あたらしい眼科

《第27回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科34（7）：1035.1041，2017c多施設による緑内障患者の実態調査2016年版─薬物治療─永井瑞希＊1比嘉利沙子＊1塩川美菜子＊1井上賢治＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科CurrentStatusofTherapyforGlaucomaatMultipleOphthalmicInstitutionsin2016MizukiNagai1）,RisakoHiga1）,MinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,KyokoIshida2）andGojiTimita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter緑内障患者の治療に関する実態を2012年に引き続き行い，前回調査と結果を比較した．本調査の趣旨に賛同した57施設を2016年3月7.13日に外来受診した緑内障，高眼圧症患者4,288例4,288眼を対象として，緑内障病型，手術既往歴，使用薬剤を調査した．病型は，正常眼圧緑内障51.2％，原発開放隅角緑内障28.7％，続発緑内障8.8％などであった．使用薬剤数は平均1.7±1.2剤で，無投薬10.4％，1剤44.6％，2剤21.7％，3剤13.9％などであった．1剤使用例はプロスタグランジン（PG）関連薬73.9％，b（ab）遮断薬20.8％などであった．2剤使用例はPG/b配合剤28.7％，PG関連薬＋b（ab）遮断薬28.4％，PG関連薬＋a2刺激薬10.9％などであった．前回調査と比較し，1剤使用例はPG関連薬が有意に増加し，2剤使用例はPG/b配合剤が有意に増加し，PG関連薬とb遮断薬の併用が有意に減少した．Weinvestigatedthecurrentstatusofglaucomatherapyat57ophthalmicinstitutions.Atotalof4,288patientswithglaucomaandocularhypertensionwhovisitedduringtheweekofMarch7,2016wereincluded.Theresultswerecomparedwiththoseofastudyperformedin2012.Patientswithnormal-tensionglaucomacomprised（51.2％）,primaryopen-angleglaucoma（28.7％）andsecondaryglaucoma（8.8％）.Monotherapywasindicatedin44.6％,2drugsin21.7％and3drugsin13.9％.Monotherapycomprisedprostaglandin（PG）analogin73.9％,b-blockersin20.8％.Inpatientsreceiving2drugs,acombinationofPGandb-blockers.xedwasusedin28.7％,combinationsofPGandb-blockersin28.4％andcombinationsofPGandalpha-2-stimulantin10.9％.PGinmonotherapywasunchangedthemostfrequentlyused.CombinationofPGandb-blockers.xedwasincreasedandcombinationsofPGandb-blockersweredecreasedin2-drugtherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（7）：1035.1041,2017〕Keywords：眼科医療施設，緑内障治療薬，実態調査，配合点眼薬．ophthalmicinstitutions,glaucomamedication,investigation,.xedcombinationeyedrops.はじめに2003年に日本緑内障学会より緑内障診療ガイドラインが制定され，2006年に第2版，2012年に第3版が発表された1）．われわれ眼科医は，緑内障診療ガイドラインを参考にして緑内障の診断，病型分類，治療を行っている．緑内障において唯一根拠が明確に示されている治療は依然として眼圧下降であり，その第一選択は薬物治療である2.5）．新たな眼圧下降の作用機序を有する点眼薬や配合点眼薬，さらに後発医薬品の発売などで，緑内障薬物治療の選択肢は近年，大幅に広がっている．このため，緑内障診療を行ううえで，緑内障病型の発症頻度や薬物治療の実態を把握することは重要である．緑内障薬物治療の実態調査は過去にも報告されているが，いずれも大学病院を中心に行われており6.8），眼科専門病院やクリニックで行われたものはなかった．このため井上眼科病院では眼科専門病院やクリニックにおける緑内障患者実態調査を2007年に開始した9）．その後，プロスタグランジン関連薬の種類が増加した後の2009年に第2回緑内障患者実態調査10），配合点眼薬発売後の2012年に第3回緑内障患者実態調査11）を施行した．〔別刷請求先〕永井瑞希：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：MizukiNagai,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（119）1035表1研究協力施設（57施設）北海道札幌市ふじた眼科クリニック板橋区江戸川区世田谷区荒川区世田谷区八王子市さわだ眼科クリニック篠崎駅前髙橋眼科社本眼科菅原眼科クリニックそが眼科クリニック多摩眼科クリニック宮城県仙台市鬼怒川眼科医院茨城県ひたちなか市日立市いずみ眼科クリニックサンアイ眼科さいたま市石井眼科クリニックさいたま市さいき眼科葛飾区とやま眼科埼玉県吉川市たじま眼科・形成外科文京区中沢眼科医院幸手市さいたま市ふかさく眼科やながわ眼科東京都中央区品川区小金井市荒川区江東区台東区新宿区千代田区江戸川区中山眼科医院はしだ眼科クリニック東小金井駅前眼科町屋駅前眼科みやざき眼科もりちか眼科クリニック早稲田眼科診療所お茶の水・井上眼科クリニック西葛西・井上眼科病院千葉県千葉市山武郡船橋市松戸市千葉市船橋市習志野市あおやぎ眼科おおあみ眼科高根台眼科のだ眼科麻酔科医院本郷眼科みやけ眼科谷津駅前あじさい眼科千葉市吉田眼科横浜市鎌倉市眼科中井医院清川病院板橋区赤塚眼科はやし医院杉並区新宿区井荻菊池眼科いなげ眼科神奈川県横浜市大和市さいとう眼科セントルカ眼科・歯科クリニック荒川区うえだ眼科クリニック川崎市だんのうえ眼科クリニック調布市えぎ眼科仙川クリニック横浜市綱島駅前眼科東京都足立区足立区葛飾区国分寺市清瀬市えづれ眼科江本眼科おおはら眼科おがわ眼科清瀬えのき眼科静岡県伊東市ヒルサイド眼科クリニック福岡県遠賀郡福岡市いまこが眼科医院図師眼科医院熊本県宇土市むらかみ眼科クリニック国分寺市文京区後藤眼科駒込みつい眼科沖縄県沖縄市ガキヤ眼科医院そして今回，a2刺激薬やROCK阻害薬，2種類の配合点眼薬増加後の2016年に第4回緑内障患者実態調査を施行し，緑内障治療の実態を解明した．さらに，前回調査の結果11）と比較し経年変化を解析した．I対象および方法本調査は，緑内障患者実態調査の趣旨に賛同した57施設において，2016年3月7日から同13日に施行した．調査の趣旨は緑内障診療を行ううえで，緑内障病型の発症頻度や薬物治療の実態を把握することが重要であるためとした．調査施設を表1に示す．この調査期間内に外来受診した緑内障および高眼圧症患者全例を対象とした．総症例数4,288例，男性1,839例，女性2,449例．年齢は7.102歳，68.1±13.0歳（平均±標準偏差）であった．緑内障の診断と治療は，緑内障診療ガイドライン1）に則り，主治医の判断で行った．片眼のみの緑内障または高眼圧症患者では罹患眼を，両眼罹患している場合には右眼を調査対象眼とした．調査方法は調査票（表2）を用いて行った．各施設にあら（順不同・敬称略）かじめ調査票を送付し，診療録から診察時の年齢，性別，病型，使用薬剤数および種類，緑内障手術の既往を調査した．集計は井上眼科病院の集計センターで行った．回収した調査票より病型，使用薬剤数および種類，緑内障手術の既往について解析を行った．さらに前回の調査結果11）と比較した（c2検定）．配合点眼薬は2剤として解析した．なお，前回調査11）では配合点眼薬を1剤として解析したので，今回調査と比較するにあたり，配合点眼薬を2剤として再解析を行い使用した．今回調査の各薬剤分布の比較にはc2検定，今回調査と前回調査の患者背景の年齢比較には対応のないt検定，使用薬剤数の比較にはMann-Whitney検定，男女比，手術既往症例の比較にはc2検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．II結果病型は，正常眼圧緑内障2,197例（51.2％），原発開放隅角緑内障1,232例（28.7％），続発緑内障378例（8.8％），高眼圧症242例（5.6％），原発閉塞隅角緑内障234例（5.5％）な表2調査票緑内障処方薬剤の一般名：＜b遮断薬＞1：水溶性チモロール，2：イオン応答ゲル化チモロール，3：熱応答ゲル化チモロール，4：カルテオロール，5：持続性カルテオロール，6：ベタキソロール，7：レボブノロール．＜ab遮断薬＞9：ニプラジロール．＜PG（プロスタグランジン）製剤＞11：イソプロピルウノプロストン，12：ラタノプロスト，13：トラボプロスト，14：タフルプロスト，15：ビマトプロスト．＜配合剤＞17：ラタノプロスト/チモロール配合薬，18：トラボプロスト/チモロール配合薬，19：ドルゾラミド/チモロール配合薬，20：ブリンゾラミド/チモロール配合薬，21：タフルプロスト/チモロール配合薬．＜点眼CAI（炭酸脱水酵素阻害剤）＞22：ドルゾラミド，23：ブリンゾラミド．＜経口CAI＞24：アセタゾラミド．＜a1遮断薬＞25：ブナゾシン．＜a2刺激薬＞26：ブリモニジン．＜ROCK阻害薬＞27：リパスジル．＜その他＞28：ピロカルピン，29：ジピベフリン原発閉塞隅角緑内障その他234例5.5％5例0.1％高眼圧症242例5.6％続発緑内障378例8.8％図1病型の内訳表31剤使用薬剤内訳分類一般名例％ラタノプロスト54528.5タフルプロスト30515.9PG関連薬トラボプロストPG関連薬後発品23417412.29.1イソプロピルウノプロストン844.4ビマトプロスト723.8持続性カルテオロール1236.4イオン応答ゲル化チモロール904.7b遮断薬後発品402.1b遮断薬水溶性チモロールカルテオロール39392.02.0レボブノロール180.9熱応答ゲル化チモロール150.8ベタキソロール40.2ab遮断薬ニプラジロールab遮断薬後発品2551.30.3点眼CAIブリンゾラミドドルゾラミド2281.104経口CAIアセタゾラミド10.1a1遮断薬ブナゾシン180.9a2刺激薬ブリモニジン402.1ROCK阻害薬リパスジル90.5その他その他40.2PG：プロスタグランジン，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．どであった（図1）．緑内障手術既往症例は270例（6.3％）であった．その内訳は線維柱帯切除術が230例（85.2％），線維柱帯切開術が12例（4.4％），線維柱帯切除術と線維柱帯切開術の両術式が6例（2.2％）などであった．使用薬剤数は，平均1.7±1.2剤で，その内訳は無投薬が445例（10.4％），1剤が1,914例（44.6％），2剤が929例（21.7％），3剤が598例（13.9％），4剤が277例（6.5％），5剤が99例（2.3％），6剤が24例（0.6％），7剤が2例（0.051038あたらしい眼科Vol.34，No.7，20175剤，99例，2.3％6剤，24例，0.6％7剤，2例，0.05％4剤，277例，6.5％図2使用薬剤数％）であった（図2）．使用薬剤の内訳は，1剤使用例はプロスタグランジン関連薬が1,414例（73.9％），bおよびab遮断薬が398例（20.8％），a2刺激薬が40例（2.1％）などであった．使用薬剤の詳細を表3に示す．プロスタグランジン関連薬では，ラタノプロスト545例（28.5％）が最多で，タフルプロスト305例（15.9％），トラボプロスト234例（12.2％）などであった．プロスタグランジン関連薬の後発医薬品は174例（9.1％）で使用されていた．b遮断薬では持続型カルテオロール123例（6.4％），イオン応答ゲル化チモロール90例（4.7％），チモロール39例（2.0％）などであった．b遮断薬の後発医薬品は40例（2.1％）で使用されていた．2剤使用例の内訳は，プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤が267例（28.7％），プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用が264例（28.4％），プロスタグランジン関連薬とa2刺激薬の併用が101例（10.9％），炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤が93例（10.0％）などであった（図3）．プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤の内訳は，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬が146例（54.7％），トラボプロスト/チモロール配合点眼薬82例（30.7％），タフルプロスト/チモロール配合点眼薬が39例（14.6％）であった．炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤の内訳は，ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬が64例（68.8％），ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬29例（31.2％）であった．3剤使用例の内訳は，炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤とプロスタグランジン関連薬の併用が236例（39.5％），プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用が62例（10.4％），プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用が58例（9.7％），プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤とa2刺激薬の併用が51例（8.5％）などであった．今回の調査結果を2012年の前回調査11）と比較すると，年齢は前回調査67.4±13.2歳と今回調査68.1±13.0歳で今回（122）その他，89例，9.6％PG＋ROCK，23例，2.5％PG＋点眼CAI，267例，28.7％CAI/b配合剤，93例，10.0％PG＋a2，101例，10.9％図32剤使用薬剤内訳PG：プロスタグランジン関連薬，b：b遮断薬，ab：ab遮断薬，a2：a2刺激薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，ROCK：ROCK阻害薬．12.00剤10.447.5＊1剤44.622.12剤21.713.53剤13.94.3＊＊■前回調査（n＝3,569）4剤6.5■今回調査（n＝4,288）0.7＊＊5剤以上2.901020304050％図5前回調査との比較（使用薬剤数）＊＊p＜0.0001，＊p＜0.05（c2検定）．調査のほうが有意に高かった（p＜0.05）．男女比は前回調査男性1,503例，女性2,066例と今回調査男性1,839例，女性2,449例で同等だった．病型は今回調査，前回調査ともに正常眼圧緑内障，原発開放隅角緑内障の順に多かった（図4）．緑内障手術既往症例は今回調査6.3％，前回調査7.9％で今回調査のほうが有意に少なかった（p＜0.05）．平均使用薬剤数は前回調査1.5±1.3剤，今回調査1.7±1.2剤で有意に増加した（p＜0.0001）．使用薬剤数は今回調査は1剤が44.6％，2剤が21.7％，3剤が13.9％，4剤が6.5％，5剤以上が2.9％で，前回調査11）と比較すると1剤は有意に減少し（p＜0.05），4剤と5剤以上は有意に増加した（p＜0.0001）（図5）．1剤使用例の使用薬剤は前回同様プロスタグランジン関連薬がもっとも多く，ついでb（ab）遮断薬であった．プロスタグランジン関連薬の使用は，前回調査70.4％に比べて今回調査73.9％では有意に増加し，一方b（ab）遮断薬の使用は前回調査26.5％に比べて今回調査20.8％では有意に減少した（p＜0.05）（図6）．2剤使用例の使用薬剤は，前回調査ではプロスタグランジ47.6％NS正常眼圧緑内障51.2％原発27.4％開放隅角緑内障28.7％原発7.6％閉塞隅角緑内障5.5％10.3％続発緑内障8.8％7.0％高眼圧症5.6％■前回調査（n＝3569）■今回調査（n＝4288）0.1％その他0.1％0102030405060％図4前回調査との比較（病型）70.4＊PG関連薬73.926.5＊b・ab遮断薬20.8■前回調査（n＝3,569）1.5点眼CAI1.6■今回調査（n＝4,288）01020304050607080％図6前回調査との比較（1剤使用例の薬剤）＊p＜0.05（c2検定）．PG：プロスタグランジン，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．ン関連薬とb（ab）遮断薬の併用がもっとも多く，ついでプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤と続いたが，今回調査では，プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤がもっとも多く，ついでプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用の順だった．順位の変動同様にプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤は前回調査16.9％に比べて今回調査28.7％では有意に増加，プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用は前回調査49.3％に比べて今回調査28.4％では有意に減少した（p＜0.0001）．また，炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤は前回調査6.7％に比べて今回調査10.0％では有意に増加，プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵阻害薬の併用は前回調査15.6％に比べて今回調査9.9％では有意に減少した（p＜0.05）（図7）．プロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤と炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤の合計の比率は前回調査23.6％に比べて今回調査38.8％で有意に増加した（p＜0.0001）．16.9＊＊PG/b配合剤28.7PG＋b（ab）28.449.3＊＊6.7＊10.0■前回調査（n＝3,569）15.6CAI/b配合剤＊■今回調査（n＝4,288）PG＋点眼CAI9.90.010.020.030.040.050.0％図7前回調査との比較（2剤使用例の薬剤）＊＊p＜0.0001，＊p＜0.05（c2検定）．PG：プロスタグランジン関連薬，b：b遮断薬，ab：ab遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬．III考按今回調査の緑内障病型は，原発開放隅角緑内障（広義）が約80％を占めた．正常眼圧緑内障は51.2％，原発開放隅角緑内障は28.7％であった．2000.2001年に行われた多治見スタディ12）においても原発開放隅角緑内障（広義）が約80％を占めており，今回調査と同様であった．さらに，現在までに施行した緑内障患者実態調査9.11）とも同様で，その頻度が変わっていないことが判明した．今回調査で前回調査に比べて多剤併用や平均使用薬剤数が増加したのは，a2刺激薬やROCK阻害薬など新しい眼圧下降の作用機序を有する薬剤が登場し，現行の処方に追加使用する症例が増加したためと考えられる．また，対象の年齢が今回調査のほうが前回調査に比べて有意に高かった．これは社会の高齢化や前回調査と同一の患者の経年変化などが考えられる．緑内障手術既往症例は今回調査のほうが前回調査に比べて有意に少なかった．これは新しい眼圧下降作用機序を有する点眼薬や配合点眼薬の開発により，手術ではなく多剤併用薬物治療を受ける患者が増えた結果と考える．1剤使用例の内訳はプロスタグランジン関連薬が73.9％，bおよびab遮断薬が20.8％，a2刺激薬が2.1％であった．現在までに施行した実態調査9.11）ともプロスタグランジン関連薬がもっとも多く，ついでb（ab）遮断薬の順であった．前回調査11）と比べてプロスタグランジン関連薬は有意に増加し，b（ab）遮断薬は有意に減少した．緑内障薬物治療の第一選択がますますプロスタグランジン関連薬となっていることが推測される．プロスタグランジン関連薬では，ラタノプロストが前回同様最多であった．発売から10年以上経過しており，その間に蓄積された使用経験により眼圧下降効果と安全性が多くの眼科医の信頼を得ているためと推察された．今回の調査では後発医薬品使用は11.4％と少なかった．わが国の後発医薬品は添加物の種類や濃度が先発医薬品と異なり13,14），後発医薬品の使用について慎重に考えている眼科医が多いと考えられた．また，今回調査ではa2刺激薬が3位となり，発売から時間が経過して新しく使用可能になったa2刺激薬やROCK阻害薬の使用が，今後増加する可能性がある．2剤使用例ではプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤が最多，ついでプロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用の順だった．順位の変動同様にプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤は前回調査よりも有意に増加，プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬の併用は前回調査よりも有意に減少した．また，炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬配合剤は前回調査より有意に増加，プロスタグランジン関連薬と点眼炭酸脱水酵素阻害薬の併用は有意に減少した．前回調査よりも配合点眼薬使用が増加したのは，配合点眼薬の種類の増加，利便性・アドヒアランスの良さや併用と同等の眼圧下降効果が報告されている影響15）が示唆された．このため今後さらに配合点眼薬使用が増加すると考えられる．プロスタグランジン関連薬とa2刺激薬の併用が3位だった．a2刺激薬は全身性副作用が少なく高齢者にも使いやすい薬剤である．今後，プロスタグランジン関連薬への追加投与として，さらにa2刺激薬が使用される可能性も考えられる．また，眼圧下降の新しい作用機序を有するROCK阻害薬も全身性副作用が少なく高齢者にも使いやすい薬剤である．今後，プロスタグランジン関連薬への追加投与としてROCK阻害薬が使用される可能性も考えられる．3剤使用例では，配合点眼薬と単剤を併用している症例が多かった．このことからも配合点眼薬の利便性が使用増加に繋がっていると考えられる．今回調査は57施設4,288例，前回調査11）は39施設3,569例で行った．前回調査，今回調査ともに参加した施設は36施設であった．施設数や症例数も異なるため，両調査を直接的に比較することは妥当性がない可能性も考えられる．しかしなるべく多くの施設，多くの症例からデータを集めることで緑内障患者の実態がより判明すると考えて施設や症例を増加させて検討を行った．今回の緑内障患者実態調査をまとめると，眼科医療施設における緑内障患者は原発開放隅角緑内障（広義）が多い．使用薬剤数は1.7±1.2剤で，1剤使用例ではプロスタグランジン関連薬が依然として多く，前回調査と比較してプロスタグランジン関連薬が有意に増加し，b遮断薬が有意に減少した．2剤使用例ではプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤が多く，前回調査と比較してプロスタグランジン関連薬/b遮断薬配合剤が有意に増加し，プロスタグランジン関連薬とb（ab）遮断薬併用が有意に減少した．配合点眼薬の使用割合は，2剤使用の約39％で，前回調査と比べて有意に増加し，今後も増加する可能性がある．謝辞：本調査にご参加いただき，ご多忙にもかかわらず診療録の調査，記載，集計作業にご協力いただいた各施設の諸先生方に深く感謝いたします．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：5-46,20122）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInter-ventionStudy（AGIS）7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisual.elddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal；CIGTSStudyGroup：InternclinicaloutcomesintheCollaborativeIni-tialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreat-mentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmolo-gy108：1943-1953,20014）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressure.AmJOph-thalmol126：487-497,19985）HeijiA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintra-ocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20026）石澤聡子，近藤雄司，山本哲也：一大学附属病院における緑内障治療薬選択の実態調査．臨眼69：1679-1684,20067）清水美穂，今野伸介，片井麻貴ほか：札幌医科大学およびその関連病院における緑内障治療薬の実態調査．あたらしい眼科23：529-532,20068）柏木賢治，慢性疾患診療支援システム研究会：抗緑内障点眼薬に関する最近9年間の新規処方の変遷．眼薬理23：79-81,20099）中井義幸，井上賢治，森山涼ほか：多施設による緑内障患者の実態調査─薬物治療─．あたらしい眼科25：1581-1585,200810）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,201111）塩川美菜子，井上賢治，富田剛司：多施設による緑内障実態調査2012年版─薬物治療─．あたらしい眼科30：851-856,201312）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofpri-maryopen-angleglaucomainJapanese.TheTajimistudy.Ophthalmology111：1641-1648,200413）吉川啓司：後発医薬品点眼薬：臨床使用上の問題点．日本の眼科78：1331-1334,200714）山崎芳夫：配合剤と後発品の功罪．眼科53：673-683,201115）内田英哉，鵜木一彦，山林茂樹ほか：カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性の比較．あたらしい眼科32：425-428,2015＊＊＊

《第27回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科34（7）：1031.1034，2017cブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬への変更井上賢治＊1塩川美菜子＊1比嘉利沙子＊1永井瑞希＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科E.cacyandSafetyofSwitchingfromBrimonidinetoRipasudilKenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,RisakoHiga1）,MizukiNagai1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬に変更した症例の眼圧下降効果と安全性を後ろ向きに検討する．対象および方法：ブリモニジン点眼薬を中止してwashout期間なしでリパスジル点眼薬に変更した原発開放隅角緑内障38例38眼を対象とした．変更理由から眼圧下降不十分群と副作用出現群に分けて，変更前と変更1.2，3.4カ月後の眼圧を調査し，比較した．また，変更後の副作用，中止例を調査した．結果：眼圧は眼圧下降不十分群（19例），副作用出現群（19例）ともに，変更後に有意に下降した（p＜0.05）．眼圧下降幅と眼圧下降率は眼圧下降不十分群1.1.1.4mmHgと6.1.7.7％，副作用出現群1.7.2.3mmHgと8.4.11.8％だった．変更後の副作用は4例（10.5％），中止例は3例（7.9％）で，鼻出血，咽頭痛，レーザー治療施行各1例だった．結論：ブリモニジン点眼薬投与で眼圧下降が不十分であった患者および副作用が出現した患者に対しては，リパスジル点眼薬への変更が眼圧下降効果と安全性の面から有用である．Purpose：Weretrospectivelyinvestigatedthesafetyande.cacyofswitchingfrombrimonidinetoripasudil.Methods：Thirty-eighteyeswithprimaryopen-angleglaucomathatdiscontinuedbrimonidineandimmediatelybeganusingripasudilwereincluded.Intraocularpressure（IOP）at1-2monthsand3-4monthsafterswitchingwascomparedwithbaselineIOP.Patientsweredividedintotwogroupsbasedonreasonsforswitching：insu.cientIOPreductionoradversereactions.Adversereactionsandpatientswhodroppedoutofthestudywerealsoexamined.Results：Atotalof19patientshadinsu.cientIOPreductionand19patientsexperiencedadversereactions.IOPwassigni.cantlylowerinallpatientsafterswitching（p＜0.05）.Fourpatients（10.5％）hadadversereactionsand3patients（7.9％）droppedoutofthestudybecauseofnasalbleeding,sorethroatorlasersurgery.Conclusion：Incaseswithinsu.cientIOPreductionoradversereactions,switchingfrombrimonidinetoripasudilmaybeuseful.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（7）：1031.1034,2017〕Keywords：ブリモニジン，リパスジル，眼圧，副作用，変更．brimonidine,ripasudil,intraocularpressure,ad-versereactions,switching.はじめに線維柱帯-Schlemm管を介する主経路からの房水流出促進作用を有する1）リパスジル点眼薬が使用可能となった．リパスジル点眼薬の治験では，単剤投与，プロスタグランジン関連点眼薬，b遮断点眼薬，プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与が行われ，良好な眼圧下降効果と安全性が示されている2.6）．また，臨床現場においても多剤併用症例でのリパスジル点眼薬の追加投与による良好な眼圧下降効果と安全性が報告されている7.10）．緑内障治療では点眼薬を使用しても眼圧下降が不十分な（目標眼圧に達しない）症例では他の点眼薬の追加，あるいは他の点眼薬への変更が推奨されている．また，点眼薬で副作用が出現した症例では，その点眼薬を中止し，他の点眼薬へ変更する．筆者らはリパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景を調査し報告した11）．リパスジル点眼薬が他の点眼薬から変更された21症例の前治療薬は，ブリモニジン点眼薬〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（115）103110例（47.6％）が最多だった．リパスジル点眼薬を他の点眼薬から変更した際の眼圧下降効果，安全性の報告は過去にない．そこで今回，ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬に変更した症例の眼圧下降効果と安全性を後ろ向きに検討した．I対象および方法2014年12月.2016年3月に井上眼科病院に通院中の原発開放隅角緑内障患者で，ブリモニジン点眼薬がリパスジル点眼薬へ変更となった38例38眼を対象とした．男性15例，女性23例，年齢は66.7±11.9歳（平均値±標準偏差），42.87歳だった．変更理由は眼圧下降不十分群19例，副作用出現群19例だった．副作用の内訳はアレルギー性結膜炎11例，結膜充血3例，眼痛3例，傾眠2例だった．変更前使用点眼薬数は3.4±0.9剤だった．1剤が1例（2.6％），2剤が5例（13.2％），3剤が12例（31.6％），4剤が18例（47.4％），5剤が2例（5.3％）だった（表1）．配合点眼薬は2剤，アセタゾラミド内服は錠数にかかわらず1剤として解析した．変更前眼圧は17.1±3.3mmHg，11.28mmHgだった．変更前のHumphrey視野検査プログラム中心30-2SITAStan-dardのmeandeviation値は.9.66±6.37dB，.26.92..1.97dBだった．ブリモニジン点眼薬の使用期間は8.2±8.1カ月間，1.32カ月間だった．ブリモニジン点眼薬を中止して，washout期間なしでリパスジル点眼薬（0.4％グラナテックR，1日2回点眼）に変更した．変更前と変更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧を調査し，比較した．変更1カ月後あるいは，3カ月後の眼圧を測定している症例ではその値を，変更1カ月後あるいは，3カ月後の眼圧を測定していない症例では各々変更2カ月後あるいは，4カ月後の眼圧を解析に用いた．変更後の眼圧下降幅，眼圧下降率を算出した．変更前と変表1変更前使用点眼薬使用薬剤数使用薬剤症例数1剤ブリモニジン1例2剤ブリモニジン＋PG5例3剤ブリモニジン＋PG/b配合剤4例ブリモニジン＋PG＋b3例ブリモニジン＋PG＋CAI3例ブリモニジン＋b＋CAI1例ブリモニジン＋PG＋/CAI/b配合剤1例4剤ブリモニジン＋PG＋CAI/b配合剤14例ブリモニジン＋CAI点眼＋PG/b配合剤1例ブリモニジン＋CAI内服＋CAI/b配合剤1例ブリモニジン＋PG＋b＋a11例ブリモニジン＋a1＋PG/b配合剤1例5剤ブリモニジン＋PG＋CAI内服＋CAI/b配合剤1例ブリモニジン＋CAI点眼＋a1＋PG/b配合剤1例更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧を比較するためにスキャッタープロット/散布図を用いて解析した．変更後の眼圧下降幅を2mmHg以上下降，±1mmHg以内，2mmHg以上上昇の3群に分けた．変更理由をもとに対象を眼圧下降不十分群と副作用出現群の2群に分け，各々で変更前後の眼圧を比較した．変更後の副作用，中止例を調査した．両眼該当症例は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．変更前後の眼圧の比較にはANOVA，Bonferroni/Dunn検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．II結果全症例（38例）の眼圧は変更前17.1±3.3mmHg，変更1.2カ月後15.7±2.7mmHg，変更3.4カ月後15.6±3.3mmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.0001）．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.2±1.7mmHgで，内訳は2mmHg以上下降14例（37.8％），±1mmHg以内21例（56.8％），2mmHg以上上昇2例（5.4％），変更3.4カ月後は1.8±2.1mmHgで，内訳は2mmHg以上下降15例（53.5％），±1mmHg以内12例（42.9％），2mmHg以上上昇1例（3.6％）だった（図1）．眼圧下降不十分群（19例）の眼圧は変更前18.2±3.1mmHg，変更1.2カ月後16.5±2.4mmHg，変更3.4カ月後16.7±3.4mmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.01）．変更前と変更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧分布を図2に示す．眼圧が変更1.2カ月後に変更前と比べて上昇したのは4例（10.7％），不変だったのは8例（21.7％），下降したのは25例（67.6％）だった．眼圧が変更3.4カ月後に変更前に比べて上昇したのは4例（14.3％），不変だったのは4例（14.3％），下降したのは20例（71.4％）だった．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.4±2.1mmHgで，内訳は2mmHg以上下降9例（50.0％），±1mmHg以内7例（38.9％），2mmHg以上上昇2例（11.1％），変更3.4カ月後は2.2±2.6mmHgで，内訳は2mmHg以上下降8例（66.7％），±1mmHg以変更1～2カ月後変更3～4カ月後2mmHg以上上昇，2mmHg以上上昇，2例，5.4％1例，3.6％図1眼圧下降幅（全症例）1032あたらしい眼科Vol.34，No.7，2017（116）変更前と変更1～2カ月後変更前と変更3～4カ月後変更1～2カ月後眼圧（mmHg）0051015202530変更前眼圧（mmHg）図2変更前後の眼圧変更1～2カ月後変更3～4カ月後変更1～2カ月後変更3～4カ月後2mmHg以上上昇，2mmHg以上上昇，0051015202530変更前眼圧（mmHg）2例，11.1％1例，8.3％図3眼圧下降幅（眼圧下降不十分群）内3例（25.0％），2mmHg以上上昇1例（8.3％）だった（図3）．眼圧下降率は変更1.2カ月後6.8±12.1％，変更3.4カ月後11.0±12.7％だった．副作用出現群（19例）の眼圧は変更前16.1±3.2mmHg，変更1.2カ月後15.0±2.8mmHg，変更3.4カ月後14.9±3.0mmHgで，変更後は有意に下降した（p＜0.05）．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.1±1.3mmHgで，内訳は2mmHg以上下降5例（26.3％），±1mmHg以内14例（73.7％），変更3.4カ月後は1.4±1.7mmHgで，内訳は2mmHg以上下降7例（43.8％），±1mmHg以内9例（56.2％）だった（図4）．眼圧下降率は変更1.2カ月後6.1±7.6％，変更3.4カ月後8.1±10.4％だった．変更前にブリモニジン点眼薬により出現していた副作用は変更後に全症例で軽快あるいは消失した．変更後の副作用は4例（10.5％）で出現した．内訳は変更1カ月後に掻痒感，変更1カ月後に鼻出血，変更2カ月後に咽頭痛，変更3カ月後にアレルギー性結膜炎が各1例だった．変更後の中止例は3例（7.9％）だった．内訳は変更1カ月後に鼻出血，変更2カ月後に咽頭痛，変更3カ月後にレー図4眼圧下降幅（副作用出現群）ザー治療（選択的レーザー線維柱帯形成術）施行が各1例だった．III考按ブリモニジン点眼薬の眼圧下降率は単剤投与では20.9.23.6％12），プロスタグランジン関連点眼薬への2剤目としての追加投与では11.8.18.2％12.14），3剤以上の多剤併用症例への追加投与では6.9.14.3％15,16）と報告されている．一方，リパスジル点眼薬の眼圧下降率は単剤投与では7.5.29.0％2.5），プロスタグランジン関連点眼薬への2剤目としての追加投与では8.0.18.4％5,6），3剤以上の多剤併用症例への追加投与では15.5.21.5％7.10）と報告されている．緑内障病型，症例数，薬剤投与期間，投与前眼圧などが異なるので両剤を単純には比較できないが，両剤の眼圧下降効果はほぼ同等と考えられる．今回ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬への変更で眼圧下降不十分群，副作用出現群ともに眼圧が有意に下降した．変更前眼圧が高い症例のほうが眼圧下降が良好な場合が多いが，今回は図2に示すように，変更前眼圧の高低にかかわらず，良好な眼圧下降を示した．その理由として点眼薬の変更によりアドヒアランスが向上した，副作用が軽減したためにアドヒアランスが向上した，ブリモニジ（117）あたらしい眼科Vol.34，No.7，20171033ン点眼薬のノンレスポンダーの症例だった，あるいはリパスジル点眼薬の眼圧下降の作用機序がブリモニジン点眼薬と異なることなどが考えらえる．しかし，今回は前治療薬であるブリモニジン点眼薬の点眼アドヒアランスや眼圧下降効果は後ろ向き研究のため不明である．さらに眼圧測定時間は，患者ごとにはリパスジル点眼薬変更前後で同時刻としたが，リパスジル点眼薬の投与時間は患者ごとに一定ではなく，眼圧値がピーク値なのかトラフ値なのかは不明である．今後，前向き研究が必要と考える．リパスジル点眼薬の副作用は10.5％，中止例は7.9％で出現した．リパスジル点眼薬の治験では副作用として結膜充血，眼瞼炎，アレルギー性結膜炎，眼刺激感，結膜炎，掻痒感，角膜炎が出現し，また，中止例は0.35.8％だった2.6）．副作用のうち，とくに結膜充血は55.9.96.4％と高頻度に出現した1,3.5）が，今回は出現しなかった．結膜充血は点眼後に一過性に出現するために診察時には出現していなかった，あるいは結膜充血が点眼後にほとんどの症例で一過性に出現すると説明したために患者が気にしなかった可能性がある．また，出現した副作用のアレルギー性結膜炎，掻痒感は治験や臨床報告にもみられたが，鼻出血と咽頭痛は報告がなく，リパスジル点眼薬との因果関係は不明である．しかし，両症例ともにリパスジル点眼薬の継続使用を望まず，点眼中止となり，その後症状は消失した．ブリモニジン点眼薬による副作用（アレルギー性結膜炎，結膜充血，眼痛，傾眠）はブリモニジン点眼薬中止後に全例で軽快，あるいは消失した．副作用出現症例ではその原因となる点眼薬を中止することが基本であり今回も効果的だった．また，リパスジル点眼薬使用後にアレルギー性結膜炎が出現した1例は，眼圧下降効果不十分群だった．両点眼薬でのアレルギー性結膜炎の発症機序は異なると考えられる．しかし，リパスジル点眼薬によるアレルギー性結膜炎は通常数カ月間使用後に出現するので，今回の3.4カ月間の短期の経過観察期間では過小評価された可能性がある．ブリモニジン点眼薬を使用中で眼圧下降不十分症例やブリモニジン点眼薬による副作用出現群では，リパスジル点眼薬への変更が眼圧下降効果と安全性の面から有用である．しかし今回は3.4カ月間という短期の経過観察期間であったので，今後も長期的な経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：E.ectsofRho-associatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandout.owfacility.InvestOphthalmolVisSci42：137-144,20012）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K-115.JAMAOphthalmol131：1288-1295,20133）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase2ran-domizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,K-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,20134）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Intra-ocularpressure-loweringe.ectsofaRhokinaseinhibitor,ripa-sudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglau-comaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,20155）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：One-yearclini-calevaluationof0.4％ripasudil（K-115）inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOph-thalmol94：e26-e34,20166）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Additiveintra-ocularpressure-loweringe.ectsoftheRhokinaseinhibi-torripasudil（K-115）combinedwithtimololorlatano-prost：Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133：755-761,20137）中谷雄介，杉山和久：プロスタグランジン薬，bブロッカー，炭酸脱水酵素阻害薬，ブリモニジンの4剤併用でコントロール不十分な緑内障症例に対するリパスジル点眼液の追加処方．あたらしい眼科33：1063-1065,20168）吉谷栄人，坂田礼，沼賀二郎ほか：緑内障患者に対するリパスジル塩酸塩水和物点眼液の眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科33：1187-1190,20169）SatoS,HirookaK,NittaEetal：Additiveintraocularpressureloweringe.ectsoftheRhokinaseinhibitor,ripa-sudilinglaucomapatientsnotabletoobtainadequatecontrolafterothermaximaltoleratedmedicaltherapy.AdvTher33：1628-1634,201610）InazakiH,KobayashiS,AnzaiYetal：E.cacyoftheadditionaluseofripasudil,aRho-kinaseinhibitor,inpatientswithglaucomainadequatelycontrolledundermaximummedicaltherapy.JGlaucoma26：96-100,201711）井上賢治，瀬戸川章，石田恭子ほか：リパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果．あたらしい眼科33：1774-1778,201612）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201213）山本智恵子，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果．あたらしい眼科31：899-902,201414）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬へのブリモニジン点眼液追加後1年間における有効性と安全性．あたらしい眼科69：499-503,201515）中島佑至，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬の追加投与による眼圧下降効果と安全性．臨眼68：967-971,201416）森山侑子，田辺晶代，中山奈緒美ほか：多剤併用中の原発開放隅角緑内障に対するブリモニジン酒石酸塩点眼液追加投与の短期成績．臨眼68：1749-1753,20141034あたらしい眼科Vol.34，No.7，2017（118）