あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科32（3）：449.458，2015c1日使い捨てコンタクトレンズ「バイオトゥルーRワンデー」装用臨床試験宮本裕子＊1稲葉昌丸＊2佐野研二＊3東原尚代＊4伏見典子＊5小玉裕司＊6＊1アイアイ眼科医院＊2稲葉眼科＊3あすみが丘佐野眼科＊4ひがしはら内科眼科クリニック＊5フシミ眼科クリニック＊6小玉眼科医院ClinicalStudyoftheDailyDisposableContactLens“BiotrueRONEdaylenses”YukoMiyamoto1）,MasamaruInaba2）,KenjiSano3）,HisayoHigashihara4）,NorikoFushimi5）andYujiKodama6）1）AiaiEyeClinic,2）InabaEyeClinic,3）AsumigaokaSanoEyeClinic,4）HigashiharaInternalandEyeClinic,5）Clinic,6）KodamaEyeClinicFushimiEye視力補正を目的として新しく開発された1日使い捨て非球面ソフトコンタクトレンズ「バイオトゥルーRワンデー」（ボシュロム・ジャパン社）の安全性と有用性を評価するために臨床試験を行った．近視矯正を必要とする81例162眼を対象に適切な試験レンズを処方し，試験レンズによる視力検査，細隙灯顕微鏡検査，フィッティング検査を実施し，自覚症状の確認と見え方や装用感などに関するアンケート調査を行った．その結果，全期間を通じて試験レンズによる矯正視力は1.0以上と良好であった．試験レンズ装用中に重篤な合併症は認めなかった．自覚症状については，試験参加前に使用していたレンズと比較し，有意に初期装用感が良好な結果が得られた．また，アンケート調査の結果からは装用感，見え方，取り扱いに対する満足度が高かった．試験レンズは近視を矯正する目的において良好な視力が得られ，安全性ならびに被験者の満足度からも，臨床上有用であると考える．AclinicalstudywasconductedtoevaluatethesafetyandefficacyofBiotrueRONEdaylenses（Bausch&LombIncorporated）,anewlydevelopeddailydisposableasphericcontactlensforthecorrectionofmyopia.Inthisstudy,162eyesof81myopiapatientswerefirstexaminedbyvisualacuity（VA）testingandslit-lampbiomicroscopy,andthenfittedwiththestudylens.Postfitting,eachpatientansweredasurveyquestionnairetoassesssubjectivesymptoms,qualityofvision,andthelevelofcomfortwhilewearingthelens.TheresultsshowedthatVAwas.1.0throughoutthestudyperiod.Inaddition,lensstabilitywasgoodandnoseriouscomplicationswerereported.Asforthesubjectivesymptoms,thesurveyresultsshowedthatincomparisonwiththelenseachpatienthadusedpriortoenteringthestudy,thestudylensreceivedahighsatisfactionratingintermsofwearingcomfort,qualityofvision,andeaseofhandlingthelens.Inconclusion,BiotrueRONEdaylenseswerefoundtobebothsafeandeffectiveforcorrectingmyopiaandachievinggoodVA,withahighsatisfactionratingreportedbyallpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：449.458,2015〕Keywords：近視矯正，非球面レンズ，臨床試験，1日使い捨てコンタクトレンズ．myopiacorrection,asphericlens,clinicalstudy,dailydisposablecontactlens.はじめにシリコーンハイドロゲルレンズは，従来素材のハイドロゲルレンズに比較して酸素透過性が高く，次世代のレンズとも評され，今では多種類のレンズが普及してきている．しかし，なかにはレンズの硬さのために装用感に満足できず，従来素材のハイドロゲルレンズを好むユーザーも多い．そこで，装用感が良好で酸素透過性の高いレンズがあれば，両方の満足度を向上させうるレンズになると思われる．本試験レンズは，2-ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）にN-ビニルピロリドン（NVP）を組み合わせて含水率を上げることで酸素透過性を向上させ1,2），角膜とほぼ同等の78％の含水率をもつことにより，装用感を向上させ〔別刷請求先〕宮本裕子：〒558-0023大阪市住吉区山之内3丁目1-7アイアイ眼科医院Reprintrequests：YukoMiyamoto,M.D.,AiaiEyeClinic,3-1-7Yamanouchi,Sumiyoshi-ku,Osaka558-0023,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（139）449ている3,4）．しかしながら，高含水率のソフトコンタクトレンズ（SCL）は乾燥感が増加する5,6）といった点も懸念される．本試験レンズの素材はHEMAやNVPなどの主要なモノマーの他，新たに高分子モノマーを共重合させることで，レンズ内部の湿潤を保つようにしている7）．さらに，眼球の球面収差を補正する目的で非球面設計されたレンズデザインとなっている．今回，筆者らは，この1日使い捨て非球面SCL「バイオトゥルーRワンデー」（ボシュロム・ジャパン社）を用いて製造販売承認後に装用臨床試験を行ったので，その結果を報告する．I対象および方法1.対象対象は，年齢18歳以上の者で屈折異常以外にSCL装用に問題となる眼疾患を認めず，試験レンズの度数範囲で処方することが可能であり，さらに，球面レンズおよび円柱レンズの矯正により片眼で0.9以上の遠方視力が得られ，球面SCLを日常装用している者とした．2.方法a.倫理審査委員会およびインフォームド・コンセント本試験は，松本クリニック治験審査委員会の承認を得て実施された．本試験の趣旨を説明し理解した後，自らの意思で参加同意書に署名した者を登録症例とした．臨床試験を実施した医療機関6施設の名称と担当医師を表1に示す．b.試験レンズおよび装用方法試験レンズは，わが国にて販売されている「バイオトゥルーRワンデー」である．試験レンズの物性と規格を表2に示す．使用方法は，1日使い捨てで，終日装用を行った．c.試験レンズの処方試験レンズを処方するにあたってインフォームド・コンセントを取得し，裸眼および矯正視力の測定，自覚的および他覚的屈折検査，角膜曲率半径計測，細隙灯顕微鏡検査など通常のSCL処方に必要な検査を行った．試験レンズの適応であることを確認した後に，トライアルレンズを装着し，フィッティングの観察を行ったうえで，追加補正屈折値を求め，処方レンズの規格を決定した．表1試験実施機関および担当医師医療機関名試験担当医師アイアイ眼科医院宮本裕子稲葉眼科稲葉昌丸あすみが丘佐野眼科佐野研二ひがしはら内科眼科クリニック東原尚代フシミ眼科クリニック伏見典子小玉眼科医院小玉裕司＊＊試験代表医師．d.観察期間と検査項目観察期間は2013年7月8日.10月28日で，定期の検査日は試験開始時，2週間後（装用開始日から14日±7日），1カ月後（装用開始日から28日＋10日）の3回で，それ以外は定期外として取り扱った．検査項目は，自覚的屈折検査，他覚的屈折検査，試験レンズによる遠方視力の測定である．さらに細隙灯顕微鏡による前眼部所見の観察を行い，試験レンズのフィッティングを評価し，装用した状態で試験レンズの表面検査を行ったうえで，交換の必要性などを確認した．前眼部所見の判定基準を表3に，フィッティング評価基準を表4に示す．試験レンズ装用による自覚症状については，アンケート調査により，装用感，乾燥感，くもり，かゆみ，充血，見え方（明所・暗所）について，1.10点のなかから該当する自覚症状の程度に合致すると思われる数値に被験者自身で○を記入させた．数値は症状なしまたは非常に良好の場合を1点，症状が非常に強いまたは不良の場合を10点とした．各自覚症状を評価させ，平均値を算出した．装用感，乾燥感はそれぞれ装用直後，日中，夜間の3つの時点での評価を行い，さらに，くもり，かゆみ，充血を試験レンズの装用1カ月後の時点で評価した．また，試験参加前に装用していたSCLについても試験開始前の自覚症状に関して同様の評価を行った．自覚症状の装用感と乾燥感については試験参加前に装用していたSCL（元シリコーンハイドロゲルレンズ装用者，元ハイドロゲルレンズ装用者）別でも検討した．また，試験レンズの乾燥感について他の自覚症状（見え方，装用感）との関連について，試験レンズ装用1カ月後の評価から試験参加前レンズの評価の差を算出して検討した．アンケート調査のその他の項目については，初回検査時に試験参加前レンズの評価と最終検査時に試験レンズの評価を表2試験レンズの物性と規格項目物性・規格使用方法材質（USAN＊1）FDA＊2分類1日使い捨てnesofilconAグループII終日装用酸素透過性係数（Dk値）42×10.11（cm2/sec）・（mLO2/mL×mmHg）含水率78％度数範囲.1.00D..6.00D（0.25Dステップ）.6.50D..8.00D（0.50Dステップ）ベースカーブ8.6mm直径14.2mm中心厚0.10mm（.3.00D）レンズデザイン非球面デザインレンズカラーライトブルー＊1USAN：UnitedStatesAdoptedNames＊2FDA：FoodandDrugAdministration450あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（140）表3前眼部所見の判定基準項目程度基準0ステイニングなし．角膜上皮1すべての領域で表層に点状のステイニングがごくわずかに認められるが，融合していない．表層の異物によるステイニングも含む．ステイニング2融合，またはびまん性の点状ステイニングがわずかに認められるが，フルオレセインは実質内に達していない．3著明に，または密に融合した点状ステイニングが認められ，フルオレセインがわずかに実質内に達している．4重度の上皮.離またはびらんが認められ，上皮実質が失われている．角膜実質が顕著に，かつ速やかに染色される．0上皮混濁や上皮下混濁がない．正常な透明性．1局所的な上皮混濁や上皮下混濁がわずかに認められる．角膜浮腫2局所または全体的な上皮混濁がかすかながら確かに認められる．3局所または全体的な上皮混濁が著明に認められる．4はっきりした上皮混濁が広範囲に認められて角膜がすりガラス状になる，または無数の水疱が融合している．0顕著な輪部血管アーケードは認められるものの，輪部の外観は正常である．11/4の範囲内で角膜に1.5mm未満の血管新生が認められる．角膜血管新生21/4以上の範囲内で角膜に1.5mm未満の血管新生が認められる．3いずれかの1/4の範囲で角膜に1.5.2.5mmの血管新生が認められる．4広域に角膜に2.5mmを超える血管新生が認められる．0充血は認められない．結膜血管の外観は正常である．11/4の範囲内に極軽度の結膜血管充血が認められる．球結膜充血21/4以上の範囲に軽度の結膜血管充血が認められる．3いずれかの1/4の範囲に顕著な結膜血管充血が認められる．4広域に顕著な結膜血管充血が認められる．0眼瞼結膜の外観は正常でベルベット状をしている．乳頭はない．眼瞼結膜乳頭増殖1結膜表面のなめらかさがやや失われている．2結膜表面のなめらかさがやや失われている．直径1.0mm未満の乳頭が認められる．3結膜表面のなめらかさが明らかに失われている．直径1.0mm未満の乳頭が認められる．4直径1.0mmを超える巨大乳頭が局所または全体に認められる．0角膜浸潤なし．1無症状の単発の浸潤が認められる．角膜浸潤2充血および何らかの自覚症状を伴った単発または多発の浸潤が認められる．3何らかの角膜異常と充血を伴った単発または多発の浸潤が認められる．4角膜実質に及ぶ染色と充血を伴った単発または多発の浸潤が認められる．表4フィッティングの評価基準項目分類安定位置中央上方下方耳側鼻側動きルーズノーマルタイトその他の所見所見の有無（有の場合の所見）球結膜の圧迫レンズのエッジの浮き上がり（141）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015451表5アンケート調査項目（満足度）設問内容・容器からの取り出しやすさ・表裏のわかりやすさ・つけ外しのしやすさ・レンズの携帯性・暗所または薄暗い所でのくっきり感・汚れにくさ・総合的な満足度表5に示す各設問について，「非常に満足している」「やや満足している」「どちらでもない」「あまり満足していない」「まったく満足していない」の5段階で評価を行い，評価の上位2段階（非常に満足している，やや満足している）の合計を算出した．同様に装用感，乾燥感，見え方を表6に示す設問について，「非常にそう思う」「そう思う」「ややそう思う」「あまりそう思わない」「そう思わない」「まったく思わない」の6段階で最終検査時に評価を行い，上位3段階（非常にそう思う，そう思う，ややそう思う）の合計を算出した．さらに，うるおいや装用感について，「非常に実感した」「実感した」「やや実感した」「あまり実感しない」「実感しない」「まったく実感しない」の6段階で最終検査時に評価を行い，上位3段階（非常に実感した，実感した，やや実感した）の合計を算出した．II結果1.症例a.年齢と性別年齢は18.52歳（29.2±7.9〔平均値±標準偏差〕歳），性別は男性21例42眼（25.9％），女性60例120眼（74.1％）の計81例162眼であった．b.中止症例および解析対象症例試験途中で中止（脱落）となった症例は2例であった．そのうち1例は，仕事が多忙になったなどの被験者自身の意思によって試験の継続を希望しなかった．もう1例は，装用20日目に試験レンズを外すときに滑って外しにくかったことから取り扱いが不安との理由で，いずれも被験者の意思によって中止となった．上記の2例4眼を除いた79例158眼を解析対象症例としたが，細隙灯顕微鏡所見および有害事象については全症例を対象として集計した．なお，2週間後および1カ月後に，観察期間が規定範囲日外のため定期外として取り扱った症例が各2例あった．c.対象者の自覚的屈折値試験開始時に行った自覚的屈折検査の結果，近視度数が.3.00..5.75Dの例が158眼中75眼でもっとも多かった．一方，乱視度数は.0.25D以下の例が158眼中109眼でも452あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015表6アンケート調査項目（総合的評価）設問内容・快適な装用感（装用直後）・快適な装用感（日中）・快適な装用感が1日中持続・眼の乾燥が軽減・見え方が鮮明でクリア（日中）・見え方が鮮明でクリア（夜間）・見え方が1日中安定・レンズ装着後の指からの離れやすさっとも多かった（図1）．2.処方レンズの規格と試験レンズによる視力試験レンズ装用時の視力は図2のごとく，装用開始時から，2週間後および1カ月後で変化もなく良好な視力が保持されていた．また，検眼レンズによる追加矯正視力においても同様の結果が得られ，常に良好な視力が得られた．3.試験レンズの平均装用時間各受診日に聴取した試験レンズの平均装用時間は，最短8.5時間から最長18時間（平均値13.9時間）であった．10時間未満が1.3％，10時間以上14時間未満が38.3％，14時間以上が60.4％であった．4.試験レンズのフィッティング試験開始時，1週間後，1カ月後，定期外検査の累積数474眼について，表4の評価項目に従い，試験レンズの安定位置および動きを観察した．表7に示すように，試験レンズの安定位置は，中央が456眼（96.2％）ともっとも多く，次に下方7眼（1.5％），やや下方5眼（1.1％），上方，下方耳側，耳側はごくわずかであった．動きは，ほとんどの症例467眼（98.6％）がノーマルで，ルーズな例や，タイトな例はごくわずかであった．5.試験レンズの表面検査診察日に，細隙灯顕微鏡で試験レンズを装用したまま汚れとキズの状況を確認した．316枚中313枚（99.1％）は正常であった．汚れは3枚（0.9％）認めたが，キズを認めた例はなかった（表8）．6.試験レンズの交換試験レンズの処方交換を行ったものは，累積316眼中10眼（3.2％）で，2週間後にのみ発生し，理由として遠方視力不良が6眼（1.9％），近方視力不良が2眼（0.6％），眼精疲労が2眼（0.6％）であった．7.細隙灯顕微鏡による前眼部所見試験開始時の前眼部所見として，角膜上皮ステイニングが26眼ともっとも多く，角膜血管新生，球結膜充血が2眼，上眼瞼結膜乳頭増殖が14眼，その他（角膜瘢痕2眼，pigmentedslide1眼，眼瞼結膜充血1眼，上眼瞼結膜傷跡1眼）が認められた（表9）．しかし，いずれも担当医が試験レンズ（142）（眼）乱視度数：±0.00～－0.25D視力：試験レンズによる視力（平均値）：検眼レンズによる追加矯正視力50403020100395147■：－0.50～－1.00D26223105近視度数－0.50～－2.75D－3.00～－5.75D－6.00D以上■：－1.25D以上1.331.371.35n.s.n.s.1.01.181.201.21Control0.1装用開始2週間後1カ月後158眼154眼154眼図1自覚的屈折値図2試験レンズによる視力ANOVADunnett，n.s.：notsignificant．平均値は小数視力をlogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）視力に変換して平均値を算出した後小数視力に再度変換した値である．表7フィッティング検査眼（％）安定位置動き中央456（96.2）下方7（1.5）やや下方5（1.1）上方3（0.6）下方耳側2（0.4）耳側1（0.2）ノーマルルーズタイト467（98.6）4（0.8）3（0.6）合計474（100.0）合計474（100.0）表8試験レンズの表面検査枚（％）検査結果2週間後1カ月後定期外検査合計正常1521538313（99.1）汚れ213（0.9）キズ0（0.0）合計1541548316（100.0）表9細隙灯顕微鏡検査による前眼部所見眼（％）検査眼数試験開始時2週間後1カ月後定期外検査前眼部異常所見16215415812無118（72.8）116（73.4）116（75.3）8（66.7）程度角膜上皮ステイニング126（16.0）19（12.0）20（13.0）1（8.3）角膜血管新生12（1.2）2（1.3）2（1.3）球結膜充血12（1.2）3（1.9）21（8.3）上皮浮腫1上眼瞼結膜乳頭増殖114（8.6）14（8.9）12（7.8）2（16.7）その他5（3.1）6（3.8）6（3.9）1（8.3）重複記載あり．所見のない項目は省略した．その他：角膜瘢痕，pigmentedslide，眼瞼結膜充血，上眼瞼結膜傷跡など．の装用が可能であると判断し，本試験が開始された．観察期8.アンケート調査（自覚症状）間中においても，重篤な異常所見は認められなかった．有害a.装用感，乾燥感，くもり，かゆみ，充血，見え方事象は角膜瘢痕と麦粒腫の2例で，角膜瘢痕の1例1眼は充（明所/暗所）について血と痛みによって被験者自身が一時レンズを外し，数日後受試験レンズ装用による装用感，乾燥感，くもり，かゆみ，診した際に新たに角膜瘢痕を認めたもので医師の指示で1日充血，見え方（明所/暗所）について，被験者が回答した点数だけ装用を一時中止したが，試験中止には至らなかった．の平均値（点）で各々を検討した．装用感については，装用（143）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015453平均値（点）8：試験参加前レンズ2.442.432.432.97：試験レンズ1カ月後76543.163＊21.9210装用開始日中夜間症例数777776図3アンケート調査（自覚症状）─装用感（全被験者）1.10点，1：非常に良好，10：非常に不良．Pairedt-test，＊：p＜0.05．平均値（点）くもりかゆみ充血2.362.362.001.992.081.91：試験レンズ1カ月後：試験参加前レンズ543210図5アンケート調査（自覚症状）─くもり，かゆみ，充血（全被験者）（n＝77例）．1.10点，1：症状なし，10：非常に強い．Pairedt-test，n.s.：notsignificant．直後において試験参加前に使用していたレンズと試験レンズとの間に有意差が認められた（図3）．乾燥感については装用直後，日中，夜間ともに，両者間に有意差は認められないものの，期間を通して試験レンズのほうが良いという傾向がみられた（図4）．くもり，かゆみ，充血の平均値（点）に大きな差はなく，見え方（明所/暗所）の平均値（点）に差はあるものの両者間に有意差は認められなかった（図5,6）．b.試験参加前に使用していたCL別の装用感と乾燥感装用感と乾燥感について，元ハイドロゲルレンズ装用者（44例88眼）と元シリコーンハイドロゲルレンズ装用者（33例66眼）とに分けて検討した結果，元ハイドロゲルレンズ装用者における装用感については，図7のごとく装用直後において本試験レンズのほうが試験参加前に使用していたレンズより有意に良好という結果が得られた．元シリコーンハイ平均値（点）：試験参加前レンズ82.272.843.273.72：試験レンズ1カ月後7654.204321.9510装用開始日中夜間症例数777776図4アンケート調査（自覚症状）─乾燥感（全被験者）1.10点，1：症状なし，10：非常に強い．Pairedt-test，n.s.：notsignificant．平均値（点）見え方（明所）見え方（暗所）1.922.172.142.42：試験参加前レンズ5：試験レンズ1カ月後43210図6アンケート調査（自覚症状）─見え方（明所/暗所）（全被験者）（n＝77例）．1.10点，1：非常に良好，10：非常に不良．Pairedt-test，n.s.：notsignificant．ドロゲルレンズ装用者では，装用直後は良好であったが，日中，夜間にかけては試験参加前に使用していたレンズのほうが良好であった（図8）．また，乾燥感についても，元ハイドロゲルレンズ装用者では，日中，夜間において有意に本試験レンズのほうが良好という結果が得られたが（図9），元シリコーンハイドロゲルレンズ装用者では装用直後から日中，夜間で試験参加前に使用していたレンズと大きな差は認められなかった（図10）．c.乾燥感と他の自覚症状との関係乾燥感と他の自覚症状（見え方，装用感）との関係について検討したところ，乾燥感と見え方は相関しており（図11），乾燥感と装用感については，さらに強い相関を示した（図12）．454あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（144）平均値（点）2.452.202.592.74：試験参加前レンズ：試験レンズ1カ月後876543.383＊21.8610装用開始日中夜間症例数444443図7アンケート調査（自覚症状）─装用感（元ハイドロゲルレンズ装用者）1.10点，1：非常に良好，10：非常に不良．Pairedt-test，＊：p＜0.05．平均値（点）8＊＊2.572.803.823.56：試験参加前レンズ：試験レンズ1カ月後7654.58＊＊4322.0710装用開始日中夜間症例数444443図9アンケート調査（自覚症状）─乾燥感（元ハイドロゲルレンズ装用者）1.10点，1：症状なし，10：非常に強い．Pairedt-test，＊＊：p＜0.01．9.アンケート調査（その他）表5の設問について回答した結果を図13に示す．試験最終日である1カ月後に「非常に満足している」と「やや満足している」と回答した割合を検討したところ，試験参加前レンズと1カ月後の結果では，表裏のわかりやすさおよび汚れにくさについての満足度は向上したが，つけ外しのしやすさと総合的な満足度は低下した．表6の設問について回答した結果を図14に示す．「非常にそう思う」「そう思う」および「ややそう思う」と回答した割合を検討したところ，快適な装用感（装用直後）が97.4％ともっとも高く，レンズ装着後の指からの離れやすさが96.1％，見え方が鮮明でクリア（日中）が93.5％，快適な装用感（日中）が90.0％で，非常に高平均値（点）82.422.732.21：試験参加前レンズ：試験レンズ1カ月後76543.2732.8822.0010装用開始日中夜間症例数333333図8アンケート調査（自覚症状）─装用感（元シリコーンハイドロゲルレンズ装用者）1.10点，1：非常に良好，10：非常に不良．Pairedt-test，n.s.：notsignificant．平均値（点）81.882.912.55：試験参加前レンズ：試験レンズ1カ月後7653.9443.70321.7910装用開始日中夜間症例数333333図10アンケート調査（自覚症状）─乾燥感（元シリコーンハイドロゲルレンズ装用者）1.10点，1：症状なし，10：非常に強い．Pairedt-test，n.s.：notsignificant．い評価が得られた．うるおいや良好な装用感を実感したかどうかについては，「非常に実感した」「実感した」「やや実感した」と回答した割合を検討したところ，83.1％の被験者が実感しており，高い評価が得られた（図15）．III考察多施設臨床試験の結果，今回の試験レンズの安全性という面においては，中止に至るような重篤な合併症は1例も生じなかった．また，前眼部所見のなかで，試験開始時に角膜上皮ステイニング程度1，球結膜充血，上眼瞼結膜乳頭増殖が認められたが，試験期間を通して発現数は減少していた．角膜瘢痕1例1眼が副作用としてあげられたが，被験者自身が（145）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015455増加増加1011221107118161981121684121211111553511111112211121142r＝0.799p＜0.00011050－5－101050－5－10改善装用感悪化221529731r＝0.518p＜0.0001116121121111121113517434221216212113322115乾燥感乾燥感0－5－10－10－50510改善見え方悪化図11アンケート調査（自覚症状）─乾燥感と見え方の関係図12アンケート調査（自覚症状）─乾燥感と装用感の関係n＝153例（日中77例，夜間76例）．n＝153例（日中77例，夜間76例）．夜間と暗所，日中と明所を対応させた．夜間と暗所，日中と明所を対応させた．プロット内の数字は同じ値の個数を表す．プロット内の数字は同じ値の個数を表す．0％20％40％60％80％100％容器からの取り出しやすさ表裏のわかりやすさつけ外しのしやすさレンズの携帯性暗所または薄暗い所でのくっきり感汚れにくさ総合的な満足度31292125321242519221823835333333034302931315045334282829181423771210101122416147988105310334611125図13アンケート調査（その他）─満足度（全被験者）上段：試験参加前レンズ（n＝79例）．下段：試験レンズ（n＝77例）．：非常に満足している，：やや満足している，：どちらでもない，：あまり満足していない，：まったく満足していない．グラフ内の数値は症例数．充血と痛みにより一時レンズを外し，数日後の受診時に周辺次に，有用性という面においては，装用直後の装用感が試部角膜浸潤後の瘢痕が疑われたごく軽度の角膜瘢痕を新たに験前に使用していたレンズと比較して統計学的に有意に良好認めたという例で，角膜の周辺部にあり，視力に影響するこという結果が得られた．ハイドロゲル素材の長所は装用感のともなかった．医師の指示で1日の一時休止があったが，そ良さであるが，含水率78％である試験レンズは元ハイドロの後試験レンズを再装用した．眼科医の管理のもと安全に使ゲルレンズ装用者の参加前レンズと比較しても装用感が良好用できるレンズであると考えられる．であることが明らかとなった．乾燥感については，元ハイド456あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（146）図14アンケート調査（その他）─総合的評価（全被験者）：非常にそう思う，：そう思う，：ややそう思う，：あまりそう思わない，：そう思わない，：まったく思わない．グラフ内の数値は症例数．＊元シリコーンハイドロゲルレンズ装用者1例無記入あり．341910922121933293026183331313112212518172117102611244129214531111：非常にそう思う，：そう思う，：ややそう思う，：あまりそう思わない，：そう思わない，：まったく思わない．グラフ内の数値は症例数．＊元シリコーンハイドロゲルレンズ装用者1例無記入あり．3419109221219332930261833313131122125181721171026112441292145311110％20％快適な装用感（装用直後）快適な装用感（日中）快適な装用感が1日中持続＊眼の乾燥が軽減見え方が鮮明でクリア（日中）見え方が鮮明でクリア（夜間）見え方が1日中安定レンズ装着後の指からの離れやすさロゲルレンズ装用者において日中，夜間で有意差を認めた．素材のもつ，高含水でありながら水分の蒸発を抑えられていることが反映されている可能性が考えられる．元シリコーンハイドロゲルレンズ装用者においては装用感，乾燥感とも装用直後は試験レンズのほうが良好であったが，日中，夜間にかけては試験参加前に使用していたレンズのほうが良好であった．乾燥感はさまざまな要因が関与しており，SCLのエッジと球結膜との摩擦で生じる違和感8）やレンズの汚れ，レンズの収縮・変形，レンズの張り付きなどによって生じ，これらの要因の単独あるいは組み合わせが関連している9）と考える．横井ら10）が述べているように涙液量を増やしてSCL上の涙液の菲薄化を防ぐ方法としては，人工涙液の点眼や，球結膜との摩擦を軽減するために，レンズの水濡れ性を改善したSCLを選択することが有用な手段の一つであると同時に，さらに今回，乾燥感と装用感で強い相関を示していたことから，乾燥感と装用感は密接に関係していて，装用感の良いSCLを選択することも有用な手段の一つではないかと考える．アンケート調査（満足度）の結果では，レンズの携帯性，容器からの取り出しやすさ，汚れにくさに関して満足度が高いということがわかった．つけ外しのしやすさについての満足度は他の項目より低く，総合的な満足度では，試験レンズ装用後に5例があまり満足していないと回答したが，これらの5例のアンケート結果でもっとも評価が低かった項目もつけ外しのしやすさであった．試験レンズの表面が滑りやすいとの訴えもあり，たとえば外し方の注意点として利き手の中指で下まぶたを引き下げ，レンズを人差し指でゆっくり黒眼（147）40％60％80％100％実感しないまったく実感しない13（1.3％）（3.9％）あまり実感しない9（11.7％）図15アンケート調査（その他）─うるおいや良好な装用感について（全被験者）（n＝77例）．グラフ内の数値は症例数（％）．より少し下にずらして外すように指導するなど，初めにレンズの取扱いに関して十分な注意を払うことが大切である11,12）と，改めて感じた．さらに，アンケート調査（総合評価）の結果から，快適な装用感（装用直後），レンズ装着後の指からの離れやすさ，見え方が鮮明でクリア（日中），快適な装用感（日中）という項目において非常に高い評価が得られているということが明らかとなっている．快適な装用感については，装用直後，日中における評価が高く，見え方が鮮明でクリアということについて評価されていたことから，非球面設計された光学特性が寄与した可能性も考えられる13.17）．あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015457非常に実感した11（14.3％）実感した30（39.0％）やや実感した23（29.9％）担当医による診察で，レンズの動きが適切であった症例は98.6％という結果が得られている．一般的にハイドロゲル素材は，蛋白質が付着しやすいといわれている18）が99.1％のレンズに見かけ上，汚れは検出されなかった．1日使い捨てという使用方法のため，微生物からの汚染リスクを軽減できる19）と考える．以上のように，本試験レンズは近視眼に対し矯正効果が良好で，自覚的にも高い満足度が得られることが明らかとなった．1日使い捨てコンタクトレンズ「バイオトゥルーRワンデー」は，臨床的に安全であり，今までのSCLで乾燥感を訴えている例や，初めてSCLを使用する例においても非常に有用であると考えられた．文献1）佐野研二：進化するコンタクトレンズ素材─水との共生─．あたらしい眼科24：723-735,20072）佐野研二：コンタクトレンズ素材と汚染性．日コレ誌42：68-73,20003）HoldenBA,MertzGW：Criticaloxygenlevelstoavoidcornealedemafordailyandextendedwearcontactlense.InvestOphthalmolVisSci25：1161-1167,19844）HarvittDM,BonannoJA：Re-evaluationofoxygendiffusionmodelforpredictingminimumcontactlensDk/tvaluesneededtoavoidcornelanoxia.OptomVisSci76：712-719,19995）MaruyamaK,YokoiN,TakamataAetal：Effectofenvironmentalconditionsonteardynamicsinsoftcontactlenswears.InvestOphthalmolVisSci45：2563-2568,20046）KojimaT,MatsumotoY,IbrahimOMetal：Effectofcontrolledadversechamberenvironmentexposureontearfunctioninsiliconhydrogelandhydrogelsoftcontactlenswearers.InvestOphthalmolVisSci52：8811-8817,20117）LinhardtJG,SalamoneJC,AmmonDM,Jretal：Polymerizablesurfactantsandtheiruseasdeviceformingcomonomers.USPatent8,197,841.2012-06-128）濱野孝，光永サチ子，小谷摂子ほか：コンタクトレンズ装用に起因する「乾燥感」とその症状の調査．眼科49：183-190,20079）小玉裕司：乾燥予防ワンデー使い捨てコンタクトレンズ．あたらしい眼科24：717-712,200710）横井則彦：ソフトコンタクトレンズ装用時の眼乾燥感のメカニズム．日コレ誌51：補遺S33-S55,200911）東原尚代，稲富勉：コンタクトレンズと眼鏡Q＆A「コンタクトレンズ装用による角膜上皮障害について教えてください」．あたらしい眼科20（臨増）：1160-118,200312）伏見典子，豊嶋由美子，星美穂ほか：ソフトコンタクトレンズ装用者にみられる角膜ステイニグの発生調査．日コレ誌55：39-44,201313）MorganPB,EfronN：Comparativeclinicalperformanceoftwosiliconehydrogelcontactlensesforcontinuouswear.ClinExpOptom85：183-192,200214）植田喜一，永井浩一：頻回交換型非球面ソフトコンタクトレンズの使用経験．臨眼58：1785-1791,200415）糸井素純：前面非球面デザインの効用．日コレ誌48：S1-S6,200616）植田喜一，稲葉昌丸，岩崎直樹ほか：2週間頻回交換シリコーンハイドロゲルレンズ「メダリスト2ウィークSH」の臨床試験．日コレ誌55：266-273,201317）宮本裕子，稲葉昌丸，梶田雅義ほか：非球面頻回交換乱視用シリコーンハイドロゲルレンズの臨床試験．あたらしい眼科31：145-155,201318）佐野研二：FDA分類とケア．日コレ誌47：284-286,200519）稲葉昌丸，佐野研二，濱野孝：コンタクトレンズによる眼科救急の実態．日コレ誌49：84-88,2007＊＊＊458あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（148）

444あたらしい眼科Vol.5103，22，No.3（00）444（134）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科32（3）：444.448，2015cはじめにレバミピドは消化性潰瘍用内服剤として20年以上前から使用されており，その薬理作用として粘液分泌増加，粘膜の保護や治癒促進，消炎作用など多数報告されている1）．一方，同成分で構成されたレバミピド点眼液は2011年に開発され，角結膜ムチン産生促進作用や角結膜上皮の改善作用を介してドライアイ治療用点眼剤として使用されているが，近年では角結膜のバリア機能の保持や抗炎症作用も注目されている2.5）．涙.炎は涙.および鼻涙管の粘膜障害に引き続いて起こる炎症性涙道疾患であるが，レバミピド点眼液の排泄時に涙道粘膜にも薬剤が接触することから，涙道粘膜にも角結膜同様〔別刷請求先〕三村真士：〒569-8686大阪府高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MasashiMimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後におけるレバミピド点眼液の効果三村真士＊1,2市橋卓＊2布谷健太郎＊2藤田恭史＊2今川幸宏＊2佐藤文平＊2植木麻理＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2大阪回生病院眼科EffectofRebamipideSuspensionafterLacrimalIntubationtoTreatIntractableDacryocystitisMasashiMimura1,2）,MasaruIchihashi2）,KentaroNunotani2）,YasushiFujita2）,YukihiroImagawa2）,BunpeiSato2）,MariUeki1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaKaiseiHospital目的：ドライアイ治療薬であるレバミピド（ムコスタR）点眼液は，角結膜上皮障害に対する創傷治癒効果や抗炎症効果も報告されている．一方，点眼液は排泄時に涙道粘膜に接触することから，涙道粘膜にも同様の効果が期待できる可能性がある．涙.炎を合併した難治性鼻涙管閉塞症の術後において，レバミピド点眼液により涙道粘膜の炎症所見の改善を得た3症例について報告する．症例：涙.炎を伴った鼻涙管閉塞症に対して涙道内視鏡下涙管チューブ挿入術を行うも，術後も涙.炎が遷延し涙.粘膜の線維化が進行した3例．術後に合併したドライアイに対してレバミピド点眼を追加したところ，3例とも涙道粘膜の消炎および線維化の改善を認めた．また，その後の経過観察において，レバミピド点眼液使用の有無と涙道粘膜の炎症所見は相関していることが観察された．結論：レバミピド点眼は涙道粘膜に対して創傷治癒効果や抗炎症効果がある可能性が示唆された．Rebamipideophthalmicsuspensionisusedtotreatcasesofdry-eyesyndromebyreducinginflammationandpromotingwoundhealingofthecorneaandconjunctiva.Moreover,rebamipideisthoughttohavesimilarbenefitsforthetreatmentofdamagedmucosaandimpairedlacrimalductdrainage.Inthispresentstudy,wereport3casesofintractabledacryocystitiswithdry-eyesyndromeinvolvementinwhichrebamipidehelpedtorepairthedamagedlacrimalmucosa.Inall3cases,lacrimalstentintubationwasperformedunderdacryoendoscopy,althoughthesuspendeddacryocystitisdamagedtheirlacrimalmucosa,thusresultinginfibrosisofthemucosa.Next,rebamipideophthalmicsuspensionwasinstilledpostoperativelyineachpatienttotreatcomplicateddryeyesyndrome.Simultaneously,thedacryocystitisineachcasegraduallyreducedviahealingofthemucosa.Ourfindingsshowthatrebamipideeffectivelyreducesinflammationandaccelerateshealingofthelacrimalmucosa.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：444.448,2015〕Keywords：レバミピド，涙.炎，涙道閉塞，涙道内視鏡，創傷治癒．rebamipide,dacryocystitis,dacryostenosis,dacryoendoscope,woundrepair.（00）444（134）0910-1810/15/\100/頁/JCOPY《原著》あたらしい眼科32（3）：444.448，2015cはじめにレバミピドは消化性潰瘍用内服剤として20年以上前から使用されており，その薬理作用として粘液分泌増加，粘膜の保護や治癒促進，消炎作用など多数報告されている1）．一方，同成分で構成されたレバミピド点眼液は2011年に開発され，角結膜ムチン産生促進作用や角結膜上皮の改善作用を介してドライアイ治療用点眼剤として使用されているが，近年では角結膜のバリア機能の保持や抗炎症作用も注目されている2.5）．涙.炎は涙.および鼻涙管の粘膜障害に引き続いて起こる炎症性涙道疾患であるが，レバミピド点眼液の排泄時に涙道粘膜にも薬剤が接触することから，涙道粘膜にも角結膜同様〔別刷請求先〕三村真士：〒569-8686大阪府高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MasashiMimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後におけるレバミピド点眼液の効果三村真士＊1,2市橋卓＊2布谷健太郎＊2藤田恭史＊2今川幸宏＊2佐藤文平＊2植木麻理＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2大阪回生病院眼科EffectofRebamipideSuspensionafterLacrimalIntubationtoTreatIntractableDacryocystitisMasashiMimura1,2）,MasaruIchihashi2）,KentaroNunotani2）,YasushiFujita2）,YukihiroImagawa2）,BunpeiSato2）,MariUeki1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaKaiseiHospital目的：ドライアイ治療薬であるレバミピド（ムコスタR）点眼液は，角結膜上皮障害に対する創傷治癒効果や抗炎症効果も報告されている．一方，点眼液は排泄時に涙道粘膜に接触することから，涙道粘膜にも同様の効果が期待できる可能性がある．涙.炎を合併した難治性鼻涙管閉塞症の術後において，レバミピド点眼液により涙道粘膜の炎症所見の改善を得た3症例について報告する．症例：涙.炎を伴った鼻涙管閉塞症に対して涙道内視鏡下涙管チューブ挿入術を行うも，術後も涙.炎が遷延し涙.粘膜の線維化が進行した3例．術後に合併したドライアイに対してレバミピド点眼を追加したところ，3例とも涙道粘膜の消炎および線維化の改善を認めた．また，その後の経過観察において，レバミピド点眼液使用の有無と涙道粘膜の炎症所見は相関していることが観察された．結論：レバミピド点眼は涙道粘膜に対して創傷治癒効果や抗炎症効果がある可能性が示唆された．Rebamipideophthalmicsuspensionisusedtotreatcasesofdry-eyesyndromebyreducinginflammationandpromotingwoundhealingofthecorneaandconjunctiva.Moreover,rebamipideisthoughttohavesimilarbenefitsforthetreatmentofdamagedmucosaandimpairedlacrimalductdrainage.Inthispresentstudy,wereport3casesofintractabledacryocystitiswithdry-eyesyndromeinvolvementinwhichrebamipidehelpedtorepairthedamagedlacrimalmucosa.Inall3cases,lacrimalstentintubationwasperformedunderdacryoendoscopy,althoughthesuspendeddacryocystitisdamagedtheirlacrimalmucosa,thusresultinginfibrosisofthemucosa.Next,rebamipideophthalmicsuspensionwasinstilledpostoperativelyineachpatienttotreatcomplicateddryeyesyndrome.Simultaneously,thedacryocystitisineachcasegraduallyreducedviahealingofthemucosa.Ourfindingsshowthatrebamipideeffectivelyreducesinflammationandaccelerateshealingofthelacrimalmucosa.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：444.448,2015〕Keywords：レバミピド，涙.炎，涙道閉塞，涙道内視鏡，創傷治癒．rebamipide,dacryocystitis,dacryostenosis,dacryoendoscope,woundrepair.の薬理作用が期待できる可能性があると考えられる．今回筆者らは，涙.炎を合併した難治性涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術後において，ドライアイを合併したためレバミピド点眼液を使用したところ，ドライアイの改善のみならず涙道粘膜の治癒にも貢献したと思われた3例を経験したので報告する．I症例症例は涙.炎を伴った難治性鼻涙管閉塞症に対して涙管チューブ挿入術を施行し，併発するドライアイに対して術後にレバミピド点眼液を使用した3例．手術は全例に局所麻酔下に涙道内視鏡（FT-2000E；FiberTechCo.,Ltd.,Tokyo,Japan）下涙管チューブ挿入術を施行した．術後管理は2週間ごとの涙道内視鏡による涙道洗浄および涙道内の観察を行い，術後点眼としてレボフロキサシン（クラビットR）点眼1日4回，ステロイド（リンデロンR）点眼1日4回を処方し，それに加えて，術後ドライアイに対してレバミピド（ムコスタR）点眼1日4回を使用した．涙管チューブは術後8週間で全例抜去し，術後12カ月以上経過観察を行った．以下に3症例を示す．〔症例1〕60歳，男性．4年前に左慢性涙.炎を発症し，tearmeniscusheight（TMH）の上昇を認めるものの，break-uptime（BUT）は5秒と短縮し，角結膜に上皮障害を認めないもののドライアイの自覚症状を認めた．涙道内視鏡検査の結果，鼻涙管開口部閉塞に起因する涙.炎を認めたため，涙管チューブ挿入術（使用チューブ：LacrifastR,KANEKA）を行い，術後にムコスタR点眼を併用した．その結果，BUTは改善，涙.粘膜手術時チューブ抜去時は消炎し，閉塞部は開放された（図1）．しかし，抜去後にすべての点眼を中止したところ，抜去1カ月後の再診時には流涙症状の再発と内視鏡下に涙道粘膜の炎症再燃を認めた．そこでムコスタR点眼（1日4回）のみを再開したところ，再開1カ月後には涙道粘膜の炎症は軽快し，自覚症状も改善した．約3カ月間点眼を継続し，涙道粘膜が安定したことを確認して点眼を中止したが，術後12カ月以上にわたって再発は認めていない．〔症例2〕73歳，男性．水泳を趣味としており，週2日，12年間ジムに通っていた．スイミングプールの水に起因すると思われた右慢性涙.炎を5年前に発症した6）．TMHの上昇を認め，角結膜上皮障害は認めないものの，BUT短縮（5秒）およびドライアイの自覚症状を認めた．涙管チューブ挿入術（使用チューブ：LacrifastR,KANEKA）時の涙道内視鏡所見は，鼻涙管が全長で閉塞しており，粘膜は高度の炎症に伴い線維化を呈していた（図2）．術後経過は良好で，BUTは改善し，チューブ抜去時には鼻涙管は開放，粘膜は消炎し涙道粘膜は再建されていた．しかし，抜去後すべての点眼を終了したところ，流涙症状の再発および涙道粘膜の炎症再燃を認めた．そこで，ムコスタR点眼（1日4回）のみ再開したところ，1カ月後には粘膜は再度軽快した．しかし，術後も涙道粘膜障害の原因と推測されるスイミングプールの水には継続的に曝露されており，ムコスタR点眼を中止すると粘膜の炎症所見が悪化する傾向にあったため，現在もムコスタR点眼を続行している．術後12カ月以降再閉塞には至っていない．〔症例3〕85歳，男性．両眼進行性の原発開放隅角緑内障にて経過観察中．左眼は1カ月後2カ月後図1症例1における涙道内視鏡所見の経過（135）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015445手術時チューブ抜去時1カ月後2カ月後図2症例2における涙道内視鏡所見の経過術後4カ月点眼開始後ムコスタ.点眼開始1カ月2カ月3カ月6カ月9カ月12カ月図3症例3における涙道内視鏡所見の経過光覚，右眼はGoldmann視野計による動的量的視野測定でることができず，ヒアルロン酸ナトリウム点眼を追加のう湖崎分類IIIbと進行しており，ビマトプロスト点眼およびドえ，ビマトプロスト点眼は従来どおり継続されていた．そのルゾラミド点眼を処方されていた．経過中，薬剤性角膜上皮結果，6カ月後に薬剤に起因すると思われる鼻涙管閉塞症お障害，眼瞼炎，マイボーム腺機能不全を認めたため，薬剤アよび涙.炎を発症した．レルギーを疑って皮膚テストを行ったところ，プロスタグラ涙道内視鏡所見の経過を図3に示す．涙管チューブ挿入術ンジン系点眼剤に対してアレルギー陽性反応を認めた．しか（使用チューブ：NSTR,KANEKA）後4カ月の時点で涙道はし，不整脈の既往があるためにbブロッカー点眼を使用す開放していたが，ビマトプロスト点眼の影響により涙道粘膜（136）の炎症が持続していた．角膜上皮障害（フルオレセイン染色スコア4点）を伴うドライアイ症状が発現し，眼瞼炎に伴うマイボーム腺機能不全を認めたため，ムコスタR点眼を開始したところ，角結膜上皮障害の改善（フルオレセイン染色スコア1点）と並行して，涙道粘膜も炎症所見および線維化が徐々に改善していった．しかし，ムコスタR点眼を開始後6カ月で涙道粘膜はやや落ち着いたため，ムコスタR点眼を一旦終了したところ，急激に涙.炎は再燃増悪し，総涙小管までもが閉塞した．閉塞した総涙小管を開放しムコスタR点眼を再開したが，眼表面の炎症は鎮静化するものの不可逆性の薬剤性涙道上皮障害が徐々に進行し，点眼再開後12カ月で涙道の全長閉塞に至った．II考按今回の筆者らの経験した3症例において，難治性慢性涙.炎に対して行った涙管チューブ挿入術後に，レバミピド点眼が涙道粘膜の消炎および治癒促進作用を発現していることが示唆された．レバミピド点眼はムチン産生促進を介して角結膜の上皮障害を改善するドライアイ治療剤として開発された．また，最近の研究では角膜上皮のtightjunctionの強化，抗TNF（腫瘍壊死因子）a作用による上皮障害の抑制，酸化ストレスからの障害抑制などもレバミピドの効果として報告されている2.5,7）．一方，点眼後の薬剤排泄時に涙道粘膜にも接触することで，涙道粘膜にも角結膜同様の薬理作用を発現する可能性が考えられる．さらに懸濁液である製品の特性上，涙道内に留まりやすいことが予想され，実際今回の症例においても涙道内視鏡下に涙道内に滞留した薬剤の細粒を認めており，この点からもレバミピド点眼の涙道粘膜に対する薬効発現が期待される．そこで角結膜上皮と涙道上皮の相違点について検討すると，双方ともに重層扁平上皮（角膜，涙小管）もしくは立方.円柱上皮（結膜，涙.，鼻涙管）に覆われており，ムチンを分泌する杯細胞を有する（結膜，涙.，鼻涙管）ことが共通点としてあげられる8,9）．また，涙.鼻涙管上皮に発現するムチンのmRNAはMUC1，2，4，5AC，5B，6，7，16と広範囲にわたって確認されている10,11）．一方結膜では，膜結合型のMUC1，4，16，分泌型のMUC5AC，5Bが確認されており12），共通点が多いことからもレバミピド点眼による結膜への薬理作用が涙.鼻涙管粘膜にも期待される．さらに，胃粘膜におけるレバミピドの薬効は粘液分泌増加やプロスタグランジン生合成促進による粘膜保護や治癒促進，炎症性細胞浸潤抑制やヒドロキシラジカル除去による胃の粘膜消炎作用などが多数報告されている1）．胃粘膜と涙.鼻涙管粘膜との共通点は，双方ともに円柱上皮で覆われ，粘液分泌細胞により形成される上皮下腺組織を有することである．また，胃粘膜で生成されるムチンは膜結合型のMUC1，16，（137）分泌型のMUC5AC，6であり，涙.鼻涙管粘膜とそれと共通項があることからも，胃に対するレバミピドの効果が涙.鼻涙管に対して同様に発揮される可能性を示唆している．さらに，涙.鼻涙管は角結膜に比して血管が豊富であり，この点ではレバミピド内服による作用のうち，胃粘膜における粘膜血流促進や好中球遊走抑制作用による創傷治癒促進および抗炎症作用を期待できる．以上の文献的考察より，レバミピドが涙道粘膜の消炎，創傷治癒，ストレスからの障害抑制などを介して，炎症性涙道疾患および閉塞性涙道疾患に対して有効である可能性が高いと考えられた．今回筆者らの経験した症例では，実際に涙.炎による涙道粘膜の障害に対してレバミピド点眼が消炎，粘膜治癒促進作用を発揮したと考えられる結果を得た．涙.炎における涙.鼻涙管粘膜は，貯留した膿性物質と常に接することで継続的に障害される環境にあり，また治療に至るまで数年間放置することもまれではない．これは角結膜に比べて過酷な環境と考えられる．このような高度に障害された涙道粘膜に対して，レバミピドは粘膜の健常化を促進した．症例1では再発性涙.炎に対してレバミピド点眼による消炎作用が著効した．レバミピド点眼により，粘膜の炎症によるフィブリンの析出は減少し，粘膜の線維化は創傷治癒効果で上皮化が促進され，粘膜の色調が改善する様子からは，やはり角結膜や胃粘膜と同様の効果を涙道粘膜に発揮していると予想された．症例2および3のように，涙道閉塞が治癒した後もスイミングプールの水や点眼剤といった粘膜障害の原因を取り除けない場合において，レバミピドが涙道粘膜障害の再燃を抑制していると考えられたことから，涙道粘膜障害に対する予防的投与としても効果を発揮する可能性があると考えられた．残念ながら症例3においては，緑内障点眼治療とのジレンマの結果，レバミピド点眼を続行していたにもかかわらず最終的に涙道の全長閉塞に至った．その理由としては，レバミピド点眼の消炎，粘膜保護作用を上回る，緑内障点眼による薬剤性上皮障害が加わったことのほかに，レバミピド点眼を一時中止したことにより，涙小管の高度狭窄をきたしたため，レバミピド点眼が十分に涙道粘膜に到達しなくなり，進行性に涙道障害が進展した可能性が考えられた．以上より，レバミピド点眼は涙道閉塞症や涙.炎の治療，さらにはリスクファクターの高い正常例や涙道狭窄症において涙道障害の進行予防にも使用できる可能性があると考えられる．今後さらに症例を集めて前向きにムコスタR点眼の涙道閉塞性疾患への効果を検証する必要があると考えられた．文献1）ArakawaT,HiguchiK,FujiwaraYetal：15thanniversaryofrebamipide：lookingaheadtothenewmechanismsandnewapplications.DigDisSci50（Suppl1）：S3-S11,あたらしい眼科Vol.32，No.3，20154472）ArakakiR,EguchiH,YamadaAetal：Anti-inflammatoryeffectsofrebamipideeyedropadministrationonocularlesionsinamurinemodelofprimarySjogren’ssyndrome.PloSOne9：e98390,20143）KimuraK,MoritaY,OritaTetal：ProtectionofhumancornealepithelialcellsfromTNF-a-induceddisruptionofbarrierfunctionbyrebamipide.InvestOphthalmolVisSci54：2572-2760,20134）中嶋秀雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20125）竹治康広，田中直美，篠原久司：酸化ストレスによる角膜上皮バリアの障害に対するレバミピドの効果．あたらしい眼科29：1265-1269,20126）近藤衣里，渡辺彰英，上田幸典ほか：涙道閉塞と習慣的プールの利用の関係．あたらしい眼科29：411-414,20127）TanakaH,FukudaK,IshidaWetal：RebamipideincreasesbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancornealepithelialcells.BrJOphthalmol97：912-916,20138）石橋達朗：いますぐ役立つ眼病理．眼科プラクティス8，文光堂，20069）FontRL,CroxattoJO,RaoNA：TumorsoftheEyeandOcularAdnexa.247,AmericanRegistryofPathologyincollaborationwiththeArmedForcesInstituteofPathology,Washington,D.C.,200610）PaulsenFP,CorfieldAP,HinzMetal：Characterizationofmucinsinhumanlacrimalsacandnasolacrimalduct.InvestOphthalmolVisSci44：1807-1813,200311）JagerK,WuG,SelSetal：MUC16inthelacrimalapparatus.HistochemCellBiol127：433-438,200712）崎元暢：結膜：眼表面におけるムチン研究の動向．眼科54：965-974,2012＊＊＊（138）

《原著》あたらしい眼科32（3）：439.443，2015c広義滲出型加齢黄斑変性に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期治療成績藤井彩加今井尚徳別所紘奈大西健田上瑞記近藤仁美田口浩司安積淳神戸海星病院眼科EffectofIntravitrealAfliberceptInjectionforTreatmentNaiveAge-relatedMacularDegenerationAyakaFujii,HisanoriImai,HironaBessho,KenOnishi,MizukiTagami,HitomiKondo,KojiTaguchiandAtsushiAzumiDepartmentofOphthalmologyKobeKaiseiHospital目的：未治療の加齢黄斑変性（AMD）に対するアフリベルセプト硝子体内投与（IVA）の短期効果を検討する．対象および方法：IVA導入後，6カ月間経過観察しえた未治療AMD34例36眼を対象とした．導入治療は1カ月おき計3回施行，維持期はフレキシブル用法にてIVA継続した．導入前，導入後6カ月時点での視力，光干渉断層計（OCT）での滲出病変の変化を検討した．導入治療終了後1カ月時点で滲出病変が残存するものを「反応不良例」とし，性別，年齢，導入前視力，導入前病変最大直径，病型との関連性を検討した．結果：症例内訳は男性19例，女性15例，年齢48.91歳（中央値77歳）であった．病型分類は典型AMD15眼，ポリープ状脈絡膜血管症18眼，網膜内血管腫状増殖3眼であった．視力に有意な変化はなく（p＝0.23），滲出病変は有意に減少した．反応不良例は7眼（19.4％）で，いずれの検討項目も反応不良例との関連はなかった．結論：未治療AMDに対し，IVA導入は有効である．Purpose：Toassesstheefficacyofintravitrealaflibercept（IVA）forage-relatedmaculardegeneration（AMD）withoutprevioustreatment.Methods：TreatedwithIVAwere36eyesof34AMDpatientswithnoprevioustreatment.Efficacyoutcomesincludemeanchangeofbest-correctedlogarithmofminimumangleofresolutionvisualacuity（BCVA）andexudativechangeonopticalcoherencetomography（OCT）after6monthsfrombaseline.Results：BCVAremainedstatisticallyunchanged（p＝0.23）after6months,comparedwithbaseline.OnOCTfindings,subretinalfluid,intraretinalfluidandpigmentepithelialdetachmentshowedstatisticallysignificantimprovement（p＜0.01,p＜0.01,p＝0.005）.Seveneyes（19.4％）wereresistanttotheIVA.Conclusion：IVAmaybebeneficialforAMD.However,somepatientsmayshowresistancetoIVA.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：439.443,2015〕Keywords：アフリベルセプト硝子体内投与，加齢黄斑変性，短期効果，反応不良例．intravitrealaflibercept,age-relatedmaculardegeneration,short-termeffect,hypo-responders.はじめに現在，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）製剤の硝子体内投与は滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）治療の第一選択である．わが国で使用可能な抗VEGF製剤にはペガプタニブ，ラニビズマブ，そしてアフリベルセプトがあるが，いずれの薬剤を用い治療するかについては各主治医の判断に委ねられており，明確なガイドラインはない．これまで，わが国におけるAMD治療の主流として使用されてきたラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumab：IVR）の治療効果については，短期的な効果1,2），長期的な効果3,4），治療無効例の存在5.8），治療無効例に対する治療9.12）などについ〔別刷請求先〕今井尚徳：〒650-0017神戸市中央区楠町7-5-2神戸大学大学院医学系研究科外科系講座眼科学Reprintrequests：HisanoriImai,M.D.,Ph.D.,DivisionofOphthalmology,DepartmentofSurgery,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,7-5-1Kusunoki-cho,Chuo-ku,Kobe650-0017,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（129）439てすでに多く報告されている．一方で，アフリベルセプト硝子体内投与（intravitrealaflibercept：IVA）については，海外の報告にてラニビズマブに対し非劣性であり臨床的に同等の治療効果が得られたと報告されている13）が，日本人を対象とした報告はまだない．今回，筆者らは，未治療AMDに対するIVAの短期効果を検討したので報告する．I対象および方法対象は，2012年12月.2013年9月に神戸海星病院でIVAを導入し，6カ月間経過観察しえた未治療のAMD34例36眼である．IVA導入治療は1カ月おき計3回施行した．維持期治療は日本眼科学会の定めるラニビズマブの維持期における再投与ガイドライン14）に沿ってIVAを継続した．検討項目はIVA導入前，導入後3カ月，導入後6カ月の最高矯正logMAR視力（bestcorrectedvisualacuity：BCVA），光干渉断層計（opticalcoherencetomograph：OCT）での滲出病変の変化とした．OCTでの滲出病変は網膜内滲出液（intraretinalfluid：IRF），網膜下液（subretinalfluid：SRF），網膜色素上皮.離（pigmentepithelialdetachment：PED）に分類し検討した．IVA導入治療終了後1カ月のOCTでIRFもしくはSRFが残存したものを反応不良群，消失したものを反応良好群とし，平均年齢，性別，IVA導入前視力，IVA導入前の病変最大直径（greatestlineardimension：GLD）について両群間で比較検討した．統計解析にはrepeatedANOVA，c2検定もしくはFisher’sexactprobabilitytest，t検定を用いた．II結果症例内訳は男性19例，女性15例，年齢48.91歳（中央値77歳）であった．病型分類は典型AMD（typicalAMD：t-AMD）15眼，ポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）18眼，網膜内血管腫状増殖（retinalangiomatousproliferation：RAP）3眼であった．症例全体での各時点における平均BCVAは，IVA導入前，3カ月後，6カ月後で，それぞれ0.46，0.38，0.31であり，経過観察期間中に有意な変化はなかった（p＝0.23，repeatedANOVA）（表1）．3段階以上の変化を有意とした場合，IVA導入6カ月後の時点において3眼（8.3％）で改善，33眼（91.6％）で不変であった．悪化症例はなかった．OCTでの滲出病変のうち，SRFはIVA導入前33眼（91.6％）であったが，3カ月後，6カ月後の時点で，それぞれ5眼（13.9％），10眼（27.8％）と有意に減少した（p＜0.01，表1視力推移導入前3カ月後6カ月後0.46±0.350.38±0.380.31±0.39視力（logMAR）（.0.07.1.52）（.0.08.1.69）（.0.08.1.52）p＝0.2335302520151050IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後11715032062353025201510005003810234IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後353025SRF2015100021522156PED05IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後IRF■RAPPCV■AMD図1SRF，IRF，PEDの変化いずれも有意に減少した．440あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（130）Fisher’sexactprobabilitytest）．IRFは21眼（58.3％）であったものが，それぞれ2眼（5.5％），8眼（22.2％）と有意に減少した（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest）．PEDは19眼（52.7％）であったものが，7眼（19.4％），7眼（19.4％）と有意に減少した（p＝0.005，c2検定）（図1）．SRFおよびIRFを認めない状態をdryretinaと定義した場合13），3カ月後の時点で29眼（80.6％），6カ月後の時点で21眼（58.3％）でdryretinaとなった．病型別に分類すると，t-AMDでは導入前，導入6カ月後時点でSRFを認めたものが，それぞれ15/15眼（100％），2/15眼（13.3％）（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），IRFは10/15眼（66.7％），4/15眼（26.7％）（p＝0.02，Fisher’sexactprobabilitytest），PEDは2/15眼（13.3％），1/15眼（6.7％）（p＝0.97，Fisher’sexactprobabilitytest）であった．PCVでは導入前，導入6カ月後時点でSRFは17/18眼（94.4％），6/18眼（33.3％）（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），IRFは8/18眼（44.4％），3/18眼（16.7％）（p＝0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），PEDは15/18眼（83.3％），6/18眼（33.3％）（p＝0.004，Fisher’sexactprobabilitytest）であった．RAPでは，導入前には，SRFは1/3（33.3％），IRFは3/3（100％），PEDは2/3（66.7％）に認めたが，いずれも導入6カ月後時点で消失した．なお，RAPについては症例が少ないため，統計解析は行わなかった．反応不良群と反応良好群の治療前の患者背景について表2反応不良例（131）に示す．反応不良群は7/36眼（19.4％），反応良好群は29/36眼（80.6％）であった．年齢はそれぞれ68.90歳（中央値79歳），47.90歳（中央値81歳）であった（p＝0.57，t検定）．性別は反応不良群で男性4例，女性3例，反応良好群で男性15例，女性12例であった（p＝1.00，Fisher’sexactprobabilitytest）．IVA導入前平均BCVAはそれぞれ0.43，0.47であった（p＝0.76，t検定）．平均GLDはそれぞれ4,534μm，4,400μmであった（p＝0.88，t検定）．病型については反応不良群ではt-AMD4眼（57.1％），PCV3眼（42.9％），反応良好群ではt-AMD11眼（37.9％），PCV15眼（51.7％），RAP3眼（10.3％）であった（p＝0.92，Fisher’sexactprobabilitytest）．いずれの解析においても，両群間表2反応不良群と反応良好群の治療前患者背景反応不良例反応良好例眼数（眼）729性別（例）男性4女性3男性15女性12p＝1.00年齢（歳）79（68.90）81（47.90）p＝0.57導入前BCVA0.43±0.09（.0.08.0.82）0.47±0.13（0.05.1.52）p＝0.76病変部最大直径（GLD）（μm）4534±1747（2121.7590）4400±2145（732.9523）p＝0.88t-AMD4t-AMD11病型PCV3PCV15RAP0RAP3反応良好例あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015441IVA導入前3カ月後6カ月後図2反応不良群と反応良好群における典型症例のOCT経過反応不良例：74歳，男性．IVA治療導入前BCVA（0.6）．右眼AMDに対しIVA治療導入するも著効せず，その後，経過観察期間中は毎月投与するも滲出病変の消失は得られなかった．反応良好例：77歳，女性．IVA治療導入前BCVA（0.6）．左眼PCVに対しIVA治療導入．導入治療にて滲出病変は消失し，その後，経過観察期間中に再発はなかった．に有意差はなかった．反応不良群と反応良好群それぞれの典型症例のOCT経過を図2に示す．III考按抗VEGF製剤は現在AMD治療の第一選択であり，その恩恵で視力維持がかなう症例数が増加している．これまでラニビズマブがおもに第一選択薬として使用されてきたが，結合親和性の高さやVEGF-bや胎盤成長因子（placentalgrowthfactor：PlGF）などへの結合能といった特徴をもつアフリベルセプト9,15,16）の導入によって治療の選択肢は広がっており，それぞれの薬剤の特徴を生かした，より各症例の病態に則した薬剤選択が可能になることが期待されている．その点からも，今回筆者らが示したAMDに対するIVA治療の短期効果，そして反応不良例に対する検討結果は有意義であると考える．今回の検討では，IVA導入後6カ月の時点において視力悪化例はなく，全例で視力維持もしくは改善された．アフリベルセプトの第III相試験であるVIEW1試験およびVIEW2試験では，EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）チャートでの文字数減少が15文字未満のものを視力維持と定義した場合，導入12カ月の時点で前者は95.9％，後者は96.3％が視力維持されたと報告されている13）．筆者らの結果は，既報同様，IVA治療によって，多くの症例で視力維持しうることを示すと考える．しかし，今回の検討では症例選択は視力にかかわらず，OCTにて滲出病変を認める場合に治療適応としており，今後，視力良好例もしくは視力不良例に対するIVAの効果についてはより詳細な検討が進められる必要がある．OCTでは，症例全体での検討ではSRF，IRF，PEDいずれの滲出病変もIVAによって有意に減少した．SRFおよびIRFを認めない状態をdryretinaと定義した場合13），3カ月後の時点で29眼（80.6％），6カ月後の時点で21眼（58.3％）でdryretinaとなった．視力と同様にVIEW試験の結果では，IVA導入1年後の時点でVIEW1試験で64.8％，VIEW2試験で63.9％がdryretinaとなったとされている13）．筆者らの結果は，既報同様，IVA治療は未治療AMDの滲出病変に対して効果的であることを示すと考える．病型別に検討した場合，t-AMDにおいてはSRF，IRFは有意に減少したが，PEDについては有意な変化はなかった．一方でPCVにおいてはSRF，IRF，そしてPEDも有意に減少した．近年，IVA導入後にPEDが速やかに消失した症例が報告されている17）．また，三浦らはPCVに対してIVAが有効であったと報告している10）．これらの結果は，アフリベルセプトが網膜色素上皮下の病変により効果的である可能性を示唆するが，その作用機序はいまだ解明されておらず，今後，多数例での検討が必要と考える．442あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015一方，今回の検討では36眼中7眼（19.4％）がIVA反応不良であった．一般に「無効例」は，「反応不良例」と「効果減弱例」に分けて考えられる．前者は薬剤そのものへの反応不良であり，筆者らの結果は，未治療AMDの19.4％がアフリベルセプトそのものに反応不良であることを示す．筆者らはさらに，反応不良群と反応良好群の間で，治療開始前の患者背景因子について比較検討したが，両群間に明らかな差はみられず，反応不良群の特徴は明らかにはならなかった．アフリベルセプトについては，いまだ無効例についての報告はされていない．ラニビズマブについては，石川らは57眼中3眼（5.3％）が5），正らは61眼中19眼（31％）が6）導入期反応不良例であったと報告しているが，いずれにおいても反応不良例の特徴は明らかではなかったとされている．これらの結果は，AMDにおいては，一定の割合で種類によらず抗VEGF製剤そのものへの反応不良例が存在すること，つまりはAMDの滲出病変の病態にはVEGFfamilyのみならず，他の因子が強く関与する可能性を示唆する．今後より詳細な検討が待たれる．今回筆者らは，AMDに対するIVAの短期成績を報告した．IVAは未治療AMDの治療に効果的であったが，一方で反応不良例の存在も明らかとなった．今後は今回の検討を踏まえ，他治療との併用療法や他剤への変更なども含めて，いかにAMD治療に臨むかについてもさらなる検討が必要と考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CATTResearchGroup：Ranibizumabandbevacizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed364：1897-1908,20112）ChangTS,KokameG,CasayRetal：Short-termeffectivenessofintravitrealbevacizumabversusranibizumabinjectionsforpatientswithneovascularage-relatedmaculardegeneration.Retina9：1235-1241,20093）RofaghaS,BhisitkulRB,BoyerDSetal：Seven-yearoutcomesinranibizumab-treatedpatientsinANCHOR,MARINA,andHORIZON：amulticentercohortstudy（SEVEN-UP）.Ophthalmology120：2292-2299,20134）RegilloCD,BrownDM,AbrahamPetal：Randomized,double-masked,sham-controlledtrialofranibizumabforneovascularage-reratedmaculardegeneration：PIERStudyyear1.AmJOphthalmol145：239-248,20085）石川恵理，上甲武志，別所健一郎ほか：滲出型加齢黄斑変性に対するラニビズマブ硝子体内投与における反応不良例の検討．眼臨紀6：943-950,20136）正健一郎，尾辻剛，津村晶子ほか：ラニビズマブ硝子体内注射における反応不良例の検討．眼臨紀4：782-784,（132）20117）樋端透史，香留孝，内藤毅ほか：加齢黄斑変性におけるラニビズマブ硝子体内注射の反応不良例の検討．臨眼67：1709-1712,20138）KorbC,ZwienerI,LorenzKetal：Riskfactorsofareducedresponsetoranibizumabtreatmentforneovascularage-relatedmaculardegeneration─evaluationinaclinicalsetting.BMCOphthalmol13：84,20139）KumarN,MarsigliaM,MrejenSetal：Visualandanatomicaloutcomesofintravitrealafliberceptineyeswithpersistentsubfovealfluiddespiteprevioustreatmentswithranibizumabinpatientswithneovascularage-relatedmaculardegeneration.Retina33：1605-1612,201310）MiuraM,IwasakiT,GotoH：Intravitrealafliberceptforpolypoidalchoroidalvasculopathyafterdevelopingranibizumabtachyphylaxis.ClinOphthalmol7：1591-1595,201311）金井美智子，今井尚徳，藤井彩加ほか：広義滲出型加齢黄斑変性へのラニビズマブ硝子体内投与反応不良例に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期成績．臨眼68：825829,201412）FujiiA,ImaiH,KanaiMetal：Effectofintravitrealafliberceptinjectionforage-relatedmaculardegenerationwitharetinalpigmentepithelialtearrefractorytointravitrealranibizumabinjection.ClinOphthalmol24：11991202：201413）HeierJS,BrownDM,ChongVetal：Intravitrealaflibercept（VEGFtrap-eye）inwetage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology119：2537-2548,201214）田野保雄，大路正人，石橋達郎ほか；ラニビズマブ治療指針策定委員会：ラニビズマブ（遺伝子組換え）の維持期における再投与ガイドライン．日眼会誌113：1098-1103,200915）HoVY,YehS,OlsenTWetal：Short-termoutcomesofafliberceptforneovascularage-relatedmaculardegenerationineyespreviouslytreatedwithothervascularendothelialgrowthfactorinhibitors.AmJOphthalmol156：23-28,201316）SemeraroF,MorescalchiF,DuseSetal：AfliberceptinwetAMD：specificroleandoptimaluse.DrugDesDevelTher7：711-722,201317）PatelKH,ChowCC,RathodRetal：Rapidresponseofretinalpigmentepithelialdetachmentstointravitrealafliberceptinneovasculardegenerationrefractorytobevacizumabandranibizumab.Eye5：663-667,2013＊＊＊（133）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015443