あたらしい眼科

特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1293?1299，2016網膜?離データベース構築─わが国独自の眼科医療確立へのステップとして─NewRegistrySystemforRetinalDetachmentSurgeryinJapan─AFirstSteptowardEstablishingOurOwnDatabase─山切啓太＊はじめに根拠（エビデンス）に基づく医療（evidencebasedmedicine：EBM）が推奨されるようになってすでに20数年が経過し，わが国でも広く認知されている．日常診療では，そのEBMをもとに方針を立てて治療を行っているが，レベルの高いエビデンスを得るためには，ランダム化比較試験が必須と考えられていた．しかし残念ながら，少なくとも網膜硝子体手術領域に関してはランダム化比較試験そのものが非常に困難であり，これまでほとんど行われてこなかった．そのため，エビデンスレベルは必ずしも高くない．おそらく施設ごとの結果や海外からの報告に基づいて治療予測が説明されているのではないだろうか．したがって，「わが国では」という観点に限れば，治療方針や効果，合併症が十分に検証されているとは言いがたい．現在では社会，経済などさまざまな分野でグローバル化が進展しているが，研究領域でもグローバル化が著しい．ヨーロッパからもアジアからも，近年，種々の網膜硝子体疾患に対する治療成績に関して，数千例，数万例といったビッグデータを解析した報告が増加している1～5）．このことは，すでに独自のデータの蓄積と解析が進行し，EBMが標準化されていることを意味する．すなわち，治療の標準化のためのエビデンスを構築し，結果をさらにフィードバックさせるスタイルが完成し，種々の臨床研究や診療上の新しい知見が絶えず生み出される素地をもっていると評価できる．上記を踏まえると，わが国でも独自のデータベースからエビデンスを得るためのシステムを構築することが必要不可欠である．そこで，日本網膜硝子体学会の承認のもとに，2013年12月から山形大学，杏林大学，千葉大学，鹿児島大学が中心となって本事業の準備作業に着手した．正式名称は「日本網膜硝子体学会（JapaneseRetinaandVitreousSociety）における網膜硝子体手術・治療情報データベース事業」（以下，本事業）である．2014年4月の討議の結果，最初の登録疾患として裂孔原性網膜?離（以下，網膜?離）を対象とすることを決定し，2015年4月から3カ月間，前述の4施設で試験登録を開始した．いくつかの修正作業を経て，2016年2月から全国26施設が参加して本格的に始動している（表1）．本稿では，本事業の第1弾としてスタートした網膜?離のデータベース構築の概要について解説する．I本事業によって何が可能になるのか最大の目標は，構築されたデータベースによって，わが国独自の信頼性のある診断治療法を確立することである．しかし，ランダム化比較試験が困難であるのに，どうやって確立するのだろうか？鍵は多数例を解析することにある．多数例の解析により，頻度，発症，治療成績にかかわる因子を明らかにしうる．ここで，初回復位するかどうか，という非常にシンプルで，かつ網膜?離治療を考えるうえでもっとも重要な問題を例にとって考えてみる．?離期間，裂孔の形態，内眼手術の既往の有無，強度近視の有無など，種々の要因（説明変数）が網膜復位（目的変数）に与える影響を調査（ロジスティック回帰分析）することで，ある条件をもった網膜?離症例の復位のしやすさをスコア化（＝確率，この場合は初回復位率を予測）することができる．これを傾向スコアというが，この手法を用いると同じ傾向をもったグループ（同じくらいのスコア）を選び出すことができるため，ランダム化比較試験と比較しても遜色のない結果が得られる．したがって，多数例であることが重要とされる．多数例から構成されるデータベースが構築されていれば，「わが国で蓄積されたデータ」から得られた，この上ないエビデンスをもとに回答できる．また，1施設では十分な症例数が集まらないような病型であっても，多施設であれば症例数が確保でき，解析，検討が可能となる．さまざまな治療統計の結果を提示できるようになり，医療現場にとってメリットは大きい．もちろん，本事業によって可能となることは他にも数多くあり，非常に期待がもてる（表2）．II運営と登録の流れ本事業を行うにあたり，日本網膜硝子体学会内に事務局を設置し，データセンターを運営することとなった．また，網膜硝子体学会が汎用性の高い，全施設共通の事業計画書を準備した．この事業計画書は今後他の疾患を対象とする場合でも，登録疾患の変更申請で対応可能な様式となっている．登録の流れを表3に示す．登録開始には施設ごとに倫理委員会の許諾が必要である．倫理委員会への申請に際してはそれぞれの施設で上述の事業計画書を倫理委員会に提出し，承認を得ることとした．そのため全国の施設で均質の登録様式となるはずである．データの登録は診療科ごとに行われるが，本事業の事務局から認証を受けなければならない．もちろん，参加施設はそれぞれの独自研究を継続することができる．登録方法としていくつかの提案があったが，オンラインによる登録が望ましいという結論に達した．図1に実際の登録画面を示すが，ウェブ上でチェック式の登録とすることで，集計に関する問題は回避しうる．中央の組織にデータを集め，全国規模のデータベースを作成する（図2）ことになるが，参加施設からデータセンターに新しい課題を提案することも，逆に（承認は必要であるが）データセンターから研究テーマに必要な情報の提供を受けることも可能となる．倫理的側面に関しては，実際に登録されるデータからは個人を識別できる情報は除かれるが，それぞれの施設は患者との対応表を保持することで（自施設の）患者のみ識別でき，「連結可能」となっている．したがって，データベースの管理者には個人情報は匿名化され，患者を特定することはできない（図3）．また，本事業は術前後の検査結果や治療成績などの登録にすぎず，データのために治療方針，検査などが変更されるなどの介入を伴わないことから，個別の承諾書の取得は原則として不要と考えているが，実際は施設基準に従う．患者への周知に関しては，各施設の外来，あるいはホームページへの掲載により告知することとした（この告知文書も事業計画書に附録として加えている．また，日本網膜硝子体学会のホームページにも掲載されている［http://www.jrvs.jp/works/］）．ちなみに鹿児島大学では，外来への掲示とは別に，網膜?離の手術説明文書と一緒に告知文書を患者へ渡すようにしている．III本事業の登録項目の決定にあたって網膜?離症例の術前，手術，術後の所見や合併症に対してそれぞれ項目が設定された．試験運用の段階から数回の修正を経て，2015年12月の実務者会議で，最終的に項目が決定された．術前所見18項目，術中所見16項目，術後経過報告3項目とし，それぞれ特記事項を記載できるようにした．中でも特徴的と思われるのは，主病名の選択である．原因を可能な限り正確に決定するために，網膜?離のタイプを10項目に分類し選択するようにした．IV網膜?離が選ばれた理由実際のデータを収集する現場の労力には限りがある．そのため全国規模でデータベースを構築するにあたって，考慮すべき点がいくつかあった．初めての試みであるため，なるべく混乱を招かない症例選択が求められた．そのなかで，（限られた期間であっても）ある一定数の症例数を期待できること（むしろ症例数が多すぎないこと），治療の選択肢が（手術に）限定されること，初回治療例を抽出する可能性が高い疾患であること，疾患のバリエーションが多く治療転帰を予測しづらい要素が含まれているために，臨床的にも関心が高いこと，海外からの報告があり，比較の側面からもメリットがあること，学会として標準のテンプレートを用意できること，などである．以上の点から網膜?離が選択された．また，今回対象の網膜?離に関しては，登録期間を1年間，経過観察期間として6カ月，解析を含む全研究期間を5年間と設定した．V諸外国の状況それでは実際海外もしくは他科領域では，どのようにデータが収集されているのであろうか．過去の報告を含め，以下に概要を示す．1.EuropeanVitreo?RetinalSociety（EVRS）（http:??www.evrs.eu?）EVRSでは，学会主導で下記に示すさまざまな疾患の治療戦略を調査するための多施設研究を開始している．2011年から1年ごとに網膜?離（RDstudy），糖尿病黄斑浮腫（MEstudy），黄斑円孔（MHstudy），黄斑ピット症候群（OPTICPITstudy），中心性漿液性脈絡網膜症（CSCRstudy）を対象として症例を収集している．2016年5月現在で，網膜?離に関して4報，糖尿病黄斑浮腫に関して2報報告している．2016年は飛蚊症（Floatersstudy）を対象としている．網膜?離の収集デザインを示す．48カ国，176名の術者から収集した，2010年4月～2011年4月までの13カ月間に施行された網膜?離症例4,179例7,678眼の治療成績を解析している1,2）．EVRSの会員に通知し，希望者がweb上で症例を登録するという方法で収集している．そのため後ろ向きのデータであり，ランダム化されていない．一見，自由に好きな症例を登録しうるシステムではあるが，ルールを設けることでバイアスや選択エラーの効果を小さくしている．2.TheNationalOphthalmologyDatabase（NOD）（https:??www.nodaudit.org.uk?）英国では，TheRoyalCollegeofOphthalmologistsの主導により，電子カルテを利用して日常の診療データを偽匿名化して「自動」収集している3）．データ収集に特化した，同一の電子カルテを使用することで可能となっているが，データ保護の管理上，抽出には履歴書を提出し承認を受けなければならない．疾患によってデータ収集の時期は多少異なるが，おおよそ2000年～2010年に31施設からデータを収集しており，これまで網膜?離，黄斑円孔，網膜前膜，糖尿病網膜症の網膜硝子体手術治療に関する報告を行っている．網膜?離に関しては，8年間に登録された4,217例のデータのうち3,403例を対象として解析している4）．3.TaiwanNationalHealthInsuranceResearchDatabase（NHIRD）台湾では，TaiwanNationalHealthResearchInstituteによって発行される，国民健康保険のデータベース（NHIRD）を用いている．国際疾病分類（InternationalClassificationofDiseases：ICD）に基づいてデータを抽出した結果を報告している．NHIRDは国民全体の99％以上を対象としており，2万例を超えるビッグデータから全体の傾向を把握できるという非常に優れた方法であるが，上述の1，2と比較すると得られるデータはやや異なっている．疾患の個々の状況は把握できないが，術式，180日後の再発による再入院，入院日数，費用といった項目が抽出でき，年次ごとに比較することが可能となっている5）．4.IRISRRegistry（http:??www.aao.org?iris?registry）米国では，AmericanAcademyofOphthalmologyが主導して，電子カルテからデータを集積し，解析するデータ登録システムを始動した．このシステムは，電子カルテの種類に関係なく運用できるため，自動的にデータを同期できる．すなわち，カルテ記載そのものがデータベースへの登録と同じことになる．データ収集のスピードは圧倒的なものとなるであろうし，この巨大なデータベースを用いれば，これまで莫大な費用をかけて行っていた大規模臨床試験の費用が削減される．さらに診療機関，地域，国レベルの比較も可能となるなど，これまでとはけた違いのデータが抽出されるであろう．報告によると2014年の運用開始時には，利用医師数が2,300名，登録された患者数が200万人であったが，2016年には医師数が10,140名となり，2017年の登録患者数の目標は4,800万人とのことである．5.NationalClinicalDatabase（NCD）（http:??www.ncd.or.jp?）わが国では2011年以降，日本外科学会を中心としたNationalClinicalDatabase（NCD）が，国際的にも類をみない素晴らしいデータベースを構築しており，わが国の豊富なデータから数多くの情報を発信している．すべての手術，治療について登録する基本項目（統計的調査），手術，治療ごとに異なる詳細な項目（医療評価調査）を，施設ごとにそれぞれオンライン上で登録する．約4,000施設が参加し，年間120万件の症例が登録されており，参加施設数としては世界最大規模である．施設と全国の比較を可能とし，リスクの評価も可能になるなどリスクマネージメントとしても非常に有用である（本事業はNCDを参考にしているが，日本網膜硝子体学会はNCDには加盟していない）．VI将来への大きな展望本事業の第1弾としてスタートした網膜?離のデータベース構築について概説した．本事業によって，わが国独自のエビデンスを活用できるようになることが期待できる．強調しておきたいのは，本事業は疾患のエビデンスを得るというような小さな目的のためのものではない．現在，医薬品開発などが医療の柱と考えられているが，人工知能や大規模データ解析が大きく進んでいる米国の状況を考えると，今後は医療情報こそが医療産業の柱になるであろう．日本の医療情報は日本人の医師が掌握すべきであり，そうでなければ医療に関しての日本の富はますます失われていく．本事業は，そのための第一歩であり，ここで得られたノウハウは次世代への財産になると信じている．文献1）AdelmanRA,ParnesAJ,DucournauDDetal：StrategyforthemanagementofuncomplicatedretinaldetachmentsTheEuropeanVitreo-RetinalSocietyRetinalDetachmentStudyReport1.Ophthalmology120：1804-1808,20132）AdelmanRA,ParnesAJ,SipperleyJOetal：Strategyforthemanagementofcomplexretinaldetachments：TheEuropeanVitreo-RetinalSocietyRetinalDetachmentStudyReport2.Ophthalmology120：1809-1813,20133）JacksonTL,DonachiePHJ,SparrowJMetal：UnitedKingdomnationalophthalmologydatabasestudyofvitreoretinalsurgery：Report1；casemix,complications,andcataract.Eye27：644-651,20134）JacksonTL,DonachiePHJ,SallamAetal：UnitedKingdomnationalophthalmologydatabasestudyofvitreoretinalsurgery：Report3；retinaldetachment.Ophthalmology121：643-648,20145）HoJD,LiouSW,TsaiCYetal：Trendsandoutcomesoftreatmentforprimaryrhegmatogenousretinaldetachment：a9-yearnationwidepopulation-basedstudy.Eye23：669-675,2009＊KeitaYamakiri：鹿児島市立病院眼科〔別刷請求先〕山切啓太：〒890-8760鹿児島市上荒田町37-1鹿児島市立病院眼科0910-1810/16/\100/頁/JCOPY表1参加施設と管理者（2016年2月1日開始予定）参加施設名（50音順）診療科長・主任教授旭川医科大学・眼科吉田晃敏教授大阪医科大学・眼科池田恒彦教授大阪労災病院・眼科恵美和幸副院長岡山大学・眼科白神史雄教授鹿児島大学・眼科坂本泰二教授関西医科大学枚方病院・眼科髙橋寛二教授九州大学病院・眼科石橋達朗教授京都大学・眼科吉村長久教授杏林大学・眼科・杏林アイセンター平形明人教授近畿大学医学部堺病院・眼科日下俊次教授群馬大学・眼科岸章治教授国立成育医療研究センター・眼科東範行医長滋賀医科大学・眼科大路正人教授竹内眼科クリニック竹内忍院長千葉大学・眼科山本修一教授東京女子医科大学・眼科飯田知弘教授長崎大学・眼科北岡隆教授名古屋大学・眼科寺﨑浩子教授名古屋市立大学・眼科小椋祐一郎教授日本大学病院・眼科湯澤美都子教授弘前大学・眼科中澤満教授北海道大学・眼科石田晋教授三重大学・眼科近藤峰生教授山形大学・眼科山下英俊教授山梨大学・眼科飯島裕幸教授横浜市立大学・眼科門之園一明教授（日本網膜硝子体学会：疾患登録事業．事業計画書．第4版より引用）表2本事業によって可能となることは多岐にわたる網膜硝子体疾患登録データベースで何ができるのか？1.網膜硝子体疾患の頻度，発症に関わる因子を明らかにする環境因子，全身状態，眼科所見などから危険因子・保護因子を明らかにする2.網膜硝子体疾患の診断，病態研究や新薬の開発の基礎資料臨床試験を行う際に地域ごとの登録可能症例数を予測など3.介入割り付けが困難な臨床課題を多施設で検討症例対照研究，傾向スコアを用いた研究など4.手術や治療を受けた方の予後，合併症の頻度臨床試験とは異なる実地臨床における治療成績など独自市販後調査として新規合併症のモニタリングなど5.網膜硝子体疾患に対する手術をはじめとする治療の統計地域別，施設別，医師別などさまざまな統計資料（山形大学公衆衛生学教室川崎良先生のご厚意による）1294あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（52）表3本事業の登録の流れ項目担当1登録施設確認理事会理事所属施設にて登録を開始することを理事会にて決定全理事宛てに書面送付，書面にて事業参加意思確認2倫理委員会申請施設各施設の倫理委員会に，業務実施計画書（疾患登録事務局より配布）添付の上，倫理委員会の申請3倫理委員会申請許諾確認施設倫理委員会の許可がおりたら，事務局に通知（倫理申請書および承諾書を事務局に送付する）4術者登録申請施設各施設の施設管理者より施設内の施設責任者，術者，入力担当者登録を申請【様式：術者登録申請書】事務局に送付＊術者，入力責任者申請は施設管理責任者からの申請のみ可能6パスワード通知事務局事務局より施設管理者，術者にIDおよびパスワード通知7患者様への通知施設施設ホームページまたは，外来での掲示版などで患者への告知掲載（術者登録時申請時にどのような方式で患者様に告知しているか事務局に申告）8登録開始施設登録は倫理委員会申請後の症例を対象とし登録9業務実施計画書更新事務局施設業務実施計画書に変更があった場合には，各施設担当者に配布．各施設の倫理委員会に変更の報告を実施10業務実施計画書更新確認事務局業務実施計画書変更における倫理委員会への変更申請確認作業倫理委員会の承認ののちに，管理者ならびに術者にIDが与えられる．（日本網膜硝子体学会：疾患登録事業．事業計画書．第4版より引用）（53）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161295図1登録ウェブサイトのログイン画面（a），メニュー画面（b），実際の入力画面（c）チェック形式での入力により，入力上の煩雑さを軽減し，集計上のミスが起こりにくいように配慮した．（日本網膜硝子体学会：疾患登録事業．事業計画書．第4版より引用）1296あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（54）図2本事業におけるデータの収集方法相互で情報をやり取りすることが可能である．（日本網膜硝子体学会：疾患登録事業．事業計画書．第4版より引用）図3本事業におけるデータの匿名化の方法情報の入力は，患者とはかかわりのない匿名化された番号を付けて入力する．匿名化された番号と患者との対応表は各参加施設のみに残される（連結可能匿名化）．各施設は，対応表を厳重に管理保管しなければならない．他施設や管理者は，データから個人情報を得ることはできない．（日本網膜硝子体学会：疾患登録事業．事業計画書．第4版より引用）（55）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612971298あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（56）（57）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161299

特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1285?1291，2016緑内障の疫学EpidemiologyofGlaucoma藤原康太＊はじめに眼科疫学の目標は眼科疾患の予防，視機能の維持，qualityofvision（QOV）の向上である．失明原因を地球規模でみてみると，2010年全年齢層では白内障（38.6％），屈折異常（19.9％），加齢黄斑変性（4.9％），緑内障（4.4％）の順となっている1,2）．1990年と比較すると，白内障の割合は減少し，屈折異常は横ばいだが，加齢黄斑変性，緑内障の割合は増加しており，日本を含む先進国の地域においても同様の傾向を認めている．わが国の視覚障害の第1位は緑内障であり，緑内障は加齢とともに有病率が高くなることが報告されている3）．緑内障は失明や視覚障害の原因となり，高齢化が進むわが国では今後さらに増加することが懸念されるため，緑内障の有病率，罹患率を疫学研究で検討することが重要である．また，緑内障は遺伝的素因をもつ多因子疾患であると考えられ，その危険因子や防御因子を明らかにすることも必要である．これまでに地域一般住民を対象とした多数の有病率研究が世界のさまざまな地域で行われ，緑内障の危険因子が調査されており，緑内障は人種差，地域差を認めることが示されている．対象とする集団によって人種や生活習慣が異なるため，それぞれの人種におけるpopulation-basedの研究が行われる必要がある．本稿では，これまで報告されてきた緑内障疫学研究の結果に基づいて，緑内障の有病率，罹患率と主な危険因子について述べる．I緑内障の診断緑内障の有病率を検討するうえで，国や地域が異なっていても比較が可能となるような統一された国際基準が必要である．1998年にFosterらがInternationalSocietyofGeographicalandEpidemiologicalOphthalmology（ISGEO）の診断基準を提唱し，現在では疫学的緑内障診断のグローバル・スタンダードとなっている4）．これまでにISGEOに準じたpopulation-basedの緑内障研究が多数報告されている．わが国においても多治見スタディ，久米島スタディが実施され，わが国における緑内障疫学研究の基盤となっている．ISGEOの診断基準によると，疫学的な緑内障とは特徴的な構造異常を伴う視神経障害と，それに関連する視野障害によって規定される（表1）4）．視神経乳頭の構造的異常である垂直cupto-discratio（C/D比）とこれの左右差の定義は，表1のカテゴリー1では正常人（視野異常のない者）の97.5パーセンタイル値，カテゴリー2では正常人の99.5パーセンタイル値が用いられている．アジア3カ国の正常人の垂直C/D比の97.5パーセンタイル値は，およそ0.7となることが示されており，多治見スタディ，久米島スタディでもこの値が診断基準として用いられている．ISGEOの視野障害の基準は，Humphrey24-2全点閾値検査を用いて緑内障半視野テストが正常範囲外，かつパターン偏差の確率プロット上で＜5％が3点以上近接するところとしている．これは1999年にAndersonらが報告した基準（表2）とよく合致する5）．緑内障有病率を算出するためには，対象者すべてに視野検査を施行することが望ましい．しかし，ほとんどの研究では，緑内障の視神経乳頭評価や簡易視野検査を行い，そのなかで緑内障疑いとなった者を対象として視野検査を実施することで緑内障の診断を行っている．II原発開放隅角緑内障の有病率と危険因子有病率とは，ある時点でどのぐらいの緑内障患者がいるのかを表すものである．原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）の有病率を算出するために，世界各地でpopulation-basedの研究が行われている．Population-basedの研究は選択バイアスを少なくすることで，信頼性のある有病率を算出できるといった利点がある．さらに，その対象集団が母集団を反映するための十分な受診率（70％以上）を達成している必要もある．近年では複数の研究結果を統合したメタ解析も散見されるようになった．このメタ解析とは，疾患との関連をみた複数の研究結果を再解析し，より精度の高い結果を得るために行われる解析である．POAGの有病率研究を行った世界の50報（受診率70％以上）を統合したメタ解析では，40～80歳の有病率はアフリカ4.20％（95％信頼区間2.08～7.35），ヨーロッパ2.51％（95％信頼区間1.54～3.89），わが国を含むアジア2.31％（95％信頼区間1.44～3.44）となり，黒人で高くなることが示されている6）．多治見スタディの3.9％（正常眼圧緑内障3.6％）と比較すると，日本人の有病率も高いことは明らかである．世界的にも緑内障の有病率は年々高くなる傾向にあり，2040年までに世界で1.2億人まで達することが推測されている．危険因子と疾患の関連性はオッズ比で表わされ，これは疫学研究でよく用いられる統計学的指標である．メタ解析からの報告では，POAGの危険因子は加齢（オッズ比1.73，95％信頼区間1.63～1.82），男性（オッズ比1.36，95％信頼区間1.23～1.52），都市（オッズ比1.58，95％信頼区間1.19～2.04）であった．アジア23報のメタ解析（受診率70％以上，ISGEOに準じた診断基準）では加齢（オッズ比1.20，95％信頼区間1.39～1.63），男性（オッズ比1.37，95％信頼区間1.17～1.59），都市（オッズ比2.11，95％信頼区間1.57～2.38）が危険因子となり，同様な結果が得られている7）．POAGは人種差があるが，居住地でも有意差を認めることから，遺伝的なものだけでなく環境要因の影響も受けることが示唆される．また，この他の危険因子として明らかとなっているのは，眼圧上昇，近視，家族歴などである（表38?31），432?47））．このように，新たな危険因子，防御因子を解明し，多数の疫学データを蓄積することが，病因や病態解明には重要である．III原発閉塞隅角緑内障の有病率と危険因子原発閉塞隅角緑内障（primaryangle-closureglaucoma：PACG）の疫学的診断は，ISGEOの緑内障診断基準に加え，隅角の閉塞所見を伴うことで診断される．PACGの有病率研究50報（受診率70％以上）を統合したメタ解析では，40～80歳の有病率はアフリカでは0.60（95％信頼区間0.16～1.48），ヨーロッパ0.42％（95％信頼区間0.13～0.98），わが国を含むアジア1.09％（95％信頼区間0.43～2.32）となっている．これは，アジアは世界的にみてもPACGの有病率が高いことを示している6）．アジアにおいてはPACGの有病率が高く，症例数も多くなることからPACGの危険因子を調査した研究報告が散見される．しかし，ほとんどの研究ではPACGのみではなく原発閉塞隅角症（primaryangle-closure：PAC）を含めて検討しており，PACGのみの危険因子の報告は稀有である．アジア23報のメタ解析（受診率70％以上，ISGEOに準じた診断基準）では，PACGの危険因子（PACを含む）として加齢（オッズ比2.18，95％信頼区間1.89～2.54）と女性であることが報告され，POAGとは危険因子が異なることが示されている7）．さらに地域別では，わが国を含む東アジアにおいて有意にオッズ比が上昇することが明らかとなっている（オッズ比5.55，95％信頼区間1.52～14.73）．わが国においても多治見スタディでは0.63％（95％信頼区間0.35～0.91），久米島スタディでは2.18％（95％信頼区間1.76～2.70）と有病率が異なり，同一国内においても地域差があることが確認されている16,17）．IV緑内障の罹患率一定期間に緑内障がどの程度発症するかを表したものが累積罹患率である．横断研究では危険因子との因果関係を述べることが困難となる場合もある．そのため，眼科的因子や全身因子と緑内障との関連を明らかにするためには追跡研究が有用であり，それにより明確に因果関係を述べることが可能となる．しかし，対象者を長年にわたり追跡することは容易ではなく，コホート（一定期間，追跡される対象集団）として追跡するためのシステムを構築することが必須である．緑内障の発症率は多数の疫学研究で検討されているが，ISGEOの基準に沿って診断されているものはほとんどない．そのなかでISGEOに準拠し，40歳以上を対象にしたインドでのPOAGの6年累積罹患率は2.9％（95％信頼区間2.4～3.4）であることが示されている48）．また，この研究におけるPOAGの危険因子は，加齢（オッズ比2.3，95％信頼区間1.4～3.7），眼圧上昇（オッズ比2.0，95％信頼区間1.5～2.6），眼軸長（オッズ比1.5，95％信頼区間1.0～2.2），近視（オッズ比1.7，95％信頼区間1.1～2.5），高血圧（オッズ比0.6，95％信頼区間0.4～0.9）であった．アジア以外での追跡研究（表549?52）と比較すると，加齢や眼圧上昇の報告はあるが，その他に関しての結果は一致していない．このように罹患率の報告は多くなく，わが国においてもISGEOの診断基準に沿った追跡研究の報告はない．他地域のデータを参考にすることはできるが，人種や環境が異なるため参考に留めるべきである．日本人の罹患率とその危険因子や防御因子を明らかにする必要がある．V久山町の緑内障関連の疫学研究1998年より九州大学大学院医学研究院眼科学教室は久山町研究に携わり，40歳以上の地域一般住民を対象とした眼科疾患の疫学調査に参加している．10年以上にわたり健診を継続させることで，population-basedの追跡データを収集し，眼科疾患の有病率や罹患率，さらには詳細な全身状態の情報と眼科疾患との関連を検討し，報告されたデータから住民の健康増進や眼科疾患の病態把握に貢献している．検診内容は眼底写真による緑内障や網膜症のスクリーニングとともに，眼圧測定を毎年実施している．さらに5年ごとの一斉検診では細隙灯検査も併せて行っている．これまでに，落屑緑内障と密接に関係する偽落屑症候群の有病率は3.4％であることを報告し，その危険因子が加齢と高血圧であることを報告している53）．今後はISGEOの診断基準に基づいた緑内障の診断を行い，population-basedの追跡データを使用し，緑内障についても継続した追跡研究を行う予定である．VI全身因子と眼圧緑内障の追跡研究でも明らかとなっているように，眼圧上昇は緑内障発症の危険因子であり，また緑内障進行の危険因子でもある．緑内障診療においても，眼圧は重要な治療パラメーターの一つである．しかしながら，人種や地域，測定方法が異なる疫学研究の報告では研究間での眼圧値にばらつきを認め，さらに日内変動や日間変動，眼圧測定機器の影響も受けるので，研究間で眼圧値自体を比較することは困難である．眼圧は加齢の影響を受けることが知られており，眼圧の経年的変化を調査したBeijingEyeStudyでは加齢とともに眼圧は下がることを報告しているが，研究間で結果が異なるため見解は一致していない．多治見スタディでは眼圧と関連する因子として，年齢，bodymassindex（BMI），平均血圧，糖尿病の既往，屈折，角膜厚，等価球面値を報告し，久米島スタディでは年齢，BMI，収縮期血圧，糖尿病の既往，等価球面値，角膜厚，眼軸を報告している．このように，眼圧は主として眼科的要因の影響を受けるが，高血圧，糖尿病，脂質異常症，肥満などの心血管病のリスクファクターとも関連することも示されており，眼科的要因のみならず全身状態の影響も受けると考えられる54,55）．さらに緑内障は正常な眼に比べ，全身因子の影響を受けやすいことも報告されている．肥満，高血圧，糖尿病，脂質異常などの病態でインスリン抵抗性が増大することが確認されているが，インスリン抵抗性と眼圧との関連を検討した報告は少ない．インスリン抵抗性は糖代謝におけるインスリンの作用不全を示した概念であり，内臓脂肪蓄積による肥満や2型糖尿病の成因と密接に関係している．また，インスリン抵抗性の増大は高インスリン血症をきたし，血管内皮障害を引き起こすことで動脈硬化の原因ともなる．2007年の久山町研究では，インスリン抵抗性と眼圧との関連を検討している．眼圧と関連する因子である年齢，性別，収縮期血圧，糖尿病，総コレステロール，HDLコレステロール，BMI，腹部肥満，喫煙習慣，飲酒習慣，運動習慣の影響を調整した多変量解析の結果，インスリン抵抗性の代用指標であるHOMA-IR（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance）の増大は眼圧上昇と有意な関連があることを認めた56）．このことから，インスリン抵抗性はこれらの因子とは独立した眼圧上昇の危険因子であることが明らかとなった．インスリン抵抗性が緑内障の危険因子となるかは定かではないが，今後の研究に期待される．VII今後世界的にみても緑内障は失明や視覚障害の主要な原因であり，わが国においても同様である．正常眼圧緑内障や閉塞隅角緑内障が多いとされる日本人を対象とした疫学研究や，緑内障の追跡研究が今後さらに必要とされるだろう．文献1）BourneRR,JonasJB,FlaxmanSRetal：Prevalenceandcausesofvisionlossinhigh-incomecountriesandinEasternandCentralEurope：1990-2010.BrJOphthalmol98：619-628,20142）JonasJB,GeorgeR,AsokanRetal：PrevalenceandcausesofvisionlossinCentralandSouthAsia：1990-2010.BrJOphthalmol98：592-598,20143）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety.TheprevalenceofprimaryopenangleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20044）FosterPJ,BuhrmannR,QuigleyHAetal：Thedefinitionandclassificationofglaucomainprevalencesurveys.BrJOphthalmol86：238-242,20025）AndersonDR,PatellaVM：AutomatedStaticPerimetry.2nded.St.Louis,Mosby,p121-190,19996）ThamYC,LiX,WongTYetal：Globalprevalenceofglaucomaandprojectionsofglaucomaburdenthrough2040：asystematicreviewandmeta-analysis.Ophthalmology121：2081-2090,20147）ChanEW,LiX,ThamYCetal：GlaucomainAsia：regionalprevalencevariationsandfutureprojections.BrJOphthalmol100：78-85,20168）HeM,FosterPJ,GeJetal：PrevalenceandclinicalcharacteristicsofglaucomainadultChinese：apopulationbasedstudyinLiwanDistrict,Guangzhou.InvestOphthalmolVisSci47：2782-2788,20069）LiangYB,FriedmanDS,ZhouQetal：PrevalenceofprimaryopenangleglaucomainaruraladultChinesepopulation：theHandaneyestudy.InvestOphthalmolVisSci52：8250-8257,201110）QuW,LiY,SongWetal：Prevalenceandriskfactorsforangle-closurediseaseinaruralNortheastChinapopulation：apopulation-basedsurveyinBinCounty,Harbin.ActaOphthalmol89：e515-e520,201111）SongW,ShanL,ChengFetal：Prevalenceofglaucomainaruralnorthernchinaadultpopulation：apopulationbasedsurveyinkailucounty,innermongolia.Ophthalmology118：1982-1988.201112）SunJ,ZhouX,KangYetal：Prevalenceandriskfactorsforprimaryopen-angleglaucomainaruralnortheastChinapopulation：apopulation-basedsurveyinBinCounty,Harbin.Eye（Lond）26：283-291,201213）WangYX,XuL,YangHetal：PrevalenceofglaucomainNorthChina：theBeijingEyeStudy.AmJOphthalmol150：917-924,201014）ZhongH,LiJ,LiCetal：TheprevalenceofglaucomainadultruralChinesepopulationsoftheBainationalityinDali：theYunnanMinorityEyeStudy.InvestOphthalmolVisSci53：3221-3225,201215）HeJ,ZouH,LeeRKetal：Prevalenceandriskfactorsofprimaryopen-angleglaucomainacityofEasternChina：apopulationbasedstudyinPudongNewDistrict,Shanghai.BMCOphthalmology15：134,201516）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal：TajimiStudyGroup,JapanGlaucomaSociety.TheTajimiStudyreport2：prevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1661-1669,200517）SawaguchiS,SakaiH,IwaseAetal：Prevalenceofprimaryangleclosureandprimaryangle-closureglaucomainasouthwesternruralpopulationofJapan：theKumejimaStudy.Ophthalmology119：1134-1142,201218）YamamotoS,SawaguchiS,IwaseAetal：Primaryopenangleglaucomainapopulationassociatedwithhighprevalenceofprimaryangle-closureglaucoma：theKumejimaStudy.Ophthalmology121：1558-1565,201419）KimCS,SeongGJ,LeeNHetal：Prevalenceofprimaryopen-angleglaucomaincentralSouthKoreatheNamilstudy.Ophthalmology118：1024-1030,201120）GarudadriC,SenthilS,KhannaRCetal：PrevalenceandriskfactorsforprimaryglaucomasinadulturbanandruralpopulationsintheAndhraPradeshEyeDiseaseStudy.Ophthalmology117：1352-1359,201021）VijayaL,GeorgeR,BaskaranMetal：Prevalenceofprimaryopen-angleglaucomainanurbansouthIndianpopulationandcomparisonwitharuralpopulation.TheChennaiGlaucomaStudy.Ophthalmology115：648?654,e1,200822）RaychaudhuriA,LahiriSK,BandyopadhyayMetal：ApopulationbasedsurveyoftheprevalenceandtypesofglaucomainruralWestBengal：theWestBengalGlaucomaStudy.BrJOphthalmol89：1559-1564,200523）ThapaSS,PaudyalI,KhanalSetal：Apopulation-basedsurveyoftheprevalenceandtypesofglaucomainNepal：theBhaktapurGlaucomaStudy.Ophthalmology119：759-764,201224）PakravanM,YazdaniS,JavadiMAetal：ApopulationbasedsurveyoftheprevalenceandtypesofglaucomaincentralIran：theYazdeyestudy.Ophthalmology120：1977-1984,201325）SiaDI,EdussuriyaK,SennanayakeSetal：Prevalenceofandriskfactorsforprimaryopen-angleglaucomaincentralSriLanka：theKandyeyestudy.OphthalmicEpidemiol17：211-216,201026）FosterPJ,OenFT,MachinDetal：TheprevalenceofglaucomainChineseresidentsofSingapore：across-sectionalpopulationsurveyoftheTanjongPagardistrict.ArchOphthalmol118：1105-1111,200027）NarayanaswamyA,BaskaranM,ZhengYetal：TheprevalenceandtypesofglaucomainanurbanIndianpopulation：theSingaporeIndianEyeStudy.InvestOphthalmolVisSci54：4621-4627,201328）ShenSY,WongTY,FosterPJetal：Theprevalenceandtypesofglaucomainmalaypeople：theSingaporeMalayey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40歳?97.22.61.0加齢YunnanMinorityEyeStudy14）中国2,13350歳?77.81.00.9PudongStudy15）中国2,52850歳?80.42.9加齢，家族歴，近視，眼圧↑TajimiStudy3,16）日本3,02140歳?78.13.90.6加齢，眼圧↑，近視KumejimaStudy17,18）日本3,76240歳?81.24.02.2加齢，男性，眼圧↑，角膜厚↓，眼軸長↑NamilStudy19）韓国1,53240歳?79.53.60.7加齢，眼圧↑，甲状腺疾患の既往AndhaPradeshEyeDiseaseStudy20）インド3,72440歳?88.02.20.9加齢，眼圧↑ChennaiGlaucomaStudy21）インド3,85040歳?80.23.50.9加齢，眼圧↑WestBengalGlaucomaStudy22）インド1,32450歳?83.13.00.2BhaktapurGlaucomaStudy23）ネパール4,00340歳?83.41.30.4YazdEyeStudy24）イラン2,09840?80歳90.43.20.4KandyEyeStudy25）スリランカ1,37540歳?79.92.30.6加齢，眼圧↑，眼軸長↑TanjongPagarStudy26）シンガポール1,23240?79歳71.81.71.1SingaporeIndianEyeStudy27）シンガポール3,40040?80歳75.61.40.2SingaporeMalayEyeStudy28）シンガポール3,28040?80歳78.73.20.2近視，眼軸長↑，拡張期血圧↓，平均眼還流圧↓，拡張期眼還流圧↓SingaporeChineseEyeStudy29）シンガポール3,35340歳?72.81.71.5加齢，男性，眼圧↑MeiktilaEyeStudy30）ミャンマー2,07640歳?83.72.02.5加齢，眼圧↑，近視RomKlaoStudy31）タイ79050歳?88.72.30.9表4アジア以外の緑内障有病率研究研究名報告年国人数年齢受診率有病率（POAGorOAG）有病率（PACG）診断危険因子（POAG）BaltimoreEyeStudy32）1991米国5,30840歳?79.21.1ProyectoVER33）2001米国4,77440歳?72.02.00.1ISGEOLosAngelesLatinoEyeStudy34）2004米国6,35740歳?82.04.7加齢，糖尿病，糖尿病罹病期間，眼圧↑，中心角膜厚↓収縮期眼還流圧↓，拡張期眼還流圧↓，平均眼還流圧↓，拡張期血圧↓，収縮期血圧↑，平均血圧↑BeaverDamEyeStudy35）1992米国4,92640歳?2.1加齢，older-onsetの糖尿病CountyRoscommonStudy36）1993アイルランド2,18650歳?99.51.9RotterdamStudy37）1994オランダ3,06255歳?1.1Egna-NeumarktStudy38）1998イタリア5,81640歳?73.92.00.6拡張期眼還流圧↓ReykjavikEyeStydy39）2003アイスランド1,04550歳?75.84.0PiraquaraStudy40）2007ブラジル1,63640歳?76.52.40.7ISGEOBlueMountainsEyeStudy41）1996オーストラリア3,65449歳?82.43.0加齢，女性，近視，高血圧，甲状腺疾患MelbourneVisualImpairmentProject42）1998オーストラリア3,27140歳?83.01.70.1TemaEyeSurvey43）2013アフリカ5,60340歳?82.36.8ISGEOKongwaStudy44）2000アフリカ3,26840歳?89.23.10.6GlaucomainZulus45）2002アフリカ1,00540歳?90.12.70.5ISGEOTembaGlaucomaStudy46）2003アフリカ83940?79歳74.93.7ISGEOBarbadosEyeStudies47）1994バルバドス4,70940?84歳83.57.0ISGEO加齢，男性，眼圧↑，白内障手術の既往，BMI↓（45）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612871288あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（46）表5緑内障の追跡研究研究名報告年国追跡期間対象者年齢罹患率危険因子LosAngelesLatinoEyeStudy49）2012米国43,93940歳?2.3加齢，眼圧↑，眼軸長↑，角膜厚↓，ウエストヒップ比↑，保険未加入Rotterdamstudy50）2005オランダ平均6.53,84255歳?0.6加齢，Ca拮抗薬2012平均9.73,50255歳?2.6マグネシウム↑，女性の非肥満VisualImpairmentProject51）2002オーストラリア52,44840歳?0.5加齢BarbadosEyeStudies52）2007バルバドス43,42740歳?2.2眼還流圧↓93,22240歳?4.4眼圧↑ChennaiEyeDiseaseIncidenceStudy48）2014インド64,42140歳?2.9加齢，眼圧↑，眼軸長↑，近視，都市（47）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612891290あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（48）（49）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161291

特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1277?1283，2016加齢黄斑変性の疫学EpidemiologyofAge-RelatedMacularDegeneration小畑亮＊柳靖雄＊＊はじめに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は先進国における主要な中途失明原因であり，全世界の失明者の約9％を占め，白内障・緑内障に続く3番目の病因であると推察されている1）．さらに年々その患者数は増加の一途をたどっている．AMDの疫学研究は1980年代頃より活発に行われており，AMDの病態メカニズムの解明または治療法の開発に大きく寄与することとなった．本項ではAMDに関する疫学的な話題として，「診断の変遷」「AMDの有病率と発症率」「AMDの疾患関連因子」について概説し，合わせて「アジアのAMDの疫学」「PCVの疫学」について触れる．IAMDの診断の変遷疫学調査では分類のために眼底写真が用いられてきた．よく用いられるAMDの診断基準にはWisconsin分類2）や国際分類3）があるが，概略を表1に示す．これらの分類ではAMDは重篤な視力低下を生じる「晩期AMD」と，その前駆所見である「早期AMD」に分類される．早期AMDは軟性ドルーゼン（感覚網膜下の黄白色の粒状病変）と網膜色素異常（色素脱失，色素沈着）に分けられる．晩期AMDは滲出型AMDまたは萎縮型AMDである（図1）．近年においては晩期AMDの発症頻度を加味したAREDS（Age-RelatedEyeDiseaseStudy）分類4,5）も利用されるようになった（表2）．AREDSでは多段階の重症度分類を利用することで，各症例の晩期AMD進展リスクをより正確に推測可能である．この結果をもとに，米国眼科学会では早期AMDにAREDSカテゴリーに基づいた分類を使用することを推奨しており，カテゴリーごとに診療指針が定められている6）．興味深いことに，ドルーゼンを伴わない網膜色素異常は欧米では晩期AMDのリスクと考えられていないのに対して，日本人ではポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）のリスクである可能性が指摘されている7）．また，これらの分類に含まれないreticularpseudodrusenも晩期AMDのリスク因子であることがわかっており，最近の疫学調査ではその頻度も報告されている8,9）．ただし，reticularpseudodrusenのように，眼底写真だけでは正常と判断される者の中にも他の検査で異常が同定される症例も存在するため，最近の疫学調査10,11）では従来の眼底写真に加え，OCTなども含めた画像検査を行い，総合的な所見をもとに分類を行うように変化してきている．AMDの有病率（prevalence）と発症率（incidence）AMDは世界各地域においてその有病率が調査されており，その有病率には人種間で差が認められる．わが国においては久山町研究12）および舟形町研究13）においてAMDの有病率が報告されている．さらに筆者らは緑内障学会による疫学調査として行われた沖縄県久米島におけるpopulation-basedstudyの一環としてAMDの有病率を調査し，早期AMDが従来のアジアにおける報告に比較して高いこと，光線暴露に影響する因子が有病率に関連することなどの知見を得ている（投稿中）．世界における有病率の相違と人種または地域差との関連を明らかにするために行われたメタアナリシス14）の結果を示す（図2）．それによると45歳以上の有病率は，早期AMDに関しては，ヨーロッパ系人種（11.2％）がアジア系人種（6.8％），アフリカ系人種（7.1％）およびヒスパニック（9.9％）に比較して有意に高い．一方で，晩期AMDの有病率はヨーロッパ系人種がアフリカ系人種に比して有意に高いが，アジア系人種とは有意差がなく，全人種の有病率は0.3～0.5％の間に分布する．ただし，晩期AMDは有病率が低く，人種間の正確な比較は困難である．AMD発症率について図3に示す．久山町研究では早期AMDは9年間で10％，晩期AMDは9年間で1.4％の発症が認められている15）．各研究による差はあるものの，ヨーロッパ系人種の発症率が高い傾向にある．IIIAMDの疾患関連因子疫学研究では，疾患に関係する要因を発見して，予防や治療に役立てることが主目的のひとつである．AMDに関連する因子は，環境因子についても，遺伝因子についても，さまざまなものが認められ報告されている．まず環境要因について示す．久山町研究においては，すべてのAMD（すなわち早期および晩期AMD）と，年齢，男性，および高血圧（ただし男性のみ）とが関連しており16），晩期AMDと年齢，喫煙歴，血中白血球数が関連していた15）．さらに舟型町研究でも，晩期AMDに年齢と喫煙歴とが関連していた13）．晩期AMDの関連因子をメタアナリシスにて検討した報告によると，オッズ比1.5以上の強い関連を示すものは年齢，喫煙歴，白内障手術歴，晩期AMD家族歴などがあり，それより弱い関連を示すものは高BMI，高血圧，心血管疾患歴，血中fibrinogen上昇，糖尿病などであった（表3）17）．このため，AMDのリスクを減らすためには禁煙が重要である．続いて遺伝要因について述べると，現在までに34にのぼる遺伝子座における遺伝子多型がAMDに関連していることが報告されている18）．それらは補体・炎症系，脂質代謝系，細胞外基質関連，DNA修復系，血管新生関連の遺伝子をコードしている領域に存在している．この結果をもとに，補体経路を標的とした晩期AMDの進行抑制薬剤の開発が進められている．その他の経路についても創薬の可能性の検討が多くなされるようになっている．IVアジアのAMDの疫学各地域の人口動態を元にした，将来的なAMD有病者数は推計（表4）によると，2014年から2040年にかけて全世界で増加が見込まれ，とりわけアジア地域での増加が著しい．これはもともとの人口の多さに加えて，アジア諸国の高齢化が進行してくるためである．このことから考えると，今後世界のAMDに立ち向かうためには，アジアのAMDの特異性を明らかにしていかなければならない．アジア人種では，先に述べたように，早期AMDのAMD有病率はヨーロッパ系人種に比較して低い一方で，晩期AMDはほぼ同等であるという特異性がある14,19）．また，アジア系人種の晩期AMDは滲出型AMDが地図状萎縮に比して高率である19）．この理由としては，アジア人種に多いとされる滲出型AMDの病型であるPCVが早期AMDを経ずに発症する可能性があることが注目されている19）．一方で，最近の検討では，ドルーゼンを呈する早期AMDはアジア人種においても比較的認められるとの報告もあり20），久米島研究における筆者らの検討においても早期AMDの有病率は約15％にのぼっていることから，アジア内の早期AMD有病率についてはアジア民族の多様性，地理的条件の不均一性も考慮に入れて検討していく必要がある．欧米では女性にAMDが多いという報告が多く，男性に（おそらく喫煙の影響で）AMD患者が多いのはアジアの特徴といえる．久米島研究は他の大規模疫学調査と異なり眼科主体の調査であるため，詳細な眼科的検査（眼軸長，白内障手術歴）の所見や，屋外活動歴，職業歴，光線暴露因子についても調査されている．その解析結果から男性，短眼軸，白内障手術歴，および屋外活動歴を有する者では有意に早期AMDの頻度が高く，一方屋外での帽子の使用者は，早期AMDの頻度が有意に低いという興味深い知見が得られている．また，屋外活動や帽子の使用は早期AMDのうちドルーゼンの頻度に関連している一方で，性別（男性）は色素異常の頻度と有意に関連していた（投稿中）．このことから，ドルーゼンの形成には光線暴露が関連していると推測されるため，生活様態に則した光線暴露リスクの管理が必要になると考えられる．また，男性および喫煙と関連した色素異常を主体とする早期AMDは，アジアに特徴的な晩期AMDのリスクであることから，これら特有の条件からAMDが進展するメカニズムの検討が必要であり，またその理解によって，新たな予防薬の標的が発見されると期待できる．一方，遺伝要因については，近年滲出型AMDに対してCETP，C6，SLC44A4，およびFGD6など，アジア人種に特異的に関連する遺伝子多型が報告されている21）．とくに脂質代謝経路にかかわる因子では，東アジア人においてはCETPAsp442Gly多型がAMDと強く関連する一方で，他の脂質代謝経路に関連する因子の遺伝子多型は，欧米人と比較してAMDとの関連が低い．CETPAsp442Gly多型は「善玉コレステロール」である血中HDLコレステロールを上昇させることが知られているが，眼局所でのその機能はわかっておらず，その機能解析はアジア人AMDの新たな発症メカニズム解明につながる可能性があり，非常に注目されている22）．VPCV（ポリープ状脈絡膜血管症）の疫学PCVは滲出型AMDの特殊型とされている．Hospital-baseの報告ではアジア系人種に多く認められると報告されている．本病態をAMDの一病型とするか，あるいは別の疾患であるとして，AMDを包括的疾患概念のようにとらえるかまだ明確な答えが出ていない．また，欧米ではPCV診断に必須のインドシアニングリーン造影検査を行わないために正確な頻度はわかっていない．このためこの病態が従来にいわれているようにアジア特有であるかどうかも不明である．PCVの診断基準については世界的に統一されたものはまだない．わが国では日本PCV研究会による診断基準が用いられることが多い23）が，EVEREST分類24）を用いる研究者も多い．造影検査なしでPCVと典型AMDとを鑑別することは困難である．そのため大規模疫学研究におけるPCV有病率の調査はきわめて困難であるが，中国におけるBeijingstudyでは，OCTによる独自の診断基準を用いて，PCVの有病率が0.5％であると報告している25）．本疾患の地域性を疫学的に把握するにはまだ時間がかかると思われるが，AMDの地域性を把握するためには，造影検査によらず，適用可能な診断方法を用いて代用した調査を推進していくのが現実的と思われる．どのような基準を設けてPCVを診断するかは今後の課題であるが，あたらしい概念22）（pachychoroidspectrum：脈絡膜血管異常を伴った色素上皮異常，新生血管を包括した概念）の登場によって今後はPCVを含めた晩期AMDの分類に変化があり，数年後には異なった分類が一般的になるかもしれない．おわりに以上，AMDに関する疫学的な話題として，「診断基準」「AMDの有病率」「AMDの発症率」「AMDの関連因子」「アジアのAMDの疫学」，および「PCVの疫学」について概説した．地域や人種間における疾患の分布の違いや，関連因子の特徴を解析することによって，それぞれの地域や国家における医療活動がAMDの克服に向けて適正化されていくことが，疫学の目的である．現在，AMDに関する疫学的検討はゲノム疫学の発展と相まって病態解明をめざしたものが主流となりつつある．現状では欧米からの研究が先行している状況であるが，今後はアジアからもこの分野の研究がさらに発展することが望まれる．文献1）ResnikoffS,PascoliniD,Etya’aleDetal：Globaldataonvisualimpairmentintheyear2002.BullWorldHealthOrgan82：844-851,20042）KleinR,DavisMD,MagliYLetal：TheWisconsinagerelatedmaculopathygradingsystem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μm．‡大ドルーゼン：径125μmより大きい．1278あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（36）図2各人種におけるAMDの有病率（％）Population-basedstudyのメタアナリシスにより算出した値14）．（37）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161279図3AMDの発症率Population-basedstudyの結果より15,27～30）．BMES：BlueMountainEyeStudy.BDES：BeaverDamEyeStudy.BES：BarbadosEyeStudy.表3メタアナリシスによる晩期AMDの関連因子17）関連性因子強い（オッズ比≧1.5）年齢喫煙歴白内障手術歴晩期AMDの家族歴弱い（オッズ比1.1?1.5）高BMI高血圧心血管疾患歴血中fibrinogen上昇糖尿病1280あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（38）表42014年および2040年におけるAMD患者の推定有病人数（百万人）14）2014年2040年早期AMD晩期AMD早期AMD晩期AMDアジア55.54.6105.89.9アフリカ15.40.835.51.8ヨーロッパ47.82.658.73.7北米14.80.821.31.4中南米19.90.937.01.6（39）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612811282あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（40）（41）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161283

特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1269?1275，2016近視の疫学EpidemiologyofMyopia横井多恵＊大野京子＊はじめに日本を含む東アジア諸国では，しばしば近視は，緑内障，白内障，糖尿病網膜症よりも一般的な眼疾患である．通常，近視が社会に与える影響は，実際よりも低くみなされがちである．しかし世界的には，5歳以上の1億5,300万人が矯正されない近視や，その他の屈折異常が原因で，現在も視覚障害の状態にあり1），うち800万人は社会的失明状態にある．眼鏡，コンタクトレンズ，屈折矯正手術などで矯正が可能であるにもかかわらず，近視を中心とした矯正されない屈折異常は，未だに世界の視覚障害の33％を占めている2）．また，近視の疾病負担は米国だけで実に年間2億5,000万ドルに上る3）．さらに近視が強度になれば，さまざまな眼底疾患から失明に至ることもまれではない．近視の発症と進行には，遺伝や環境の多くの要因が複雑に関与することは間違いないが4），近年は環境要因がより重要視されている．環境の変化によって近視が発生することは，実験近視において眼瞼縫合したマカク猿が，過度の眼軸長伸展を起こし近視化する形態覚遮断近視や，網膜視細胞層より後方に像を結像するように強いマイナスレンズを負荷することで眼軸長伸展を起こし近視を起こすlensinducedmyopiaの近視モデルからも裏付けられる．加えて，近視における環境要因の重要性は，遺伝的には説明しきれないこの数十年間における急速な近視人口の増加によっても証明される．本稿では現在まで報告された，近視の疫学調査に関する報告をまとめる．I中高年の近視の有病率東アジア各国の成人の近視の有病率を図1に示す．日本で40歳以上における?0.50D未満の近視の有病率を調査したTajimiStudy（2000～2001年）の報告では，近視の有病率は41.8％であり5），HisayamaStudy（2005年）では37.7％であった6）．日本と同等の中高年の近視の有病率は，アジア諸国においては韓国や各国の都市部に居住する中国系住民に認められる．たとえば，40歳以上における?0.50D未満の近視の有病率は，TanjongPagarStudy（シンガポールの中国系住民を対象）で38.7％7），HongKongVisionstudy（香港の中国系住民を対象）で40％であった8）．しかし，同じ中国系であっても，中国本土の都市においては，中高年の近視の有病率はやや低い．たとえば，BeijingEyeStudy（北京の30歳以上を対象）では22.9％9），HandanEyeStudy（中国の地方都市）では26.7％10）である．つまり同じ人種であっても，慣習や環境の違いで，近視の有病率が異なると推察される．SingaporeIndianEyeStudy（40歳以上のインド系シンガポール人を対象）では，同じインド系シンガポール人でも，移民と国内出生者では，国内出生者の近視の有病率が有意に高いことが示されている11）．これまで近視の頻度には人種差があり，西洋人と比較し，東アジア人に多いと考えられてきた．しかし，?0.5以下よりも厳しい基準である?1D以下の近視の有病率を調査した米国のNationalHealthandNutritionExaminationSurvey（1999～2004）の報告では12），40歳以上の白人米国人の近視の有病率は33％であった．この有病率は上述したアジア諸国の有病率と比較し低いとはいえない．白人の近視人口も急速に増加していることから，近年は近視の病因に関し，遺伝的要素の重要性は以前よりも懐疑的である．II若年者の近視の有病率近年の東アジア・東南アジア諸国における若年者の近視人口の増加は著しい．?0.5D以下の近視の有病率は，シンガポールの17～19歳の中国系の男子徴兵検査において82％13），台湾の18～24歳の男子徴兵検査において86％14），中国の上海の大学生において95％15），韓国のソウルにおける19歳の男子徴兵検査においては96％であった16）．日本のTajimistudyにおいても，?0.50D未満の近視の有病率を年代別にみてみると，40～49歳では全体の69.0％，50～59歳では46.0％，60～69歳では21.5％，70～79歳では16.0％であり，年代が若くなるほど近視の有病率が高くなっている5）．日本の若年者の近視の有病率に関する調査は，1999年に報告されたMatsumuraらの奈良市での疫学調査まで遡る17）．この調査では，3～17歳の680人を対象に，1984～1996年の間，毎年継続的に近視の有病率を調査している．1984年と1996年の?0.5D未満の近視の有病率を比較すると（図2），6歳までは有病率が約4％で同等であるが，7歳以降から1996年の有病率が上昇し，12歳の時点で1987年の39.0％が1996年には50.0％に上昇し，最終的に17歳の時点で1987年の49.3％が1996年には65.6％に上昇している．近年，若年者の近視の有病率に関する大規模疫学研究では，おおよそ0.7未満の裸眼視力の測定結果を，近視の有病率の推定値に用いることが多い．この根拠としては，オールトラリアの4,497人の学童を調査した結果17），裸眼視力6/9.5（少数視力換算0.63）以下をカットオフ値とした場合，サイプレジン調節麻痺下屈折検査で得た?1.0D以下の近視のスクリーニングにおける感度・特異度は，それぞれ97.8％と97.1％であったこと，また，中国の広州の6～15歳を対象としたpopulationbasedstudyで18），サイプレジン調節麻痺下屈折検査で得た?0.5D以下の近視の有病率と，同年同地域で同年齢の学童の6/9（少数視力換算0.67）以下の裸眼視力者の割合を調査した結果がほぼ一致した曲線を描いており，相関係数で0.992と非常に強い相関を認めたことなどが根拠にあげられる．日本の文部科学省学校保健統計調査報告書19）では，学校検診で“裸眼視力0.7未満の者”の割合を報告（表1）しているが，これによれば，“裸眼視力0.7未満の者”の割合は，各年代とも年々増加し，平成27年の時点では，幼稚園では7.7％，小学校では19.9％，中学校では42.4％，高等学校ではでは53.1％となっている．日本の若年者の近視の有病率も年々増加していると推定できるが，上述した東アジア，東南アジア諸国ほど有病率は高率ではないと思われる．一方同じアジア諸国でも，カンボジアの首都プノンペンと地方州のカンダル州における12～14歳の近視の有病率は5.5～6.0％20），ラオスの振興都市のヴエンチャン県における12～14歳の有病率は0.8％21），ネパールの地方地区における5～15歳の有病率は3％以下と非常に低い22）．同じ東南アジア諸国でも，経済的に発展したシンガポールやマレーシアの高い近視の有病率と比較し，対照的である．このことから，アジア人が一概に近視化する遺伝的素因があるとはいえず，どのような環境下で小児期を過ごしたかによって，近視の有病率は大きく異なることが示唆される．図3に2015年のレビューに掲載された日本を含む各国の小児近視の有病率の推定値をまとめる23）．近視の有病率の増加に関連する環境要因を調査した疫学調査では，近視になりやすい環境要因には，子供および両親が高学歴であること，両親が近視であること，若年期に屋外で活動時間する時間が短く，室内で近見作業を行う時間が長いこと，都市に居住していること，経済的に裕福な家庭であることがあげられている24）．III中高年の強度近視の有病率TajimiStudyでは，?5D以下の強度近視の有病率は8.2％であり5），HisayamaStudyでは5.7％であった6）．シンガポールの40歳以上を対象とした?5D以下の強度近視の有病率は，中国系9.1％7），マレー系3.9％25），インド系4.1％26）であった．一方，40歳以上の黒人・白人米国人を対象としたBaltimoreEyeStudy（1985～1988年）では27），?6D以下の近視の有病率は1.4％，BlueMountenEyeStudy（1999年）では3.0％28），LosAngelesLatinoEyeStudy（2006年）では2.4％であった29）．調査時期が異なるため一概には評価困難であるが，アジア人に強度近視が多い傾向がある．IV若年者の強度近視の有病率近年のアジア諸国における若年者の近視人口の増加に伴い，強度近視の有病率も高まっている．台湾の18～24歳の男子徴兵検査における?6D以下の強度近視の有病率は21.2％14），中国の上海の大学生では19.5％15），韓国のソウルの19歳の男子徴兵では21.6％である16）．いずれも上述した中高年層の強度近視の有病率の2倍以上である．小児の強度近視では，症候性のものと非症候性のものを鑑別する必要がある．症候性のものにはMarfan症候群やStickler症候群などの結合織疾患に伴うものや，先天停止性夜盲に伴うものなどがある．非症候性の強度近視は，“acquiredhighmyopia”と“classicalgenetichighmyopia”に分類される4）．前者は，いわゆる単純近視が強度とよばれる範疇まで進行したものである．通常，単純近視は豹紋状眼底変化以上の網脈絡膜萎縮病変をきたさず，良好な矯正視力を生涯維持すると考えられている．また，長時間の近見作業などの環境負荷の影響を受けて近視度数が進行すると考えられており，主として10代前半に進行するとされる．“Classicalgenetichighmyopia”は，前者よりもより若い年齢で近視が強度に至ることが多く，遺伝的要素の影響が強いと考えられている．Verkicharla30）らは，2040年までの強度近視の有病率の推移を図4の如く年齢ごとに推定しているが，小児の強度近視の有病率の著しい増加は12歳頃に生じる一方で，5歳以前から近視が強度に至る群も数％存在していることがわかる．近視の有病率が増加する年齢や都市化による生活環境の変化を鑑みると，近年のアジア諸国を中心とした小児の強度近視の有病率の増加は，“acquiredhighmyopia”が主因と考えられている．一方でおおよそ20年前までの，強度近視の有病率の多くは，“classicalgenetichighmyopia”が主因であると考えらえている．Jonasらは31），若年層と中高年層の強度近視では病因が異なり，小児期に近視をきたしやすい環境要因への曝露状況が異なると推測し，それを証明するために統計学的解析を行った．その結果，中高年層においては，強度近視群と非強度近視群間で，近視をきたしやすい環境要因への曝露状況に有意差を認めないか，もしくは強度近視群で優位に曝露が低い傾向があった．一方，若年層においては，強度近視群では，非強度近視群と比較し統計学的に優位に近視をきたしやすい環境要因（高学歴，長い近見作業時間，短い屋外活動時間）への曝露が高かった．この結果からも，近年の若年層における強度近視の有病率の増加は“acquiredhighmyopia”が主因であり，中高年層の強度近視の病型とは一線を画す説が支持される．V近視性黄斑症の有病率病的近視は，小児期から近視が強度であり，後部ぶどう腫の形成に伴い近視性黄斑症をはじめとする種々な眼合併症から，中高年期以降に視覚障害をきたす．2010年の厚生労働省資料およびわが国の種々の疫学研究の結果を分析したYamadaらの報告では32），病的近視は矯正視力0.1以下の視覚障害の13％を占め，緑内障に次ぐ第2位の失明原因であった．また，TajimiStudyでは病的近視に伴う近視性黄斑症は，片眼ロービジョンの原因の第3位，片眼性失明の原因の第1位であり，失明の22.4％を占める原因疾患であった33）．中国のBeijingEyeStudyでも40歳以上のロービジョンの原因の32.7％，失明の原因の7.7％を占め，各々において第2位の原因疾患であった9）．また西欧諸国においても，近視性黄斑症は失明の主要な原因疾患であり，オランダのRotterdamEyeStudyでは55～75歳の失明原因の第1位であった34）．病的近視の有病率を国際的な統一基準で評価するため，近年提唱された近視性黄斑症の国際分類では35），近視性網脈絡膜萎縮で生じるさまざまな眼底病変は，長期経過における進行段階に応じて，病変なし（Category0），豹紋状眼底変化のみ（Category1），びまん性網脈絡膜萎縮（Category2），限局性網脈絡膜萎縮（Category3），黄斑萎縮（Category4）と分類される．さらに，これらのいかなる萎縮病変の段階においても生じ得る中心視力に影響を与えるlacquercracks，近視性脈絡膜新生血管，Fuchs斑などの眼底病変は，独立病変（pluslesion）として，先述した萎縮病変とは別に区分される．Hisamayastudyでは，この国際分類におけるCaterogy2以上の近視性網脈絡膜萎縮病変およびlacquercracksを，病的近視の有病率の評価に用いている6）．Hisamayastudyにおける近視性黄斑症の有病率は1.7％であり，内訳としてびまん性網脈絡膜萎縮1.7％，限局性網脈絡膜萎縮0.4％，黄斑萎縮0.4％，lacquercracks0.2％であった．表2に，過去のpopulationbasedstudyにおける病的近視の有病率に関する報告をまとめる．病的近視の診断基準がさまざまであり，一概に比較できないが，人口における病的近視の割合は1～3％であることが推察される．まとめ近視の有病率は一概にアジア諸国で高いわけではなく，都市化などの環境要因の違いにより，同じアジア諸国であっても大きく異なる．日本では年々若年者の近視の有病率は増加しているが，増加の程度は他の都市化した東アジア・東南アジア諸国でより著しいと推察される．環境要因としては，屋外活動時間が近視進行に関与するもっとも重要な因子とする報告もあり，小児期は屋外での活動時間を意識的に増やすなどの啓発が今後重要と思われる．また，人口に占める病的近視に伴う近視性黄斑症の有病率は1～3％と考えられるが，近視性黄斑症を有する場合は失明のリスクが高まるため，近視性黄斑症を発症する近視を早期に同定し，早期予防をめざすことは，今後の重要な課題である．しかし，近年増加する若年者の強度近視は，近視性黄斑症を生じる病的近視とは異なる可能性があるため，増加する若年者の近視の進行を制御する治療が，病的近視による失明の回避に結びつくかは疑問であり，今後さらなる研究が期待される．文献1）ResnikoffS,PascoliniD,MariottiSPetal」Globalmagnitudeofvisualimpairmentcausedbyuncorrectedrefractiveerrorsin2004.BullWorldHealthOrgan86：63-70,20082）McCartyCA：Uncorrectedrefractiveerror.BrJOphthalmol90：521-522,20063）JavittJC,ChiangYP：Thesocioeconomicaspectsoflaserrefractivesurgery.ArchOphthalmol112：1526-1530,19944）MorganIG,Ohno-MatsuiK,SawSM：Myopia.Lancet379：1739-1748,20125）SawadaA,TomidokoroA,AraieMetal：RefractiveerrorsinanelderlyJapanesepopulation：theTajimistudy.Ophthalmology115：363-370.e3,20086）AsakumaT,YasudaM,NinomiyaTetal：PrevalenceandriskfactorsformyopicretinopathyinaJapanesepopulation：theHisayamaStudy.Ophthalmology119：1760-1765,20127）WongTY,FosterPJ,HeeJetal：PrevalenceandriskfactorsforrefractiveerrorsinadultChineseinSingapore.InvestOphthalmolVisSci41：2486-2494,20008）VanNewkirkMR：TheHongKongvisionstudy：apilotassessmentofvisualimpairmentinadults.TransAmOphthalmolSoc95：715-749,19979）XuL,LiJ,CuiTetal：RefractiveerrorinurbanandruraladultChineseinBeijing.Ophthalmology112：1676-1683,200510）LiangYB,WongTY,SunLPetal：RefractiveerrorsinaruralChineseadultpopulationtheHandaneyestudy.Ophthalmology116：2119-2127,200911）PanCW,ZhengYF,WongTYetal：VariationinprevalenceofmyopiabetweengenerationsofmigrantIndianslivinginSingapore.AmJOphthalmol154：376-381,e1,201212）VitaleS,SperdutoRD,Ferris3rdFL：IncreasedprevalenceofmyopiaintheUnitedStatesbetween1971-1972and1999-2004.ArchOphthalmol127：1632-1639,200913）WuHM,SeetB,YapEPetal：Doeseducationexplainethnicdifferencesinmyopiaprevalence?ApopulationbasedstudyofyoungadultmalesinSingapore.OptomVisSci78：234-239,200114）LeeYY,LoCT,SheuSJetal：Whatfactorsareassociatedwithmyopiainyoungadults?AsurveystudyinTaiwanmilitaryconscripts.InvestOphthalmolVisSci54：1026?1033,201315）SunJ,ZhouJ,ZhaoPetal：Highprevalenceofmyopiaandhighmyopiain5060ChineseUniversitystudentsinShanghai.InvestOphthalmolVisSci53：7504?7509,201216）JungSK,LeeJH,KakizakiHetal：Prevalenceofmyopiaanditsassociationwithbodystatureandeducationallevelin19-year-oldmaleconscriptsinSeoul,SouthKorea.InvestOphthalmolVisSci53：5579-5583,201217）MatsumuraH,HiraiH：Prevalenceofmyopiaandrefractivechangesinstudentsfrom3to17yearsofage.SurvOphthalmol44（Suppl1）：S109-Sl15,199918）XiangF,HeM,ZengYetal：IncreasesintheprevalenceofreducedvisualacuityandmyopiainChinesechildreninGuangzhouoverthepast20years.Eye（Lond）27：1353-1358,201319）文部科学省：学校保健統計調査報告書．平成27年度，201520）GaoZ,MengN,MueckeJetal：RefractiveerrorinschoolchildreninanurbanandruralsettinginCambodia.OphthalmicEpidemiol19：16-22,201221）CassonRJ,KahawitaS,KongAetal：ExceptionallylowprevalenceofrefractiveerrorandvisualimpairmentinschoolchildrenfromLaoPeople’sDemocraticRepublic.Ophthalmology119：2021-2027,201222）PokharelGP,NegrelAD,MunozSRetal：Refractiveerrorstudyinchildren：resultsfromMechiZone,Nepal.AmJOphthalmol129：436-444,200023）RudnickaAR,KapetanakisVV,Wathern,AKetal：Globalvariationsandtimetrendsintheprevalenceofchildhoodmyopia,asystematicreviewandquantitativemeta-analysis：implicationsforaetiologyandearlyprevention.BrJOphhtlmol1?9,201624）MorganI,RoseK：Howgeneticisschoolmyopia?ProgRetinEyeRes24：1-38,200525）SawSM,ChanYH,WongWL：PrevalenceandriskfactorsforrefractiveerrorsintheSingaporeMalayEyeSurvey.Ophthalmology115：1713-1719,200826）PanCW,WongTY,LavanyaR：PrevalenceandriskfactorsforrefractiveerrorsinIndians：theSingaporeIndianeyestudy（SINDI）.InvestOphthalmolVisSci52：3166-3173,201127）KatzJ,TielschJM,SommerA：Prevalenceandriskfactorsforrefractiveerrorsinanadultinnercitypopulation.InvestOphthalmolVisSci38：334-340,199728）AtteboK,IversRQ,MitchellP：Refractiveerrorsinanolderpopulation：theBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology106：1066-1072,199929）Tarczy-HornochK,Ying-LaiM,VarmaR：MyopicrefractiveerrorinadultLatinos：theLosAngelesLatinoeyestudy.InvestOphthalmolVisSci47：1845-1852,200630）VerkicharlaPK,Ohno-MatsuiK,SawSM：Currentandpredictedd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特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1261?1268，2016糖尿病網膜症の疫学ClinicalEpidemiologyofDiabeticRetinopathy佐々木真理子＊はじめに近年，小切開硝子体手術，光干渉断層計，抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬を始めとする治療法・技術の開発・改良により，糖尿病網膜症の眼科的治療は大きく進歩した．また，内科領域においても，インクレチン関連薬，SGLT2阻害薬などの登場により，より良好な血糖コントロールが可能となった．以前，わが国の視覚障害原因の1位であった糖尿病網膜症は，現在緑内障に次いで2位となり，これらの進歩が糖尿病網膜症による重度の視力障害の回避に貢献したと推察される．一方，InternationalDiabetesFederation（IDF）によれば，2000年の糖尿病の有病率は4.6％，患者人口は1億5,092万人であったが，2015年には有病率は8.8％，患者人口は4億1,500万人と爆発的に増加しており1），それに伴い網膜症患者も増加していると考えられる．このような状況の変化に際し，糖尿病診療において失明を免れるための眼科的治療に加え，より良好な視力を維持するために“網膜症を発症させない，進展させない治療”の重要性が増している．疫学研究や，それを検証する臨床研究の成果は，現在の診療に至るまでの貢献だけでなく，今後の新規治療法の開発にも寄与するであろう．糖尿病網膜症の疫学研究には，1980年から行われているWisconsinEpidemiologicalStudyforDiabeticRetinopathy（WESDR）に代表される多くの優れた研究がある．しかし，population-basedstudyにおいて，発症の少ない疾患では統計学的なパワーが不足することがあり，網膜症のグレードやそれを修飾する危険因子などの詳細な解析が難しい場合があった．そこで，近年，さまざまな疫学研究の結果の統合解析が進められている．また，糖尿病網膜症では公衆衛生的状況を含めた人種差が知られているが，日本においても2,000人以上の2型糖尿病患者に対する生活習慣への介入効果を検討したJapanDiabetesComplicationsStudy（JDCS）のような大規模臨床研究が行われ，固有の網膜症像が明らかとなってきている．本稿では，メタ解析を含めた最近の観察疫学研究についてup-dateし，それを補足する大規模臨床研究の結果についても概説する．I糖尿病網膜症の疫学1.有病率アジアを含むさまざまな地域で行われた35のpopulation-basedstudy（1980～2008年），延べ22,896名の糖尿病患者のメタ解析の結果，世界人口に標準化した糖尿病網膜症の有病率は糖尿病患者の35.4％（1型糖尿病77.3％，2型糖尿病25.2％）であり，増殖糖尿病網膜症は7.2％，糖尿病黄斑浮腫は7.5％，この2つを併せた視力障害を伴う網膜症が11.7％であった2）．この結果を，2000年以前と以降に行われた研究に分けて有病率を比較してみると，2000年以降，糖尿病網膜症全体，黄斑浮腫，視力障害を伴う網膜症の有病率は半減しており，とくに増殖糖尿病網膜症は約3分の1と大幅に減少している2）（図1）．では，実際に網膜症患者は減少しているのだろうか？前述の糖尿病患者人口を用いて，2000年から2015年の網膜症患者数の推移を試算すると，増殖糖尿病網膜症患者は1,600万人から1,440万人へとやや減少するが，網膜症患者全体は7,490万人から1億250万人，黄斑浮腫患者は1,400万人から2,270万人，視力障害を伴う網膜症患者は2,360万人から3,270万人へと増加していると推測される．糖尿病患者の増加を鑑みると，重症網膜症患者は横ばい～軽度減少，網膜症患者全体および黄斑浮腫を含めた視力障害を伴う網膜症患者の増加という傾向は今後も続くと予想される．2000～2002年に35歳以上の住民1,785名を対象として行われた舟形町研究では，糖尿病患者の網膜症有病率は23.0％であった3）．久山町研究での網膜症有病率は，1998年に40歳以上の1,637名の住民を対象とした調査では16.9％4），2007年の2,681名を対象とした調査では15.0％と軽度減少していた5）．これより，わが国の網膜症有病率は世界における有病率よりやや低いといえる．しかし，わが国でも推計糖尿病患者数は2002年に約740万人，2012年では約950万人と増加しており（国民健康・栄養調査，厚生労働省），網膜症患者は今後も増加していくと予想される．2.発症率・進展率WESDRでは1980年から対象地域の糖尿病患者約3,000人を調査しており6），その10年間の網膜症発症率は，30歳未満に発症した群（おもに1型糖尿病患者）では89％，30歳以上に発症かつインスリン使用群（1型および2型糖尿病患者）79％，30歳以上で発症かつインスリン不使用群（おもに2型糖尿病患者）67％であり，網膜症の進展率はそれぞれ76％，69％，53％であった6）．BlueMountainsEyeStudy（BMES）では，2,334名の住民のうち網膜症のない糖尿病患者を1992年から追跡調査し，追跡可能であった139名の5年累積網膜症発症率は22.2％，進展率は25.9％と報告した7）．久山町研究では，1988年の調査で網膜症が存在しない糖尿病患者137名を追跡し，9年間の累積発症率が男性18.0％，女性4.2％と報告した8）．また，JDCSでは，1996年の調査で網膜症を認めない2型糖尿病患者1,221例と軽度非増殖性網膜症を認めた410例を8年にわたり追跡し，網膜症の1年間の新規発症率が3.8％，進展増悪率が1.6％と報告している9）．研究や年代により異なるが，わが国では他の報告に比べ，網膜症進展率はやや低い．II危険因子血糖値（HbA1c），糖尿病の罹病期間，血圧は多くの疫学研究で共通して指摘される網膜症の危険因子であり，メタ解析でも確認されている2）（図2）．脂質異常症は網膜症の危険因子として相反する報告があるが，黄斑浮腫の危険因子としてはコホート研究におけるメタ解析（図3）2）および症例・対照研究のメタ解析でも関連が認められている10）．JDCSでは，発症の危険因子としてHbA1c，血圧，BMI（bodymassindex），罹病期間，進展の危険因子としてHbA1cをあげている9）．危険因子に介入することは網膜症の発症・進展の抑制につながるため，これらは多くの大規模臨床試験で検証されている．その結果を切り離して危険因子を論じるのは困難なため，本項では観察研究に加え，介入研究の結果を追記した．1.高血糖・罹病期間高血糖・罹病期間が網膜症・黄斑浮腫の危険因子であることは多くの疫学研究で報告されており，メタ解析での網膜症有病率はHbA1c≦7％で18％，HbA1c＞9％では51％に上昇し，罹病期間10年未満で21％，20年以上では76％に上昇する2）（図2）．JDCSの報告では，網膜症の発症リスクはHbA1c＋1％ごとに36％，罹病期間5年ごとに26％上昇し，進展リスクはHbA1c＋1％ごとに66％上昇した9）．また，HbA1cと発症・進展の関係は正に相関し，HbA1c6.0％以上では網膜症抑制の閾値はみられなかった（図4）．試験開始時のHbA1cが9％以上であった患者では8年間で約半数が網膜症を発症したが，HbA1cが7％未満であっても10％以上の患者に発症がみられた（図5）．DiabetesControlandComplicationsTrial（DCCT）は厳格な血糖コントロールが網膜症の発症や進展を抑制することを示したランドマーク的な介入研究である11）．1983年から行われたこの研究では，1型糖尿病患者1,441例を血糖コントロール強化療法，従来療法群に分け，その各々を発症，進展を検討する群に割り付け，平均6.5年観察した．その結果，強化療法群（平均HbA1c7％）では従来療法群（同9％）に比べ，網膜症の発症リスクが76％，進行リスクが54％減少した11）．その他，強化療法開始後6～12カ月で被験者の13.1％に一時的な網膜症の悪化を認めた（earlyworsening）12），DCCT終了後に両群の血糖コントロールの差が解消してもその後10年間にわたって網膜症の発症に差がみられた（メタボリックメモリー）13）などの血糖是正による網膜症への影響やそれに伴う重要な現象が報告された14）．2型糖尿病患者3,867例を1997年より登録開始し10年間観察したUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）では，血糖コントロールの強化療法群（平均HbA1c7.0％）は従来療法群（同7.9％）に比べ，レーザー施行が29％，網膜症の進展が17％減少した15）．また，日本で行われたKumamotoStudyでは，2型糖尿病患者110例を6年間観察し，DCCTと同程度の血糖是正による網膜症抑制効果を示した．血糖の是正が網膜症への影響を検討した介入研究では，血糖値の管理状況が研究により異なるが，1万人以上のデータによるメタ解析によれば，厳格な血糖値管理は網膜症の発症を20％減少させる16）．2.高血圧高血圧者では，糖尿病網膜症全体の有病率が約30％増加するが，増殖糖尿病網膜症や黄斑浮腫，これらを合わせた視力障害を伴う網膜症は2～3倍増加する（図2，3）2）．これは高血圧が網膜症の重症化や黄斑浮腫の発症に深く関与していることを示唆する．国内の久山町，舟形町研究では網膜症と血圧との関連は示されていないが，統計的なパワー不足のため検出されていない可能性がある．JDCSの報告では，網膜症の発症リスクは収縮期血圧＋10mmHgごとに9％増加した9）．介入研究では，UKPDSが血圧の是正が網膜症の進展を抑制することを初めて明らかにした17）．高血圧を合併した2型糖尿病患者1,148例を対象としたこの研究では，9年後，厳格な血圧管理群（平均血圧144/82mmHg）は，非厳格群（同154/87mmHg）に比べ網膜症の進展は34％，視力低下は47％減少した．また，光凝固施行も35％減少したが，その80％は黄斑浮腫に関するものであった17）．しかし，近年のAppropriateBloodPressureControlinNIDDM（ABCD）trialやActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes（ACCORD）studyでは同様の効果が認められていない．年代が進むごとに標準療法のコントロール目標値が低くなっていることが関与しているのかも知れない．網膜には高血圧に関与する循環レニン・アンジオテンシン系（RAS）とは別の組織RAS関連分子が発現しており，血管内皮細胞増殖因子などを介した網膜症の病態形成に関与している18）．この病態を抑制する高血圧治療薬，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬，アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を正常血圧者に用いた研究が行われている．正常血圧の1型糖尿病患者を対象としたDiabeticRetinopathyCanedsartanTrial（DIRECT）Prevent1/Protect1では，ARBのカンデサルタンは網膜症の発症を18％抑制したが，進展に対する効果はみられなかった19）．正常血圧もしくは治療中の高血圧を有する2型糖尿病網膜症患者を対象としたDIRECT-Protect2では，カンデサルタンによる進展抑制効果はみられなかったが，網膜症の改善が34％上昇した20）．血圧正常の1型糖尿病患者を対象としたRenin-AngiotensinSystemStudy（RASS）では，ACE阻害薬のエナラプリル，ARBのロサルタンは網膜症の進展をそれぞれ65％，70％減少させた21）．これらの効果は血圧を介さない直接的な網膜保護作用による可能性があるが，今後も検討を重ねる必要がある．3.脂質異常症疫学研究では，脂質異常と網膜症の関連について相反する報告がみられ，一致した見解が得られていない．一方，黄斑浮腫に関しては，コホート研究におけるメタ解析で総コレステロール値との関連が（図3）2），症例・対照研究のメタ解析で総コレステロール，LDLコレステロール，中性脂肪との関連が認められている10）．また，現在用いられている脂質測定値は食事の影響を受けやすく，動脈硬化惹起性が高いsmalldenseLDLやレムナントなどを反映していない．そのため，関連の評価を困難にしている可能性がある．一方，介入研究では，高中性脂肪，低HDLコレステロール血症の是正効果を有する脂質異常症治療薬のフェノフィブラートが，2型糖尿病に合併した脂質異常症において，網膜症の進展抑制に有効な可能性が示されている．2005年に終了した2型糖尿病患者9,795例を対象としたFIELD（FenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes）studyでは，5年間の観察期間中，フェノフィブラート群で光凝固を要する網膜症が31％減少し，黄斑浮腫に対しても同様の効果がみられた22）．その機序に関しては脂質異常との関連が乏しかったことから，脂質を介さない可能性が示唆されている．さらにActiontocontrolcardiovascularriskindiabetes（ACCORD）Eyestudyでは2型糖尿病で脂質異常症のある1,593例において，高コレステロール血症治療薬のスタチンを投与したうえで，フェノフィブラートの併用効果を検討したが，フェノフィブラート併用群では網膜症の進展が4年間で40％減少した23）．この研究では，中性脂肪値のみ両群に差があり，網膜症の進展抑制に関与している可能性がある．Steno-2studyでは，微量アルブミン尿を認める2型糖尿病患者160例に，血糖・血圧・脂質・生活習慣といった多因子への介入治療を行い，1992年から平均3.8年観察した．結果，網膜症の進展リスクは55％と大きく低下した24）．国内でも同様の目的でJ-DOIT3が行われている．Steno2では多因子介入治療が大血管症にも有効であることを報告しており，網膜症が大血管症の危険因子であることからも（後述），脂質異常症治療を含めた多因子介入治療が網膜症に対する内科的治療としても適切と考えられる．4.その他の危険因子危険因子として，妊娠，腎症，肥満，喫煙，アルコール摂取，身体活動の不足などの報告がある．糖尿病は多因子疾患であり，遺伝的影響があるとされる．網膜症に関連する一塩基多型（singlenucleotidepolymorphism：SNP）の報告は散見されるが，現在までに加齢黄斑変性のような成果は報告されていない．III糖尿病合併症の危険因子としての網膜症網膜血管を全身の細小血管の代表ととらえると，糖尿病網膜症と同じ細小血管症である糖尿病性腎症や糖尿病神経障害との関連は想像に難くない．さらに，糖尿病網膜症の発症機序として高血糖より生じる酸化ストレス，炎症，内皮障害などが考えられているが，これらは脳卒中，虚血性心疾患などの大血管合併症の発症に関与する動脈硬化の発症機序と共通している．そのため，網膜症が大血管症の状態を反映している可能性がある（図6）．最近では，網膜症は大血管症の危険因子として確立されてきており，国内では網膜症患者を心血管イベント発症のハイリスク群ととらえ，網膜症合併高コレステロール血症患者を対象に，スタチンによる厳密な脂質管理が心血管イベントの一次予防に有効かを検討する大規模臨床研究EMPATHY研究が行われている．細小血管症との関連では，1型糖尿病では網膜症が腎症の危険因子であることが報告されている25）．1993年から行われた米国のコホート研究AtherosclerosisRiskInCommunities（ARIC）Studyによれば，2型糖尿病患者で網膜症が存在すると，6年後の腎機能障害発症リスクは約2.5倍高く，血清クレアチニン値は有意に高かった26）．1型糖尿病に比べ，2型糖尿病では網膜症と腎症の関連は弱いとされる25）．神経症に関しては腎症ほど明らかになっていない．大血管症においてはARICstudyで，2型糖尿病患者の7.8年間の観察において，網膜症の存在により，冠動脈疾患の発症リスクは2.1倍，虚血性脳卒中の発症リスクは2.3倍上昇したと報告された27,28）．ACCORDstudyでも同様の報告があり29），メタ解析では2型糖尿病患者において網膜症が存在すると，総死亡，心血管イベントが2.3倍，1型糖尿病患者では4.1倍上昇する30）．JDCSからも軽度から中等度の非増殖性網膜症があると，心血管イベント発症リスクが1.7倍，脳卒中の発症リスクが2.7倍に上昇すると報告されている31）．網膜症の評価が糖尿病合併症の管理に有用な情報であることを認識し，内科医との連携を深めていく必要がある．IV非糖尿病患者の網膜症毛細血管瘤や点状・斑状出血などの軽微な網膜症が非糖尿病患者の5～10％にみられることが知られている32,33）．この網膜症と腎機能低下，脳梗塞，心血管疾患による死亡との関連や，耐糖能異常型で網膜症を有する場合，将来の糖尿病発症リスクが高いことなども報告されている34）．現在の糖尿病の診断基準は，欧米の疫学研究において，もっとも特徴的な最小血管合併症である糖尿病網膜症の有病が高くなる値を閾値としている．舟形町研究では，網膜症の有病率は正常型で7.7％，空腹時高血糖で10.3％，耐糖能異常型で14.6％，糖尿病で23.0％と，耐糖能異常型でも網膜症の有病が有意に高かった3）．また，久山町研究によれば，有病が高くなる空腹時血糖とHbA1cの閾値はそれぞれ116～117mg/dl，5.7～6.1％であり，現在の診断基準（それぞれ126mg/dl，6.5％）より低い4,5）．これら国内の研究結果は，糖尿病診断基準に満たなくても網膜症が発症している可能性とともに，糖尿病の診断基準が日本人にとって妥当であるかという問題を提起している．おわりに―疫学研究から臨床へのメッセージ―糖尿病患者人口の増加に伴い，今後も糖尿病網膜症患者は増加すると考えられる．糖尿病網膜症は就業年齢に視力低下をきたす疾患であり，患者本人の生活の質の低下に加え，社会的損失も計り知れない．また，高額な抗VEGF治療を考えると，黄斑浮腫患者の増加による医療費の増大も問題となる．よって，“網膜症を発症させない，進展させない治療”がより重要性を増すと考えられる．将来的には，現在行われているゲノムワイド関連解析（GenomeWideAssociationStudy：GWAS），メタボローム解析，プロテオーム解析など新しい手法を用いた疫学研究や大規模臨床研究の成果による新規治療法の開発に期待したいが，現時点では血糖・血圧・脂質異常・生活習慣の是正などの内科的治療が唯一の方法であり，そのために患者教育，内科との連携の強化が望まれる．また，近年，糖尿病網膜症は心血管障害をはじめとする他の糖尿病合併症の危険因子として注目されてきている．糖尿病治療の目標は合併症の発症・増悪を防ぎ，健康人と変わらない生活の質を保ち，寿命をまっとうすることである35）．眼科医は網膜症が糖尿病合併症の一部であることを意識し，網膜症だけでなく全身合併症を防ぐため，内科医に積極的に網膜症の情報を提供し，糖尿病治療の目標達成に貢献する必要がある．文献1）FederationID.IDFDiabetesAtras,7theds.http://wwwdiabetesatlasorg/2）YauJW,RogersSL,KawasakiRetal：Globalprevalenceandmajorriskfactorsofdiabeticretinopathy.DiabetesCare35：556-564,20123）KawasakiR,WangJJ,WongTYetal：Impairedglucosetolerance,butnotimpairedfastingglucose,isassociatedwithretinopathyinJapanesepopulation：theFunagatastudy.Diabetes,Obesity&Metabolism10：514-515,20084）MiyazakiM,KuboM,KiyoharaYetal：ComparisonofdiagnosticmethodsfordiabetesmellitusbasedonprevalenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisayamaStudy.Diabetologia47：1411-1415,20045）MukaiN,YasudaM,NinomiyaTetal：Thresholdsofvariousglycemicmeasuresfordiagnosingdiabetesbasedonprevalenceofretinopathyincommunity-dwellingJapanesesubjects：theHisayamaStudy.CardiovascularDiabetology13：45,20146）KleinR,KleinBE,MossSEetal：TheWisconsinEpidemiologicStudyofdiabeticretinopathy.XIV.Ten-yearincidenceandprogressionofdiabeticretinopathy.ArchOphthalmol112：1217-1228,19947）CikamatanaL,MitchellP,RochtchinaEetal：Five-yearincidenceandprogressionofdiabeticretinopathyinadefinedolderpopulation：theBlueMountainsEyeStudy.1268あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（26）Eye21：465-471,20078）安田美穂：糖尿病網膜症・黄斑浮腫悪化のリスク因子．あたらしい眼科32：5,20159）KawasakiR,TanakaS,TanakaSetal：IncidenceandprogressionofdiabeticretinopathyinJapaneseadultswithtype2diabetes：8yearfollow-upstudyoftheJapanDiabetesComplicationsStudy（JDCS）.Diabetologia54：2288-2294,201110）DasR,KerrR,ChakravarthyU,HoggRE：Dyslipidemiaanddiabeticmacularedema：Asystematicreviewandmeta-analysis.Ophthalmology122：1820-1827,201511）TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup：Theeffectofintensivetreatmentofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplicationsininsulin-dependentdiabetesmellitus.NEnglJMed329：977-986,199312）TheDiabetesControlandC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特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1253?1260，2016舟形町研究TheYamagataStudy（Funagata）難波広幸＊川崎良＊＊山下英俊＊I舟形町研究の概要山形県舟形町は県東北部に位置する人口5,596人（平成28年2月）の町である．舟形町研究は糖尿病とその合併症について調査する目的で，1979年に山形大学医学部内科学第三講座によって始められた．1990年から身長・体重などの身体データや血清学的検査のみならず，75gぶどう糖負荷試験（oralglucosetolerancetest：OGTT）までの詳細な検査を行う糖尿病検診を，35歳以上の住民を対象に行っている．その成果として糖尿病以前の耐糖能異常（impairedglucosetolerance：IGT）であっても心血管疾患のリスクが高まること1）や，血清アディポネクチン濃度低値が2型糖尿病の危険因子であること2）などを報告し，わが国を代表する糖尿病疫学研究として認知されている．2003年より山形大学の21世紀COE（centerofexcellence）プログラム「地域特性を生かした分子疫学研究」，2008年よりグローバルCOEプログラム「分子疫学の国際教育研究ネットワークの構築」の一環として行われ，現在は山形大学が全県を対象として行っている山形県コホート研究に組み込まれている．2000年より糖尿病検診に加えて眼科検診を開始し，眼科領域での調査結果も報告してきた．内科的検査（血圧や，採血による血糖・肝腎機能など）や身長体重などの身体的データ，基礎疾患の有無，飲酒，喫煙，運動習慣などに基づき，糖尿病網膜症をはじめとした網膜疾患の有病率とそれに関連する因子について検討している．また，それに加え，近年は眼高次収差などの光学的検討，角膜・網膜の形状変化についての検討もなされている．本稿では舟形町研究の概要，これまでの成果とこれからの展望について述べる．II舟形町研究のデザイン舟形町研究の対象は35歳以上の住民だが，重度の身体障害や入院中のため受診が困難な人，すでに糖尿病の診断を受けている人は除外され，参加は住民の自由意思による．町内を3地区に分けて年に1地区ごとに検診を行う．3年で全地区の検診を終え，その後2年のインターバルを挟んでこの検診を繰り返す形式である．各地区は5年ごとに追跡調査されることになる．2000～2002年に行った眼科の初回調査は，時間的制約もあるため片眼の眼底写真のみで留まっている．その後コホート研究として行った2005～2007年の追跡調査時には，眼底写真に加えて視力や眼圧などを追加し，より眼科検診としての色合いが強まった．2010～2012年の追跡調査時にもその内容を踏襲したうえで眼軸長や角膜厚の計測を追加し，現在実施している2015年からの調査（2017年までを予定）では，さらに前眼部・後眼部のスウェプトソース光干渉断層計（sweptsourceopticalcoherencetomography：SS-OCT）など検査内容を拡充，眼球高次収差解析も2012年から継続して行っている（図1）．山形大学のスタッフのみならず，県内の眼科に勤務する視能訓練士，看護師の協力も得，まさに全県の眼科関係者をあげての事業といえる（図2）．III角膜と眼光学の加齢性変化1.加齢により眼高次収差は増大する単色収差はゼルニケ多項式で分解でき，一次収差はプリズム矯正可能成分，二次収差はデフォーカスと正乱視，三次以降が高次収差とよばれ，眼鏡矯正不能な成分（不正乱視）である（図3）．この高次収差の研究に関してはhospital-basedの報告3）が主で，選択バイアスの少ないpopulation-basedstudyは行われていなかった．このため舟形町研究では，2012年に眼科検診を受診した227人の右眼を対象とし，眼高次収差と年齢との関連，また年齢以外に高次収差の増大に関連する因子について検討した．交絡を考慮した重回帰分析の結果より，年齢の上昇により眼球全体（p＜0.001），角膜前面（p＝0.010），内部（角膜後面＋水晶体，p＜0.001）すべてで高次収差が増加することが示された．コマ収差は眼球全体（p＝0.007）では増加したが，角膜・内部では増加はみられなかった．球面収差は内部（p＝0.001）のみで上昇していた（図4）4）．年齢以外では，眼球収差と角膜収差の増大に関連する因子は角膜厚や角膜屈折力などの眼因子で，多くが共通していた．この結果より眼球高次収差の増大はおもに角膜に由来するため，ハードコンタクトレンズやwavefront-guidedLASIK（laserinsitukeratomileusis）などの角膜前面に対するアプローチは，眼球全体の収差を減少させるのに有効と考えられる．内部収差は血清クレアチニン（p＝0.015）や収縮期血圧（p＝0.036）など全身因子との関連がみられた．過去にクレアチニンや血圧は白内障との関連が報告されている．内部高次収差の増大は白内障進行と関連することが示唆された．IV全身状態と網膜疾患の関連1.網膜細動脈硬化所見は心血管疾患の危険因子と関連する以前からわが国で循環器検診の一環として行われてきた眼底検査は，2000年当時，海外での大規模スタディにおいては，網膜細動脈所見と，高血圧5,6）や心筋梗塞をはじめとした心血管疾患7）の関連が示されていたが，これらはおもに白人を対象にしたデータであった．心血管系疾患は民族・人種による差が大きいことが知られている．このため舟形町研究では，日本人においても定量的な方法を用いて循環器疾患の危険因子と眼底網膜血管所見の関連が認められるか調査を行った．局所性網膜動脈狭細化，動静脈交叉現象，血柱反射亢進，網膜症はそれぞれ6.8％，15.2％，18.7％，9％にみられた．網膜細動脈硬化所見（動脈狭細化，動静脈交叉現象，血柱反射亢進）は年齢上昇，血圧上昇に伴って有病率が有意に上昇し，女性に多くみられた．網膜症は年齢上昇，bodymassindex（BMI），糖代謝異常で有病率が上昇していた（表1）8）．2.加齢，血圧上昇により網膜動脈径は狭細化する循環器検診における眼底検査は主観的で，再現性に欠ける可能性があることが指摘されており，定量的な評価が必要とされている．そこで舟形町研究では，米国ウィスコンシン大学がAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudyのため開発したソフトウェア9）を使用して，理論式により推定網膜中心動脈径（centralretinalarteryequivalent：CRAE），推定網膜中心静脈径（centralretinalveinequivalent：CRVE）を計算した．CRAEは平均178.6±21.0μmで，CRVEは平均214.9±20.6μmであった．加齢はCRAEおよびCRVE双方に影響を与える因子であり，10歳年齢が増えるごとに，CRAEは平均2.4μm（p＜0.001），CRVEは平均1.8μm（p＝0.003）細くなっていた（図5）8）．CRAEのみに影響を与える因子として血圧があげられ，平均動脈血圧（＝0.33×収縮期血圧＋0.67×拡張期血圧）が10mmHg増えるごとにCRAEが平均2.8μm（p＜0.001）細くなっていた（図6）8）．3.メタボリックシンドロームでは網膜中心静脈径が拡張する2008年から特定健康診査ではメタボリックシンドロームを中心とした保健指導が始まった．そこで，InternationalDiabetesFederationによる日本人向けメタボリックシンドロームの定義に基づき，メタボリックシンドロームと判定された人を対象にメタボリックシンドロームの構成要素と血管径との関連を検討した．メタボリックシンドロームがあるとCRVEが平均4.69μm（95％信頼区間1.20～8.19）太くなっていた．同様に中心性肥満のみでもCRVEは3.73μm（95％信頼区間0.72～6.76）拡張していた10）．4.アンギオテンシン変換酵素遺伝子のホモ欠失が網膜動脈径の狭細化と関連する高血圧，冠動脈疾患，動脈硬化との関連が知られるアンギオテンシン変換酵素（ACE）挿入/欠失［Insertion/Deletion（I/D）］多型と網膜血管径の関連について検討した．D/D，I/D，I/I遺伝子型のCRAEはそれぞれ173.77±19.73μm，179.46±20.54μm，179.50±20.39μmであった．I/I遺伝子型に比べD/D遺伝子型は平均6.86μm細かった（95％信頼区間?13.58～?0.13）が，I/D遺伝子型では有意な差はみられなかった．CRVEに関してはACEI/D遺伝子多型と有意な関連は認められなかった11）．5.網膜動脈径の狭細化が高血圧の発症に先行する循環器検診時に眼底検診をすると，必ずしも血圧が高くないにもかかわらず網膜細動脈のびまん性狭細が認められることがある．そこで末梢血管抵抗の上昇によって引き起こされると考えられている本態性高血圧の発症に，網膜動脈径狭細がどのように関連するか，また高血圧発症に先行する所見であるかを調査した．初回調査時に網膜血管径の計測が可能であった正常血圧者のうち，5年後の追跡調査に参加した313人を対象とし，網膜血管径と高血圧の5年累積発症の関連を検討した．収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上，高血圧の診断・治療を受けている場合を高血圧と定義したところ，追跡調査時に101人（32.3％）に高血圧を認めた．ベースライン時のCRAEが細いほど高血圧の5年累積発症リスクは増加していた（オッズ比1.62，95％信頼区間1.17～2.25）．CRVEについては，高血圧の発症と有意な関連は認めなかった（表2）12）．網膜血管径変化とその後の高血圧発症の危険についてはメタ解析によっても確認されており13），現在ではむずかしい高血圧発症の予測につながる所見としての可能性をもっている．6.網膜症の有病率は糖尿病境界型でも上昇する75gぶどう糖負荷試験の結果を基に，WorldHealthOrganizationのガイドライン14）に従って糖代謝を正常，impairedfastingglucose（IFG），IGT，糖尿病型に分類した（図7）15）．非糖尿病者においても網膜症がみられることは過去にも複数の報告で指摘されているが，舟形町研究では正常型における網膜症の有病率7.7％に対し，IFGでは10.3％，IGTでは14.6％と高かった．とくにIGTについては年齢，性別，高血圧の有無，喫煙，肥満など多因子で調整を行ったうえでも，有意に正常型に比較してリスクが高く（オッズ比1.63，95％信頼区間1.07～2.49）なっていた．空腹時血糖値，75gOGTT負荷2時間後血糖値それぞれと網膜症の有病率について検討を行ったところ，負荷2時間後血糖値が140mg/dl（7.8mmol/l）より高いと網膜症有病率が有意に高かった（オッズ比1.66，95％信頼区間1.10～2.50）．これらの結果より，空腹時の血糖よりも食後血糖のほうがより網膜症発症に関連していることが考えられた（表3）15）．7.加齢黄斑変性（AMD）の有病率と喫煙との関連早期および晩期AMDの有病率はそれぞれ3.5％，0.5％であった．50歳以上では4.3％，0.6％に認められた．年齢が10歳上昇するごとに，早期AMDを有するオッズ比が1.75倍（95％信頼区間1.36～2.25），晩期AMDを有するオッズ比が2.27倍（95％信頼区間1.10～4.67）高くなっていた．喫煙者では晩期AMDの有病率は有意に高かった（オッズ比5.03，95％信頼区間1.00～25.47）が，早期AMDに関しては関連を認めなかった．喫煙と晩期AMDの関連は男性においてより強く認められた（オッズ比6.19，95％信頼区間1.08～35.5）16）．V今後の展望舟形町研究の特徴としては，内科の詳細な糖尿病検診と眼科検診を共に行うことで全身状態，とくに糖尿病との関連を検討できることがあげられる．その横断研究としての優位性だけでなく，5年ごとの追跡調査により，縦断研究としてさらに詳細な検討を加えることが可能である．これまでも前述のように血圧や耐糖能異常などの全身状態と網膜疾患の報告8,10～12,15,16）を行ってきた．今後は新たな検査の導入によりさらに研究の幅を広げていくことが可能である．前眼部・後眼部SS-OCT，眼高次収差解析まで行っている検診は例がない．これにより眼高次収差や乱視の加齢性変化3）など，新しい成果も示すことができている．内科主導の検診に参加する形で始まった舟形町研究も，徐々に眼科的要素も増え，重要性はより増してきている．従来の検査内容を追跡調査することで，経時変化についての知見を増やしていくことは重要である．また，それに加えて新規検査を導入することで，これまでにないデータが得られ，これまでの知見を深めることができる．データを継承していくことと，新たなデータを加えていくこと，山形大学眼科としてはこれらを2本の柱と考え，内科とも検診内容について議論を重ねることで，次世代の研究として発展させていくことを目標にしている．謝辞今回の内容に関しては山形大学医学部先進がん医学講座の嘉山孝正教授（山形県コホート研究主任研究者），山形大学医学部内科学第三講座の加藤丈夫教授にご指導いただき，篤くお礼申し上げます．また，検診にご協力いただいている県内の眼科施設の諸先生方にもお礼申し上げます．文献1）TominagaM,EguchiH,ManakaHetal：Impairedglucosetoleranceisariskfactorforcardiovasculardisease,butnotimpairedfastingglucose.TheFunagataDiabetesStudy.DiabetesCare22：920-924,19992）DaimonM,OizumiT,SaitohTetal：Decreasedserumlevelsofadiponectinareariskfactorfortheprogressiontotype2diabetesintheJapanesePopulation：theFunagatastudy.DiabetesCare26：2015-2020,20033）AmanoS,AmanoY,YamagamiSetal：Age-relatedchangesincornealandocularhigher-orderwavefrontaberrations.AmJOphthalmol137：988?992,20044）NambaH,KawasakiR,NarumiMetal：OcularhigherorderwavefrontaberrationsintheJapaneseadultpopulation：theYamagataStudy（Funagata）.InvestOphthalmolVisSci56：90-97,20145）KleinR,KleinBE,MossSEetal：Hypertensionandretinopathy,arteriolarnarrowing,andarteriovenousnickinginapopulation.ArchOphthalmol112：92-98,19946）WangJJ,MitchellP,LeungHetal：Hypertensiveretinalvesselwallsignsinageneralolderpopulation：theBlueMountainsEyeStudy.Hypertension42：534-541,20037）WongTY,KleinR,SharrettARetal：Retinalarteriolarnarrowingandriskofcoronaryheartdiseaseinmenandwomen：theAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudy.JAMA287：1153-1159,20028）KawasakiR,WangJJ,RochtchinaEetal：CardiovascularriskfactorsandretinalmicrovascularsignsinanadultJapanesepopulation：theFunagataStudy.Ophthalmology113：1378-1384,20069）HubbardLD,BrothersRJ,KingWNetal：Methodsforevaluationofretinalmicrovascularabnormalitiesassociatedwithhypertension/sclerosisintheAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudy.Ophthalmology106：2269-2280,199910）KawasakiR,TielschJM,WangJJetal：ThemetabolicsyndromeandretinalmicrovascularsignsinaJapanesepopulation：theFunagatastudy.BrJOphthalmol92：161-166,200811）TanabeY,KawasakiR,WangJJetal：Angiotensin-convertingenzymegeneandretinalarteriolarnarrowing：theFunagataStudy.JHumHypertens23：788-793,200912）TanabeY,KawasakiR,WangJJetal：Retinalarteriolarnarrowingpredicts5-yearriskofhypertensioninJapanesepeople：theFunagatastudy.Microcirculation17：94-102,201013）DingJ,WaiKL,McGeechanKetal：Retinalvascularcaliberandthedevelopmentofhypertension：ameta-analysisofindividualparticipantdata.JHypertens32：207-215,201414）WorldHealthOrganization/InternationalDiabetesFederation：ReportofaWHO/IDFConsultation：definitionanddiagnosisofdiabetesmellitusandintermediatehyperglycemia.WHODocumentProductionServices,Geneva,200615）KawasakiR,WangJJ,WongTYetal：Impairedglucosetolerance,butnotimpairedfastingglucose,isassociatedwithretinopathyinJapanesepopulation：theFunagatastudy.DiabetesObesMetab10：514-515,200816）KawasakiR,WangJJ,JiGJetal：Prevalenceandriskfactorsforage-relatedmaculardegenerationinanadultJapanesepopulation：theFunagatastudy.Ophthalmology115：1376-1381,2008＊HiroyukiNamba&＊HidetoshiYamashita：山形大学医学部眼科学講座＊＊RyoKawasaki：山形大学医学部公衆衛生学講座〔別刷請求先〕難波広幸：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部眼科学講座図1舟形町研究の概要町内を3地区に分けて年に1地区ごとに検診を行い，各地区は5年ごとに追跡調査される．2000～2002年の眼科初回調査では片眼の眼底写真のみだったが，その後眼科的検査を徐々に追加して現在に至っている．図2実際の眼科検診の様子県内の眼科スタッフに多く参加いただいている．図3ゼルニケ多項式による単色収差の分解単色収差はゼルニケ分解により，プリズム矯正可能な一次収差，眼鏡矯正可能な二次収差，矯正不能な三次以降の高次収差（不正乱視）に分類できる．（WikimediaCommonsより一部改変）図4年齢による眼球高次収差の変化年齢の上昇により眼球全体，角膜前面，内部（角膜後面＋水晶体）すべてで全高次収差は増大する．単回帰分析のみで有意差が得られたものの回帰直線を赤線，単回帰・重回帰双方で有意差が得られたものを青線で記載している．（文献4より一部改変）表1網膜細動脈硬化所見と心血管疾患危険因子との関連局所性網膜動脈狭細化動静脈交叉現象血柱反射亢進網膜症オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）年齢（歳）1.04（1.02?1.07）1.02（1.01?1.03）1.03（1.02?1.04）1.04（1.02?1.05）Bodymassindex1.01（0.95?1.08）1.00（0.96?1.05）1.02（0.98?1.06）1.05（1.00?1.11）平均動脈血圧（10mmHgあたり）＊1.42（1.17?1.73）1.34（1.17?1.54）1.21（1.07?1.37）1.09（0.92?1.29）糖代謝異常/正常0.77（1.46?1.30）0.85（0.59?1.22）1.04（0.75?1.43）1.53（1.02?2.30）女性/男性2.00（1.19?3.37）1.06（0.75?1.48）1.34（0.97?1.83）1.00（0.66?1.51）喫煙者/非喫煙者0.92（0.43?1.99）1.25（0.82?1.92）1.39（0.93?2.07）1.25（0.74?2.14）年齢，性別，平均動脈血圧，Bodymassindex，喫煙の有無，糖代謝異常の有無で調整．（文献8より一部改変）＊：平均動脈血圧＝0.33×収縮期血圧＋0.67×拡張期血圧赤字：p＜0.05図5年齢による網膜中心動静脈径の変化推定網膜中心動脈径（centralretinalarteryequivalent：CRAE），推定網膜中心静脈径（centralretinalveinequivalent：CRVE）と年齢との関連を示す．10歳年齢が増えるごとに，CRAEは平均2.4μm，CRVEは平均1.8μm細くなっていた．（文献8より）図6血圧による網膜中心動静脈径の変化推定網膜中心動脈径（centralretinalarteryequivalent：CRAE），推定網膜中心静脈径（centralretinalveinequivalent：CRVE）と血圧との関連を示す．平均動脈血圧（＝0.33×収縮期血圧＋0.67×拡張期血圧）が10mmHg増えるごとにCRAEのみ平均2.8μm細くなっていた．（文献8より）表2網膜血管径と5年後の高血圧発症率の関連平均血管径（μm）高血圧発症者数（％）未調整多因子調整＊オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）推定網膜中心動脈径（CRAE）1標準偏差減少あたり1.48（1.15?1.89）1.62（1.17?2.25）三分位＞190.40203.76±10.4526（25.0）1.001.00171.79?190.16181.98±5.0732（30.5）1.32（0.72?2.42）1.42（0.72?2.84）＜171.72（μm）151.92±10.8043（41.4）2.12（1.17?3.82）2.36（1.11?5.03）推定網膜中心静脈径（CRVE）1標準偏差減少あたり0.87（0.69?1.11）1.18（0.85?1.63）三分位＜206.18192.77±10.2035（33.7）1.001.00202.26?222.82214.75±4.8137（35.2）1.07（0.61?1.90）1.48（0.77?2.88）＞222.88（μm）236.44±10.2729（27.9）0.76（0.42?1.38）1.69（0.79?3.64）＊：年齢，性別，Bodymassindex，総コレステロール，HDLコレステロール，中性脂肪，空腹時血糖で調整赤字：p＜0.05（文献12より一部改変）図7耐糖能異常の分類空腹時血糖値と75gぶどう糖負荷試験の2時間値を基に，耐糖能は正常型，impairedfastingglucose（IFG），impairedglucosetolerance（IGT），糖尿病型に分類される．日本ではIFGとIGTを併せて境界型と分類している．（文献14を改変）表3糖代謝異常と網膜症有病率との関連該当者数網膜症眼数（％）年齢調整後多因子調整後＊オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）糖代謝判定正常1,17690（7.7）1.001.00Impairedfastingglucose（IFG）394（10.3）1.26（0.43?3.63）1.23（0.42?3.58）Impairedglucosetolerance（IGT）26739（14.6）1.76（1.17?2.66）1.63（1.07?2.49）空腹時血糖（mmol/l）＜6.11,453133（9.2）1.001.006.1?6.910213（12.8）1.28（0.76?2.38）1.17（0.62?2.20）糖負荷2時間後血糖（mmol/l）＜7.81,21895（7.8）1.001.007.8?11.127341（15.0）1.79（1.20?2.67）1.66（1.10?2.50）＊：年齢，性別，Bodymassindex，喫煙の有無，高血圧の有無で調整（文献15より一部改変）赤字：p＜0.05＊HiroyukiNamba&＊HidetoshiYamashita：山形大学医学部眼科学講座＊＊RyoKawasaki：山形大学医学部公衆衛生学講座〔別刷請求先〕難波広幸：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部眼科学講座0910-1810/16/\100/頁/JCOPY1254あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（12）（13）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612551256あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（14）（15）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612571258あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（16）（17）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612591260あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（18）

特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1247?1251，2016久山町研究TheHisayamaStudy安田美穂＊はじめに九州大学大学院医学研究院病態機能内科学分野および環境医学分野を中心として福岡県久山町で1961年から進められている「久山町研究」は，世界の水準をゆく大規模な前向きコホート研究であり，その臨床疫学研究データのほとんどが，わが国独自のエビデンスとなっている．久山町の長期疫学研究は50年以上にわたって，久山町当局・住民と良好な信頼関係を築き，常に40歳以上の住民の8割以上を検診し，徹底した追跡調査（追跡率99％）を行うとともに，全町死亡例の8割以上を剖検して死因を明らかにする（通算剖検率75％）など，世界でも類をみない精度で多種多様な臨床記録を収集してきている．I久山町とは久山町は，福岡県の東に隣接する人口約8,400人の比較的小さな町である．複数の候補地の中から久山町が選ばれたのは，久山町の人口の年齢分布や職業構成および生活様式や栄養素摂取状況が日本の平均レベルで推移しており，日本人の疫学研究をするうえでわが国の標準的なサンプル集団であるという理由からである（図1）．1961年開始時の40歳以上の対象人口は全人口の27.6％を占め，全国の27.8％と変わらず，年齢分布も近似している．2000年も同様に40歳以上の対象人口は全人口の55.2％であり全国の51.8％と変わらず，年齢分布も近似している（図2）．職業構成は農林業の第一次産業従事者が5％，第二次産業（工業）が23％，第三次産業（サービス業）が72％と全国のそれ（5％，28％，67％）と基本的には変わらない．ほかに生活様式，疾病構造（高血圧，高脂血症，肥満，糖尿病など）は各時代とともに全国統計と差異がなく，久山町はわが国の平均的な集団であり，その結果は日本人一般集団の結果としてとらえることができる．また，人口移動の少ない町のため長期にわたる追跡調査が可能となっている．II久山町研究の特徴久山町研究の研究対象疾患は脳血管障害，虚血性心疾患，腎疾患，悪性腫瘍，老年期痴呆，肝疾患から，それらの危険因子である高血圧，糖尿病，高脂血症，肥満，栄養，運動，飲酒，喫煙などに及んでおり，久山町の住民は生活習慣を長期にわたり包括的に検討できるわが国で唯一の集団といえる．また，生活習慣と疾病との関連だけではなく，最近では遺伝子と疾病との関連を調査するゲノム疫学研究も精力的に行っている．1998年より九州大学大学院医学研究院眼科学では眼科の疫学研究を行うことを目的として久山町研究に参加し，40歳以上の住民を対象に大規模な健診データに基づく眼科疾患の疫学調査を現在進行中である．現在まで15年以上にわたり3,000人以上に及ぶ住民を追跡しデータを収集して，眼科疾患の病態の把握につとめてきた．その結果，久山町当局・住民・実地医家と良好な信頼関係を築き，1年に1度の継続的な眼科健診が可能となり，眼科健診受診率も1998年の約50％から2007年の約80％と大幅に向上した．今後も眼科健診を長期的に行うことにより，種々の眼科疾患と生活習慣や環境要因との関係を明らかにすることが可能となると考えられる．久山町住民の眼科健診から得られた眼科臨床所見や眼底写真と内科健診成績，内科臨床記録，剖検所見などの結果を解析し，日本における眼科疾患の時代的推移や現状を解析し，発症にかかわる危険因子について分析することで，眼科分野でのわが国のエビデンスが生まれることが期待される．III研究のしくみ久山町研究では，1年に1度の通常健診と約5年ごとの大健診を行っている．眼科健診もこれにしたがって，1年に1度の通常健診と約5年ごとの大健診を行っている．通常健診での眼科健診項目は，眼圧，眼底写真（無散瞳）の2項目で，大健診時の健診項目は，屈折，眼圧，眼軸長，網膜厚（OCT），眼底写真（散瞳），細隙灯検査（散瞳），眼底検査（散瞳）の7項目を基本としているが，健診年次により項目の追加や削除を行っている．健診で異常あるいは疾病が発見された住民は，町役場からの通知と指導により自主的に町内外の医療機関を受診し，管理治療を受ける．したがって，大学側は疾病の治療には直接的には介入しない．このことによって，各疾病の治療下あるいは非治療下の自然歴（naturalcourse）をみることができるしくみを確立させている．治療に介入すると疾病構造が変わり，普遍性が失われてしまうのでこの仕組みを維持することが重要である．IVこれまでの研究成果現在，眼底疾患を中心としたおもな眼科疾患についての時代的推移や現状を解析し，発症にかかわる危険因子についての分析を行っている．具体的には糖尿病網膜症，加齢黄斑変性，網膜静脈閉塞症，緑内障，近視などの疾患を中心に有病率や発症率の時代的変化，危険因子や防御因子の解析を行っている．これらの最新の知見の中から，現在も失明原因の主原因である糖尿病網膜症と今後高齢者の失明や視覚障害の主原因になると予想される加齢黄斑変性の有病率の時代的変化について，久山町での追跡調査の最新の結果を以下に述べる．1.糖尿病網膜症有病率の変遷これまでわが国においては糖尿病網膜症の疫学研究，とくに住民を対象としたpopulation-basedstudyはあまり行われていない．実際の網膜症の患者数を把握するため1998年に40歳以上の久山町全住民を対象に網膜症の有病率の調査を開始し，網膜症の有病率は糖尿病患者の16.9％であることがわかった1）（図3）．さらに9年後の2007年に行った調査では網膜症の有病率は糖尿病患者の15.0％であり，患者数はあまり変化していなかった（図4）．しかし，さらに5年後の2012年に行った調査では網膜症の有病率は糖尿病患者の10.3％であり（図5），網膜症患者が時代的に減少傾向にあることがわかった．これらの頻度を網膜症の病型別に1998年と2007年，2012年で比較してみると，この14年間で増殖型の網膜症が減少し，前増殖型や単純型の網膜症が増加しており，近年では網膜症の重症化が抑制されていることがわかった（図6）．このことは糖尿病患者への眼科受診の啓発による網膜症の早期発見，早期治療の促進や眼科治療技術向上による重症化の予防などによるものが大きく貢献していると考えられる．2.加齢黄斑変性の有病率1998年と2007年，2012年における久山町研究での加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）の有病率を比較すると，わが国におけるAMDの有病率の時代的変化がよくわかる．AMDの初期病変としてのドルーゼンは1998年，2007年，2012年で9.5％，12.6％，13.6％と増加し，同じく初期病変としてみられる網膜色素上皮異常も3.3％，4.8％，5.0％と14年間で有意に増加した（図7）．また，年齢階級別の推移をみると，初期病変ではとくに70歳以上で有病率が増加していた（図8）．一方，AMDのうち滲出型は1998年，2007年，2012年で0.7％，1.2％，1.5％と増加し，萎縮型は0.1％，0.1％，0.1％と不変であった（図7）．年齢階級別の推移をみると，初期病変と同様にAMDでもとくに70歳以上で有病率が増加していた（図9）．また，初期病変では有病率の男女差はみられなかったが，AMDでは，女性の有病率の増加は小さいのに対して，男性の有病率の著しい増加がみられた（図10）．わが国のAMDの有病率を欧米のpopulation-basedstudyによる結果と比較してみると，日本人では白人より少なく黒人より多い2～4）．これは眼内の色素や遺伝的因子，環境的要因などが関係しているのではないかと考えられている．また，欧米においては加齢黄斑変性の有病率および発症率は女性に多いと報告しているものが多く，一方，男性のほうが女性より有意に有病率が高いということはわが国の特徴である．これらの性差の原因は明らかではないが，とくに日本人において男性の有病率が非常に高いことは，高齢者における男性の喫煙者割合が高いことが影響していると考えられる．おわりにわが国においては地域一般住民を対象とした長期追跡研究のデータが少なく，欧米のデータを参考とすることはできるが，欧米での研究を参考とするには人種や生活習慣が異なる．効率的な発症予防，進展予測のためにもこのような大規模住民研究を継続していくことが必須であり，さらなる追跡調査が望まれる．文献1）MiyazakiM,KuboM,KiyoharaYetal：ComparisonofdiagnosticmethodsfordiabetesmellitusbasedonprevalenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisayamaStudy.Diabetologia47：1411-1415,20042）MitchellP,SmithW,AtteboKetal：PrevalenceofagerelatedmaculopathyinAustralia.TheBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology102：1450-1460,19953）VingerlingJR,DielemansI,HofmanAetal：Theprevalenceofage-relatedmaculopathyintheRotterdamStudy.Ophthalmology102：205-210,19954）SchachatAP,HymanL,LeskeMCetal：Featuresofage-relatedmaculardegenerationinablackpopulation.TheBarbadosEyeStudyGroup.ArchOphthalmol113：728-735,1995図1久山町と人口推移＊MihoYasuda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野，倉員眼科医院〔別刷請求先〕安田美穂：〒812-8582福岡県福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野，〒825-0018福岡県田川市番田町1-39倉員眼科医院0910-1810/16/\100/頁/JCOPY図2久山町と全国の年齢階級別人口構成の比較1248あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（6）図3久山町の糖尿病網膜症の有病率（1998年）図4久山町の糖尿病網膜症の有病率（2007年）図5久山町の糖尿病網膜症の有病率（2012年）図6久山町における糖尿病網膜症の有病率の推移（1998年，2007年，2012年）（7）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161249図7久山町における加齢黄斑変性の有病率の推移（1998年，2007年，2012年）図8久山町における初期病変の年齢階級別有病率の推移図9久山町における加齢黄斑変性の年齢階級別有病率の推移（7）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161250あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（8）図10久山町における加齢黄斑変性の年齢階級別有病率の推移（9）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161251

●序説あたらしい眼科33（9）：1243?1246，2016眼科疫学研究の意義と将来SignificanceandFutureofEpidemiologyinOphthalmology坂本泰二＊石橋達朗＊＊疫学とは疫学（epidemiology）とは，epi＝広範な，demos＝人間の，logos＝学問という言葉の通り，人間集団におけるあらゆる因果関係を確認する学問である．狭義には，疾病の発生や健康に関する研究に限られていた．しかし，疫学研究が社会に及ぼす影響の広さと深さが認識されるようになり，最近は人間の疾病に関するものは，経済学，工学，理学などから医療政策決定までを含む広範な領域を疫学に含めることが多い1,2）．とくに，患者中心の医療解析法の決定（patient-centeredoutcomesresearch）という概念が出現したことを受けて，今後の疫学研究の重要性は一層増すだけでなく，その内容も変化してゆくと思われる3）．疫学の起源と役割ご存知の読者も多いであろうが，疫学という学問は，ロンドン市で多発したコレラの防疫に成功したJohnSnowの研究にその起源が求められる．1830年代に，ロンドンではコレラが猛威を振るい治療手段が限られていたため状況は猖獗をきわめた．当時，コレラは空気感染すると考えられていたが，患者の発生分布が空気感染では説明できないことに着目したSnowは，ロンドンのブロード街にて患者発生状況の調査を行った．その結果，ある井戸が汚染源であると推測し，多くの事例について調査を行い，「汚染された井戸水を飲んでいる人とコレラの発生は関連がある」と結論づけた．この結論に従い，問題の井戸を使用禁止にした結果，流行の蔓延を防ぐことができた．これは，RobertCochがコレラ菌を発見する30年も前である．伝染病以外にも，疫学研究は疾患の原因特定にきわめて有効であった．たとえば，日本における疫学研究の金字塔といわれるものが，脚気の原因を特定した研究である．1900年代初頭，日本海軍では，脚気が軍事活動に支障をきたすほど多発していた．ドイツでは脚気は伝染病と考えられていたため，ドイツ陸軍を範とする日本陸軍は感染予防対策しか採らなかったが，高木兼寛が中心となり観察および実験疫学研究を行った結果，白米食が脚気の発生に関係が深いことを見いだした．そして，麦を主食とすることで脚気の発生を大幅に減少させることに成功した．これもビタミンB1の発見の30年以上前である．医学の目的が，人々の健康の回復とその維持であることを考えると，疫学とはまさにその目的をかなえることができる学問・研究分野であるといえる．このように，疫学研究は，従来から疾患予防，治療の発展に大きな役割を担ってきていたが，最近この領域はとくに注目されている．疫学がますます重要になっている理由その理由のひとつに，インターネットによって，遺伝子などの精緻な個体情報のデータを収集し，集まった大規模なデータを処理することが可能になり，従来は不可知であった疾患関連因子の発見が容易になったことがあげられる．医学の発展の上で，決定的に重要な役割を果たした研究方法をまとめると表1のようになる．現在，医学の核心的価値と考えられている「エビデンス」という概念もさほど古いものではない．そのエビデンスを得るために最適な方法がランダム化比較試験であるされているが，そのことが広く認識されたのも1990年代からである．しかし，この考え方も変化してきている．たとえば，現在はランダム化比較試験を網羅したメタ解析がもっとも強いエビデンスを示すとされているが，実際のランダム化比較試験の施行状況とその結果の関係を調べた結果，大きな問題が指摘されはじめている．ランダム化比較試験は数多く行われているが，その結果が論文として発表されるものは限られる．これは何も研究者がさぼっているのではない．ポジティブな結果が出ない試験結果は論文化されにくいのである．たとえば，Aという治療法について，3つのランダム化比較試験が別々に行われて，1つの試験がポジティブに出て，2つの試験がネガティブに出た場合，ネガティブに出た試験は論文にならずに，ポジティブ試験のみが発表されることになる．そのような試験結果を網羅的に解析したメタ解析が，果たして治療Aの効果を本当に示しているかは大いに疑問であるからである．また，グローバリゼーションが拡大した結果，近代科学・経済学の基礎理念である「資源は無限である」という考え方が壊れ，限られた医療資源を最大限有効活用することが避けられず，そのためには疫学的アプローチが必須になったという事情もある．治療効果を科学的に検証するためには，ランダム化比較試験が最適の方法である．しかし，施行にはきわめて多額の資金が必要である．製薬企業は開発資金を回収する必要があるため，回収の見込みのない薬，たとえば患者数の少ない疾患や途上国を中心として広がっている疾患への薬剤開発が行われなくなってきている．ランダム化比較試験にかかる時間と経費は，医療資源が限られている現在，限界を超えつつある．そこで，疫学研究，なかでも多数のサンプル調査するほうが実態を把握するのに適していると考えられるようになってきた．とくに，ビッグデータを処理する方法が一般化されてくると，ランダム化比較試験の数十分の1の時間と経費で同程度の「エビデンス」が得られることがわかってきた．現在，世界中の企業や研究者が疫学研究に参入してきているのは，そのような理由である．さらに重要なのは，人工知能などの導入により，この領域は今後飛躍的に発展すると予想されていることである．折しも，世界最大手の眼科関連企業とグーグル社が共同事業を開始することが発表され，多くの資金と才能が疫学分野に投入されつつある．わが国の眼科でも，新たに多くの疫学研究が始まっており，この分野の発展に大きな貢献をすることが期待される．Patient?CenteredOutcomesResearchという新しいコンセプト米国では2012年にPatient-CenteredOutcomesResearchInstitute（PCORI）が，患者を中心に考える医療研究の方法について公式見解を示した．これはもっとも新しい医療の考え方である．ランダム化比較試験，ベイジアン統計など，過去20年間に疫学・医学研究の方法論は大きな進歩が見られた．以前は，医学のエビデンスに関して，純粋に科学的側面から方法論が議論されてきた．しかし，本当にそれだけで良いのであろうか．最近の統計学，解析学の進歩は著しいものがあるが，複雑になりすぎている．そのため，最新の方法による解析結果は，一般の臨床家や患者を助けるのではなく，むしろ混乱を助長している．また，科学的合理性は重要であるが，疫学や医学研究が社会に与える大きさを考えると，研究内容，研究方法を医学者あるいは統計学者だけで決定することに対する批判も起きてきている．医療費のコストは世界中で上昇している．一方，薬物を開発，販売する側からも意見はあるはずである．そこで，患者，医師，研究者，製薬関係者，政策決定者などが集まり，その意見が集約された医学研究法こそが，真に患者のためになる．これがPCORIのコンセプトである．もちろん，政策決定者や製薬業界関係者，あるいは逆に患者が研究法の策定に参加することへの批判もある．しかし，新しいコンセプトであり，従来の疫学研究法が適切であったかが議論されており，今後の疫学研究に影響を及ぼすことは避けられない3）．世界の眼科疫学研究前述のように，疫学研究は疾患理解の最初のステップであるために，世界中で疫学研究が行われてきた．FraminghamEyeStudyは1948年から米国で行われてきた循環器関連のpopulation-basedの疫学研究であるが，1970年代から眼科疾患についても調査が開始され，多くの成果が発表されている．FraminghamEyeStudyは現在の眼科疫学研究の端緒となるものであったが，疾患の進展率，危険因子の解析は十分になされていなかった．そこで，1980年代後半にBeaverDamEyeStudyがウィスコンシン大学で開始された5）．この研究の先進的な点は，対象を長期間追跡することで，多くの疾患の発症危険因子，進展率などを明らかにしたことである．これが，現在の臨床研究設計の基礎データになっていることや，その後も200を超える論文が報告され続けていることを考えると，現代眼科医療にもっともインパクトを及ぼした研究の一つといっても過言ではない．その他，RotterdamEyeStudy，LosAngelesLatinoEyeStudy，SingaporeMalayEyeStudy，ReykjavikEyeStudyなどの多くの疫学研究が世界中で行われている5）．とくに重要なことは，中国，台湾，香港などでは，それらを凌駕するような意欲的な疫学研究がスタートしている点である．疫学研究は，最初は地味であるが，結果が出始めてからのインパクトが大きいことが特徴でもある．わが国の眼科疫学研究わが国でも，諸外国と同様に眼科疫学研究が活発に行われており，今回の特集ではその一部を紹介する．久山町研究は九州大学で50年以上前から行われている前向きコホート疫学研究であり，わが国の成人性眼疾患の有病率のみならず進展率，危険因子など多くの点を明らかにした．この現状を九州大学の安田美穂先生が述べる．舟形町研究は，1979年に山形県舟形町で始まった糖尿病疫学研究である．2000年から眼科検診が開始され，糖尿病のみならず，心血管因子と眼疾患の関係，メタボリックシンドロームと網膜所見など，多くの重要な発見があった．そのことを山形大学の難波広幸先生，川崎良先生，山下英俊先生が解説する．いずれも長期にわたるpopulation-based研究であり，世界に誇るべき研究である．検討内容が重なる部分もあるが，疫学研究では異なるpopulation同士を比較することにより，問題点がより鮮明になることが多いので，その点に注意して参照していただきたい．一方，一つのpopulation-based研究では検出力が十分でないので，いくつかの研究の統合解析する方法も最近重要になりつつある．そのことを，糖尿病網膜症を例にとって慶応義塾大学の佐々木真理子先生が解説する．久山町研究や舟形町研究も含まれているので，統合解析の意味がより深く理解できるであろう．多くの眼科疾患が克服されつつあるなかで，近視はこれからきわめて重要な研究領域になる．近視は環境と遺伝が相互に働き長期にわたって変化してゆく性質のものであり，疫学的アプローチは必須である．この点について，東京医科歯科大学の横井多恵先生，大野京子先生が解説する．加齢黄斑変性は，疾患の同定，予防，治療などまさに現代疫学のすべてを使って解明された代表的疾患である．その歴史的経緯と，今後の在り方を東京大学の小畑亮先生，柳靖雄先生が解説する．とくにゲノム疫学により，AMDの病態解明がどのように進んでいるかについては，多くの医師が知るべきである．緑内障の疫学研究は日本の多治見スタディが，世界的にも有名である．そして，それに終わらず緑内障学会が中心となり，現在も多くの疫学研究が進んでいる．わが国の眼科が世界をリードしている数少ない領域である．その点について秋田大学の藤原康太先生が紹介する．最後に，狭義の疫学研究とは異なるが，日本網膜硝子体学会が主導する網膜?離登録システムについて，鹿児島大学の山切啓太先生が解説する．前向き介入試験はますます困難になりつつあり，今後は症例登録研究が臨床研究の主流になる．その最初の試みについてわかりやすく解説する．ここに紹介した研究以外にも，世界的に注目を集めている日本の優れた眼科疫学研究は多数あるが，誌面の都合上今回は取り上げられなかったことをお詫びしたい．しかし，多くの読者にとって，本特集が眼科疫学研究の重要性とその未来についての理解あるいは関心を高める一助になれば幸甚である．文献1）平塚善宗，山下英俊：眼科における疫学研究の重要性と課題．あたらしい眼科28：1-3,20112）AyanianJZ,VanderWeesPJ：TacklingrisinghealthcarecostsinMassachusetts.NEnglJMed367：790-793,20123）GabrielSE,NormandSL：Gettingthemethodsright–thefoundationofpatient-centeredoutcomesresearch.NEnglJMed367：787-790,20124）LeibowitzHM,KruegerDE,MaunderLRetal：TheFraminghamEyeStudymonograph：Anophthalmologicalandepidemiologicalstudyofcataract,glaucoma,diabeticretinopathy,maculardegeneration,andvisualacuityinageneralpopulationof2631adults,1973-1975.SurvOphthalmol24（Suppl）：335-610,19805）KleinR,KleinBE,LintonKL：Prevalenceofage-relatedmaculopathy.TheBeaverDamEyeStudy.Ophthalmology99：933-943,19926）川崎良：世界の眼科疫学研究．あたらしい眼科28：41-47,2011＊TaijiSakamoto：鹿児島大学大学院眼科学＊＊TatsuroIshibashi：九州大学病院病院長0910-1810/16/\100/頁/JCOPY表1臨床研究に大きな影響を及ぼした疫学的・統計学的解析方法とそれが報告された年代年代事象や方法1940年代初の大規模ランダム化比較試験1950年代ケースコントロール試験カプラン・マイヤー法1960年代臨床試験モニタリングの概念の確立1970年代コックス比例ハザードモデルメタ解析1980年代Propensityscore（傾向スコア）医療効果とコスト分析法1990年代エビデンスに基づく医療ベイジアン統計のためのマルコフ連鎖モンテカルロ法電子カルテによる情報集積2000年代臨床研究登録の義務付け2010年代Patient-centeredoutcomesresearch（2）（3）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612451246あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（4）