あたらしい眼科

あたらしい眼科Vol.27，No.8，201010870910-1810/10/\100/頁/JCOPYフェムトセカンドレーザーは直径9.5mmの範囲で，角膜の上皮から100.600μmの深さにおける層状方向および.10.1,500μmまでの垂直方向に照射が可能である．約10μm間隔に作られた角膜内バブルの連続は，わずかな癒着は残るものの，鈍的に切り離すことができ切開面もスムーズである．コンピュータ制御による3D照射は，縦でも横でも斜めでも動かすことができるので，現在LASIK（laserinsitukeratomileusis）flap作製に広く用いられるようになってきている．また，種々の角膜切開が可能なことから角膜移植，乱視矯正（astigmatickeratotomy：AK），角膜内リング（intracornealring：ICR）のトンネル作製にと応用範囲は広がりつつある．角膜上皮，Bowman膜，Descemet膜を傷付けることなく実質切除ができることを応用すれば，flapを作ることなく実質組織を蒸散させ屈折矯正を行うことができる可能性もある．今回のIntraCORは，角膜上皮，Bowman膜やDescemet膜に傷をつけることなく，角膜実質にのみリング状の切開を加え，結果的に角膜を多焦点レンズ化しようとする方法である．IntraCORは2007年にRuizら1）によって開発され，2008年に早期手術成績を発表した．その手術成績が大変よく，Holzerら2）の追試結果もRuizらの結果を裏付けるものであった．TECHNOLASFemtosecondWorkstationが唯一IntraCOR可能な機種であり，プログラムに中心から2・4・6・8mm部の角膜厚みを入力する．手術方法は，眼球を固定するリングを装着し，コンタクトレンズを角膜表面にあてがいレーザー照射する．センタリングに十分な注意を払う必要があるが，レーザー照射時間は約20秒と短時間で終了する（図1，2）．現在のプログラムでIntraCORの適応となるのは，1）過去2年以上，遠方視力に変化がなく，2）球面度数は＋0.25.＋1.0Dと少し遠視，3）乱視は.0.5D以内，4）遠方矯正視力が0.8以上あり，5）近見で＋1.5D以上の度数加入が必要，6）角膜厚みが500μm以上，7）K値が40.46Dとなっている．乱視のない軽度遠視眼が対象であり，眼科を受診する必要のない人々である．白内障眼内レンズ手術を受けていても適応となる．（75）屈折矯正手術セミナー─スキルアップ講座─●連載123監修＝木下茂大橋裕一坪田一男123.フェムトセカンドレーザーによる老視治療（IntraCOR）杉田潤太郎眼科杉田病院老視矯正のため，角膜を多焦点レンズにするという方法．フェムトセカンドレーザーを使用し，角膜上皮，内皮に傷をつけることなく，視軸を中心に同心円状の角膜実質内切開を作製する．中心部分がsteep化し，近見視力が改善する．図2IntraCOR照射術後所見左：IntraCOR照射直後，実質内に5本のリング状空泡が形成されている．右：術後1日，リング状に淡い切開層が認められる．図1TECHNOLASFemtosecondWorkstation全景（左上）と施術後所見左上：本機はレーザー装置とベッドで構成されている．右上：吸引リングを装着したところ．左下：IntraCORレーザー照射直後，実質内切開創に空気がみられる．右下：前眼部OCT所見，実質内に限局した切開創がみられる．1088あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010報告されている術後結果は，平均術前裸眼近見視力0.27±0.1が術後3カ月で0.88±0.13と上昇している．中心部分のsteep化が要因とされ，平均4.42段階の上昇が得られている．裸眼遠見視力も低下しているものがほとんどなく，術前0.86±0.2が術後0.97±0.24と上昇しているのは，術前遠視患者が適応であるためであろう（図3）．図4は当院における9名のごく初期の結果であるが，RuizらやHolzerらの報告を裏付けるような裸眼近見視力の改善がみられている．術前近見裸眼視力0.24が術後2カ月で0.9に改善した．術前が正視であったもの1例には，術後裸眼近見視力は6段階上昇したものの，裸眼遠見視力が3段階低下したものがあった（図5）．図5，6は自験例の術前後のTMS（角膜形状解析装置）画像，OPDスキャンを示すが，0.25D刻み表示すると中心部分のsteep化しているのがよくわかり，術後の高次収差発生も抑えられている．文献1）RuizLA,CepedaL,FuentesV：Intrastromalcorrectionofpresbyopiawithafemtosecondlasersystem.JRefractSurg25：847-854,20092）HolzerM,MannsfeldA,EhmerAetal：EarlyoutcomesofINTRACORfemtosecondlasertreatmentforpresbyopia.JRefractSurg25：855-861,2009（76）Snellen,JaegerVAScalesPre（83）Post1M（83）Post3M（83）Post6M（83）Post9M（27）Post12M（22）□UNVA■UDVA0.270.8611.070.961.020.920.980.880.970.870.951.21.00.80.60.40.20図3IntraCOR術前後の裸眼近見視力（UNVA）と裸眼遠見視力（UDVA）の推移（）内の数字は眼数を示す．（文献1より改変）図4自験例9眼の術前後視力の変化裸眼遠見視力（UDVA）に若干の低下がみられるが，裸眼近見視力（UNVA）は著明に改善している．（）内の数字は眼数を示す．1.21.00.80.60.40.20視力Pre（9）Post1Day（9）Post1W（9）Post1M（9）Post2M（5）□UNVA■UDVA0.241.040.900.950.750.850.791.020.570.87UDVA＝1.2（n.c.）UNVA＝0.2（1.0×S＋3.00D）UDVA＝1.0（n.c.）UNVA＝0.9（1.2×S＋1.00D）UDVA＝1.2（n.c.）UNVA＝0.1（1.0×＋3.00－0.5100°）UDVA＝0.8（1.2×－0.5－0.5100°）UNVA＝0.7（1.2×＋1.50－0.5100°）図5術前（左）後（右）のTMS画像（術後遠見視力低下例）カラースケールは0.25D間隔．術後中央5mm径で約2Dsteep化し，裸眼近見視力が0.1から0.7に上昇している．UDVA：裸眼遠見視力，UNVA：裸眼近見視力．図6IntraCOR術前後のOPDスキャン高次収差もほとんど増加なし．UDVA：裸眼遠見視力，UNVA：裸眼近見視力．

あたらしい眼科Vol.27，No.8，201010850910-1810/10/\100/頁/JCOPY近年の白内障手術は目覚しい進歩を遂げており，水晶体超音波乳化吸引術とfoldable眼内レンズ（IOL）を用いた小切開白内障手術によってほぼ完成された術式となっている．その結果，現在の白内障手術は白内障を治療する開眼手術から，より質の高い術後視機能を獲得する復眼手術へとその意味合いが変化してきている．IOLの分野においては，着色，非球面，極小切開対応，大光学径，乱視矯正などのさまざまな付加価値を有するIOLが開発，臨床使用されている．多焦点IOLも付加価値IOLであるが，他の付加価値IOLとは取り扱い方法が異なる．術前にアンケート調査を行うことも相違点の一つである．そこで今回は，当院における多焦点IOL挿入術前のアンケート調査について概説する．術前アンケート調査を行う理由なぜ多焦点IOL挿入術前にアンケート調査を行うかは，他の付加価値IOLとの相違点を考えれば理解しやすい．他の付加価値IOLとの相違点として，1.術前に付加価値（多焦点であること）を患者が想像しやすい，2.術後に付加価値が自覚症状に直接影響する，3.保険適用外であることがあげられる．すなわち患者は術前から，焦点が多い（実際には2つであるが）ことを楽しみにしており，術後は遠方，近方は裸眼でどのくらい見えるのかを気にする．さらに，この手術を受けるために単焦点IOL挿入術に比べて多額の出費を行っており，消費者意識（支払った分の満足感は得たい）も働いている．ときに患者の期待が現実を超えてしまうと，いくら術後成績が良好であっても患者の満足度は低いものとなってしまう．多焦点IOLにも利点・問題点があるため，すべての患者が術後視機能に満足するというわけではないが，術前にアンケート調査を行うことにより少しでも術後不満足症例を減らすことができると筆者は考えている．その理由について実際のアンケートを参照しながら説明する．多焦点IOLの限界を理解しているか多焦点IOLはその名称から多くの焦点を有することによって，すべての距離を明視できるようになると患者が期待している場合がある．しかし実際の焦点は2つであり，すべての距離を完全に明視可能ではない．また，角膜乱視度数や術後屈折誤差などにより眼鏡装用が必要になる場合もある．質問1から6までは，術後に眼鏡装用が必要になる可能性を理解しており，これを受け入れることができるについて質問している．もしも，どんな距離も明視可能で，絶対に眼鏡装用の必要性はなくなると患者が考えているのであれば，正しい情報を与える必要がある．それでも理解が得られなければ，場合によっては多焦点IOLの選択を中止することも考えるべきであろう．質問7は多焦点IOL術後の代表的な問題点である，夜間のグレア・ハロー現象を受け入れられるかを調べている．どの多焦点IOLが最も適しているか質問8，9はどの多焦点IOLが最も適しているかについての参考になる質問である．回折型IOLは遠近に焦点をもつが，遠方は屈折型IOLに比べて若干コントラスト感度が低下する可能性がある．それに比べて屈折型IOLは，遠方，中間距離は回折型IOLよりも良く見えるが，近方は回折型IOLには劣ってしまう．したがって各多焦点IOLの明視域に限界がある以上，患者がどの距離を最もしっかりと見たいのかを知ることはIOL選択には欠かせないであろう．（73）●連載⑧多焦点眼内レンズセミナー監修＝ビッセン宮島弘子8.多焦点眼内レンズ術前アンケート調査柴琢也東京慈恵会医科大学眼科多焦点眼内レンズは，術前にレンズの付加価値（多焦点であること）を患者が想像しやすく，かつ術後にその付加価値が自覚症状に直接影響する．また保険適用外であり消費者意識も生じる．ときに患者の期待が現実を超えてしまうと，いくら術後成績が良好であっても患者の満足度は低いものとなってしまう．少しでも術後不満足症例を減らすことを目的として，術前にアンケート調査を行うことは有用である．1086あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010アンケートの実際の運用当院では多焦点IOLを希望する患者に対して，手術についての説明をする前にアンケートを記入してもらっている（図1）．検査，診察がすべて終了し，眼科的に水晶体再建術，多焦点IOL挿入術の適応があることを確認した後に，手術についての説明を行う．このときに多焦点IOLの明視域の限界について説明する際には，質問1.6を患者と一緒に見ながら行う．こうすると，患者は自分が何を理解して，何を現実以上に期待していたかを知ることができる．同様にグレア・ハローについて説明するときは質問7を，多焦点IOLの種類について説明するときは質問8，9を患者と一緒に見ながら行う．アンケート結果を患者が帰ってから確認して，その結果のみを受け入れることは危険である．たとえば，質問2において（絶対にかけたくない）を選択している患者は，多焦点IOLはすべての距離を明視できると，期待が現（74）実を超えている症例と考えられ，このままでは本IOLの良い適応にはならない．しかし，美容上の理由で多少の見えづらさを受け入れることで，眼鏡装用の必要がなくなることに高い価値を見いだす患者である可能性もあり，この場合は本IOLの良い適応である．このことは，患者が帰宅してからアンケート用紙を眺めても決してわからない．いくらすばらしいアンケート用紙を作成しても，正しく運用しなければ効果がないどころか，かえって逆効果にもなりうるので，注意が必要である．おわりに多焦点IOLは正しく使用すれば，従来の単焦点IOLでは獲得し得なかった，高い満足感を患者に提供することが可能である．しかし反対に，正しく使用しなければ非常にシビアな不満足感を患者に与えてしまうであろう．正しく運用された術前のアンケート調査は，満足症例を増やして，不満足症例を減らすために有効である．☆☆☆図1当院で実際に用いている多焦点眼内レンズ挿入術前アンケート1．メガネをかけなくてもよい生活にあこがれますか。□非常にあこがれる□あこがれる□あこがれない2．メガネをかけることにどれくらい抵抗がありますか。□絶対にかけたくない□なるべくかけたくない□抵抗はない3．希望される見え方について、ひとつお選びください。□メガネをかけてもかまわないので、くっきりと見たい□メガネなしなら多少くっきり見えなくてもかまわない4．手術後、メガネをかけずに遠くを見たい（車の運転・スポーツなど）と、どの程度思いますか。ひとつお選びください。□メガネをかけずに遠くを見ることはとても重要である。□それ程重要ではない。遠くを見るのにメガネをかけてもよい。5．手術後、メガネをかけずにすぐ近くを見たい（読書など）と、どの程度思いますか。ひとつお選びください。□メガネをかけずに読書をしたり近くを見たりすることはとても重要である。□それ程重要ではない。読書をしたり近くを見たりするのにメガネをかけてよい。6．昼も夜もメガネをかけずに遠くが良く見え、コンピューターを使うことができるのであれば、細かい字を読むのにメガネをかけてもよいと思いますか。□思う□思わない7．日中、メガネをかけずに運転することができ、ほとんどの生活場面でメガネをかけずに近くが見えるのであれば、夜間にライトなどの光が多少まぶしく見えてもよいと思いますか。□思う□思わない8．生活の中で特にくっきりと見えるようになりたいのはどの距離ですか。重要な順に1.3の番号を記入してください。□近くの距離（30-40cm）□腕を伸ばして届く距離（50cm-1m）□離れている距離（1mよりも遠方）9．日常生活では、さまざまな距離にあるものを見なければならないことが数多くあります。治療後にメガネをかけずにしてみたいことを想像して、あなたが大切だと思うものすべてに、印をつけてください。□新聞を読む□読書□薬服用□携帯電話でメール□裁縫□文章を書く□料理□テレビを見る□掃除・洗濯□散歩□コンピューターでインターネット□化粧□食事□テニス□ゴルフ□映画鑑賞、スポーツ観戦□旅行□昼間の車の運転□夜の車の運転□その他（）

あたらしい眼科Vol.27，No.8，201010830910-1810/10/\100/頁/JCOPY現在手術機器の進歩によって，硬い核などの難症例でも超音波水晶体乳化吸引術（PEA）による手術が安全に行えるようになってはきた．しかし，依然としてZinn小帯断裂症例や後.破損時など，通常のPEAで完遂することがむずかしい場面に遭遇することも少なくない．したがって必要時には水晶体.外摘出術（ECCE）もしくは水晶体.内摘出術（ICCE）にコンバートできることがすべての白内障術者にとって望ましい．しかしPEAが主流となって年月が経過したためECCE，ICCE未経験の術者が増えており，指導医となるべき年齢層でもECCE，ICCEを習得していないのが現状である．そのため筆者らはECCEまたはICCEをウェットラボで学ぶことが有用と考え，実践している．本稿では，豚眼においてカートンNを用いた模擬核を作成し，ECCEを行う筆者らの実習方法を述べる．まず，通常のPEAウェットラボと同様に2.4ないしは3.0mmの強角膜切開を行った後，continuouscurvilinearcapsulorrhexis（CCC）を施行し，水晶体内容をPEAで除去する．このとき核を娩出することを念頭におき，やや大きめのCCCを作成しておく．つぎにカー（71）トンNを水晶体.内に注入して模擬核を作成するが，十分な大きさをもつ模擬核を作成するのが望ましい．模擬核の凝固までの時間を利用し，ECCE用の創口の作成に移る．結膜切開を9時.3時までの半周に拡大する．強角膜切開創は4面切開で，10時.2時の約140.160°の切開を行う．2面目は，輪部に沿った強膜面への垂直な切開（強膜外層切開）で，強膜の厚みの約半分の深さで作成する．3面目は，強角膜面に対して水平な切開（強角膜トンネル）であるが，1mm程度の長さでよく，自己閉鎖創のように角膜内方弁を長くする必要はない．ただし，短すぎると虹彩脱出が生じるため注意する．3面目の切開を加えた段階で9-0シルクの前置糸を置くが，切開創を4等分するように3針置く．4面目の切開は，強角膜トンネルの先端で前房内になるべく垂直に入る切開であるが，三島角膜剪刀やナイフなどで前置糸を切らないように行う（図1）．つぎに，模擬核を水晶体.から分離させるために，前.と核の間に高分子量の眼粘弾剤を注入する（ビスコダイセクション）．その後Shinskyフック2本を使用してdoublehookextractionを行う．2本のフックで核を回中野敦雄杏林大学医学部眼科眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎288.水晶体.外摘出用ウェットラボ本稿では，豚眼を用いたウェットラボで水晶体.外摘出術（ECCE）を練習する際の注意事項を述べる．豚眼でもECCEは十分履修可能であり，未経験の術者の研修として有効な手段であると考えられる．図1強角膜4面切開作成図2核娩出転させながらCCCから模擬核を12時方向の.外に脱出させた後，一方のフックで12時方向の強角膜を圧迫する．圧迫により核の娩出されるスペースを作成するとともに，硝子体圧を上げる．その状態でもう一方のフックで核を回転させると核は娩出される（図2）．その後9-0シルクの前置糸を仮結紮し，I/A（灌流/吸引）で皮質吸引を行う．眼粘弾剤で前房内を置換した後，中央の前置糸を除去し，眼内レンズを挿入する．その後10-0ナイロンで靴紐縫合を行う．角膜フラップ側は全層を，強膜側は切開底に近いところを通糸し術前の解剖学的位置に戻るように縫合を行う．針は角膜中央を中心とした放射状線に沿って通糸する．また，強膜外層切開創に対して垂直になるように通糸していく．切開創の全長を通糸したら結紮を行い，最終的には3-1-1-1-1とするが，その前に3回転で仮結紮とし，I/Aで眼粘弾剤を除去し，BSS（balancedsaltsolution）で眼圧を調整してから，糸の締め具合を調整し，3-1-1-1-1で本結紮を行う（図3）．最後に切開創がきちんと被覆されるように結膜を縫合し実習終了となる．豚眼における実習での問題点としては，核娩出は模擬核の出来に大きく左右され，不出来な模擬核では有効な実習とならない場合もある．また，豚眼の強膜は人眼と比較し非常に硬く，切開・縫合がむずかしいが，逆に豚眼で上手くできるようになれば人眼では簡単にできる．しかし，手順やそれぞれの操作時のコツを一度でも体験しているか否かで，実際の臨床の場での手術の成否に大きな違いがでると考えられ，豚眼ECCEウェットラボは有用な実習であると考えられる．図3切開創連続縫合後

あたらしい眼科Vol.27，No.8，201010810910-1810/10/\100/頁/JCOPY●ローズK.ローズK2の特徴円錐角膜の角膜形状は，円錐の相応する中心部ではスティープで，周辺部に向うに従って徐々にフラットになり，周辺部の角膜カーブは，ほぼ正常角膜と変わらない．多段階カーブハードコンタクトレンズ（HCL）を用いると，そのような円錐角膜の角膜形状の変化に合わせてCLを処方することが可能となり，HCLと円錐頂点部の過度のこすれ，レンズエッジによる圧迫を軽減することができ，装用感も改善される．今回紹介するローズKはニュージーランドのPaulRose先生が円錐角膜用にデザインした多段階カーブHCLで，現在では世界各国で広く使用されている．ローズKは通常のHCLに比べると，内面の光学径が小さく，比較的広い周辺部は多段階のマルチカーブになっており，その移行部はスプライン関数を応用した技術により，スムーズに仕上げられているのが特徴である（図1）．ローズKのデザインのもう一つの大きな特徴はベースカーブ（BC）とレンズ内面の光学径の連動設計である．光学径はBCに連動して変化し，スティープなBCほど光学径が小さく，フラットなBCほど光学径が大きくなっており，軽度から重度までの円錐角膜に適応できる設計となっている（図2）．最近，ローズKの光学性を改良したローズK2も処方可能となった．一般的に重度の円錐角膜に対して多段階カーブHCLを処方すると処方度数がハイパワーとなり，光学部径も小さいために球面収差によるゴーストが生じたり，周辺部が見えにくいと訴えるケースがあったが，ローズK2では前面のデザインの改良によって球面収差を軽減し，光学性が向上した（図3）．また，ローズK2ではエッジリフトが標準以外にも高リフト2段階，低リフト2段階が選べるようになり，従来のローズKよりも適用の幅が広くなっている．トライアルレンズはBCに応じてレンズパワーが異なり，実際に処方されるレンズパワーに近いトライアルレンズが提供されているために，トライアルレンズと最終（69）処方レンズによる矯正視力あるいはレンズフィッティングの差が少ない．●ローズK.ローズK2の処方手順メーカーから提供されているマニュアルによると，トライアルレンズのBCの第一選択は，角膜曲率半径の測定結果を参考に，平均値よりも0.2mm小さいものを選糸井素純道玄坂糸井眼科医院コンタクトレンズセミナー監修／小玉裕司渡邉潔糸井素純私のコンタクトレンズ選択法314.ローズK/ローズK2（日本コンタクトレンズ）レンズ直径中心厚ベースカーブマルチカーブゾーン光学部マルチカーブゾーンBC5.10mmBC7.60mm光学部4.00mm光学部6.50mmローズKローズK2図1ローズK.ローズK2のデザイン小さなオプティカルゾーンとその周辺の多段階カーブからなる．図2ベースカーブ（BC）と光学部径の連動設計ベースカーブが大きくなるに従って光学部径も大きくなる．図3ローズKとローズK2の光学性の違いローズK：レンズの前後面カーブの差が大きいハイパワーでは周辺部で焦点がずれ，球面収差の原因となる．ローズK2：収差コントロールデザインによって，球面収差が軽減し，ハイパワー領域での光学性が向上している．1082あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（00）択すると記載されている．しかし，ローズKの最も良い適応である中等度以上の円錐角膜では，角膜曲率半径の測定が不可能であることが多くマニュアルどおりの処方ができないことが多い．筆者はローズKを選択する場合，HCLをすでに装用しているケースでは，今までに使用していた球面HCLのレンズ規格とフィッティングを参考に，そのフィッティングに問題がなければ，ローズKのトライアルレンズは以前のBCから0.6.0.8mmスティープのものを第一選択としている．HCLを使用していない，あるいは，使用しているHCLを持参していないケースで，角膜曲率半径の測定が不可能な場合は，角膜形状解析のプラチドリング像から円錐角膜を4段階程度に分け（図4），重症度に応じて，ローズKのトライアルレンズのBCの選択（グレード1：6.90mm，グレード2：6.50mm，グレード3：6.00mm，グレード4：5.50mm）をしている．いずれの方法においても，実際のフルオレセインパターンの評価が重要となる．最初に選択されたトライアルレンズのBCはあくまで目安であり，顕著にスティープ，あるいは，顕著にフラットであれば，2回目のトライアルはBCを0.3.0.5mm変更する．自分が目標としているフルオレセインパターンに近づけば，あとは微調整して，処方するレンズの規格（BC，レンズ径，リフトデザイン）を決定する．ローズKレンズにおいても，最終的に処方するレンズの規格はフルオレセインパターンを最重視して決定しなくてはならない．●ローズK.ローズK2の症例実際の症例を示す．図5は軽度の円錐角膜で，ローズKがほぼ理想的な3点接触法で処方されている．図6は中等度の円錐角膜でローズKが2点接触法で処方されている．●ローズK.ローズK2の処方のコツローズK/ローズK2でも装用感が悪い症例や円錐頂点の角膜上皮障害が強い症例では，1日使い捨てソフトコンタクトレンズとローズK/ローズK2の組み合わせによるピギーバックシステムが有用である．グレード1グレード2グレード3グレード4図4フォトケラトスコープによる円錐角膜の重症度グレード1：ビデオケラトスコープのカラーコードマップでは円錐角膜のパターンを示すが，プラチドリングには若干の歪みしか認められないもの．グレード2：局所でプラチドリングの間隔が明らかに狭くなっているが，極端なプラチドリングの崩れがないもの．グレード3：プラチドリングの崩れが顕著だが，外側のプラチドリング像が周辺部の正常な角膜に投影されるもの．グレード4：すべてのプラチドリングが円錐突出部分に投影されるもの．図5軽度の円錐角膜ローズKでほぼ理想的な3点接触法で処方されている．図6中等度の円錐角膜ローズKが2点接触法で処方されている．

あたらしい眼科Vol.27，No.8，201010790910-1810/10/\100/頁/JCOPY（67）写真セミナー監修／島﨑潤横井則彦315.原発性後天性メラノーシス加藤浩晃＊1,＊2横井則彦＊2＊1バプテスト眼科クリニック＊2京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学図1原発性後天性メラノーシス（73歳，男性）球結膜および角膜の最周辺部に扁平で境界不鮮明な色素の沈着が認められる．図3原発性後天性メラノーシス（図1と同一症例）円蓋部に沿って帯状の病変が認められる．図4原発性後天性メラノーシス（図1と同一症例）輪部にも色素沈着が認められる．①②図2図1のシェーマ①：結膜の色素沈着．②：角膜の色素沈着．1080あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（00）結膜の色素性病変としては母斑，原発性後天性メラノーシス（primaryacquiredmelanosis：PAM），悪性黒色腫などがある．メラノーシスはメラノサイトの異常増殖であり，メラノーシスでは茶褐色または黒褐色の色素沈着を結膜表層に認める．先天性にみられることもあるが，後天性に加齢とともにみられる場合を原発性後天性メラノーシス（PAM）といい，2次的な色素沈着とは区別される．Shieldsらの311眼の報告では若年層に比較的多い母斑と異なり，中高年にみられ（平均年齢は56歳），女性にやや多く（62％），人種差としては白人に多く認められると報告されている．発生部位としては球結膜に生じる場合が最も多く（91％），つぎに角膜輪部（55％），角膜（23％），円蓋部結膜（13％），眼瞼結膜（12％）が続く1）．PAMそのものは良性腫瘍であるが，結膜悪性黒色腫の前癌病変として重要である．PMAは組織学的には結膜上皮の色素細胞の増殖であり，細胞異型の有無によってPAMwithatypia，PAMwithoutatypia，その中間型のPAMwithmildatypiaに分けられる．10年にわたる194眼の経過観察ではPAMの拡大は35％にみられ，悪性黒色腫への移行は12％に認められたという．切開や切除による生検を行った後10年の経過観察では，再発が58％にみられるため単純切除のみでは不十分であり，悪性黒色腫への移行も11％に認められている．PAMwithoutatypiaとPAMwithmildatypiaからは悪性黒色腫への転化は認められておらず，PAMwithatypiaにのみ悪性黒色腫への転化が認められたと報告されている1）．母斑や悪性黒色腫との厳密な鑑別には病理組織診断が必要になるが，病歴の聴取や色素沈着部位の厚みが母斑や悪性黒色腫に比べてほとんどないことも診断の手助けになる．母斑では色素沈着部位の境界が比較的鮮明であるのに対して，PAMでは境界が不鮮明であることも特徴の一つである．定期的な経過観察を行い，腫瘤形成といった厚みを生じたり，色調の変化や急速な増大がみられ悪性化が疑われるときは外科的切除を行う．強膜を露出するように注意深く完全切除を行い，術中に迅速病理診断を施行する．単純切除のみでは不十分とされており，後療法の必要がある．0.04％マイトマイシンC（MMC）点眼は後療法として有効性が高いと報告されているが，長期的な経過観察によると40.50％に再発がみられるとされ，長期の経過観察が必要である2）．IFN（インターフェロン）a-2b点眼は切除術やMMC点眼治療で難治の症例に使われており，副作用が少なく有用性が高いことが報告されている3）．今後多数症例での検討が待たれる．文献1）ShieldsJA,ShieldsCL,MashayekhiAetal：Primaryacquiredmelanosisofthecoujunctiva：riskforprogressiontomelanomain311eyes.Ophthalmology115：511-519,20082）DemirciH,McCormickSA,FingerPT：TopicalmitomycinCchemotherapyforconjunctivalmalignantmelanomaandprimaryacquiredmelanosiswithatypia.Clinicalexperiencewithhistopathologicobservations.ArchOphthalmol118：885-891,20003）FingerPT,SedeekRW,ChinKJ：Topicalinterferonalfainthetreatmentofconjunctivalmelanomaandprimaryacuquiredmelanosiscomplex.AmJOphthalmol145：124-129,2008

（65）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101077北海道大学大学院医学研究科眼科学分野は大正11年（1922年）に北海道帝國大学醫学部眼科学講座として創設された歴史と伝統ある教室であり，北海道全域の地域医療の中核であると同時に，世界に通用するアカデミック水準が要求されている．そうしたなか，大野重昭前教授の後をうけ，昨2009年4月1日，石田晋先生が同教室の第6代教授に就任された．＊石田先生は，1990年に慶應義塾大学医学部を卒業，小口芳久教授のもとで臨床研修を開始された．栃木県佐野厚生病院への出向とその後の慶大眼科助手時代の9年間は，臨床一筋に過ごされ，特に，眼科専門医を取得してからは桂弘講師のもとで，失明原因の多くを占める網膜疾患の手術を担当．しかしその過程で，血管新生を合併する難治性の網膜疾患では手術治療そのものに限界があることに思いが至り，岡田保典教授・池田栄二講師（現，山口大教授）の指導を仰ぎ，病理学の研究を始められた．その後2001年からハーバード大学でトニー・アダミス博士に師事し，そこでの研究に没頭した4年間で，現在の先生のメインテーマの基礎となる論文を発表された．その研究成果の一部は，抗血管新生療法という新しい薬物療法の確立に大きく貢献した．帰国後，慶大眼科の講師・准教授として，臨床面では網膜疾患の手術治療・薬物治療を数多く手がけられ，研究活動としては，慶大医学部の若手指導者育成プロジェクト（タイプJプロジェクト）の一環となる，網膜細胞生物学研究室を設立．ここで生活習慣病と眼疾患の関連に焦点を当て，レニン-アンジオテンシン系による分子病態を解明された．この研究室での多くの若手の学位指導を通じて，人を育てるという，大変ではあるがやりがいのある仕事を続けていくことを決意された．＊北大眼科では，11の専門外来を設置してあらゆる眼疾患に対応できる診療体制を築いている．緑内障外来では，責任医師を務める陳進輝診療教授が，緑内障手術の開発をメインテーマに臨床研究に取り組んでおられる．ぶどう膜炎外来（責任医師：南場研一講師・医局長）では，積極的に臨床試験を取り入れ，最先端の分子標的治療を実施．昨年12月には眼形成眼窩外来（責任医師：野田実香助教）を新設し，眼瞼・眼窩疾患全般に対応できるようになった．角膜移植外来（責任医師：田川義継客員臨床教授）では，西坂紀実利医員が7月より輸入角膜移植を開始した．その他，網膜硝子体・眼アレルギー・斜視小児眼科・神経眼科・白内障・眼循環代謝・涙道外来を設置し，それぞれ専門性の高い診療を提供している．また，眼循環代謝学講座（齋藤航特任講師），炎症眼科学講座（大野重昭特任教授）の2つの寄附講座を設置．大野教授からの伝統でもある眼炎症・免疫学の研究では，ヒトの分子遺伝学的研究のグループチーフを務める北市伸義客員准教授が，北海道医療大学准教授と札幌医科大学非常勤講師を兼務しながら幅広く活動されている．北大眼科の研究主任を務める野田航介講師は，網膜細胞生物学血管グループチーフとして，そして新明康弘助教は網膜細胞生物学神経グループチーフとして精力的に研究に取り組んでおられる．さらに，研究に特化した助教のポジションをつくり，非医師の研究者2名を採用．研究体制を充実させたことで，大学院生5人の指導を円滑に行えるようになった．また，昨年来，外来患者や手術件数の増加に対応するため，新たなマンパワーとして医師9名・視能訓練士4名の確保による組織体系の拡充を実現した．指揮系統も3教授体制（石田・陳・大野）で役割分担しながら教室を運営されている．最後に先生は，医師の人材不足という昨今の非常事態時にこそ，全国からモチベーションの高い人材を集めて，診療・研究・教育のすべての分野において歯車の噛み合った教室運営をしていきたい，と述べられた．0910-1810/10/\100/頁/JCOPY時の人北海道大学大学院医学研究科眼科学分野・教授石いし田だ晋すすむ先生

0910-1810/10/\100/頁/JCLS管を経て，眼外に流出する房水の流路である．線維柱帯は，形態的にぶどう膜網，角強膜網，傍Schlemm管結合組織の3つの部分に分けられる（図1）．ぶどう膜網は，最も前房側に位置する2～3層の紐状の線維柱索が交錯する組織である．角強膜網は，多層の板状の線維柱層板で構成される．線維柱索，線維柱層板は似た構造を示し，中央部に存在する細胞外マトリックスの表面を，1層の扁平な線維柱帯細胞が被う．ぶどう膜網，角強膜網には線維柱間隙とよばれる比較的大きな孔が存在する（図1）．傍Schlemm管結合組織は，Schlemm管のすぐ前房側に存在する組織で，2～4層の線維柱帯細胞が細胞外マトリックス中に包埋された構造を示す．傍Schlemm管はじめに緑内障は何らかの形で眼圧が関係した視神経障害と考えられており，眼圧調節と関係が深い前房隅角を知ることは緑内障を理解する第一歩である．臨床的に前房隅角を観察する方法としては古くから隅角鏡検査が行われてきた．また近年，超音波生体顕微鏡（ultrasoundbiomicroscope：UBM）や前眼部光干渉断層計などが開発されている．基礎研究の分野では，房水の産生や流出機構に関する形態学的，生理学的，薬理学的，分子生物学的研究が行われ，房水動態や眼圧調整のメカニズムが徐々に明らかにされている．本総説では，前房隅角の形態と隅角鏡による臨床所見との関係を中心に述べる．まず①前房隅角の正常構造，②酸化ストレスの線維柱帯細胞への影響，③細胞外マトリックスと緑内障の関係を記載する．その後，隅角鏡検査と前房隅角組織との関係を示し，④各種緑内障の隅角組織所見と隅角鏡所見とを記述する．I房水流出路の正常構造房水の流出路には，経Schlemm管流出路と経ぶどう膜強膜流出路との2つの経路が存在する．ヒトでは，全流出量の80～95％が経Schlemm管流出路から，残りの5～20％が経ぶどう膜強膜流出路から流出すると考えられている1）．1.経Schlemm管流出路a.線維柱帯の構造経Schlemm管流出路は，前房から線維柱帯，Schlemm（55）1067＊AkihikoTawara：産業医科大学眼科学教室〔別刷請求先〕田原昭彦：〒807-8555北九州市八幡西区医生ヶ丘1-1産業医科大学眼科学教室あたらしい眼科27（8）：1067.1076，2010c第20回日本緑内障学会須田記念講演緑内障と前房隅角GlaucomaandAnteriorChamberAngle田原昭彦＊総説Schlemm管傍Schlemm管結合組織前房線維柱帯線維柱間隙強膜岬ぶどう膜網角強膜網図1正常隅角のSchlemm管および線維柱帯の光学顕微鏡写真線維柱帯は，ぶどう膜網，角強膜網，傍Schlemm管結合組織で構成される．ぶどう膜網と角強膜網には線維柱間隙が存在する．1068あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（56）結合組織には線維柱間隙は存在しない．Schlemm管は1層の内皮細胞で被われている．傍Schlemm管結合組織に接する内壁には，内皮細胞の細胞壁がSchlemm管内に突出した巨大空胞が存在する．巨大空胞内は房水で満たされており，房水のSchlemm管への通路となる2）（図2）．b.線維柱帯の細胞外マトリックス線維柱帯の細胞外マトリックスは線維成分と細胞外高分子とからなる．線維成分には線維性コラーゲンや弾性線維などがある．細胞外高分子は細胞や線維成分の間を満たすゲル状の無構造物質で，プロテオグリカン（図3），ヒアルロン酸，糖蛋白などがある．これらの細胞外マトリックスは細胞間隙で単独に存在するのではなく，集合し，接着して，無定形物質を形成する．電子顕微鏡による観察で，線維柱帯の無定形物質には基底板，基底板様物質，細線維物質，細顆粒物質などが存在する3）．c.房水流出抵抗ぶどう膜網および角強膜網では，房水は線維柱間隙を通って抵抗を受けずに流れる．眼圧調整に関与する房水流出抵抗は，房水が傍Schlemm管結合組織およびSchlemm管内皮細胞を通過する際4），特に傍Schlemm管結合組織の細胞外マトリックスの間を通過するときに生じると考えられている5）．2.経ぶどう膜強膜流出路経ぶどう膜強膜流出路は，隅角底から毛様体実質に入り，上毛様体腔，上脈絡膜腔を経て眼外に流出する房水の流路である．毛様体の前端から毛様体実質に入った房水は，組織液と混じりながら毛様体筋束間を通過して眼球の後方へ向かい，脈絡膜と強膜との間隙に達する．その後，強膜の実質，あるいは強膜を貫く血管や神経の周囲の間隙を通って強膜の外へ流出し，眼窩内の組織に吸収される2,6,7）．プロスタグランジン関連薬が，毛様体の細胞外マトリックスの代謝を促進させることで眼圧を下降させるとの報告などから，経ぶどう膜流出路からの房水流出抵抗に，毛様体筋束間の細胞外マトリックスが関与すると考えられている8～11）（図4）．図3クプロメロニックブルーで染色したヒトの正常隅角線維柱帯の線維型コラーゲンプロテオグリカンを示す高電子密度の染色物（矢印）が，コラーゲンに多数分布している．一部の染色物は，コラーゲンの表面に規則正しく配列している（矢尻）．図4毛様体の細胞外マトリックス（IV型コラーゲン）を示す光学顕微鏡写真免疫組織染色で，毛様体に細胞外マトリックスの一種であるIV型コラーゲンが存在する（濃い茶褐色の染色部）．巨大空胞角強膜網Schlemm管傍Schlemm管結合組織図2Schlemm管内壁と傍Schlemm管結合組織の拡大写真Schlemm管の管腔は1層の内皮細胞で被われ，その内壁には巨大空胞が存在する．傍Schlemm管結合組織は細胞が細胞外マトリックスに包埋された構造を示す．（57）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101069II酸化ストレスと緑内障1.酸化ストレスとは生体では，呼吸して得る酸素の95％以上はミトコンドリアやミクロソームの電子伝達系などにより還元され，最終的には水になる．しかし，残りの数％は完全には還元されず活性酸素種が生成される12）．通常，生成された活性酸素は，抗酸化機序によって速やかに除去される．しかし，さまざまな外因性，内因性の原因で，生成された活性酸素種が処理（還元）しきれなくなる．この状態を酸化ストレスという．活性酸素種にはスーパーオキシド（O2.），過酸化水素（H2O2），ヒドロキシラジカル（・OH），一重項酸素（1O2）などがある．一方，抗酸化作用を有するものには，スーパーオキシドジスムターゼ，グルタチオンペルオキシダーゼ，カタラーゼなどの抗酸化酵素，さらにグルタチオン，ビタミンA，ビタミンEなどの抗酸化物質，また，セルロプラスミン，フェリチン，アルブミンなどの蛋白質がある．2.酸化ストレスと房水流出酸化ストレスは，線維柱帯細胞の細胞骨格の再編成を誘発することで，細胞と細胞外マトリックスとの接着を脆弱化させる．その結果，線維柱帯細胞が減少し，線維柱帯の房水流出路としての機能が障害される可能性がある13）．また，酸化ストレスが房水流出抵抗を増加させることが報告されている14）．以上のことから，酸化ストレスの増強は線維柱帯構造に変化をきたし，房水流出抵抗を増大させて緑内障を起こすと考えられる．一方，抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスムターゼの活性は加齢とともに下降することが知られており，加齢は緑内障を起こす危険因子となる15）．3.酸化ストレスと線維柱帯細胞筆者らは，抗酸化酵素の一つであるペルオキシレドキシン（PRDX）を指標として酸化ストレスが線維柱帯細胞に与える影響を調べた16）．a.線維柱帯細胞における抗酸化酵素の発現PRDXは5つのアイソフォームを有しており，その培養線維柱帯細胞における発現をWesternblot法を用いて調べた．その結果，正常眼，緑内障眼いずれの線維柱帯細胞でもPRDX2，3，4，5が発現していて，PRDX1は発現していなかった（図5）．このことは，線維柱帯細胞が抗酸化酵素PRDXによる抗酸化作用を有することを示す．b.PRDXの発現メカニズムDNAからmRNA（messengerRNA）への転写の促進や抑制に関係する転写因子の一種であるFoxo3aが，培養線維柱帯細胞のPRDX2の発現に与える影響を調べた．その結果，Foxo3aを高発現させるとPRDX2の活性は高くなり，Foxo3aの発現を抑制すると低くなった．このことは，転写因子Foxo3aがPRDX2の発現を制御していることを示す．c.PRDXおよびFoxo3aの酸化ストレス抑制効果siRNA（smallinterferingRNA）を用いてPRDX2あるいはFoxo3aの発現を抑制した培養線維柱帯細胞に，酸化ストレスとして過酸化水素を負荷した．その後に細胞の生存度を調べた結果，PRDX2あるいはFoxo3aのいずれを抑制しても，生存細胞数は過酸化水素の濃度に依存して減少した（図6）．以上の結果は，線維柱帯細胞の酸化ストレスの処理にPRDX2とPRDX3とが関与しており，さらにPRDX2ペルオキシレドキシン1ペルオキシレドキシン2ペルオキシレドキシン3ペルオキシレドキシン4ペルオキシレドキシン5b-actin（コントロール）正常眼緑内障眼図5正常ヒトおよび緑内障由来線維柱帯細胞のペルオキシレドキシン（PRDX）アイソフォームの発現いずれの線維柱帯細胞ともPRDX1は発現していないが，PRDX2～PRDX5は発現している．（文献16より引用，改変）1070あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（58）の発現を転写因子Foxo3aが制御していることを示す．4.緑内障治療点眼薬の抗酸化ストレス作用16）正常由来の培養線維柱帯細胞にニプラジロールあるいはチモロールを添加すると，転写因子Foxo3aおよび抗酸化酵素PRDX2の発現が上昇した．しかし，ラタノプロストを添加してもFoxo3aやPRDX2の発現は変化しなかった．さらに，培養線維柱帯細胞を，上記3種類の点眼薬を添加した後に過酸化水素で処理すると，ニプラジロールとチモロールを添加した場合には，添加しなかった場合に比較して生存細胞数が多かった（図7）．ラタノプロストを添加した場合の生存細胞数は，添加しなかった場合と差がなかった．以上のことは，ニプラジロールとチモロールは転写因子Foxo3aを増加させることで抗酸化酵素PRDX2の発現を誘導して，線維柱帯細胞の抗酸化作用を増強させることを示す．III細胞外マトリックスと緑内障原発開放隅角緑内障17,18）や発達緑内障19～21），ステロイド緑内障の眼圧上昇機序は，線維柱帯に細胞外マトリックスが蓄積して房水の流出が障害されるためとの説22～24）がある．本章ではステロイド緑内障の線維柱帯における細胞外マトリックスの分布について記述する．ステロイド緑内障の線維柱帯では，傍Schlemm管結合組織や角強膜線維柱帯の線維柱間隙に細胞外マトリックスが多量に蓄積している．電子顕微鏡で観察すると，蓄積している物質は，おもに基底板様物質（細胞壁から離れて分布している電子顕微鏡で基底板と同様の構造を示す無定型物質）や細線維物質である．一般に基底板には，IV型コラーゲン，ヘパラン硫酸系のプロテオグリカン，また糖蛋白としてフィブロネクチンやラミニンが存在することが知られている．そこで，ステロイド緑内障眼の線維柱帯切除術の際に得られた線維柱帯組織について，分布する高分子化合物を免疫組織学的に調べた．その結果，無定型物質が蓄積しているSchlemm管に近い強角膜網や傍Schlemm管結合組織に一致して，IV型コラーゲン，ヘパラン硫酸系プロテオグリカン，フィブロネクチンが他の部位に比べて強く染色され，これらの細胞外マトリックスが多く分布することが示された（図8）．腎尿細管では，IV型コラーゲンやヘパラン硫酸系プロテオグリカン，さらに基底板が水分や巨大分子の関門になることが報告されている25,26）．したがって，ステロイド緑内障の線維柱帯で，IV型コラーゲンやヘパラン硫酸系プロテオグリカンが分布する基底板様物質が多量に蓄積することが，眼圧上昇と密接に関係すると考えられる27）．細胞生存率（％）12510075502500.11101001,000：ControlsiRNA：PRDX2siRNAH2O2（μM）図6PRDX2の発現を抑制したときの正常ヒト由来線維柱帯細胞の酸化ストレス（H2O2）に対する感受性PRDX2の発現を抑制すると，コントロールに比べて生存細胞が減少し，PRDX2が線維柱帯細胞の抗酸化ストレスに関係することがわかる．siRNA：smallinterferingRNA．（文献16より引用，改変）H2O2（μM）細胞生存率（％）：Control：0.01μMNipradilol：0.1μMNipradilol：1μMNipradilol12510075502501101001,000図7ニプラジロールを添加したときの正常ヒト由来線維柱帯細胞の酸化ストレス（H2O2）に対する感受性酸化ストレス（H2O2）を加えた線維柱帯細胞にニプラジロールを添加すると，ニプラジロールの濃度依存性に生存細胞が増加し，ニプラジロールが抗酸化ストレス作用を有することがわかる．（文献16より引用，改変）（59）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101071IV各種緑内障の隅角組織所見と隅角鏡所見1.前房隅角の形態と隅角鏡所見との関係（図9）隅角鏡検査でのSchwalbe線は，解剖学的にはほぼDescemet膜の終端に相当する．隅角鏡で線維柱帯はSchwalbe線と強膜岬との間の帯状の部分で，後方約1/2は色素が沈着して淡褐色に見えることが多い．解剖学的に線維柱帯は角膜のDescemet膜終端から強膜岬を被って，虹彩根部に及ぶ．強膜岬は，解剖学的には強膜がSchlemm管の毛様体側端を囲むように前房側に突出した部で，隅角鏡では線維柱帯と毛様体帯との間に白い線として観察される．毛様体帯は隅角鏡で角膜と虹彩とが交わる部分に観察される青色から黒褐色の帯で，解剖学的には毛様体筋の前端部に相当する．虹彩根部は虹彩の最周辺部で，毛様体帯と接する部位である．2.発達緑内障（developmentalglaucoma）発達緑内障は前房隅角の発育異常が基で起こる緑内障で，早発型発達緑内障と遅発型発達緑内障とに分けられる．早発型発達緑内障は3歳以前に発症する緑内障で，まだ眼球壁が軟らかいため眼圧上昇で角膜径が拡大する．遅発型は眼球壁が硬くなる4歳以降に発症するので角膜径は拡大しない．両タイプの緑内障の臨床症状は大きく異なるが，眼圧上昇機序は同じで，線維柱帯の発達が未熟なためと考えられている．a.前房隅角の発達未熟児眼で前房隅角の発達を調べた結果28），胎生期の隅角では，Schlemm管や毛様体は隅角底の後方に位置し，毛様体は隅角底に現れていない．発達とともに隅角底は外後方に移動して，隅角は開大する．そして，出生時にSchlemm管全体が隅角底よりも前方に位置し，毛様体の前端は隅角底に現れて隅角の一部を構成するようになる．b.発達緑内障の隅角組織所見光学顕微鏡で，発達緑内障眼の隅角は線維柱帯と虹彩の前面とで構成されていて，毛様体の前面はほとんど隅角底に現れていないか，わずかに現れている29）．c.発達緑内障の隅角鏡所見発達緑内障の隅角鏡所見は，毛様体帯の幅を基準にするとわかりやすく，かつ正確でもある．上記の前房隅角Schlemm管前房図8抗ヘパラン硫酸系プロテオグリカン抗体で染色したステロイド緑内障の線維柱帯組織傍Schlemm管結合組織から外側角強膜網にヘパラン硫酸系プロテオグリカンが分布することがわかる（濃い褐色の部分）．（文献27より引用，改変）Schwalbe線線維柱帯前部後部強膜岬毛様体帯隅角底虹彩根部図9正常隅角の隅角検査所見と組織所見との対比1072あたらしい眼科Vol.25，No.7，2008（60）の発達や発達緑内障の隅角組織所見からもわかるように，毛様体帯がまったく透見できない，あるいは強膜岬の幅より狭い所見は隅角発育異常と判断する（図10）．虹彩突起の数が多い，Schwalbe線が肥厚しているなどの所見を伴う症例もあるが，基本的には毛様体帯の幅で判定する30）．3.線維柱帯の色素沈着線維柱帯の色素沈着の程度には個人差がある．また，部位による差もあり，下方隅角は他の部よりも色素沈着が強い．色素沈着が強い場合，落屑症候群，色素性緑内障，虹彩毛様体炎，レーザー虹彩切開術後などを考える．今回は，比較的珍しい色素性緑内障と眼鉄錆症に続発する緑内障の前房隅角所見を記載する．a.色素性緑内障（pigmentaryglaucoma）色素性緑内障は，前眼部の色素散布に伴う続発緑内障である．後方に膨隆した虹彩の後面がZinn小帯と接触し，虹彩の色素上皮が障害されて色素顆粒が遊出する31）．遊出した色素顆粒は角膜後面や線維柱帯，さらに水晶体の赤道部やZinn小帯にも沈着して，色素散布症候群（pigmentdispersionsyndrome），さらに色素性緑内障をきたす．1）色素性緑内障の隅角組織所見色素性緑内障では，線維柱帯細胞が多数の色素顆粒を貪食している．さらに，線維柱帯細胞が減少し，線維柱層板が癒着している（図11）．また，細胞外マトリックスも増加している32,33）．色素性緑内障の眼圧上昇機序はつぎのように考えられている．大量の色素を貪食した線維柱帯細胞が崩壊，あるいは遊走する．そのために線維柱帯の正常構造が破壊されて房水流出障害を生じ，眼圧が上昇する32,33）．2）色素性緑内障の隅角鏡所見隅角は開放している．特徴的な所見は線維柱帯の部に強い黒褐色の色素沈着がみられることである（図12）．色素沈着はおおむね線維柱帯に一致しており，濃さは全周でほぼ同程度である．b.眼鉄錆症に続発した緑内障（glaucomasecondarytoocularsiderosis）眼球内に飛入した鉄性異物が放置されると，その異物から遊出した鉄成分によって眼球の各組織が障害される．この状態は眼鉄錆症とよばれる．眼鉄錆症では，角膜，虹彩，水晶体，網膜などとともに線維柱帯も障害され，続発緑内障を起こすことがある．図10遅発型発達緑内障の隅角鏡所見毛様体帯はほとんど観察されない．Schlemm管前房図11色素性緑内障の線維柱帯の光学顕微鏡写真線維柱帯細胞内に多数の色素顆粒が存在する（矢印）．毛様体帯図12色素性緑内障の隅角鏡写真線維柱帯に強い色素沈着（矢印）がみられる．（61）あたらしい眼科Vol.25，No.7，200810731）線維柱帯の組織所見光学顕微鏡で観察すると，線維柱帯細胞内に黒色の色素が沈着していて，一部の細胞は空胞変性している．また，線維柱帯細胞は減少し，線維柱帯の正常構造が破壊されている（図13）．電子顕微鏡で観察すると，線維柱帯細胞の細胞質内には水酸化第二鉄がアポフェリチンと結合したフェリチンが多量に存在している．さらにフェリチンがライソゾーム内に蓄積したと思われるジデロゾーム（siderosome）が観察される．大量のフェリチンが蓄積した細胞のなかには，変性したものがある（図14）．したがって，眼鉄錆症では鉄成分はフェリチンとして，線維柱帯細胞の細胞質に蓄積し，大量のフェリチンが蓄積するとその細胞は変性，崩壊をきたす．このために線維柱帯の構造が破壊されて房水の流出が障害され，眼圧が上昇すると考えられる34）．2）隅角鏡所見眼鉄錆症による続発緑内障の隅角は，通常開放隅角であるが，線維柱帯の部に褐色の強い色素沈着がみられる．これは，線維柱帯細胞に蓄積した鉄成分が観察されていると考えられる．色素性緑内障では，色素沈着の色は濃い黒色であるが，眼鉄錆症では褐色に近い（図15）．4.血管新生緑内障血管新生緑内障は，虹彩および前房隅角の血管新生に続発する難治性の緑内障で，糖尿病網膜症，網膜中心静脈閉塞症，頸動脈閉塞性疾患など眼組織の虚血が原因で発症することが知られている．血管新生緑内障は，隅角鏡検査所見および臨床所見から3期に分けられる35）．1期は，虹彩や前房隅角に血管新生が起こっているが，眼圧は正常で緑内障は発症していない時期である．まだ緑内障を発症していないが，緑内障を発症する可能性が高い病的な状態であることから1期とする．2期は虹彩や前房隅角の血管新生のために緑内障を起こしているが，隅角は開放している時期である．この時期の眼圧上昇は可逆性で，適切な治療で前眼Schlemm管図13眼鉄錆症に続発した緑内障の線維柱帯の光学顕微鏡写真線維柱帯細胞内に黒色の沈着物が存在する（矢印）．線維柱層板が密着して，線維柱間隙が存在しない．図14眼鉄錆症に続発した緑内障の線維柱帯の電子顕微鏡写真線維柱帯細胞の細胞質内には，多量のフェリチンが蓄積したジデロゾームが存在する（矢尻）．ジデロゾームが多数存在する細胞が空胞変性している（矢印）．図15眼鉄錆症に続発した緑内障の隅角鏡写真線維柱帯に一致して褐色の色素沈着がみられる（矢印）．1074あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（62）部の新生血管が消退すれば眼圧が正常化する例がある．第3期はさらに進行して，隅角は閉塞し閉塞隅角緑内障を起こした時期である．眼圧上昇は不可逆性となる．a.線維柱帯の組織所見現在，2期（開放隅角緑内障期）の眼圧上昇のメカニズムは明らかではない．新生血管膜が線維柱帯の前房側を被うために，房水の流出が障害されて緑内障が発症するとの説36）がある．しかし，組織学的に連続した血管膜が観察されない症例が多く37），現在は否定的である．新生血管には正常な虹彩血管と違って血液房水関門がなく，血漿蛋白が房水中に容易に流出する．Johnsonら38）は線維柱帯における房水中の血漿濃度が房水流出抵抗に関与すると報告している．したがって，開放隅角期の血管新生緑内障の眼圧上昇に，房水中の血漿成分の増加が関係している可能性がある39）．ヒトの開放隅角期の血管新生緑内障眼を光学顕微鏡，電子顕微鏡，さらに血管内皮細胞のマーカーである抗CD34モノクローナル抗体を使用して免疫組織化学染色で検索すると，線維柱帯の線維柱間隙には新生血管が侵入している（図16）．したがって，開放隅角緑内障期では線維柱帯に新生血管が侵入して線維柱間隙を閉塞し，房水の流出を妨げるために眼圧が上昇する可能性があるが，詳細は不明である40）．b.隅角鏡所見隅角鏡検査で，新生血管は1～数本の幹として毛様体帯の前面を通過し，線維柱帯部で細かく分かれて網目状に分布する（図17）．しかし，網目状の新生血管が確認できないことがあり，正確な鑑別にはフルオレセイン隅角造影検査が必要である41,42）．血管新生の初期では隅角は開放しているが，進行すると周辺虹彩前癒着が起こり，末期には隅角は完全に閉塞する35）．c.抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）療法と前眼部の新生血管抗VEGF抗体であるbevacizumabの硝子体内投与で，前眼部の新生血管が消退し，眼圧が正常化するとの報告がある43）．ただ，多くの例で薬効は一時的で，数カ月で眼圧は再上昇する．FAIA注入前注入後図18血管新生緑内障で，bevacizumab注入前後の前眼部造影写真（造影剤注入1分後）フルオレセイン蛍光造影（FA）で，虹彩からの色素漏出はbevacizumab注入後著明に減少している．インドシアニングリーン蛍光造影（IA）では，bevacizumab注入前後で虹彩血管の構築に変化はない．（文献44より引用，改変）前房Schlemm管図16血管新生緑内障2期（開放隅角緑内障期）の線維柱帯の光学顕微鏡写真線維柱帯には新生血管の管腔が多数観察される（矢印）．毛様体帯図17血管新生緑内障2期（開放隅角緑内障期）の隅角鏡写真隅角は開放している．線維柱帯の部に多数の新生血管が分布する（矢印）．あたらしい眼科Vol.27，No.8，201010751）Bevacizumabの硝子体内注入による前眼部血管造影所見の変化Bevacizumabの硝子体内投与による抗VEGF療法の前後で，虹彩および前房隅角の新生血管を前眼部造影検査で調べた．その結果，bevacizumabの硝子体内注入（1.25mg）3～6日後，注入前にみられた虹彩面上および隅角の新生血管は細隙灯顕微鏡では観察されなくなった．しかし，インドシアニングリーンを使用した造影検査では，注入前後の血管分布のパターンに差はなかった．フルオレセインを使用した造影検査では，bevacizumab注入前には，虹彩面上および隅角の新生血管から蛍光色素が盛んに漏出したが，注入後は漏出が著明に減少した（図18）．新生血管は窓（fenestration）を有していて，フルオレセインはこの窓を通過できるがインドシアニングリーンは通過できない．したがって上記の結果は，bevacizumabの硝子体内注入で新生血管が消退するのではなく，新生血管からの漏出が減少することを示す44）．2）Bevacizumab硝子体内注入眼の線維柱帯組織所見血管新生緑内障で，bevacizumabを硝子体内注入（1.25mg）し，2.3週間後にマイトマイシンC併用線維柱帯切除術を行った3例の線維柱帯組織を光学顕微鏡および電子顕微鏡で観察した．対照として血管新生緑内障で眼球摘出した1眼と，線維柱帯切除術を行った1眼を使用した．血管内皮細胞の同定には，抗CD34モノクローナル抗体を使用して免疫染色を行った．また，電子顕微鏡で撮影した写真上で，新生血管の窓構造の数を調べた．その結果，bevacizumab注入群，非注入群ともに線維柱帯に新生血管が存在していた．また，血管の窓の数はbevacizumab注入群で減少していた45）．3）Bevacizumab硝子体内注入の前眼部新生血管に及ぼす影響網膜色素上皮からのVEGFの分泌がなくなると，脈絡膜毛細血管板の内皮細胞の窓構造が消失する46,47），あるいはサル眼48）やラット眼49）の硝子体中にbevacizumabを注入すると脈絡膜毛細血管板の内皮細胞の窓構造が減少するとの報告がある．上記の報告と，今回の造影所見，線維柱帯の組織所見とからは，bevacizumabの硝子体内注入により前眼部の新生血管の分布に変化はないが，新生血管の窓の数が減少して新生血管からの血液成分の漏出が減少すると考えられる．おわりに緑内障は，遺伝的素因と環境因子の双方が発症に関係する多因子疾患で，何らかの形で「眼圧」が関与する「網膜視神経障害」と考えられる．このような多様性を示す緑内障に対して，臨床面および基礎研究面からのアプローチが確実に進行している．今後，緑内障の原因遺伝子発見による遺伝子診断の発展，眼圧上昇機序の解明に基づく新たな緑内障治療薬の開発，さらに網膜視神経障害の基礎研究から網膜，視神経の再生への発展が期待される．文献1）GrantWM：Tonographicmethodformeasuringthefacilityandrateofaqueousflowinhumaneyes.ArchOphthalmol44：204-214,19502）InomataH,BillA,SmelserGK：AqueoushumorpathwaysthroughthetrabecularmeshworkandintoSchlemm’scanalinthecynomolgusmonkey（Macacairus）：Anelectronmicroscopicstudy.AmJOphthalmol73：760-789,19723）TawaraA,VarnerHH,HollyfieldJG：Distributionandcharacterizationofsulfatedproteoglycansinthehumantrabeculartissue.InvestOphthalmolVisSci30：2215-2231,19894）OverbyDR,StamerWD,JohnsonM：Thechangingparadigmofoutflowresistancegeneration：towardssynergisticmodelsoftheJCTandinnerwallendothelium.ExpEyeRes88：656-670,20095）EthierCR,KammRD,PalaszewskiBAetal：Calculationsofflowresistanceinthejuxtacanalicularmeshwork.InvestOphthalmolVisSci27：1741-1750,19866）InomataH,BillA：Exitsitesofuveoscleralflowofaqueoushumorincynomolgusmonkeyeyes.ExpEyeRes25：113-118,19777）ShermanSH,GreenK,LatiesAM：Thefateofanteriorchamberfluoresceininthemonkeyeye.1.Theanteriorchamberoutflowpathways.ExpEyeRes27：159-173,19788）LindseyJD,KashiwagiK,KashiwagiFetal：Prostaglandinactiononciliarysmoothmuscleextracellularmatrixmetabolism：implicationsforuveoscleraloutflow.SurvOphthalmol41（Suppl2）：S53-59,19979）WeinrebRN,KashiwagiK,KashiwagiFetal：Prostaglandinsincreasematrixmetalloproteinasereleasefromhumanciliarysmoothmusclecells[seecomments].InvestOphthalmolVisSci38：2772-1780,199710）KashiwagiK,JinM,SuzukiMetal：Isopropylunoprostoneincreasestheactivitiesofmatrixmetalloproteinasesinculturedmonkeyciliarymusclecells.JGlaucoma10：271-276,200111）WeinrebRN,LindseyJD：Metalloproteinasegenetranscriptioninhumanciliarymusclecellswithlatanoprost.（63）1076あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010InvestOphthalmolVisSci43：716-722,200212）TrounceI,ByrneE,MarzukiS：Declineinskeletalmusclemitochondrialrespiratorychainfunction：possiblefactorinageing.Lancet1：637-639,198913）ZhouL,LiY,YueBY：Oxidativestressaffectscytoskeletalstructureandcell-matrixinteractionsincellsfromanoculartissue：thetrabecularmeshwork.JCellPhysiol180：182-189,199914）KahnMG,GiblinFJ,EpsteinDL：Glutathioneincalftrabecularmeshworkanditsrelationtoaqueoushumoroutflowfacility.InvestOphthalmolVisSci24：1283-1287,198315）DeLaPazMA,EpsteinDL：Effectofageonsuperoxidedismutaseactivityofhumantrabecularmeshwork.InvestOphthalmolVisSci37：1849-1853,199616）MiyamotoN,IzumiH,MiyamotoRetal：NipradilolandtimololinduceFoxo3aandperoxiredoxin2expressionandprotecttrabecularmeshworkcellsfromoxidativestress.InvestOphthalmolVisSci50：2777-2784,200917）KnepperPA,GoossensW,HvizdMetal：Glycosaminoglycansofthehumantrabecularmeshworkinprimaryopen-angleglaucoma.InvestOphthalmolVisSci37：1360-1367,199618）RohenJW,Lutjen-DrecollE,FugelCetal：Ultrastructureofthetrabecularmeshworkinuntreatedcasesofprimaryopen-angleglaucoma（POAG）.ExpEyeRes56：683-692,199319）TawaraA,InomataH：Developmentalimmaturityofthetrabecularmeshworkincongenitalglaucoma.AmJOphthalmol92：508-525,198120）TawaraA,InomataH：Developmentalimmaturityofthetrabecularmeshworkinjuvenileglaucoma.AmJOphthalmol98：82-97,198421）TawaraA,InomataH：Distributionandcharacterizationofsulfatedproteoglycansinthetrabeculartissueofgoniodysgeneticglaucoma.AmJOphthalmol117：741-755,199422）RohenJW,LinnerE,WitmerR：Electronmicroscopicstudiesonthetrabecularmeshworkintwocasesofcorticosteroid-glaucoma.ExpEyeRes17：19-31,197323）田原昭彦，高比良健市，山名敏子ほか：内服によるステロイド緑内障隅角組織の形態学的および組織化学的検索．あたらしい眼科10：1181-1187,199324）JohnsonD,GottankaJ,FlugelCetal：Ultrastructuralchangesinthetrabecularmeshworkofhumaneyestreatedwithcorticosteroids.ArchOphthalmol115：375-383,199725）DanielsBS,HauserEB,DeenWMetal：Glomerularbasementmembrane：invitrostudiesofwaterandproteinpermeability.AmJPhysiol262：F919-926,199226）DeenWM,LazzaraMJ,MyersBD：Structuraldeterminantsofglomerularpermeability.AmJPhysiolRenalPhysiol281：F579-596,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0910-1810/10/\100/頁/JCOPY4）二次的に眼圧上昇をきたす要因を認めない，という基準を満たした場合に診断される（表1）．高眼圧症の診断では，初期の緑内障を除外するために，視神経乳頭・網膜神経線維層の緑内障性変化と，それに対応する視野障害がないことを確認する必要がある．視神経乳頭の変化は視野障害に先だって現れることが多いが，それは，視神経には障害に対する予備能力があり，神経線維が相当数失われないと視野に変化が現れないことによる．ただし，症例によっては視野の変化が先に現れることもあるので注意を要する．視神経乳頭検査は，乳頭陥凹の大きさやリムの状態を立体的に観察するために，細隙灯顕微鏡と78Dなどの眼底観察用補助レンズを用いて行う．3D眼底カメラを用いる方法では，検査と同時に記録を残すこともでき，便利である．近年，HeidelbergRetinaTomograph（HRT），GDx,opticalcoherencetomography（OCT）などの視神経乳頭解析装置が開発され，乳頭形態や網膜神経線維層厚の客観的な評価，経時的な解析も可能となってきており，緑内障の補助診断として有用である．はじめに高眼圧症（ocularhypertension：OH）とは，眼圧が正常上限値21mmHgを超えているにもかかわらず，視神経乳頭や視野に緑内障性変化を認めないものをいう．日本で行われた緑内障疫学調査（多治見スタディ）によると，40歳以上の日本人における高眼圧症の有病率は0.8％であるという1）．高眼圧症と診断されているもののなかには，実はいくつかの病態が混在していると考えられている．そのなかには，原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）の前段階で，いまだ乳頭形態や視野に異常をきたしていないもの，視神経の眼圧抵抗性が強く，眼圧が高くても緑内障には移行しないもの，角膜が厚いため，眼圧が実際の値よりも高く評価されているものなどが含まれる．これらのどの病態なのかを，症例によって判断する必要がある．本稿では，高眼圧症の診断・管理について，筆者らの今までの経験をもとに解説し，さらに近年の高眼圧症についての多施設疫学スタディの知見も加えて述べてみたい．I診断高眼圧症は，1）眼圧がGoldmann圧平眼圧計で21mmHgを超える，2）正常開放隅角，3）視神経乳頭および網膜神経線維層に緑内障性変化を認めない，3）自動視野計による閾値検査で緑内障性視野障害を認めない，（49）1061＊YuSawada&TakeshiYoshitomi：秋田大学医学部感覚器学講座眼科学分野〔別刷請求先〕澤田有：〒010-8543秋田市本道1-1-1秋田大学医学部感覚器学講座眼科学分野特集●原発開放隅角緑内障（広義）―私の管理法あたらしい眼科27（8）：1061.1066，2010高眼圧症の管理ManagementofOcularHypertension澤田有＊吉冨健志＊表1高眼圧症の診断基準1）眼圧がGoldmann圧平眼圧計による測定で21mmHgを超える2）正常開放隅角3）視神経乳頭および網膜神経線維層に緑内障性変化を認めない4）自動視野計による閾値検査で緑内障性障害を認めない5）二次的に眼圧上昇をきたす原因を認めない1062あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（50）これらの危険因子のうち，緑内障の発症と最も関係が深かったのは，薄い中心角膜厚であった．角膜厚は眼圧測定値と関係があり，角膜が厚いほど眼圧は高く，薄いほど低く測定される．高眼圧症と診断されているもののなかには，角膜が厚いために眼圧が実際の値より高く測定されている症例がある．日本人のデータでは，平均中心角膜厚は517±29.8μmで，角膜が10μm厚くなると眼圧が0.12mmHg高く測定されるという4）．眼圧値には角膜厚だけではなく角膜の性状，曲率半径などいくつもの因子が関係しており，真の眼圧を算出する確実な換算式というものは存在しないのが現状であるが，高眼圧症が疑われる患者をみたときには中心角膜厚を測定しておくことが，患者のその後の管理のためにも重要と思われる．危険因子のなかで，大きな視神経乳頭C/D比や乳頭C/D比の左右差は，すでに緑内障が始まっている兆候であるという見方もあるが，初めて患者を診察するときには，それ以前のデータがないため，その陥凹が今後拡大していく過程にあるのか，その後も変わらないものなのか，予測不可能である．このため，高眼圧症の症例に大きな視神経乳頭陥凹や陥凹の左右差をみた場合には，緑内障に移行しやすいリスクを持った症例として注意深く観察していく必要がある．III管理高眼圧症を治療すべきかどうかについては，以前から意見が分かれるところである．高眼圧症が緑内障に移行する確率は1年に1～2％とされており，つまり98％以上の症例が，無治療で経過観察しても1年後に緑内障にはならないということになる．このため，高眼圧症は無治療で経過観察し，初期の緑内障性変化が出現した時点ではじめて積極的な治療を開始しても遅くはないという考え方がある．一方で，眼圧が高い場合には治療しておいたほうがよいという考え方もある．前述のOHTSによると，高眼圧症患者を緑内障点眼薬による眼圧下降治療を行ったグループと，無治療で経過観察したグループに分けて比べた場合，5年後に緑内障に移行した割合は，治療群で4.4％，無治療群で9.5％と，治療群で有意に低かったという（図1）5）．このこ視野検査は，Humphrey視野計やOctopus視野計によるものが緑内障初期の視野障害の検出に鋭敏であり，頻用されている．ただし，固視の状態や検査時の環境などに結果が影響されることがあり，特に緑内障初期の小さな暗点の検出にあたっては，偽陰性に注意する必要がある．初期暗点が出現したときには再検査を施行し，視野異常に再現性があることを確認する．得られた結果を視神経乳頭や網膜神経線維層の変化と対比して，眼底所見と対応していることを確認することも大切である．II危険因子高眼圧症のなかで，将来どの症例が緑内障に移行するのかを予測することは困難だが，緑内障に移行する症例にはそうでないものに比べていくつかの危険因子があることがわかっている．これらの危険因子を知ることは，それぞれの症例の予後を予測するうえで有用である．これは，近年行われた高眼圧症についての多施設共同研究〔アメリカで行われたOcularHypertensionTreatmentStudy（OHTS）2）と，ヨーロッパ18カ国で行われたEuropeanGlaucomaPreventionStudy（EGPS）3）〕によって明らかにされた．これらの研究は，高眼圧症の患者を集めて長期間観察し，緑内障に移行した症例の頻度や，その臨床的特徴を調べたものである．それによると，高眼圧症患者のなかで緑内障を発症しやすい危険因子は，1）高齢，2）高い眼圧，3）薄い中心角膜厚，4）大きな視神経乳頭C/D比（陥凹乳頭径比），5）視神経乳頭C/D比の左右差，6）原発開放隅角緑内障の家族歴，7）糖尿病であったという（表2）．これらの因子を持った症例は，持たないものに比べて将来緑内障になる可能性が高く，また，多数の因子を持つほど発症リスクが高かった．表2高眼圧症から原発開放隅角緑内障へ移行しやすい危険因子1）高齢2）高い眼圧3）薄い角膜厚4）大きな視神経乳頭C/D比5）視神経乳頭C/D比の左右差6）原発開放隅角緑内障の家族歴7）糖尿病（51）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101063の眼圧・視野検査で経過観察をする（表3）．高眼圧症は無治療でも緑内障への移行の割合が低いことから，治療をするかどうかの判断については，以下のことも併せて考慮するようにしている．1）緑内障点眼による全身的・局所的な副作用の可能性，2）点眼を長期に行うことによる費用の負担，3）緑内障の発症を見逃さないための定期的な経過観察にきちんと通院できるかどうか，4）患者の健康状態や余命の予測．IV治療高眼圧症に対し緑内障点眼を処方する場合には，全身的，眼局所的な状態を考慮したうえで，副作用，負担の少ない薬剤を処方するようにしている．プロスタグランジン系製剤は全身的な副作用が少なく，点眼回数も1日1回で済むものが多いため，第一選択にしている．最近では，防腐剤の改良により角膜に対する影響が少ない薬剤もできており，より処方しやすくなっている．b-ブロッカーでも1日1回の剤形が開発されており，心臓・呼吸器系に問題がない症例には処方している．これらが副作用などのため処方困難な場合には，炭酸脱水酵素阻害薬も選択肢となりうる．これらの薬剤を，症例ごとに，眼圧の反応をみながら処方している．Vケーススタディ〔症例〕39歳，女性．初診：2005年7月8日．現病歴：8年ほど前に近医で眼圧が高いといわれたことがあったが，その後は眼科の診察を受けていなかった．当院の婦人科で手術を受けることになり入院した際に，眼科的精査も希望して，当科を受診した．初診時所見：視力VD＝0.5（1.2×.0.75D），VS＝1.2（n.c.），眼圧は右眼28mmHg，左眼27mmHgで，中心角膜厚は右眼583μm，左眼588μmと高値であった．隅角は両眼とも開放隅角，眼底視神経乳頭は垂直C/D比が0.6で左右差はなく（図2），Humphrey視野検査結果は正常範囲内であった（図3）．家族歴：父と父方の祖母が緑内障．とは，高眼圧症に対する眼圧下降治療は，緑内障への移行を抑制したり，発症を遅らせたりする効果があることを示している．この結果を踏まえて，筆者らは高眼圧症例の管理を以下のように行っている．まず，眼圧・視野検査を数回施行してその患者のベースのデータを把握し，同時に前述の緑内障に移行しやすい危険因子があるかどうかを確認する．眼圧が25mmHg以上の場合には緑内障点眼を行い，眼圧を24mmHg以下，またはベースの眼圧の20％以上の下降を得ることを目標に治療する．あえて21mmHg以下の正常域は目指さずに，なるべく単剤治療で様子をみるようにする．この治療中に緑内障の発症が確認された場合には，目標眼圧を下方修正して，より積極的な治療に変更する．眼圧が24mmHg以下の高眼圧症例を治療することの有効性は不明なため，眼圧が正常上限をわずかに超えている程度の場合は，年に1.2度表3高眼圧症の管理1）眼圧が25mmHg以上の場合眼圧が24mmHg以下，またはベースの眼圧の20％以上の下降を目標に，緑内障点眼薬で治療する．2）眼圧が24mmHg以下の場合年に1.2度の眼圧・視野検査で経過観察する．経過観察期間（月）0.150.100.050.00612182430364248546066727884緑内障発症率：治療：経過観察群図1高眼圧症の治療群と経過観察群における原発開放隅角緑内障の発症率の比較5年（60カ月）後には，治療群で4.4％，経過観察群で9.5％と，治療群で原発開放隅角緑内障の発症率は有意に低かった．（文献5より）1064あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（52）RL図2初診時の眼底視神経乳頭陥凹は両眼とも垂直C/D比0.6で，網膜神経線維層の欠損はみられなかった．図3初診時のHumphrey視野検査両眼とも正常範囲内で，緑内障性変化はみられなかった．（53）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101065RL図45年後の眼底写真視神経乳頭陥凹，網膜神経線維層ともに初診時と比較して変化していない．図55年後のHumphrey視野検査両眼とも正常範囲内で，緑内障性変化はみられない．1066あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（54）2）GordonMO,BeiserJA,BrandtJDetal：Theocularhypertensiontreatmentstudy：Baselinefactorsthatpredicttheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：714-720,20023）EuropeanGlaucomaPreventionStudy（EGPS）Group：Predictivefactorsforopen-angleglaucomaamongpatientswithocularhypertensionintheEuropeanglaucomapreventionstudy.Ophthalmology114：3-9,20074）SuzukiS,SuzukiY,IwaseAetal：CornealthicknessinanophthalmologicallynormalJapanesepopulation.Ophthalmology112：1327-1336,20055）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal：Theocularhypertensiontreatmentstudy：Arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,2002経過：眼圧は高値であったが，視神経乳頭・視野に緑内障性変化を認めなかったことから高眼圧症と診断した．緑内障の家族歴があることから，将来緑内障に移行しやすい危険因子をもった症例と判断し，プロスタグランジン系点眼薬（ラタノプロスト）による治療を開始した．その後，眼圧は両眼とも22mmHgに下降し，初診から5年後の現在も視神経乳頭（図4），視野検査（図5）に変化は認められず，緑内障の発症はみられていない．文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：TheTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,2004Ⅰ神経眼科における診察法・検査法Ⅱ視路の異常〔1．視神経障害／2．視交叉およびその近傍の病変／3．上位視路の病変〕Ⅲ眼球運動の異常〔1．核上性眼球運動障害／2．核および核下性眼球運動障害／3．神経筋接合部障害／4．外眼筋および周囲組織の異常／5．眼振および異常眼球運動〕Ⅳ瞳孔・調節・輻湊機能の異常〔1．瞳孔・調節機能の異常／2．輻湊・開散機能の異常〕Ⅴ眼窩・眼瞼の異常〔1．眼窩の異常／2．眼瞼の異常〕Ⅵその他〔1．心因性反応／2．全身疾患と神経眼科／3．網膜疾患の接点／4．緑内障との接点／5．各種検査〕Ⅶこれからの神経眼科〔1．視神経移植と再生／2．遺伝子診断と治療／3．実験的視神経炎／4．視神経症の新しい治療法の試み／5．膝状体外視覚系／6．固視微動の解析／7．FunctionalMRI／8．Fibertracking〕新臨床神経眼科学＜増補改訂版＞【編集】三村治（兵庫医科大学教授）■内容目次■A4変型総312頁写真・図・表多数収録定価21,000円（本体20,000円＋税）.メディカル葵出版〒113-0033東京都文京区本郷2-39-5片岡ビル5F振替口座00100-5-69315電話（03）3811-0544（代）FAX（03）3811-0637

0910-1810/10/\100/頁/JCOPYた（図2）．d.治療開始前に行うこと1）ベースライン眼圧の評価無治療でのベースライン眼圧を複数回測定する（できれば初診時を含め3回以上）．重要なのは，ベースライン眼圧の「平均値」だけでなく「ばらつき」も知ること．〔注意点〕①正常眼圧緑内障の定義には「眼圧が常時21mmHgはじめに眼圧の高い開放隅角緑内障と同じく，正常眼圧緑内障においても眼圧下降治療により視野障害の進行を抑制しうることがこれまでの大規模研究などで示されている．しかし，正常眼圧緑内障ではベースライン眼圧が低いこともあり眼圧下降薬の効果が限定的であることが多く，点眼薬などの眼圧下降効果の判定自体がむずかしいことも少なくない．したがって，正常眼圧緑内障の治療はそれらのことに注意を払いつつ慎重に進める必要があり，以下に典型的な二つのケースを示しつつ正常眼圧緑内障の治療戦略について考えてみる．症例呈示1.症例1：視神経乳頭と視野に初期の緑内障性変化のある初診患者a.年齢・性別50歳，男性．b.初診までの経過会社検診で視神経乳頭の異常（「乳頭陥凹拡大の疑い」）を指摘され，当科（大学病院眼科）を受診した．自覚症状なし．c.初診時所見両眼とも眼圧16mmHg．角結膜に異常なし．前房深く，隅角は開放隅角で異常所見なし．視神経乳頭に緑内障性変化を認め（図1），Humphrey視野検査（中心30-2SITA-Standard）でもそれに一致する異常を認め（43）1055＊AtsuoTomidokoro：東京大学大学院医学系研究科眼科学分野視覚矯正科〔別刷請求先〕富所敦男：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学医学部眼科学教室特集●原発開放隅角緑内障（広義）―私の管理法あたらしい眼科27（8）：1055.1060，2010正常眼圧緑内障の治療戦略：ケーススタディCasseStudiesofTreatmentStrategiesforNormal-TensionGlaucoma富所敦男＊図1症例1の視神経乳頭（右眼）耳下側に傾斜（tilt）したやや小乳頭気味の視神経乳頭である．立体観察でないこともあり乳頭内の緑内障性変化の評価はむずかしいが，上耳側と下耳側に明確な網膜神経線維欠損がみられる．1056あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（44）圧」として治療を開始するが，変動がかなり大きい場合はどうしたらよいだろうか．患者の理解が得られれば，治療開始を遅らせて，さらに2，3回程度の眼圧測定を同一時間帯に行うべきである．5，6回の眼圧測定の結果が得られれば，それに基づく眼圧の平均値や（他日変動に基づくと考えられる）変動幅はかなり信頼性の高いものであり，その後の治療効果の判定に十分役立つものとなる．眼圧変動が通常より大きい患者では，先天的な隅角異常やぶどう膜炎に基づく続発緑内障である可能性も考え隅角検査などを丁寧にやり直してみることも必要である．④以前は正常眼圧緑内障の診断確定のために，入院下での眼圧の24時間変動の測定をほぼ全例に行っていた．しかし，上述のように正常眼圧緑内障の診断のうえで「常時21mmHg以下」という要件の重要性が薄れてきたこともあり，現在は「24時間測定の重要性が高いと考えられる」患者のみを対象に行っている．すなわち，ベースライン眼圧評価期間での眼圧変動が大きい患者や初診時にすでに視野障害などが高度な患者，初診時でなくとも外来受診時の眼圧はいつも低いにもかかわらず視神経障害・視野障害が進行する患者などが対象となることが多い．2）緑内障病期の評価緑内障治療の開始にあたり病期を適切に評価することは，その後の治療の長期方針を考えるために必須となる．緑内障の病期は，今のところ，Humphrey視野計などによる静的量的視野検査の結果に基づいて決めることが最も一般的である．Humphrey視野計の結果で緑内障病期を決める際には，まずグローバルインデックスであるmeandeviation（MD値）により視野全体での障害度を評価し，その後，パターン偏差確率マップなどに現れる局所的な視野異常に注目する．たとえば，MD値が.3dB程度ならば全体的にみれば初期に分類されるが，その視野障害が固視点近く，かつ下方に存在するならば，初期の段階から自覚症状がでることも珍しくなく，視野障害がより進行すれば比較的早い段階から患者のqualityoflife（QOL）に影響することも予想されるため，より積極的な治療が選択される．以下」という条件が含まれているが，現在は，正常眼圧緑内障は（眼圧の高い）原発開放隅角緑内障と本質的に違いはない連続する一つの疾患概念にまとめられており，診断時に「21mmHg以上か，以下か」にこだわる必要性は薄れている．しかし，ベースライン眼圧が高い開放隅角緑内障は低い例に比べれば，視神経障害の「眼圧依存性」が高いことが推測され（あくまで推測だが），ベースライン眼圧を正確に評価することは，その後の治療方針を考えたり長期での予後を予想するために非常に重要となる．また同時に，正確なベースライン眼圧は点眼薬などの治療効果を判定するうえでも必須の情報である．②複数回のベースライン眼圧を測定する際の時間について二つの考え方がある．一つは眼圧の日内変動の影響を少なくするためほぼ同時間帯に複数回の測定を行うという考え方であり，もう一つは日内変動の大きさも含めて評価するために意識的に時間帯を変えて（たとえば，朝，昼，夕方などに）測定するという考え方である．しかし後者の方法では，大きな変動がみられた場合，それが日内変動に基づくものか他日変動に基づくものかを決めることができないため，特に初診直後の眼圧の評価は同一の時間帯に行うほうがよい．③初診後，複数回（たとえば3回）の眼圧測定で変動の少ない測定値が得られればそれを「ベースライン眼図2症例1の視野の測定結果（右眼）Humphrey視野計中心30-2SITA-Standardの測定結果を示すが，グレースケール（左図）では上方に，パターン偏差確率マップ（右図）上では上下の両方に視野異常が存在することがわかる．グローバルパラメータであるMDは.2.13dB（p＜5％）で，PSD（patternstandarddeviation）は7.86dB（p＜0.5％）であった．（45）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101057期間中の治療を考えた場合，より眼圧を下げたほうが視野障害進行のリスクをより小さくできると仮定すると，多くの種類の点眼薬を無制限に処方し，場合によっては早期手術を選択することにより，できるだけ眼圧を下げるという選択肢も想定できる．しかし当然，薬剤には副作用の，手術には合併症のリスクが存在するので，無制限に眼圧下降を目指すというのは適切ではない．そこで，治療開始初期において目指す眼圧レベルという意味で「目標眼圧」という考え方が推奨されている．すなわち，まず点眼薬を1剤処方し，それで目標眼圧に到達すればその治療のままで経過観察に移り，もし目標眼圧に到達しなかった場合には他剤への変更あるいは既存の薬剤への追加をしていき，目標眼圧の達成を目指すのである．しかし，ここで目標眼圧に到達しないからといって無制限に点眼薬を追加したり，安易に手術を選択したりすることは避けなければならない．個々の患者の視野障害度，年齢などを考慮し，どの程度厳密に目標眼圧を目指すのかを考えていく必要がある．目標眼圧の具体的な決め方については，ある程度経験的なものとなってしまう．正常眼圧緑内障を対象とした大規模研究であるCollaborativeNormalTensionGlaucomaTreatmentStudy（CNTGS）などの大規模研究において，「30％眼圧下降（無治療時眼圧から30％低下した眼圧レベル）」が目標眼圧とされたこともあり，この「30％眼圧下降」が一応の目標とされることが多い．すなわち，無治療時眼圧が20mmHgなら目標眼圧は20.0.3×20＝14mmHgということになる．しかしこのように決めた目標眼圧は一律なものではなく，個々の患者に応じて調整する必要がある．具体的には，若年者，視野障害が高度な者，その他のリスクファクター（近視，乳頭出血など）をもつ者ではより低い（＝厳密な）目標眼圧が推奨されるし，逆に高齢者や初期緑内障患者などではそれほど低い眼圧を目指さなくてもよいとされる．3）点眼習慣の確立緑内障の点眼治療は長期（ほぼ一生！）にわたり，かつ自覚症状もほとんどないことも多いので，処方された点眼薬をスケジュールどおりに継続できないことが少なくないようである．「点眼をまじめに使っていませんでした」と患者にあっさり言われると担当医としてはムッe.点眼治療の開始ベースライン眼圧（とそのばらつき）と視野障害の程度がほぼわかったら，それをもとに治療計画を立案する．具体的には，この症例のように視野障害が初期であれば，まずfirst-line治療薬であるプロスタグランジン系点眼薬かb遮断点眼薬のどちらか一方を処方する．両者のどちらを選択するかは，それぞれの薬剤の眼圧下降作用の強さや副作用の可能性を考慮し個々の患者において決めていくが，プロスタグランジン系点眼薬のほうが眼圧下降作用が強いことが多く，かつ全身的副作用が少ないので，現状では最初にプロスタグランジン系点眼薬を使うことが多い．1）眼圧下降効果の評価眼圧の測定値には生理的変動があることが知られ，またその変動は緑内障眼でより大きいことが多いので，ベースライン眼圧の測定と同じく1回の眼圧測定のみで点眼薬の眼圧下降効果を評価することはできない．すなわち，ある点眼治療を開始したら，つぎの受診時に眼圧が下がっていてもいなくても，何回かは処方を変えずに眼圧を測定していくべきである．点眼薬の眼圧下降効果を評価する際に「片眼テスト」が役に立つことが多い．片眼テストとは，両眼性の緑内障に対し片眼のみに点眼薬を処方し，点眼後の眼圧の左右差の有無により眼圧下降効果を判定するものである．有効な片眼テストを行うためにはいくつかの点に注意する必要がある．まず，プロスタグランジン系点眼薬や炭酸脱水酵素阻害点眼薬は片眼に点眼した場合の他眼に対する血行性の移行がほとんどないので片眼テストに適しているのに対し，b遮断点眼薬は血中移行を介し他眼の眼圧にも影響を及ぼしうることが知られているので片眼テストには向いていない．片眼テストの前提として左右眼がほぼ同程度のベースライン眼圧と変動を示すことが必要なので，ベースライン眼圧の測定時にそれらを確認しておくとよい．2）目標眼圧の考え方ほとんどの例で緑内障視野障害の進行は非常に緩徐なため，ある患者に実施した眼圧下降治療が実際に視野障害進行の抑制に働いているか否かを評価するのは，治療開始後数年経てからというのが通常である．それまでの1058あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（46）いう原則の下，1剤目がプロスタグランジン系点眼薬ならばb遮断薬を，1剤目がb遮断薬ならばプロスタグランジン系点眼薬が選ばれることが多い．プロスタグランジン系点眼薬にb遮断薬を追加する場合，プロスタグランジン系点眼薬は1日1回点眼で夜間点眼を指示されていることが多いので，b遮断薬も1日1回（朝）点眼のものを処方することが多い．b遮断薬の眼圧下降作用は夜間に若干弱いという点でも朝点眼が推奨されている．プロスタグランジン系点眼薬への追加として，炭酸脱水酵素阻害点眼薬も用いられる．炭酸脱水酵素阻害薬は，点眼回数が2回あるいは3回と多めだが，眼局所や全身的な副作用が少ないという利点を有している．また最近，「b遮断薬＋プロスタグランジン系薬剤」や「b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬」の配合剤が日本国内でも発売されたので，2剤目の点眼としてこれらの配合剤を組み込んだ処方も有力な選択肢の一つとなっている．プロスタグランジン系点眼薬やb遮断薬を1剤目として用いても，眼圧下降がほとんど得られないことも珍しくない．そのような場合には，プロスタグランジン系点眼薬なら他のプロスタグランジン系点眼薬またはb遮断薬に，b遮断薬ならプロスタグランジン系点眼薬または炭酸脱水酵素阻害薬に処方を変更する．しかし，どの薬剤にもほとんど反応しない患者も頻度はそれほど多くないにしても存在する．そのような患者に対しては3剤目以降の点眼薬への切り替えを考えることも可能であるが，有効な眼圧下降が得られる可能性はかなり低いと一般的には予想される．2剤目までの点眼薬を試しても目標眼圧まで到達しない場合，同様な考え方で3剤目以降の追加あるいは切り替えを検討していく．しかし，より大きな眼圧下降作用が期待できる薬剤から使用していることもあり，段階が後になればなるほど有効な眼圧下降が得られる確率は減っていくと考えられる．逆に，薬剤数の増加により，点眼回数の増加による患者の不便や副作用のリスクは確実に上昇するので，安易な点眼薬の追加は避けるべきである．筆者は，点眼薬数は原則として3剤以内にとどめるようにしている．3剤使用でも眼圧下降が明らかに不十分な場合には，レーザー線維柱帯切除術や観血的手術の適応を検討することが多い．とした気持ちを顔に出さないようにして，患者に点眼継続の重要性をくり返し説明することになる．しかし患者の側に立つと，点眼をたまに忘れるのもしかたがないかなと思えることも少なくない．たとえば，朝の点眼を出勤前のドタバタで忘れてしまうとか，夜はお酒を飲んで帰宅し点眼せずに寝てしまうなどの理由は我が身を考えてもあたまから非難はできない．したがって，特に点眼開始時において，患者の日常の生活スケジュールなどを聞き取ったうえで，患者が点眼を続けやすい（≒忘れにくい）処方を検討することが重要である．プロスタグランジン系点眼薬の1回の点眼は，一般には夜点眼が推奨されるが，朝に点眼しても効果はほとんど変わらないので，朝のほうが点眼を忘れにくいという患者には朝点眼を指示することも多い．これに対し，b遮断点眼薬の1回点眼薬は，夜には眼圧下降作用が弱いので，できるだけ朝に点眼すべきであり，朝の点眼を忘れやすいという患者には処方しにくい．患者にとって，最初に緑内障と診断され治療を開始する時期には，緊張感も高いので点眼を忘れずに使ってくれることが多い．個々の患者にとって最も点眼を継続しやすい環境を整えることや患者との良好なコミュニケーションを築くことにより，この時期にきちんとした点眼習慣を確立することが非常に重要である．それが，その後長期にわたり，点眼治療のアドヒアランスの低下または通院からのドロップアウトを防ぐことにつながっていく．4）2剤目以降の選択治療開始初期において，1剤目の点眼薬により目標眼圧までの眼圧下降が得られれば，そのまま眼圧と視野測定を中心とした経過観察に移ることになる．もし目標眼圧まで眼圧が下降しない場合には，点眼薬の追加あるいは切り替えを検討することになる．しかし，前頁でも述べたとおり目標眼圧は絶対的な指標というわけではなく，治療開始初期において点眼の追加や変更を考える際の参考の一つとすべきものである．1剤目の点眼薬により無治療時に比べある程度の眼圧下降が得られたが，まだ目標眼圧には達していない場合には，新たな点眼薬の追加を検討する．2剤目の薬剤の選択でも，より大きな眼圧下降作用が期待できるものと（47）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101059野は初診時に比べ若干の進行を示した（図4）が，この間のMDスロープは.0.6dB/年であった（図5）．経過観察期間中，患者の自覚症状に特に変わりがないとのことであった．e.今後の治療方針経過観察中の一連の視野測定の結果をみると進行傾向が存在することが疑われる．しかし，視野測定結果のばらつきが大きめであることもあり，現在のところ「確実な」進行傾向というのはむずかしい．それに加え，MDスロープも.0.6dB/年とそれほど急速な変化ではないので，現在すぐに患者に手術（線維柱帯切除術）を勧めるという状況ではないと考えられる．そこで今後の治療方針としては，まず炭酸脱水酵素阻f.治療開始後のフォローアップ点眼治療により一応の眼圧下降（≒目標眼圧に比べ許容範囲と考え得る眼圧レベルまでの下降）が得られた場合，眼圧，視野，視神経乳頭（＋神経線維層）を中心とした長期にわたる定期観察に移行する．それらに加え，点眼に伴う副作用は，点眼開始時だけでなく長期連用中にも出現することもあるので常時注意が必要である．定期観察中の検査は，筆者の場合，眼圧は1.3カ月間隔，視野は6カ月間隔，眼底写真は1.2年間隔で行うようにしている．末期緑内障や眼圧コントロールが不安定の例では受診間隔を短めにし，視野障害が高度な例や視野進行が疑われる例では視野の測定間隔を短めにしている．2.症例2：点眼で経過をみていたところ視野進行がありそうa.年齢・性別65歳，男性．b.初診までの経過近医で正常眼圧緑内障を指摘され，当科を紹介受診した．c.初診時所見複数回の測定に基づくベースライン眼圧は変動が少なく，毎回18mmHg程度であり，他に視神経障害の原因となりうる疾患もないことから正常眼圧緑内障との診断を確認した．治療開始前にHumphrey視野検査（30-2SITA-Standard）を2回行ったが，信頼性が高く変動が少ない結果が得られた（図3）．d.治療開始から現在まで年齢と視野などを考慮し，ベースライン眼圧（18mmHg）から20.30％程度の下降である13mmHg程度以下を目標眼圧とした．まずプロスタグランジン系点眼薬の夜1回点眼により眼圧は15mmHg程度に低下したが，患者と話したところもう1剤の点眼も可能ということなので，1日1回点眼のb遮断薬の朝点眼を追加した．その結果，眼圧は13.15mmHg程度となったので，それで経過観察をしていくことになった．その後，2カ月間隔の受診時に眼圧を測定し，視野検査を6カ月に一度行い，5年間が経過した．5年後の視図3症例2の視神経乳頭と視野（Humphrey視野計中心SITA-Standard）（左眼）乳頭は傾斜乳頭であるが，耳下側にノッチングと乳頭出血を認め，その部位から網膜神経線維層欠損が伸びている．視野の測定結果（左はグレースケール，右はパターン偏差確率マップ）では，固視点のすぐ上方に異常点があることが疑われる．1060あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（48）点眼薬を追加して眼圧下降効果が確認できれば両眼の点眼にすることになる（片眼テスト）．炭酸脱水酵素阻害点眼薬により有効な眼圧下降が認められない場合には，他の種類の点眼薬（a1遮断薬，a刺激薬など）の効果を試すこともある．3剤目の点眼薬の追加により下降幅は少なくとも確実な眼圧下降が得られれば，引き続き視野の変化を慎重にみていくことになる．数年後に，点眼変更後の視野の進行傾向が確認されるようなら，さらなる眼圧下降を測る必要があるが，点眼を3剤使っている場合，点眼薬の追加によりそれ以上の眼圧下降が得られる可能性は低い．その場合には，線維柱帯切除術の適応を検討することになるが，線維柱帯切除術後の濾過胞関連感染症などの重篤な合併症や眼刺激感の持続などの比較的軽微な合併症を考えれば，点眼下での視野進行傾向が確認されたとしても機械的に手術療法を選ぶことは避けるべきであろう．線維柱帯切除術を施行するか否かは，それぞれの患者と十分なコミュニケーションを取りつつ決定すべきである．害点眼薬を追加してみてさらなる眼圧下降が得られるかを検討する予定である．3剤目の点眼薬の追加では有効な眼圧下降が得られないことも多いので，眼圧が実際にどのくらい低下するかを慎重に判定する必要がある．片眼に点眼した炭酸脱水酵素阻害薬は他眼の眼圧に影響を及ぼすことが少ないので，片眼のみに炭酸脱水酵素阻害－2.4－2.2－2.0－1.8－1.6－1.4－1.22006200720082009（年）MD値（dB）図5症例2の経過観察期間中のMDスロープこの期間のMDスロープは.0.6dB/年であった．図4症例2の経過観察期間中の視野障害の変化一番右の列のパターン偏差確率マップでみると異常点が徐々に増加しており，視野進行が疑われる．2005年2007年2008年2010年

1050あたらしい眼科Vol.27，No.8，20100910-1810/10/\100/頁/JC（O0P0Y）倒的にNTGにおいて多かったことがその裏づけといえる4）．それではこれほどまでに日本ではなぜNTGが多いのであろうか．これまでの臨床研究や疫学調査の結果から開放隅角緑内障における危険因子がいくつかあげられている．まず，先般行われた多治見スタディの結果からも加齢による罹患率の変化，つまり加齢とともに有病率が上昇することがわかっていることから，わが国が少子高齢化の道をたどっていることもその一端を担っていると考えられる．さらに，開放隅角緑内障に共通しているが近視が発症および進行に関わっていることも示唆されており，日本人は世界的にも近視の割合が多いことからも有病率に影響を及ぼしていることが窺える5）．また，高眼圧はもとより，片頭痛・性差（女性）・低眼灌流圧および乳頭出血の有無である（表1）6～8）．なかでも乳頭出血はNTGの進行に特に関与があるとされており，これまでの数多くの調査研究の結果からも重要視されている（図1）9,10）．はじめに緑内障診療ガイドライン（第2版）1）によると「緑内障は，視神経と視野に特徴的変化を有し，通常，眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患である．」と定義されており，その原因はまだ十分に解明されていない部分が多い．また，緑内障はその病型ごとに治療戦略が変わってくる．2000～2001年に行われた疫学調査の多治見スタディの結果から，日本人の緑内障の有病率が算出され，全緑内障は人口の約5.0％，そのうち広義開放隅角緑内障（POAG）は約3.9％であった．さらに開放隅角緑内障のうちの実に92％において眼圧が正常範囲であり，約3.6％が正常眼圧緑内障（NTG）であることが判明した2）．鈴木らの報告3）によると，世界の緑内障に関する疫学調査などの比較からも，わが国の開放隅角緑内障の有病率は高く，特にNTGの有病率は世界第2位に位置していることが明らかとなった．NTGは高眼圧という要素を除いた部分ではPOAGと同じであるとされている．NTGは眼圧の点から考慮しても，POAGと同じく慢性の経過を取り，視野欠損が進行しないと自覚症状が現れない．そのため自覚症状を訴えて受診された際は，病期が中期以降のことが多い．また，自覚症状に乏しいため他の疾患のために受診した際に偶然発見されたり，住民検診や人間ドックなどで診断されることも珍しくない．これらは，1988～1989年に行われた7地区共同緑内障疫学調査でも新規に発見患者が圧（38）＊HisashiTakeda&KazuhisaSugiyama：金沢大学医薬保健研究域視覚科学（眼科学）〔別刷請求先〕武田久：〒920-8641金沢市宝町13-1金沢大学医薬保健研究域視覚科学（眼科学）特集●原発開放隅角緑内障（広義）―私の管理法あたらしい眼科27（8）：1050.1054，2010正常眼圧緑内障の治療戦略：私の場合OurTreatmentStrategyforNormal-TensionGlaucoma武田久＊杉山和久＊表1POAGの危険因子発症と進行の危険因子.年齢，近視，高眼圧＊.片頭痛，乳頭出血，女性＊＊.落屑，lowocularperfusionpressure＊＊＊＊TheTajimiStudy,Ophthalmolgy,113,2006.＊＊CNTG（CollaborativeNormal-TensionGlaucoma）Study.＊＊＊EMGT（EarlyManifestGlaucomaTrial）.（39）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101051位を築き上げつつある各種画像診断（opticalcoherencetomography：OCT，HeidelbergRetinaTomograph：HRT，GDx）を初診時に施行する．ステレオ眼底写真ではあまりに明るすぎて視神経乳頭がわかりづらくならないように気をつける．また，広角の眼底写真では神経線維層欠損（NFLD）が明瞭にわかるように撮影を心がける．つぎに視野検査である．視野のベースラインの確立は大きく2つの要素を含む．1つ目は現在の状態の把握，2つ目は今後の経過観察のためのベースラインの確立である．視野検査は患者にとって各種検査のなかでも負担が大きい検査であるため，注意する点が多々ある．まず少なくとも2回のベースライン視野が必要と考える．初回視野検査の後ほどなく再診して2回目の視野検査を行う．この1回目と2回目の視野結果が一致していない場合はさらに3回目の視野検査を行う．また，同時に取得した眼底所見と得られた視野検査所見が対応していることを確認することも重要である．つぎにベースライン眼圧である．一口に眼圧のベースラインデータを得るというのはいろいろと大変である．当科に紹介されてくる患者でもその多くは前医で何らかの薬物をすでに投与されていることが多く，初診時において無治療時の眼圧を知ることは困難である．そのため，視野障害の程度が中等度までの症例や，初診時の眼圧がmiddleteenまでの場合はすべての薬剤を中断したうえで来院してもらい無治療時の眼圧を把握する．いろいろな種類の薬剤があるため中断する間隔は約1カ月（4週）を目安にする．その際に患者への十分な説明が必要となる．紹介元で緑内障と診断され治療としての点眼薬が使用されている場合は患者が治療を中断することに不安と不満を感じることが十分予想される．しかし，これからの長きにわたる治療に際してベースラインデータがどれほど重要であるかを十分に説明し理解をしてもらうことがポイントであしかし，これらのファクターが揃うだけでは発症の原因にはならず，結局のところ個々人の眼圧値がその人にとって視神経を侵す程度の眼圧であるか否かがポイントと考えられている．つまり，個々人の視神経乳頭，特に篩板部の強度（言い換えると脆弱性）が異なることが問題かもしれない．そこでNTGの治療には，個々人での目標眼圧の設定が必要となる．治療前の眼圧が高い群（16～21mmHg）と低い群（15mmHg以下）に分け，さらに病期によって目標眼圧の設定は異なってくる．目標眼圧の設定に関してはまず患者ごとに正確な治療前の眼圧値，いわゆる眼圧のベースラインデータが必要である．これは特にNTGの治療戦略を立てるうえでも非常に重要なポイントである．NTGは眼圧が正常な点からも治療の中心は薬物治療となると考えられる．そのため，治療戦略を立てるうえで重要なポイントがいくつかある．当科におけるNTG治療の実際について以下に述べる．I治療前のベースラインデータの収集（表2）一口にベースラインデータといってもその検査の種類は多い．まず，隅角検査である．病型の把握および診断確定には不可欠である．POAGと思って確認すると閉塞隅角緑内障であったり，結節などの所見から続発緑内障と判明することもある．この場合できれば隅角写真を撮影する．つぎに，視神経乳頭所見の把握である．これは眼底写真（当科では広角の眼底写真とともにルーチンで視神経乳頭のステレオ眼底写真を撮影している）のみならず，最近の緑内障診断において不可欠ともいえる地図1乳頭出血のステレオ眼底写真表2治療前のベースラインデータの収集1）隅角検査2）視神経乳頭所見の把握（眼底写真，その他画像検査）3）視野検査（ベースラインデータ）4）ベースライン眼圧把握（日内，日々変動）特にNTGはすぐに治療を始めない．治療前の諸検査が大切．1052あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（40）b）神経線維層欠損拡大の評価c）画像解析d）視野の経過観察と解析（初診時から最初の2年までは年3～4回測定，以後は年2回測定）e）乳頭出血の有無の確認これらのポイントを過去のものと比較検討し，進行を疑った場合は患者に治療の必要性を説明したうえで治療開始となる．また，先に述べた入院で日内変動を測定した場合は，最終日に2日間の眼圧経過と視野結果を踏まえて治療開始となる．両眼ともに緑内障性の視野異常がある場合は，より病期が進行していると思われる側に点眼を開始し，薬効評価をしたうえで両眼に開始する．III薬剤選択・薬効効果判定・薬剤の変更追加緑内障の治療に関してここ数年でいろんな種類の製剤が使えるようになり，2010年には合剤も登場してきてある意味治療の選択肢が広がったともいえるが，治療薬剤が多すぎて治療開始に際してどの薬剤を最初に使うか迷うこともある．緑内障において，これまでの海外も含めた臨床研究の結果から眼圧下降がエビデンスに基づいた効果的な治療と考えられる．NTGでは目標眼圧の設定が必要となる．目標眼圧はlowteensの患者とhighteensの患者での違い，同じ治療前眼圧でも病期で設定は異なる．治療開始にあたって，まず第一選択の薬としてあげられるのはプロスタグランジン製剤であろう．なかでもプロスト系は，点眼回数も1日1回で24時間の眼圧を制御可能と考えられており，コンプライアンスの点からも良いと考えられる．ただ，副作用の面（比較的安全といわれるプロスタグランジン製剤も睫毛の変化，眼瞼皮膚への色素沈着・多毛をひき起こす）を注意するる．近年緑内障のみならずいろいろな方面で治療への取り組み方で注目されるアドヒアランスの確立にも最初の説明が肝心である．患者に十分理解してもらい薬物の影響を除外するのだが眼圧には日内変動および日々変動があることが知られており，薬物を中止したあとの1回の計測では明確にわかりにくい．少なくとも治療を中断して最低3回の無治療時眼圧を測定することにしている．ベースライン眼圧が低いにもかかわらず進行性の視野障害で紹介受診された患者や，低い眼圧レベルにもかかわらず視野がきわめて悪化している場合は，眼圧の日内変動・日々変動を把握するために入院してもらい2日間の眼圧測定をする．具体的には金曜日に入院してもらい，外来で施行されている視野測定などで再検の必要なものを検査し，土曜日および日曜日に担当者が朝9時からその日の24時まで3時間おきにGoldmann圧平眼圧計と非接触型眼圧計で眼圧を計測．同時に血圧も計測する．これにより日々変動および日内変動だけでなく，眼灌流圧もわかる．また，無治療時の眼圧が紹介状に数回計測されておりかつ視野が進行期である場合は，薬剤を継続したままでの眼圧測定を入院してもらい2日間計測する．II治療開始のタイミングベースラインデータが得られたら，治療を考慮することになる．検診などで発見されることが多いのであるが眼底には緑内障性変化がみられるものの通常の視野検査（たとえばHumphreyの中心30-2もしくは24-2など）で異常が検出できない症例（＝preperimetoricglaucoma）が散見される．POAGと考えられる場合は（一般に眼圧が高い場合），積極的に眼圧下降に取り組めるのであるが，NTGと考えられる場合も少なくなく，治療を開始するタイミングを考慮する必要がある．治療を開始するか，もしくは無治療で経過観察するかである．つまり，視野が非進行性なのか進行性なのかの判別が重要になってくる．当科外来ではpreperimetoricglaucomaについては原則無治療で経過観察する．ただし，外来での眼圧のみならず以下のポイントを押さえたうえで行う（表3）．a）視神経乳頭写真撮影（来院ごとに毎回撮影）表3視野進行性と非進行性の判別a）視神経乳頭の写真（毎回撮影）b）神経線維層欠損の拡大の評価c）画像解析（年1回は撮影）d）視野の経過観察と解析（視野は最初2年は年3～4回，以後年2回）e）乳頭出血の有無過去の視野・眼底写真は重要（41）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101053面や効果を十分に考慮する必要がある．プロスタグランジン系がまったくノンレスポンダーのときは，b遮断薬＋炭酸脱水酵素阻害薬の合剤への変更も有用であろう．比較的治療前の眼圧が高いNTGの場合は点眼開始後に十分な眼圧下降効果が得られる印象が明確であることが多いが，15mmHg以下のlowteensのNTGでは薬物治療を開始してもその眼圧下降効果が見えにくい場合が散見される．日内変動が大きい症例では通常外来時間での眼圧値がそれほど高くなく夕方から夜間にかけて上昇する傾向のあることもある．このような症例は点眼を数カ月継続したうえで，再度日内変動を計測することもある．しかし，時間と労力が医師側・患者側双方にかなりの負担となりうることから，より効果的な判定方法の模索が必要と感じている．NTGの原因は不明であるが，乳頭出血の有無がかなり視野進行に関与していることはよく知られており，眼循環がひとつの鍵と考えられている．その点からも血圧の変動・低血圧の存在を初診時に問診で確認すること，および日内変動の際に血圧の変動を測定し確認している．夜間の低血圧にも十分注意する．点眼が十分に使用されており，眼圧も10～12mmHg前後で推移しているが徐々に視野進行が確認されるようなケースでは，カルシウムブロッカーやビタミン剤の内服も点眼水に加えて処方する．IV手術加療・レーザー治療点眼を数種類併用しているにもかかわらず視野進行のレベルが顕著である場合には手術加療も考慮する．当然眼圧を低いレベルに設定することが必要であることから選択肢は限られてくる．安全性の面からまずはレーザー必要があることと，薬剤効果の点でノンレスポンダーが存在することも念頭に置く必要がある（図2）．プロスタグランジン製剤は非点眼側には影響が及びにくいとされるため，治療開始時において両眼に緑内障性視野障害が認められる場合で，眼圧値がほぼ同等であると判断される場合には，より病期が進行している側にのみ点眼を開始したうえで，1カ月後に再診させ両眼の眼圧値を比較することで治療効果の判定を行う（図3）．このときに，1回の治療後眼圧のみで眼圧抑制効果を判断せず，2回以上の眼圧下降効果をみて薬効を判断する．また，片眼トライアルでは必ず他眼の眼圧変動分を差し引いて真の眼圧下降作用を判定する．ノンレスポンダーと考えられる場合は安易に追加投与（bブロッカーなど）をする前に，プロスタグランジン製剤のなかで薬剤を変更することをまず考える．この場合はプロスタグランジン（ラタノプロスト）からプロスタマイド系（ビマトプロスト）への変更が有用との報告もある．プロスタグランジン系の薬剤はここ数年で4種類に増え，さらに今年から日本でも合剤が認可され選択肢の幅が増えつつある．合剤のなかにも含まれるb遮断薬は心不全の人や喘息の既往のある人には禁忌とされ，他の製剤に関しても副作用の0510152025点眼前眼圧123点眼前眼圧右眼点眼開始点眼後経過月数mmHg0510152025123点眼後経過月数mmHg右眼点眼開始a：ラタノプロストノンレスポンダー（45歳，女性）b：ラタノプロストレスポンダー（40歳，男性）：R：L：R：L図2片眼トライアルで確認された実例……………………..FirstEyeSecondEye眼圧測定地点FirstEye点眼開始SecondEye点眼開始片眼トライアル期両眼点眼期図3片眼トライアルの模式図1054あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（42）イン（第2版）．日眼会誌110：777-814,20062）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal；TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety：TheTajimiStudyReport2,PrevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1661-1669,20053）鈴木康之，山本哲也，新家眞ほか：日本緑内障学会多治見疫学調査（多治見スタディ）総括報告．日眼会誌112：1039-1058,20084）ShioseY,KitazawaY,TsukaharaSetal：EpidemiologyofglaucomainJapan.Anationwideglaucomasurvey.JpnJOphthalmol35：133-155,19915）SuzukiY,IwaseA,AraieMetal：RiskfactorsforopenangleglaucomainaJapanesepopulation.TheTajimiStudy.Ophthalmology113：1613-1617,20066）PiltzJ,GrossR,ShinDHetal：Contralateraleffectoftopicalbeta-adrenergicantagonistsininitialone-eyedtrialsintheocularhypertensiontreatmentstudy.AmJOphthalmol130：441-453,20007）ChoiJ,KimKH,JeongJetal：Circadianfluctuationofmeanocularperfusionpressureisaconsistentriskfactorfornormal-tensionglaucoma.InvestOphthalmolVisSci48：104-111,20078）LeskeMC,HeijlA,HymanLetal：Predictorsoflongtermprogressionintheearlymanifestglaucomatrial.Ophthalmology114：1965-1972,20079）IshidaK,YamamotoT,SugiyamaKetal：Diskhemorrhageisasignificantlynegativeprognosticfactorinnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol129：707-714,200010）DranceS,AndersonDR,SchulzerM,fortheCollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Riskfactorsforprogressionofvisualfieldabnormalitiesinnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol131：699-708,2001治療，なかでも選択的レーザー線維柱帯形成術（SLT）を選択する．入院の必要もなくくり返して施行することも可能という点が良いのではあるが，眼圧下降率が小さいと施行後の治療効果の判定がNTGではむずかしいとも考えられる．眼圧を10mmHg以下を目標としてかつ日内変動をなくす目的に行われるとしたら，マイトマイシンC併用線維柱帯切除術（MMC併用トラベクレクトミー）が選択される．しかし，無血管濾過胞の形成に伴う感染症やより低眼圧を目的とするため，かえって低眼圧になりすぎることによる低眼圧黄斑症をひき起こし，術前の視力よりも低下する危険が伴う．これらのリスクも念頭に置くと進行症例すべてにおいてMMC併用トラベクレクトミーは適応とは限らない．おわりにNTGの診断は各種の検査を駆使すればある意味容易に成しうると考えるが，眼圧が低いからといって管理がたやすいわけではない．患者さん一人ひとりに視神経の脆弱性の違いがあるように，管理も千差万別であることを考慮して，検査および治療の方針を立てることが重要であろう．文献1）阿部春樹，北澤克明，桑山泰明ほか：緑内障診療ガイドラ