あたらしい眼科

連載⑤現場発，病院と患者のためのシステム連載⑤現場発，病院と患者のためのシステム優れた機能をもったシステムでもダウンしたら終わりです．航空管制システムや新幹線の制御システムのダウンは生死にかかわり，原子炉制御のシステムダウンは，生死のみならず，その地域でノンストップのための条件＊杉浦和史生活できるかどうかにさえかかわってきます．システムに頼っている度合いが強ければ強いほど，医療情報システムに限らず，システムが止まってしまう要因は大きく分けて5つあります．電源断／ハードウェア障害／ソフトウェア障害／アプリケーション不具合／操作ミスです．これら5つの要因と対策につき，説明します．ダウンした際のダメージは大きくなります．どうすれば問題なく稼働し続けられるか．.電源断電源の供給が止まると，コンピュータ本体のみならず，周辺機器がすべて動かなくなり，システムは機能しなくなってしまいます．これに備えてバッテリーで電源供給するのが普通ですが，間違って理解されている場合があります．それは，電源の供給が止まっても，バッテリーを使ってシステムを稼働し続けられると考えていることです．モバイル環境で使うことが多いノートパソコンは，バッテリー駆動で何時間も動くよう省電力設計になっているものがありますが，システムの心臓部ともいえるサーバーは，電力消費量が多く，バッテリーだけで長時間動かし続けるには限界があります．サーバー用のバッテリーは，電源供給が止まったら，データの保全性（Integrity）を確保したうえで，安全に停止するための時間稼ぎをする手段と考えたほうが無難です．サーバーだけではなく，周辺機器にも安全に停止させる間，電源を供給してやらなければなりません．安全に停止させれば，電源の問題が解決すると支障なく再開することができます．.ハードウェア障害コンピュータを構成する部品の中で故障が発生するのは，おもにハードディスク（HDD）です．これは常に高速で回転し，一般的に振動に弱く，正常に動くための温湿度条件も設定されています．HDDには，アプリケーションやデータが記録されているので，故障するとシステムは運転を続けられなくなります．以前に比べ，耐故障性が高まっていますが，それでも0にはなりません．万が一に備えてバックアップをとっておかなければなり（89）0910-1810/12/\100/頁/JCOPYませんが，バックアップは，できるだけ離れた場所に置く必要があります．それは，近くに置いておくと，地震，津波，火災，落雷などで一緒に使えなくなってしまうからです．東日本大震災の際の原発事故は，緊急炉心冷却用のバックアップ電源が同じ建屋にあり，大津波で一挙にやられてしまいましたが，同じ理屈です．当院では，本院と分院の両方に同じ環境をつくり，相互にバックアップするようにしています．さらに，CPUはじめ，すべての部品，機構を二重化して耐故障性を高めたFT（Faulttolerant）と呼ばれるサーバーを用い，可能な限り正常な稼働が続けられるよう考えています．ハードウェア障害対策で見逃しがちなことがありますが，それは予備機の扱いです．業務が止まってしまうクリティカルな機器の場合には，あらかじめ同じ機種を用意し，万が一に備えます．しかし，最近の機械は信頼性が高く，なかなか故障せず，予備機の出番がありません．出番がないまま置いておくと，ラベルプリンタなど，可動部分をもつ機器の場合，ローラ部分がくっついていて動かないという事態が起きる可能性があります．これはスペアタイヤを積んでいても，空気が少なくなっていて使えなかったということと似ています．予備機のまましまっておくのではなく，定期的に入れ替えて使うことを勧めます．.ソフトウェア障害OS，データベース，通信などシステムのインフラとなるソフトウェア群に障害が発生すると，システムは止まります．もちろん，製品の性格上，十分な品質テスト＊KazushiSugiura：宮田眼科病院CIO/技術士（情報工学部門）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012811医事会計検査外来図1現場スタッフによるテストをしてから出荷されるので，滅多なことではトラブルは発生しない信頼性をもっていることになっています．しかし，0にはなりません．リリースされたばかりの製品，新機能はできるだけ使わないというのが当院の方針ですが，それは机上ではテストしきれず，現場で使って初めて発生する不具合というものがあり，これらが吸収され，安定性が増すまで様子をみるということです．一般的に，バージョン3が無難だといわれます．バージョン1は品質が安定せず，機能が揃っていない，バージョンアップ2はそれらを吸収し，皆さんが使い込み，バージョン3で比較的安心して使える状態になり，バージョン4以降は，余分な機能がつき重たくなる．この評価は，今までの経験からも同感できる見方です．付和雷同にブームに迎合せず，ベンダ（システム開発会社）の甘言に乗らない，これもポイントではないかと思います．.アプリケーション不具合これは，現場の業務と作業実態を，BPRしたうえで整理整頓し，どれだけシステムに反映できたかという仕様の完成度と，それを確実にプログラミングする技術，仕様通りに動作するかのテストに依存します．もの作りに起因する技術的なものはベンダに任せるしかありませんが，ユーザー（病院）側でも積極的に参加できるものがあります．仕様の作成，それにレビューとテストです．これをベンダ任せにせず自前で行うことにより，稼働中に起きる不具合が減り，システムが止まり，業務が止まる危険を減らすことができます．簡単にいえば，“このケースでは，この操作をしたら，こうなるはず”ということができているかどうかです．ベンダの技術者に業務の内容を伝え，彼らにやってもらう方法では，伝えきれなかったり，ベンダが理解しきれないことにより，不具合が作り込まれてしまうことを防ぐことができます．病院側スタッフがテストすれば，日頃処理してい812あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012ることができるかをチェックするだけなので，比較的容易に，実務に即したチェックができます．ベンダには難しいことでしょう．当院には，2002年7月に稼働を始めた予約業務を主体とするリソースマネジメントシステムM-Magicがありますが，稼働以来，約10年間，ノーダウンを続けています．これは，現場のスタッフが，イレギュラーな場合も含め，稼働前に実際に使うシーンを想定して機能をチェックするなかで，品質を向上させたことが一因ではないかと考えています．現在開発中の院内総合電子化計画Hayabusaでも，もちろん，現場がテストし，品質と実用性を高めています（図1）．.操作ミス本来，操作ミスによってシステムダウンになることは考えられないことです．仮にあるとすれば，それはテストの段階ではじかれているはずであり，万が一，操作ミスをしてもシステムダウンを引き起こすような仕様にはなっていないはずです．しかし，起きてしまうことがあります．簡単にいえば仕様の不備，テストの疎漏です．これを防ぐには，デザインレビュー，テスト方法のレビューが必須ですが，この工程を疎かにした開発をすると，その可能性が高くなります．Wordで文書を作り，“保存しなくてもいいですか”に対し，“はい”を応答してしまい，ファイルを失った経験をした方も多いと思います．メッセージの内容を確認せず，惰性でEnterキーを押してしまい，デフォルトになっている選択肢が選択され，その結果思わぬ事態になることがあります．デフォルトはフェールセーフ（できるだけ悪くならない選択）を基本としなければなりませんが，操作ミスによる思わぬ事態にならないかは，デザインレビューでたたき出しておかなければならないことです．（90）

シリーズ①シリーズ①タブレット型PCの眼科領域での応用三宅琢（TakuMiyake）永田眼科クリニック第1章なぜ今，眼科医療においてタブレット型PCが大切なのか私は臨床で眼科医をする傍らで医療の現場を離れ，視覚障害者の生活をより快適なものにすることを理念とした情報サイトの運営と啓発活動をしている三宅琢と言います．具体的な活動としては私が代表を務めるGiftHandsなどを通して視覚障害者や児童，盲学校職員，視能訓練士などを対象にタブレット型PCの活用法を紹介する啓発セミナーを行っています．Giftは贈り物や才能を，Handsはそれらをつなぐ手を意味し，多くの視覚障害者の意見や想いを吸い上げ，社会に還元することを目標としています．眼科医療におけるタブレット型PCの活用法，体験インタビューで得た実際のニーズとその対応方法などを，体験者の声を交えて紹介していきたいと思います．連載にあたって第1章ではなぜ今，眼科医療の分野においてタブレット型PCが重要であるかを社会背景やタブレット型PCの臨床導入の現状を踏まえて説明していこうと思います．近年，携帯性に優れた，タブレット型の多機能電子端末が広く普及してきています．なかでもApple社製の9.7インチマルチタッチスクリーンを搭載したタブレット型PCであるiPadR（AppleInc.）はキーボードやマウス操作を必要としないタッチパネル式の多機能電子端末で，2本の指のみの操作で表示画像の拡大や縮小ができ，簡便かつ瞬時に表示サイズの変更が可能で操作性に非常に優れています．また，9.7インチの大きい表示画面を有し持ち運びが簡単にできるため，ベッドサイドでの検査結果の説明や画像閲覧に使用でき，ベッドサイドケア，介護，看護と医療の現場でも多方面での応用がすでに報告されています1.5）．また，手術室では透明で無菌のカバー越しにも簡単に操作が可能であるため，3D再構築画像と術中所見とのリアルタイムな比較を行っている施設もあり，その活用法の可能性は日々広がり続けています．（87）眼科領域においても，ここ数年で学会の抄録集がアプリケーションソフトとしてダウンロードができるようになり，演題の検索や学会中の演題進行状況の把握などが非常に簡便かつ的確になってきています．しかし，内科や一般外科領域の医療現場への導入の状況と比較すると，眼科医にとっての電子タブレットの活用は個人レベルにとどまり，おもな活用方法はスケジュール管理やメールの確認などまだ限定的であり，あまり重用視はされていません．しかしここ数年で登場した，後継機種にはタブレットの前面および背面に2つのカメラを搭載したこと，表示画面の解像度やコントラストが向上したこと，音声入力や読み上げ機能などを追加したことにより，その活用法の可能性は眼科領域においても急速な広がりをみせています．私は内科系研修医としての2年間初期研修のなかで，医療に関する2つの基本的な姿勢を学びました．1つ目は，治療の本質は患者のなかにあり，患者教育こそが最も時間を割くべき医療行為であるという姿勢です．医療現場では「医療者の指示に患者がどの程度従うか」というコンプライアンスの概念がこれまで重用視されてきましたが，ここ数年で「患者自身の治療への積極的な参加」というアドヒアランスの概念が重要であり治療成功の鍵であるという考えが一般的になってきました．眼科領域において治療の主体である点眼行為が，患者のアドヒアランスに大きく影響されることは言うまでもなく，まさしく治療の中心は患者にあると言えます．また，古くより患者の心理的な作用を利用した偽薬（プラセボ）効果は有名ですが，患者の多くが不定愁訴を認め，自覚症状の改善が重要な要素である眼科医療において，点眼行為という一種の儀式に対するアドヒアランスの効果は計り知れません．私は3年前から外来での患者説明の際にタブレット型PCを使用しています．解剖や病態生理，前眼部や眼底写真を患者と一緒に閲覧し病状や手術術式などを説明すあたらしい眼科Vol.29，No.6，20128090910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1取り込んだ製剤見本の画像を拡大表示る際，患者の視力に適した画像の拡大や明るさの調節などが即座に可能で，患者の視機能に合ったオーダーメイドな説明ができます（図1）．患者や家族からも「実際に手に持って説明を聞ける．」，「診察室が暗くても画面が明るく，図が大きいから非常に見やすく理解しやすい．」などのコメントがあり，以前より短い時間でより満足度の高い良好な患者-医師関係を構築することができるようになりました．紙ベースでの資料では不可能であった新しい説明方法で，何より起動から画像提示までが数秒以内に行えること，患者や家族がタブレットを直接操作して任意に拡大や縮小を行うことで，より高い水準の病態理解が得られ，アドヒアランスは格段に向上します．個人的に説明などに使用する範囲であれば，そうした際に使用する解剖図などは日本眼科学会のホームページ（http://www.nichigan.or.jp/public/disease.jsp）などからも簡単に入手することができます．2つ目は，患者の言葉は教科書であり，患者の内なる声に常に耳を傾ける姿勢の大切さを学びました．3分診療という言葉にもあるように，実際の臨床の現場は時間との戦いであり，事実上眼科医療における診療時間とは，おもにスリットランプでの診察や眼底の診察に要する時間を意味し，患者との対話に要する時間は非常に短いと日々感じてきました．また，今後の電子カルテ化に伴い医師の視線はPCの画面とキーボードの入力に奪われることは必至であり，患者の想いと医師の理解の乖離は広がる方向にあります．タブレット型PCによる説明を導入し，良好な患者医師関係が構築されるようになった結果，診察時間は大幅に短縮しました．患者は診察室に入ってくるなり真実の言葉を話し出します．今までは気を使って言えなかった本音の言葉，それは真の治療効果を私に教えてくれま810あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012す．デジタルな存在であるタブレット型PCを上手に利用することで，逆に患者と医師の心の距離は近づいたと言えるのではないでしょうか．今後このシリーズで扱っていく電子タブレットのさまざまな活用方法を知ることは，最終的には患者の幸福はもちろん，言葉の食い違いなどから始まる諸問題から医師自身の身を守る手段としても非常に有用であると思います．そして何より，その存在を知ることによって，多くの治療法を失ったロービジョン患者の瞳に光を戻すことができると私は信じています．【追記】原則的に私が現在，GiftHandsや実際に外来で扱っている電子タブレットは，すでに医療現場に導入例のあるiPadRとiPhoneR（AppleInc.）の最新機種である“新しいiPadR（AppleInc.）”と“iPhone4SR（AppleInc.）”です（2012年4月30日現在）．なお，本文中の内容に関する質問などはGiftHandsのホームページでの問い合わせのページよりいつでも受け付ていますので，連絡いただけたら幸いです．GiftHands：http://www.gifthands.jp/文献1）吉田茂：【現場の要求とモニタ選定】最新技術展望iOSデバイスが有する診療補助機能としての可能性を説く．新医療38：100-103,20112）杉本真樹：【ICTが医療・福祉施設環境を変える】医療クラウドとスマートモバイルデバイスによる個別化医療福祉ICTOsiriX-iPadと医領解放構想．病院設備53：48-50,20113）網木学：【医療を変えるiPhone/iPad】導入事例手術室でのiPad活用看護教育を中心に．看護学雑誌74：30-34,20104）富田博信：iPadは医療のなにを変えるのか臨床での有用性と新表示デバイスAquariusSystemを使用したシャント3D-CTAngio活用におけるiPadの臨床使用例透析室でのシャント3D-CTAngio配信システム．新医療38：145149,20115）杉本真樹，森田圭紀，松岡雄一郎ほか：【ロボット手術と最新の内視鏡外科手術】ロボット手術，NOTESにおける実時間的手術ナビゲーション．SurgeryFrontier17：234-243,2010＜プロフィール＞三宅琢（みやけ・たく）平成17年東京医科大学卒業平成17年東京医科大学八王子医療センターにて初期研修平成19年東京医科大学眼科大学院平成24年東京医科大学眼科兼任助教平成24年東京医科大学眼科大学院卒業平成24年永田眼科クリニック平成24年GiftHands代表http://www.gifthands.jp/（88）

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載109109裂孔原性網膜.離に対する硝子体手術時のバックル併用の是非（初級編）池田恒彦大阪医科大学眼科●裂孔原性網膜.離に対する術式の変遷硝子体手術の進歩に伴い，従来は強膜バックリング手術で治療していた裂孔原性網膜.離に対して，初回から硝子体手術のみで網膜を復位させる術者が増加の一途をたどっている．それに加えて近年の小切開硝子体手術の普及やワイドビューイングシステムなどの観察系の進歩により，バックル手術を併施しない傾向もますます顕著になっている．しかし，硝子体手術が第一選択と考えられるような裂孔原性網膜.離もすべての症例が硝子体手術のみで確実な復位が得られるかというと，やや疑問が残る．●硝子体手術後の周辺部残存硝子体牽引と再.離一般に，中高年者に多い網膜格子状変性巣縁の弁状裂孔が原因で発症する胞状の網膜.離は，硝子体手術の適応と考える術者が多い．硝子体手術を選択した場合，網膜格子状変性巣の後縁までは容易に人工的後部硝子体.離を作製できるが，変性巣の周辺側の硝子体を完全に切除するのは結構むずかしい．スモールゲージ硝子体カッターを周辺側の硝子体と網膜の間に上手く挿入することで，周辺部の人工的後部硝子体.離を比較的容易に作製できる症例もあるが，面状の網膜硝子体癒着をきたしている症例では双手法を用いないと硝子体を網膜から.離できないことも多い（図1）．特に網膜格子状変性巣が全周性に広範囲に認められる症例ではその傾向が強い．最近普及している高速回転の硝子体カッターでは，残存硝子体量を少なくすることはできるが，vitreousshavingのみで硝子体の牽引が完全になくなるわけではない．●残存硝子体牽引に対するバックルの有用性周辺部に硝子体が残存した場合には，眼内光凝固や経強膜冷凍凝固などの凝固操作により硝子体牽引を上回るだけの癒着力を得ておくことが必須となり，しばしば残存硝子体牽引が打ち勝って再.離をきたすことがある図1網膜格子状変性巣周辺での人工的後部硝子体.離作製広範な網膜格子状変性巣を有する症例では，網膜格子状変性巣より周辺側の硝子体は面状に網膜と癒着しており，双手法による硝子体切除が必要となることが多い．図2残存硝子体牽引による再.離多くの硝子体術者は，この部分をvitreousshavingに留め，残存硝子体をできるだけ薄くして，あとは眼内光凝固の癒着力によって網膜を復位させているが，しばしば残存硝子体牽引力が光凝固の癒着力を上回って再.離をきたす．図3バックル併用の意義バックル設置により残存硝子体牽引を相殺し，再.離のリスクを軽減できる．（図2）．筆者はこのように残存牽引が強いと予測される症例（すなわち周辺部の硝子体が十分に処理できなかった症例）では，迷わずバックルを設置している（図3）．通常は#240シリコーンバンドによる周辺部輪状締結術を施行することが多いが，もちろん部分バックルでもよい．バックルの設置部位としては，硝子体牽引が残存している裂孔の周辺側を確実にバックル上にのせるようにする．バックル併用硝子体手術では，屈折が術後に変化するので，眼内レンズは二次的に挿入するようにしている．最近，バックルを置かないことにこだわり過ぎて再.離をきたし紹介されてくる症例を時々みかけるようになった．初回硝子体手術時に必要最小限のバックルを設置する侵襲と再手術を施行する侵襲では，当然後者のほうが大きいはずである．（85）あたらしい眼科Vol.29，No.6，20128070910-1810/12/\100/頁/JCOPY

監修＝坂本泰二◆シリーズ第138回◆眼科医のための先端医療山下英俊iPS細胞の眼科への応用平見恭彦（先端医療センター病院眼科）iPS細胞とは2006年に京都大学の山中伸弥教授らは，皮膚の細胞にレトロウイルスを用いて遺伝子を導入することにより胚性幹細胞（embryonicstemcell：ES細胞）と同様の細胞ができることを報告1）し，アップル社のiMacRやiPodRといったヒット商品の名前をもじって人工多能性幹細胞（inducedpluripotentstemcell：iPS細胞）と命名しました．ES細胞やiPS細胞は，培養により無限に増殖させることができるうえ，培養条件を変化させることでさまざまな組織あるいは臓器の細胞に分化させることができる多能性幹細胞といわれるもので，特にiPS細胞は，血液や皮膚，毛髪などの細胞から，本人と同一の遺伝子をもったクローン細胞を作製し，若返った組織や臓器を作ることができる可能性があることから，再生医療，移植医療への応用が期待されています．網膜細胞をつくるiPS細胞が未分化の分裂状態を保つためにはフィーダー細胞といわれる足場となる細胞の上に培養し，培地にLIF（leukemiainhibitoryfactor）といわれる未分化維持のための因子を加える必要があり，それらを除去するとiPS細胞はいろいろな細胞へ分化していきます．培地の組成を変化させ，分化誘導因子を加えることで神経や筋肉，血球など特定の組織への分化をコントロールすることができ，網膜色素上皮細胞（retinalpigmentepitheliumcell：RPE細胞）はヒトES細胞，iPS細胞から分化開始後約30日で出現しますが，網膜視細胞の出現には約120日以上が必要になります2,3）．RPE細胞では分化が進むと肉眼でも確認できる茶色の色素をもつ細胞集団（コロニー）ができるため，コロニーを周囲の細胞から分離して，分化したRPE細胞だけを増殖させることが可能で，さらに単層のシート状に培養して回収することができます．細胞を移植する際に分化していない未分化な細胞が混入すると，腫瘍化する（81）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1iPS細胞を用いた細胞移植治療のモデル自己細胞の代わりにiPS細胞バンクから細胞を調達すれば，遺伝性疾患の治療が可能で，治療期間やコストの圧縮にもつながると考えられる．可能性があるため，治療に必要な分化した細胞の選別が容易であるということは臨床に応用するうえでの利点となります．一方，視細胞の場合は他の細胞と混在しているうえ，肉眼での識別はできず，蛍光標識による染色を行わないと検出できなかったため，細胞を作製した後に，純化して取り出す方法が課題となっていました．しかし最近，マウスのES細胞から三次元的に層構造をもった網膜を作製する方法4）が報告され，この技術がヒトの幹細胞にも応用されれば，視細胞の移植にも大きく前進する可能性が開けてくることと思われます．眼科領域での臨床応用に向けて網膜細胞は作製することができるようになりましたが，臨床で移植に用いるためには安全性などのさまざまなハードルを越える必要があります．レトロウイルスにより導入された遺伝子が再活性化することによって移植細胞が腫瘍化することや，細胞の培養過程で使用される培地や成長因子にはマウスやウシなど他動物種由来のものがあるために，移植細胞が拒絶されることが懸念されていましたが，これらの問題に対しては，プラスミドを用いた遺伝子導入法5）や，分化誘導に合成あるいは抽出蛋白ではなく低分子化合物を用いた方法6），さらに培地の組成についても詳細に分析して人体に有害な影響を生じない細胞の製造工程の検討が進められています．また，作製したRPE細胞を免疫不全マウスに移植して腫瘍が生じないことを確認する試験も進められています．網膜は他の臓器に比べて治療に必要とされる細胞の数が少ないことと，移植細胞源として他者の細胞を使うのあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012803がむずかしいことから，早くからES細胞やiPS細胞を使った移植治療のターゲットとして考えられていました．2012年1月には，世界初のES細胞による網膜疾患治療として，米国AdvancedCellTechnology社により，ES細胞から作ったRPE細胞を用いて，Stargardt病と萎縮性加齢黄斑変性（AMD）の患者に対する細胞移植治療を行ったことが発表されました7）．Stargardt病はRPEの変性により視細胞変性がひき起こされる疾患で，遺伝子異常が原因であるため，自己由来のiPS細胞でなくES細胞を用いる必要がありますが，長期にわたって拒絶反応が起こらないかどうかなど，今後の経過が注目されると思います．滲出型AMDに対しては現在，抗VEGF（血管内皮増殖因子）薬や光線力学的療法による脈絡膜新生血管（CNV）の抑制が治療として効果をあげていますが，黄斑部網膜下の線維性瘢痕や網膜の萎縮，変性をきたした場合には視力の改善は得られません．滲出型AMDに対する手術治療としては，CNVの抜去や黄斑移動術が行われてきており，海外では周辺部網膜を.離して自己RPE-脈絡膜シートを採取し，黄斑部へ移植する手術も行われています．CNVの抜去術を行った症例では病巣を除去した後の網脈絡膜萎縮により視力の改善は困難であり，黄斑移動術や自己RPE-脈絡膜シート移植術では黄斑部網膜下が健常なRPEでカバーされるようになることで視力改善が得られる症例もありますが，手術侵襲が大きくなるために重篤な手術合併症を発生する率が高いことが欠点でした．iPS細胞から作製したRPE細胞シートを用いることにより，CNVの除去に加えて健常なRPE細胞シートを移植することによってバリア機能を回復し，視細胞を保護することができれば，網膜の機能再生治療として視力の改善も得られる可能性があると考えられます．一方で，生体外で培養された細胞シートを眼内へ挿入し，網膜下へ移植する手術はこれまでに前例がなく，新しい手術手技および手術器具が必要になります．細胞をバラバラの状態で注入するのと異なり，細胞シートの移植手術では視細胞側とBruch膜側の極性がある単層の薄くて柔らかいRPE細胞シートを，硝子体手術と同様の強膜創から眼内へ挿入し，人工的網膜.離を作製し網膜切開部から極性を保った状態で移植するという手技が想定されます．強膜創や網膜切開を最小限にするため，細胞シートを細長い短冊状にして注入する方法と，より大きい細胞シートを円筒状に丸めて眼内～網膜下へ挿入し，展開して接着させる方法について現在検討を進めています．理化学研究所とジャパン・ティッシュエンジニアリング（J-TEC），先端医療センターの共同研究グループでは，滲出型AMDを対象にしたiPS細胞由来のRPE細胞シートを用いた細胞移植治療を臨床研究として2013年度に開始できるよう準備を進めており，当初は既存の治療では難治の症例に対して行う予定ですので，視力の大幅な改善は期待できないと思われますが，治療の安全性が確認され，将来的に治療の適応が拡大することにより，症例によっては視力向上も期待できる治療になることが期待されます．文献1）TakahashiK,YamanakaS：Inductionofpluripotentstemcellsfrommouseembryonicandadultfibroblastculturesbydefinedfactors.Cell126：663-676,20062）OsakadaF,IkedaH,MandaiMetal：Towardthegenerationofrodandconephotoreceptorsfrommouse,monkeyandhumanembryonicstemcells.NatBiotechnol26：215224,20083）HiramiY,OsakadaF,TakahashiKetal：Generationofretinalcellsfrommouseandhumaninducedpluripotentstemcells.NeurosciLett458：126-131,20094）EirakuM,TakataN,IshibashiHetal：Self-organizingoptic-cupmorphogenesisinthree-dimensionalculture.Nature472：51-56,20115）OkitaK,NakagawaM,HyenjongHetal：Generationofmouseinducedpluripotentstemcellswithoutviralvectors.Science322：949-953,20086）OsakadaF,JinZB,HiramiYetal：Invitrodifferentiationofretinalcellsfromhumanpluripotentstemcellsbysmall-moleculeinduction.JCellSci122：3169-3179,20097）SchwartzSD,HubschmanJP,HeilwellGetal：Embryonicstemcelltrialsformaculardegeneration：apreliminaryreport.Lancet379：713-720,2012■「iPS細胞の眼科への応用」を読んで■今回はiPS細胞を用いた再生医療についての解説でん，きっとあると思いますが，最先端のことをわかりす．再生医学のなかでも最も注目を集めているプロやすく解説していただいたことで，その実態と今後のジェクトの一つですから，名前を聞いたことは皆さ展望をきちんと理解できると考えます．滲出型加齢黄804あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（82）斑変性の治療への応用が2013年に予定されているこめられます．これについて十分に検討されていることとがわかり，現実感をもってその成果に期待することがわかります．また，効果についても，今後の長期的ができます．なかなか治療の困難な疾患だけに大きなな戦略のなかで見きわめていく必要が述べられていま期待が集まっています．また，iPS細胞の臨床応用のす．まずは，安全性，そして有効性というこの手順をなかでも眼科疾患が先頭グループにいて研究を牽引しきちんと踏んでいらっしゃることがわかります．先端ていることはわれわれ眼科医として大変誇らしい気分医療というとこれまで治せなかった病態を治療するのにもなります．高橋政代先生をリーダーとした平見恭であり，大きな期待が社会から寄せられます．われわ彦先生の研究グループのますますの発展が期待されまれは眼科医療のプロフェッショナルとして，iPS細胞す．を用いた再生医療の有効性を長いスパンでみていく，最先端医療を導入する際に大変大切なことも平見先そして，臨床応用が可能になった日には眼科全体とし生の今回の総説のなかには書かれています．まず，究てきちんと評価していくscientificな姿勢が求められ極の安全性への配慮です．医療である以上，日常の医ると考えます．今後の正しい軌道での発展に日本の眼療でも必ずリスクはついて回りますが，先端医療で皆科の実力が問われているのかもしれません．さんが注目しているだけに高いレベルでの安全性が求山形大学医学部眼科山下英俊☆☆☆（83）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012805

新しい治療と検査シリーズ207.Topography.GuidedConductiveKeratoplasty（TGCK）プレゼンテーション：加藤直子防衛医科大学校眼科学講座コメント：稗田牧京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学.バックグラウンドConductivekeratoplasty（CK）は，Refractec社製theViewPointCKSystemを用いて角膜に電極を刺入し，そこから発生させたラジオ波を利用して角膜を熱収縮させる方法である．もともとは遠視と老視の治療を目的として開発された方法であり，それぞれ2002年と2004年に米国食品医薬品局の承認を得て，実際のヒトの屈折矯正に用いられ始めていた1）．筆者らはCKを用いて円錐角膜眼の角膜形状の整復を行う方法を考案し，Topography-guidedconductivekeratoplasty（TGCK）とよんでいる2）．.新しい治療法（原理）角膜実質のコラーゲンは58～76℃の温度で収縮する．しかし，79℃以上の高温になると，逆に伸縮性を失い変性し，やがてケラトサイトが活性化されコラーゲン新生が起こり瘢痕が形成される．CKでは，角膜に刺入した電極から発生したラジオ波が角膜実質の中を電導する際に生じる抵抗が熱に変換され，電極周囲の実質の温度が58～76℃になる．これを利用し，電極の周囲の角膜のコラーゲンを比較的深い層まで均一に円柱形に近い形状で収縮を起こさせる仕組みである3）．直径7～8mmの円周上にCKを行った場合は，隣り合うCKの間の距離が短縮し，収縮リングができ，円の内部の曲率半径は小さくなる．一方，CKを行う円の直径を3～5mm程度に小さくすると，対角線上のCKの間の距離も短縮するため，円の内部の曲率半径は小さくなる．この原理を利用して，円錐角膜眼に行うTGCKでは狭い範囲にCKを行い，さらに個々の角膜の形状に合わせて突出箇所に多くのCKを行うことで対称性を改善させる（図1）．.実際のやり方CKの電極を角膜に垂直に刺入し，ラジオ波を発生させる．角膜形状を参照しながら，3～5mmの円周上にまず何箇所かCKを施し，適宜ケラトリングを用いて角膜形状を確認しながら角膜の対称性が確保されるよう図1TGCK施行前の角膜形状と施行後のスリット所見下方の突出部分に多くTGCKを施行することで対称性を改善させる．（文献2のFigure1より転載）（79）あたらしい眼科Vol.29，No.6，20128010910-1810/12/\100/頁/JCOPYに，突出部分に多くCKを追加する．TGCKを行っただけでは矯正効果は術後1カ月を過ぎると急速に弱まり，術後3カ月ごろには角膜はほとんど施術前に近い形に戻ってしまう．そこで，TGCK後には早期に角膜クロスリンキング4）を行い，形状を固定する必要がある．TGCKを行う症例は，角膜厚が450μm以上であり，角膜実質に混濁や瘢痕がない症例を選ぶ必要がある．TGCKは角膜実質に収縮を起こす術式であるので，瘢痕のある角膜では効果が期待しにくい．また，角膜が薄い症例には電極が角膜を穿孔する危険性が高く，もともと適応でないうえ，その後の角膜クロスリンキングが不可能であるため，長期にわたる効果が期待できない．.本方法の良い点TGCKが角膜を整復する力は非常に強く，AmslerKrumeich分類で3度以上の強度の円錐角膜でも裸眼視力と矯正視力を向上させることができる．一方で，まだ症例数が少なく長期的データも不足しているため慎重な適応決定が求められる．しかし，角膜移植を検討している患者に移植の前に施行する方法としては非常に有用と考える．文献1）McDonaldMB,DavidorfJ,MaloneyRKetal：Conductivekeratoplastyforthecorrectionoflowtomoderatehyperopia：1-yearresultsonthefirst54eyes.Ophthalmology109：637-649,20022）KatoN,TodaI,KawakitaTetal：Topography-guidedconductivekeratoplasty；Treatmentforadvancedkeratoconus.AmJOphthalmol150：481-489,20103）BerjanoEJ,NavarroE,RiberaVetal：Radiofrequencyheatingofthecornea：Anengineeringreviewofelectrodesandapplicators.TheOpenBiomedicalEngineeringJ1：71-76,20074）WollensakG,SpoerlE,SeilerT：Riboflavin/ultraviolet-ainducedcollagencrosslinkingforthetreatmentofkeratoconus.AmJOphthalmol135：620-627,2003.本方法に対するコメント.長い間，円錐角膜の治療はハードコンタクトレンズTGCKはクロスリンキングで効果の安定が得られると角膜移植しかなく，進行した円錐角膜患者は視機能ようになったが，症例を選べば角膜移植以上の矯正視が低い状態での生活を余儀なくされている．TGCK力が確実に得られる手術であろうか？40年前に生は角膜熱形成とクロスリンキングを組み合わせて，こまれた角膜熱形成術はそのプライマリアウトカムであれまで角膜移植になっていた症例の何割かを移植しなる視機能（コンタクトレンズ装用後矯正視力）が角膜くてもよくできる治療という位置づけらしい．移植に劣るという点も見逃すことはできない．このこ故糸井素一先生らが開発された「円錐角膜に対するとを克服する何らかの方法論が開発されれば，ある一角膜熱形成術」の問題点は，「効果の不安定性」と定数の円錐角膜には確実に熱形成が行われることにな「角膜混濁が発生しうる」ことであったという．るものと思われる．☆☆☆802あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（80）

●連載①抗VEGF治療セミナー─基礎編─監修＝安川力髙橋寛二1.抗VEGF薬の基礎石田晋北海道大学大学院医学研究科眼科学分野近年の細胞生物学的研究の進歩は，糖尿病網膜症や加齢黄斑変性などにみられる眼内血管新生の責任分子が血管内皮増殖因子（VEGF）であることを明らかにした．このため，VEGFを分子標的とした治療戦略の確立に向けて複数の新薬が開発された．本稿では，これらVEGF阻害薬の薬剤特性について概説する．眼科疾患と抗VEGF療法～オーバービュー～糖尿病網膜症や加齢黄斑変性など重篤な視力障害に至る眼科疾患における共通の進行期病態は，血管新生である．近年の細胞生物学的研究の進歩は，血管新生の責任分子が血管内皮増殖因子（VEGF）であることを明らかにしたため，VEGFを分子標的とした治療戦略の確立に向けて複数の新薬が開発された．VEGF分子に結合し，その生物活性を阻害する方法は複数あるため，これが現存のVEGF阻害薬の多様性につながっている．大腸癌を適応としながら眼内使用が未認可のまま世界的に広まった中和抗体製剤bevacizumabの他に，わが国では加齢黄斑変性を適応疾患として，pegaptanib，ranibizumabが2008年，2009年と相次いで厚生労働省の認可を受け，さらに3剤目のafliberceptの第3相ランダム化対照試験（RCT）が終了し，2012年中の認可を見込まれている．基本構造だけをみてもpegaptanibはアプタマーという修飾RNA分子，ranibizumabは中和抗体可変領域断片，afliberceptは2つのVEGF受容体融合蛋白であり，そもそも創薬デザインから大きく異なっており（表1），これら多様なVEGF阻害薬について，その薬剤特性の相違点を把握しておくことは必要である．VEGFは血管透過性因子でもあることから，糖尿病黄斑浮腫に対する改善効果が期待され，最近になってRCTの良好な成績が次々に報告された．しかしながら，加齢黄斑変性と同様，長期にわたる継続投与の安全性・有効性については未だ明らかにされていない．糖尿病網膜症も加齢黄斑変性も慢性疾患であるため，これらの疾患に対する抗VEGF療法はいつまで続けるべきか，他の治療法といかに組み合わせていくか，などといった至適な治療プロトコールを検討していくことは，今後の重要な課題である．抗VEGF療法の基礎知識1.VEGFの生物活性VEGFには少なくとも8つのアイソフォームが存在し（図1），眼内ではVEGFとVEGFが主に産生される（数字は構成アミノ酸の(121)数）．血管内(165)皮細胞には，VEGF受容体VEGFR-1，VEGFR-2が発現しており，血管内皮細胞の分裂を担うシグナルはVEGFR-1ではなくVEGFR-2を介する．VEGFR-2は，VEGF165アイソフォームに特異的に結合するneuropilin-1という補助受容体と共発現することで，VEGF165-VEGFR-2/neuropilin-1という複合体を形成すると，VEGF165によ表1VEGF阻害薬の薬剤特性薬剤名（商品名）分子量（kDa）創薬デザイン阻害分子販売認可（海外/日本）Pegaptanib（Macugen）Bevacizumab（Avastin）Ranibizumab（Lucentis）Aflibercept（EyleaorVEGFTrap-Eye）5015050110アプタマー中和抗体中和抗体断片VEGF受容体融合蛋白（加齢黄斑変性を対象とした適応）VEGF1652004年/2008年VEGF未認可/未認可VEGF2006年/2009年VEGFPIGFなどのVEGFホモログ分子2011年/2012年（見込み）（75）あたらしい眼科Vol.29，No.6，20127970910-1810/12/\100/頁/JCOPYVEGFR-1VEGFR-2neuropilin-1VEGFR-2signaltransductionVEGFR-2neuropilin-1VEGF165VEGF121VEGFR-1VEGFR-2neuropilin-1VEGFR-2signaltransductionVEGFR-2neuropilin-1VEGF165VEGF121exon：1-58exon：1-56A1A28exon：1-578exon：1-56A1A26B8exon：1-578exon：1-56A178exon：1-56A1A278exon：1-56A1A26B78exon：1-518617446receptorbindingdomainheparinbindingdomainPlGFVEGF121VEGF165VEGF121VEGF145VEGF148VEGF162VEGF165VEGF183VEGF189VEGF206aminoacids図1VEGFアイソフォーム眼内で産生されるアイソフォームはVEGF121とVEGF165．両者の違いはexon7によるコード領域の有無（赤囲み）．Exon7コード領域にneuropilin-1やpegaptanibが結合する．図2VEGF.VEGF受容体システムNeuropilin-1はVEGF165と特異的に結合するVEGFR-2の補体受容体．VEGF165の細胞内シグナルはneuropilin-1により強力になる．PIGF（VEGF遺伝子ファミリーの一つ）はVEGFR-1に結合する．CCR2MCP-1内皮細胞VEGFR-2VEGFCD18ICAM-1VEGFR-1炎症細胞内皮細胞分裂るVEGFR-2シグナルがneuropilin-1により増強され，内皮細胞分裂が亢進する（図2）．このシステムの関与は糖尿病網膜症の線維血管増殖1）や関節リウマチの滑膜血管新生などで示されており，VEGF164欠損マウス（マウスではアミノ酸の数が1つ少ない）でも脳や網膜の発生段階の生理的血管新生に影響しないことから2），VEGF165は病理的アイソフォームと理解されるようになった3）．VEGFR-1はマクロファージ系の炎症細胞にも発現しており，VEGFは白血球走化因子として機能し炎症細胞をリクルートする．さらにVEGFは，血管内皮細胞のVEGFR-2を介して強力な走化因子monocytechemotacticprotein（MCP）-1や接着分子intercellularadhesionmolecule（ICAM）-1の発現誘導を促進することで炎症細胞のリクルートや血管内皮への接着を促進する4）798あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012炎症図3VEGFの生物活性（炎症と血管新生）白血球接着VEGFは，VEGFR-2を介する血管内皮血管新生細胞分裂（血管新生）のみならず，白血球（マクロファージ系炎症細胞）のVEGFR-1に作用して炎症を惹起する．（図3）．このように，VEGFの炎症性サイトカインとしての生物活性は，VEGFがそもそも血管透過性因子vascularpermeabilityfactor（VPF）として発見された経緯からも納得できるが，糖尿病網膜症や加齢黄斑変性でみられる浮腫性・滲出性病変を説明しうる重要な性質なのである．したがって，抗VEGF療法の奏効機序は，炎症（浮腫性・滲出性変化）と血管新生の双方を抑制することにある．2.VEGF阻害薬の種類と特徴（表1）a.Pegaptanib眼内で発現する主要なVEGFアイソフォームはVEGF121とVEGF165の2つであるが，pegaptanibはVEGF165アイソフォームに選択的に結合するように作られたアプタマーである．Pegaptanibの基本構造はRNA分子で，ヌクレアーゼで分解されないようメチル（76）化・フルオロ化されている．また，半減期を延長するよう基本構造に高分子ポリエチレングリコール付加などの分子修飾が加えられ，分子量はほぼ50kDaである．アイソフォーム選択性の理論的根拠は，VEGF165がVEGF121より強力な生物活性をもつうえに病理的な条件でより誘導されること，VEGFそのものが眼内の恒常性維持のため生理的に必要であることであろう．しかし，加齢黄斑変性に対するpegaptanibとranibizumabそれぞれの第3相RCT（VISION5），MARINA6），ANCHOR7））の結果からpegaptanibの視力改善効果はranibizumabより小さく，この理由としてpegaptanibはVEGF121による病態形成を抑制できないことが考えられる．b.RanibizumabとBevacizumabBevacizumabは，VEGFに対するマウスモノクローナル抗体を遺伝子組み換えによりヒト化した中和抗体で，アイソフォーム非選択的にすべてのVEGFアイソフォームを阻害する．分子量はIgG分子相当のほぼ150kDaである．一方，ranibizumabは，bevacizumabと同様にすべてのアイソフォームを阻害する抗VEGF中和抗体から，Fabフラグメント（可変領域）を基本構造として作製された蛋白製剤である．全長のIgGでは硝子体注入した場合の網膜内への移行性が悪いため，より小さな分子量の誘導体として開発された．分子量はほぼ50kDaである．Ranibizumabは，アイソフォーム非選択的な中和抗体製剤という点でbevacizumabと共通しているが，その分子量の違いは組織深達性に有利である一方，半減期が短くなるという不利な点もある．Bevacizumabは，ranibizumabやpegaptanibと異なり，もともと大腸癌に対する静脈注射用に開発され，眼疾患に対する局所投与（硝子体注射）のRCTを経ずに未認可使用が広まった．しかしながら，bevacizumabの有効性を示す報告はこの数年で急増し，bevacizumabはranibizumabとほぼ同等の有効性をもつと考えられる8）．安全性への懸念として，ranibizumabは，その第3相RCTのサブ解析から脳血管イベントのリスクを上昇させる可能性が指摘されており9），特に血管イベントの既往のある患者への投与には慎重を要する．c.AfliberceptAfliberceptは，VEGFR-1とVEGFR-2それぞれのVEGFに結合する細胞外ドメインとIgG分子のFcドメイン（不変領域）の融合蛋白であり，細胞内シグナルが（77）入らないよう切断された可溶化受容体としてVEGFに結合する．分子量はほぼ110kDaであり，硝子体投与による網膜深達性も確認されている．VEGFR-1の細胞外ドメインを含んでいることから，すべてのVEGFアイソフォームに加えて胎盤成長因子placentagrowthfactor（PlGF），VEGF-Bなど他のVEGF遺伝子ファミリーのホモログ分子も阻害する点もユニークな特徴の一つである．加齢黄斑変性に対する第2相ランダム化試験（CLEAR-IT2）10）の結果からは，afliberceptはranibizumabと同等の有効性をもつ可能性が示され，わが国も参加している第3相RCT（VIEW2）はプラセボ群を設定せずranibizumabとの実薬対照試験である．最近公表された結果では（論文未発表），ranibizumabに比べて何ら遜色のない有効性が示された．文献1）IshidaS,ShinodaK,KawashimaSetal：CoexpressionofVEGFreceptorsVEGF-R2andneuropilin-1inproliferativediabeticretinopathy.InvestOphthalmolVisSci41：1649-1656,20002）IshidaS,UsuiT,YamashiroKetal：VEGF164-mediatedinflammationisrequiredforpathological,butnotphysiological,ischemia-inducedretinalneovascularization.JExpMed198：483-489,20033）UsuiT,IshidaS,YamashiroKetal：VEGF164（165）asthepathologicalisoform：DifferentialleukocyteandendothelialresponsesthroughVEGFR-1andVEGFR-2.InvestOphthalmolVisSci45：368-374,20044）IshidaS,UsuiT,YamashiroKetal：VEGF164isproinflammatoryinthediabeticretina.InvestOphthalmolVisSci44：2155-2162,20035）GragoudasES,AdamisAP,CunninghamETJretal：VEGFInhibitionStudyinOcularNeovascularizationClinicalTrialGroup.Pegaptanibforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed351：2805-2816,20046）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetal：MARINAStudyGroup.Ranibizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed355：1419-1431,20067）BrownDM,KaiserPK,MichelsMetal：ANCHORStudyGroup.Ranibizumabversusverteporfinforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed355：1432-1444,20068）CATTResearchGroup,MartinDF,MaguireMGetal：Ranibizumabandbevacizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed364：1897-1908,20119）UetaT,YanagiY,TamakiYetal：Cerebrovascularaccidentsinranibizumab.Ophthalmology116：36,200910）HeierJS,BoyerD,NguyenQDetal：CLEAR-IT2Investigators.The1-yearresultsofCLEAR-IT2,aphase2studyofvascularendothelialgrowthfactortrap-eyedosedas-neededafter12-weekfixeddosing.Ophthalmology118：1098-1106,2011あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012799

●連載144緑内障セミナー監修＝岩田和雄山本哲也144.糖尿病は緑内障の危険因子か？千原悦夫京都府宇治市・千原眼科糖尿病患者では神経症に伴う網膜神経線維層の萎縮がもともと存在し，これに線維柱帯の機能異常による高眼圧が加わるため，糖尿病は従来緑内障の危険因子と考えられてきた．しかし，近年糖尿病による神経保護作用が報告され，疫学的調査の結果も混乱するようになった．本稿では対立する2学説の白熱した議論を紹介した．糖尿病はわが国における患者数が800万人を超える重要な全身疾患であり，その三大合併症は糖尿病網膜症，腎症，神経症で眼科との関連も深い．糖尿病網膜症の発症は全身における脳血管障害，心臓血管障害のリスクが上がっていることを示す兆候として重視され，また眼科では硝子体出血，牽引性網膜.離，血管新生緑内障の発症を経て失明に至る病態として臨床的にも注目度が高い．その一方で，糖尿病神経症は後天性色覚異常，コントラスト感度の低下などの眼症状はあるが，失明に至らないものとして眼科ではあまり興味をもたれなかった．しかし，近年緑内障と糖尿病の関係が話題になり，この糖尿病神経症と緑内障性視神経萎縮との関係について激しい議論が展開されるようになってきている．●視神経における糖尿病神経症糖尿病神経症は全身の神経組織を侵すが，人体最大の神経である視神経も例外ではない．基礎医学的には細胞の自殺といわれるapoptosisについて糖尿病の動物あるいはヒトの網膜を調べると，網膜の内層（神経節細胞層）で，網膜神経節細胞やアマクリン細胞が減少し，その結果，網膜神経線維層が20％程度減る．このようなapoptosisは外胚葉の細胞のみならず血管系の中胚葉の細胞でも起こり，全身的な問題でもある1）．神戸大学の報告図2単純糖尿病網膜症患者における網膜神経線維層欠損この患者では外下方に欠損を認める（矢印）．：NDR（n＝50）：PDR（n＝20）80：mode-NPDR（n＝25）：mildNPDR（n＝33）7060NFLT（μm）50p＝0.016p＝0.008p＝0.003p＜0.001p＝0.039p＝0.024p＜0.00150404030302020101000TSNITave.Superiorave.Inferiorave.NFIp＝0.0019p＝0.0045p＝0.0010p＜0.0001NFIscore図3文献4に報告された糖尿病による網膜神経線維層厚の減少網膜症が悪化するほど神経線維層は菲薄化するが，網膜症がない患眼でも菲薄化が起こっていることがわかる．NDR：網膜症なし，mildNPDR：初期の単純糖尿病網膜症，mode-NPDR：中期単純糖尿病網膜症，PDR：増殖糖尿病網膜症，NFLT：網膜神経線維層厚，TSNITave.：全周平均神経線維層厚，Superiorave.：上半周平均神経線維層厚，Inferiorave.：下半周平均神経線維層厚．（73）あたらしい眼科Vol.29，No.6，20127950910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1網膜症のない糖尿病患者における網膜神経線維層欠損無赤光撮影で乳頭の外上側に欠損を認める（矢印）．では糖尿状態で眼圧を上げると，さらに多くのapoptosisが起こる．筆者らは以前糖尿病家兎の視神経において軸索輸送量が減少することを報告したが，軸索輸送の減少による栄養因子の減少が神経節細胞のapoptosisにつながるということも考えられる2）．臨床的に糖尿病患者の網膜神経線維層を観察すると，血管障害が起こる前から神経線維層の欠損が発見され，それはscanninglaserpolarimeter（GDx）においても確認されるが，乳頭の陥凹拡大は伴わない（図1.3）3,4）．●糖尿病患者における高眼圧一方，糖尿病になると蛋白質のクロスリンクが増え，またムコ多糖代謝に異常が起こることが知られており，このことがSchlemm管とぶどう膜強膜流出路における房水排出機能を低下させると考えられている．実際に糖尿病患者における高眼圧を報告する論文は多い5）．これまでの議論をまとめると糖尿病では神経線維（細胞）の脱落があり，しかも，この患者群では眼圧が高いので緑内障の頻度が高いであろうと推測され，実際BlueMountainEyeStudyをはじめとしてヒスパニックや看護師を対象にした研究など，いくつかの疫学的な研究で糖尿病患者における緑内障の頻度が高いことが報告された6）．●反論：糖尿病は神経保護作用をもつのか？ところが，2002年になってOHTS（ocularhypertensiontreatmentstudy）で，糖尿病群においては眼圧が高いことが確認されるにもかかわらず，緑内障の発生頻度が低い〔Hazardratio0.37（range0.15.0.90,p＜0.05）〕という結果が発表された7）．このOHTSの結果は2008年になって著者のGordon自身が糖尿病の検出率に問題があったことを認め有意差はなかったと修正されたが，それでも眼圧が高いにもかかわらず発生頻度に有意差がないということは，糖尿病が神経保護的に作用するのであろうと解釈された．さらに，この発表と相前後していくつかの疫学的な調査で糖尿病と緑内障の関係が否定され5,8），2009年にはQuigleyのような大物が糖尿病は緑内障の危険因子ではないとして論陣を張るに至った9）．Quigleyは糖尿病患者において緑内障の発見が多いとされる理由は，眼圧が高く，しかも網膜症に関する検診を受ける機会が多いためであるとしており，糖尿病そのものは逆に神経保護的に作用する可能性があるとしている．彼は糖尿病による神経保護に関して以下の3つの論点を強調した．1）糖尿病患者における血管バリアの破綻に伴って細胞間に漏出するVEGF（血管内皮増殖因子）に神経保護作用があること，2）中枢神経において前虚血状態にさらされた神経組織はサバイバル機構が働くようになることが知られており，網膜でも神経が緑内障性視神経障害に対する防御機能を備える可能性があるということ，3）糖尿病患者においてはコラーゲンのクロスリンキングが起こるので強膜組織が強化され，視神経篩状板におけるストレスに耐えやすい視神経乳頭ができるというものである．実際にそのことを示すような報告もなされている．日本では糖尿病と緑内障の関係について早くから研究が行われ，糖尿病は緑内障の危険因子であるとする論調が強かった．糖尿病で神経症が網膜神経線維層に起こるということについては間違いがないと思われるが，緑内障の危険因子であるかについては白熱した議論が展開されており，今後どうなるのか興味深い．文献1）BarberAJ,LiethE,KhinSAetal：Thesignificanceofvascularandneuralapoptosistothepathologyofdiabeticretinopathy.InvestOphthalmolVisSci52：1156-1163,20112）ChiharaE：Impairmentofproteinsynthesisintheretinaltissueindiabeticrabbits；secondaryreductionoffastaxonaltransport.JNeurochem37：247-250,19813）ChiharaE,MatsuokaT,OguraYetal：Retinalnervefiberlayerdefectasanearlymanifestationofdiabeticretinopathy.Ophthalmology100：1147-1151,19934）TakahashiH,GotoT,ShojiTetal：Diabetesassociatedretinalnervefiberdamageevaluatedbyscanninglaserpolarimetry.AmJOphthalmol142：88-94,20065）TanGS,WongTY,FongC-Wetal：Diabetes,metabolicabnormalities,andglaucoma.ArchOphthalmol127：13541361,20096）MitchellP,SmithW,CheyTetal：Open-angleglaucomaanddiabetes：theBlueMountainEyeStudy,Australia.Ophthalmology104：712-718,19977）GordonMO,BeiserJA,BrandtJDetal：Theocularhypertensiontreatmentstudy.ArchOphthalmol120：714-720,20028）DeVoogdS,IkramMK,WolfsRCetal：Isdiabetesmellitusariskfactorforopen-angleglaucoma?TheRotterdamStudy.Ophthalmology113：1827-1831,20069）QuigleyHA：Candiabetesbegoodforglaucoma?Whycan’twebelieveourowneyes（ordata?）.ArchOphthalmol127：227-229,2009796あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（74）

屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─監修＝木下茂●連載145大橋裕一坪田一男145.フェムトセカンドレーザーによる神谷和孝北里大学医学部眼科近視矯正手術（ReLEx）フェムトセカンドレーザーによる近視矯正手術Refractivelenticuleextraction（ReLEx）は，フラップを作製するFemtosecondlenticuleextraction（FLEx）とフラップを作製しないSmallincisionlenticuleextraction（SMILE）に分類される．初期臨床成績では，安全性・有効性が高く，予測性にも優れており，本来のprolate角膜形状を比較的保持し，球面収差増加が少ない．術式の理論的背景から考えてもポテンシャルが高く，新たな屈折矯正手術の選択肢の一つとして期待される．●ReLExとは？マイクロケラトームを用いた角膜実質除去による近視矯正手術は，1996年にBarraquerらによって開発されたが，十分な精度が得られず，広く臨床応用されるに至らなかった．フェムトセカンドレーザーの登場によって任意の深さや方向で自由自在に角膜組織をアレンジできるようになり，これまで術者の経験や技量に負うところが大きかった眼科手術が少なからず変貌を遂げようとしている．従来LASIK（laserinsitukeratomileusis）におけるフラップ作製に使用されてきたが，現在ではさまざまな角膜移植，角膜内リング，老視矯正から白内障手術にまで適応が拡大している．屈折矯正手術分野においては，エキシマレーザーを使用せず，角膜実質の一部をレンチクルとして抜去する屈折矯正手術Refractivelenticuleextraction（ReLEx）が開発されている．ReLExは，Femtosecondlenticuleextraction（FLEx）およびその亜型であるSmallincisionlenticuleextrac-tion（SMILE）の総称として用いられており，CarlZeissMeditec社のフェムトセカンドレーザーVisuMaxTMを使用して行う．●Femtosecondlenticuleextraction（FLEx）まず，フェムトセカンドレーザーを用いてフラップとレンチクル作製のベースとなる切開を行う（図1）．つぎに，フラップ辺縁からスパーテルを用いてフラップを鈍的に.離する．その後，レンチクル後面も同様にして.離し，鑷子によりレンチクルを抜去する（図2）．最後に，LASIKと同様に洗浄を行いフラップの接着を確認して手術を終了する．LASIKと異なり，①エキシマレーザーを必要とせず患者の移動が不要，②手術室の室内環境に影響を受けにくい，③レーザー照射による個体差の（71）図1ReLExフェムトセカンドレーザーを用いてフラップとレンチクル作製のベースとなる角膜切開を行う．図2FLExレンチクル後面も同様に.離し，鑷子によりレンチクルを引き.がす．ある角膜創傷治癒反応の影響を受けにくい，④眼球運動の影響や周辺部レーザー照射効率の悪化がなく，眼球高次収差への影響が少ない，⑤しかもその変化が矯正量に依存しない，ことがメリットとして考えられる．2006年にBlumやSekundoらのグループにより，最初のReLExの臨床試験は弱視眼を対象として開始された．その後2008年にSekundoらは，近視および近視性乱視（術前等価球面度数.4.73±1.48D）を有する10例10眼を対象として，術後6カ月までの初期臨床成績を報告している1）．その結果，達成矯正度数が予測矯正度数の±0.5D以内が40％，±1.0D以内が90％であり，2段階以上の視力低下を認めた症例はなかったとしている．つぎに，角膜形状と眼球球面収差の変化に注目したい．通常，LASIKに代表されるエキシマレーザー屈折矯正手術は，矯正量に依存して角膜がprolateからあたらしい眼科Vol.29，No.6，20127930910-1810/12/\100/頁/JCOPYoblate形状へと変化し，高次収差が増加することが知られているが，本手術では，周辺部角膜レーザー照射効率の悪化に伴うoblate化がなく，優れた眼球光学特性が維持可能と考えられる．コントラスト感度については検討されていないが，高次収差については，瞳孔径5mmにおける全収差が0.18±0.07μmから0.21±0.09μmへ，コマ収差が0.09±0.05μmから0.14±0.09μmへ，球面収差が0.08±0.08μmから0.06±0.08μmへといずれも有意な変化を認めず，矯正量にも依存しないと報告している．2010年Blumらは，近視および近視性乱視（術前等価球面度数.4.59±1.3D）を有する56例107眼を対象として，達成矯正度数が予測矯正度数の±0.5D以内が74.8％，±1.0D以内が98.1％，屈折安定性も良好であり，97.1％の患者満足度が得られたと報告している2）．術後合併症としては，一過性上皮下混濁（術後1週以内）が20.3％に，Diffuselamellarkeratitis（DLK）が0.9％に，周辺部におけるmicrostriaeが15.7％に，それぞれ認められたものの全例経過とともに軽快したとしている．さらに，Blumらは，近視性乱視31例62眼を対象として，術後1年の臨床成績も報告しており，平均裸眼視力が術前0.12から術後1.10へと改善し，術後6カ月以降の屈折安定性も良好であった3）．北里大学病院においても倫理委員会の承認を得て，国内初となるFLExを2010年10月から開始しており，優れた初期臨床成績が得られている（神谷ら，第65回日本臨床眼科学会発表）．ただし，LASIKに比較して術後早期の裸眼視力の回復がやや遅い傾向があり，現在ではエネルギー設定や術後投薬の見直しを行って，早期回復が得られている．●Smallincisionlenticuleextraction（SMILE）SMILEはFLExをさらに改良した術式であり，フラップそのものを作製しない．したがって，角膜に対する侵襲はより少ないであろうと考えられる．まず，フラップに該当する辺縁に弧状切開を加え，FLExと同様にしてスパーテルを用いてレンチクル前面と後面を鈍的に.離する．その後，鑷子を用いて遊離したレンチクルを切開創より引き抜いて，最後に創間を洗浄して手術を終了する（図3）．FLExと比較してもフラップ作製に伴う角膜生体力学特性の低下やドライアイも起こりにくいことが理論的に期待されている．2011年Sekundoらは，48例91眼に対してSMILEを施行したところ，術後6カ月の時点での達成屈折度数が予測屈折度数の±0.5D以内が80.2％，±1.0D以内が95.6％であり，FLExと794あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012図3SMILE約60°の弧状切開創より遊離したレンチクルを引き抜く．同様にして高次収差の増加は少なく，93.7％の患者満足度が得られたと報告している4）．Shahらは，41例51眼に対してSMILEを施行し，術前屈折度数が.4.87±2.16Dから術後6カ月の時点で＋0.03±0.30Dへと改善し，予測屈折度数の±0.5D以内が91％，±1.0D以内が100％，裸眼視力0.8以上の割合が79％であったとしている5）．いずれの結果もノモグラムを使用せずに得られたものである．FLExと比較してドライアイの自覚・他覚的所見が有意に少ない点や予測性がわずかながらも良好である点に注目したい．フェムトセカンドレーザーを用いてどんなに正確にフラップを作ったとしても，フラップ作製そのものが屈折安定性やオキュラーサーフェスに何らかの影響を与えるリスクファクターとなり得るのかもしれない．自験例による検討でも，術後疼痛が有意に低下し，オキュラーサーフェスへの影響も少ないことが明らかになっている．従来の角膜屈折矯正手術と異なり，本術式はフラップレスサージェリーとしてのアドバンテージがあり，今後の普及が期待される．文献1）SekundoW,KunertK,RussmannCetal：Firstefficacyandsafetystudyoffemtosecondlenticuleextractionforthecorrectionofmyopia：six-monthresults.JCataractRefractSurg34：1513-1520,20082）BlumM,KunertK,SchroderMetal：Femtosecondlenticuleextractionforthecorrectionofmyopia：preliminary6-monthresults.GraefesArchClinExpOphthalmol248：1019-1027,20103）BlumM,KunertKS,EngelbrechtCetal：Femtosecondlenticuleextraction（FLEx）─Resultsafter12monthsinmyopicastigmatism.KlinMonblAugenheilkd227：961965,20104）SekundoW,KunertKS,BlumM：Smallincisioncornealrefractivesurgeryusingthesmallincisionlenticuleextraction（SMILE）procedureforthecorrectionofmyopiaandmyopicastigmatism：resultsofa6monthprospectivestudy.BrJOphthalmol95：335-339,20115）ShahR,ShahS,SenguptaS：Resultsofsmallincisionlenticuleextraction：All-in-onefemtosecondlaserrefractivesurgery.JCataractRefractSurg37：127-137,2011（72）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎310.強膜弁を作製しない眼内レンズ山根真門之園一明横浜市立大学附属市民総合医療センター支持部強膜内固定法眼内レンズ支持部強膜内固定法は煩雑な縫合を必要としない手術方法である．シンプルな手技で確実な眼内レンズ固定が可能であるが，従来の手術法とは大きく異なるので，事前に十分なシミュレーションを行うことが望ましい．水晶体支持組織のない無水晶体眼に対する眼内レンズ（IOL）挿入法はIOL縫着術が一般的であるが，近年IOL支持部を縫合することなく強膜内に固定する術式が報告されている1.3）．この術式は，毛様溝を通して眼外へIOL支持部を誘導し，強膜に作製したトンネル内に留置するものである．最初に報告されたGaborの方法では，25ゲージ硝子体鑷子にてIOL支持部を眼外へ引き出し，24ゲージ針で作製した強膜トンネルへ挿入するという方法であった．この方法では引き出した支持部を強膜トンネルに挿入することが技術的にむずかしかった．Agarwalの方法では強膜弁を作製してIOL支持部を覆う術式であり，比較的容易に行うことができる．しかし，フィブリン糊か縫合が必要な強膜弁を作製する術式は，シンプルであるというIOL支持部強膜内固定の最大の魅力を半減させてしまう．筆者らはGaborの原法に近い方法で，より低侵襲，簡便に行えるよう術式を改良した．無水晶体眼に対する手術の手順を以下に記載する．まず25ゲージシステムを用いて硝子体を切除する．支持部固定予定部位の結膜を切開し，角膜輪部に平行な長さ1.5mm程度の強膜半層切開を行う（図1）．強膜半層切開は水平に刺入したときに毛様溝へ至るよう，角膜輪部から約2mm離れた位置に作製する．4時，10時方向に強膜半層切開を作製したら1時方向の強角膜切開からインジェクターを用いてIOLを挿入する．この際前方支持部は虹彩上に置き，後方支持部は眼外に留める．続い強膜トンネル（2mm）強膜半層切開（1.5mm）1.5～2mm27ゲージ針図1強膜半層切開支持部の強膜トンネル内への挿入を容易にするために，角膜輪部に平行な長さ1.5mm程度の強膜半層切開を行う．図2眼内レンズ支持部の引き出し27ゲージ針に眼内レンズ支持部を挿入して眼外へ誘導する．図3眼内レンズ支持部の固定鑷子を用いて強膜トンネル内へ眼内レンズ支持部を挿入する．（69）あたらしい眼科Vol.29，No.6，20127910910-1810/12/\100/頁/JCOPYて27ゲージ針を強膜半層切開部から眼内に刺入し，内腔に前方支持部を挿入して眼外へ引き出す（図2）．この操作にはコツが必要で，まずIOLを挿入する強角膜創と支持部を眼外へ引き出す強膜半層切開部との位置関係が重要である．支持部のカーブをイメージして，引き出しやすい位置を見つける．IOLにより多少異なるが，両者が約90°程度離れている位置が適切である．27ゲージ針の内腔に支持部を挿入する際には角膜サイドポートから挿入した前.鑷子などにて誘導する必要がある．後方支持部もいったん虹彩上に挿入し，先行支持部と同様に眼外へ誘導する．続いて30ゲージ針を用いて強膜半層切開の端から角膜輪部に平行に長さ2mm程度の強膜トンネルを作製して，IOL支持部を挿入する（図3）．本術式は原法よりスモールゲージにて手術を行うため低侵襲であり，創からの房水漏出がほとんどないので，術後低眼圧の心配がないというメリットがある．また，IOL支持部を眼外へ引き出した部位と，強膜トンネルの間に強膜半層切開を作製することで，原法ではややむずかしかった強膜トンネルへの支持部挿入を容易にしている．IOL支持部は強膜トンネル内に挿入しているだけであるが，固定には問題がないと考える．鑷子などでIOL支持部を強膜トンネルに平行に引けば抜けるが，光学部をレンズフックなどで強く押しても支持部が抜けることはない．眼内レンズ支持部強膜内固定は現時点で従来の縫着術にとって代わるものではないかもしれないが，よりシンプルに行える術式として今後も発展していくと考えられる．通常のIOLは.内固定を前提に設計されているため，本術式では全長が足りず，引き伸ばした状態になってしまうという問題があり，術式の改良に加えて専用IOLの開発が望まれる．文献1）GaborSGB,PavlidisMM：Suturelessintrascleralposteriorchamberintraocularlensfixation.JCataractRefractSurg33：1851-1854,20072）AgarwalA,KumarDA,JacobSetal：Fibrineglue-assistedsuturelessposteriorchamberintraocularlensimplantationineyeswithdeficientposteriorcapsules.JCataractRefractSurg34：1433-1438,20083）小早川信一郎，松本直，権田恭広ほか：支持部を強膜内に固定する新しい眼内レンズ二次挿入術の早期成績．眼科手術23：125-130,20102012年4月作成

コンタクトレンズセミナー監修／小玉裕司渡邉潔糸井素純コンタクトレンズ基礎講座【ハードコンタクトレンズ編】336.コンタクトレンズ装用指導の実際（2）塩谷浩しおや眼科●ハードコンタクトレンズの装脱練習前号で解説したハードコンタクトレンズ（HCL）の装用指導前と装脱練習前の準備が終わってから装脱練習を開始する．患者がコンタクトレンズ（CL）メーカーの取り扱い説明書を事前に読んで装脱の仕方の概略を理解してきたことを確認し，レンズの装着の仕方，レンズのはずし方，レンズのずれの直し方の順に指導する．以下に一般的に行われていることと同様ではあるが，当クリニックで行っている装脱練習の実際について解説する．●レンズの装着の仕方（1）まず，ケースから取り出したレンズを，凹面を上にして利き手の人差し指の指先の腹にのせる．ここでレンズに異常がないかどうか確認する．（2）つぎに，鏡を見ながら利き手の中指でレンズを装着する眼の下眼瞼を下方に引き気味にして支え，残りの手の人差し指で，より大きく開瞼できるように上眼瞼を真上から上方に引きながら閉瞼しないように押さえる（図1）．（3）鏡を見ながら角膜が瞼裂の中央にくるようにコントロールし，レンズを角膜に近づけて，人差し指で角膜にそっと触れるような感覚で角膜の中央に装着する（図2）．このとき，顔が鏡と平行になるようにすることと，顔が下向きになり上目遣いにならないよう意識することを指導する．（4）レンズが角膜に装着した状態になっていることを自覚したら，ゆっくりと人差し指を角膜から離し，続いて利き手の中指を下眼瞼から離す．最後にレンズがずれないように注意しながら上眼瞼を押さえていた残りの手の人差し指を離す．（5）静かに瞬目をして，レンズが角膜上で動いていることを鏡で確認する．さらに見え方が裸眼（またはレンズ非装着眼）と比べて異なることを利用して，レンズが角膜の中央に確実に装着した状態であることを確認する．（67）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY図1レンズの装着の仕方図2レンズの装着の仕方●レンズのはずし方HCLの装用開始後に患者がレンズをはずすことができないような事態が生ずれば，レンズの装着そのものが危険なものとなってしまう．そのため装脱練習のなかで，レンズのはずし方は特に重要であり，確実に習得しなければならない技術である．当クリニックでは患者が安心して装着できるようにレンズのはずし方についてはあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012789図3レンズのはずし方：方法1図4レンズのはずし方：方法2図5レンズのずれの直し方2つの方法を練習し，それぞれの患者が使いこなしやすい方法を主として用いるように指導している．＜方法1＞（1）顔が鏡と平行になるように注意して，鏡を見ながら角膜が瞼裂の中央にくるようにコントロールし，レンズが角膜の中央に位置していることを確認する．（2）レンズより大きく瞼裂を開くように意識しながら，レンズをはずす眼と同じ側の人差し指を目尻に当て，それと同時にレンズを受け止めるために反対側の手のひらを顔の下に添える（図3）．（3）目尻に当てた人差し指で皮膚を耳側あるいは耳側のやや上方に引いて，テンションを加えたまま瞬目するとレンズがはずれる．（4）顔の下に添えた手のひらで落ちてくるレンズを受け止める．＜方法2＞（1）方法1の（1）と同様にしてレンズが角膜の中央に位置していることを確認する．（2）利き手の人差し指をレンズの位置の真下から下眼瞼に当て，レンズが下方にずれないように下眼瞼越しにレンズを固定する．（3）残りの手の人差し指を上眼瞼に当て，上方に引き気味にしながらいったん押さえ，つぎの動作で，そのまま押し下げて上眼瞼縁でレンズの上方のエッジを角膜からはがすようにしてレンズをはずす（図4）．（4）はずしたレンズは下眼瞼に付着している場合はそのまま取り出し，落下した場合にはあらかじめ下に敷いておいたハンカチやタオルで受け止める．●レンズのずれの直し方眼部への衝撃，急な大きい目線の移動によってレンズが角膜から球結膜にずれることがある．HCLの使用者がレンズのずれへ慌てずに対処できるように，レンズの装着の仕方とはずし方を習得したら装用中のレンズのずれの直し方を指導する．（1）まず，鏡を見ながらレンズがどの位置にずれたか確認する．（2）つぎに，レンズがずれた位置と反対方向に視線を移動する．このとき，顔は正面を向いたまま，視線を移動させる方向に手鏡をかざして鏡に映った眼を見るようにすると視線を固定しやすくなる（図5）．（3）ずれた位置にあるレンズを人差し指で固定し（鼻側と耳側にずれた場合はレンズを直接固定し，上方と下方にずれた場合は眼瞼越しに固定する），ゆっくりと視線をレンズの方向に戻し，レンズが角膜の中央に移動するようにする．手鏡を使う場合は，鏡に映る眼に視線を固定したまま，鏡を動かして視線をレンズの方向に戻す．どの位置にレンズがずれた場合も，基本的には同様の方法でレンズのずれに対処することができる．790あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（68）