低酸素応答──どうして新生血管は発生するのか栗原俊英低酸素応答とは地球上のほとんどの生物は,酸素をからだの隅々の細胞まで供給するために,「低酸素応答」というしくみを得ました.細胞は低酸素に陥ると,低酸素応答を利用して酸素を運搬する赤血球を増やし(造血),赤血球が通る血管を増やし(血管新生),ミトコンドリアを使わない嫌気的代謝へエネルギー代謝を切り替えます(代謝転換).1992年,JohnsCHopkins大学のCSemenza博士は,細胞が低酸素状態下で造血因子エリスロポエチンを増やすのに必要な分子を発見し,低酸素誘導因子(hypoxia-inducibleCfactorC1:HIF-1)と名づけました.後にCHIFはエリスロポエチンだけでなく,VEGF(vas-cularendothelialgrowthfactor)など血管新生や代謝転換にかかわる数百もの遺伝子を制御する低酸素応答のマスターレギュレーターであることがわかりました.眼の領域ではどうでしょうか日常眼科臨床において,低酸素応答による生理的・病的血管新生にしばしば遭遇することがあります.低出生体重児の眼底では,無血管の網膜周辺部へ伸びていく生理的血管新生の過程を観察することができます.コンタクトレンズの不適切な装用による角膜新生血管や糖尿病網膜症,網膜静脈閉塞症に続発する網膜新生血管は代表的な病的血管新生です.また,vonCHippel-Lindau病の原因遺伝子蛋白CVHLは,HIFを負に制御しており,本疾患でみられる網膜血管腫は,HIFが分解できなくなることで標的遺伝子のCVEGFが過剰発現し発症することがわかっています.筆者らは,Cre-loxPシステム(図1)という技術を用いて網膜の特定の細胞でのみ低酸素応答にかかわる遺伝子を欠損させ,HIFやその関連因子の生理的・病的役割を解析してきました.その結果,HIFを介した低酸素応答は,網膜の生理的・病的血管新生に関与するだけでなく,胎生期の硝子体血管の生理的な退縮1)や,加齢黄斑変性における脈絡膜新生血管2)および視細胞,網膜色素上皮細胞の変性3)にかかわっていることが明らかになりました(図2).今後の展望完成した健常な網膜では十分な酸素供給によりCHIFは分解され,蛋白質としては存在しません.一方,虚血性変化による低酸素だけでなく,炎症,過度な光刺激,加齢などで網膜におけるCHIF発現は亢進し,病的な血管新生や異常な代謝転換による細胞萎縮・細胞死を引き起こします.現在筆者(111)C0910-1810/17/\100/頁/JCOPY慶應義塾大学医学部眼科学教室標的遺伝子loxPマウス組織特異的Creマウス組織特異的コンディショナルノックアウトマウス図1Cre.loxPシステム標的遺伝子をCloxP配列で挟んだマウスと組織特異的プロモーター下流でCCreリコンビナーゼを発現するマウスを交配することで,任意の組織のみで標的遺伝子を欠損させたマウスを作製することができる.bコントロール色素上皮特異的VhlKOa図2組織特異的Vhlノックアウトマウスの表現型HIFを負に制御するCVHLを欠損させるとCHIFが分解できなくなり,異常な低酸素応答状態を観察できる.アストロサイト特異的CVhlノックアウト(KO)マウスでは,生理的な硝子体血管退縮が損なわれ,第一次硝子体過形成遺残類似の表現型(.)を示す(Ca).一方,網膜色素上皮特異的CVhlCKOマウスでは,視細胞・色素上皮細胞の萎縮や脈絡膜毛細血管板(*)の異常な拡張が観察できる(Cb).(文献1,3より許可を得て改変引用)Cらは,さまざまな眼疾患に対して安全で効果的なCHIFを標的とした治療法の開発に取り組んでいます.文献1)KuriharaCT,CWestenskowCPD,CKrohneCTUCetCal:Astro-cyteCpVHLCandCHIF-aisoformsCareCrequiredCforCembry-onic-to-adultCvascularCtransitionCinCtheCeye.CJCCellCBiolC195:689-701,C20112)KuriharaCT,CWestenskowCPD,CBravoCSCetCal:TargetedCdeletionofVegfainadultmiceinducesvisionloss.JClinInvest122:4213-4217,C20123)KuriharaCT,CWestenskowCPD,CGantnerCMLCetCal:Hypox-ia-inducedCmetabolicCstressCinCretinalCpigmentCepithelialCcellsCisCsu.cientCtoCinduceCphotoreceptorCdegeneration.Elife2016Mar15;5.pii:e14319あたらしい眼科Vol.34,No.12,2017C1749アストロサイト特異的VhlKO