0910-1810/11/\100/頁/JCOPY下の組織，病変の観察にも優れている．また，EDIがlinescanのみの撮影であるのに対し，rasterscan，cubescanが可能で，一定面積の走査ができるため比較的大きな病変であっても病変全体を見ることができたり，黄斑部以外の病変でも取り逃がしたりすることが少ない．従来のOCTと比べ白内障による影響も少ないとの報告もある．しかし，現在はまだ高侵達OCTは市販されておらず，筆者らもTopcon社から提供された試作機を用いている．この試作機はswept-sourceを使用していて，中心波長1,050nm，垂直方向の解像度は8μm，スキャンスピードは100,000A-scan/秒である．撮影方法は市販のSD-OCTと同様にlinescan，radialscan，rasterscan,cubescan（6×6mm，512×128A-scans）があり，走査長は最大12mm，またB-scan画像を最大5,096枚まで重ね合わせることによって，よりコントラストが高い画像を得ることも可能である．同時に眼底写真も撮影できるので，眼底上での正確な位置も把握可能である（図1）．Cubescanで撮影した画像は従来のSD-OCTと同様に三次元画像や冠状断でも観察することが可能である．撮影は無散瞳下でも可能であるが，筆者らはより鮮明な画像を得るために散瞳下で行うことが多い．II正視，近視の脈絡膜脈絡膜は4層構造をなしていて内側からBruch膜，2つの脈絡膜実質層，上脈絡膜層となっている．強度近視はじめに加齢黄斑変性やポリープ状脈絡膜血管症，脈絡膜腫瘍などの脈絡膜に所見のある疾患では脈絡膜観察が必須であり，従来はインドシアニングリーン蛍光造影検査（ICGA）が用いられてきた．しかし，ICGAは結果が二次元的であること，定量性に欠けること，検査が侵襲的であることなどの欠点があった．光干渉断層計（OCT）は保険収載されたことにより，多くの施設で採用され今や網膜画像診断には欠かせない器械となっている．これまで，OCTで診断できる疾患のメインは網膜疾患や緑内障であったが，近年，脈絡膜の非侵襲的，定量的観察にも用いられるようになった．それが，市販されているspectral-domainOCT（SDOCT）を用いたEDI（enhanceddepthimaging）や従来のOCTよりも長波長の光源を用いた高侵達OCTである．I高侵達OCTとはEDIが従来のSD-OCTを用い，上下反転した画像を得ることで脈絡膜を観察するのに対し，高侵達OCTは従来のOCTと比較して波長の長い光源（1,000?1,060nm）を用いることで組織への侵達度を高め脈絡膜を観察する．技術的な面からほとんどがswept-source方式を採用している．従来の波長840nmの光源を用いるtime-domainOCT（TD-OCT）やSD-OCTと比較して，組織への侵達度が高く脈絡膜だけでなく，網膜色素上皮（19）1239＊KaoriSayanagi：淀川キリスト教病院眼科〔別刷請求先〕佐柳香織：〒533-0032大阪市東淀川区淡路2-9-26淀川キリスト教病院眼科特集●黄斑疾患の病態解明に迫る光干渉断層計あたらしい眼科28（9）：1239?1242，2011近視，正常眼の脈絡膜OCT所見ChoroidalImagesObtainedbyHigh-PenetrationOCTinNormalandMyopicEyes佐柳香織＊1240あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（20）に観察ができるようになった．そのため脈絡膜厚を各機器に内蔵されたキャリパーを用いて正確に測定できるようになり，正常眼だけでなく，さまざまな疾患の脈絡膜厚が報告されるようになった．脈絡膜の構造に関しても今後は報告されると思われるが，現状では解像度が従来のOCTと比較して低いことや，血管走行のバリエーションが多く多数例の観察が必要であるためか，まだ報告はほとんどない．本稿でも以下は脈絡膜厚を中心に述べる．III正視，近視の脈絡膜厚これまで正視眼の脈絡膜厚は，組織学的検討により170?220μmとされてきた．Ramrattanらは生下時に200μm，90歳で80μmであるとしている2）．しかし，それらの検討は摘出眼でなされていること，組織の切片作製の際に組織が収縮する可能性があることから生体眼眼では病理所見上，脈絡膜血管の閉塞や消失，線維組織への置換が生じ，正視眼と比較して脈絡膜が菲薄化するといわれている．動物モデルでは脈絡膜毛細血管板の密度や血管径が低下し，種々の造影検査では脈絡膜循環の低下も証明されている．従来のOCTでも強度近視で網脈絡膜萎縮が高度な症例では脈絡膜を鮮明に描出でき，脈絡膜の菲薄化も観察できた．Ikunoらは近視性脈絡膜新生血管の患眼と健眼での脈絡膜をSD-OCTを用いた通常の撮影方法で得られた画像で比較し，患眼の黄斑下と黄斑1.5mm下方の脈絡膜厚は健眼と比較して優位に薄いことを報告している1）．しかし，正視眼や強度近視でも萎縮がないあるいは軽度な症例では，従来のOCTでは脈絡膜のごく浅い部分までしか観察できない．EDIや高侵達OCTの出現により，そのような症例においても強膜脈絡膜境界まで鮮明図1撮影した結果画面本試作機はTopcon社製の市販SD-OCTとほぼ同じ仕様である．左にHP-OCT，右に眼底写真が表示される．症例は37歳，正視眼である．（21）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111241と報告している9）．最近では基準点での測定だけでなく，網膜厚と同様に脈絡膜厚のthicknessmapの作成も可能になってきた．筆者らも初代の高侵達OCTならびに試作ソフトウェアを用いて正視，近視だけでなく，さまざまな疾患でETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）型の脈絡膜厚マップを作成した．その結果でもやはり鼻側脈絡膜は耳側よりも薄くなっていた．筆者らのグループでは高侵達OCT（波長1,060nm）を用いてでの正確な脈絡膜厚かどうか疑問であった．OCTを用いた脈絡膜厚は網膜色素上皮から強膜脈絡膜境界までの長さを指し，通常は機器に内蔵されたキャリパーを用いてマニュアルで測定する（図2）．最初にOCTで測定した正視眼の脈絡膜厚を報告したのはSpaideらで，EDIを用い黄斑下脈絡膜厚を測定，その厚さは287±76μmで年齢と負の相関にあると報告した3）．ManjinathらはSD-OCTの新しいソフトウェアを用いて画像を反転させずに測定し，黄斑下脈絡膜厚は272±81μmで年齢と負の相関を示したと報告した4）．高侵達OCTを用いた報告では，Ikunoらが1,060nmの波長を用いて測定し354±111μmで年齢と相関がある5），Esmaeelpourらが同じく1,060nmの波長で341±95μmで眼軸長，年齢，性別のいずれとも相関はなし6），Hirataらは同様に191.5±74.2μmで眼軸長と年齢と相関がある7），とそれぞれ報告している．近視眼ではFujiwaraらがEDIで測定し，厚さは93.2±62.5μmで年齢，等価球面値，近視性脈絡膜新生血管の既往の有無と負の相関を示していると報告した8）．高侵達OCTではDrexlerらのグループが1,060nmの波長で213±58μmで眼軸長と負の相関を示すと報告している（遠視眼は358±96μm）6）．どちらの報告でも近視眼の脈絡膜厚は正視眼と比較し有意に薄かった．部位別の脈絡膜厚は，いずれの報告でも正視，近視にかかわらず耳側が厚く鼻側が薄いとされている．Ikunoらは上下の比較もしており，下側が有意に上側より薄い図2脈絡膜厚測定脈絡膜厚は網膜色素上皮から強膜脈絡膜境界までと通常定義される．現在は器械に内蔵されたキャリパーを用いて測定することが多い．図3正視眼のHD?OCT像上が37歳（図1と同症例），下が78歳である．脈絡膜厚が下の症例では上の症例より薄くなっているのがわかる．網膜厚はほぼ同じである．図4近視眼のHD?OCT像上が18歳，下が54歳である．年齢が上がると脈絡膜厚が薄くなるのがわかる．また図2の正視と比較しても脈絡膜が薄いのがわかる．1242あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（22）らに高まればICGAの代わりとして非侵襲的な脈絡膜循環の評価ができるかもしれない．謝辞：最後に初代高侵達OCT（筑波モデル）ならびに三次元構築ソフトをご提供いただいた筑波大学安野嘉晃先生，第二代高侵達OCT（トプコンモデル）をご提供いただいた株式会社トプコン，症例提供と今回の執筆にあたりご指導下さった生野恭司先生，OCTを撮影して下さった城友香理先生に心から感謝いたします．文献1）IkunoY,JoY,HamasakiT,TanoY：Ocularriskfactorsforchoroidalneovascularizationinpathologicmyopia.InvestOphthalmolVisSci51：3721-3725,20102）RamrattanRS,vanderSchaftTL,MooyCMetal：MorphometricanalisisofBruch’smembrane,thechoriocapillaris,andthechoroidinaging.InvestOphthalmolVisSci35：2857-2864,19943）MargolisR,SpaideRF：Apilotstudyofenhanceddepthimagingopticalcoherencetomographyofthechoroidinnormaleyes.AmJOphthalmol147：811-815,20094）ManjunathV,TahaM,FujimotoJGetal：ChoroidalthicknessinnormaleyesmeasuredusingCirrusHDopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol150：325-329,20105）IkunoY,KawaguchiK,NouchiTetal：ChoroidalthicknessinhealthyJapanesesubjects.InvestOphthalmolVisSci51：2173-2176,20106）EsmaeelpourM,PovazayB,HermannBetal：Threedimensional1,060nmOCT：Choroidalthicknessmapsinnormalsandimprovedposteriorsegmentvisualizationincatarastpatients.InvestOphthalmolVisSci,inpress7）HirataM,TsujikawaA,MatsumotoAetal：Macularchoroidalthicknessandvolumeinnormalsubjectsmeasuredbyswept-sourceopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci,inpress8）FujiwaraT,ImamuraY,MargolisRetal：Enhanceddepthimagingopticalcoherencetomographyofthechoroidinhighlymyopiceyes.AmJOphthalmol148：445-450,20099）IkunoY,TanoY：Retinalandchoroidalbiometryinhighlymyopiceyeswithspectral-domainopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci50：3876-3880,200910）IkunoY,MarukoI,YasunoYetal：Reproducibilityofretinalandchoroidalthicknessmeasurementsinenganceddepthimagingandhigh-penetrationopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci52：5536-5540,2011強度近視6眼（平均等価球面値?9.6±2.3D，平均眼軸長27.4±1.3mm）と正視10眼のETDRS脈絡膜厚マップを作成した．作成は高侵達OCTのrasterscanで撮影後，網膜色素上皮層と脈絡膜強膜境界と思われるlineをマニュアルでトレースし，試作ソフトウェアを用いてマップを作成した．強度近視眼の中心6mm円内の脈絡膜体積は6.3±2.3mm3であり，正視眼8.3±2.2mm3より有意に小さいものであった．中心窩脈絡膜厚は286±120μm．3mm円鼻側は268±120μm，上側が297±112μm，耳側が294±113μm，下側が295±116μmで耳側と上側は正視眼と比較して有意に短いものであった．6mm円鼻側は229±99μm，上側は307±110μm，耳側は296±103μm，下側は298±107μmで，耳側，鼻側，下側は有意に正視眼より短いものであった．この試みは他のいくつかのグループでもなされている6,7）．脈絡膜厚測定の問題点として，網膜厚測定と異なり，網膜色素上皮から強膜脈絡膜境界までをマニュアルでトレースする必要があるため，正確性，再現性に欠ける可能性があった．しかしIkunoらはマニュアルによる測定であっても，EDI，高侵達OCTのいずれも高い再現性を示すことを報告し，またEDIと高侵達OCTで測定した脈絡膜厚に高い相関関係があることも示している10）．この報告から，おそらくマニュアル測定であっても正確性，再現性に問題がないことが推察されるが，今後，自動測定が可能になればさらに便利で有用になると思われる．おわりに脈絡膜厚の意義に関してはいまだ不明な点が多い．個体によるバリエーションが大きいこと，厚さを変化させる要因が多岐にわたると考えられることのためである．しかし，加齢黄斑変性や中心性漿液性脈絡網膜症，原田病などいくつかの疾患と関連があること，また治療によって脈絡膜厚が変化することが報告されていることから，今後は疾患のリスクファクターや治療のバロメーターとして使用できる可能性がある．特に脈絡膜厚マップの作成に時間がかからなくなれば適応疾患も広がると考えられる．また，冠状断像に関しても，今後解像度がさ
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近視，正常眼の脈絡膜OCT所見
2011年9月30日 金曜日硝子体手術前後の視細胞OCT所見
2011年9月30日 金曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY過去にはさまざまな視力予後因子が報告されている．黄斑上膜に関して例をあげれば黄斑浮腫，手術までの期間，術前視力など，黄斑円孔に関しては円孔径，ステージ，年齢，瞭眼の視力などである．また硝子体手術の進歩に伴い内境界膜（ILM）?離といった手術手技やILM染色の種類なども視力予後に関連する因子として報告された．しかし，OCTの普及に伴い網膜構造そのものを画像化することが可能となり，近年ではOCTを用いた評価が相次いだ．当初は中心窩網膜厚や閉鎖形態などが視力に関与するという報告であったが，time-domainOCT（TD-OCT），spectral-domainOCT（SD-OCT）とOCTの高解像度化が進むにつれて，視細胞内節外節接合部（IS/OSjunction）の形態が視力に大きく影響するということが共通の認識となってきた．II黄斑上膜1.術前OCTから推測する術後視力Michalewskiらは黄斑上膜症例においてSD-OCTを用いて中心窩網膜厚や中心窩陥凹の有無，視細胞層の形態などいくつかのパラメータと視力との関連について報告した．その結果，視細胞層の形態が特に重要な予測因子であると結論づけた1）．この報告はSD-OCTを用いて視細胞層の形態が視力に強く関与することを確認した大変意義あるものであったが，実際に硝子体手術を施行した黄斑上膜症例に対する術後視力に影響する因子に関はじめに光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）に代表される画像診断機器の進歩は近年目覚ましい．最近では，黄斑疾患の診断や治療効果の判断に使用されるのみならず，術後視機能を予測する指標としてOCTが用いられるようになってきている．画像の高解像度化に伴い，視力に大きく関与すると思われる視細胞層の形態がOCTにて明瞭に描出できるようになったからである．本稿では，黄斑上膜や黄斑円孔に代表される黄斑疾患における硝子体手術前後の視細胞OCT所見と視力との関連について，最近の知見を交えて述べたい．I硝子体手術と視力予後硝子体手術は1970年代に考案されて以来，網膜硝子体疾患治療の中枢を担ってきた．近年では，器具や術式のさらなる進歩により，小切開硝子体手術（microincisionvitrectomysurgery：MIVS）が低侵襲かつ安全性の高い治療として台頭しつつある．特に，術後視機能が向上することを目的とする黄斑疾患において，MIVSは非常に良い適応であると考えられる．しかしながら，MIVSにより良好な経過をたどった症例でも，十分な術後視力を得られないことをわれわれはしばしば経験する．それはなぜなのか，黄斑疾患に対する硝子体手術が普及した頃から現在に至るまで視力予後因子の追究は大きなテーマであった．（11）1231＊MaikoInoue&KazuakiKadonosono：横浜市立大学附属市民総合医療センター眼科〔別刷請求先〕井上麻衣子：〒232-0024横浜市南区浦舟町4-57横浜市立大学附属市民総合医療センター眼科特集●黄斑疾患の病態解明に迫る光干渉断層計あたらしい眼科28（9）：1231?1237，2011硝子体手術前後の視細胞OCT所見EvaluationofPhotoreceptorLayerUsingOCTbeforeandafterMicroincisionVitrectomySurgery井上麻衣子＊門之園一明＊1232あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（12）をもたず，SD-OCT所見のなかではIS/OSjunctionの形態のみが有意に視力予後に関わることが明らかになった．しかし，術前IS/OSjunctionの形態を整，不整の2グループに分けて，それぞれの偽黄斑円孔，網膜内?胞様変化を有する割合について検討したところ，IS/OSjunctionが不整である群で網膜内?胞様変化を有する症例が有意に多かった．つまり，黄斑上膜による網膜牽引により視細胞層の形態悪化と同時に網膜内?胞様変化も生じている可能性が高いと考えられる．逆に，IS/OSjunctionの形態が整であっても，網膜内?胞様変化が存在すればIS/OSjunctionの形態に支障をきたす前段階である可能性があり，そのような症例に対しては，早期の硝子体手術を予定するのがよいのかもしれない（図2）．2.術後の視細胞OCT所見前項では術前の視細胞層所見で視力予後が予測できるしては不明であった．実際の臨床の場では術前検査所見のみで術後経過の予測まで患者に説明する必要があるため，術前OCTを用いた術後視力の予後因子の検討は非常に重要なことであると考えられる．そこで筆者らは術前SD-OCT所見を用いて黄斑上膜の視力予後因子について検討した2）．特発性黄斑上膜患者45例45眼を対象に，術前視力・白内障の程度・SDOCT所見（IS/OSjunctionの形態，中心窩網膜厚，偽黄斑円孔の有無，網膜内?胞様変化の有無）とMIVS術後1年の視力・視力改善度について重回帰分析にて検討した．その結果，IS/OSjunctionの形態と術前視力が術後1年の視力と強い相関を認めた．つまり，術前IS/OSjunctionの形態が整であり，術前視力が良いほど術後視力が良好であるという結果になった（図1）．過去には大きな偽黄斑円孔や?胞様変化を有する症例は視力改善を得にくいとも言われているが，今回の筆者らの検討ではこれらの因子は術後視力には有意な相関性図1特発性黄斑上膜症例左：78歳，男性．術前視力（0.6）．黄斑上膜の牽引により中心窩の陥凹は消失している．IS/OSjunctionは整に配列している．右：術後1年．視力（1.2）に改善．中心窩の形態はほぼ回復している．IS/OSjunctionは整を保っている．（13）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111233ったものの，術後1年までに全例が整に回復した（図3）．一方，術前IS/OSjunctionが不整であった症例は，術後1年を通じて全例が不整なままであり，術前IS/OSjunctionが整である症例と比較して有意に術後視力・視力改善度は不良であった（図4，5）．つまり筆者らの研究が示唆することは，術前IS/OSjunctionの形態が，可能性を示した．それでは黄斑上膜術後の視細胞層の変化はどうなるのであろうか．2009年にMitamuraらは，IS/OSjunctionの経時的変化を示し，術後経過が長くなるほどIS/OSjunctionの形態が良好となる症例の割合が増えていき，そのような症例ほど視力が有意に良好であったと報告した3）．また，SuhらはIS/OSjunctionの形態が術後に悪化することがあり，術後の視力回復を妨げると述べており，術後IS/OSjunction形態が視力に重要であるという見解を示した4）．しかし，これらの検討はTD-OCTを用いて行われており，IS/OSjunctionの形態がはっきり同定できない症例も存在するという問題点があった．筆者らは，前述した特発性黄斑上膜症例45例45眼においてSD-OCTを用いてIS/OSjunctionの術後形態の変化をプロスペクティブに検討した5）．45眼中34眼が術前IS/OSjunctionが整であり，残る11眼が不整であった．術前IS/OSjunctionが整である症例は，術後一過性にIS/OSjunctionが不整となった症例が約半数あ術前術後3カ月術後6カ月術後12カ月図3術後SD?OCT所見（術前IS/OSjunction：整）71歳，男性．術前視力（0.4）．術前IS/OSjunctionは整に配列している（矢印）．MIVS施行後3カ月，6カ月では一時的なIS/OSjunctionの途絶を認めた（矢頭）が，術後12カ月では整に回復した（矢印）．視力（1.2）に改善した．（文献5より）図2IS/OSjunctionの不整を認めた特発性黄斑上膜症例上：68歳，女性の術前SD-OCT．術前視力（0.4）．網膜内?胞様変化（＊）とIS/OSjunctionの不整（矢頭）を認める．下：術後1年のSD-OCT．黄斑上膜は除去され，網膜内?胞様変化は改善しているもののIS/OSjunctionの不整は残存している．視力（0.4）と不変であった．1234あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（14）牽引ですでに視細胞が不可逆的変化を起こしており，それ故，術後の視力改善度が劣ると思われた．つまり，IS/OSjunctionの術後一過性変化は術後視力と関連性はなく，術後視力・視力改善度に影響するのはむしろ術前のIS/OSjunctionの形態であると考えられた．しかし，黄斑上膜・ILM?離などの術中操作の際に，術後視力にも影響を与えるほどの視細胞層の不可逆的変化をひき起こす可能性も否定はできない．そのような場合，術前OCTにて術後視力が良好であると予測できても実際には視力改善を得られない可能性もある．手術器具や可視化技術の向上，照明系の進歩などによりMIVSを会得する眼科医は今後もますます増加していくと思われるが，安定した手術操作こそが術後視力を最大限にひき出すためには何よりも大事なことであると考える．III黄斑円孔術後の視細胞OCT所見OCTの普及以来，黄斑円孔においても黄斑上膜と同様に視細胞層が視力と関連するという報告が相次いだ．2004年，Kitayaらは黄斑円孔術後の視細胞層を整，不整に分類し，術後視力良好なグループにおいて術後視細胞層が整である割合が有意に高かったと報告した6）．さらに，Haritoglouらは中心窩の形態，中心窩網膜厚，神経線維層厚などのOCTパラメータと術後視力との相関を検討し，視細胞層の形態のみが唯一術後視力と相関があったと結論づけた7）．術後1年におけるIS/OSjunctionの形態を反映していたということである．推察ではあるが，術前のIS/OSjunctionの形態が整である症例において，一部に観察された術後IS/OSjunctionの一過性変化は術後炎症に伴う可逆的変化であると思われ，その変化自体が術後視力に影響するものではないと考えられた．一方で，術前IS/OSjunctionが不整である症例は，黄斑上膜による術前術後3カ月術後6カ月術後12カ月図4術後SD?OCT所見（術前IS/OSjunction：不整）52歳，男性．術前視力（0.5）．網膜内浮腫を認め，術前IS/OSjunctionは不整である．MIVS施行後12カ月の経過にてもIS/OSjunctionの不整は残存しており，術後視力も（0.7）にとどまっている．（文献5より）術前術後3カ月術後6カ月術後12カ月1.21.00.50.3小数視力（対数表示）＊＊＊：IS/OS整群：IS/OS不整群＊p＜0.01図5術前IS/OSjunctionの形態別の視力の推移両群ともに術前と比較して，術後視力の有意な改善を認めた．術前IS/OSjunction整群と不整群は，術前視力の有意差は認めなかったものの，術後視力はIS/OSjunction整群で有意に良好であった．（文献5より）（15）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111235射層であり，TD-OCTでは同定困難である．Wakabayashiらは，SD-OCTを用いて黄斑円孔術後のELMとIS/OSjunctionの変化を検討している10）．彼らは，黄斑円孔術後の変化においてELMの回復が，IS/OSjunctionの回復に先駆けて起こり，術後3カ月におけるさらに，BabaらはTD-OCTを用いて黄斑円孔術後の視細胞層と視力との関連を経時的に検討し，術後経過が長くなるほどIS/OSjunctionが整となる割合が増加し，術後3，6カ月においてIS/OSjunctionが整である症例ほど術後視力が有意に良好であったと報告した8）．この報告により，黄斑円孔術後のIS/OSjunctionが術後経過とともに回復していくことが示された．その後SD-OCTの登場に伴い，IS/OSjunctionの定量的評価が試みられるようになった．筆者らは黄斑円孔術後1年以上経過観察可能であった53例54眼を対象に，術後1年での視力と，IS/OSjunctionの欠損長・欠損面積との関係について検討した．その結果，これらの間に負の相関があることを報告した9）（図6）．つまり，術後1年でのIS/OSjunctionの欠損が大きいほど，術後視力も悪い傾向にあった（図7）．近年ではより詳細な網膜層構造の解析が進み，外境界膜（ELM）の存在がクローズアップされるようになった．ELMは外顆粒層の直下に位置する一層の中等度反050100150200250300IS/OSjunction欠損長（μm）1.00.80.40.20.1小数視力（対数表示）p＜0.01図6術後1年におけるIS/OSjunction欠損長と視力の相関（文献9より）術前術後1年図7黄斑円孔術後のIS/OSjunctionの変化左：59歳，女性．術前視力（0.1）．Gass分類Stage3黄斑円孔を認めた．この症例にMIVSを施行した．術後1年で視力（1.0）に改善．IS/OSjunctionの形態は回復し，欠損を認めない．右：59歳，女性．術前視力（0.1）．左の症例と同様にGass分類Stage3黄斑円孔を認めた．この症例にMIVSを施行したが，術後1年で視力（0.4）にとどまった．IS/OSjunctionの欠損（235μm）を認めた．1236あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（16）にすでにIS/OSjunctionの不整を認めている症例でも術後視力は有意に改善した．視細胞層の完全回復には至らなくても黄斑上膜の牽引が除去されることで，ある程度の機能回復を認めることが示唆される．当院では現在，明らかに黄斑上膜を認めれば視力が比較的良好でもIS/OSjunctionの形態が悪化する前に手術を施行するようにしているが，IS/OSjunctionの形態がすでに悪化している症例でも積極的に手術を行うことが推奨される．Wakabayashiらの黄斑円孔の検討においても，手術までの期間が長く円孔径が大きかった症例が，ELM，IS/OSjunctionの回復を得られなかったと述べている．円孔径が大きい症例は円孔の閉鎖が得られても視細胞層が回復せずにグリア細胞に置き換わるため，視力改善に至らないためであると思われる（図8）．また，筆者らの検討でも術後IS/OSjunctionの欠損が大きかった症例ELM回復が術後1年の視力と強い相関があったと結論づけた．黄斑円孔術後早期のELMの再構築がその後のIS/OSjunctionの回復につながり，良好な視力を得るうえで重要であることが示された．IV黄斑疾患に対する手術時期II，III章では特発性黄斑上膜・黄斑円孔術後の視細胞層の変化について文献を交えて述べてきた．両疾患に共通することは硝子体手術後のIS/OSjunctionがすべての症例において回復するわけではないということである．黄斑上膜に対する筆者らの検討でも45眼中11眼（24％）が術前よりIS/OSjunctionが不整であり，術後1年の経過でもIS/OSjunctionの完全な回復を得られなかったが，理由の一つとして発症から手術までの期間が長く，長期にわたり黄斑上膜による網膜への牽引力がかかっていたためと考えられる．しかしながら，初診時図8黄斑円孔術後にELM，IS/OSjunctionの回復を認めなかった症例68歳，女性．術前視力（0.09）．Gass分類Stage3黄斑円孔を認め，円孔径1,136μmであった．この症例にMIVSを施行したところ，円孔の閉鎖を認めたが，ELM，IS/OSjunctionの回復は認めず，術後視力も（0.1）にとどまった．あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111237は術前の円孔径が大きい傾向にあった．そのため，診断がつけば比較的早期に手術を予定するのが良好な視力予後につながるだろう．術後視力の予測と同時に手術時期の適切な判断にもOCTは有用である．おわりに以上，SD-OCTを中心に黄斑疾患における硝子体手術前後のOCT所見について解説した．OCTを用いることで硝子体手術前後の視細胞層の形態変化が詳細に観察できるようになり，術後視力の予測が可能になった．また，IS/OSjunctionの形態を診断することで，患者・家族への説明や手術適応の判断にも役立てることができる．今後，OCTの精度が向上することは間違いなく，さらなる病態解明が期待されるが，視細胞層が視機能評価の指標になることはゆるぎないものであろう．文献1）MichalewskiJ,MichalewskaZ,CisieckiSetal：Morphologicallyfunctionalcorrelationsofmacularpathologyconnectedwithepiretinalmembraneformationinspectralopticalcoherencetomography（SOCT）.GraefesArchClinExpOphthalmol245：1623-1631,20072）InoueM,MoritaS,WatanabeYetal：Preoperativeinnersegment/outersegmentjunctioninspectral-domainopticalcoherencetomographyasaprognosticfactorinepiretinalmembranesurgery.Retina31：1366-1372,20113）MitamuraY,HiranoK,BabaTetal：Correlationofvisualrecoverywithpresenceofphotoreceptorinner/outersegmentjunctioninopticalcoherenceimagesafterepiretinalmembranesurgery.BrJOphthalmol93：171-175,20094）SuhMH,SeoJM,ParkKHetal：Associationsbetweenmacularfindingsbyopticalcoherencetomographyandvisualoutcomesafterepiretinalmembraneremoval.AmJOphthalmol147：473-480e3.,20095）InoueM,MoritaS,WatanabeYetal：Innersegment/outersegmentjunctionassessedbyspectral-domainopticalcoherencetomographyinpatientswithidiopathicepiretinalmembrane.AmJOphthalmol150：834-839,20106）KitayaN,HikichiT,KagokawaHetal：Irregularityofphotoreceptorlayeraftersuccessfulmacularholesurgerypreventsvisualacuityimprovement.AmJOphthalmol138：308-310,20047）HaritoglouC,NeubauerAS,ReinigerIWetal：Longtermfunctionaloutcomeofmacularholesurgerycorrelatedtoopticalcoherencetomographymeasurements.ClinExperimentOphthalmol35：208-213,20078）BabaT,YamamotoS,AraiMetal：Correlationofvisualrecoveryandpresenceofphotoreceptorinner/outersegmentjunctioninopticalcoherenceimagesaftersuccessfulmacularholerepair.Retina28：453-458,20089）InoueM,WatanabeY,ArakawaAetal：Spectral-domainopticalcoherencetomographyimagesofinner/outersegmentjunctionsandmacularholesurgeryoutcomes.GraefesArchClinExpOphthalmol247：325-330,200910）WakabayashiT,FujiwaraM,SakaguchiHetal：Fovealmicrostructureandvisualacuityinsurgicallyclosedmacularholes：spectral-domainopticalcoherencetomographicanalysis.Ophthalmology117：1815-1824,2010（17）
黄斑疾患における視細胞とOCT所見
2011年9月30日 金曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPYに中等度の反射ラインとして見えるようになった．さらにIS/OSと網膜色素上皮（RPE）の間に，もう1本の反射ラインが描出されるようになった．UltrahighresolutionOCTなどの研究により，このラインは錐体外節の先端（coneoutersegmenttip：COST）に相当すると考えられている（図1）1）．哺乳類では錐体の長さは杆体の長さの半分である．このために，錐体の先端では反射ラインが生じるのであろう．錐体の分布を考えると，COSTが黄斑で鮮明であることが理解できる．本稿では，さまざまな黄斑疾患における視細胞の基本病態を，症例をあげながら解説する．はじめに黄斑疾患を視細胞レベルで評価できるようになったのは，光干渉断層計（OCT）の発達に負うところが大きい．視細胞外節は光を電気信号に変換する部位で，いわば視力の根源にあたる．視細胞先端部は内節と外節からなっている．内節はミトコンドリアに富んでいるが，光受容体ではない．外節は円板を多数重ねた円筒形である．OCTの測定光は外節で強い反射波を発生する．これがIS/OS（視細胞内節外節接合部）とよばれる高反射ラインとして描出される．Spectral-domainOCT（SD-OCT）では，IS/OSに加えて外境界膜がIS/OSラインの前方（3）1223＊ShojiKishi：群馬大学大学院医学系研究科病態循環再生学講座眼科学分野〔別刷請求先〕岸章治：〒371-8511前橋市昭和町3-39-15群馬大学大学院医学系研究科病態循環再生学講座眼科学分野特集●黄斑疾患の病態解明に迫る光干渉断層計あたらしい眼科28（9）：1223?1230，2011黄斑疾患における視細胞とOCT所見OpticalCoherenceTomographyofPhotoreceptorsinMacularDisease岸章治＊????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????図1黄斑部視細胞のOCT像と組織学的対応1224あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（4）al）される．このため，障害が外節レベルであれば自然修復が可能と考えられる．筆者らは中心暗点を訴える患者で，OCTで外節から視細胞層に中程度の反射塊が見られ，暗点の消失とともにOCTが正常化した例を数例経験している2）．両眼性のこともある．原因は特定できないが，外節の消耗やウイルス感染が関係しているかもしれない．II不可逆的な外節の欠損1.特発性「見ようとする文字が見えない」というのが代表的な訴えである．症例は41歳，男性である（図3）．OCTでは中心窩にIS/OSの微小欠損があるが，検眼鏡では一見，正常である．3年間経過観察しているが変化はない．ロンドンのグループはこのような例をmacularmicroholeとして報告している3）が，特発性黄斑円孔とは無関係で，原因も不明である．現在，数多くの黄斑病態が中心窩のIS/OSの欠損を起こすことがわかっており，macularmicroholeが独立した疾患単位であるか不明である．2.続発性非常に多い．代表的な原疾患としては①中心性漿液性I可逆的な外節破壊症例は21歳，男性例で，5日前に片眼で見たところ，「右の視界の中心とそのまわりがにじんで見える」という訴えであった．コンピュータゲームの既往はない．視力は1.0pであった．患眼の中心窩には黄色顆粒があった（図2）．OCTでは中心窩でIS/OSが途切れており，外節層は淡い反射物質に置換されていた．特に処置はせず，1カ月後には暗点は消失し，OCTでもIS/OSは正常化していた．外節は生理的にその先端がRPEにより貪食され，その一方で内節側から新しい外節が作られ，杆体では約10日，錐体ではそれより長い時間をかけて，刷新（renew図2可逆的な外節破壊（21歳，男性）カラー眼底（上）：中心窩に黄色顆粒がある．OCT（中）：初診時．IS/OSの破壊がある．下：1カ月後．IS/OSは正常化した．図3不可逆的な外節微小欠損（41歳，男性）カラー眼底（上）：黄斑は正常である．OCT（下）：中心窩にIS/OSの微小欠損がある．原因は不明（特発性）．（5）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111225視力も回復する．OCTでは外節の破壊があるが視力回復とともにIS/OSが復活する4）．症例は41歳の女性である．5日前から右眼の中心部が，灰色がかって見えることに気づいた．その後，徐々に周辺部も斑状に見えにくいところが多数出現した．カラー眼底では中心窩周囲に淡い白斑が散在している．Humphrey視野では中心暗点とMariotte盲点の拡大がある．視力0.9．OCTでは灰白斑部で外節が破壊されており，IS/OSがそこで途切れている（図5）．本例は1カ月後にはIS/OSが修復され，暗点も消失した．2.AZOOR（acutezonaloccultouterretinopathy）若年女性の片眼あるいは両眼に好発し，光視症を伴う急激な視野欠損を特徴とする．視野欠損の多くはMariotte盲点の拡大という形をとる．そのため視力は良好なことが多いが，黄斑部を含むと0.1以下に低下する．筆者らは，本症は視細胞外節の欠損が一次病変であることをOCTで明らかにした5）．新鮮例では検眼鏡的には異常がないので，球後視神経炎に間違われることがある．視野欠損領域に一致してIS/OSの欠損があることが診断の決め手になる．多局所網膜電図（mfERG）でも視野脈絡網膜症（CSC），②裂孔原性網膜?離，③黄斑円孔，④糖尿病黄斑浮腫，④加齢黄斑変性がある．①，②では?離の遷延化により視細胞のアポトーシスが起こる．黄斑円孔では硝子体牽引が外境界膜まで波及し，外層円孔の原因になる．自然治癒したCSCや黄斑円孔は特発性の外節欠損と鑑別がむずかしい．症例は70歳の男性である．2カ月前から左眼が歪んで見えるということで紹介された．視力は（0.4）である．黄斑部はよく見ると萎縮があり，OCTでは黄斑一帯にIS/OS欠損と中心窩で視細胞層の菲薄化があった（図4）．眼底自発蛍光ではIS/OS欠損部で網膜色素上皮の輝度が上昇していた．陳旧性のCSCを疑い病歴を再度聴取したところ，20年前に見づらくなったことがあったという．III炎症による外節破壊1.MEWDS（multipleevanescentwhitedotsyndrome）近視眼の若年女性に好発し急激な視力低下と虫食い状の暗点，そしてMariotte盲点の拡大を特徴とする．眼底に円形の白斑が多発するが，1カ月ほどで自然消退し図4続発性外節欠損（70歳，男性）左眼の歪みが主訴（視力0.4）．カラー眼底（左）：黄斑に軽度萎縮あり．OCT（下）では黄斑一帯（破線）に外節の欠損がある．眼底自発蛍光（上）では黄斑一帯が過蛍光になっており，陳旧性の中心性漿液性脈絡網膜症が疑われた．1226あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（6）図5MEWDS（41歳，女性）カラー眼底（上左）：後極一帯に淡い白斑が散在している．OCT（下）では白斑に一致してIS/OSの破綻がある．視野（上右）は中心暗点とMariotte盲点の拡大がある．視力0.9．ODOSOSOD図6AZOOR（22歳，女性）カラー眼底（下左）は正常だが，右眼の視野はMariotte盲点の拡大がある（上左）．それに一致してmfERGで振幅の低下がある（上右）．OCT（下右）でも視野欠損に一致したIS/OSの輝度の低下とCOSTの消失がある．（7）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111227節がRPEから離れているため，RPEによる貪食と消化ができない．このため外節が伸びてきて氷柱のようになることがある6）．漿液性?離が遷延すると，視細胞のアポトーシスが起こり，外節は脱落し，網膜も菲薄化する．症例は47歳，男性である．初診の2年前と9カ月前にCSCが発症し，近医で経過観察していた．2週間前に再発したため紹介された．主訴は「右眼がぼやける，白く残像が残る」であった．矯正視力は1.2．黄斑に漿液性網膜?離があった．蛍光造影で黄斑上方アーケード付近に漏出点があり，光凝固を行った．2カ月後のOCTは伸長した外節がRPEに接しており，卵黄様黄斑ジストロフィに類似している．それから9カ月後のOCTでは漿液性?離と外節物質は吸収されている（図7）．欠損に一致した応答密度の低下がある．症例は22歳，女性．3週間前に右眼の耳側が突然見えなくなった．Mariotte盲点の拡大あり．近医で球後視神経炎を疑われ紹介された．視力は両眼1.2（?2.5D）．眼底はまったく正常であるが，OCT水平断で乳頭鼻側にIS/OSの反射低下と第3のラインの欠損がある（図6）．IS/OSラインはtime-domainOCTでは欠損として見えたが，SD-OCTでは低反射ながらある程度保たれているのが観察された．mfERGでは，IS/OSが低反射になった部位で振幅が低下している．IV外節の伸長CSCでは網膜?離が閉鎖腔であるため，外節とRPE間のレチノイドサイクルは維持される．このため裂孔原性網膜?離と異なり，視機能が維持される．しかし，外図7中心性漿液性脈絡網膜症（47歳，男性）再発性である．カラー眼底（上左）：黄斑に漿液性?離（矢印）がある．フルオレセイン蛍光造影（下左）ではアーケードの内側に2カ所，蛍光漏出点がある．OCT（上）：光凝固2カ月．伸長した外節がRPEに接着して，一見Best病に類似している．OCT（下）：その9カ月後には漿液性?離と外節物質は消失した．1228あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（8）化の障害による「視細胞外節蓄積病」と考えられる．症例は76歳，女性である．半年前から左眼の視力低下．白い壁を見ると丸い楕円が見えた．初診（2009.4.30）左眼視力は0.9であった．右眼は1.2．左眼黄斑に卵黄物質の貯留があった．網膜電図（ERG）は正常，EOGではL/D比の低下があった．蛍光造影では漿液性?離が過蛍光になっていたが，卵黄物質の部分は暗くブロックされていた．卵黄物質は増大し2年3カ月後には3×2乳頭径になった（図8）．OCTはCSCにおける外節伸長（図7）に似ているが，外節層は通常に保たれており，その下に卵黄物質が貯留しているのがわかる．VI中心窩への硝子体牽引黄斑円孔のごく初期の段階で，硝子体牽引により外境界膜が持ち上がることがある．この意外な現象は，中心窩の表面と視細胞内節の付け根に位置する外境界膜がV外節の蓄積卵黄様黄斑ジストロフィ（Best病）は黄斑に卵黄様物質が貯留するのが特徴である．常染色体優性であり，RPEのCa-Clイオンチャンネルをつくるベストロフィンをコードする遺伝子に異常がある．RPEの機能異常を反映して眼球電図（EOG）ではL/D（明極大/暗極大）比の低下がある．卵黄はRPE内に蓄積したリポフスチンであると考えられていたが，OCTにより卵黄物質は網膜下腔に貯留していることがわかってきた7）．リポフスチンはRPEに貪食された外節の消化産物である．眼底自発蛍光のソースはRPEに貯まったリポフスチンと考えられていたが，最近は外節やマクロファージに貪食された外節も自発蛍光を発することが知られてきた．卵黄物質が自発蛍光を発することから，卵黄物質は外節由来と考えられている．本症はRPEによる外節の貪食消図8卵黄様黄斑ジストロフィ（Best病）76歳，女性．カラー眼底（上左）：黄斑に卵黄物質が貯留している．OCT（下）では物質は外節終末端とRPEの間の網膜下腔に貯留している．眼底自発蛍光（上右）：卵黄物質は自発蛍光を出す．あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111229ミュラー細胞（Mullercellcone）でつながっていることで説明できる8）．症例は61歳の女性である．2週間前から右眼で見ると，道路標識が歪んで見えるのに気づいた．左眼は無水晶体眼で，コンタクトレンズで矯正している．初診時の右眼視力は1.2で，眼底も異常がなかったが，OCTでは外境界膜が鋭角に隆起していた（図9）．硝子体皮質は中心窩では接着しており，その周囲が?離している，いわゆるperifovealPVDの状態であった．超早期黄斑円孔を疑い，経過観察した．20日後stage2円孔になっていたが，円孔が極小で視力が1.2であったため，経過をみることにした．初診から2カ月後には中心窩でPVDが起こっていた．円孔は閉鎖したが，IS/OSの微小欠損が残っている．歪みも消失したとのことであった．文献1）SrinivasanVJ,MonsonBK,WojtkowskiMetal：Characterizationofouterretinalmorphologywithhigh-speed,ultrahigh-resolutionopticalcoherencetomography.InvestOphthalmolVisSci49：1571-1579,20082）KishiS,LiD,TakahashiMetal：Photoreceptordamageafterprolongedgazingatacomputergamedisplay.JpnJOphthalmol54：514-516,20103）ZambarakjiHJ,SchlottmannP,TannerVetal：Macularmicroholes：pathogenesisandnaturalhistory.BrJOphthalmol89：189-193,20054）LiD,KishiS：Restoredphotoreceptoroutersegment（9）2ヵ月後20日後初診図9超早期黄斑円孔（61歳，女性）上：初診時，IS/OSの鋭角的隆起がある．中心窩で硝子体皮質が接着（perifovealPVD）．中：20日後，stage2円孔に進行．下：中心窩で硝子体?離が起こっている．円孔は閉鎖し，IS/OSの微小欠損が残っている．1230あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011damageinmultipleevanescentwhitedotsyndrome.Ophthalmology116：762-770,20095）LiD,KishiS：Lossofphotoreceptoroutersegmentinacutezonaloccultouterretinopathy.ArchOphthalmol125：1194-1200,20076）MatsumotoH,KishiS,OtaniTetal：Elongationofphotoreceptoroutersegmentincentralserouschorioretinopathy.AmJOphthalmol145：162-168,20087）QuerquesG,RegenbogenM,QuijanoCetal：Highdefinitionopticalcoherencetomographyfeaturesinvitelliformmaculardystrophy.AmJOphthalmol146：501-507,20088）HangaiM,OjimaY,GotohNetal：Three-dimensionalimagingofmacularholeswithhigh-speedopticalcoherencetomography.Ophthalmology114：763-773,2007（10）
序説：光干渉断層計と黄斑疾患
2011年9月30日 金曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPYOCTによる眼科病理・病態学がどこまで達しているのかを中心に解説していただいた．OCTによる病態解明への挑戦は多岐にわたるが，筆者らは大きく3つの方向性があると考えている．すなわち，（1）spectral-domainOCTの出現以後，画像が飛躍的に向上した視細胞の生体組織学，（2）さまざまな技法・技術を用いた脈絡膜のOCT画像化，そして（3）新技術を導入した高機能OCTである．視機能に直結する視細胞の評価は，直接視力低下の原因や予後を推察するうえで，非常に重要である．このような重要な組織にもかかわらず，特定部位の視細胞機能評価は非常に困難であった．OCTにおける視細胞内節・外節接合部のシグナルは，視機能と強く関連するとされている．岸章治先生（群馬大）には視細胞外節に注目して，その基本的な見方から，さまざまな黄斑疾患における視細胞機能評価法としてのOCTの役割を解説していただいた．また，硝子体術者にとって，黄斑疾患術後の回復や予後の予測は非常に重要な問題である．井上麻衣子・門之園一明両先生（横浜市大医療センター）には，硝子体手術後の視機能の回復とOCTの特一つの発明が，根本から眼底の診断学を変えようとしている．1990年にHuangらがScience誌に発表した光干渉断層計（OCT）は，眼底の断面を撮影するという画期的なものであった．OCTから得られる情報は，従来の超音波断層検査をはるかに上回るものであったが，最初の想定は，あくまで補助診断であり，検眼鏡診断の隙間を埋めるという程度の認識であった．その後20年，OCTの高速化，高解像度化は当初の期待をはるかに上回り，大袈裟に言えば，今や検眼鏡所見よりも精度が高い，網膜診療必須のツールとなった．OCTの役割は単に診断精度を上げたにとどまらない．病態に対する理解も大きく進んだ．“invivobiopsy”という言葉のごとく，生体から網膜の一部を画像として取り出す過程はまさに，検体から組織切片を得る病理学と同じである．病理組織学に近いレベルの画質が得られるようになったOCTは，生きたまま組織を観察する「生体組織学」を可能にした．現在，OCTによる病態研究の成果が，日本の研究グループから次々と発信されている．わが国はまさに，OCT研究においては，世界のイニシアチブを取っているといっても過言ではない．今回はそのなかでも，最先端の研究をされている先生方に，（1）1221＊YasushiIkuno：大阪大学大学院医学系研究科眼科学講座＊＊TatsuroIshibashi：九州大学大学院医学研究院眼科学分野●序説あたらしい眼科28（9）：1221?1222，2011光干渉断層計と黄斑疾患OpticalCoherenceTomographyandMacularDiseases生野恭司＊石橋達朗＊＊1222あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（2）徴・変化に関して解説していただいた．脈絡膜は加齢黄斑変性，中心性漿液性脈絡網膜症，近視性網脈絡膜萎縮など主たる黄斑疾患の根源となる組織である．しかしながら最近まで，インドシアニングリーン蛍光造影が唯一の検査法であった．OCTの進歩はこの脈絡膜にまでメスを入れようとしている．佐柳香織先生（淀川キリスト教病院）には，長波長光源を用いた新しい高侵達OCTによる，正常眼ならびに近視眼の脈絡膜画像診断法を解説していただいた．また，簡便に脈絡膜を観察する方法として，従来のOCTを押し込むenhanceddepthimaging法が盛んに行われている．丸子一郎先生（福島県医大）と白神千恵子先生（香川大）には，黄斑疾病の代表格である中心性漿液性脈絡網膜症と加齢黄斑変性における脈絡膜の特徴的OCT所見と脈絡膜血管の病態との関連性を解説していただいた．このように「最後の暗黒大陸」といわれた脈絡膜を「可視化」することで，今後失明原因として重要な黄斑疾患の早期診断や病態解明が促進されることが期待される．OCTの優位性の一つに「定量化」があげられる．有名なものとして，緑内障診断に重要な神経線維層厚があるが，OCTの進歩に伴い，さまざまな形態的パラメータが登場すると考えられる．この点については伊藤逸毅先生（名古屋大）に解説していただいた．また，OCTはまだ進化し続けている．通常のOCTでは横方向の解像度に制限があり，細胞レベルまでの解像度は理論上不可能である．大音壮太郎先生（京都大）には収差を補正して，解像度を極限にまで上げる補償光学技術（adaptiveoptics：AO）の応用について，最後に三浦雅博先生（東京医大・茨城医療センター）には，機能を付加したいわゆるfunctionalOCTの一つの形で，血流を測定することが可能なドップラーOCTについて解説していただいた．最後に，ここにあげたトピックはすべて，これからのOCT生体組織学の主流となるものばかりである．読者の先生には文章もさることながら，数々の美しい画像も楽しんでいただければ望外の喜びである．
原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.03％ビマトプロスト点眼剤の長期投与試験
2011年8月31日 水曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（149）1209《原著》あたらしい眼科28（8）：1209?1215，2011cはじめにビマトプロストは，米国アラガン社において新規に合成された眼圧下降薬（プロスタマイド誘導体）である．これまで，おもに米国において有効性および安全性を検討するための種々の臨床試験が実施されており，それらの臨床試験成績から，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，1日1回点眼で0.5％チモロールマレイン酸塩点眼剤に比べて有意に優れた眼圧下降効果を示し1～3），また，0.005％ラタノプロスト点眼剤（ラ〔別刷請求先〕新家眞：〒158-8531東京都世田谷区上用賀6-25-1公立学校共済組合関東中央病院Reprintrequests：MakotoAraie,M.D.,Ph.D.,KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,6-25-1Kamiyoga,Setagaya-ku,Tokyo158-8531,JAPAN原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.03％ビマトプロスト点眼剤の長期投与試験新家眞＊1北澤克明＊2＊1公立学校共済組合関東中央病院＊2赤坂北澤眼科Long-TermEfficacyandSafetyof0.03％BimatoprostOphthalmicSolutioninPatientswithPrimaryOpen-AngleGlaucomaorOcularHypertensionMakotoAraie1）andYoshiakiKitazawa2）1）KantoCentralHospitaloftheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers,2）AkasakaKitazawaEyeClinic原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症の患者を対象として，0.03％ビマトプロスト点眼剤を52週間点眼したときの有効性および安全性を検討した．投与前の眼圧値の平均値は21.8mmHgであり，投与後のすべての観察時点において?6.3～?7.2mmHgの眼圧変化値を示し，投与前と比較して統計学的に有意な差が認められた．また，診断名別の層別解析の結果，正常眼圧緑内障に関しては，投与前の眼圧値の平均値は18.5mmHgであり，投与後のすべての観察時点において?4.7～?6.1mmHgの眼圧変化値を示し，投与前と比較して統計学的に有意な差が認められた．副作用は136例中125例（91.9％）に認められた．しかし，そのほとんどは軽度な事象であり，重篤な副作用は認められなかった．全身性の副作用はほとんどみられず，血液学的検査などの臨床検査の結果からも全身的に高い安全性を有することが示唆された．副作用による中止は11例（8.1％）であったが，いずれも視機能へ影響を及ぼす重大なものではなかった．以上の結果より，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，52週間の長期投与においても投与期間を通して安定した眼圧下降効果を示し，その副作用は忍容できるものであることが確認できた．Theefficacyandsafetyof0.03％bimatoprostophthalmicsolution（bimatoprost）wereevaluatedinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（includingnormal-tensionglaucoma：NTG）orocularhypertensionafterinstillationfor52weeks.Thebaselineintraocularpressure（IOP）was21.8mmHgandtheIOPchangefrombaselinewassignificantlymaintainedatfrom?6.3mmHgto?7.2mmHgthroughoutthe52-weekfollow-upperiod.InthepatientswithNTG,thebaselineIOPwas18.5mmHgandtheIOPchangefrombaselinewassignificantlymaintainedatfrom?4.7mmHgto?6.1mmHgthroughoutthe52-weekfollow-upperiod.Theadversedrugreaction（ADR）incidenceratewithbimatoprostwas91.9％（125of136subjects）；however,noseriousADRsoccurredandmostoftheeventsweremildinseverity.FewsystemicADRswerereported,indicatingthatthisdrughadlittlesystemiceffects.AlthoughthetreatmentwasdiscontinuedduetoADRsin11subjects（8.1％）,bimatoprostcausednosignificanteventenoughtoaffectvisualfunction.Insummary,theIOP-loweringeffectof0.03％bimatoprostophthalmicsolutionwasstableduring52-weeklong-termadministration,andtheADRswerewelltolerated.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1209?1215,2011〕Keywords：ビマトプロスト，長期投与，緑内障，眼圧，臨床試験．bimatoprost,long-term,glaucoma,intraocularpressure,clinicaltrial.1210あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（150）タノプロスト点眼剤）に比べても同程度以上の眼圧下降効果を有することが確認されている4～7）．長期にわたる投与においても安定した眼圧下降が認められ，結膜充血，睫毛の成長，眼そう痒症，眼瞼色素沈着などの眼局所における副作用が発現したものの，大部分は軽度から中等度であり，安全性について特に問題のないことが示された3）．これらの成績により，米国では2001年3月に0.03％ビマトプロスト点眼剤（1日1回点眼）が開放隅角緑内障または高眼圧症を適応症として承認され，その後現在までに多くの国と地域で市販承認されている．わが国においては，原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象として，0.03％ビマトプロスト点眼剤を12週間点眼したときの有効性および安全性が無作為化単盲検群間比較試験によりラタノプロスト点眼剤と比較されており，0.03％ビマトプロスト点眼剤はラタノプロスト点眼剤に劣らず，臨床的に有用な薬剤であることが示されている8）．海外で実施された臨床試験3）により，0.03％ビマトプロスト点眼剤の52週間点眼時の安全性は確認されているが，わが国においても長期点眼における安全性の検討が必要であると考え，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした長期投与試験（52週間）を実施した．なお，本治験は，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則，薬事法第14条第3項および80条の2に規定する基準ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令」などの関連規制法規を遵守して実施した．I方法1.治験実施期間および治験実施施設2004年10月から2006年3月までに，表1に示した24施設で実施した．実施に先立ち，治験実施計画について，各実施医療機関の治験審査委員会の承認を受けた．2.対象両眼ともに原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症と診断され，投与開始日の眼圧が両眼とも34mmHg以下かつ有効性評価の対象眼の眼圧が16mmHg以上（高眼圧症は22mmHg以上）の満20歳以上の外来患者を対象とした．治験参加に先立ち，同意取得用の説明文書および同意文書を患者に手渡して十分説明したうえで，治験参加について自由意志による同意を文書で得た．なお，性別は不問としたが，つぎの患者は対象より除外した．1）緑内障，高眼圧症以外の活動性の眼疾患を有する者2）治験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者3）角膜屈折矯正手術および濾過手術の既往を有する者4）同意取得時から過去3カ月以内にいずれかの眼に内眼手術（緑内障に対するレーザー療法を含む）を受けた者5）投与開始1週間前から治療期間中を通じてコンタクトレンズの装用が必要な者6）本剤の類薬に対し，アレルギーあるいは重大な副作用の既往のある者7）妊娠，授乳中の患者または妊娠している可能性のある者あるいは妊娠を希望している者8）Aulhorn分類Greve変法に基づく視野欠損の程度が，いずれかの眼でStage5または6と判定された者9）投与開始日の細隙灯顕微鏡検査において，いずれかの眼に中等度以上の結膜充血が認められた者10）同意取得時から治験薬の投与終了までに併用禁止薬剤を使用する可能性がある者11）圧平眼圧計による正確な眼圧の測定に支障をきたすと思われる角膜異常のある者12）同意取得時から過去3カ月以内に他の臨床試験（医療用具を含む）に参加した者，本治験中に他の治験に参加する予定の者13）その他，治験責任医師または治験分担医師が本治験に適切でないと判断した者3.治験薬および投与方法治験薬として，1mL中にビマトプロスト0.3mgを含む点表1治験実施施設医療機関治験責任医師花川眼科田辺裕子能戸眼科医院小竹聡石丸眼科石丸裕晃レニア会武谷ピニロピ記念きよせの森総合病院武井歩東京都老人医療センター沼賀二郎済安堂お茶の水・井上眼科クリニック＊井上賢治ルチア会みやざき眼科宮崎明子むらまつ眼科医院村松知幸富士青陵会中島眼科クリニック中島徹杉浦眼科杉浦毅労働者健康福祉機構中部労災病院鈴木聡，古田祐子，丹羽英康湘山会眼科三宅病院三宅謙作碧樹会山林眼科山林茂樹こうさか眼科高坂昌志遠谷眼科遠谷茂新見眼科新見浩司越智眼科越智利行広田眼科広田篤宇部興産株式会社中央病院鈴木克佳，井形岳郎幸友会幸塚眼科岡本茂樹朔夏会さっか眼科医院属佑二大成会福岡記念病院新井三樹，熊野けい子研英会林眼科病院林研医療法人陽幸会うのき眼科鵜木一彦＊旧：済安堂井上眼科病院付属お茶の水・眼科クリニック．（151）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111211眼剤を用いた．治験薬は1日1回午後8時～10時の間に，両眼に1滴ずつ，52週間点眼した．4.Washout眼圧下降薬を使用している患者に対しては，表2に示したwashout期間を設定した．5.検査・観察項目投与開始後4週間ごとに，眼圧検査（Goldmann圧平眼圧計），細隙灯顕微鏡などを用いた他覚所見の観察（眼瞼，結膜，角膜，水晶体，前房，睫毛および虹彩）および生理学的検査（血圧，脈拍数）を行った．なお，他覚所見に関しては，眼瞼紅斑（発赤の範囲），眼瞼浮腫（腫脹の範囲），結膜充血（充血の程度），結膜浮腫（腫脹の範囲），角膜浮腫（浮腫の範囲），角膜びらん（フルオレセイン染色の範囲），角膜内皮への色素沈着（程度），角膜変性（滴状角膜の程度），水晶体混濁（核の色調，混濁の範囲），前房細胞数（細胞数），前房フレア（散乱光の程度），虹彩前癒着（癒着の範囲），虹彩後癒着（癒着の範囲）について0～3点の4段階の採点基準を設けたが，それ以外の事象に関しては基準を設けなかった（括弧内は，判定内容）．眼圧は午前8時～11時の間に測定した．投与開始日，投与12，28，40および52週間後に睫毛，眼瞼および虹彩の写真撮影を行った．スクリーニング時（臨床検査は投与開始日），投与28週間後および52週間後に眼底検査，視野検査および臨床検査（血液学的検査・血液生化学的検査・尿検査）を行った．投与開始日，投与12，28，40および52週間後に視力検査を行った．6.併用薬および併用処置治験期間中は，他の緑内障・高眼圧症に対する治療薬およびステロイド薬（皮膚局所投与を除く）の使用を禁止した．併用禁止薬以外で眼圧に影響を及ぼすことが添付文書上に記載されている薬剤については，投与開始の1カ月以上前から用法用量が変更されていない，かつ治験終了時まで継続使用予定の場合には併用可能とするが，原則として新たな処方や治験期間中の用法用量の変更は行わないものとした．治験期間中，眼に対する内眼手術，濾過手術および点眼1週間前からのコンタクトレンズ装用など，治験薬の評価に影響を及ぼす処置は禁止とした．7.評価方法および統計手法投与開始日と投与後の各観察日における眼圧値の間で，1標本t検定を実施した（有意水準両側5％）．また，投与開始日から投与後の各観察時点における眼圧変化値および眼圧変化率を求めた．さらに，28週間後および52週間後における眼圧変化率が?10％に達しなかった症例数とその割合（ノンレスポンダー率）を求め，95％両側信頼区間を求めた．原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症，正常眼圧緑内障に層別した集団に対しても，上記と同様に解析を実施した．安全性の評価として，治験薬投与期間中の有害事象（副作用を含む）の程度および発現頻度を求めた．視力，視野，眼底所見，生理学的検査値，臨床検査値および他覚所見の投与前後の比較を行った．安全性の評価は両眼を対象とした．有効性の評価は投与開始日の眼圧値が高いほうの眼を採用した．ただし，投与開始日の左右の眼圧値が同じ場合は，右眼を採用した．II結果1.症例の構成本剤を投与した136例のうち，不適格8例，中止14例表2Washout期間薬剤Washout期間副交感神経作動薬2週間以上炭酸脱水酵素阻害薬2週間以上交感神経作動薬2週間以上交感神経遮断薬4週間以上プロスタグランジン関連薬4週間以上2剤以上の併用4週間以上表3患者背景（有効性解析対象症例）項目分類症例数性別男性女性4763年齢（歳）20～2930～3940～4950～5960～6970～1416214523～6465～6941平均年齢（歳）60.2緑内障診断名（有効性評価対象眼）原発開放隅角緑内障正常眼圧緑内障高眼圧症404030合併症（眼局所）無有2783合併症（眼局所以外）無有3080既往歴（眼局所）無有9515治療前投薬歴無有1199治験薬投与前に行った処置無有10821212あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（152）（評価データ不足）および逸脱4例を除く110例を有効性解析対象症例（PPS）とした．投与した136例はすべて安全性解析に用いた．表3に有効性解析対象症例110例の患者背景を示した．2.有効性各観察日における眼圧値の推移を図1に，眼圧変化値の推移を表4に，眼圧変化率の推移を表5に示した．投与開始日（投与前）の眼圧値は21.8±3.3mmHgであり，投与後のすべての観察日において有意な眼圧下降が確認された（p＜0.0001，1標本t検定）．点眼開始後の最初の観察日である4週間後の眼圧変化値は?6.4±2.5mmHgであり，52週間後まで?6.3～?7.2mmHgの範囲で推移し，安定した眼圧下降効果がみられた．眼圧変化率についても，投与期間を通じて?28.6～?32.7％の範囲で安定した推移を示した．眼圧変化率が?10％に達しなかった症例をノンレスポンダーと定義したところ，28週間後および52週間後ともに1例のノンレスポンダーが認められたのみであり，ほとんどの症例に対して本剤が有効であった（表6）．当該試験では，原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象としていたため，原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症，正常眼圧緑内障と診断別に層別し，それぞれの眼圧下降効果について検討した．投与開始日の眼圧値は，原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症で23.7±2.5mmHg，正常眼圧緑内障で18.5±1.7mmHgであり，投与後のすべての観察日において有意な眼圧下降が確認された（図2，p＜0.0001，1標本t検定）．投与期間中の眼圧変化値は原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症で?7.0～?表4眼圧変化値の推移観察日例数眼圧変化値4週間後101?6.4±2.58週間後107?6.7±2.512週間後106?6.9±2.516週間後99?7.1±2.720週間後104?7.1±2.424週間後104?7.0±2.528週間後106?7.0±2.332週間後108?7.2±2.336週間後105?6.9±2.540週間後104?7.0±2.544週間後101?6.7±2.648週間後103?6.3±2.752週間後102?6.5±2.2平均値±標準偏差（mmHg）．表5眼圧変化率の推移観察日例数眼圧変化率4週間後101?29.0±9.38週間後107?30.4±9.512週間後106?31.5±9.516週間後99?32.1±10.220週間後104?32.1±9.324週間後104?31.7±10.228週間後106?32.2±8.732週間後108?32.7±8.336週間後105?31.3±9.540週間後104?32.1±9.344週間後101?30.4±9.648週間後103?28.6±10.552週間後102?29.8±8.4平均値±標準偏差（％）．＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊28242016120481216202428323640444852観察日（週）眼圧値（mmHg）図1眼圧値の推移＊p＜0.05（投与開始日との比較，1標本t検定）．平均値±標準偏差（mmHg）．図2診断名別の眼圧値の推移＊p＜0.05（投与開始日との比較，1標本t検定）．平均値±標準偏差（mmHg）．28242016120481216202428323640444852観察日（週）眼圧値（mmHg）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症：正常眼圧緑内障表6ノンレスポンダー率観察日ノンレスポンダーレスポンダー合計95％両側信頼区間28週間後1（0.9）1051060.0～2.852週間後1（1.0）1011020.0～2.9（）内は％．（153）あたらしい眼科Vol.28，No.8，201112138.0mmHg，正常眼圧緑内障で?4.7～?6.1mmHgの範囲で推移し，投与期間を通して安定した眼圧下降効果がみられた（表7）．投与期間中の眼圧変化率は原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症で?29.1～?33.4％，正常眼圧緑内障で?25.1～?32.9％の範囲で推移した（表8）．28週間後および52週間後に認められたノンレスポンダーは，正常眼圧緑内障で1例のみであった（表9）．3.安全性有害事象は136例中131例（96.3％）に発現した．このうち，副作用は125例91.9％であった．比較的頻度の高かった副作用を表10に示した．最も高頻度で発現した副作用は睫毛の成長であり，90例66.2％に発現した．その他，高頻度で発現した副作用は結膜充血，眼瞼色素沈着および虹彩色素沈着であり，それぞれ61例44.9％，42例30.9％および29例21.3％に発現した．重症度に関しては，重度の副作用は認められず，中等度の事象が19例26件（結膜充血7件，眼瞼色素沈着6件，睫毛の成長3件，虹彩色素沈着，および眼瞼紅斑がそれぞれ2件，結膜出血，アレルギー性結膜炎，虹彩炎，結膜炎，眼瞼炎および眼圧上昇が各1件）認められたが，それ以外は軽度であった．いずれも投与部位である眼部または眼周囲部の局所に発現するものであり，治験薬の点眼を継続しても程度が悪化するものではなかった．また，点眼の中止（終了）により約8割の事象が追跡調査期間中に回復または軽快した（回復：点眼開始前の状態に回復，軽快：問題ないレベルまでに達した状態）．重篤な有害事象が4例（心臓神経症，膀胱瘤および眼内炎，表7診断名別の眼圧変化値の推移観察日原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症正常眼圧緑内障例数眼圧変化値例数眼圧変化値4週間後63?7.0±2.538?5.4±2.08週間後67?7.5±2.640?5.4±1.812週間後68?7.5±2.538?5.8±1.916週間後65?8.0±2.534?5.5±2.220週間後66?7.9±2.338?5.6±1.924週間後67?7.7±2.537?5.6±2.128週間後66?7.8±2.340?5.8±1.832週間後68?7.8±2.440?6.1±1.836週間後66?7.7±2.439?5.5±2.040週間後66?7.8±2.538?5.7±1.744週間後62?7.7±2.439?5.1±1.948週間後63?7.4±2.640?4.7±2.152週間後64?7.3±2.138?5.2±1.7平均値±標準偏差（mmHg）．表8診断名別の眼圧変化率の推移観察日原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症正常眼圧緑内障例数眼圧変化率例数眼圧変化率4週間後63?29.1±8.638?29.0±10.48週間後67?31.5±9.640?28.7±9.012週間後68?31.6±9.538?31.3±9.716週間後65?33.4±9.334?29.5±11.620週間後66?33.1±8.538?30.2±10.424週間後67?32.5±9.737?30.2±11.228週間後66?32.9±8.740?31.0±8.632週間後68?32.5±8.440?32.9±8.236週間後66?32.3±9.339?29.6±9.740週間後66?32.8±9.738?30.9±8.744週間後62?32.3±9.139?27.2±9.648週間後63?30.8±9.740?25.1±10.952週間後64?30.7±7.738?28.1±9.4平均値±標準偏差（％）．表10比較的頻度の高かった（5％以上）副作用事象名MedDRA（Ver.9.0）PT発現例数（頻度）眼障害睫毛の成長90（66.2％）結膜充血61（44.9％）眼瞼色素沈着42（30.9％）虹彩色素沈着29（21.3％）睫毛剛毛化8（5.9％）アレルギー性結膜炎7（5.1％）くぼんだ眼7（5.1％）全身障害および投与局所様態滴下投与部位そう痒感10（7.4％）皮膚および皮下組織障害多毛症9（6.6％）発現頻度：発現例数/安全性解析対象症例数（136例）×100．表9診断名別のノンレスポンダー率診断名観察日ノンレスポンダーレスポンダー合計95％両側信頼区間原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症28週間後0（0.0）66660.0～0.052週間後0（0.0）64640.0～0.0正常眼圧緑内障28週間後1（2.5）39400.0～7.352週間後1（2.6）37380.0～7.7（）内は％．1214あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011副鼻腔炎，喉頭蓋炎）に認められたが，すべて治験薬との因果関係は否定された．また，本試験において死亡例はなかった．副作用による中止は11例（8.1％）14件であった．これらの中止理由は，患者からの申し出によるもの5例（眼痛：1例，虹彩色素沈着・睫毛の成長・眼瞼色素沈着：2例，睫毛の成長：2例），医学的な理由によるもの6例（虹彩炎・眼圧上昇：1例，眼瞼炎：1例，結膜充血：1例，眼瞼色素沈着：1例，結膜炎：1例，アレルギー性結膜炎：1例）であった．その他，臨床検査では，異常変動「有」と判定された症例が33例43件みられ，このうち2例3件が副作用と判定されたが，いずれも追跡調査にて基準範囲内に回復あるいは回復傾向を示した．生理学的検査では，血圧が投与開始前に比べ下降が認められたものの，変動幅は小さく，臨床上問題となるものではなかった．また，これらの検査項目以外で，特記すべきものはなかった．III考按原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症を対象として0.03％ビマトプロスト点眼剤を点眼し，有効性解析対象集団110例，安全性解析対象集団136例について，52週間点眼したときの有効性および安全性を検討した．原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症において，眼圧変化値は52週間後まで?6.3～?7.2mmHgの範囲で推移し，投与期間を通して安定した眼圧下降効果が得られた．また，診断名別では，原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症では?7.0～?8.0mmHg，正常眼圧緑内障では?4.7～?6.1mmHgの範囲で推移し，両疾患群とも投与期間を通して安定した眼圧下降効果が得られた．投与期間中の眼圧変化率に関しては原発開放隅角緑内障（狭義）および高眼圧症で?29.1～?33.4％，正常眼圧緑内障では?25.1～?32.9％の範囲で推移し，正常眼圧緑内障に対しても0.03％ビマトプロスト点眼剤は強力で，安定した眼圧下降効果を示すことが確認された．0.03％ビマトプロスト点眼剤のノンレスポンダーは28週間後に0.9％および52週間後に1.0％の割合で認められた．国内で第一選択薬のラタノプロスト点眼剤は患者の10～40％にノンレスポンダーが存在することが報告されており9～13），当該試験での0.03％ビマトプロスト点眼剤のノンレスポンダー率はラタノプロストと比べて低かった．また，0.03％ビマトプロスト点眼剤はプロスタマイドアナログ製剤であり，ラタノプロスト点眼剤とは異なる作用機序を有している14,15）ことから，ラタノプロスト点眼剤に対するノンレスポンダーに対して有効であることが海外の臨床試験で明らかとなっている16～18）．したがって，0.03％ビマトプロスト点眼剤が無効となる症例は少なく，ラタノプロスト点眼剤に対するノンレスポンダーに対しても0.03％ビマトプロスト点眼剤は有効な治療手段になりうると考えられる．副作用は136例中125例91.9％に認められた．しかし，そのほとんどは軽度な事象であり，重篤な副作用は認められなかった．全身性の副作用はほとんどみられず，血液学的検査などの臨床検査の結果からも0.03％ビマトプロスト点眼剤は全身的に高い安全性を有することが示唆された．原発開放隅角緑内障の有病率は高齢者に多いことが知られており，高齢者では循環器系，呼吸器系疾患の合併率が高くなることから，全身への影響の少ない0.03％ビマトプロスト点眼剤は緑内障の治療に有用であると考えられる．局所的な副作用のうち，睫毛の成長（66.2％）および結膜充血（44.9％）はこれまでに海外および国内で実施された臨床試験においても高頻度の発現が確認されている副作用であった．また，眼瞼色素沈着（30.9％）および虹彩色素沈着（21.3％）も高頻度で認められたが，これらの副作用もこれまでに発現が確認されているものであった．以上のような副作用が高頻度で発現したが，そのほとんどが軽度なものであった．その他，特徴的な副作用として，くぼんだ眼が7例5.1％発現した．近年，海外においてビマトプロスト点眼剤で同様な事象が報告されてきている19～21）．その発現のメカニズムとして，眼瞼挙筋の開裂やコラーゲン線維の減少，脂肪分解などが関与している可能性が示唆されているが，まだ明確にはなっていない．また，類薬であるトラボプロスト点眼剤においても，同様に報告されている22）ことから，プロスタグランジン関連薬において誘発される副作用である可能性がある．今後，他の薬剤も含め，詳細に検討していく必要があると考えられる．なお，当該事象は回復性のある事象と報告されており，当該試験で発現した7例においても，全例回復あるいは軽快した．52週間の点眼期間中で副作用による中止は11例（8.1％）であったが，いずれも視機能へ影響を及ぼす重大なものではなかった．以上の結果より，0.03％ビマトプロスト点眼剤は，52週間の長期点眼においても安定した眼圧下降効果を示し，その副作用は忍容できるものであることが確認できた．文献1）BrandtJD,VanDenburghAM,ChenKetal；BimatoprostStudyGroup：Comparisonofonce-ortwice-dailybimatoprostwithtwice-dailytimololinpatientswithelevatedIOP：a3-monthclinicaltrial.Ophthalmology108：1023-1032,20012）WhitcupSM,CantorLB,VanDenburghAMetal：Arandomised,doublemasked,multicentreclinicaltrialcomparingbimatoprostandtimololforthetreatmentofglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol87：57-62,（154）あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011121520033）HigginbothamEJ,SchumanJS,GoldbergIetal；BimatoprostStudyGroups1and2：One-year,randomizedstudycomparingbimatoprostandtimololinglaucomaandocularhypertension.ArchOphthalmol120：1286-1293,20024）GandolfiS,SimmonsST,SturmRetal；BimatoprostStudyGroup3：Three-monthcomparisonofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithglaucomaandocularhypertension.AdvTher18：110-121,20015）NoeckerRS,DirksMS,ChoplinNTetal；Bimatoprost/LatanoprostStudyGroup：Asix-monthrandomizedclinicaltrialcomparingtheintraocularpressure-loweringefficacyofbimatoprostandlatanoprostinpatientswithocularhypertensionorglaucoma.AmJOphthalmol135：55-63,20036）ChoplinN,BernsteinP,BatoosinghALetal；Bimatoprost/LatanoprostStudyGroup：Arandomized,investigator-maskedcomparisonofdiurnalresponderrateswithbimatoprostandlatanoprostintheloweringofintraocularpressure.SurvOphthalmol49（Suppl1）：S19-25,20047）SimmonsST,DirksMS,NoeckerRJ：Bimatoprostversuslatanoprostinloweringintraocularpressureinglaucomaandocularhypertension：resultsfromparallel-groupcomparisontrials.AdvTher21：247-262,20048）北澤克明，米虫節夫：ビマトプロスト点眼剤の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とする0.005％ラタノプロスト点眼剤との無作為化単盲検群間比較試験．あたらしい眼科27：401-410,20109）池田陽子，森和彦，石橋健ほか：ラタノプロストのNon-responderの検討．あたらしい眼科19：779-781,200210）木村英也，野﨑実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,200311）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,200512）美馬彩，秦裕子，村尾史子ほか：眼圧測定時刻に留意した，正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の検討．臨眼60：1613-1616,200613）湯川英一，新田進人，竹谷太ほか：開放隅角緑内障におけるb-遮断薬からラタノプロストへの切り替えによる眼圧下降効果．眼紀57：195-198,200614）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,200815）LiangY,LiC,GuzmanVMetal：ComparisonofprostaglandinF2a,bimatoprost（prostamide）,andbutaprost（EP2agonist）onCyr61andconnectivetissuegrowthfactorgeneexpression.JBiolChem278：27267-27277,200316）WilliamsRD：Efficacyofbimatoprostinglaucomaandocularhypertensionunresponsivetolatanoprost.AdvTher19：275-281,200217）GandolfiSA,CiminoL：Effectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,200318）SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：LongtermIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglaucomapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,200819）PeplinskiLS,AlbianiSK：Deepingoflidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.OptomVisSci81：574-577,200420）YamJC,YuenNS,ChanCW：Bilateraldeepeningofupperlidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.JOculPharmacolTher25：471-472,200921）AydinS,I?ikligilI,Tek?enYAetal：Recoveryoforbitalfatpadprolapsusanddeepeningofthelidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy：2casereportsandreviewoftheliterature.CutanOculToxicol29：212-216,201022）YangHK,ParkKH,KimTWetal：Deepeningofeyelidsuperiorsulcusduringtopicaltravoprosttreatment.JpnJOphthalmol53：176-179,2009（155）＊＊＊
全周に及ぶ毛様体色素上皮断裂と網膜剝離を伴った鈍的眼外傷の1例
2011年8月31日 水曜日1206（14あ6）たらしい眼科Vol.28，No.8，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（8）：1206?1208，2011cはじめに鈍的外傷を契機として，毛様体裂孔や毛様体?離が起こることが知られている1～3）．これまで報告された外傷性毛様体?離例はいずれも毛様体無色素上皮?離であり，検眼鏡所見4）や超音波生体顕微鏡（UBM）所見5）に基づいて診断がなされている．今回，外傷後に毛様体色素上皮?離と網膜?離を伴った症例を経験したので報告する．診断は病理組織所見に基づいて行われた．本症例では硝子体基底部にかかる牽引によって毛様体色素上皮が，結合組織層と血管毛様体筋などが存在する毛様体実質からほぼ全周にわたってリング状にはずれ，硝子体腔内に浮遊していた．毛様体色素上皮?離はまれであり，眼外傷による毛様体障害の機序解明の一助になると考え報告する．I症例呈示患者：17歳，男児．主訴：左眼の視力低下．既往歴：小学生までアトピー性皮膚炎の治療を受けていた〔別刷請求先〕神大介：〒010-8543秋田市広面字蓮沼44-2秋田大学大学院医学系研究科病態制御医学系眼科学講座Reprintrequests：DaisukeJin,M.D.,DepartmentofOphthalmology,AkitaGraduateUniversitySchoolofMedicine,44-2HiroomoteazaHasunuma,Akita010-8543,JAPAN全周に及ぶ毛様体色素上皮断裂と網膜?離を伴った鈍的眼外傷の1例神大介藤原聡之石川誠高関早苗吉冨健志秋田大学大学院医学系研究科病態制御医学系眼科学講座ACaseofCiliaryEpitheliumDetachmentinRhegmatogenousRetinalDetachmentAssociatedwithBluntEyeInjuryDaisukeJin,ToshiyukiFujiwara,MakotoIshikawa,SanaeTakasekiandTakeshiYoshitomiDepartmentofOphthalmology,AkitaGraduateUniversitySchoolofMedicine症例：17歳，男児．相撲の練習中，張り手が左眼に当たった直後から左眼の視力低下を自覚．左眼に水晶体混濁と硝子体混濁，および全周に及ぶ毛様体上皮断裂と網膜?離を認めたため，水晶体超音波乳化吸引術，眼内レンズ挿入術，硝子体切除術，輪状締結術を施行し復位を得た．術中，全周の毛様体上皮がリング状に外れ，硝子体腔内に浮遊しているのを確認した．病理組織検査で，?離した毛様体上皮は無色素上皮と色素上皮の2層構造から成ることが明らかになった．結論：鈍的眼外傷後の毛様体色素上皮?離はまれであり，硝子体基底部にかかる強い牽引が成因に関与していると考えられる．Casereport：Wereportacaseoftraumaticretinaldetachmentaccompaniedbyalargebreakintheparsplana.Thelefteyeofa17-year-oldmalewasstruckduringsumowrestlingpractice,andsufferedsuddenvisualacuityloss.Anteriorsubcapsularcataract,vitreousopacity,andretinaldetachmentwereobservedintheeye.Inthevitreouscavity,wefoundacircumferentialstring-likestructurefloatingalongtheoraserrata.Histologicalexaminationrevealedthatitwasderivedfromthedetachedciliaryepitheliumandcomprisednon-pigmentedandpigmentedepithelium.Surgerieswithscleralbucklingprocedurecombinedwithcataractsurgeryandvitrectomybroughtaboutreattachmentoftheretina.Conclusions：Thiscaseindicatesthatcontractionofthevitreousbasemightbeanindicationofciliarypigmentedepitheliumdetachment,whichcouldleadtorhegmatogenousretinaldetachment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1206?1208,2011〕Keywords：鈍的眼外傷，毛様体上皮?離，外傷性網膜?離，病理組織検査．blunteyeinjury,detachmentofciliarypigmentedepithelium,traumaticretinaldetachment,pathologicalexamination.（147）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111207が，現在は無治療でコントロールされている．現病歴：相撲の練習中に張り手が左眼に当たった直後から左眼の視力低下を自覚．近医受診し左眼網膜?離の診断で，平成21年5月28日，秋田大学医学部附属病院眼科に紹介となった．初診時眼所見：右眼視力0.6（1.2×?0.75D），左眼視力0.3（0.5×?0.75D（cyl?0.5DAx10°）．眼圧は右眼23mmHg，左眼17mmHg．両眼ともに角膜は透明で，前眼内に炎症などはみられなかった．左眼の水晶体は前?下白内障を認めたが，水晶体偏位はみられなかった．眼底には硝子体混濁と上方と鼻下側の網膜?離を認めた（図1）．右眼は中間透光体，眼底に異常は認めなかった．臨床経過：入院時，後?下白内障が進行し，左眼視力矯正（0.3×?0.75D（cyl?0.5DAx180°）と低下した．左眼白内障による視力低下と眼底視認性の低下があり，患者本人と両親の同意を得たうえで，平成21年6月9日，全身麻酔下にて左眼の水晶体超音波乳化吸引術，眼内レンズ挿入術および20ゲージ硝子体切除術，輪状締結術を施行した．水晶体超音波乳化吸引術ならびに眼内レンズ挿入術を施行後，左眼眼底に11時から12時，7時から8時にかけての2カ所の鋸状縁裂孔と，それ以外のほぼ全周にわたる毛様体扁平部断裂を認めた．10時から12時の範囲の周辺部に網膜?離を認めた．また，有色素性のリング状構造が，水晶体後?の後面付近に浮遊しているのを確認した（図2）．硝子体基底部は，網膜最周辺部および毛様体表面から全周で?離していた．リング状構造は，?離した硝子体基底部と接着していた．リング状構造周囲の硝子体を切除し遊離させた後，硝子体鑷子にてこれを把持しポートから採取した．採取した組織は綿棒先端に付着させ，ホルマリン固定を行った．視神経乳頭上で後部硝子体?離を確認し，可能な限り硝子体を切除した．全周の毛様体断裂を冷凍凝固後，輪状締結術（＃240シリコーンバンド），液-ガス置換を施行し，30％SF6（六フッ化硫黄）ガスを注入して終了した．病理組織所見：リング状の組織は毛様体色素上皮が毛様体実質から?離したものであり，毛様体無色素上皮と毛様体色素上皮の2層で構成されていた（図3）．毛様体色素上皮の硝子体腔面には，硝子体線維の付着が認められた．術後経過：左眼に網膜?離の再発はなく，左眼視力は0.1（0.9×?2.0D（cyl?2.25DAx180°）であった．UBMを用いて隅角を検査したが，毛様体解離は認めなかった．II考按毛様体上皮細胞は神経外胚葉に由来し，無色素上皮と色素上皮の2層で構成されている．毛様体無色素上皮は感覚網膜鋸状縁裂孔毛様体上皮と浮遊する硝子体毛様体扁平部断裂図1初診時眼底所見11時から12時，7時から8時にかけての鋸状縁裂孔と，それ以外のほぼ全周にわたる毛様体扁平部断裂を認めた．10時から12時の範囲の周辺部に網膜?離を認めた．網膜?離は有色素性リング状構造が水晶体後?の後面付近に浮遊していた．リング状構造は，?離した硝子体基底部と接着していた．図2硝子体手術中の顕微鏡写真リング状組織が，後?後面に浮遊していた．←硝子体側←無色素上皮←色素上皮図3リング状組織のHE染色パラフィン切片の光顕写真リング状の組織は毛様体無色素上皮と毛様体色素上皮の2層で構成されていた．毛様体無色素上皮の硝子体腔面には，硝子体線維が付着していた．1208あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（148）に，色素上皮は網膜色素上皮に移行する．両者の細胞頂部は互いに向き合い，豊富な細胞間結合装置によって接合されている6）．本症例では無色素上皮と色素上皮間の接合は維持され，毛様体色素上皮が毛様体実質から?離していた．毛様体無色素上皮の硝子体腔面には，硝子体線維の付着が認められたことから，その成因には硝子体の牽引が関与していると考えられた．鈍的外傷を契機として発生する毛様体?離の多くは毛様体無色素上皮?離であり，毛様体色素上皮?離の報告はまれである4,5）．アトピー性皮膚炎患者でみられる毛様体?離もまた毛様体無色素上皮?離7）であり，成因として毛様体色素上皮の脆弱性，および無色素上皮・色素上皮間の接着性の低下が考えられる8）．本症例ではアトピー性皮膚炎の既往はあるが，現在は無治療でコントロールされている．アトピー性皮膚炎に特徴的な毛様体無色素上皮?離はみられず，アトピー性皮膚炎の関与は少ないと考えられた．III結論鈍的外傷後に水晶体後面にリング状組織がみられた．病理組織学的検査を行ったところ毛様体無色素上皮と毛様体上皮の2層で構成されていた．毛様体色素上皮?離はまれであり，その機序として硝子体基底部による強い牽引が考えられた．文献1）CoxMS,SchepensCL,FreemanHM：Retinaldetachmentduetoocularcontusion.ArchOphthalmol76：678-685,19662）LongJC,DanielsonRW：Traumaticdetachmentofretinaandofparsciliarisretinae.AmJOphthalmol36：515-516,19533）IijimaY,WagaiK,MatsuuraYetal：Retinaldetachmentwithbreaksintheparsplicataoftheciliarybody.AmJOphthalmol108：349-355,19894）AlappattJJ,HutchinsRK：Retinaldetachmentsduetotraumatictearsintheparsplanaciliaris.Retina18：506-509,19985）TanakaS,TakeuchiA,IdetaH：Ultrasoundbiomicroscopyfordetectionofbreaksanddetachmentoftheciliaryepithelium.AmJOphthalmol128：466-471,19996）大熊正人，沖波聡，塚原勇：Freeze-Fracture法による人眼毛様体上皮のTightJunctionとGapJunction．日眼会誌80：1593-1597,19767）八木橋朋之，岩崎拓也，中田安彦ほか：アトピー性皮膚炎に発症した毛様体突起部無色素上皮?離の検討．臨眼54：1062-1066,20008）小田仁，桂弘：アトピー性皮膚炎患者に伴う毛様体皺襞部裂孔の5例．臨眼48：1533-1537,1994＊＊＊
角膜内皮移植術後の屈折と眼内レンズ度数誤差
2011年8月31日 水曜日1202（14あ2）たらしい眼科Vol.28，No.8，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（8）：1202?1205，2011cはじめに水疱性角膜症に対する手術としては従来，全層角膜移植術が行われてきたが，術中の駆逐性出血の危険性や術後の不正乱視，拒絶反応，創口離開などの合併症がときに問題となった．近年，手術方法の進歩により，病変部のみを移植する「角膜パーツ移植」という概念が生まれ，水疱性角膜症に対し角膜内皮移植術（Descemet’sstrippingandautomatedendothelialkeratoplasty：DSAEK）が行われるようになってきた1）．角膜内皮移植術は全層角膜移植術と比較すると，術中の重篤な合併症の危険性は低く，移植片を縫合しないこ〔別刷請求先〕市橋慶之：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YoshiyukiIchihashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPAN角膜内皮移植術後の屈折と眼内レンズ度数誤差市橋慶之＊1榛村真智子＊2山口剛史＊2島﨑潤＊2＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2東京歯科大学市川総合病院眼科RefractiveChangeandTargeted/ActualPostoperativeRefractionDifferentialafterDescemet’sStrippingandAutomatedEndothelialKeratoplastyOnlyorCombinedwithPhacoemulsificationandIntraocularLensImplantationYoshiyukiIchihashi1）,MachikoShimmura2）,TakefumiYamaguchi2）andJunShimazaki2）1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoDentalCollegeIchikawaGeneralHospital目的：Descemet’sstrippingandautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）後の屈折推移と眼内レンズ度数誤差を検討する．対象および方法：対象は，DSAEKを施行した水疱性角膜症39例44眼，平均年齢70.4歳．手術の内訳はDSAEKのみ19眼，DSAEKと白内障同時手術19眼，白内障術後にDSAEK試行例（二期的手術）6眼であった．術前ケラト値が測定不能例では対眼値を使用した．術後の屈折推移，眼内レンズ度数誤差について調べた．結果：平均観察期間は9.8±5.3カ月．術後平均自覚乱視は2D以下で，早期から屈折の安定が得られた．等価球面度数は術後に軽度の遠視化を認めた．DSAEKを白内障手術と同時，あるいは二期的に行った例では，眼内レンズ度数誤差は＋0.41±1.58Dであり，誤差±1D以内62.5％，±2D以内87.5％であった．二期的手術では全例で誤差±1D以内であった．角膜浮腫の進行していた例では，眼内レンズ度数の誤差が大きかった．結論：DSAEKにおいては，術後の軽度遠視化を考慮し眼内レンズ度数を決定する必要がある．角膜浮腫進行例における眼内レンズ度数決定法は，より慎重であるべきと思われた．Purpose：ToinvestigaterefractivechangeandthedifferencebetweentargetedandactualpostoperativerefractionafterDescemet’sstrippingandautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）.Materialsandmethods：Weretrospectivelyanalyzed44eyesof39patientswithcornealedemathathadundergoneDSAEK.Ofthoseeyes,19hadundergoneDSAEKonly,19hadundergoneDSAEKtripleand6hadundergoneDSAEKaftercataractsurgery.Weinvestigatedastigmatism,sphericalequivalence（SE）andtherefractiveerrorafterDSAEKtriple.Results：Meanpostoperativeastigmatismwaswithin2D.PostoperativeSEshowedmildhyperopticshift,whichaveraged＋0.41Dmorehyperopicthanpredictedbypreoperativelenspowercalculations.Theratiowithrefractiveerrorwithin1.0Dwas62.5％；within2D,87.5％.AllcasesthatunderwentDSAEKaftercataractsurgerywerewithin1D.Therefractiveerrorwasgreaterincasesofstrongcorneaedema.Conclusions：DSAEKoffersanexcellentrefractiveoutcome,thoughcarefulattentionmustbepaidincaseswithstrongcorneaedema.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1202?1205,2011〕Keywords：角膜内皮移植術，白内障手術，角膜移植，内皮細胞，水疱性角膜症．Descemet’sstrippingandautomatedendothelialkeratoplasty,cataractsurgery,cornealtransplant,cornealendothelium,bullouskeratopathy.（143）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111203とより術後の不正乱視は少ないという利点があると推測される．また，全層角膜移植術と比較し眼球の強度が保たれるので，眼球打撲による眼球破裂の危険性も低いと考えられる．DSAEKは，欧米を中心に盛んに行われているが，日本でも増加傾向にある2）．DSAEKを施行する症例では，白内障と水疱性角膜症の合併例も多く，白内障を行った後に二期的にDSAEKを行う症例（二期的手術）や白内障手術と同時にDSAEKを行う症例（同時手術）もしばしばみられることから，術後の屈折変化や目標眼内レンズ度数との誤差が問題となる可能性が考えられる．そこで今回筆者らは，DSAEK術後の屈折変化と眼内レンズ度数の誤差について検討したので報告する．I対象および方法対象は，平成18年7月から平成20年11月までに東京歯科大学眼科で，水疱性角膜症に対してDSAEKを施行した39例44眼である．男性が9例9眼，女性が30例35眼であり，手術時年齢は70.4±9.3歳（平均±標準偏差，範囲：43～88歳）であった．本研究は，ヘルシンキ宣言の精神，疫学研究の倫理指針および当該実施計画書を遵守して実施した．手術の内訳はDSAEKのみ19眼，白内障同時手術19眼，当院で白内障手術を試行した後にDSAEKを行った二期的手術6眼であり，原因疾患は，レーザー虹彩切開術後18眼，白内障術後12眼，Fuchsジストロフィ8眼，虹彩炎後3眼，外傷後1眼，前房内への薬剤誤入後1眼，不明1眼であった．術後平均観察期間は9.8±5.8カ月（3～22カ月）であり，術後観察期間が3カ月に満たない症例は今回の検討より除外した．手術は，耳側ないし上方結膜を輪部で切開し，全例で約5mmの強角膜自己閉鎖創を作製した．約7.5～8mmの円形マーカーを用いて角膜上にマーキングし，前房内を粘弾性物質で満たした後にマーキングに沿って逆向きSinskeyフック（DSAEKPriceHook,モリア・ジャパン，東京）を用いて円形に角膜内皮面を擦過し，スクレーパー（DSAEKStripper,モリア・ジャパン）を用いてDescemet膜を?離除去した．前房内の粘弾性物質を除去し，インフュージョンカニューラ（DSAEKChamberMaintainer，モリア・ジャパン）を用いて前房を維持した．あらかじめアイバンクによってマイクロケラトームを用いてカットされた直径7.5～8.0mmのプレカットドナー輸入角膜を前?鑷子（稲村氏カプシュロレクシス鑷子，イナミ）で半折し挿入（7眼），もしくは対側に作製した前房穿刺部より同様の前?鑷子もしくは他の鑷子（島崎式DSEK用鑷子，イナミ）を用いて強角膜切開部より引き入れた（37眼）．ドナー角膜の位置を調整し前房内に空気を注入し，10分間放置して接着を図った．その間，20ゲージV-lance（日本アルコン）でレシピエント角膜を上皮側より4カ所穿刺して，層間の房水を除去した．手術終了時にサイドポートより眼圧を調整しながら空気を一部除去した．白内障同時手術を施行した例では，散瞳下で超音波乳化吸引術，眼内レンズ挿入術を施行した後に，上記のごとくDSAEKを行った．眼内レンズ度数の決定にはSRK-T式を用い，術眼の術前のケラト値，眼軸長の精度が低いと考えられた症例では，対眼の値を参考にして決定した．これらの症例について，角膜透明治癒率，術前，術後の視力，自覚乱視，ケラト値，角膜トポグラフィー（TMS-2，トーメーコーポレーション）におけるsurfaceregularityindex（SRI），surfaceasymmetryindex（SAI），等価球面度数（SE），目標眼内レンズ度数との誤差について調べた．数値は平均±標準偏差で記載し，統計学的解析はStudent-t検定，c2検定，Pearsonの積率相関係数を用いて検討した．II結果1.角膜透明治癒率初回DSAEK術後に透明治癒が得られたのは44眼中40眼（91％）であった．4眼は術後より角膜浮腫が遷延し，うち2眼は再度DSAEKを施行し透明化が得られ，1眼は全層角膜移植を施行し透明化が得られ，1眼は経過観察中に通院しなくなったため，その後の経過は不明であった．初回DSAEKで透明治癒が得られなかった例は，後の検討から除外した．2.等価球面度数同時手術例を除いた症例で検討したところ，平均等価球面度数は，術前?1.00±2.40D（n＝17），術後1カ月?0.33±1.42D（n＝21），術後3カ月?0.52±1.08D（n＝20），術後6カ月?0.40±1.34D（n＝19），術後12カ月?0.52±1.58D（n＝13）であった．いずれの時期も術前と比較し統計学的有意差は認めないものの，術前と最終観察時を比較すると＋0.38D±2.5Dと軽度の遠視化傾向にあり，術後3カ月以降はほぼ安定していた．3.乱視および角膜形状平均屈折乱視は，術前1.2±1.4Dに対し，術後1カ月1.8±1.7D，術後3カ月1.9±1.4D，術後6カ月1.7±1.3D，術後12カ月1.4±1.6Dと±2D以内であり，術後早期より安定していた．いずれの時期も術前と比較し統計学的な有意差を認めなかった（表1）．平均ケラト値は，術前44.2±0.94D（n＝20），術後1カ月43.5±1.44D（n＝16），術後3カ月43.8±1.33D（n＝14），術後6カ月44.0±1.28D（n＝13），術後12カ月44.8±0.87（n＝7）であり，いずれの時期も術前と比較し有意差は認めなかった．また角膜トポグラフィーにて，SRI，SAI値とも2.0以内と，術後早期より比較的低値で安定していた（表1）．1204あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（144）4.眼内レンズの屈折誤差DSAEKを白内障手術と同時，あるいは二期的に行った例では，目標屈折度数に比べて＋0.41±1.58Dであり，誤差±1D以内62.5％，±2D以内87.5％であった．同時手術18眼と二期的手術6眼に分けて検討したところ，同時手術では誤差±1D以内は50％であり，誤差±2D以内83.3％であったのに対し，二期的手術では全例が誤差±1D以内であり，誤差±1D以内の割合は二期的手術のほうが有意に高かった．しかし，同時手術例のなかには術前ケラト値が測定できなかった症例がすべて（5眼）含まれており，それらの症例を除くと誤差±1D以内の割合は61.5％となり，統計学的有意差は認めなかった．眼内レンズの屈折誤差と眼軸長の間には相関関係は認めなかった（n＝24，Pearsonの積率相関係数＝0.279）（図1）．5.術前の角膜浮腫の程度と眼内レンズ度数の屈折誤差術前ケラト値が測定できた群19眼と浮腫が進行し測定できなかった群5眼に分けて検討したところ，誤差±1D以内であった割合は，どちらの群も60％以上で差がなかったが，誤差±2D以内の割合は，術前ケラト値が測定できた群では94.7％であり，測定不能であった群60％と比べて有意に高かった．両群で屈折のばらつきを比較したところ，術前ケラト値が測定できた群に比べて，測定できなかった群では誤差のバラつきが大きかった（図2，3）．術前のケラト値が測定できなかった5眼のうち3眼が誤差±2D以内であり，他の2眼は?3.3D，5.7Dと誤差が大きかった．誤差が＋5.7Dと大きかった症例は術前のケラト値が測定不能であった例で，対眼も全層角膜移植術を施行されており，その対眼のケラト値を用いて度数計算を行った例であった．III考按DSAEK術後のSEの変化について，今回筆者らは，統計学的な有意差はなかったものの＋0.38±2.5Dの遠視化を認めた．Koenigらは，術後6カ月で平均1.19±1.32Dの遠視化を認め3），Junらも術後5カ月で平均＋0.71±1.11Dの遠視化を認めたと報告している4）．角膜曲率半径（ケラト値）は，DSAEK術前後でほとんど変化しないという報告が多く5,6），今回の筆者らの結果でも有意な変化がなかったことから，DSAEK術後の遠視化には，角膜後面曲率の変化が関表1術前，術後の自覚乱視，角膜形状の経過術前術後1カ月術後3カ月術後6カ月術後12カ月自覚乱視（D）1.2±1.4（n＝32）1.8±1.7（n＝38）1.9±1.4（n＝36）1.7±1.3（n＝28）1.4±1.6（n＝21）ケラト値（D）44.2±0.94（n＝20）43.5±1.44（n＝16）43.8±1.33（n＝14）44.0±1.28（n＝13）44.8±0.87（n＝7）SRI1.5±0.7（n＝24）1.5±0.7（n＝29）1.6±0.7（n＝21）1.4±0.6（n＝13）SAI1.3±0.7（n＝24）1.2±1.1（n＝29）1.2±0.7（n＝21）0.8±0.5（n＝13）SRI：surfaceregularityindex，SAI：surfaceasymmetryindex．（平均値±標準偏差）度数誤差（D）眼数－4－3－2－10109876543210123456図3術前ケラト値測定不能例と眼内レンズ度数誤差術前ケラト値測定不能であった5眼のうち±2D以内の誤差にとどまったのは3眼であった．屈折誤差が＋5.77Dと大きくずれた症例もみられた．6543210－1－2－3－4度数誤差（D）眼軸長（cm）2020.52121.52222.52323.524図1眼軸長と眼内レンズ度数誤差の関係眼軸長と眼内レンズの狙いとの屈折誤差に相関関係は認めなかった．度数誤差（D）眼数－4－3－2－10109876543210123456図2術前ケラト値測定可能例と眼内レンズ度数誤差術前ケラト値測定可能であった19眼のうち，±1D以内の誤差であったのは13眼（68.4％）であり，1眼を除いて±2D以内の誤差であった．（145）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111205与しているものと推測された．白内障手術を同時，あるいは二期的に行った症例で検討すると，眼内レンズ度数の目標値に比べ平均＋0.41Dと軽度の遠視よりであった．眼内レンズの選択にあたっては，DSAEK術後の遠視化を考慮に入れるべきと考えられた．DSAEK術前，術後の乱視の変化は，いずれも平均2D以内と軽度であり，術前と術後で統計学的有意差を認めなかった．また，角膜トポグラフィーでも，角膜正乱視，不正乱視とも軽度で，術後早期より角膜形状の安定がみられた．この結果は，従来の欧米での報告と一致するものであり3,7），DSAEK術後の速やかな視機能回復をもたらす要因と考えられた．DSAEKと白内障同時手術での目標値との誤差は，±1D以内が50％，±2D以内は83.3％であった．CovertらはDSAEKと白内障手術の同時手術では，術後6カ月の時点での目標値との誤差は＋1.13Dであり，±1D以内は62％，±2D以内は100％であったと報告しており8），今回の筆者らの結果と類似していた．全層角膜移植術と白内障手術の同時手術においては，当教室のデータでは，術後6カ月で誤差±2D以内は48.9％であった9）．他の報告でも26％から68.6％程度と報告されている10～13）．これらと比較すると，DSAEKのほうが，白内障同時手術での屈折誤差は軽度であると考えられた．DSAEKと白内障を同時に手術した場合と比較して，白内障を先に行ってからDSAEKを行った症例のほうが，屈折誤差は少ない傾向であった．これは，同時手術を行った例のなかに，角膜浮腫が高度のために術前ケラト値が測定できなかった症例が含まれているためと推測された．実際，測定不能であった症例を除外すると，両群で有意差を認めなかった．さらに，眼軸長と度数誤差に相関関係がみられなかったことより，眼軸長の測定誤差の影響よりも，術前ケラト値測定の可否が眼内レンズ度数の誤差に影響していると考えられた．高度の角膜浮腫によりケラト値の測定ができない症例では，今回は対眼のケラト値を参考に度数を決定したが，結果として大きな屈折誤差を生じた例があった．まとめ今回の検討より，DSAEK術後には軽度の遠視化がみられることがわかった．白内障の手術を合わせて行う際には，このことを考慮し眼内レンズ度数を決定する必要があると思われた．浮腫が進行し術前のケラト値が測定不能であった症例では，大きな屈折誤差が生じる可能性があることを考慮し，眼内レンズ度数の選択をより慎重に行うべきと思われた．文献1）PriceFW,PriceMO：Descemet’sstrippingwithendothelialkeratoplastyin50eyes：arefractiveneutralcornealtransplant.JRefractSurg21：339-345,20052）市橋慶之，冨田真智子，島﨑潤：角膜内皮移植術の短期治療成績．日眼会誌113：721-726,20093）KoenigSB,CovertDJ,DuppsWJetal：Visualacuity,refractiveerror,andendothelialcelldensitysixmonthsafterDescemetstrippingandautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）.Cornea26：670-674,20074）JunB,KuoAN,AfshariNAetal：Refractivechangeafterdescemetstrippingautomatedendothelialkeratoplastysurgeryanditscorrelationwithgraftthicknessanddiameter.Cornea28：19-23,20095）ChenES,TerryMA,ShamieNetal：Descemet-strippingautomatedendothelialkeratoplasty：six-monthresultsinaprospectivestudyof100eyes.Cornea27：514-520,20086）TerryMA,ShamieN,ChenESetal：PrecuttissueforDescemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty：vision,astigmatism,andendothelialsurvival.Ophthalmology116：248-256,20097）MearzaAA,QureshiMA,RostronCK：Experienceand12-monthresultsofDescemet-strippingendothelialkeratoplasty（DSEK）withasmall-incisiontechnique.Cornea26：279-283,20078）CovertDJ,KoenigSB：Newtripleprocedure：Descemet’sstrippingandautomatedendothelialkeratoplastycombinedwithphacoemulcificationandintraocularlensimplantation.Ophthalmology114：1272-1277,20079）大山光子，島﨑潤，楊浩勇ほか：角膜移植と白内障同時手術での眼内レンズの至適度数．臨眼49：1173-1176,199510）KatzHR,FosterRK：Intraocularlenscalculationincombinedpenetratingkeratoplasty,cataractextractionandintraocularlensimplantation.Ophthalmology92：1203-1207,198511）CrawfordGJ,StultingRD,WaringGOetal：Thetripleprocedure：analysisofoutcome,refraction,andintraocularlenspowercalculation.Ophthalmology93：817-824,198612）MeyerRF,MuschDC：Assessmentofsuccessandcomplicationsoftripleproceduresurgery.AmJOphthalmol104：233-240,198713）VichaI,VlkovaE,HlinomazovaZetal：CalculationofdioptervalueoftheIOLinsimultaneouscataractsurgeryandperforatingkeratoplasty.CeskSolvOftalmol63：36-41,2007＊＊＊
フェムトセカンドレーザーを用いたジグザグ形状全層角膜移植とトレパン全層角膜移植における角膜後面接合部の比較
2011年8月31日 水曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（137）1197《原著》あたらしい眼科28（8）：1197?1201，2011cフェムトセカンドレーザーを用いたジグザグ形状全層角膜移植とトレパン全層角膜移植における角膜後面接合部の比較稗田牧＊1脇舛耕一＊2川崎諭＊1木下茂＊1＊1京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学＊2バプテスト眼科クリニックComparingPosteriorWoundProfileofZig-Zag-ShapePenetratingKeratoplastybyFemtosecondLaserandPenetratingKeratoplastybyTrephineBladeOsamuHieda1）,KoichiWakimasu2）,SatoshiKawasaki1）andShigeruKinoshita1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefectureUniversityofMedicine,2）BaptistEyeClinic目的：フェムトセカンドレーザーを用いたジグザグ切開で全層角膜移植（zig-zagpenetratingkeratoplasty：ジグザグPKP）後の角膜後面形状を，トレパンで行ったPKP（t-PKP）後角膜と比較検討した．対象および方法：対象はジグザグPKPを施行し12カ月以上経過観察を行い，抜糸が行われている11例11眼である．フェムトセカンドレーザーでドナーおよびホスト角膜を同一形状に切開した．抜糸が行われているt-PKP後10眼と，矯正視力，角膜乱視，前眼部光干渉断層計（前眼部OCT）による角膜後面の接合部形状を比較した．角膜後面の接合部形状は「屈曲」と「不連続」の所見で評価した．結果：平均矯正視力はジグザグPKP群LogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）0.21±0.16，t-PKP群LogMAR0.38±0.31と差は認められなかった．角膜乱視はジグザグPKP群4.65±1.65D，t-PKP群5.38±2.71Dと差は認められなかった．前眼部OCTではジグザグPKP群では「屈曲」は2カ所（9％）に認められ，「不連続」は10カ所（45％）に認められた．t-PKP群は，「屈曲」は8カ所（40％），「不連続」は7カ所（35％）に認められた．所見として「屈曲」はジグザグPKP群で有意に少なかった．結論：ジグザグPKPの術後角膜後面は，術後数年経過したトレパンで施行したPKPと同程度のスムーズな形状であった．ジグザグPKPの角膜はt-PKPより自然なカーブを保っており，長期経過後に再移植が必要となった場合に角膜内皮移植（Descemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty）が選択できる可能性が示唆された．Purpose：Tocomparetheposteriorwoundprofileafterzig-zag-shapepenetratingkeratoplasty（PKP）byfemtosecondlaserandPKPbytrephineblade.Methods：Eleveneyesthathadundergonezig-zag-PKPbyfemtosecondlaser（zig-zag-PKPgroup）werecomparedwith10eyesthathadundergonePKPbytrephineblade（t-PKPgroup）.Best-correctedvisualacuity（BCVA）,cornealastigmatism,andposteriorwoundprofileestimatedbyanteriorsegmentopticalcoherencetomography（AC-OCT）wereinvestigatedafterthesurgicalsutureswereremovedfromall21eyes.TheabnormalprofilesofAC-OCTweredividedintotwomaincategories,curveandinconsistency.Results：ThemeanLogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）BCVAwas0.21±0.16inthezig-zag-PKPgroupand0.38±0.31inthet-PKPgroup,respectively.Themeancornealastigmatismwas4.65±1.65dioptersinthezig-zag-PKPgroupand5.38±2.71dioptersinthet-PKPgroup,respectively,thusshowingnostatisticallysignificantdifference.ThefindingsofAC-OCTrevealed2curves（9％）and10inconsistencies（45％）inthezig-zag-PKPgroupand8curves（40％）and7inconsistencies（35％）inthet-PKPgroup.Thereweremorefindingsofcurveinthet-PKPgroupthaninthezig-zag-PKPgroup.Conclusions：Theposteriorwoundprofilesafterzig-zag-shapePKPweresmoothandequaltothoseofthelong-termfollow-upt-PKPeyes.Therewaslesscurvechangefromthedonortorecipientcorneainthezig-zag-PKPgroup,thusindicatingthatdonor-corneaendotheliumcellsafterzig-zag-PKPdecreaseanddecompensateoverthelong-termandthatDescemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplastymightbethebestchoiceofsurgeryforre-grafting.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1197?1201,2011〕〔別刷請求先〕稗田牧：〒602-8566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学Reprintrequests：OsamuHieda,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Kawaramachi-Hirokoji,Kamigyo-ku,Kyoto602-8566,JAPAN1198あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（138）はじめにフェムトセカンドレーザーは近赤外線のレーザー（波長約1,050nm）で，焦点外の角膜組織は通過し，超短パルス（約500?800フェムト秒パルス，フェムト秒＝10?15seconds）の特性から瞬間ピーク出力が大きく，焦点の合った照射組織のみを光分裂（photodisruption）させて数μmの空隙を作ることができる．これを一定の間隔で数多く照射することで，角膜を切開することができる．従来，laserinsitukeratomileusis（LASIK）のフラップ作製に使用されてきたが，性能が向上することで，切開を深く，複雑な形状にすることができるようになり，これを利用して角膜移植におけるドナーとレシピエントの創を作製することが可能となった1?3）．トレパンで垂直に打ち抜く従来法の全層角膜移植は，内圧に持ちこたえるため比較的強く縫合する必要があり，抜糸が可能となる創の治癒に少なくとも1年程度かかる．また，乱視を惹起し，抜糸後創離開のリスクもある．フェムトセカンドレーザーを使用して，全層切開の形状を自己閉鎖に近い複雑なカスタムトレパネーションで行うことにより，縫合をあまり強くしなくてもよく，かつ接着面積が広いため創強度の強い移植後眼となることが期待できる4）．角膜前面の創のスムーズさや，縫合の深さがほぼ角膜の半分で一定となる面からzig-zag（ジグザグ）形状の全層角膜移植（zig-zagpenetratingkeratoplasty：ジグザグPKP）が多数例に適応され，良好な術後成績が報告されている5?7）．近年，前眼部光干渉断層計（前眼部OCT）が広く眼科臨床で使用されるようになってきている8,9）．前眼部OCTを使用することで，角膜前面のみならず後面も詳細に観察することが可能となった10?12）．ジグザグPKPにおいて縫合は角膜前面から深さ300μmの水平切開を合わせるので術直後から平滑となるが，その反対に角膜後面は厚みのミスマッチが起こり，術直後はドナーもしくはホスト角膜が前房側に突出することがあり，これが術後の角膜形状および接合部形状に与える影響は検討されていない．今回筆者らは，前眼部OCTで観察した抜糸後のジグザグPKPの角膜後面接合部を，トレパンで行ったPKPと比較検討することで，ジグザグPKPの角膜後面形状を評価した．I対象および方法対象は2008年2月から2009年10月までにバプテスト眼科クリニックでジグザグPKPを施行し，12カ月以上経過観察を行い，かつ抜糸が行われているジグザグPKP群11例11眼である．男性6例，女性5例，平均年齢は62±16（31?78）歳，原疾患の内訳は角膜白斑5眼，格子状角膜ジストロフィ3眼，円錐角膜2眼，Schnyder角膜ジストロフィ1眼であった．ジグザグPKPはIntraLaseFS-60TM（AMO社製）を用いて9眼，iFSTM（AMO社製）を用いて2眼，ドナーおよびホスト角膜を全例同一形状に切開した．ジグザグ形状角膜切開は，最初に最も深い位置から角膜表面に対して30°の斜切開で切り上げ，深さ300μm，直径8.3mmから幅1.0mmのリング状水平切開を求心性に行い，さらに30°の斜切開で切り上げ表面直径が7.2mmになるように設定した13）．ドナー角膜は人工前房装置TM（モリア社製）を用いて前房内からレーザー照射を開始し全周で全層切開した．ホストは球後麻酔下にZeiss社製VisanteTMOCTの厚みマップにおける径5?7mmの平均値と同じか，やや浅めから切り上げ半分程度全層切開になるように設定した．その後全身麻酔下に，未切開の角膜深層部分をカッチン（Katzin）剪刀で切開し，グラフトをドナー移植片と入れ替え，表面より深さ300μmの水平切開同士を合わせるように8針の端々縫合と16針の連続縫合を行った14）．抜糸が行われているトレパンで行ったPKP（t-PKP群）9例10眼を比較対照とした．男性5例，女性4例，平均年齢75±11（52?88）歳，原疾患の内訳は角膜白斑6眼，角膜実質炎後混濁2眼，円錐角膜1眼，水疱性角膜症1眼であった．術式はバロン氏放射状真空トレパンTM（カティーナ社）7.0mmもしくは7.5mmでホスト角膜を，バロン氏真空ドナー角膜パンチTM（カティーナ社）7.0?7.75mmでドナー角膜を切開し，端々および連続縫合を行った．角膜後面創の観察はVisanteTMOCTのHighResolutionSingleモードを用いて行った．HighResolutionSingleモードは高解像度スキャンで，10mm×3mmの範囲に512のスキャンを250ミリ秒で行い，解像度縦18μm，横60μmの画像が撮影できる．今回，本装置の測定軸であるvertexnormalを含む水平断一方向を撮像し，耳側と鼻側の2カ所のホストグラフト接合部におけるグラフト接合部後面形状を評価した．今回比較した前眼部OCTの測定時期と手術からの期間はジグザグPKP群16±5（12?24）カ月，t-PKP群86±31（57?133）カ月であった．グラフト接合部の評価は以下の2点に注目して行った．第一点は接合部で角膜のカーブが明らかな変化をしているかどうかである．接合部の画像上明らかな角膜のカーブに変化がある場合には「屈曲」あり，と判断した．つぎに，接合部におけるドナーホストの厚みの不連続性である．これは，接合Keywords：フェムトセカンドレーザー，ジグザグ切開，全層角膜移植術，角膜後面形状，前眼部光干渉断層計（OCT）．femtosecondlaser,zig-zagincision,penetratingkeratoplasty,posteriorwoundprofile,anteriorsegmentopticalcoherencetomography.（139）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111199部が隆起した場合（隆起），ドナーとホストに厚みの差がある場合（段差），角膜組織の一部が前房内に突出してフリーの状態になっている場合（リップ，Lip）を「不連続」ありとした（図1）．ジグザグPKP群とt-PKP群の矯正視力，ケラトメータにおける乱視度数，および前眼部OCTにおける「屈曲」と「不連続」の頻度を比較検討した．統計学的検討は，2群間の連続変数はt検定で，度数の比較はFisherの直接確率検定を行い，有意確率5％未満を有意とした．II結果ジグザグPKP群におけるグラフト接合部は術直後には浮腫が強く認められたが，浮腫が減退するとともに平滑な形状となり，約3カ月程度で安定し，その後抜糸を行うとさらに平滑な形状となった．画像の比較を行った時点での平均矯正視力はジグザグPKP群LogMAR（logarithmicminimumangleofresolution）0.21±0.16（平均少数視力0.62），t-PKP群LogMAR0.38±0.31（0.41）と差は認められなかった．角膜乱視はジグザグPKP群4.65±1.65D，t-PKP群5.38±2.71DとジグザグPKP群で平均値は小さいが，統計学的に有意な差はなかった．ジグザグPKP群の画像評価（図2）では「屈曲」は2カ所（9％）に認められ，ほとんどの接合部でねじれは観察されなかった．「不連続」は10カ所（45％）に認められ，「不連続」のなかでは，ホスト側のジグザグ形状の深い位置をカッチン剪刀で切離しているためか，角膜組織の一部が前房内に突出してフリーの状態になっている所見（リップ）が多く認められた．t-PKP群は，術後長期間経過した症例が多く接合部は平滑であったが，「屈曲」は8カ所（40％）に認められた（図3）．耳側もしくは鼻側の一方は自然なカーブで接合していてももう一方の接合部におけるカーブが変化している場合が4症例あった．「不連続」は7カ所（35％）に認められたが，リップはなく，その多くが「段差」であった．所見として「屈曲」はジグザグPKP群で有意に少なく，t-PKP群で多く認められた（p＜0.05）．「不連続」については両群間に差は認められなかった．III考察抜糸が行われているジグザグPKPの角膜後面のグラフト接合部形状を前眼部OCTで評価した．矯正視力と乱視に差が認められなかったt-PKP群と比較するとドナーホスト接合部における「屈曲」の変化が少なく，より平滑なドナーホスト接合部であることが所見として読み取ることができた．前眼部OCTを使用して角膜移植後の創を評価したJhanjiらはグラフト接合部におけるドナーとホスト角膜の「不連続」はトレパンPKPにおいて高い頻度で認められ，術後乱視とも関係すると報告している10）．Kaisermanらも同様にドナーとホスト角膜の位置異常は珍しいものではなく，かつそれが視機能に影響することを報告している11）．今回の症例においてもドナーとホストの「不連続」は半分近い症例で認められ，ジグザグPKPとトレパンPKPでは明らかな差を認めなかった．同様に両群間に矯正視力と乱視の差は認められなかった．前眼部OCTにおけるドナーとホストの接合部位における「屈曲」の程度を所見として読み取った報告は筆者らが調べた限りでは存在しなかったため，今回は全症例を提示して，視覚的にカーブの不連続性が感覚される場合に「屈曲」の所見ありとした．ジグザグPKPで「屈曲」が少なかったのは，レーザーで同じサイズで切開されており，よりホスト角膜の自然な形状を損なわずにドナー角膜が生着されていることが示唆された．このことは，角膜生体力学特性がより正常眼に近いことにも寄与している可能性がある15）．さらに，ジグザグPKP群は1年以内に抜糸しているものがほとんどであり術後の抜糸までの期間が平均11±3（4?15）カ月であったのに対してt-PKP群は26±16（14?57）カ月であり，観察までの術後期間が大きく異なる対象を比較しているので，ジグザグPKPの形状の「屈曲」や「不連続」は今後さらに少なくなる可能性もあるものと思われる．トレパンの場合にはドナーは内皮面から，ホストは上皮面から切開されており，サイズも症例により差があったことなどが，「屈曲」が有意に図1角膜後面のグラフト接合部の評価方法「屈曲」と「不連続」の2つに大別し，接合部の「不連続」のなかに「隆起」「段差」「リップ」の3つのタイプがあった．屈曲不連続隆起段差リップ1200あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（140）23456789101図3t?PKP術後の前眼部OCT所見細い矢印が「屈曲」を示し，太い矢印が「不連続」を示している．「不連続」と「屈曲」が同程度存在する．「不連続」の内訳は，（数字は図の症例番号）1：「隆起」，4：「隆起」，7：「段差」（右）と「隆起」（左），8：「段差」，9：「隆起」，10：「段差」．図2ジグザグPKP術後の前眼部OCT所見細い矢印が「屈曲」を示し，太い矢印が「不連続」を示している．「屈曲」より「不連続」が多い．「不連続」の内訳は，（数字は図の症例番号）2：「隆起」，3：「隆起」（左）と「隆起」（右），4：「隆起」，5：「リップ」，6：「リップ」（左）と「隆起」（右），7：「隆起」，8：「隆起」，9：「段差」．2345678910111（141）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111201多く観察された原因に関与していると考えられる．現在，水疱性角膜症の手術の第一選択はDescemet’sstrippingautomatedendothelialkeratoplasty（DSAEK）となり，PKP後内皮が減少して水疱性角膜症になった場合の再手術にも，DSAEKを行うという選択肢が広まりつつある16）が，この場合の手術適応には最適なグラフトサイズを含めていまだ議論があるところである．筆者らの経験においても，移植後の後面形状はグラフトの接着に影響を与える可能性があり，グラフトホスト接合部のカーブに急峻な変化がなく，かつ凹凸がなければ移植片は接着しやすいと考えられる．今回検討した「屈曲」のような変化も移植片接着の面において重要な所見と考えられる．ジグザグPKPは抜糸が早期に行え，さらにLASIKなどで角膜形状を良好にすることで裸眼視力を改善可能である．もし長期経過後に水疱性角膜症となってもDSAEKで乱視の誘発を少なく再移植ができる可能性があるものと思われる．今回の検討では，症例数が10眼程度と少なく，「屈曲」が実際に視機能に影響するかどうかについては検討できなかったが，さらに症例数を増やして視機能との関連，疾患別の形状などを検討していく必要がある．また，今回の前眼部OCT所見は水平方向のみであったが，これはHighResolutionSingleモードで最も安定して測定できる撮像方向であったためである．データを示していないが，パキマップの16方向の画像でも同様の評価を行ったがほぼ同等の結果であった．今後はHighResolutionSingleモードを使い，より多くの位置で評価を行う必要もあると考えられる．以上をまとめると，ジグザグPKPの術後角膜後面はトレパンと比較して「不連続」の頻度には差がなく，「屈曲」が少ないことが明らかになった．ジグザグPKPの角膜後面の形状は少なくとも術後数年経過しているトレパンで施行したPKPに劣るものではなく，長期経過後に再移植にDSAEKを選択できる可能性が示唆された．文献1）IgnacioTS,NguyenTB,ChuckRSetal：Tophatwoundconfigurationforpenetratingkeratoplastyusingthefemtosecondlaser：alaboratorymodel.Cornea25：336-340,20062）SteinertRF,IgnacioTS,SaraybaMA：“Tophat”-shapedpenetratingkeratoplastyusingthefemtosecondlaser.AmJOphthalmol143：689-691,20073）PriceFWJr,PriceMO：Femtosecondlasershapedpenetratingkeratoplasty：one-yearresultsutilizingatop-hatconfiguration.AmJOphthalmol145：210-214,20084）FaridM,SteinertRF：Femtosecondlaser-assistedcornealsurgery.CurrOpinOphthalmol21：288-292,20105）FaridM,KimM,SteinertRF：Resultsofpenetratingkeratoplastyperformedwithafemtosecondlaserzigzagincisioninitialreport.Ophthalmology114：2208-2212,20076）FaridM,SteinertRF,GasterRNetal：Comparisonofpenetratingkeratoplastyperformedwithafemtosecondlaserzig-zagincisionversusconventionalbladetrephination.Ophthalmology116：1638-1643,20097）ChamberlainWD,RushSW,MathersWDetal：Comparisonoffemtosecondlaser-assistedkeratoplastyversusconventionalpenetratingkeratoplasty.Ophthalmology118：486-491,20118）DoorsM,BerendschotTT,deBrabanderJetal：Valueofopticalcoherencetomographyforanteriorsegmentsurgery.JCataractRefractSurg36：1213-1229,20109）森山睦，中川智哉，堀裕一ほか：前眼部光干渉断層計による円錐角膜と正常眼の前眼部形状の比較．日眼会誌115：368-373,201110）JhanjiV,ConstantinouM,BeltzJetal：Evaluationofposteriorwoundprofileafterpenetratingkeratoplastyusinganteriorsegmentopticalcoherencetomography.Cornea30：277-280,201111）KaisermanI,BaharI,Root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複数回の角膜移植片不全に対してBoston Keratoprosthesis移植術を行い1年以上経過観察できた3症例
2011年8月31日 水曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（131）1191《原著》あたらしい眼科28（8）：1191?1196，2011cはじめに全層角膜移植術（penetratingkeratoplasty：PKP）は，水疱性角膜症や角膜白斑などの疾患に対して有効な治療法であるが，症例によっては，拒絶反応，感染などの合併症により角膜移植片不全となり，再移植が必要となることも少なくない．しかし，複数回の移植片不全の既往がある症例は，拒絶反応のリスクが高く，強力な免疫抑制を必要とするものの，その予後は不良であることが多い1）．そのような複数回の角膜移植片不全をきたした症例に対する治療の一つとして，人工角膜が臨床使用されてきた．わが国でもおもに1960年代～1970年代に人工角膜移植が行われたが，短期間で人工角膜の脱落などの重篤な合併症を起こすことが多く，普及しなかった．最も症例数が多い報告で，早野の10例報告があり，半数の症例が2年以内に脱落している2）．また，杉田らは3例中1例が1年以内に光学部前面の結膜増殖を認めたと報告している3）．〔別刷請求先〕森洋斉：〒885-0051都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：YosaiMori,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPAN複数回の角膜移植片不全に対してBostonKeratoprosthesis移植術を行い1年以上経過観察できた3症例森洋斉子島良平南慶一郎宮田和典宮田眼科病院ThreeCasesofBostonKeratoprosthesisImplantationforRepeatedGraftFailureObservedforMoreThanOneYearYosaiMori,RyoheiNejima,KeiichiroMinamiandKazunoriMiyataMiyataEyeHospital目的：複数回の角膜移植片不全の既往がある症例に対してBostonkeratoprosthesis（BostonKPro）移植術を行い，1年以上経過観察ができた3例を経験したので報告する．症例：症例1は72歳，女性，症例2は69歳，男性，症例3は87歳，女性である．全例複数回の全層角膜移植術（PKP）の既往があり，術前矯正視力はそれぞれ10cm指数弁，0.02，0.02であった．さらなるPKPでは予後不良と考えられ，BostonKPro移植術の適応と判断し，手術を行った．術後矯正視力は，症例1が術後28カ月で10cm指数弁，症例2が術後25カ月で1.0，症例3が術後18カ月で0.6であった．症例1は，移植後の眼圧上昇のために緑内障シャント手術を行った．観察期間においては，人工角膜の脱落，ドナー角膜片の融解，重篤な感染症などの合併症，さらに視野欠損の進行は，全例で認めていない．結論：BostonKProは，複数回の角膜移植片不全をきたした症例の視機能回復に対して，有効な治療法の一つであると考えられる．ThreecasesunderwentBostonkeratoprosthesis（BostonKPro）implantationforrepeatedgraftfailure.Thefirstcasewasa72-year-oldfemale,thesecondwasa69-year-oldmaleandthethirdwasan87-year-oldfemale.Allunderwentmultiplepenetratingkeratoplastywithgraftfailures.Preoperativebest-correctedvisualacuities（BCVA）werecountingfingersat10cm,0.02and0.02,respectively.Sinceaprognosisofadditionalpenetratingkeratoplastyinthesecasescouldnotbeanticipated,BostonKProimplantationwasdecided.PostoperativeBCVAwascountingfingersat10cmat28months,1.0at25monthsand0.6at18months,respectively.Thefirstcaseunderwenttube-shuntimplantationduetopostoperativeintraocularpressureelevation.Therehavebeennoseriouspostoperativecomplications,includingkeratoprosthesisextrusion,donorcorneanecrosis,infection,orprogressivelossofvisualfield.TheBostonKProprovidesvisualrecoveryforpatientswithrepeatedgraftfailures.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1191?1196,2011〕Keywords：人工角膜，角膜移植，移植片不全．keratoprosthesis,penetratingkeratoplasty,graftfailure.1192あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（132）1960年代にハーバード大学MassachusettsEyeandEarInfirmary（以下，MEEI）のDohlmanらによって開発された人工角膜Bostonkeratoprosthesisは，1974年に初めて臨床報告された4）．この人工角膜には，眼瞼，涙液機能が良好な患者用のTypeIと重篤な眼表面疾患患者用のTypeIIがあり，TypeIは1992年にFDA（FoodandDrugAdministration）の承認を得ている．BostonTypeIkeratoprosthesis（以下，BostonKPro）は，光学部がPMMA（ポリメチル・メタクリレート）製の人工角膜で，ドナー角膜片（キャリア角膜）に装着して患眼に縫合される．MEEIの推奨では，視力が0.05以下で，PKPで予後不良と予想される症例をBostonKProの良い適応としている．また，除外基準として，末期の緑内障や網膜?離，涙液異常がある症例をあげており，さらに眼類天疱瘡，Stevens-Johnson症候群など自己免疫性疾患がある症例は避けたほうがよいとしている（表1）．以前はBostonKProも，他の人工角膜と同様に，人工角膜の脱落と周囲組織の融解5,6），細菌性眼内炎7），人工角膜後面の増殖膜8～10），緑内障11）など数多くの重篤な術後合併症を起こしていた．バックプレートに穴が開いていないモデルを使用していた1990年代は，半数以上で周辺組織の融解を起こしたと報告されている5）．また，当時は術後管理も確立しておらず，Nouriらによれば，10％以上の症例で感染性眼内炎を発症したと報告している7）．しかし，人工角膜のデザインや素材の改良，術後管理の改善を重ねることで，現在では，適切な術後ケアを行うことにより，長期の安定性も確立してきている8～10,12）．これまでに全世界で4,500例以上が臨床使用されているが，わが国での臨床使用の報告はされていない．筆者らは，複数回の角膜移植片不全をきたした症例に対してBostonKPro移植術を行った．基本的にはMEEIの推奨する適応に準じたが，宮田眼科病院（以下，当院）では僚眼の視力低下という項目は除外した．その理由として，患者のqualityofvision向上に両眼の視機能は重要であること，BostonKProの良好な術後成績が報告されており，PKPをくり返すより患者に負担が少ない可能性があることがあげられる．今回BostonKPro移植術を行い，1年以上経過観察できた症例を経験したので報告する．I症例〔症例1〕72歳，女性．主訴：右眼視力低下．現病歴：幼少時に両眼外傷により，左眼は義眼となった．1991年，右眼に緑内障，白内障の同時手術を施行し，その後，無水晶体性水疱性角膜症を発症．2003年に2回PKPを行うも，いずれも1年以内に移植片不全となった．以後，経過観察していたが，2007年2月27日，右眼の加療目的にて当院を紹介受診となった．初診時視力は，右眼10cm指数弁（n.c.）で，眼圧は22mmHgであった．前眼部所見は角膜移植片不全，無水晶体眼を認め，眼底所見は，視神経萎縮と豹紋状眼底を認めた．緑内障による視野進行の程度は，動的視野検査にて湖崎分類でⅣ期であった．晩期緑内障であり，PKPによる視力改善は困難であると考え，外来にて経過観図1各症例のBostonKPro移植術前（左）と移植後（右）全例人工角膜およびキャリア角膜は良好に生着している．症例2，3では半数以上のバックプレートの穴に増殖膜を認めている．a：症例1（移植後28カ月）b：症例2（移植後25カ月）c：症例3（移植後18カ月）表1MEEIが推奨するBostonKProの適応基準（1）0.05以下の視力で，僚眼も視力が低下している（2）複数回の角膜移植片不全の既往が有り，さらなる角膜移植で予後を期待できない（3）末期の緑内障，網膜?離がない（4）自己免疫性疾患（類天疱瘡，Stevens-Johnson症候群，ぶどう膜炎など）がない（5）瞬目が可能で，涙液不全がない（133）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111193察していた．しかし，2007年9月28日受診時，右眼視力は手動弁（n.c.），角膜移植片の混濁も進行し，眼底も透見不能となった（図1a）．患者の手術に対する強い希望もあったため，BostonKPro移植術の適応と判断した．手術前所見：〔視力〕右眼手動弁（n.c.）．〔眼圧〕右眼19mmHg．〔前眼部所見〕右眼角膜移植片不全，無水晶体眼．〔後眼部所見〕透見不能であったが，超音波B-mode検査にて網膜?離などの疾患はなく，動的視野検査にて湖崎分類でV-b期の緑内障性変化を認めた．BostonKProの使用については，当院倫理委員会で審査，承認を取得し，患者に十分なインフォームド・コンセントをしたうえで，2008年1月8日右眼BostonKPro移植術を行った．なお，術前より0.005％ラタノプロスト点眼1回/日，2％カルテオロール点眼2回/日を使用しており，術後も続行とした．手術方法：BostonKProは，光学部であるフロントパーツ，人工角膜のキャリアとなる角膜移植片，フロントパーツを角膜移植片に固定するためのバックプレートおよびチタン製ロックリングから構成される（図2）13）．BostonKProの組み立ては，以下のように行った．まず，8.5mmのドナー角膜片に，専用パンチで中心に3mmの穴を空け，キャリア角膜片を作製した．横径6mm，前後長約3mmのフロントパーツと，8.5mm径，0.6～0.8mm厚のバックプレートでキャリア角膜片を挟み込み，ロックリングで人工角膜を固定した（図3a～c）14）．手術は全身麻酔下で，通常のPKPと同様に，フレリンガー（Fliering）リングを装着し，8mmのバロン式真空トレパンおよび角膜尖刀で角膜を切除した後，作製した移植片を10-0ナイロン糸にて端々縫合で縫着した．前房洗浄を行い，創口からの漏出がないことを確認して，ステロイドの結膜下注射を行い，コンタクトレンズを装用して手術を終了した（図3d）．経過：術後は，通常のPKPと同様にレボフロキサシン（250mg）内服3日間とプレドニゾロン内服（30mgより漸減）に加えて，0.1％リン酸ベタメタゾンナトリウム点眼4回/日，0.5％レボフロキサシン点眼4回/日に0.5％バンコマイシン点眼4回/日を併用した．また，コンタクトレンズの24時間連続装用とし，週1回交換した．移植後1週，人工角膜およびキャリア角膜の生着は良好で，視力は20cm指数弁（n.c.），眼圧は触診法でやや高い状態であった．その後も眼圧高値が続いたため，移植後2カ月で緑内障シャント手術（Seton手術）を行った．その後，眼圧は落ち着き，移植後28カ月現在，視力10cm指数弁（n.c.）で，視野も進行を認めず，経過良好である（図1a）．〔症例2〕69歳，男性．主訴：左眼視力低下．現病歴：1990年，他院で両眼白内障手術を行い，その後左眼に水疱性角膜症を発症した．PKPを2回行ったが移植片不全となり，セカンドオピニオン目的で2005年6月20日当院を受診した．初診時視力は右眼0.3（1.5×?1.0D（cyl?1.0DAx110°），左眼10cm指数弁（n.c.）．左眼に角膜移植片不全を認め，眼底は透見不能であったが，超音波Bmode検査，動的視野検査にて特記すべき異常を認めなかった．PKPの適応と判断し，2006年4月25日左眼PKP施行．図2BostonKProの構成フロントパーツ，ドナー角膜移植片，バックプレートおよびチタン製ロックリングの4つのパーツから構成される．（文献13より）ドナー角膜片フロントパーツバックプレートロックリング図3BostonKProの組み立てと手術トレパンで角膜移植片を打ち抜いた後，直径3mmの専用パンチで中心に穴を空ける（a，b）．そして，フロントパーツに打ち抜いた角膜移植片とバックプレートをはめ込み，ロックリングで挟み込んで組み立てる（c）．全層角膜移植術と同様に，組み立てた人工角膜移植片を10-0ナイロン糸にて端々縫合で縫着する（d）．（文献14より）acbd1194あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（134）術後最高矯正視力（1.0）まで得られたが，拒絶反応をくり返し，角膜移植片不全となり，2007年5月21日時点で視力0.02（n.c.）であった（図1b）．右眼の視力は良好であったが，左眼はさらなるPKPでは予後不良と考られため，患者に十分なインフォームド・コンセントをしたうえでBostonKPro移植術の適応と判断した．手術前所見：〔視力〕右眼0.5（1.5×?0.5D（cyl?1.0DAx110°），左眼0.02（n.c.）．〔眼圧〕右眼19mmHg，左眼17mmHg．〔前眼部所見〕左眼は角膜移植片不全，両眼ともに眼内レンズ挿入眼．〔後眼部所見〕右眼は特記すべき異常なし．左眼は透見不能であったが，超音波B-mode検査にて網膜?離などの疾患はなく，動的視野検査にて中心暗点や緑内障性視野変化はみられなかった．経過：2008年3月10日に左眼BostonKPro移植術を行った．手術は全身麻酔下で合併症なく終了した．術後管理は症例1と同様に行った．移植後2週で，左眼視力1.0（n.c.）であり，眼圧は触診法で左右差を認めなかった（右眼眼圧12mmHg）．人工角膜およびキャリア角膜の生着も良好で，中間透光体，眼底に特記すべき異常を認めなかった．移植後1カ月より，バックプレートの穴に増殖膜が出現し，移植後6カ月で半数以上の穴に認めたが，光学系に影響しないため経過観察とした（図1b，4）．移植後25カ月現在，光学部後面にも軽度の増殖膜を認めているが，左眼視力0.6（1.0×?2.25D）が維持されており，ドナー角膜片の融解，緑内障，重篤な感染症などの合併症は認めず，経過観察中である．〔症例3〕87歳，女性．主訴：右眼視力低下．現病歴：1985年に他院で両眼レーザー虹彩切開術の既往があり，右眼の視力低下を主訴に1994年8月1日当院初診となった．初診時視力は右眼10cm指数弁（n.c.），左眼0.3（0.5×?0.5D（cyl?1.0DAx70°），右眼に水疱性角膜症を認めた．外来で経過観察していたが，その2年後に左眼も水疱性角膜症を発症した．左眼に対しては1998年にPKP＋白内障手術を行った．術後に眼圧コントロール不良になり，2000年に線維柱帯切除術を行ったが，視野の進行を認め，晩期緑内障となった．右眼に対しては2004年にPKP＋白内障手術，2007年にPKPを行ったが，いずれも拒絶反応をくり返し，角膜移植片不全となった（図1c）．両眼ともにPKPでは予後不良であり，左眼は晩期緑内障であることから，右眼をBostonKPro移植術の適応と判断した．手術前所見：〔視力〕右眼0.02（n.c.），左眼手動弁（n.c.）．〔眼圧〕右眼18mmHg，左眼22mmHg．〔前眼部所見〕両眼ともに角膜移植片不全，眼内レンズ挿入眼．〔後眼部所見〕両眼ともに透見不能であったが，超音波B-mode検査にて網膜?離などの疾患はなかった．動的視野検査では左眼に湖崎分類でIV期程度の緑内障性変化を認めたが，右眼は中心暗点や緑内障性視野変化はみられなかった．経過：患者に十分なインフォームド・コンセントをしたうえで，2009年1月6日右眼BostonKPro移植術を行った．手術は全身麻酔下で合併症なく終了した．角膜径が10.0mmで小さかったため，7.0mm径のバックプレートを使用した．術後管理は症例1と同様に行った．移植後2週で，右眼視力0.4（0.7×＋2.5D（cyl＋1.0DAx90°）であり，眼圧は触診法で左右差を認めなかった（左眼眼圧17mmHg）．人工角膜およびキャリア角膜の生着も良好で，中間透光体，眼底に特記すべき異常を認めなかった．移植後2カ月より，バックプレートの穴に増殖膜を認めたが，光学系に影響しないため経過観察とした．移植後6カ月，結膜充血と眼脂を認めたため，結膜?培養を行った．ニューキノロン耐性の表皮ブドウ球菌が検出されたため，耐性菌による細菌性結膜炎と診断し，感受性のある0.5％ミノサイクリン点眼に変更した．変更後は，徐々に結膜充血，眼脂は軽減した．移植後18カ月現在，左眼視力0.6（n.c.）が維持されており，ドナー角膜片の融解，緑内障，重篤な感染症などの合併症は認めず，経過観察中である（図1c）．II考按今回の症例は，全例人工角膜の生着が良好であり，周囲組織の融解，重篤な感染症なども認めず，1年以上経過良好であった．ソフトコンタクトレンズの連続装用やバックプレートの穴を開けることで，涙液，前房水からの角膜移植片への栄養補給が可能となり，人工角膜の脱落や周囲組織の融解は，非常にまれな合併症となっている5,15）．17施設におけるMulticenterBostonType1KeratoprosthesisStudyによれ図4BostonKPro移植後12カ月の前眼部OCT画像前眼部OCTでバックプレートの穴に均一な高輝度像を認める（矢印）．（135）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111195ば，141眼に対してBostonKPro移植術を行い，平均観察期間8.5カ月で，全体の57％が術後視力0.1以上得られており（術前視力は96％が0.1以下），95％で人工角膜の生着が維持されていると報告している8）．Bradlyらは，30眼に対してBostonKPro移植術を行い，平均観察期間19カ月で，全体の77％が術後視力0.1以上得られており（術前視力は83％が0.1以下），83.3％で人工角膜の生着が維持されていると報告している12）．光学部後面の増殖膜は，BostonKPro術後の合併症のなかで最も頻度が高く，AldaveらはBostonKPro移植眼全体の44％に認めたと報告している10）．しかし，対処法が確立しており，新生血管がない場合はYAGレーザーで切除，新生血管が進入した場合は，硝子体カッターで切除が可能である8,16）．今回，全例でバックプレートの穴に増殖膜を認め，うち1例は光学部後面にも認めていた．現在のところ，視機能に影響していないため，経過観察としている．今回の症例では，現在のところ感染性眼内炎の発症は認めていない．Nouriらの報告では，細菌性眼内炎の危険因子に術前の原疾患をあげており，眼類天疱瘡，Stevens-Johnson症候群，角膜化学熱傷後などの症例でなければ，細菌性眼内炎の発症はまれであるとしている7）．Durandらは，キノロン系点眼とバンコマイシン点眼の投与下で，細菌性眼内炎の発症を認めていないと報告している17）．しかし，広域スペクトルの抗生物質を予防的に継続点眼することにより，耐性菌の出現を促す可能性が危惧される．実際に症例3で，結膜炎を発症し，薬剤耐性菌の検出を認めた．現在のところ，バンコマイシン耐性菌による眼内炎の報告はされていないが，BostonKPro移植眼における耐性菌の検出について，術前後で結膜培養を行い，prospectiveに調査することが必要であると考えられる．さらに，術後はコンタクトレンズの連続装用が必要になるため，真菌感染のリスクが高くなるとの報告もある18）．ゆえに，コンタクトレンズの交換や洗浄を徹底し，定期観察することで感染予防に努めることが重要である．現在，最も注意を要する術後合併症は，緑内障と報告されている11）．今回，晩期緑内障であった症例1でSeton手術を行い，その後は視野進行を認めていない．BostonKPro移植後は，眼圧測定が困難となるため，眼底検査，視野検査を定期的に行い，進行があれば治療を開始する．通常の抗緑内障点眼が有効であるが，手術が必要な場合は，緑内障シャント（Ahmedバルブシャントなど）を用いたSeton手術を行う8,11）．今回の症例1でも，Seton手術により良好な眼圧コントロールが維持されていると考えられた．Banittらの報告では，眼圧コントロールが不良な症例や進行性の緑内障症例に対して，BostonKPro移植術の3～6カ月前にSeton手術もしくは毛様体光凝固術を行うことが推奨されており19），今後，症例1のような晩期緑内障症例では検討してもよいと考えられる．また，症例3のようなレーザー虹彩切開術後の浅前房症例では，続発緑内障のリスクがあるため慎重に行う必要がある．そのような症例では小児用のサイズ（7.0mm）のバックプレートを選択するとよいと考えられる．人工角膜BostonKProは，術後コンタクトレンズの管理や抗生物質の継続使用，眼圧測定が困難になるなどの注意点があるものの，煩雑な手術手技を必要とせず，通常の角膜移植の経験があれば手術可能であり，適切な術後ケアを行うことにより，長期の安定性が期待できる．BostonKProは，複数回の角膜移植片不全をきたした患者の視力改善に対して，非常に有効な治療法の一つであると考えられる．文献1）原田大輔，宮田和典，西田輝夫ほか：全層角膜移植後の原疾患別術後成績と内皮減少密度減少率の検討．臨眼60：205-209,20062）早野三郎：人工角膜移植の臨床（長期観察）．日眼会誌75：1404-1407,19713）杉田潤太郎，杉田慎一郎，杉田雄一郎ほか：人工角膜移植．眼臨80：1375-1378,19864）DohlmanCH,SchneiderHA,DoaneMG：Prosthokeratoplasty.AmJOphthalmol77：694-700,19745）Harissi-DagherM,KhanBF,SchaumbergDAetal：ImportanceofnutritiontocorneagraftswhenusedasacarrieroftheBostonKeratoprosthesis.Cornea26：564-568,20076）YaghoutiF,NouriM,AbadJCetal：Keratoprosthesis：preoperativeprognosticcategories.Cornea20：19-23,20017）NouriM,TeradaH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LASIK 術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの効果
2011年8月31日 水曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（127）1187《原著》あたらしい眼科28（8）：1187?1190，2011cはじめに代表的な角膜屈折矯正手術であるlaserinsitukeratomileusis（LASIK）は，術後早期から良好な裸眼視力が得られるという利点がある一方で，術後に一過性のドライアイが生じることが知られている1～6）．その症状は術後3～6カ月程度で改善すると報告されている2,4,5）が，遷延，または重症化することもある．この一過性ドライアイに対して，人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム点眼により治療が行われ，改善しない症例には，シリコーン製の涙点プラグが有効な場合もある．しかし，シリコーン製涙点プラグは挿入時に疼痛を伴ううえに，術後，感染7～9）や脱落9,10），肉芽形成10,11），涙道内への迷入9）などの合併症が生じるため，積極的に使用しにくい面がある．アテロコラーゲン涙点プラグ「キープティアR」（高研）は，タイプIコラーゲンから抗原性の高いテロペプタイドの部分を除去したアテロコラーゲンが主成分で，この水溶液は4℃〔別刷請求先〕森洋斉：〒885-0051都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：YosaiMori,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANLASIK術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの効果森洋斉＊1加藤貴保子＊1南慶一郎＊1宮田和典＊1天野史郎＊2＊1宮田眼科病院＊2東京大学大学院医学系外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学EfficacyofAtelocollagenPunctalOcclusionforDryEyeDuetoLaserInSituKeratomileusisYosaiMori1）,KihokoKato1）,KeiichiroMinami1）,KazunoriMiyata1）andShiroAmano2）1）MiyataEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoGraduateSchoolofMedicine目的：Laserinsitukeratomileusis（LASIK）術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの有効性と安全性を検討した．対象および方法：対象は，LASIK術後のドライアイ遷延例に対して，涙点プラグを挿入した16例29眼．評価項目は，涙液層破壊時間（BUT），点状表層角膜症（SPK），角結膜上皮障害（リサミングリーンスコア）とし，挿入前，挿入後1週，4週および8週で評価した．また，挿入前と挿入後8週でドライアイの自覚症状を比較した．結果：BUTは挿入前と比較して，挿入後1週（p＜0.001；Wilcoxonの符号付順位和検定），4週（p＜0.001）および8週（p＜0.01）で有意に延長していた．SPK，リサミングリーンスコアは挿入前と比較して，挿入後1週，4週および8週（すべてp＜0.001）でともに有意に改善していた．ドライアイの自覚症状は，16例中12例（75.0％）で改善していた．結論：アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖は，LASIK術後のドライアイに対して有用であった．Purpose：Toevaluatetheefficacyofpunctalocclusionwithatelocollagenfordryeyeafterlaserinsitukeratomileusis（LASIK）.SubjectsandMethod：Subjectscomprised29eyesof16patientswhohaddryeyeover6monthsafterLASIKandreceivedatelocollageninjectionintothecanaliculi.Tearbreak-uptime（BUT）,superficialpunctatekeratopathy（SPK）andkeratoconjunctivitissicca（lissaminegreenstainscore）wereexaminedbeforeandat1,4and8weeksaftertreatment.Thepatientswereaskedtoratetheirimprovementofsymptoms,usingselfassessment,beforeandat8weeksaftertreatment.Results：BUTsignificantlyincreasedat1,4and8weeksaftertreatments（p＜0.001,p＜0.001andp＜0.01,respectively；Wilcoxonsigned-rankstest）.SPKandlissaminegreenscorealsoimprovedafter1,4and8weeks（p＜0.001）.Improvementofsymptomswasreportedin12patients（75.0％）.Conclusion：PunctalocclusionwithatellocollagenimprovesocularsurfacedisordersindryeyeafterLASIK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1187?1190,2011〕Keywords：涙点プラグ，ドライアイ，LASIK，アテロコラーゲン．punctalplug,dryeye,LASIK,atelocollagen.1188あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（128）以下では液状で，体温程度になるとゲル化する．涙液貯留効果の持続期間は数週間から数カ月と限られるが，シリコーン製涙点プラグでみられる重篤な合併症を起こさずに，同様の治療効果を得られると期待されている．濱野らはドライアイ症例69例135眼に対して有効性を検討し，涙液量の増加，角結膜上皮障害の軽減が8週間持続したと報告している12）．また，Miyataらはドライアイ症例で，涙液層破壊時間（breakuptime：BUT）の延長，角結膜上皮障害の軽減，角膜上皮バリア機能の改善を認めたと報告している13）．そこで本研究では，LASIK術後のドライアイが6カ月以上遷延した症例に対してアテロコラーゲン涙点プラグを挿入し，その有効性を検討した．I対象および方法対象は，2002年6月から2008年10月の間に宮田眼科病院でLASIKを受け，術後のドライアイが6カ月経過しても十分な寛解が得られず，アテロコラーゲン涙点プラグを挿入した16例29眼（男性2例4眼，女性14例25眼，平均年齢44.5±14.0歳）．挿入時期は，LASIK後28.8±29.0カ月（6.1～81.9カ月）であった．挿入前のBUTは2.86±1.33秒で，全例2006年のドライアイの診断基準でドライアイ確定例であった．SchirmerI法変法は11.3±9.6mmであった．仰臥位にて，塩酸オキシブプロカイン点眼液（0.4％ベノキシールR点眼液）を点眼し，27ゲージ針でアテロコラーゲン涙点プラグを約150μlずつ上下涙小管に充?した．その後15分間温罨法を行い，確実にゲル化させ涙点を閉塞した．挿入前に行っていた点眼液（人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム）はそのまま継続とした．他覚的検査項目は，BUT，点状表層角膜症（superficialpunctuatekeratopathy：SPK），角結膜上皮障害である．BUTはストップウォッチにて3回測定し，その平均値を用いた．SPKは，フルオレセインの染色状態を染色面積（area），染色密度（density）の組み合わせで評価したMiyataらのAD分類を用い14,15），areaとdensityのスコアの和（6点満点）で評価した．角結膜上皮障害は，リサミングリーン染色を行い，鼻側球結膜，角膜，耳側球結膜の3象限に分けて，各々0～3点の4段階で判定し，合計した点数で評価した（リサミングリーンスコア）16,17）．評価時期は挿入前，挿入1週後，4週後，8週後とした．自覚症状は，ドライアイの自覚症状13項目（眼の疲れ，乾燥感，異物感，眼が重い，痛い，痒い，不快感，かすみ，光がまぶしい，眼脂，眼を開けられない，流涙，充血）9）について，それぞれ5段階（悪化するほど高スコア）で挿入前と挿入後8週に患者へのアンケートを行い，比較した．さらに各症状の改善率〔改善した症例数/全体の症例数×100（％）〕を算出した．また，総合的なドライアイ症状の改善について，「とても良くなった」，「良くなった」，「かわらない」，「悪くなった」の4段階評価でアンケートを行った．各検査項目の統計解析は，挿入前を基準とするWilcoxonの符号付順位和検定を行い，有意水準は両側5％とした．II結果BUTは挿入前2.86±1.33秒であったのが，挿入後1週で4.35±1.65秒（p＜0.001）と有意に改善し，4週で5.50±3.23秒（p＜0.001），8週で4.72±3.14秒（p＜0.01）と，その効果は8週間持続していた（図1）．SPKはAD分類のスコア（A＋D）にて挿入前3.00±0.80であったのが，挿入後1週で1.66±1.11（p＜0.001），4週で1.52±1.21（p＜0.001），8週で1.52±1.21（p＜0.001）となり，挿入後1週で有意に改善し，その効果は8週間持続していた（図2）．角結膜上皮障害はリサミングリーンスコアで挿入前3.41±1.57であったのが，挿入後1週で1.38±1.37（p＜0.001），4週で1.48±1.33（p＜0.001），8週で1.59±1.24（p＜0.001）となり，挿入後1週で有意に改善し，その効果は8週間持続していた（図3）．ドライアイの各自覚症状は，13項目中11項目が挿入前に比べて，挿入後で有意に改善していた（図4）．各症状の改善＊＊＊0123456挿入前1W後1M後2M後＊p＜0.001（Wilcoxonの符号付順位和検定）AreaとDensityのスコアの和図2点状表層角膜症〔areaとdensityのスコアの和（AD分類）〕の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，点状表層角膜症は有意に軽減していた．0246810挿入前1W後1M後2M後＊p＜0.01（Wilcoxonの符号付順位和検定）涙液層破壊時間（秒）＊＊＊図1涙液層破壊時間（BUT）の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，BUTは有意に延長していた．（129）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111189率は，眼の疲れ56.3％，乾燥感75.0％，異物感37.5％，眼が重い37.5％，痛み25.0％，痒み37.5％，不快感43.75％，かすみ37.5％，光がまぶしい43.75％，眼脂37.5％，眼を開けられない31.25％，流涙25.0％，充血50.0％であった．自覚症状の総合的な評価は，16例中12例（75.0％）で「とても良くなった」あるいは「良くなった」であった（図5）．また，16例中4例（25.0％）で「かわらない」という評価であったが，「悪くなった」という評価は1例もなかった．観察期間内に角結膜の炎症，発赤，かゆみなどアテロコラーゲンの抗原性によるアレルギー反応，あるいはコラーゲンに対する過敏症状が1症例2眼に発症した．しかし無処置にて軽快した．ほかに重篤な合併症は認めなかった．III考按今回の検討により，LASIK術後のドライアイ遷延例に対するアテロコラーゲン涙点プラグの挿入は，BUTの延長，SPK，角結膜上皮障害の軽減および自覚症状の改善において有効であり，その効果は8週間持続することが確認された．アテロコラーゲン涙点プラグ挿入により，涙液排出を抑制することで，角膜表面を覆う涙液が増加し，BUTの延長および角結膜上皮障害の改善が促されたと考えられる．自覚症状別では，流涙，眼が重い以外の症状は有意に改善しており，乾燥感の改善率が最も高かった．流涙に関しては，スコア上の改善は認めなかったが，これはドライアイに伴う症状ではなく，涙液の増加による流涙症状が主であり，ドライアイ症状の改善を示唆していると考えられる．LASIK術後のドライアイの病態は，マイクロケラトームやエキシマレーザーにより，角膜知覚神経が切断，切除されることによって生じる角膜知覚低下が関与していると報告されている2,5）．角膜知覚が低下すると，反射性の涙液分泌の低下や瞬目の低下による涙液蒸発の増加を起こし，ドライアイ症状をきたすと考えられている．通常，LASIK術後のドライアイ症状は一過性であることが多いが，今回の対象のようにLASIK術後6カ月以上経ってもドライアイ症状が遷延化することもしばしば経験する．その理由として，角膜知覚の回復遅延が考えられる．これまでの報告では，角膜知覚はLASIK術後3～6カ月で術前レベルまで改善する4,18）としているものがある一方で，術後1年以上経っても術前レベルまで改善しないとしているものもあり19,20），症例によって角膜知覚の回復期間に差が生じる可能性が推測される．角膜知覚の回復遅延の危険因子として，BenitezらはLASIK術前のコンタクトレンズ（CL）装用をあげている21）．長期のCL装用は，角膜への酸素供給の低下をきたし，神経終末が障害されるため，角膜知覚の低下をひき起こす．ゆえにCL装用者は，術前から角膜知覚低下を認めているため，正常レベルまで回復するのに時間を要すると推察される．本研究の対象をレトロスペクティブに調べてみると，LASIK術前のCL装用者が83％と多く，角膜知覚の回復遅延によるドライアイ症状の遷延化の一因となった可能性が示唆される．さらに，本研究では調べていないが，LASIK術前にドライアイがあ543210自覚症状のスコア＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼の疲れ乾燥感異物感眼が重い痛い痒い不快感かすみ光がまぶしい眼脂眼を開けられない流涙充血＊p＜0.05（Wilcoxonの符号付順位和検定）図4アテロコラーゲン涙点プラグ挿入前後での各自覚症状の比較流涙，眼が重い以外のすべての自覚症状が有意に改善した．0123456＊p＜0.001（Wilcoxonの符号付順位和検定）挿入前1W後1M後2M後リサミングリーンスコア＊＊＊図3角結膜上皮障害（リサミングリーンスコア）の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，リサミングリーンスコアは有意に軽減していた．：とても良くなった：良くなった：かわらない43.8％31.3％25.0％図5アテロコラーゲン涙点プラグ挿入による改善度の自覚的評価16例中12例（75.0％）が，アテロコラーゲン涙点プラグ挿入後にドライアイの自覚症状が改善したと回答した．また，悪化したと回答した例はなかった．1190あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（130）る症例では，術後の角膜知覚の回復が遅延することが報告されている22）．角膜知覚の回復遅延をきたしやすいと予想される症例では，術後のドライアイ症状が遷延化する可能性が高いため，術後早期からドライアイに対する治療を考慮したほうがよいと考えられる．点眼治療で十分改善が得られないドライアイに対して，アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖が有効であるとの報告は幾つかある12,13,23）が，いずれも挿入後2カ月までの評価であり，その後の治療効果については検討されていない．アテロコラーゲン水溶液は4℃以下では液体であるが，体温程度になるとゲル化する性質をもっており，涙小管内でゲル化して保持され，涙液排出抑制効果を発揮する．しかしながら，ゲルは時間とともに分解されて，最終的に鼻腔内へ排出されるため，その効果は永続的ではない．ゆえに，通常の涙液減少型のドライアイでは，数カ月ごとにアテロコラーゲン涙点プラグの挿入が必要になることが考えられる．一方，本研究の対象であるLASIK術後のドライアイは，角膜知覚が術前レベルまで回復すれば，症状が改善すると推測される．つまり，角膜知覚が改善するまでの間一時的に，涙液排出抑制効果が持続していればよいため，アテロコラーゲン涙点プラグは良い適応であると考えられる．今回の症例では，アテロコラーゲンの抗原性によるアレルギー反応，あるいはコラーゲンに対する過敏症状が1症例2眼に発症したが，無処置にて軽快した．ほかに重篤な合併症は認めなかった．この結果から，アテロコラーゲン涙点プラグの安全性も確認された．アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖は，LASIK術後のような一過性のドライアに対して，有効で安全な治療法であることが示唆された．文献1）ArasC,OzdamarA,BahceciogluHetal：Decreasedtearsecretionafterlaserinsitukeratomileusisforhighmyopia.JRefractSurg16：362-364,20002）StevenE,WilsonSE：Laserinsitukeratomileusisinducedneurotrophicepitheliopathy.Ophthalmology108：1082-1087,20013）MelkiSA,AzarDT：LASIKcomplications：Etiology,management,andprevention.SurvOphthalmol46：95-116,20014）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20015）AmbrosioRJr,WilsonSE：Complicationsoflaserinsitukeratomileusis：etiology,prevention,andtreatment.JRefractSurg17：350-379,20016）SugarA,RapuanoCJ,CulbertsonWWetal：Laserinsitukeratomileusisformyopiaandastigmatism：safetyandefficacy：AreportbytheAmericanAcademyofOphthalmology.Ophthalmology109：175-187,20027）YokoiN,OkadaK,SugitaJetal：Acuteconjunctivitisassociatedwithbiofilmformationonapunctualplug.JpnJOphthalmol44：559-560,20008）SugitaJ,YokoiN,FullwoodNJetal：Thedetectionofbacteriaandbiofilmsinpunctualplugholes.Cornea20：362-365,20019）小嶋健太郎，横井則彦，中村葉ほか：重症ドライアイに対する涙点プラグの治療成績．日眼会誌106：360-364,200210）FayetB,AssoulineM,HanushSetal：Siliconepunctalplugextrusionresultingfromspontaneousdissectionofcanalicularmucosa：Aclinicalandistopathologicreport.Ophthalmology108：405-409,200111）那須直子，横井則彦，西井正和ほか：新しい涙点プラグ（スーパーフレックスプラグR）と従来のプラグの脱落率と合併症の検討．日眼会誌112：601-606,200812）濱野孝，林邦彦，宮田和典ほか：アテロコラーゲンによる涙道閉鎖-涙液減少69例における臨床試験．臨眼58：2289-2294,200413）MiyataK,OtaniS,MiyaiTetal：Atelocollagenpunctalocclusionindryeyepatients.Cornea25：47-50,200514）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200315）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,199416）vanBijsterveldOP：Diagnostictestsinsiccasyndrome.ArchOphthalmol82：10-14,196917）味木幸，尾形徹也，小西美奈子ほか：リサミングリーンBによる角結膜上皮障害の観察．眼紀50：536-539,199918）MichaeliA,SlomovicAR,SakhichandKetal：Effectoflaserinsitukeratomileusisontearsecretionandcornealsensitivity.JRefractSurg20：379-383,200419）NejimaR,MiyataK,TanabeTetal：Cornealbarrierfunction,tearfilmstability,andcornealsensationafterphotorefractivekeratectomyandlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol139：64-71,200520）BattatL,MacriA,DursunDetal：Effectsoflaserinsitukeratomileusisontearproduction,clearance,andtheocularsurface.Ophthalmology108：1230-1235,200121）BenitezdelCastilloJM,delRioT,IradierTetal：Decreaseintearsecretionandcornealsensitivityafterlaserinsitukeratomileusis.Cornea20：30-32,200122）TodaI,Asano-KatoN,Hori-KomaiYetal：Laser-assistedinsitukeratomileusisforpatientswithdryeye.ArchOphthalmol120：1024-1028,200223）平井香織，内尾英一，安藤展代ほか：新しいドライアイ治療・アテロコラーゲン液状プラグによる涙道閉鎖の治療効果．眼臨紀3：236-239,2010＊＊＊