療であると考えられる．IIIコロイデレミアに対する遺伝子治療1.コロイデレミアとはコロイデレミアは，RabCescortCprotein-1（REP-1）をコードするコロイデレミア遺伝子の異常（functionallynullCmutation）により生じるCX染色体劣性遺伝の疾患で，有病率は約C50,000人にC1人とされている．幼少期より発症して，網脈絡膜萎縮は緩徐に進行する18）．RPと同様，幼少期より夜盲を自覚することが多く，進行性の視野障害，視力障害を呈するが，視力は比較的後期まで健常に保たれることが多い．コロイデレミアは，LCAに比べて一般的に中心網膜が厚いため，遺伝子治療の際に生じる黄斑部の網膜.離によるダメージが比較的生じにくいと想定されており，黄斑部への遺伝子導入がより安全な疾患と考えられている．C2.コロイデレミアに対する遺伝子治療2012年C10月より，英国のオックスフォード大学のグループが6名の男性コロイデレミア患者を対象にREP-1遺伝子を搭載したCAAVベクターを黄斑部網膜に投与するCPhaseCI/II多施設臨床研究を開始した11）．この臨床研究では対象患者はC35～63歳であり，治療効果を判定するためにさまざまな病期の患者が含まれていた．投与前の視力がすでに低下している進行したC2名で，治療後に視力が改善したと報告されており，一方で視力低下のない被験者では，視力低下などの明らかな副作用がなかったことが示されている．前述のCLCAで生じた黄斑部への投与による視機能への悪影響はなく，安全に黄斑部網膜への遺伝子導入が可能であることが示された．さらに，本研究の長期成績も一部報告されており，3.5年経過した時点においてC6名中C4名で，治療眼のほうが非治療眼よりも視力が保たれていることが示されている19）．CIV網膜色素変性に対する遺伝子治療1.網膜色素変性とはRPは進行性の夜盲，求心性の視野狭窄，視力低下を主徴とする遺伝性の網膜変性疾患で，一般には若年期に発症して緩徐に進行し，中年ないし老年で高度な視力障458あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018（40）C神経栄養因子を使った視細胞保護遺伝子治療視力・視野網膜に神経栄養因子（色素上皮由来因子）を遺伝子導入し，視細胞死を抑制する発症色素上皮由来因子遺伝子導入（PEDF）視細胞年齢図1視細胞保護遺伝子治療のコンセプト表1医師主導治験実施計画書の概要—-

網膜変性の遺伝子診断GeneticTestingforInheritedRetinalDiseases宮道大督＊堀田喜裕＊はじめに遺伝性網膜変性とは，視細胞および網膜色素上皮を原発とした進行性の機能異常および変性がみられる遺伝性の疾患群であり，多様な疾患からなる症候群である．遺伝性網膜変性は2,000～3,000人に1人の割合で発症するとされ，一般的な眼科診療において遭遇する可能性のある疾患群である．遺伝性網膜変性のおよそ半数を占めるものが網膜色素変性（retinitispigmentosa：RP）であり，わが国では4,000～8,000人に1人の割合で発症する．RPが先天盲に占める頻度は1位であり，成人視覚障害原因疾患の3位に位置し，国が定める指定難病の一つに認定されている．遺伝性網膜変性は多くの疾患からなり，成書に述べられている基本的に全身疾患を伴わない遺伝性網膜硝子体変性だけでも，RPをはじめとして，黄斑ジストロフィ（卵黄状黄斑ジストロフィ，錐体ジストロフィ，Star-gardt病など），小口病，先天停在性夜盲，脳回状脈絡膜萎縮，コロイデレミア（全脈絡膜萎縮症），斑状網膜症候群（白点状眼底，家族性ドルーゼンなど），先天網膜分離症，Wagner硝子体網膜変性，Goldmann-Favre症候群，家族性滲出性硝子体網膜症，クリスタリン網膜症，オカルト黄斑ジストロフィ，Leber先天盲など多岐にわたる．同様に全身疾患を伴うものは，おもに症候群として扱われ，多数の症候群からなる（表1）．これまで遺伝性網膜変性は治療困難な状態が続いていた．そして，遺伝子診断は日常診療においてなじみが深いものとはいえず，ついつい敬遠されがちであった．しかし，今日のゲノム医学の進歩を受けて遺伝子診断や創薬開発も進歩しており，また遺伝子治療や再生医療，人工網膜などの治療法も開発され，治療可能な疾患として遺伝性網膜変性の診療を行うことへの期待がふくらんでいる．以前に比して遺伝子診断の必要性は高まり，平成28年度診療報酬改定で，厚生労働大臣が定める保険診療で行える遺伝学的検査の対象疾患は増加した．残念ながら眼科対象疾患は網膜芽細胞腫のみであるが，全科での総数は70を超えた（表2）．ほかにも悪性腫瘍組織検査として，癌に代表される腫瘍医学においても遺伝学的検査が保険収載されており，保険診療で行われる遺伝学的検査が普及しつつある．遺伝子検査はこれまで考えられていたような，限られた研究室で行われているまれな検査ではなくなりつつあり，遺伝医学は稀少な遺伝病を扱う小さな専門分野から，医学を構成する重要な一分野へ発展しつつある．また，遺伝子診断は稀少疾患を扱うだけでなく，一般疾患も含めた多くの疾患の診断と治療およびケアに関して，その重要性を増してきている．本稿では遺伝性網膜変性の代表疾患であるRPを例にとり，その遺伝子診断について，意義や目的，方法，注意すべき点について解説する．I遺伝子検査の検出率と遺伝子診断における問診の役割遺伝子診断における一般的な関心事の一つは，検査の＊DaisukeMiyamichi&＊YoshihiroHotta：浜松医科大学眼科学教室〔別刷請求先〕宮道大督：〒431-3192静岡県浜松市東区半田山1-20-1浜松医科大学眼科学教室0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（29）447表1全身疾患を伴う遺伝性網膜変性RetNet（http://www.sph.uth.tmc.edu/RetNet/）を参照し，全身疾患を伴う遺伝性網膜変性（基本的に症候群）を列挙した．網膜硝子体ジストロフィなども含んでおり，網膜色素変性（retinitispigmentosa：RP）を合併する症候群とは限らない点に注意されたい．表2保険診療で行える遺伝学的検査の対象疾患主として眼科で扱う遺伝性疾患は網膜芽細胞腫のみである．以前から網膜芽細胞腫の染色体検査は保険収載されていたが，染色体検査のみでは感度が非常に低いことから実用に耐えず，実際の検査は先進医療ないし研究費などで扱われてきた．改定により遺伝学的検査が保険収載されたが，商業ベースに乗らないことで残念ながら広く普及するに至らず，実際の検査は先進医療ないし研究費等で扱われている．ab発病保因者保因者保因者発病保因者発病発病XYXY保因者保因者発病保因者図1さまざまな遺伝形式a：常染色体優性遺伝．片側アレルの変異で発症するため，子供が罹患する確率は1/2．b：常染色体劣性遺伝．片側アレルの変異では保因者で，両側アレルの変異で発症する．c：X連鎖性遺伝．男性から男性への伝達はない．保因者女性の息子が発症する確率は1/2．表3RPの原因遺伝子と正式名称symbol正式名称symbol正式名称常染色体優性遺伝RP（28遺伝子）PDE6BPDE6GPOMGNT1PRCDPROM1RBP3REEP6RGRRHORLBP1RP1RP1L1RPE65SAGSAMD11SLC7A14SPATA7TRNT1TTC8TULP1USH2AZNF408ZNF513phosphodiesterase6Bphosphodiesterase6GproteinO-linkedacetylglucosaminyltransferase1photoreceptordisccomponentprominin1photoreceptordisccomponentreceptoraccessoryprotein6retinalGproteincoupledreceptorrhodopsinretinaldehydebindingprotein1RP1RP1like1retinalpigmentepithelium-speci.c65kDproteinS-antigenvisualarrestinsterilealphamotifdomaincontaining11proteinsolutecarrierfamily7member14spermatogenesisassociated7tRNAnucleotidyltransferase1tetratricopeptiderepeatdomain8tubbylikeprotein1usherinzinc.ngerprotein408zinc.ngerprotein513ADIPOR1ARL3BEST1CR4CRXFSCN2GUCA1BHK1IMPDH1KLHL7NR2E3NRLPRPF3PRPF4PRPF6PRPF8PRPF31PRPH2RDH12RHOROM1RP1RP9RPE65SEMA4ASNRNP200SPP2TOPORSadiponectinreceptor1ADPribosylationfactorlikeGTPase3bestrophin1carbonicanhydrase4carbonicanhydrase4providedfascinactin-bundlingprotein2guanylatecyclaseactivator1Bhexokinase1providedinosinemonophosphatedehydrogenase1kelchlikefamilymember7nuclearreceptorsubfamily2groupEmember3neuralretinaleucinezippepre-mRNAprocessingfactor3pre-mRNAprocessingfactor4pre-mRNAprocessingfactor6pre-mRNAprocessingfactor8pre-mRNAprocessingfactor31peripherin2retinoldehydrogenase12rhodopsinretinaloutersegmentmembraneprotein1RP1RP9retinalpigmentepithelium-speci.c65kDproteinsemaphorin4AsmallnuclearribonucleoproteinU5subunit200secretedphosphoprotein2TOP1bindingarginine/serinerichproteinX連鎖性RP（3遺伝子）OFD1RP2RPGRcentrioleandcentriolarsatelliteproteinARL3GTPaseactivatingproteinretinitispigmentosaGTPaseregulatorUsher症候群（13遺伝子）常染色体劣勢遺伝RP（61遺伝子）ABHD12ADGRV1CDH23CEP250CIB2CLRN1HARSMYO7APCDH15USH1CUSH1GUSH2AWHRNabhydrolasedomaincontaining12adhesionGprotein-coupledreceptorV1cadherinrelated23centrosomalprotein250calciumandintegrinbindingfamilymember2clarin1histidyl-tRNAsynthetasemyosinVIIAprotocadherinrelated15USH1proteinnetworkcomponentharmoninUSH1proteinnetworkcomponentsansusherinwhirlinABCA4ADGRA3AGBL5ARHGEF18ARL6ARL2BPBBS1BBS2BEST1C2orf71C8orf37CERKLCLRN1CNGA1CNGB1CRB1CYP4V2DHDDSDHX38EMC1EYSFAM161AHGSNATIDH3BIFT140IFT172IMPG2KIAA1549KIZLRATMAKMERTKMVKNEK2NEUROD1NR2E3NRLPDE6AATP-bindingcassettesubfamilyAmember4adhesionGprotein-coupledreceptorA3ATP/GTPbindingproteinlike5Rho/Racguaninenucleotideexchangefactor18ADPribosylationfactorlikeGTPase6ADPribosylationfactorlikeGTPase2bindingproteinBardet-Biedlsyndrome1Bardet-Biedlsyndrome2bestrophin1chromosome2openreadingframe71chromosome8openreadingframe37ceramidekinaselikeclarin1cyclicnucleotidegatedchannelalpha1cyclicnucleotidegatedchannelbeta1crumbs1cytochromeP450family4subfamilyVmember2dehydrodolichyldiphosphatesynthetaseDEAH-boxhelicase38ERmembraneproteincomplexsubunit1eyesshuthomolog（Drosophila）familywithsequencesimilarity161memberAheparan-alpha-glucosaminideN-acetyltransferaseisocitratedehydrogenase3（NAD（＋）betaintra.agellartransport140intra.agellartransport172interphotoreceptormatrixproteoglycan2KIAA1549kizunacentrosomalproteinlecithinretinolacyltransferasemalegermcellassociatedkinaseprovidedMERproto-oncogene,tyrosinekinasemevalonatekinaseNIMArelatedkinase2neuronaldi.erentiation1nuclearreceptorsubfamily2groupEmember3neuralretinaleucinezippephosphodiesterase6ABardet-Biedl症候群（24遺伝子）ADIPOR1ARL6BBIP1BBS1BBS2BBS4BBS5BBS7BBS9BBS10BBS12C8orf37CEP290IFT172IFT27INPP5EKCNJ13LZTFL1MKKSMKS1NPHP1SDCCAG8TRIM32TTC8adiponectinreceptor1ADPribosylationfactorlikeGTPase6BBSomeinteractingprotein1Bardet-Biedlsyndrome1Bardet-Biedlsyndrome2Bardet-Biedlsyndrome4Bardet-Biedlsyndrome5Bardet-Biedlsyndrome7Bardet-Biedlsyndrome9Bardet-Biedlsyndrome10Bardet-Biedlsyndrome12chromosome8openreadingframe37centrosomalprotein290intra.agellartransport172intra.agellartransport27inositolpolyphosphate-5-phosphataseEpotassiumvoltage-gatedchannelsubfamilyJmember13leucinezippertranscriptionfactorlike1McKusick-KaufmansyndromeMeckelsyndrome,type1nephrocystin1serologicallyde.nedcoloncancerantigen8tripartitemotifcontaining32tetratricopeptiderepeatdomain8全身疾患を伴う遺伝性網膜変性（基本的に症候群）を列挙した．SyndromicRPについては代表疾患であるUsher症候群とBardet-Biedl症候群の変異報告遺伝子を列挙した．1つの遺伝子が複数の遺伝形式を示す場合があり，1個の遺伝子がsyndromicRPとnon-syndromicRPを示す場合がある．図2PRPF31に異常を認めた定型RPa：眼底は骨小体様色素沈着を伴う網膜変性を示した．b：眼底自発蛍光は低蛍光を示した．c：網膜電図は消失型を示した．Cd：光干渉断層計は網膜外層の菲薄化を示した．e：家系図は常染色体劣性遺伝形式を示唆した．GenomicsWorkbenchによる塩基置換抽出イントロン領域とノンコーディング領域中に存在する塩基置換のフィルタリング公式データベースに登録のある高頻度で検出される塩基置換のフィルタリング同義置換のフィルタリング抽出した疾患原因の変異候補図3検出された塩基置換から変異を抽出するためのフィルタリング過程ソフトウェアから自動検出された塩基置換に対して独自に設定したC3段階のフィルタリングを用いることで，疾患に関与している可能性が高い変異を絞り込んでいる．最初に，Mendel遺伝性疾患の多くに関連しているタンパクコーディング領域以外の塩基置換を除外する．次に，公共データベースに頻度が高く検出されている塩基置換は除外する．疾患に関与している変異は一般人口からは検出されることがない，または低い頻度でしか検出されない「きわめてまれな」塩基置換であることが通常である．最後に，塩基置換が起こっても同じアミノ酸がコードされる変異（同義置換）を除外する．表4抽出した疾患原因の変異候補GeneCAccessionnumberCMutationtypeCNucleotidechangeCPredictede.ectCGenotypeCSNPIDCPRPF31CNM_015629.3CDeletionCc.433_434delp.（SC145Pfs＊8）CHeterozygousCABCA4CNM_000350.2CMissensec.4715C＞CTCp.（CT1572M）CHeterozygousCrs185093512CRPGRIP1CNM_020366.3CMissensec.1745A＞CGCp.（CH582R）CHeterozygous図C3に基づき，抽出された塩基置換の絞り込みを行った．ABCA4遺伝子とCRPGRIP1遺伝子は常染色体劣勢RPの報告がある．PRPF31遺伝子は常染色体優勢CRPの報告がある．ABCA4遺伝子とCRPGRIP1遺伝子はヘテロ接合性変異のみの検出であったため，原因変異候補から除外した．常染色体優性形式をとるCPRPF31遺伝子に検出された塩基置換を原因変異候補と考えた．フレームシフト変異であったことから病的意義をもつ可能性が高く，PRPF31遺伝子に検出された塩基置換を疾患原因変異と判断した．Caヘテロ接合体bホモ接合体c複合ヘテロ接合体図4遺伝子異常の種類a：ヘテロ接合体．片側のアレルのみに異常を認める．Cb：ホモ接合体．両側のアレルに同じ種類の異常を認める．Cc：複合ヘテロ接合体．両側のアレルに異常を認めるが，種類は異なる．○とC×はそれぞれ異なった遺伝子異常を示す．a正常な塩基配列アミノ酸配列bミスセンス変異アミノ酸配列ナンセンス変異アミノ酸配列dフレームシフト変異アミノ酸配列図5さまざまな変異の種類a：正常な塩基配列．DNAは三つの塩基配列で一つのコドンを形成してアミノ酸をコードしている．コドンによって翻訳されるアミノ酸は異なる．Cb：ミスセンス変異．異なるアミノ酸へ変化する．たとえば，AAG（リシン）がCAAC（アスパラギン）に変化する．Cc：ナンセンス変異．変異部位で終止コードに変化する．たとえばCTAT（チロシン）がCTAA（終止コード）に変化する．終止コードよりも下流ではアミノ酸は生成されない．Cd：フレームシフト変異．塩基配列が欠失したり挿入したりすることで，コドンの読み枠がずれるため，翻訳されるアミノ酸配列が変化する．たとえばCGとCTの間にCCが挿入されることで，TAT（チロシン）がCCTA（ロイシン）に変化し，下流に翻訳されるアミノ酸配列も変化する．T：スレオニン，F：フェニルアラニン，G：グリシン，I：イソロイシン，K：リシン，L：ロイシン，N：アスパラギン，P：プロリン，Q：グルタミン，W：トリプトファン，Y：チロシン．-

研究倫理と遺伝カウンセリング，社会とのかかわりResearchEthics,GeneticCounselingandRelationshipwithSociety林孝彰＊はじめに研究倫理と聞いて何を想像するだろうか．研究不正をイメージする読者もいるかもしれない．ここで述べる研究倫理は，研究不正がない前提で，どのように研究を進めていくべきか，その道程について考える．これまでの「疫学研究に関する倫理指針」と「臨床研究に関する倫理指針」は平成27年3月31日廃止され，平成27年4月1日から「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」が施行されている．現在，ヒトゲノム・遺伝子解析研究，遺伝子治療臨床研究，人受精胚の作製を行う生殖補助医療研究などを除けば，すべての医師主導型臨床研究はこの指針に基づいて研究計画が立てられる必要がある（表1）．人を対象とする医学研究は，「人（試料・情報を含む．）を対象として，傷病の成因（健康に関する様々な事象の頻度及び分布並びにそれらに影響を与える要因を含む．）及び病態の理解並びに傷病の予防方法並びに医療における診断方法及び治療方法の改善又は有効性の検証を通じて，国民の健康の保持増進又は患者の傷病からの回復若しくは生活の質の向上に資する知識を得ることを目的として実施される活動」と定義されている．精子や卵子の遺伝子に起こり，子孫にも受け継がれる生殖細胞系列変異（遺伝子変異）（用語解説参照）を調べることを主目的とするいわゆる遺伝子解析（genetictesting）研究は，「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」（平成25年4月1日施行）に準じて研究が表1医学研究に関する倫理指針・法律実施される（表1）．指針の対象となる研究は，その実施にあたっては原則，倫理審査を受け承認を得る必要がある．一方，再生医療に関しては，「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」は廃止され，「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」（平成26年11月25日施行）が制定されている．本稿では，とくに遺伝性網膜・視神経疾患の研究倫理，遺伝カウンセリング，社会とのかかわりについて述べる．＊TakaakiHayashi：東京慈恵会医科大学葛飾医療センター眼科〔別刷請求先〕林孝彰：〒125-8506東京都葛飾区青戸6-41-2東京慈恵会医科大学葛飾医療センター眼科0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（19）437I研究倫理1.人を対象とする医学系研究に関する倫理研究実施にあたり研究計画書を作成する際は，「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に従って以下を明文化する必要がある．1）研究責任者の責務の明確化2）介入を伴う研究の公開データベース（UMINなど）への登録の必要性3）研究の対象者に生じる負担・リスクに対してのインフォームド・コンセントの手続きおよび未成年者などを研究対象者とした場合のインフォームド・アセントの必要性4）研究の実施に伴い取得される個人情報などの取り扱い5）研究責任者や研究者がとるべき措置の明確化6）利益相反に関する規定7）侵襲（軽微な侵襲を除く）を伴う介入研究にかかわる情報などの保管義務8）侵襲（軽微な侵襲を除く）を伴う介入研究でのモニタリング・監査の必要性倫理指針改定にあたっては，高血圧症治療薬バルサルタンの臨床研究事案が背景にある．これは，ノバルティスファーマ社の高血圧症治療薬バルサルタンにかかる臨床研究でデータ操作などがあり，研究結果の信頼性や研究者の利益相反行為などの観点から社会問題化した．そこで，バルサルタンの臨床研究事案に関する検討委員会が立ち上がり，臨床研究に関する倫理指針の見直しが図られた経緯がある．今回のテーマである遺伝性網膜・視神経疾患では，高血圧症とは異なり医学的に有効な予防法・治療法は確立されていないが，これまでにいくつかの医師主導型臨床研究が報告されており，代表例をあげる．①網膜色素変性に合併した黄斑浮腫に対する炭酸脱水酵素阻害剤ならびにステロイド剤の治療効果の検討（UMIN試験ID：UMIN000022686）網膜色素変性は，視細胞および網膜色素上皮細胞を原発とした進行性の広範な変性がみられる遺伝性の疾患群である1）．黄斑浮腫は視力障害の原因となりえる病態で，網膜色素変性の10.40％に合併するといわれている1）．しかしながら，網膜色素変性に合併した黄斑浮腫に対して有効な治療法は確立されていない．Ikedaらは，網膜色素変性に合併した黄斑浮腫の10例18眼に対して炭酸脱水酵素阻害薬の点眼薬である1％ドルゾラミド（3回/日）点眼治療を行い，最大18カ月間経過観察を行った．その結果，10眼で有意に黄斑浮腫が改善したことを報告している2）．②レーベル遺伝性視神経症に対するイデベノン投与による視機能に及ぼす影響の多施設検討（UMIN試験ID：UMIN000017939）レーベル遺伝性視神経症（Leberhereditaryopticneuropathy：LHON）は，母系遺伝形式をとる遺伝性視神経症でミトコンドリア遺伝子変異（G117778A,T14484C,G3460A）によって引き起こされる．有効な治療法は確立していない．イデベノンはミトコンドリア内エネルギー代謝改善・ミトコンドリア内膜保護効果をもっているため，ミトコンドリア機能不全が病態と考えられる．そのために，イデベノンがLHONに効果がある可能性が考えられてきた．石川らは，学内倫理委員会承認のもと，LHONの57例に対しイデベノン大量投与療法を行い，1年後logMAR視力値0.3以上の改善を認めた症例が10眼（21.7％）存在したと報告し，将来的にはLHONに対する治療薬として承認を受けることをめざすと結論している3）．海外では2011年からLHONに対するイデベノンの有効性が報告されている4.6）．2017年，LHON罹患者の管理に関する国際的合意声明文発表のなかで，LOHN発症から1年未満の症例に関しては，イデベノン900mg/日投与を開始すべきとの見解が示された7）．さらに，イデベノンは難治性疾患であるDuchenne型筋ジストロフィ患者の吸気機能維持にも効果があると報告されている8,9）．2017年11月現在，イデベノンの国内生産品はないが，個人輸入・ネット経由で手に入れることができる．難治な遺伝性網膜・視神経疾患に対する遺伝子治療や再生医療実施には時間とお金がかかるので，患者への治療提供・普及にはまだまだ時間がかかる．一方，近未来の現実的な治療法開発をめざすうえで，イデベノンのような既存薬品を用いた医師主導型臨床研究が今後盛んに438あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018（20）実施されることが予想される．倫理指針に沿ってさまざまな医師主導型臨床研究が実施され，有効な予防法・治療法が開発されることが望まれる．2.医学雑誌が求めている倫理規定『日本眼科学会雑誌』の投稿規定の「人を対象とした研究について」には，InstitutionalReviewBoard（IRB）（用語解説参照）または倫理委員会による適切な審査を受け承認を得て行ったことを「対象と方法」の項目において明記すること，著者は被験者に対し，あらかじめ当該研究に参加することによって起こりうる事態についてあらゆる可能性を含めて明確に説明し，被験者から自由意志に基づく同意（インフォームド・コンセント）を得て，「対象と方法」の項目においてインフォームド・コンセント取得の有無を明記することと記載されている．また，ヘルシンキ宣言（1964年6月ヘルシンキにおける第18回世界医師会総会で採択）（用語解説参照）を参照し，人体を対象とした研究は，ヘルシンキ宣言に則り行われた研究であることを，「対象と方法」の項目に明記することが条件となっている．AmericanAcademyofOphthalmologyの機関誌である『Ophthalmology』誌の投稿規定の“Forhumansubjects”の項目においてもインフォームド・コンセントの取得，IRB/EthicsCommittee（倫理審査委員会）における承認，ヘルシンキ宣言に基づいた研究計画でなければならないと明記されている．3.学術論文の著者読者は学術論文の著者についてどのようにお考えだろうか．学術論文を投稿する際，InternationalCommit-teeMedicalJournalEditors（ICMJE）の内容をみる機会があれば，一度考える時間があってもよいかもしれない．ICMJEの“Recommendationsfortheconduct,reporting,andpublicationofscholarlyworkinMedi-calJournals”のなかの“De.ningtheroleofauthorsandcontributors”にWhoisanauthor?という欄があり，以下のように記載されている．《TheICMJErecommendsthatauthorshipbebasedonthefollowing4criteria：1．Substantialcontributionstotheconceptionordesignofthework；ortheacquisition,analysis,orinterpretationofdataforthework；AND2．Draftingtheworkorrevisingitcriticallyforimportantintellectualcontent；AND3．Finalapprovaloftheversiontobepublished；AND4．Agreementtobeaccountableforallaspectsoftheworkinensuringthatquestionsrelatedtotheaccuracyorintegrityofanypartoftheworkareappropriatelyinvestigatedandresolved.》直訳すると誤解を招く可能性があるので，原文のまま紹介し，筆者の意見は述べないが，これを実行している日本人眼科医がどれほどいるであろうか．4.ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」では，以下のことが述べられている．ヒトゲノム・遺伝子解析研究は，個人を対象とした研究に大きく依存し，また研究の過程で得られた遺伝情報は，提供者（ヒトゲノム・遺伝子解析研究のための試料・情報を提供する人）およびその血縁者の遺伝的素因を明らかにし，その取り扱いによっては，さまざまな倫理的，法的または社会的問題を招く可能性があるという側面がある．そこで，人間の尊厳および人権を尊重し，社会の理解と協力を得て，適正に研究を実施することが不可欠である．また，ヘルシンキ宣言などに示された倫理規範をふまえ，提供者個人の人権の保障が，科学的または社会的な利益に優先されなければならないことに加えて，この側面について，社会に十分な説明を行い，その理解に基づいて研究を実施することが求められている．筆者らが最近実施したヒトゲノム・遺伝子解析研究「網膜色素線条に対するABCC6遺伝子解析」を紹介する．学内ヒトゲノム倫理審査委員会で受理された内容に基づきサインによるインフォームド・コンセントを得て実施された．Bruch膜断裂が生じる網膜色素線条は，常染色体劣性遺伝病で，高頻度に皮膚の弾力線維仮性黄色腫（21）あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018439を合併する．高血圧症を合併すると大動脈解離を引き起こすリスクもあり，突然死の家族歴を聴取する場合もある．また，ときに難治な脈絡膜新生血管が発生し，抗VEGF薬硝子体注射などの加療を要する．筆者らは，網膜色素線条C18家系C20例に対してCABCC6遺伝子解析を実施し，13家系（13/18,72.2％）でホモ接合変異もしくは複合ヘテロ接合変異を同定した．また，四つの高頻度変異（p.V848CfsX83，p.Q378X，p.R1357W，p.R419Q）が見つかり，ABCC6遺伝子変異が日本人網膜色素線条の原因として重要な役割を果たしていることを明らかにした10）．ABCC6遺伝子解析研究が網膜色素線条に対する治療法に直接結びつくわけではないが，過去にはCRPE65遺伝子（先天黒内障・Leber先天盲の原因遺伝子）やCCHM遺伝子（コロイデレミアの原因遺伝子）解析研究によってその病態が明らかにされ，後の遺伝子補充治療の臨床応用につながったケースがある11.13）．ヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理は数年経っても大きく変化しないと考えられるが，遺伝子解析研究は大きく進歩し，数年後には遺伝性網膜・視神経疾患のC50％の以上の原因が特定されるのではないだろうか．さらにその先，遺伝性解析研究からはずれ治療の方向性を決定するために遺伝子解析が診断に不可欠となる時代が来るかもしれない．CII遺伝カウンセリングほとんどの眼科医は，たとえば網膜色素変性の患者に対する診療のなかで遺伝カウンセリング（geneticcoun-seling）について考えたことはないのではないだろうか．「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」には，「研究責任者は，単一遺伝子疾患等（関連遺伝子が明確な多因子疾患を含む，）に関する遺伝情報を開示しようとする場合には，医学的又は精神的な影響等を十分考慮し，診療を担当する医師との緊密な連携の下に開示するほか，必要に応じて，遺伝カウンセリングの機会を提供しなければならない」と明記されている．指針の項目C9には，「遺伝カウンセリングは，対話を通じて，提供者及びその家族又は血縁者に正確な情報を提供し，疑問に適切に答え，その者の遺伝性疾患等に関する理解を深め，ヒトゲノム・遺伝子解析研究や遺伝性疾患等をめぐる不安又は悩みに応えることによって，今後の生活に向けて自らの意思で選択し，行動できるよう支援し，又は援助することを目的とする」と明記されている．少なくとも遺伝子解析研究を行う場合は，遺伝カウンセリングを提供する必要がある．それでは，遺伝性網膜・視神経疾患診療における遺伝カウンセリングはどのようなものであろうか．私見ではあるが，遺伝性網膜・視神経疾患診療のなかでは，遺伝子解析研究を行わない場合であっても遺伝カウンセリングを提供するべきだと考えている．国内には臨床遺伝専門医制度委員会があり，一定の研修を受け，専門医認定試験に合格すると臨床遺伝専門医の称号が与えられるが，臨床遺伝専門医を有していなくても眼科医として遺伝カウンセリングを提供することは可能である．遺伝カウンセリングは，遺伝性網膜・視神経疾患を診断するときから始まっているのである．正確な臨床診断を下すことが，遺伝カウンセリングのスタートである．以下が，筆者が考えている遺伝カウンセリングの内容である．①問診（発症時期推定，発症時の症状，進行度，全身合併症の有無，詳細な家族歴），遺伝形式決定②網膜電図を含めた眼科的検査による診断③福祉施策（視覚障害者手帳，難病認定，特別児童扶養手当，障害年金など）の紹介・診断書作成④ロービジョンケア（遮光眼鏡，単眼鏡，拡大鏡など）⑤疾患の視機能予後，子への遺伝などの説明（従来はこれのみが遺伝カウンセリングと考えられていた）⑥国内や海外で実施されている動物実験や臨床研究結果の情報提供⑦遺伝子解析（研究）（LHONなどの診断のために早期に行われる場合がある）遺伝性網膜・視神経疾患診療を実施することがまさに遺伝カウンセリングなのである．筆者が診療している専門外来には多くの遺伝性網膜・視神経疾患の患者が訪れるが，以下の理由で単に次子への遺伝についても，一般的な遺伝カウンセリングの教科書的な知識では対応できない場合が多く特殊性がある．1）網膜色素変性や錐体杆体ジストロフィと診断されても，遺伝形式は決定されない．これは，原因遺伝子が440あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018（22）表2遺伝学的検査（D006.4）対象疾患（2017年C11月現在）常染色体優性遺伝病で決定的な治療法はないが，近年大量飲水に加え，バソプレシンCV2受容体拮抗薬（トルバプタン錠）の登場で腎.胞の増大を抑制する効果が期待されている．発端者は，現在内科で多発性.胞腎に関する遺伝カウンセリングを受けている．遺伝カウンセリングと保険収載について述べる．平成28年診療報酬改定に伴い，遺伝カウンセリングも保険収載（500点）されているが，眼科医にとっては算定条件が厳しい．その条件として，厚生労働大臣が定める施設基準に適合しているものとして地方厚生局長などに届け出た保険医療機関において，区分番号CD006-4（表2）に掲げる疾患遺伝学的検査（3,880点）を実施し，その結果について患者またはその家族に対し遺伝カウンセリングを行った場合に，遺伝カウンセリング加算として，患者C1人につき月C1回に限り，500点を所定点数に加算するとなっている．対象疾患が限られているが，今後は難病認定されている網膜色素変性・黄斑ジストロフィや遺伝性視神経萎縮（LHONを含む）についても遺伝学的検査・遺伝カウンセリングの対象疾患になることを期待したい．CIII社会とのかかわり1.遺伝学的検査遺伝子・生殖細胞系列変異を調べるということは，果たして特殊なことであろうか．インターネットでは，ダイエット対策のための遺伝子検査などと宣伝し，綿棒で口腔粘膜細胞を採取し，それを会社に送るだけで気軽に簡単に遺伝子検査を行うことができるとしている．これは，遺伝子・生殖細胞系列のC1塩基多型・遺伝子多様性（variants）を調べる検査なのである．肥満や高脂血症にかかわる遺伝子多様性を調べ，体質などを評価しているのである．これを行うのに医療機関の受診や遺伝カウンセリングは必要とされない．この是非については述べないが，社会では日常的に遺伝子検査が実施されている現状がある．学術的には，生殖細胞系列変異を調べることを遺伝学的検査とよんでいるが，社会・一般では単に遺伝子検査とよばれることが多い．一方，医療機関においても，診断や治療方針決定のために，遺伝子多様性や遺伝子変異を調べることは当然のように実施されている．具体例をみていこう．1）常染色体劣性遺伝病であるCGaucher病に対して，一般的には酵素補充療法が行われている．近年，エリグルスタット経口薬が発売され使用されつつある．この薬剤は，薬物代謝酵素チトクロームCP4502D6（CYP2D6）で代謝される．CYP2D6遺伝子のタイプによって用法・用量が決定されるため，あらかじめCCYP2D6遺伝子のタイプを確認する必要がある．まさに治療を行うための遺伝学的検査ということになる．2）癌抑制遺伝子であるCBRCA1やCBRCA2遺伝子変異が乳癌や卵巣癌に関連していることが明らかにされている．このような疾患群は遺伝性乳癌卵巣癌症候群（hereditarybreastand/orovariancancersyndrome：HBOC）として知られている．米国女優のCAngelinaJolieのケースでは，自身がCBRCA1の遺伝子変異があり，将来乳癌や卵巣癌を発症する確率が一般女性よりはるかに高いという理由で，両乳房切除術に加え卵巣・卵管切除術を受けた．このニュースに日本でも衝撃が走ったことは記憶に新しい．しかし，BRCA1やCBRCA2遺伝子を調べることは特殊なことであろうか．2017年，BRCA1/BRCA2遺伝子変異陽性の再発卵巣癌患者に対して，ポリCADP-リボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬オラパリブの有効性が確認された．治療法の選択にかかわるため，今後は，卵巣癌の患者に対してCBRCA1/BRCA2遺伝子検査を行う必要性が生じている．遺伝性網膜・視神経疾患における生殖細胞系列変異を調べることに関しては，診断目的と研究目的に分けられる．LHON診断のためにミトコンドリア遺伝子変異（G117778A,CT14484C,CG3460A）を調べること自体は診断であって研究ではない．診断されなければCLHONの患者にステロイドパルス治療や血漿交換治療が行われる可能性がある．臨床経過からCLHONの診断はむずかしくない場合が多いかもしれない．一方，LHON以外の遺伝性視神経萎縮の遺伝子診断は容易ではない．筆者らは，遺伝子診断の普及をめざし，日本人で比較的多いCOPA1遺伝子変異による常染色体優性視神経萎縮の効率的な遺伝子診断法を開発した．今後，ミトコンドリア遺伝子変異（7種）とCOPA1遺伝子を一度に解析するシステムを導入し，多数の遺伝子診断の検体を受け442あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018（24）入れる体制が整いつつある．網膜色素変性や錐体杆体ジストロフィの遺伝子解析はどうであろうか．これらの疾患も原因遺伝子変異を特定することは容易でない．また，遺伝子変異が特定されたとしても多くのケースで有効な治療法を提供できるわけではなく，研究目的の遺伝子解析といわざるをえない．しかし，近年状況は変わりつつある．われわれは食事から十分量のビタミンCAを摂取している．ビタミンCAは代謝され網膜色素上皮でC11-cis-レチナールに変換される．しかし，LRATやCRPE65遺伝子に両アレル変異が生じるとC11-cis-レチナールが合成できず，結果として先天黒内障・Leber先天盲が引き起こされる．QLT091001（QLT）（9-cis-retinylCacetate）は，摂取後体内で分解されないC9-cis-レチナールに変換されC11-cis-レチナールの代わりに網膜色素上皮に取り込まれる．そこで，LRATやCRPE65に両アレル変異をもつ患者にQLTを経口投与したところ，視野が改善するケースや機能的CMRI画像で大脳の興奮領域が広がったケースが報告されている14,15）．まさに遺伝性網膜疾患の遺伝子診断が治療に結びついたケースである．このような実情について患者と情報を共有することが重要である．診断や治療のために遺伝学的検査を行うことは，研究倫理の範囲外であり必要不可欠な場合がある．BRCA1/BRCA2のケースでは，BRCA1/BRCA2陽性例に対して有効な治療薬があるとすれば，場合によっては，遺伝学的検査を行わなければ命を失うことにもなりかねない．今後の見通しとして，さまざまな疾患で遺伝学的検査を行うハードルは現状より低くなるであろうと予測する．遺伝学的検査と生命保険加入について述べる．現状では生命保険加入の際，遺伝学的検査実施を条件とすることはない．しかし，将来的には，明らかに病気になりやすい遺伝子変異を有していることがわかれば，保険料を高く設定されたり，加入できない事態におちいる可能性も想定されるが，差別や倫理的問題をはらんでおり，解決策をみつけるのは困難であると予想する．C2.利益相反に関して利益相反（con.ictCofCinterest：COI）は，研究倫理や学会・論文発表において無視できない．日本眼科学会では，「利益相反に関する基準」において利益相反について以下のよう述べている．「利益相反（広義）は，狭義の利益相反と責務相反とからなるとされる．狭義の利益相反とは個人または所属組織が第三者組織との関係において得る利益（報酬，利便供与への対価，株式保有等）と研究・活動における責任との間に葛藤・相反している状況をいう．これには個人が得る利益と所属組織における責任との相反（個人としての利益相反）と所属組織が得る利益と所属組織の社会的責任との相反（所属組織としての利益相反）とが含まれる」．COI開示が重要だといわれる理由として，先にも述べた高血圧症治療薬バルサルタンにかかる臨床研究でデータ操作不正が指摘され，社会問題化したからにほかならない．これ以外にも高血圧症治療薬ブロプレスや白血病治療薬タシグナ，Alzheimer病に関する臨床研究などにおいて，誤解を招きかねない広告や企業の不適正な関与，データ改ざんの疑いなどが発覚した事例がある．このような事例では，臨床研究に参加したことにより企業から多額の奨学寄付金が教室内に入り，忖度したことが疑われかねない．2017年C3月，日本疫学会は日本疫学会機関誌『JournalofEpidemiology』のたばこ産業との関係について新しい方針を打ち出した．たばこ産業から資金提供を受けた研究を投稿論文として受理しないことを決定したのである（http://jeaweb.jp/activities/reports/pdf/20170325policy.pdf）．また，日本公衆衛生学会の『日本公衆衛生雑誌』の投稿規定においても，研究の経済的支援につき，国内外のたばこ製造にかかる事業者またはその関連団体（喫煙科学研究財団など）から受けているときは，査読の対象とせず，返却するとしている．（http://www.jsph.jp/member/docs/magazine/2017/2/64-2_111.pdf）極端な例もあるが，臨床研究とくに薬剤の効果や機器の評価を行う研究では，COI開示を徹底し管理することが重要である．おわりに遺伝性網膜・視神経疾患の研究倫理，遺伝カウンセリング，社会とのかかわりについて，普段筆者が考えていることや実施してきたことを述べたつもりであるが，一（25）あたらしい眼科Vol.35，No.4，2018C443InstitutionalReviewBoard（IRB）：医薬品医療機器総合機構（PMDA）の記載によれば，IRBは治験審査委員会（もしくは施設内審査委員会ともよばれる場合もある）の略で，主として医薬品や医療機器の承認に関する審査を行う．IRBの設置はCPMDAに届け出なければならない．一方，ResearchCEthicsCCommit-tee/EthicsCCommitteeは，倫理審査委員会の略で主として医師主導型臨床研究の審査を行う．専門性の違いから臨床研究とヒトゲノム・遺伝子解析研究の倫理審査委員会を分けている施設もある．また，IRBの解釈を倫理審査委員会とほぼ同義ととらえる考えもある．ヘルシンキ宣言：世界医師会（WorldCMedicalCAssocia-tion）が提唱している，特定できる人間由来の試料およびデータの研究を含む，人間を対象とする医学研究の倫理的原則について述べた綱領である．英文・和文の医学雑誌の投稿規定に必ず記載されている．’-■用語解説■生殖細胞系列変異：遺伝子変異には，生殖細胞系列変異と体細胞変異のC2種類がある．生殖細胞系列変異は，子孫に伝えられる（遺伝する）変異である．一方，体細胞変異は，癌細胞などに生じる変異などで子孫には伝えられない．一般的に遺伝子変異（単に変異）といえば，生殖細胞系列変異をさす．C