あたらしい眼科

30あたらしい眼科Vol.28，No.1，20110910-1810/11/￥100/頁/JC（O0P0Y）II舟形町研究の概要1.対象舟形町研究の対象としては35歳以上の山形県舟形町の住民とし，重度の身体障害や入院中により受診が困難な人，すでに糖尿病の診断を受けている人を除いた3,676人が検診の対象となった．初回調査ではその53.3％にあたる1,961人が全体検診に参加し，うち1,786人が眼科検診に参加した．2.検査項目初回調査では検診時間の制限と住民への負担を最小限にとどめようという配慮から片眼のみ眼底検査を行うにとどまったが，2005年から2007年に行った追跡調査では両眼の眼底撮影，裸眼および矯正視力検査，屈折検査，角膜曲率半径検査，非接触型眼圧計による眼圧測定，角膜内皮細胞検査（2007年のみ），角膜厚測定（2007年のみ）などより詳細な眼科検診を行った．3.眼底写真の判定方法眼底写真撮影には画角45°無散瞳眼底カメラ（キヤノン社製CR-45，トプコン社製TRC）を使用した．視神経乳頭と黄斑の中間を中心とした眼底写真を撮影し，網膜疾患を中心に判定を行った．眼底写真による網膜病変の判定は判定員の主観に基づく部分があるため，判定員間の診断誤差が出る可能性がI舟形町研究とは？山形県舟形町は県東北部に位置する人口6,337人（男性3,101人，女性3,236人）（平成22年3月31日現在）の町である．1979年に糖尿病とその合併症について調査する目的で山形大学第3内科によって「舟形町研究」が立ち上げられた．1990年からは75gブドウ糖負荷試験を含めた詳細な糖尿病の診断を中心とした糖尿病検診を行っている．舟形町研究は日本の糖尿病の疫学研究として国際共同研究（DECODAproject1））に参加したり，糖尿病発症以前の前糖尿病の状態であっても心血管系疾患の発症リスクが増加していること2）などの報告を行ってきた．2008年より山形大学はグローバルCOE（centerofexcellence）プログラム「分子疫学の国際教育研究ネットワークの構築」が採択されており，現在舟形町研究はグローバルCOEプログラムの研究の一環として行われている．糖尿病網膜症をはじめとする眼科の検診は2000年から35歳以上の全住民を対象に行っている．初回調査は2000年から2002年に行った．その後，2005年から2007年に5年後の追跡調査を実施し，現在10年後の追跡調査を実施中である（2010年から2012年予定）．本稿では舟形町研究の概要，初回調査のデータを用いた横断研究の結果，2005年から2007年に行われた5年追跡調査のデータを用いたコホート研究の結果について紹介する．（30）＊1YusukeTanabe：山形県立中央病院眼科／山形大学医学部眼科学講座＊2RyoKawasaki：CentreforEyeResearchAustralia,RoyalVictorianEyeandEarHospital,UniversityofMelbourne＊3HidetoshiYamashita：山形大学医学部眼科学講座〔別刷請求先〕田邉祐資：〒990-22912山形市大字青柳1800番地山形県立中央病院眼科特集●世界の眼科の疫学研究のすべてあたらしい眼科28（1）：30.35，2011舟形町研究TheFunagataStudy田邉祐資＊1川崎良＊2山下英俊＊3（31）あたらしい眼科Vol.28，No.1，201131の測定は米国ウィスコンシン大学がAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudyのため開発した専用の解析ソフトRetinalAnalysis7）を使用した．このソフトの測定方法は，視神経乳頭縁から0.5～1視神経乳頭径離れた領域を通過するすべての血管の計測を行い，それをもとに理論式で推定網膜中心動脈径（centralretinalarteryequivalent：CRAE），推定網膜中心静脈径（centralretinalveinequivalent：CRVE）を推定するものである．この方法によって非常に高い再現性をもって動脈，静脈の径の推定および動静脈比の推定が可能となった．c.加齢黄斑変性加齢黄斑変性についてはBMESで使用されたWisconsinAge-RelatedMaculopathyGradingSystem6,8）の変法に従って，早期加齢黄斑変性症と晩期加齢黄斑変性症それぞれの所見の有無と程度判定を行った（表1）．d.黄斑上膜BeaverDamEyeStudy（BDES）で採用された定義に従い，基準写真との比較に基づいて，軽症のcellophanemacularreflexと重症のpreretinalmacularfibrosisの2つに分けて判定を行った9）．e.網膜静脈閉塞症網膜静脈閉塞症に関連する病変（網膜出血，静脈の白線化ほか），あるいはレーザー治療などの治療痕跡の有無とそのパターンによって判定を行った．III舟形町研究の結果1.横断研究の結果a.心血管系危険因子と網膜細動脈硬化所見10）局所性網膜細動脈狭細化，動静脈交叉現象，血柱反射亢進，網膜症の有所見率はそれぞれ8.3％，15.2％，18.7ある．再現性や判定員間の一致率を高く保つため，海外の多くの疫学研究では専門の眼底写真判定施設を設置し判定員の養成や教育を行って判定者間の一致率を高めることを行っている．舟形町研究の眼底写真判定に際してそのような眼底写真判定施設を利用した海外の疫学研究と比較するため，BlueMountainsEyeStudy（BMES）の判定を行ったシドニー大学CentreforVisionResearchの判定員，判定施設と共同で舟形町研究の眼底写真を判定した．CentreforVisionResearchには疫学研究の眼底写真判定を専門に行う設備とスタッフがおり，判定基準や判定方法，その再現性など標準化した方法に従って眼底判定を標準化している．以下に判定を行った病変の判定方法および判定基準について示す．a.糖尿病網膜症およびその他の網膜症糖尿病網膜症およびその他の網膜症の基準写真は，EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy3）の定義を基に画角45°非ステレオ写真で使用できるようにした簡略化した変法を用いた．これはMulti-EthnicStudyofAtherosclerosis4）で使用されている判定スケールと同等の判定方法にあたる．b.網膜細動脈硬化所見，高血圧所見網膜血管の変化として局所性網膜細動脈狭細化，動静脈交叉現象，血柱反射亢進の判定は，ModifiedAirlieHouseClassificationofDiabeticRetinopathy5）とWisconsinAge-RelatedMaculopathyGradingSystem6）の写真から網膜専門医によってあらかじめ選ばれた写真を基準として行った．局所性細動脈狭細化や血柱反射亢進は「なし，軽度，重度」の3段階，動静脈交叉現象は「なし，軽度，中等度，重症」の4段階に分けて判定を行った．さらに網膜血管を定量的に測定することも試みた．こ表1早期加齢黄斑変性症と晩期加齢黄斑変性症の判定判定基準早期加齢黄斑変性症①Indistinctdrusenあるいはreticulardrusenがある場合②DistinctdrusenとRPEabnormalitiesが同時に存在する場合晩期加齢黄斑変性症①Neovascularage-relatedmaculopathy（RPEdetachment，subretinal/sub-RPEhemorrhage，epiretinal/intraretinal/subretinal/sub-RPEscartissureのいずれか）を認める場合②Geographicatrophyを認める場合RPE：retinalpigmentepithelium．（文献8より一部改変）32あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（32）細化，動静脈交叉現象，血柱反射亢進，CRAE狭細化において有意な関連が認められた．c.加齢黄斑変性症の有病率と危険因子13）早期および晩期加齢黄斑変性症の粗有病率はそれぞれ3.5％，0.5％であった．早期加齢黄斑変性症の危険因子は加齢であった〔オッズ比：1.75（95％信頼区間：1.36～2.25）（10歳増加あたり）〕．晩期加齢黄斑変性症の危険因子は加齢〔オッズ比：2.27（95％信頼区間：1.10～4.67）（10歳増加あたり）〕と喫煙〔オッズ比：5.03（95％信頼区間：1.00～25.47）〕であった．喫煙と晩期加齢黄斑変性症の関連は男性に強く認められた．d.非糖尿病者における網膜症の有病率と危険因子14）75gブドウ糖負荷試験の結果を基に，WorldHealthOrganizationのガイドライン15）（表3）に従って糖代謝の判定を行った．網膜症の有病率は，正常糖代謝，impairedfastingglucose（IFG），impairedglucosetolerance％，9.0％であった．①加齢と網膜細動脈硬化所見，網膜症，②血圧上昇と網膜細動脈硬化所見，③男性と局所性網膜細動脈狭細化，④高bodymassindex（BMI），糖代謝異常と網膜症において有意な関連が認められた．平均CRAE，CRVEは，それぞれ178.6±21.0μm，214.9±20.6μmであった．①加齢とCRAE狭細化，CRVE狭細化，②血圧上昇とCRAE狭細化において有意な関連が認められた．b.メタボリックシンドロームと網膜細動脈硬化所見11）2006年のInternationalDiabetesFederation（IDF）の基準12）（表2）に従ってメタボリックシンドロームの判定を行った．網膜細動脈硬化所見が得られた1,638人のうち，202人がメタボリックシンドロームに該当した．メタボリックシンドロームは網膜症，CRVE拡大化と有意な関連が認められた．メタボリックシンドロームの構成要素別では，①中心性肥満と網膜症，CRVE拡大化，②血清トリグリセリド高値と血柱反射亢進，③高血圧と局所性網膜細動脈狭表2InternationalDiabetesFederationによるメタボリックシンドロームの診断基準（日本人向け）項目条件①中心性肥満腹囲径：男性85cm以上，女性90cm以上②高トリグリセリド血症1.7mmol/l（150mg/l）以上低HDLコレステロール血症血中HDLコレステロール：男性1.03mmol/l（40mg/dl）未満，女性1.29mmol/l（50mg/dl）未満，または以前に脂質代謝異常の治療を受けたことがある高血圧収縮期血圧：130mmHg以上，または，拡張期血圧：85mmHg以上，または以前に高血圧の診断・治療を受けている空腹時高血糖空腹時血糖：5.6mmol/l（100mg/dl）以上，または，以前にII型糖尿病の診断を受けている①＋②の4項目のうち2項目該当でメタボリックシンドロームの診断．（文献12より一部改変）表3WorldHealthOrganizationの定義による糖代謝異常の判定75gブドウ糖負荷試験結果糖代謝正常空腹時血糖が110mg/dl（6.1mmol/l）未満かつ負荷2時間後血糖が140mg/dl（7.8mmol/l）未満Impairedfastingglucose（IFG）空腹時血糖が110mg/dl（6.1mmol/l）以上126mg/dl（7.0mmol/l）未満かつ負荷2時間後血糖が140mg/dl（7.8mmol/l）未満Impairedglucosetolerance（IGT）空腹時血糖が126mg/dl（7.0mmol/l）未満かつ負荷2時間後血糖が140mg/dl（7.8mmol/l）以上200mg/dl（11.1mmol/l）未満糖尿病空腹時血糖が126mg/dl（7.0mmol/l）以上もしくは負荷2時間後血糖が200mg/dl（7.8mmol/l）以上（文献15より一部改変）（33）あたらしい眼科Vol.28，No.1，201133までない．筆者らは高血圧，冠動脈疾患，動脈硬化との関連が知られるアンギオテンシン変換酵素（ACE）挿入/欠失〔Insertion/Deletion（I/D）〕多型が網膜血管径に影響しているのではないかと考えた．D/D，I/D，I/I遺伝子型の網膜動脈径はそれぞれ173.77±19.73μm，179.46±20.54μm，179.50±20.39μmであった．I/I遺伝子型に比べD/D遺伝子型は網膜動脈径が有意に細い〔平均差：.6.86μm（95％信頼区間：.13.58～.0.13μm）〕が，I/D遺伝子型では有意な差はなかった．網膜静脈径に関してはACEI/D遺伝子多型と有意な関連は認めなかった（表4）．2.縦断研究の結果a.網膜動脈径狭細が高血圧発症に先立つ20）微小循環系は末梢血管抵抗を決定する部位であり治療の対象として注目されている．海外の疫学研究では網膜動脈径狭細が高血圧発症に先行することを報じている．そのほとんどが白人を対象とした報告であり，日本人に関する報告はない．心血管系疾患は民族差，人種差が大きいことはよく知られており，日本において同様の関連が認められるか調べることはとても重要である．収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上または高血圧の診断，治療を受けている場合を高血圧と定義した．初回調査で網膜血管径の計測が可能であった正常血圧者のうち，追跡調査に参加した（IGT）でそれぞれ7.7％，10.3％，14.6％であった．IGTは糖代謝正常に比べ網膜症の有病率が高くなっていた（オッズ比：1.63，95％信頼区間：1.07～2.49）が，IFGでは有意な差は認めなかった．さらに空腹時血糖値，負荷2時間後血糖値それぞれと網膜症の有病率について検討を行ったところ，負荷2時間後血糖値が140mg/dlより高いと網膜症が多く認められた（オッズ比：1.66，95％信頼区間：1.10～2.50）．e.黄斑上膜の有病率と危険因子16）黄斑上膜の粗有病率は5.44％（cellophanemacularreflex：3.95％，preretinalmacularfibrosis：1.49％）であった．黄斑上膜の危険因子は加齢〔オッズ比：1.72（95％信頼区間：1.40～2.11）（10歳増加あたり）〕と糖尿病〔オッズ比：1.84（95％信頼区間：1.01～3.37）〕であった．f.網膜静脈閉塞症の有病率と危険因子17）網膜静脈閉塞症の有病率は0.53％（網膜中心静脈閉塞症：0.06％，網膜静脈分枝閉塞症：0.47％）であった．網膜静脈分枝閉塞症の危険因子は18.5未満の低BMI〔オッズ比：7.94（95％信頼区間：1.49～42.4）〕，局所性網膜動脈狭細化，血柱反射亢進であった．g.アンギオテンシン変換酵素遺伝子多型と網膜動脈径18）BDESではgenome-widelinkagescanを行い，血管内皮機能，高血圧，冠動脈疾患に関わる遺伝子が網膜血管径に関わる候補遺伝子であることを示唆した19）．網膜血管径と明らかな関連を認める候補遺伝子の報告は現在表4アンギオテンシン変換酵素挿入.欠失多型と網膜血管径の関係症例数平均血管径（標準偏差）（μm）未調整‡（95％信頼区間）（μm）多因子調整†‡（95％信頼区間）（μm）推定網膜中心動脈径（CRAE）I/I遺伝子型164179.50（20.39）11I/D遺伝子型170179.46（20.54）.0.33（.3.92.3.26）.0.32（.4.15.3.51）D/D遺伝子型34173.77（19.73）.6.69（.12.88..0.51）＊.6.86（.13.58..0.13）＊推定網膜中心静脈径（CRVE）I/I遺伝子型164215.61（21.52）11I/D遺伝子型170216.12（20.37）0.54（.3.14.4.21）.0.07（.3.87.3.73）D/D遺伝子型34217.37（20.07）5.22（.1.31.11.74）3.93（.3.01.10.88）I：Insertion（挿入），D：Deletion（欠失），CRAE：centralretinalarteryequivalent，CRVE：centralretinalveinequivalent．＊：p＜0.05．†：多因子調整：年齢，性別，収縮期血圧，BMI，喫煙歴で調整．‡：CRAEが従属変数の場合，CRVEで調整，CRVEが従属変数の場合，CRAEで調整．（文献18より一部改変）34あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（34）オメトリーの測定などを行っている．今後は網膜症などの網膜疾患のみならず，さまざまな眼疾患の有病率や発症率，危険因子について検討を行いたいと考えている．また，アジアで大きな問題となっている近視に関して，眼軸長や屈折などの眼のバイオメトリーについても検討を行い，海外の疫学研究との比較を行う解析が現在進行中である．文献1）Cardiovascularriskprofileassessmentinglucose-intolerantAsianindividuals-anevaluationoftheWorldHealthOrganizationtwo-stepstrategy：theDECODAStudy（DiabetesEpidemiology：CollaborativeAnalysisofDiagnosticCriteriainAsia）.DiabetMed19：549-557,20022）TominagaM,EguchiH,ManakaHetal：Impairedglucosetoleranceisariskfactorforcardiovasculardisease,butnotimpairedfastingglucose.TheFunagataDiabetesStudy.DiabetesCare22：920-924,19993）Gradingdiabeticretinopathyfromstereoscopiccolorfundusphotographs─anextensionofthemodifiedAirlieHouseclassification.ETDRSreportnumber10.EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyResearchGroup.Ophthalmology98（Suppl）：786-806,19914）WongTY,KleinR,IslamFMetal：Diabeticretinopathyinamulti-ethniccohortintheUnitedStates.AmJOphthalmol141：446-455,20065）Diabeticretinopathystudy.ReportNumber6.Design,methods,andbaselineresults.ReportNumber7.AmodificationoftheAirlieHouseclassificationofdiabeticretinopathy.PreparedbytheDiabeticRetinopathy.Invest313人を対象とした．追跡調査で101人（32.3％）に高血圧を認めた．高血圧の発症率は網膜動脈径の第1，2，3三分位でそれぞれ41.4％，30.5％，25.0％であった．網膜動脈径が細いほど高血圧の発症リスクは有意に増加していた〔オッズ比：1.62（95％信頼区間：1.17～2.25）（1標準偏差減少あたり）〕．網膜静脈径は高血圧発症と有意な関連は認められなかった（表5）．IV舟形町研究の展望2000年からの舟形町研究では，さまざまな制限があるものの網膜疾患を中心にその有病率や危険因子を明らかにすることができた．特に，海外の疫学研究で行われた他の人種との共通点や相違点についても明らかにすることができた．これは舟形町研究を行うにあたって，海外の眼科領域の疫学研究と同じ手法，あるいは同じ判定基準を用いることを研究の重要な柱と考えてきたことによる．わが国ではいまだに眼科の網羅的な疫学研究調査は限られており，今後の疫学研究調査においてもこの点は重要であると考えている．本研究は追跡調査を5年ごとに行っており，2010年から2回目の追跡調査を行っている．追跡調査では検査項目が大幅に増加しており，両眼の眼底撮影のほかに，視力検査，屈折検査や角膜曲率半径検査などの眼のバイ表5網膜血管径と5年間の高血圧発症の関係平均血管径（標準偏差）（μm）高血圧発症者数（％）未調整オッズ比（95％信頼区間）多因子調整†オッズ比（95％信頼区間）推定網膜中心動脈径（CRAE）1標準偏差減少ごと1.48（1.15.1.89）＊1.62（1.17.2.25）＊第3三分位：＞190.40μm203.76（10.45）26（25.0）11第2三分位：171.79～190.16μm181.98（5.07）32（30.5）1.32（0.72.2.42）1.42（0.72.2.84）第1三分位：＜171.72μm151.92（10.80）43（41.4）2.12（1.17.3.82）＊2.36（1.11.5.03）＊推定網膜中心静脈径（CRVE）1標準偏差増加ごと0.87（0.69.1.11）1.18（0.85.1.63）第1三分位：＜206.18μm192.77（10.20）35（33.7）11第2三分位：202.26～222.82μm214.75（4.81）37（35.2）1.07（0.61.1.90）1.48（0.77.2.88）第3三分位：＞222.88μm236.44（10.27）29（27.9）0.76（0.42.1.38）1.69（0.79.3.64）CRAE：centralretinalarteryequivalent，CRVE：centralretinalveinequivalent．＊：p＜0.05．†多因子調整：年齢，性別，総コレステロール，HDLコレステロール，中性脂肪，空腹時血糖，BMIで調整．（文献20より一部改変）（35）あたらしい眼科Vol.28，No.1，201135Japanesepopulation：theFunagatastudy.Ophthalmology115：1376-1381,1381e1-2,200814）KawasakiR,WangJJ,WongTYetal：Impairedglucosetolerance,butnotimpairedfastingglucose,isassociatedwithretinopathyinJapanesepopulation：theFunagatastudy.DiabetesObesMetab10：514-515,200815）AlbertiKG,ZimmetPZ：Definition,diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplications.Part1：diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusprovisionalreportofaWHOconsultation.DiabetMed15：539-553,199816）KawasakiR,WangJJ,SatoHetal：PrevalenceandassociationsofepiretinalmembranesinanadultJapanesepopulation：theFunagatastudy.Eye（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0910-1810/11/\100/頁/JCOPYと基本的には変わらない．ほかに生活様式，疾病構造（高血圧，高脂血症，肥満，糖尿病など）は各時代とともに全国統計と差異がなく，久山町はわが国の平均的な集団であり，その結果は日本人一般集団の結果としてとらえることができる．また，人口は40年間に1,000人増えたにすぎず人口移動の少ない町であり，そのため長期にわたる追跡調査が可能となっている．II久山町研究の特徴久山町研究の研究対象疾患は脳血管障害，虚血性心疾患，腎疾患，悪性腫瘍，老年期痴呆，肝疾患からその危険因子である高血圧，糖尿病，高脂血症，肥満，栄養，運動，飲酒，喫煙などに及んでおり，久山町の住民は生活習慣を長期にわたり包括的に検討できるわが国で唯一はじめに九州大学大学院医学研究院病態機能内科学を中心として福岡県久山町で1961年から進められている「久山町研究」は，日本においても世界の水準をゆく大規模な前向きコホート研究であり，その臨床疫学研究データのほとんどがわが国独自のエビデンスとなっている．久山町の長期疫学研究は40年以上もの間，久山町当局・住民と良好な信頼関係を築き，常に40歳以上の住民の8割以上を検診し，徹底した追跡調査（追跡率99％）を行うとともに全町死亡例の8割以上を剖検して死因を明らかにするなど，世界でも類をみない精度で多種多様な臨床記録を収集してきている．I久山町とは複数の候補地のなかから久山町が選ばれたのは，久山町の人口の年齢分布や職業構成および生活様式や疾病構造が全国統計と差異がなく，日本人の疫学研究をするうえでわが国の標準的なサンプル集団であるという理由からである（図1）．1961年開始時の40歳以上の対象人口は全人口の27.6％を占め，全国の27.8％と変わらず，年齢分布も近似している．2000年も同様に40歳以上の対象人口は全人口の55.2％であり全国の51.8％と変わらず，年齢分布も近似している（図2）．職業構成は農林業の第一次産業従事者が5％，第二次産業（工業）が23％，第三次産業（サービス業）が72％と全国のそれ（5％，28％，67％）（25）25＊MihoYasuda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野〔別刷請求先〕安田美穂：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野特集●世界の眼科の疫学研究のすべてあたらしい眼科28（1）：25.29，2011久山町研究TheHisayamaStudy安田美穂＊福岡市久山町福岡市65万人142万人久山町6,500人8,000人1960年2007年九州大学図1久山町と人口推移26あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（26）2項目で，大健診時の健診項目は，屈折，眼圧，眼軸長，網膜厚（OCT：光干渉断層計），眼底写真（散瞳），細隙灯検査（散瞳），眼底検査（散瞳）の7項目を基本としているが，健診年次により項目の追加や削除を行っている．健診で発見された異常あるいは疾病は町役場からの通知と指導により自主的に町内外の医療機関を受診し，管理治療を受ける（図3）．したがって，大学側は疾病の治療には直接的には介入しない．このことによって，各疾病の治療下あるいは非治療下の自然歴（naturalcourse）をみることができる．治療に介入すると疾病構造が変わり，普遍性が失われてしまう．の集団といえる．1998年より九州大学大学院医学研究院眼科学では久山町研究に参加し，40歳以上の住民を対象に大規模な健診データに基づく眼科疾患の疫学調査を現在進行中である．現在まで10年以上にわたり3,000人以上に及ぶ住民を追跡しデータを収集して，眼科疾患の病態の把握に努めてきた．その結果，久山町当局・住民・実地医家と良好な信頼関係を築き，1年に一度の継続的な眼科健診が可能となり，眼科健診受診率も1998年の約50％から2007年の約80％へと大幅に向上した．眼科健診を長期的に行うことにより，種々の眼科疾患と生活習慣や環境要因との関係を明らかにすることが可能となる．久山町住民の眼科健診から得られた眼科臨床所見や眼底写真と内科健診成績，内科臨床記録，剖検所見などの結果を解析し，日本における眼科疾患の時代的推移や現状を解析し，発症に関わる危険因子について分析することで，眼科分野でのわが国のエビデンスが生まれる．III研究のしくみ久山町研究では，1年に一度の通常健診と5年ごとの大健診を行っている．眼科健診もこれに従って，1年に一度の通常健診と5年ごとの大健診を行っている．通常健診での眼科健診項目は，眼圧，眼底写真（無散瞳）の男性女性40302010070～7960～6950～5940～4980～0102030401960年40歳以上の割合日本全国27.8%久山町27.6%男性女性2000年40歳以上の割合日本全国51.8%久山町55.2%：日本全国：久山町（歳）70～7960～6950～5940～4980～（歳）（%）（%）403020100010203040（%）（%）図2久山町と全国の年齢階級別人口構成の比較大学町役場住民開業医報告報告指導二次治療報告往診検診一次治療図3久山町研究のしくみ（27）あたらしい眼科Vol.28，No.1，201127向上による重症化の予防などによるものが大きく貢献していると考えられる．2.糖尿病網膜症発症の危険因子糖尿病網膜症を発症する危険因子についても追跡調査を行ってきた．具体的には1998年の久山町眼科健診受診者をベースラインのコホート集団に設定し，9年後の2007年の久山町眼科健診でベースラインのコホート集団を追跡する9年間の前向きコホート調査を行った．1998年に住民健診を受けた福岡県久山町在住の40～79歳の住民のうち，網膜症の既発症者37人を除いた糖尿病者177人を9年間追跡し，2007年に再度住民健診を受けた137人を追跡した（追跡率79.3％）．9年間の網膜症の累積発症率は男性が18.0％，女性が4.2％で男性に多い傾向を認めたが，統計学的に有意差はなかった．IVこれまでの研究成果現在，眼底疾患を中心としたおもな眼科疾患についての時代的推移や現状を解析し，発症に関わる危険因子についての分析を行っている．そのなかから，現在も失明原因の主原因である糖尿病網膜症と今後高齢者の失明や視覚障害の主原因になると予想される加齢黄斑変性発症の追跡調査の結果について以下に述べる．1.糖尿病網膜症有病率の変遷これまでわが国においては糖尿病網膜症の疫学研究，特に住民を対象としたpopulation-basedstudyはあまり行われていない．実際の網膜症の患者数を把握するため1998年に40歳以上の久山町全住民を対象に網膜症の有病率の調査を開始し，網膜症の有病率は糖尿病患者の16.9％であることがわかった1）．さらに9年後の2007年に行った調査では網膜症の有病率は糖尿病患者の15.0％であり，この9年間では患者数はほとんど変化していなかった．しかし，これらの頻度を網膜症の病型別に1998年と2007年で比較してみると，この9年間で単純型の網膜症が有意に増加し，前増殖型と増殖型の網膜症は有意に減少していた（図4）．このように網膜症の頻度には変化がないものの網膜症を病型別にみてみると，近年では網膜症の重症化が抑制されていることがわかった．このことは糖尿病患者への眼科受診の啓発による網膜症の早期発見，早期治療の促進や眼科治療技術9.610.3＊単純型6.33.9＊前増殖型＊p＜0.05（1998vs2007）■：1998年□：2007年有病率（％）1.00.5＊増殖型12.010.08.06.04.02.00.0図4糖尿病網膜症の病型別有病率の変化（久山町1998.2007年）表1糖尿病網膜症発症とヘモグロビンA1Cおよび糖尿病罹病期間との関連（久山町1998.2007年）ヘモグロビンA1C（％）（ベースライン時）人数9年発症率（％）性・年齢調整オッズ比（95％信頼区間）p値＜6.0595.11.006.0.7.03411.82.38（0.48～11.7）0.297.0～8.01225.06.83（1.15～40.5）0.038.0≦1145.515.5（2.81～85.7）0.002ORper1％increase1.61（1.04～2.50）0.03糖尿病罹病期間（年）（ベースライン時）人数9年発症率（％）性・年齢調整オッズ比（95％信頼区間）p値＜5718.51.005～101414.31.18（0.31～10.1）0.5210≦3122.63.97（1.14～13.9）0.0328あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（28）斑症（age-relatedmaculopathy：ARM）としてまとめ，国際分類として提唱し，初期と後期に分けた．初期加齢黄斑症（earlyage-relatedmaculopathy：earlyARM）とは，ドルーゼンや網膜色素上皮の色素異常（hyperpigmentation，hypopigmentation）などがみられるもので，後期加齢黄斑症（lateage-relatedmaculopathy：lateARM）がいわゆるAMDを指す．後期加齢黄斑症（lateARM）は，脈絡膜新生血管が関与する滲出型と，脈絡膜新生血管が関与せず網膜色素上皮や脈絡膜毛細血管の地図状萎縮病巣を認める萎縮型（dryAMD）に分類される．滲出型の定義は，網膜色素上皮.離，網膜下および網膜色素上皮下新生血管，網膜上および網膜内および網膜下および色素上皮下にフィブリン様増殖組織の沈着，網膜下出血，硬性滲出物などのいずれかを伴うものとされている．萎縮型（dryAMD）の定義は，脈絡膜血管の透見できる円形および楕円形の網膜色素上皮の低色素および無色素および欠損部位で少なくとも175μm以上の直径をもつもの（30oあるいは35oの眼底写真において）とされている（図5）．1998年のAMDの有病率は0.9％であり，おおよそ100人に1人の頻度であった．AMDの分類別では，滲発症に関係する危険因子を検討すると，高血圧，脂質異常，BMI（bodymassindex），喫煙，飲酒などの生活習慣に関する因子と糖尿病網膜症の発症には有意な関連は認めず，糖尿病罹病期間とヘモグロビンA1C（HbA1C）が網膜症発症の有意な危険因子となった．糖尿病の罹病期間が長くなるほど，またHbA1Cの値が上昇するほど網膜症発症のリスクが有意に増加した．糖尿病の罹病期間5年未満をオッズ比1.0とすると，罹病期間5年以上10年未満でオッズ比は1.2（95％信頼区間0.3～10.1），糖尿病の罹病期間が10年以上になると有意に網膜症発症のリスクが増加し，そのオッズ比は4.0（95％信頼区間1.1～13.9）であった．また，HbA1C6.0％以下をオッズ比1.0とすると，HbA1C6.0％以上7.0％未満ではオッズ比2.4（95％信頼区間0.5～11.7），HbA1C7.0％以上から8.0％未満でそのリスクは有意に増加しオッズ比6.8（95％信頼区間1.2～40.5）となり，8.0％以上ではオッズ比15.5（95％信頼区間2.8～85.7）とリスクが大きく増加した．この結果から，長期にわたり網膜症の発症を予防するためには，HbA1Cを7.0％以下に抑える必要があることがわかった（表1）．つまりHbA1Cを低めに維持することが網膜症の発症に最も重要であり，特に罹患期間が10年以上の罹病期間が長い糖尿病患者においては血糖管理を厳しく行うことが網膜症の発症予防に重要であると思われる．3.加齢黄斑変性の有病率現在どれぐらいの加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）患者がいるのかは有病率で示される．1998年と2007年での久山町スタディの結果を比較することで，わが国におけるAMDの有病率の時代的変化が明らかになった．まず1998年に50歳以上の1,486人を対象として両眼散瞳下で倒像検眼鏡，細隙灯顕微鏡，カラー眼底写真による眼底検査が施行されAMDの程度別分類と有病率の調査を行った．9年後の2007年に50歳以上の2,676人を対象として同様の方法でAMDの程度別分類と有病率の調査を行った．AMDの分類には，Birdらが提唱した国際分類を使用した2）．Birdらは，加齢に関連した黄斑の変化を加齢黄1.初期加齢黄斑症（earlyage-relatedmaculopathy：earlyARM）2.後期加齢黄斑症（lateage-relatedmaculopathy：lateARM）ドルーゼン網膜色素上皮の色素異常滲出型萎縮型図5加齢黄斑変性の国際分類（文献2より）（29）あたらしい眼科Vol.28，No.1，201129の関連が示唆された．AMDと炎症の関連は以前から報告されており，高感度CRP（C反応蛋白）や白血球数の増加が危険因子であるという疫学的報告やドルーゼンの形成過程や，ドルーゼンに対する反応としての慢性炎症がAMD発症に関与しているという実験的報告がある6）．今回の結果は疫学的見地からAMDと炎症との関連を示すものとして興味深い．予防できる危険因子としては以前から指摘されている喫煙が重要である．特に日本人の男性においては喫煙の影響により発症率が増加していることが推測される．AMDの予防のためには禁煙の重要性を啓蒙する必要がある．おわりにわが国においては地域一般住民を対象とした長期追跡研究のデータが少なく，欧米のデータを参考とすることはできるが，欧米での研究を参考とするには人種や生活習慣が異なる．効率的な発症予防，進展予測のためにもこのような大規模住民研究を継続していくことが必須であり，さらなる追跡調査が必要であると思われる．文献1）MiyazakiM,KuboM,KiyoharaYetal：ComparisonofdiagnosticmethodsfordiabetesmellitusbasedonprevalenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisayamaStudy.Diabetologia47：1411-1415,20042）BirdAC,BresslerNM,BresslerSBetal：Aninternationalclassificationandgradingsystemforage-relatedmaculopathyandage-relatedmaculardegeneration.TheInternationalARMEpidemiologicalStudyGroup.SurvOphthalmol39：367-374,19953）MitchellP,SmithW,AtteboKetal：PrevalenceofagerelatedmaculopathyinAustralia.TheBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology102：1450-1460,19954）VingerlingJR,DielemansI,HofmanAetal：Theprevalenceofage-relatedmaculopathyintheRotterdamStudy.Ophthalmology102：205-210,19955）SchachatAP,HymanL,LeskeMCetal：Featuresofage-relatedmaculardegenerationinablackpopulation.TheBarbadosEyeStudyGroup.ArchOphthalmol113：728-735,19956）YasudaM,KiyoharaY,HataYetal：Nine-yearincidenceandriskfactorsforagerelatedmaculardegenerationinadefinedJapanesepopulation：theHisayamastudy.Ophthalmology116：2135-2140,2009出型の有病率が0.7％，萎縮型の有病率が0.2％であり，滲出型が萎縮型よりも多くみられた．また女性（0.3％）に比べて男性（1.7％）は有意に高い有病率を認めた．一方2007年のAMDの有病率は1.3％に増加し，おおよそ80人に1人の頻度であった．AMDの分類別では，滲出型の有病率が1.2％，萎縮型の有病率が0.1％であり，滲出型の有病率が増加していた．AMDの有病率の増加は滲出型の増加によるものと推測される．さらに男性（2.2％），女性（0.7％）ともに有病率の増加を認めたが，1998年と同様に男性のほうが有意に高い有病率を認めた（図6）．わが国のAMDの有病率を欧米のpopulation-basedstudyによる結果と比較してみると，日本人では白人より少なく黒人より多いことがわかる3～5）．これは眼内の色素や遺伝的因子，環境的要因などが関係しているのではないかと考えられている．また，欧米においては加齢黄斑変性の有病率および発症率は女性に多いと報告しているものが多く，わが国で男性のほうが女性より有意に有病率が高いということはわが国の特徴である．これらの性差の原因は明らかではないが，特に日本人において男性の有病率が非常に高いことは，高齢者における男性の喫煙者割合が高いことが影響している可能性がある．4.加齢黄斑変性の危険因子1998年から2007年の9年間追跡調査を行った結果，9年間で新たに発症したAMD患者を調査することによりAMDの危険因子が明らかになった．それによると，日本人におけるAMD発症には加齢，喫煙，白血球数の増加が危険因子として関与していることがわかり，AMD発症には加齢による影響とともに，喫煙，炎症と＊p＜0.05（1998vs2007）■：1998年■：2007年9.5初期加齢黄斑症後期加齢黄斑症（AMD）12.6＊3.34.8＊0.61.2＊0.20.1有病率（％）図6病変別有病率の変化（1998年，2007年）

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYで標本という）がどのような集団から構成されているかまとめることから始まる．たとえば，年齢，性別，収入，喫煙歴，bodymassindex（BMI），全身疾患（例：糖尿病，高血圧）と失明の関連を検討するのなら，まずこれらの基本属性をもった集団がどれくらいいるのか記述する必要がある．これらは表を用いてまとめることが一般的であるが，性別，喫煙歴，全身疾患の有無はカテゴリーごとにその度数（＝人数）を記し，頻度（＝パーセント）を計算する．年齢，収入，BMIについてはこれらを連続変数としてもカテゴリー変数としても扱うことができる．連続変数として扱う場合，箱髭図・度数分布図などを書いてその分布の正規性をまず確認する．もし，視覚的に正規性が認められるなら，平均値（mean）をその代表値として提示するが，あまりにも大きな外れ値（outlier）が存在したり，明らかに正規性が認められなかったりする場合には代表値に中央値（median）を用いる．連続変数として得たデータをカテゴリー化することも可能であるが，その分類が社会通念上正しく，また先行研究あるいは類似研究においても使われているカテゴリーを使用することが望ましい．多変量解析の結果，望ましい結果がでなかったからといって，自分で勝手なカテゴリーを作ることは好ましいものではない．それでも新しいカテゴリーを作る必要があるならば明確な理由付けを行うべきである．はじめにわが国においても疫学研究の重要性は高まっているが，疫学と聞くと拒絶反応を示す眼科医は多い．眼科医の多くは「疫学＝統計学」と誤解し，検定方法やp値ばかりに目がいってしまう．疫学の勉強をしようと気合を入れてもなぜか疫学でなく古典的な統計学の教科書を読み始め，難解な数式が目に入るや否や本を閉じてしまう．疫学研究は研究仮説の証明のために，因果のありそうな要因とそのアウトカムの関連性を計算する．研究デザインが決まれば自ずと使うべき生物統計学が決まり難解な統計学は必ずしも必要でない．実際，眼科領域の横断研究に用いる生物統計学の多くは多重ロジスティック解析（multiplelogisticregressionanalysis）で，これさえ理解すれば横断研究の理解に苦しむことはない．難解な統計学の知識を必要とするならば医師でなく統計学の専門家にゆだねるべきであろう．本稿では「疫学研究（臨床疫学を含む）で最低限必要な生物統計学の知識」として基本属性のまとめ方，誤差の原因，疫学指標の算出方法，関連指標の算出方法，そして多変量解析で調整すべき因子の選び方についておもに述べたい．I基本属性の比較と検定1.変数の定義と代表値の選定疫学研究の第一歩は解析される集団（これを疫学用語（19）19＊KoichiOno：順天堂大学医学部附属東京江東高齢者医療センター眼科〔別刷請求先〕小野浩一：〒136-0075東京都江東区新砂3-3-20順天堂大学医学部附属東京江東高齢者医療センター眼科特集●世界の眼科の疫学研究のすべてあたらしい眼科28（1）：19.24，2011疫学研究に必要な統計学StatisticalMethodsinEpidemiology小野浩一＊20あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（20）び，この誤差を踏まえてある程度の幅をもって年齢を推定することを区間推定という．通常，信頼係数に95％を用いこれを95％信頼区間という．信頼係数に99％を用いた場合はこれを99％信頼区間という．標本数が十分にあり，母集団の母数を推定する場合，95％信頼区間の上限は「点推定値＋1.96×標準誤差注）」，下限は「点推定値.1.96×標準誤差」で計算される（99％信頼区間の場合は，1.96の代わりに2.58を用いる）．図1の場合，「母集団の平均年齢は95％の確率で39.9～40.1歳の間にある」と結論付けられる．一方，標準偏差を用いて95％信頼区間を計算した場合には標本における年齢の分布を示し，「標本中の95％の人が32.2～47.8歳の間である」と結論付けることができる．注）標準誤差＝標準偏差/標本数．2.系統誤差（systematicerror）相対危険度やオッズ比を計算したとしてもその値が「標本からの推測」と「母集団における真値」における隔たりがある場合がある．これを系統誤差（systematic2.基本属性の比較・検定集団の基本属性の度数・頻度が決定されれば，その検定ということになる．独立した2群間の連続変数の比較で，正規分布が認められるような場合にはt検定を用いるが，3群間以上の比較ではt検定を用いてはならない．なぜなら，3群から2群を抽出する方法は3通りあり，有意差が出ない確率は（1.0.05）3で，逆に3つの組み合わせのうち少なくとも1通りは有意差の出る確率は1.（1.0.05）3≒0.14となるからである．複数の群で比較する場合には分散分析（analysisofvariance：ANOVA）を用いる．正規性の認められない場合にはノンパラメトリック法によりその検定を行うが，疫学研究のようにサンプルサイズが十分に大きい場合にはパラメトリックな方法で統計解析を行っても結果に大きな影響はでないようである（中心極限定理）．カテゴリー化された変数の場合にはc2検定を行う．臨床研究などで同じ人物に検査を2回行い，これらを比較検定するような場合（例：降眼圧薬使用前後の眼圧）には対応のある検定を行う．基本属性の検定に必要な検定を表1にまとめた．II疫学における誤差1.偶然誤差（randomerror）疫学研究は，母集団から選出された標本（サンプル）を対象にして未知である母集団の母数を推定する．たとえば，疫学調査の結果，標本の平均年齢（±標準偏差）が40歳（±4.0）であったとする（標本数10,000）（図1）．この1回の標本抽出によって得られた値（この場合は平均年齢40歳）を点推定とよぶ．しかし，何度も同じ調査を行ったらどうだろうか？同じ方法で調査を行ったとしても標本の選び方次第である程度の誤差が生じることが予想される．これを偶然誤差（randomerror）とよ表1基本属性の検定代表値2群間対応のある2群間3群間以上正規性のあるデータ平均値（±標準偏差）t検定Pairedt検定一元配置の分散分析正規性がないデータ中央値（分位）Wilcoxonの順位和検定Wilcoxonの符号付順位検定Kruskal-Wallis検定割合パーセントc2検定McNemar検定c2検定正規性のあるデータの場合にはパラメトリック法を，正規性のないデータの場合にはノンパラメトリック法で検定を行う．ただし，サンプル数が十分にある場合は正規性のないデータでもパラメトリック法を使っても結果にあまり影響はない（中心極限定理）．母集団標本（n＝10,000）標本の年齢：平均40歳標準偏差4.095％信頼区間：32.2～47.8歳標本中95％の人が32.2～47.8歳である95％信頼区間：39.9～40.1歳40－1.96×4.0＝32.1640＋1.96×4.0＝47.84母集団の平均年齢は95％の確率で39.9～40.1歳である標準誤差標準偏差40－1.96×4.0/√10,000＝39.940＋1.96×4.0/√10,000＝40.1図1標準偏差と標準誤差（21）あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011211.11となり，コーヒーとAMDに関連がありそうにみえる．しかし，「煙草を吸う人」と「吸わない人」に分けてそれぞれのオッズ比を計算すると，オッズ比はそれぞれ0.40，0.45という結果になる．喫煙はAMD発症の危険因子であることが知られており，また，コーヒーを飲む人は喫煙者が多いということも知られている．よって，喫煙状況がコーヒーとAMDの交絡因子となり，これを調整しない限り真の関連を知ることはできないのである．III疫学指標と関連の指標1.疫学指標a.有病率（prevalence）有病率とはある一定の時期における疾病の割合（proportion）を示し，「有病率（p）＝疾病数（a）÷人口（n）」で計算される．慣習的に有病率と表現されるが，疫学において率（rate）とは「単位時間当たり」の頻度を示すものであるため，本来は，有病割合と表現するほうが正しい．有病率を区間推定で表す場合，95％信頼区間の上限はp＋1.96×p（1.p）/n下限はp.1.96×p（1.p）/nとなる．b.罹患率（incidence）と累積罹患率（cumulativeincidence）罹患率とは単位時間当たりの新しく疾病が発症した率error）とよび，バイアス（bias）と交絡（confounder）によって生じる．a.バイアス（bias）バイアスは母集団から標本を選出するときに起こる場合〔選択バイアス（selectionbias）〕と標本を調査するときに起こる場合〔情報バイアス（informationbias）〕とに分けられる．選択バイアスを減らすには母集団から標本を無作為に選ぶ必要があり，情報バイアスを減らすには測定方法の標準化を図る必要がある．バイアスを生物統計学でコントロールすることは困難でスタディデザインの段階でコントロールされるべきものである．b.交絡（confounder）交絡因子（confoundingfactor）とは原因と考えている因子以外の結果に影響を与えると考えられる因子を指す．したがって，交絡による影響を調整しないと真の関連を知ることはできない．介入研究などで無作為化された研究では交絡因子による影響は受けにくいが，観察研究の場合には注意が必要である．疫学調査でコーヒーと加齢黄斑変性（AMD）の関連について調査を行い図2のような結果（仮想データ）を得たとする．AMDを認めた住民13人のうちコーヒーを飲むものが10人，飲まないものが3人，AMDを認めない住民387人中コーヒーを飲むものが290人，飲まないものが97人いたとする．このときのオッズ比はオッズ比＝（10/3）/（290/97）＝1.11AMD（＋）AMD（.）合計コーヒー（＋）10290300コーヒー（.）397100合計13387400喫煙あり喫煙なしオッズ比＝（9/2）/（91/8）＝0.40AMD（＋）AMD（.）合計コーヒー（＋）991100コーヒー（.）2810合計1199110オッズ比＝（1/1）/（199/89）＝0.45AMD（＋）AMD（.）合計コーヒー（＋）1199200コーヒー（.）18990合計2288290図2コーヒーと加齢黄斑変性（AMD）の関連（仮想データ）22あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（22）計算することはできない．図3に男性5人，女性3人からなるある疾患の発症を調査した仮想的なコホートを示す．このコホートにおけるID1，ID2，ID6，ID7はコホート研究開始後4年目まで発症してなかったがその後，何らかの原因（例：転居，死亡）で追跡不能になったことを示す．ID3は8年目に発症，ID5とID8は10年目に発症し，ID4は10年間発症しなかったことを示す．この仮想コホートの場合，観察された54人年のうち3人が発症したので罹患率は0.056/人年（＝3/54）あるいは5.6/100人年，累積罹患率は8人中3人発症したので0.375（＝3/8）あるいは37.5％ということになる．2.背景因子とアウトカムの関連を表す指標a.相対危険度（relativerisk,riskratio）と罹患率比（incidentrateratio）ある因子の曝露群と非曝露群における疾病の頻度（＝を示すもので，「発症数÷観察された人年（人月）」によって計算される．一方，新規発症者の観察者数に対する割合（「発症数÷標本数」）を累積罹患率という．これらの疫学指標はコホート研究（cohortstudy）でなければID12345678性別男性男性男性男性男性女性女性女性観察年数4年4年8年10年10年4年4年10年発症（－）（－）（＋）（－）（＋）（－）（－）（＋）図3仮想コホート研究観察された人年は，54人年（＝4＋4＋8＋10＋10＋4＋4＋10）である．54人年のうち3人が発症したので罹患率は0.056/人年（＝3/54）あるいは5.6/100人年である．一方，累積罹患率は8人中3人発症したので0.375（＝3/8）あるいは37.5％ということになる．発症未発症観察人数曝露ありabn1曝露なしcdn2相対危険度（RR）RR＝（a/n1）/（c/n2）95％信頼区間の上限・下限：eLogRR±1.96×（6/（a×n1）＋d/（c×n2））発症Person-years曝露ありaPYa曝露なしcPYc罹患率比（IRR）IRR＝（a/PYa）/（c/PYc）95％信頼区間の上限・下限：eLogIRR±1.96×1/a＋1/c図4相対危険度と罹患率比の95％信頼区間の計算方法対照症例マッチングなしマッチングあり（）ペアー数（）人数OR＝（a/c）/（b/d）95％信頼区間の上限・下限：eOR＝c/b95％信頼区間の上限・下限：e症例曝露（＋）曝露（＋）曝露（＋）曝露（＋）曝露（＋）曝露（＋）曝露（－）曝露（－）曝露（－）曝露（－）対照曝露（＋）曝露（＋）曝露（－）曝露（－）曝露（－）曝露（－）曝露（＋）曝露（－）曝露（－）曝露（－）症例対照曝露ありa（6）b（3）曝露なしc（4）d（7）曝露あり曝露なし曝露ありa（2）b（4）曝露なしc（1）d（3）ｃ─b1─b1─cLog±1.96×＋1─a1─bLogOR±1.96×＋1─c＋1─d＋図5オッズ比（マッチングなしとマッチングあり）の95％信頼区間の計算方法（23）あたらしい眼科Vol.28，No.1，201123時に計算してくれるが，問題となるのは何を調整すべき因子として選ぶかということである．眼科領域の論文では測定した因子をすべて多変量解析モデルに投入しそこからステップワイズ法によりモデルを決定する手法をとることが多いが，近年ではこのような統計学的手法を疫学研究では推奨していない．3.交絡因子の選択とdirectedacyclicgraph（DAG）DAGとは因果関係を示す矢印（→）により因果関係を累積罹患率）の比を相対危険度とよぶ．一方，曝露群と非曝露郡における罹患率の比を罹患率比とよぶ．これらの95％信頼区間の計算式を図4に示す．95％信頼区間が1をはさんだ範囲にある場合にはその因子は結果に対して有意な影響を与えていないと判断する．b.オッズ比（oddsratio）結果がすでに起きてしまった群とそうでない群の過去における危険因子の有無を調べるのがオッズ比である．おもにオッズ比は横断研究（cross-sectionalstudy）や対照症例研究（case-controlstudy）で用いる．オッズ比の計算はマッチしたデータか否かによって計算方法が異なるので注意が必要である．それぞれのオッズ比および95％信頼区間の計算式を図5に示す．オッズ比も95％信頼区間が1をはさんだ範囲にある場合にはその因子は結果に対して有意な影響を与えていないと判断する．IV交絡因子の調整と多変量解析1.交絡因子の調整方法交絡因子による影響を除外して相対危険度やオッズ比を計算するには交絡因子ごとに層化（stratification）して解析すればいい（上述のコーヒーとAMDの関連性の場合，喫煙する群と喫煙しない群に分ける）が，交絡因子が複数ある場合には層の数が多くなりすぎてしまう．標本を抽出する段階で喫煙する人のみ（あるいは，喫煙しない人のみ）抽出して解析することもできる．これを限定（specification）というが，この方法では対象を絞り込んでしまうためその結果を母集団に当てはめることができなくなってしまう．そのため，交絡因子を調整するには多変量解析を用いることが一般的である．2.多変量解析の選択アウトカムが連続変数である場合には重回帰分析（multipleregressionanalysis）を，アウトカムが「罹患しているか否か」といった2択の場合には多重ロジスティックモデルを用いる．生存時間分析の場合はCox比例ハザードモデル（Coxproportionalhazardmodel）を用いる．多変量解析による点推定値（例：オッズ比，相対危険度，ハザード比）と95％信頼区間の計算はSPSS，STATA，SASなどの統計ソフトを用いれば瞬a：所得が教育に影響を与え（因果），教育が失明に影響を与える（因果）と考えたDAGb：教育が所得と何らかの関係（因果ではない）があると考えたDAG教育所得失明性別年齢教育所得失明性別年齢図7DAGを用いた交絡因子の考え方要因A疾病B因果関係要因A疾病B要因X交絡要因X：疾病Bの危険因子である要因Aと関係がある要因Aと疾病Bの中間でない関係因果因果因果図6交絡（confounding）24あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（24）おわりにオッズ比や相対危険度といった関連を表す指標に統計学的有意差がでればその因子とアウトカムに因果関係があると思っている眼科医は多いが，これは大きな間違いである．本来，「因果」と「関連」というのはまったく別のものであり，因果関係を証明するには，①その関連性が医学的・生物学的に妥当であること，②量反応関係があること，③他の研究でも同様の関連性が示されていること，④原因が結果よりも先に起こっていることなどが証明されなくてはならない．多変量解析の結果，ある因子に有意差がみられたとしても，それが医学的におかしかったり，先行研究・類似研究の結果と異なったりするのであるとすれば，もう一度バイアスや交絡による影響を考えるべきであろう．参考文献.GordisL：Epidemiology.3rdEdition.Elsevier-Saunders,Philadelphia,2004.SzkloM,NietoFJ：EpidemiologybeyondtheBasis.JonesandBartlettPublisher,Boston,2004視覚的に表すことにより研究仮説を明確にして交絡因子の検討を行うものである．要因Aと疾病Bの因果を表すDAGにおいて交絡因子Xは，①疾病Bに影響を与える，②要因Aと何らかの関係（.で表す）がある，③要因Aと疾病Bの中間に位置しない，の条件をすべて満たさなければならない（図6）．たとえば，疫学研究により「低所得者ほど失明率が高い」ということを実証したいとする．年齢や性別が失明と因果関係があることは過去の研究や隣国の研究などでわかっており，教育のレベルが高い人ほど行動変容を起こしやすく失明率が低いということも数多くの疫学研究で立証されている．では，所得と教育のレベルはどのように考えるべきであろうか？ある研究者は所得の多い人ほど教育を受ける機会が多いとしてDAG上で教育を所得と失明の因果関係の中間に置くことを主張し（図7a），別の研究者は行動変容を起こす教育は義務教育程度の教育であり所得とは互いに独立した要因であると主張したとする（図7b）．前者の場合，所得と失明の因果関係の交絡因子は年齢・性別のみになり，後者の場合には年齢・性別に加えて教育が交絡因子ということになる．

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYいる．つまり，疫学について知ることは，臨床を深化させることでもある．疫学に関する理解がなければ臨床研究もうまくできない．Iデータ解釈上知っておかなければいけないこと全体の法則性を知るには，全体を調べるのがベストである．たとえば，日本で5年ごとに行われている国勢調査は膨大な費用を使ってこの原理を忠実に実行中である．もちろん全数を調査するに越したことはない．が，現実にはまず無理である．そこで，全体（population）を代表したサンプル（sample）を選んで解析を行うのが普通である．疫学において目標母集団（referencepopulation）とは「40歳以上の日本人男女」など各種属性（この場合は年齢と民族）により定義される集団である．しかし，この条件に合う人すべてを調査することは実際不可能であり，「2005年に久山町に住む40歳以上の全住民」というように地理的・時間的条件で調査可能な集団を限定する．この限定された集団を調査対象集団（targetpopulation）とよぶ．さて，調査対象集団を決定したは良いが，現実には不在であったり，調査に協力的でないなど，必ずしも対象者全員を調査できるとは限らない．そこで，調査に実際参加した集団をstudiedpopulationとよび，これがサンプル（＝データ）である．はじめに臨床医にとって疫学は，教科書で病名のつぎの項目に出てくる「疾病の数」という理解で終わってしまっていることがほとんどである．公衆衛生という基礎系分野に属した事柄であり，学生時代からどうも馴染みが薄く，魅力を感じる機会も少ないという問題が根本にある．筆者もその最たるものであった．しかし，疫学に対する理解が深まってくると，「疾病の数」は疫学のごくごく一部であり，本当の疫学とはわれわれが医学部で受けた教育内容から受けるイメージとはまったく違う中身の学問であるということがわかる．疫学研究の目的は5つある1）．1.疾病の原因を特定し，リスクファクターを見つけ，生じる問題を減らす．2.疾病の頻度を明らかにし，事の重大さを示す．3.疾病の自然経過と予後を研究する．4.予防・診断・治療方法を評価する．5.疾病対策に必要な根拠を提供する．以上の5項目は，そのままわれわれが通常行っている臨床研究の内容と変わらない2）．卒前・卒後の医学教育のなかで，われわれはこの5つの目的を達成していく方法について教育を受けたであろうか．現実には，学会発表の段階で各自が初めてこの問題にぶち当たり多くの疑問を抱えたまま，毎回悪戦苦闘して，報告をつくりあげているというのが実情だろう．一方，疫学という学問においては，その方法論がしっかりと系統的に整理されて（11）11＊YoshimuneHiratsuka：国立保健医療科学院経営科学部〔別刷請求先〕平塚義宗：〒351-0197和光市南2丁目3-6国立保健医療科学院経営科学部特集●世界の眼科の疫学研究のすべてあたらしい眼科28（1）：11.17，2011疫学研究の重要性と必要な知識ImportanceofEpidemiologicalStudiesinJapan,withSomeTechnicalKnowledgeforUnderstandingEpidemiologicalandClinicalResearches平塚義宗＊12あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（12）2.交絡（confounding）バイアスは一般によく知られているが，同等に知っておかなければならない問題に交絡（confounding）がある．交絡因子とは，興味の対象ではないが結果に影響を及ぼしている潜在的な因子である．疫学研究ではある要因（予測因子）と結果の関連を推論することが多い．白内障手術における「術前抗菌薬点眼の頻度と眼内炎発症率の関係」について調査するとしよう．本当は術前点眼と眼内炎発症の2者間だけのダイレクトな関係を知りたい．しかし，実際には，術前点眼以外に涙.炎，術前消毒，術中後.破損，糖尿病合併など，術後眼内炎の発生と関係はありそうなのだが，あまり興味の対象にならない要因が他にも多く存在する．このように予測因子（点眼）と結果（眼内炎）の関係の観察に影響を与え，本当の関係とは異なった観察結果をもたらす第3の因子を交絡因子といい，このような関係を交絡という（図1）．交絡因子は，表面的に見ている予測因子（点眼）とその結果（眼内炎）の両方に関連している因子であり，かつその中間（前房内濃度←点眼頻度など）ではない因子と定義される．ランダム割り付けを行う実験研究では各群が無作為に分けられるため，あらゆる交絡因子（現在明らかになっていない未知の交絡因子までも）が理論上均等に配分される．したがって，交絡が問題になることは少ない．一方，臨床研究に多い観察研究では交絡の問題は常に意識しておくべき重要な問題である．交絡因子を除去するには研究デザイン段階とデータ解1.バイアス（bias）全数調査ができない代わりに，サンプルは無作為に選ばれるのが理想的である．無作為に抽出されれば，選ばれたサンプルは偏り（バイアス）のない，全体の特徴をそのまま反映したものである可能性が高いからである．差は偶然（chance）の要素だけとなる．偶然はバイアスがなく，偏見がなく，フェアである3）．バイアスとは，真の値（目標母集団の平均など）からどの程度系統的に離れるかを示す．選択バイアス（selectionbias）と情報バイアス（informationbias）の大きく2種類に分けられる．選択バイアスとは，サンプル抽出時の問題で実際に調査に参加した人々が目標母集団を代表しないことをいう．調査対象集団の選定や，応答率（responserate），コホート研究（後述）においては参加者の転居・死亡などによる脱落〔打ち切り（censoring）〕などがこの原因となる．臨床研究や健康問題に関する疫学調査では，回答なし（回答拒否，回答できない）は健康状態と関連していることが少なくない．また，コホート研究の場合，追跡不能者がランダムに脱落するのであれば問題ないが，追跡対象のアウトカムと関連のある要因により脱落している可能性があれば，残った解析サンプルは歪んだものとなる．選択バイアスを減らすには，①目標母集団を代表する地理的条件に忠実な調査対象集団の選定，②研究目的に合った取り込み基準と最小限の除外基準の設定，③単純ランダム・系統的・クラスターサンプリングなどの確率サンプリングの選択，④調査内容の事前告知など地域と連携した参加奨励，などを行う必要がある．一方，質問者の先入観，測定・判定の誤差，参加者の思い違いや記憶違いなどによって起こるバイアスが情報バイアスである．現実的な臨床研究でよく行われる症例対照研究（後述）では，過去の状況を調査しなければならないので得られる情報が不確実なこともあり，情報バイアスが問題となる．また，QOL（qualityoflife）測定などで行われるアンケート調査は，測定上の多くの情報バイアス介在の余地がある．情報バイアスを減ずるには，①測定法の標準化，②測定者の技術統一，③測定法の自動化と反復，④盲検化の実施などが勧められる．…………………………………………..DM………………………………..図1交絡（confounding）本当は術前点眼と眼内炎発症の2者間だけの因果関係を知りたい．しかし，実際には，涙.炎，術前消毒など，眼内炎と関係のありそうな要因が存在する．予測因子（点眼）と結果（眼内炎）の関係上，予測因子（点眼）と関連がある（赤矢印）が表には現れていない要因で，かつ結果（眼内炎）に影響を与える（青矢印）ような因子を交絡因子といい，この関係を交絡という．（13）あたらしい眼科Vol.28，No.1，201113あっても，同時に一気にその影響を補正できることにある．しかし，採用するモデルに対する当てはまりや，結果の解釈がわかりにくいという欠点がある．以上のように，全数調査でもなく，無作為抽出でもない現実の疫学研究や臨床研究は多かれ少なかれバイアス（選択バイアス）に曝されている．そこで，重要なことは，われわれが今扱っているサンプルがどのようなサンプルなのかを十分に認識しておくことである．サンプルの質には以下のような序列がある1.確率サンプル（probabilitysample）：対象母集団内のすべての人がある確率で皆同等にサンプルとして選ばれている．2.代表サンプル（representativesample）：目的母集団を代表したサンプル．3.便宜サンプル（conveniencesample）：入手しやすい都合のよいサンプル．4.ケースリポート：たまたま経験した1例から数例のサンプル．つぎに，結果を解釈するうえで理解しておかなければならない考え方が外的妥当性と内的妥当性である（図2）．外的妥当性：サンプルの集計結果がどれだけ一般集団にあてはまるか．内的妥当性：データの収集・解析とその解釈はきちんとできているか．たとえば，とても上手な一人の術者による多数症例の析段階に工夫が必要となる．研究デザイン段階では，ランダム割り付け以外に，対象者のもつ交絡因子の数を最小限にし，その範囲外の人は対象に取り込まないようにする方法（限定）と，年齢や性別など属性を一致させ交絡を最小限にする方法（マッチング）がある．術前消毒方法を統一し，涙.炎や糖尿病患者を除外し，術中に後.破損を絶対に起こさないようにするのが限定であり，眼内炎発生頻度に年齢差がある場合には，症例と対照の年齢が一致するよう対象者を設定するのがマッチングである．しかし，マッチングしたデータは特別な解析方法が必要で，通常の統計学的方法を用いることができない．また，マッチングに用いた因子が結果に及ぼす影響を検討することが困難であったり，一方でマッチングに用いた因子が結果と関係がない（交絡因子ではない）場合に，検出力（真実がAであるときにAと判定する確率）を減少させ真の関連をわかりにくくするなど問題もある．データ解析段階では，データ収集後，対象者を交絡因子でサブグループに分割し解析を行う層化（stratification）と，統計学的な補正で交絡を制御する多変量解析がある．涙.炎や糖尿病合併の有無などでいくつかのサブグループに分け，それぞれ解析を行うのが層化である．欠点は層化の数が多すぎると極端にサンプル数が少ないグループができたり，逆に層化の数が少なく層の幅が広すぎると交絡の影響を十分に減ずることができない点である．多変量解析の最大の長所は多くの交絡因子がPopulation（母集団）選ぶある結論内的妥当性（internalvalidity）（研究デザイン・解析・解釈厳密性）外的妥当性（externalvalidity）（普遍性・一般性）推論サンプルサンプルこのサンプルを解析図2内的妥当性と外的妥当性の関係（文献4より改変）14あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（14）って成り立つ．図3に示すような人種，環境，社会文化，行動様式…など日本と他国では多くのことに相違があることは明白である．これら一つひとつの因子が現段階では明らかになっていない未知の交絡因子である可能性もある．故に，外的妥当性が低い．そこで「日本における疫学研究」が重要になってくるわけである．II疫学研究が測定するものでは，疫学研究は何を明らかにしようとしているのだろうか．疫学的に測定されるものは大きく3つに分けられる．頻度，関連性，インパクトである．1.頻度（measuresofdiseasefrequency）頻度とは言うまでもなく「どれくらい多いのか」である．ある時点でその患者が何人いるかが有病割合（率）（prevalence）である．たとえば，緑内障患者が40歳以上の6％いるというのが有病割合である．有病割合研究は対象の集団をある一時期に縦切りにして患者数を調べるので横断研究（cross-sectionalstudies）とよばれる（図4）．横断研究のイメージは，ある瞬間のスナップショットである．そこには時間的な前後関係が含まれない．したがって，原因と結果の時間的関係が明確でないという問題がある．たとえば，あるフィットネスクラブ会員100名の横断研究を行ったら65人が肥満であったという結果があったとする．一般人がこの結果だけを聞手術結果報告があったとする．これはわれわれ“普通”の眼科医の手術結果の傾向を代表したものであるといえるだろうか．たくさんの術者による多施設での報告のほうがより一般解に近いだろう，つまり外的妥当性が高いといえるだろう．EBM（evidence-basedmedicine）の最高峰である無作為化対照試験（RCT）注1の外的妥当性はどうか．RCTの場合，参加者の制約は大きく，また，医療親和性が良好な人に偏るのでこれまた外的妥当性は高いとはいえない．ランダムに割り付けることでstudiedpopulationのなかでは質の高い結果が得られたとしても，その結果を試験対象者集団に一般化できるか（除外基準などの問題），そのうえに，そもそもその試験対象者集団を普通の人たち（hospital-basedstudyの問題）の結果として一般化できるかという2段階の壁がある．一方で，実際現実に起こった症例を取り込んで検討していく症例対照研究（後述）のほうは現実を反映しているという意味では外的妥当性は高いといえる．内的妥当性とはデータから導かれる結論がどれだけ正確であるかを示す．データそのものの質・解析・解釈に問題がないかであり，一言でいえば研究デザインと統計学的解析・解釈がしっかりできているかどうかである．その研究（サンプル）が，調査対象集団（targetpopulation）についてどれだけ正確（科学的に厳密に）に調査できているかを示す．RCTの内的妥当性は高いが，症例対照研究ではバイアス，交絡因子などの問題が無視できない．臨床研究の場合，その目的が目標母集団特性の推定よりも，治療効果の有無の確認や比較にあることが多いので，外的妥当性よりも内的妥当性が重視されやすい．注1ランダムと聞いてそこで思考停止してはいけない．注意が必要なのは，ランダム選択なのか，ランダム割り付けなのかを区別すること．両者は違う．RCTのランダムとは，ランダムな選択ではなくて，未知のものまで含めた交絡因子を均等に配分するためにランダムに分ける（割り付ける）ということ．一般化（外的妥当性）を考えたランダム選択ではない．さて，海外では多くの疫学調査が行われ数々の知見が明らかにされているが，その結果をそのまま，日本の一般解と置き換えてよいだろうか．疫学で「疾患がどう成立するか」を考えるときに基本となるのがhost-agentenvironmentモデルである．一般に疾患は，host（人）とagent（病因）とenvironment（環境）の相互関係によ人（Host）生物：細菌，ウイルス，クラミジア，寄生虫…化学：アルコール，たばこ，毒素…肉体的：外傷，火，放射能…栄養：不足，過剰年齢性別仕事人種習慣結婚歴家族背景宗教遺伝的素因既往歴免疫状態病因（Agent）環境（Environment）住居近隣環境混雑水食事温度湿度高度放射能騒音大気汚染図3疾患の要因（15）あたらしい眼科Vol.28，No.1，201115関係であり，微積分の関係である．注2もう少し詳しい説明は次章の「小野浩一：疫学研究に必要な統計学」の「罹患率（incidence）と累積罹患率（cumulativeincidence）」を参照．注3「5年で8％」の1年分を計算する場合には，単純に8％÷5＝1.6％としてはいけない．正確には1.（1.0.08）1/5＝1.65％である．2.関連性（measuresofassociation）原因（疫学的には「曝露（exposure）」という）と疾患（疫学的には「結果（outcome）」という）の関連の大きさをみるものである．原因がある群とない群との間の疾病発生頻度（罹患率）の比を相対危険度（relativerisk）という．たとえば，たばこを吸う人がAMDになるリスクは2.4倍というのがあるが，これが相対危険度である．曝露が「喫煙」で結果が「AMD発症」である．たばこを吸わない人に比べて吸う人は2.4倍AMDを発症しやすい．さて，コホート研究は理想だが，現実には容易ではない．そこでよく行われるのが，「疾病発生」→「曝露」と昔にさかのぼって検討する症例対照研究（case-controlstudy）である．疾患が今ここですでに発生してしまっている状態から昔にさかのぼって原因はどこにあったのかと後ろ向きに考えるので後ろ向き研究（retrospectivestudy）という．まれな疾患の場合，この方向で検討する以外に方法はない．コホート研究では，疾病くと，このクラブに行くと65％の人が肥満になるという印象をもってしまうかもしれない．このクラブの効果を示すには，その100名を経時的に追って肥満度が改善することを示す必要がある．それを示すのが罹患率（＝スリムな人発生率）である．罹患率（incidence）注2というのは「どれぐらい新しく発生するか」である．罹患率を求めるには，発生状況を調べるために集団を追っていく必要があるので手間がかかる．分母に時間の概念が入るので（だから率という）有病割合よりも格が高い．加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）の罹患率は5年で8％である．これは，50名の患者を5年間追跡するとその間に4名の新しいAMDが発生するということである．1年当たり1人弱である注3．罹患率を調べるには一般に数千人から数万人という数の集団を数年から数十年間にわたって追跡していく必要がある．これをコホート研究といい，疫学研究の中心となる手法である．強力な研究方法である一方で，膨大な時間・労力・費用がかかる．発生頻度の低い疾患を追い続けても待つだけで終わる可能性もある．観察の方向性が「曝露（フィットネス）」→「疾病発生（スリムな人発生率）」であるので前向き研究（prospectivestudy）といわれる（図5）．有病割合と罹患率の関係はバケツにたまった水（有病割合）と蛇口から入ってくる水（罹患率）によく譬えられる．この関係は，イメージとして「貯金」と「給料」，「過去の業績」と「これからの業績」といったストックとフローのPrevalence“……….”……….T:……NOWCross-sec..onalstudy……………………図4Prevalence（有病割合）有病割合とは「ある一時期に存在する数（NOW）」．……….“…………….”Cohortstudy…………….T0T1……….Incidence……….NEW図5Incidence（罹患率）罹患率とは「ある特定の期間に新しく発生する数（NEW）」．赤が発生した数＝3名/特定の期間．16あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（16）成したときの罹患数減少のインパクトをみてみる．1,000人の集団で考えてみよう．AMDの有病割合は1％なので1,000人に10人である．喫煙者は2倍のリスクなので1,000人に対して2倍の20人発生するとする．禁煙によりAMDの罹患数が減少するとすればその数は1,000人を予防して（20.10）＝10人の発生を予防できる．一方，白内障の有病割合を40％とすると1,000人に400人である．同様に喫煙者は2倍のリスクなので800人発生するとする．禁煙による白内障罹患数の減少は1,000人の予防に対して（800.400）＝400人である．つまり禁煙の白内障に対するインパクトはAMDの40倍ということになる．ここでは有病割合が威力を発揮しているのがわかる．個人のリスクが同じ2倍でも，同じ対策によって10人救えるのと400人救えるのとでは大きな違いがある．眼科患者に禁煙を勧めることはAMD予防より実は白内障予防に貢献しているのかもしれない（表1）．寄与危険度の逆数をNumberNeededtoTreat（NNT）といい，「どれぐらい効率的なのか」の直感的な理解の助けになる．NNTとは「1人の発生を抑制するのに必要な患者の数」である．この値が小さいほどより効率的な対策ということになる．表1の場合，NNTはAMDが{1÷（10/1,000）}＝100人，白内障が{1÷（400/1,000）}＝2.5人である．つまり，1人のAMD発生を抑えるのに禁煙させる必要のある人の数は100人，1人の白内障発生を抑えるのに必要な数は2.5人という発生頻度（罹患率）を，原因あり・なしの両群で比較し，その比を相対リスクとした．しかし症例対照研究では，今病気があるが，その原因として昔に何があったのかを検討する．つまりリスク測定の元となる罹患率は得ることができない．よって「リスク」ではなくその代わりとして「関連」をみるしかなく，「関連」で代用した発生比率の推定値をオッズ比という．ただし，有病割合の低い疾患ではオッズ比＝リスクといってもほぼ差し支えない注4．注4眼内炎ありなし合計術前抗菌薬ありなしacbda＋bc＋daとcがともに頻度が低いとき（a≪b,c≪d）（目安＜5～10％）a/（a＋b）≒a/bc/（c＋d）≒c/d相対危険度＝{a/（a＋b）}÷{c/（c＋d）}≒（a/b）÷（c/d）＝ad/bc＝オッズ比3.インパクト（measuresofpotentialimpact）有病割合や罹患率，同時に相対危険度やオッズ比などが明らかになったあとには，その問題が世の中に対してどれだけインパクトをもつのかという総合的な評価が必要なる．また，何らかの対策を検討する場合に，その対策のインパクトはどの程度期待できるのかなどの検討も行われる．そこでは個人のリスク以上に集団のリスクを考えなくてはいけない．個人のリスク・集団のリスク喫煙を例に考えてみる．喫煙者は2倍AMDになりやすいという相対危険度は個人のリスクである．一方で，まったく意識されることはないが，喫煙者は2倍白内障（核白内障が多い）になりやすいという報告もある5）．これも相対危険度＝個人のリスクである．相対危険度はリスクの違いの「比」なので，2群（喫煙者と非喫煙者）における発生頻度が40％と20％でも，10％と5％でも，1％と0.5％でも，いずれの場合にも2倍である．もし禁煙をしたらAMD患者は現実にどれぐらい減るのかということはまったくわからない．そこで考える必要があるのがリスクの「差」，寄与危険度（attributablerisk）である（表1）．集団のリスクを考えるうえで，禁煙を奨励し予防を達表1相対危険度と寄与危険度（例：加齢黄斑変性と白内障に対する禁煙）群AMD白内障喫煙者20/1,000800/1,000非喫煙者10/1,000400/1,000相対危険度（relativerisk）22寄与危険度（attributablerisk）10/1,000400/1,000相対危険度（AMD）：（20/1,000）÷（10/1,000）＝2寄与危険度（AMD）：（20/1,000）.（10/1,000）＝10/1,000予防時に達成される罹患数減少インパクトは？AMD：（20.10）/1,000＝1,000人に10人白内障：（800.400）/1,000＝1,000人に400人あたらしい眼科Vol.28，No.1，201117ことである．NNTの注意点としてその値だけをみても，元にあるリスクはわからないという点があげられる．寄与危険度が同じ10％であればNNTは同じだが，死亡率を10％からほとんど0％に下げる治療と65％を55％に下げる治療ではインパクトの中身が違ってくる．同様の考え方で，NumberNeededtoScreen（NNS）というものもある．これは，「1人の有害事象（失明など）を抑制するのにスクリーニングしなければならない人の数」であり，スクリーニングの効率性の指標の一つである．III関連と因果関係疫学研究や臨床研究の結果からわかった関連の解釈は単純ではない．そこでは，関連と因果関係の違いについての理解が求められる．関連（association）とは「単に関係がある」ということであり，それがそのまま「原因である」〔因果関係（causalrelation）がある〕とはならない．関連があることは，因果関係があることの必要条件にすぎない．したがって，関連が認められても因果関係の証明までにはまだつぎのステップが残されている．図6は因果関係を証明するときのガイドラインである．結果の前に原因があることは因果関係を考えるうえでの大原則である．横断研究の最大の弱点はここにある．相対危険度やオッズ比は関連の強さを示す．量反応とは，曝露の量や時間が増加するにつれて，関連の強さが増すことをいう．同様の結果が異なった施設や場所から報告されていれば「結果の再現性」が高いということになり，似たような研究が違う「人・場所・時間」を対象として実施されることの意味はここにある．ほかにも，結果が他の知見とも一貫性があるか，基礎研究で明らかになっていることと整合性があるかなど，研究で認められた関連に対して，9項目がどの程度当てはまっているかを考え，最終的にはアナログな判断を下す．おわりに以上のことを理解したうえで以下の充実した各論を読んでいただければ，世界の眼科の疫学研究のすべてがわかります．文献1）GordisL：Epidemiology.4thEdition.Saunders,Philadelphia,USA,20092）川崎良，山下英俊：わかりやすい眼科疫学．あたらしい眼科26：1-2,20093）HarveyDent：TheDarkKnight.WarnerBrothersEntertainmentInc,20084）FletcherRH,FletcherSW：ClinicalEpidemiology.TheEssentials,4thEdition.LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,USA,20055）ChristenWG,MansonJE,SeddonJMetal：Aprospectivestudyofcigarettesmokingandriskofcataractinmen.JAMA268：989-993,1992（17）………………………………………………………………………………………………………………………….biologicplausibility……………………………………………………(…………………………)……………..LeonGordis:Epidemiology(4th).Saunders9commandmentsofcausalrelationship図6“因果関係あり”のガイドライン関連（単に関係がある）が，因果関係（原因である）にまで格上げされるか否かの判断は，上記の要件をどの程度満たしているかでアナログに判断する．（文献1より）

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYクエスチョンを明確化することである．テーマを「コンタクトレンズ装用は角膜内皮細胞数を減少させるのだろうか」「術前の抗菌剤点眼によって白内障術後眼内炎の発生率を減少させることができるだろうか」など1つの設問に書き出してみるとよい．テーマの設定にあたってはFINER（表1）の5つの要素を考慮する．FINERとはFeasible，Interesting，Novel，Ethical，Relevantの頭文字をとったものである．Feasibleは実施可能性のことであり，研究仮説を証明するのにどのくらいの症例数が必要か，どのくらいの時間がかかるか，アウトカムとして何を採るかなど研究の規模や期間と関わってくる．InterestingとRelevantは似ているが，テーマが興味深く，意義があるものかどうかもう一度，論文の読者になったつもりで考えるとよい．これはNovelとも関連しており，先行研究の有無をあらかじめ検索してその内容，どこまでわかっているのかを吟味しておくとよい．研究が倫理的な面（Ethical）で問題がないかは倫理審査委員会だけでなく，実施可能性にも大きく関係してくる．はじめに疫学というと保健衛生や医療行政のためのもので，一般臨床にあまり関係ないというイメージを持たれがちである．しかし，厚生労働省が定めている疫学研究に関する倫理指針，臨床研究に関する倫理指針をみると疫学研究の範囲がかなり広いことがわかる．眼科領域はもちろん多くの臨床医学の研究では臨床疫学の手法を用いており，臨床疫学は疫学の主要な一部分である．したがって，眼科の学会や学術雑誌で発表されるものの半分以上は疫学研究といってもよいであろう．近年，臨床研究においては患者・被験者の人権の尊重，個人情報・臨床情報の保護が厳密に求められるようになった．過去数年間のある疾患の臨床統計や手術成績をまとめるといったよくあるスタイルの研究においても学会や論文で公表するためには，研究計画書の作成と倫理審査委員会の承認が求められる時代になっている．ここでは臨床研究，疫学研究を始めるにあたっての基本的事項，研究テーマやデザインの設定，研究計画の立て方，遵守すべき事項などについて述べる．なかでも研究計画書の作成は重要度が高い．とりあえずという形で始めた臨床研究は途中で「この研究デザインでは仮説を証明できない」「あれも調べておけば良かった」ということになりやすいからである．I研究テーマを設定する最初の難関は，自分の行いたい研究テーマ，リサーチ（5）5＊MasakazuYamada：国立病院機構東京医療センター感覚器センター・視覚研究部〔別刷請求先〕山田昌和：〒152-8902東京都目黒区東ヶ丘2-5-1国立病院機構東京医療センター感覚器センター・視覚研究部特集●世界の眼科の疫学研究のすべてあたらしい眼科28（1）：5.10，2011臨床疫学研究の基本的事項FundamentalIssuesinClinicalEpidemiology山田昌和＊表1研究テーマ設定のFINERF：Feasible実施可能であることI：Interesting興味深いことN：Novel新しいことE：Ethical倫理的に許容されることR：Relevant意義があること6あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（6）ンダム化比較試験として実際に行われた臨床研究であるが，こうした大規模な臨床研究を実施するのは容易ではない．ESCRSの研究では対照群の眼内炎発症率が0.29％とかなり高かったこともあり，有意差が明らかとなった時点で中止されたが，それでも約1万6千例がエントリーされている．同じ研究テーマを症例の割付けを行わないコホート研究のデザインで検討した臨床研究もいくつかあるが，これらでは数万例から20万例以上を対象としている．コホート研究や症例対照研究はランダム化比較試験よりもエビデンスレベルは低いとされるが，後ろ向き研究が可能というメリットもある．また，介入研究による割付けが困難な場合や割付けの倫理性が問題になる場合には観察研究を選択したほうがよいし，介入研究の場合には健康被害に対する補償を考慮する必要がある．補償については後述する．サンプルサイズを減らして研究の実施可能性を高めるためにはアウトカムの取り方を変えることも重要である．たとえば，ある眼圧降下剤の効果をみる場合に，眼圧が5mmHg以上下がったかどうか（2区分変数とよばれ，眼内炎の例も2区分変数である）をアウトカムとするよりも，投与前後の眼圧をアウトカム（連続変数）としたほうがサンプルサイズを小さくできるし，場合によってはサンプル比（介入群と対照群の比）を変えると実施可能性が高くなることがある．もう1つの戦略は，より頻度の高いアウトカムを用いることである．術後眼内炎の例では，手術終了時に前房水や結膜.ぬぐい液を採取して細菌培養検査に供し，その陽性率をアウトカムとする方法が考えられる．前房水から細菌が検出されることと眼内炎が発症することはイコールではなく，このようなアウトカムは代替アウトカムとよばれる．エビデンスレベルは低くなるが，限られた症例数で結果を出しやすいというメリットがある．以上のようにPECO（PICO）を基にして研究デザインを考えることで，研究計画が固まっていくことになる．この部分は重要であり，研究グループの規模，研究資金なども考慮して実施可能性が高く，しかも研究仮説を実証できるようなデザインを選択する必要がある．II研究デザインの設定研究計画を立てていくうえで，PECOもしくはPICO（表2）を明確化していくことは臨床研究を行ううえでの基本となる．PECOを書き出して，実施可能性や倫理性など前述のFINERを勘案しながら，研究デザインを設定していく．対象を一般住民とするのか，受療患者とするのか，曝露や介入を能動的に行うのか否か，対象の比較となるコントロールをどうとるか，アウトカムとして何を用いるのか，この4点で研究デザインが大きく変わってくる．一般には住民ベースの臨床研究で能動的な介入を行うことは不可能に近いので，曝露や介入の影響は生活歴，既往歴などから検討される．受療患者を対象とした場合には介入研究が可能であるが，対象が一般人口を代表しないので罹患率や有病率を調べたいという場合には不向きである．例として「白内障術後眼内炎を眼内灌流液への抗菌剤添加によって減少させることができる」という研究仮説をもったとしよう．この場合，PECOのPは白内障手術患者になり，Eは手術時の眼内灌流液への抗菌剤添加，Cは白内障手術を受けるが眼内灌流液への抗菌剤添加をしない患者，Oのアウトカムは術後眼内炎の発症の有無ということになる．研究デザインとその実施可能性を考えるうえでは，サンプルサイズと割付けの有無（介入研究か観察研究か）が重要となる．サンプルサイズの問題を考えてみよう．術後眼内炎のような発生頻度の低い事象をアウトカムとする場合，治療群と対照群の差を出すためには非常に大きな組み入れ症例数が必要となる．仮に，対照の眼内炎発症率を0.1％，治療群の発症率を0.05％と見積もると必要症例数は8万例以上と計算される．眼内灌流液への抗菌剤添加の例はESCRSEndophthalmitisStudyGroupによりラ表2研究デザイン設定のPECO（PICO）P：Patient対象E（I）：Exposure（Intervention）曝露（介入）C：Comparison比較対照O：Outcome結果・効果（7）あたらしい眼科Vol.28，No.1，20117クだけでなく，個人情報の漏洩，偏見・差別など心理社会的なリスクが含まれる．公正の原則は，研究に伴う恩恵とリスクに関して対象者間に不公正が生じないように配慮することである．こうした概念はヘルシンキ宣言に含まれている．わが国における倫理指針としては，疫学研究に関する倫理指針，臨床研究に関する倫理指針が代表であり，この他にヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針，遺伝子治療臨床研究に関する指針，ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針などがある．指針の一覧と内容に関しては，厚労省HP（http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i-kenkyu/index.html）がわかりやすい．疫学研究，臨床研究に関する倫理指針の全文はhttp://www.lifescience.mext.go.jp/files/pdf/37_139.pdfとhttp://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i-kenkyu/rinsyo/dl/shishin.pdfから入手できる．特殊な例を除くとほとんどの臨床研究は，疫学研究に関する倫理指針か臨床研究に関する倫理指針の適用を受ける．指針を遵守しなくとも法的に罰せられることはないが，公的研究費の応募資格が制限されることがある．また，倫理審査委員会で研究内容の承認を受ける際には指針の遵守が求められ，論文で研究内容を発表する場合にも倫理指針の遵守が求められるようになりつつある．厚労省の指針では，疫学研究は人の疾病の成因及び病態の解明並びに予防及び治療の方法の確立を目的とする科学研究とされ，その対象となる範囲は広い（表3）．ある疾患について患者の診療情報を収集・集計し，解析する臨床研究，診断・治療などの医療行為について当該方法の有効性・安全性を評価するため診療録など診療情報を収集・集計して行う観察研究などはもちろんのこと，介入研究であっても介入の内容が医薬品でなく，食品（健康食品など）の場合には疫学研究指針の範囲となる．インフォームド・コンセントの形式に関して整理してみると，文書説明，文書同意が必要かどうかは，適用される指針の種類，介入研究か観察研究か，人体からの試料採取の有無，採取の侵襲性の4つから区分される（表4）．いずれの場合でも拒否の自由が明記されていなければならない．これをみると観察研究の多くは必ずしも文書説明，文書同意が必要ではなく，研究情報公開（研究III研究計画書の作成研究テーマとデザインが決まったら，次に研究計画書を書くことで具体的に細部を詰めていく．研究を始める前に研究計画書の作成を行うことは，研究の目的，プロセス，意義を自分のなかでまとめていく良い機会となる．研究計画書は将来の論文のひな型になるので決して無駄にはならない．研究計画書では，研究の目的と背景，研究仮説（テーマ），研究デザイン，セッティング（研究・調査を行う場所），対象，観察項目とその測定方法，データの取得方法，データの管理方法，データの解析方法，倫理的事項などについて記載を行う．先行研究や類似の研究がある場合には，その対象と方法の項を参考にすることができる．学術論文は結果や考按，結論の部分がおもに読まれ，対象と方法の項目はざっと流し読みという場合が多いが，この場合は対象の取り方（選択基準や除外基準）や観察項目，データの取得方法，解析方法を読み込むことが必要となる．「批判的に」読むことがおそらく大切であり，先行研究をなぞって研究計画を立てるのではなく，先行研究の欠陥や見落としている点を吟味し，自らの研究計画に生かすという方針で行いたい．研究計画書のドラフトができたら，今度は逆に，共同研究者や同僚に自分の計画書を批判的に吟味してもらうとよい．このことは多施設共同研究など大規模な研究を始める場合には特に重要であり，自分の施設での常識は他の施設では非常識ということもある．本格的に研究を開始する前に，少数の施設でパイロット研究を行って，研究の実施に問題がないかどうか確認し，修正点を洗い出すのも良い方法である．IV倫理的事項とインフォームド・コンセント医学研究における倫理の一般原則には，人権尊重，最善，公正の3つがあげられる．人権尊重の原則には，インフォームド・コンセントを得ること，判断能力が損なわれた人を守ること，個人の秘密を守ることが含まれる．最善の原則は，対象者のリスクに見合うだけの価値ある成果が得られるように最大の努力を払うことである．この場合のリスクには検査や治療に伴う身体的リス8あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（8）除された組織（角膜移植時の摘出角膜や線維柱帯切除術での虹彩・隅角組織など）は採取に侵襲性なしと判断される．以前の手術時に得られた病理標本を用いて新たな研究を行おうという場合など，臨床研究開始前に得られた既存の試料を用いる研究は少なくない．この場合には被験者の同意を得るのが原則であるが，古い試料で被験者の所在が不明，死亡などの事情により同意を得ることが困難な場合もある．このような場合には，試料が匿名化さ機関のHPや院内掲示板での告知）で良い場合も少なくない．表4の人体採取検体の定義はむずかしく，たとえば感染性角膜炎から分離された微生物だけを扱う研究では人体からの試料とみなされないが，症例の臨床情報と結びつける場合（実際上はほとんどこちらに該当する）には人体採取検体として扱うことになる．採取の侵襲性に関しては，採血は侵襲性あり，尿や便は侵襲性なしに分類するとされている．なお，手術中に治療を目的として切表3疫学研究指針と臨床研究指針の適用範囲疫学研究指針の範囲臨床研究指針の範囲対象となる研究の概念原則として，自ら異なる事象を作り出すのではなく，存在する異なる事象を分類し，比較する研究が対象．〔例：実際に異なる治療（治療薬を含む）が行われている被験者などを対象として，複数の群に分けて評価を行う研究．〕主として，能動的に人体に働きかけ，その効果を比較する研究であって，異なる事象（投薬群と非投薬群など）を作り出す研究が対象．〔例：当該研究の目的のために，被験者に能動的医療介入（治療など）を行う研究．〕治療等の医療行為の有無能動的に医療介入（採血などのサンプリングに係る医療行為は除く）の効果を評価する研究は対象外．主として，能動的に医療介入の効果を評価する研究が対象．注意点医療介入（治療）以外の能動的な人体への働きかけ（食品摂取比較など）を行い，その効果を比較する研究は疫学研究．表4疫学研究指針と臨床研究指針におけるインフォームド・コンセント要件疫学研究指針検体その他インフォームド・コンセント要件介入研究（群間比較研究）人体採取検体あり採取に侵襲性あり文書説明，文書同意採取に侵襲性なし説明，同意の記録人体採取検体なし個人単位の研究説明，同意の記録集団単位の研究IC不要，研究情報公開，拒否機会付与観察研究（介入研究以外）人体採取検体あり採取に侵襲性あり文書説明，文書同意採取に侵襲性なし説明，同意の記録人体採取検体なし既存資料以外の情報を用いるIC不要，研究情報公開，拒否機会付与既存資料のみを用いるIC不要，研究情報公開臨床研究指針検体その他インフォームド・コンセント要件介入研究（能動的医療介入研究）文書説明，文書同意観察研究（介入研究以外）人体採取検体あり採取に侵襲性あり文書説明，文書同意採取に侵襲性なし説明，同意の記録人体採取検体なしIC不要，研究情報公開（9）あたらしい眼科Vol.28，No.1，20119に関しては，研究者，保険会社のいずれもが手探りという状態であり，倫理審査委員会での扱いも施設による幅が大きいようである．現実的な対応として，少なくとも研究計画書や同意説明文書に補償に係る方針や金銭的事項について明記することが推奨される．研究の内容やリスクに応じて「健康被害が生じた場合には回復のために必要な治療などの措置を速やかに講ずるが，通常の健康保険を適用し，自己負担分は患者に負担してもらう」「健康被害が生じた場合の補償はしない」といった内容でもよく，倫理審査委員会の判断を仰ぐことになる．なお，介入研究でも医薬品・医療機器を用いない研究（たとえば介入内容が食事指導である場合など）や観察研究では補償のための措置，補償保険への加入は必要ないが，補償の有無の説明は必要とされており，説明文書に明記しておくとよい．臨床研究の倫理指針によれば，臨床研究に関連する重篤な有害事象，不具合が発生した場合には，研究責任者は必要な措置を講じるとともに臨床研究機関の長に報告する義務がある．臨床研究機関の長は，倫理審査委員会等に報告し，多施設共同研究の場合には共同臨床研究機関への周知などを行わなければならない．有害事象が予期しない重篤なものの場合には厚労省への報告も必要となる．最近話題となったがんペプチドワクチンの臨床研究では，この部分が問題とされている．VII研究計画の事前登録臨床研究に関する倫理指針には「侵襲性を有する介入研究では，予め公開データベースに臨床研究計画を登録しなければならない」という項もある．出版バイアス（ネガティブデータは論文として公表されにくい傾向がある）を防ぐための措置であり，すでに欧米の一流学術雑誌では研究計画の事前登録が求められている．日本では3つの登録サイトがあり，UMINの臨床試験登録システム（http://www.umin.ac.jp/ctr/index-j.htm），日本医薬情報センターの臨床試験情報（http://www.clinicaltrials.jp/user/cte_main.jsp），日本医師会臨床試験登録システム（https：//dbcentre3.jmacct.med.or.jp/jmactr/）のいずれかを用いることになる．れているか，同意がなされているかによって多少の手続きの違いはあるが，倫理審査委員会と研究機関の長の承認が得られれば，研究を行うことができる．V倫理審査委員会研究計画書が整ったら，説明文書，同意文書など各種の書類を添付して倫理審査委員会の承認を得る必要がある．臨床研究の倫理指針には，「当該臨床研究機関の長が設置した倫理審査委員会以外の倫理審査委員会に審議を依頼することが出来る」という文章があるが，基本的には自施設の倫理審査委員会の承認が原則である．ただし，多施設共同研究の場合には主施設の倫理審査委員会で承認されれば，他の施設では無審査で承認または迅速審査に付される可能性がある．倫理審査委員会が設置されていない病院やクリニックで臨床研究を行う場合にはこのような外部付託の仕組みを活用して外部機関に審査を付託していく必要がありそうである．VI健康被害に対する対応介入研究を行う場合に問題になる点の1つが，臨床研究に関する倫理指針にある「医薬品・医療機器を用いた介入研究では，健康被害に対する補償のための保険その他の必要な措置を講じなければならない」という項である．補償は賠償とは異なり，「過失の有無とは関係なく，有害事象に対する救済措置を行う」という概念である．さらにここでの有害事象とは「医療介入がなされた際に起こる，あらゆる好ましくない，あるいは意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む），症状，または病気のことであり，当該医療介入との因果関係の有無は問わない」と定義されている．素直に読むと，因果関係がなく過失のない健康被害についても臨床研究にエントリーされている限り，研究者に補償の義務があることになる．臨床研究の補償保険は，東京海上日動，日本興亜損害保険，損害保険ジャパンなど数社が取り扱っているが，このような補償の概念のもとでは介入を伴う臨床研究の実施が困難となる懸念がある．ただし，抗がん剤や免疫抑制剤など重篤な副作用が高頻度で発現することが予想される場合には補償保険の必要はなく，医療費，医療手当などの手段で補完してもよいとされている．補償保険10あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（10）参考になる書籍1）SackettD,RichardsonW,RosenbergW,HaynesRB：根拠に基づく医療，EBMの実践と教育の方法（久繁哲徳監訳），オーシーシージャパン，東京，19992）FletcherR,FletcherSW：臨床疫学，EBM実践のための必須知識．第2版（福井次矢監訳），メディカル・サイエンス・インターナショナル，東京，20063）HulleySB,CummingsSR,BrownerWSetal：医学的研究のデザイン，質を高める疫学的アプローチ．第2版（木原雅子，木原正博訳），メディカル・サイエンス・インターナショナル，東京，20044）福原俊一：リサーチクエスチョンの作り方，診療上の疑問を研究可能な形に．NPO法人健康医療評価研究機構，京都，20085）山口拓洋：サンプルサイズの設計．NPO法人健康医療評価研究機構，京都，2010おわりに疫学研究，臨床研究を始めるまでのステップ，要点について概説した．実際に研究を始めてみると予期しない問題が生じることもあり，完全な研究計画を事前に立てることはむずかしいと実感することも多い．最終的に研究の成果が得られるまでには，研究の実施，データ処理やクリーニング，解析などまだまだいくつものステップがある．これらを一つひとつクリアしていくことが臨床研究ということになる．本稿が疫学研究，臨床研究を始めるうえで多少でも参考になれば幸いである．

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY②Measuringmagnitude（問題規模の把握）次段階はMeasuringmagnitude，問題規模の把握である．糖尿病網膜症の発症頻度はどの程度で（罹患率），患者はどのくらい存在するのか（有病割合）．その重症度の度合い，問題全体としての重大さ（magnitude）はどうか等，これらはすべてpopulation-basedな疫学研究を元にして明らかになる．そして，この有病割合や罹患率は診断や治療の進歩に影響され絶えず時代と共に変化しているので，定点で継続的な観察が必要となる5,6）．基本データがなければ，対策も立てられない7）．③Understandthekeydeterminants（重要な決定因子の理解）規模が大きく解決が必要となれば，つぎはUnderstandthekeydeterminants，重要な決定要因の理解である．糖尿病網膜症対策の重要な因子は，予防と治療である．予防には網膜症にならないようにする一次予防と，網膜症の悪化を防ぐ二次予防がある．一次予防は健康習慣の改善（生活環境改善，適切な食生活，運動）とHb（ヘモグロビン）A1c，血圧の改善である．これら改善が必要なリスクファクターの同定には正常の一般住民を含めたコホート研究が必要になる．二次予防は，早期発見と早期治療で眼底検査と血糖コントロール，進行した網膜症への対応は三次予防に含まれる治療ということになる．このような予防や治療における有効性のエビデンスは，実際のヒトを対象とした（臨床）疫学研究からしか得ることはできず，EBM（evidence-basedmedi本特集は「世界の眼科の疫学研究のすべて」という非常にambitiousなテーマを設定したが，ご一読いただくと明らかなとおり，題名に相応しい大変充実した内容となった．最新の疫学・臨床研究から得られた大量のエビデンスが満載されており，まさに疫学研究のすべてがわかるといってよいだろう．疫学の目的は5つある1）．1.疾病の原因を特定し，リスクファクターを見つけ，生じる問題を減らす．2.疾病の頻度を明らかにし，事の重大さを示す．3.疾病の自然経過と予後を研究する．4.予防・診断・治療方法を評価する．5.疾病対策に必要な根拠を提供する．そして，最終的な目標はターゲットである問題を解決することにある．ある問題に対峙したときに，問題をどう整理し，考え，解決策を見つけるかという方法論にProblem-SolvingParadigmがある．問題解決への理論的枠組みともいえるものだが，ここでは，序説として，この枠組みを利用しながら疫学研究の重要性と課題について簡単に述べる．①Definetheproblem（問題定義）まずはDefinetheproblem，問題定義である．問題とは，現在あるべき姿と現状とのギャップと定義される〔ちなみに，理想（≒本来あるべき姿）と現状とのギャップが課題〕．例として，今回の特集でも多く取り上げられている2～4）「糖尿病網膜症」を問題と定義する．（1）1＊YoshimuneHiratsuka：国立保健医療科学院経営科学部／順天堂大学医学部眼科学教室＊＊HidetoshiYamashita：山形大学医学部眼科学講座〔別刷請求先〕平塚義宗：〒351-0197和光市南2丁目3-6国立保健医療科学院経営科学部●序説あたらしい眼科28（1）：1.3，2011眼科における疫学研究の重要性と課題：問題解決の理論的枠組みからFromtheProblem-SolvingParadigmPerspective：ImportanceandChallengesofEpidemiologicalStudiesinEyeCare平塚義宗＊山下英俊＊＊2あたらしい眼科Vol.28，No.1，2011（2）cine）の基礎となっている．④Developintervention.preventionstrategies（予防・介入戦略立案）Developintervention/preventionstrategies，そこにどう介入していくべきか，予防手段はないか，を考えるのがつぎの段階である．ここでは問題に寄与する因子を明らかにし，それに対する介入を考えなければならない．まず考えられるのは，患者教育，スクリーニングによる早期発見，進行例に対する適切な治療だが，ここで終わってはいけない．冷静に，生物学的因子，環境因子，行動因子の3つに分けて考えると整理しやすい．糖尿病発症のベースにある発症3～6年前からの正常範囲内での比較的高血糖，インスリン抵抗性，インスリン分泌能の問題8），また感受性遺伝子といった生物学的因子が最近明らかになってきている．血糖コントロール不良の原因には，治療継続に対するバリア（情報，金銭，アクセス，医師と患者の認識ギャップ）などの環境因子が無視できない．米国では，実際，糖尿病治療費が高額というのが治療中断の大きな原因となっているという報告もある9）．不適切な食生活，運動不足以外にも，頭では理解していてもどうしても受診を中断してしまう，行動変容が起きないという問題は第三の行動因子の問題である．現実の臨床では，時間と手間が一番かかる網膜症の患者は行動因子に問題があることが多く，糖尿病対策におけるボトルネックになっている．このような部分に対する質的研究は，問題解決において実は非常に重要であるが，臨床医の興味を引きにくいため，看護師や視能訓練士が活躍できる分野かもしれない．⑤Setpolicy.priorities（優先順位付け）いよいよ，Setpolicy/priorities，対策の優先順位づけである．どの部分をターゲットと考えるのが最も適切で効率のよいアプローチであろうか．やはり，眼科医にできることが最優先事項であり，眼科医にしかできないことを高い質で世の中に提供していくことがわれわれの使命であろう．まず，定期的な眼底検査の重要性をエビデンスとともに世の中に訴えることが重要であり，マスメディアの利用から地域の集会や学校での講演など，各眼科医がそれぞれのポジションでpublicawarenessを高めることへの貢献が求められる．他科医師へのますますの連携働きかけも必要である．現状で日本の糖尿病眼底検査受診率はOECD（経済協力開発機構）諸国のなかで最下位である10）．舟形町研究からは，網膜動脈径狭細が高血圧発症に先立つというデータも明らかになっており11），今や眼底から得られる情報は，細小血管合併症のみならず将来の大血管合併症抑制をも視野に入れた貢献が可能になりつつある2）．早期発見された網膜症に関しては，定期的な観察と指導を行い，適正な治療の組み合わせを適切なタイミングで行い悪化を防ぐ，またハイリスク患者の治療が中断しないよう行動変容を促す必要がある．それでも重度の視覚障害に陥った場合には社会的サポートに関する情報提供も含めた包括的なロービジョン・ケア導入への道筋をつける．⑥Implementandevaluate（実行と評価）最後は実行と評価，Implementandevaluateである．ここが日常の臨床疫学研究12）の舞台である．網膜症治療の基本として完全に確立されている光凝固だが，凝固の強さの問題，期間の問題，PatternScanningLaserのような新たな方法など，光凝固ですらまだまだ評価が必要なことは多い．最新の医療技術をもってしてもいまだ解決がつかない糖尿病黄斑浮腫の治療についても試行錯誤が続いている．これらの多くは海外の多施設共同ランダム化比較試験での評価が行われ，徐々にエビデンスが示されつつある4）．研究目的に合った症例を短期間に多く集めるにはDRCR.net（DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork）のような多施設共同研究を円滑に進める「仕組み」が重要である．国内での競争ではなく，世界を相手にした国内での協調という視点が求められ，このような仕組みの構築は将来的な日本の課題であろう．現在，日本眼科学会戦略企画会議第五委員会では，眼科医療における効果の比較を行うEyeCareComparativeEffectivenessResearchTeam（ECCERT）を立ち上げ，一つの試みとして白内障手術の費用対効果を評価する多施設共同研究を実施したところである．また，実証されているエビデンスが現実の臨床にしっかり根づいているかというEvidence-practicegapにも注意を向ける必要がある．（良い悪いは別として）提供者の論理から消費者の論理へとパラダイムシフトが起きてきている医療界では，アウトカムの判断は，一般に用いら（3）あたらしい眼科Vol.28，No.1，20113れる客観的臨床指標以外にも患者の主観的アウトカム（PatientReportedOutcomes：PRO）からの評価が求められるようになってきている．現在，設立から50周年を迎える国民皆保険に支えられた日本の保健医療システムの総括を行う研究が進行中であり，その結果が今年のLancet誌日本特集号として出版される予定である13）．その議論のなかで，日本は基本的な健康指標のデータに関しては整備されているが，実施されている医療の質や実施された後のアウトカムに関するデータが不足しているということが指摘されている．最後に忘れてならないのが効率性，費用対効果の視点であり，高騰し続ける社会保障費（＞医療費）を前に否応なしに求められている考え方である．治療に必要なコストに対して得られる効果の比は如何ほどなのか．新しい治療を投入する場合，追加的に1人の失明を減らすのに必要な追加的なコストはどの程度であり，その治療を導入する妥当性はあるのか．このような評価は日本ではほとんど行われておらず，今後の課題である．人工透析による医療費の増大はすでに大きな問題であり，眼底情報から透析導入リスクが推測できれば，この部分にも眼科医療が貢献できるだろう．また，海外で生活する日系人研究を含めた，遺伝要因と環境要因の相互作用と疾病発生の関係などを対象にするGeneticEpidemiologyも今後の発展が期待される．特に，日本に多い正常眼圧緑内障14）やアジアに多い近視など，地域性に特色のある疾患病態の解明は日本の責務であろう．最後に，お忙しいなか，わかりやすくそれぞれのテーマについて概説していただいた担当の先生方にこの場を借りて深くお礼申し上げます．文献1）平塚義宗：疫学研究の重要性と必要な知識．あたらしい眼科28：11-17,20112）岸川秀樹：糖尿病についての疫学研究─Hospital-basedStudy：糖尿病細小血管合併症の発症進展における代謝コントロールの影響に関する国内外の研究．あたらしい眼科28：55-60,20113）北野滋彦：糖尿病についての疫学研究─Hospital-basedStudy：DRS,ETDRS,DRVS．あたらしい眼科28：65-71,20114）福嶋はるみ，加藤聡：糖尿病についての疫学研究─Hospital-basedStudy：DRCR.net．あたらしい眼科28：61-64,20115）安田美穂：久山町研究．あたらしい眼科28：25-29,20116）川崎良：世界の疫学研究：先進国編．あたらしい眼科28：41-47,20117）小野浩一，平塚義宗：世界の疫学研究：途上国編．あたらしい眼科28：49-54,20118）TabakAG,JokelaM,AkbaralyTNetal：Trajectoriesofglycaemia,insulinsensitivity,andinsulinsecretionbeforediagnosisoftype2diabetes：ananalysisfromtheWhitehallIIstudy.Lancet373：2215-2221,20099）HartnettME,KeyIJ,LoyacanoNMetal：Perceivedbarrierstodiabeticeyecare：qualitativestudyofpatientsandphysicians.ArchOphthalmol123：387-391,200510）HealthataGlance2007OECDINDICATORS.OrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment,200711）田邉祐資，川崎良，山下英俊：舟形町研究．あたらしい眼科28：30-35,201112）山田昌和：臨床疫学研究の基本的事項．あたらしい眼科28：5-10,201113）http://www.jcie.or.jp/japan/csc/ghhs/lancet/14）澤口昭一：日本における緑内障疫学．あたらしい眼科28：36-40,2011