あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科30（8）：1171.1173，2013c他のプロスタグランジン製剤が効果不十分であった症例に対するトラボプロスト点眼液の有効性の検討橋爪公平＊1,2長澤真奈＊1,2黒坂大次郎＊2＊1北上済生会病院眼科＊2岩手医科大学医学部眼科学講座EfficacyofTravoprostinPatientsUnresponsivetoOtherProstaglandinsKouheiHashizume1,2），ManaNagasawa1,2）andDaijiroKurosaka2）1）DepartmentofOphthalmology,KitakamiSaiseikaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,IwateMedicalUniversitySchoolofMedicineプロスタグランジン（PG）製剤は緑内障治療の第一選択薬であるが，ノンレスポンダーの存在も知られている．今回，他のPG製剤で効果不十分であった症例におけるトラボプロスト点眼液への切り替え効果について検討した．北上済生会病院に通院中の広義の開放隅角緑内障患者のうち，他のPG製剤が効果不十分でトラボプロスト点眼へ切り替えた症例を対象とした．効果不十分とは，①ベースラインから10％以下の眼圧下降，②視野欠損の進行のいずれかに当てはまることと定義した．切り替え前後の眼圧について，診療録をもとにレトロスペクティブに検討した．対象症例は34例65眼であった．眼圧は切り替え前14.0±3.6mmHg，切り替え後13.3±3.4mmHgで，トラボプロスト点眼液への切り替えにより眼圧が有意に低下していた（pairedt-test：p＝0.012）．他のPG製剤が効果不十分であった症例に対して，トラボプロスト点眼液への切り替えが有効である可能性が考えられた．Prostaglandin（PG）ophthalmicsolutionsareconsideredthefirst-choiceforglaucomatreatment,butsomepatientsdonotrespondtoPGanalogues.WestudiedtheeffectsofswitchingtotravoprostinpatientsunresponsivetootherPGs.ThesubjectswerepatientsatKitakamiSaiseikaiHospitalwhohadopenangleglaucomaandswitchedtotravoprostduetoinsufficientresponsetootherPGs.Insufficientresponsewasdefinedaseitheri）intraocularpressure（IOP）reductionof＜10％ofthebaselineorii）progressionofvisualfielddefect.IOPrecordswereretrospectivelyexaminedbeforeandafterswitching.Atotalof65eyesof34patientswereexamined.IOPswere14.0±3.6mmHgbeforeand13.3±3.4mmHgafterswitching,asignificantreductioninIOPafterswitchingtotravoprosteyedrops（pairedt-test,p＝0.012）.TheresultssuggestedthatswitchingtotravoprosteyedropsiseffectiveinpatientsunresponsivetootherPGs.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1171.1173,2013〕Keywords：プロスタグランジン製剤，トラボプロスト，ノンレスポンダー，切り替え，開放隅角緑内障．prostaglandin,travoprost,non-responder,switching,openangleglaucoma.はじめに緑内障はわが国においては中途失明2位を占める疾患で，その有病率は40歳以上で約5％と比較的高い疾患である．緑内障に対する治療はおもに点眼による薬物療法で，眼圧を下降させることにより視野欠損の進行リスクが軽減される1）．プロスタグランジン（PG）製剤はプロスト系製剤とプロストン系製剤の2つに大別される．プロスト系PG製剤は強力な眼圧下降作用を有し，1日に1回の点眼で終日の眼圧下降が得られ，また全身の副作用がないことから，緑内障治療薬の第一選択薬となっている．現在わが国で4種のプロスト系PG製剤が承認されているが，そのうちラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロストの眼圧下降作用は同等で，およそ25.30％の眼圧下降作用を示すとされている2,3）が，その程度には個体差があり，眼圧下降が10％以下のいわゆるノンレスポンダーという症例も存在する．そこで今回は，他のPG製剤が効果不十分であった症例で，その点眼をトラボ〔別刷請求先〕橋爪公平：〒020-8505盛岡市内丸19-1岩手医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：KouheiHashizume,M.D.,DepartmentofOphthalmology,IwateMedicalUniversitySchoolofMedicine,19-1Uchimaru,MoriokaCity020-8505,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（127）1171プロスト点眼液に切り替えた症例の眼圧の変化について検討したので報告する．I対象および方法対象は平成24年1月から6月に北上済生会病院を受診した広義の開放隅角緑内障患者のうち，過去に他のPG製剤（ラタノプロストまたはタフルプロスト）が効果不十分でトラボプロスト点眼へ切り替えたことがある症例を対象とした．本研究における「効果不十分」とは，①ベースラインから10％以下の眼圧下降作用しか得られていないこと，②点眼を継続しているにもかかわらず視野欠損が進行していることのいずれかに該当する症例と定義した．診療録をもとにレトロスペクティブに検討した．眼圧は通常の外来診療における任意の時間帯（8：30.17：00）に非接触眼圧測定装置（NIDEK社RKT-7700）を用いて測定した．低信頼度データを除く3メーターの測定値を平均し，その日の値とした．測定は切り替え直前・直後の連続する3回の受診時の計測値の平均をそれぞれ切り替え前眼圧，切り替え後眼圧とした．切り替え前後の眼圧をpairedt-testで統計学的に検討した．II結果他のPG製剤単剤からトラボプロスト点眼液単剤への切り替えを行った症例は34例65眼で，このうちラタノプロスト点眼液からの切り替えが23例46眼，タフルプロスト点眼液からの切り替えが11例19眼であった．また，他の緑内障点眼薬を併用し，その併用薬を変えずにPG製剤のみトラボプロスト点眼液へ切り替えた症例は15例28眼であった．他のPG製剤単剤からトラボプロスト点眼液単剤へ切り替えた症例では，眼圧は切り替え前14.0±3.6mmHg，切り替え後13.3±3.4mmHgで，切り替えによって眼圧が有意に低下していた（p＝0.0078，図1）．また，単剤同士の切り替え65眼中23眼（35％）で2mmHg以上の眼圧下降作用が得られた．さらに併用薬を変えずにPG製剤のみトラボプロスト点眼液へ切り替えた症例では，眼圧が切り替え前15.7±3.4mmHg，切り替え後14.7±2.6mmHgで，切り替えによって眼圧が有意に低下していた（p＝0.025，図2）．併用薬あり例の切り替え28眼中7眼（25％）で2mmHg以上の眼圧下降作用が得られた．III考按今回の検討では他のPG製剤で効果不十分でトラボプロストへ切り替えた症例を対象に検討した．そのなかで，効果不十分例は，ベースラインから10％以下の眼圧下降作用しか得られていない，いわゆるノンレスポンダーといわれる症例，あるいは視野欠損が進行している症例とし，日常の診療において点眼液の変更や追加が必要となる症例である．今回トラボプロストへの切り替えによる眼圧を比較し，単剤同士の切り替え・併用薬がある場合での切り替えともに有意に眼圧が低下した．このことから他のPG製剤で加療して効果が不十分であった症例に対して，bブロッカーや炭酸脱水酵素阻害薬などの他剤を追加する前にトラボプロストへの切り替えを試すことが治療の選択肢の一つになりうると考えられた．今回の検討では他のPG製剤（ラタノプロストとタフルプロスト）単剤からトラボプロスト単剤への切り替えにより，35％の症例で2mmHg以上の眼圧下降が得られた．ラタノプロスト単独投与からトラボプロスト単独投与への切り替え後の眼圧下降効果についてはすでにいくつかの報告がある．海外ではトラボプロストはラタノプロストなどの他のPG製剤と比較して，同等あるいはそれ以上の眼圧下降作用が得られたと報告されている4.6）．わが国では湖崎らはラタノプロストからトラボプロストへの切り替えで約30％の症例で2mmHg以上の眼圧下降がみられたと報告し7），佐藤らは同じくラタノプロストからトラボプロストへの切り替えで36％の症例で2mmHgを超える眼圧下降が得られたと報告している8）．今回の検討はこれらの報告と同等の結果と考えられる．15.7±3.42020014.0±3.613.3±3.4切り替え前切り替え後14.7±2.6眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）15151050105切り替え前切り替え後図1単剤使用例の切り替えによる眼圧の変化図2併用薬あり例の切り替えによる眼圧の変化眼圧は切り替え前14.0±3.6mmHg，切り替え後13.3±3.4眼圧は切り替え前15.7±3.4mmHg，切り替え後14.7±2.6mmHgで，切り替えによって眼圧が有意に低下した（pairedmmHgで，切り替えによって眼圧が有意に低下した（pairedt-test：p＝0.0078）．t-test：p＝0.025）．1172あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（128）今回の検討では眼圧に関してのみ比較検討を行った．緑内障治療における目標は視野欠損進行の抑制であるので，今後切り替え前後の視野欠損の進行速度についてさらなる検討が必要である．また，眼圧測定を非接触眼圧計にて行ったが，より正確な眼圧測定のためには，Goldmannアプラネーショントノメーターによる測定が望ましい．さらに点眼の切り替えによって，患者のアドヒアランスが一時的に向上した可能性は否定できない．これらの課題を含めたさらなる検討が今後必要である．他のPG製剤が効果不十分であった症例におけるトラボプロスト点眼液への切り替え効果について検討した．結果，トラボプロスト点眼液への切り替えが眼圧下降に有効である可能性が考えられた．本論文の要旨は第335回岩手眼科集談会（2013年，1月）にて発表した．文献1）LeskeMC,HejilA,HusseinMetal：Factorforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,20032）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20083）MansbergerSL,HughesBA,GordonMOetal：Comparisonofinitialintraocularpressureresponsewithtopicalbeta-adrenergicantagonistsandprostaglandinanaloguesinAfricanAmericanandwhiteindividualsintheOcularHypertensionTreatmentStudy.ArchOphthalmol125：454-459,20074）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,20015）ParrishRK,PalmbergP,SheuWP：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：a12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,20036）KabackM,GeanonJ,KatzGetal：Ocularhypertensiveefficacyoftravoprostinpatientsunsuccessfullytreatedwithlatanoprost.CurrMedResOpin21：1341-1345,20047）湖崎淳，大谷伸一郎，鵜木和彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響．あたらしい眼科26：101-104,20098）佐藤里奈，野崎実穂，高井祐輔ほか：ラタノプロストからトラボプロストへの切替え効果．臨眼64：1117-1120,2010＊＊＊（129）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131173

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（8）：1155.1159，2013c落屑緑内障に対するサイヌソトミー併用線維柱帯切開術の長期成績福本敦子松村美代黒田真一郎永田眼科Long-TermOutcomeafterTrabeculotomyCombinedwithSinusotomyforExfoliationGlaucomaAtsukoFukumoto,MiyoMatsumuraandShinichiroKurodaNagataEyeClinic目的：落屑緑内障に対するサイヌソトミー併用線維柱帯切開術（LOT）の長期成績報告．対象および方法：対象は，1998年から2005年の間に永田眼科で落屑緑内障に対する初回の観血的緑内障手術としてLOTを施行した128眼のうち，術後3年以上経過観察が可能であった98眼（追跡率76.6％）．同時群（白内障手術併用LOT）は74眼，単独群（有水晶体眼単独LOT）は24眼で，1）眼圧，点眼スコア，2）眼圧20mmHgおよび15mmHg以下への生存率，3）観血的緑内障手術の追加を要した症例の割合（再手術率），の3項目について検討した．結果：1）眼圧（同時群/単独群）は，術前22.2±5.6/25.3±4.9mmHg，術後6年14.0±2.3/16.9±6.9mmHg，薬剤スコアは，術前1.9±1.4/2.7±1.2，術後6年1.0±1.0/1.4±0.9で，各群とも術前より眼圧および薬剤スコアが長期にわたり下降していた．2）生存率は，20mmHgで6年生存率93.8％/62.8％，15mmHgで6年生存率61.8％/25.0％で，いずれの眼圧でも同時群の生存率が有意に高かった（p＝0.001）．3）再手術率は，10.8％/58.3％と同時群が有意に低かった（p＜0.001）．結論：落屑緑内障に対するLOTは，術後3年以上でも有効な術式であった．特に，白内障手術併用の場合は，より強い効果が期待できる．Purpose：Toevaluatethelong-termoutcomeoftrabeculotomycombinedwithsinusotomy（LOT）forexfoliationglaucoma（EG）.Methods：From1998to2005,128eyeswithEGunderwentLOTasthefirstglaucomasurgery.Thisstudywascarriedouton98of128eyeswhichwerefollowedupforatleast3yearsafterLOT.Weclassified98eyesintotheLOTcombinedwithcataractsurgery（phaco-LOT）group（74eyes）andtheLOT-onlygroup（24phakiceyes）.Wethenexaminedthreeoutcomes,asfollows：1）thechangeinintraocularpressure（IOP）andglaucomamedicationscores,2）TheKaplan-MeiersurvivalcurveatIOPlessthan20or15mmHgand3）rateofreopration.Results：1）BothgroupshadreducedmeanIOPandglaucomamedicationscorelongafterLOT.2）TheKaplan-Meiersurvivalcurveinthephaco-LOTgroupwasstatisticallyhigerthanintheLOT-onlygroup．3）Therateofreoperationinthephaco-LOTgroupwasstatisticallylowerthanintheLOT-onlygroup.Conclusions：LOTforEGwaseffectiveformorethan3years.Phaco-LOTinparticularmaybemoreeffectiveforlong-lastingreductionofIOP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1155.1159,2013〕Keywords：落屑緑内障，サイヌソトミー併用線維柱帯切開術，長期成績．exfoliationglaucoma,trabeculotomycombinedwithsinusotomy,long-termeffect.はじめに通過障害が生じて起こる緑内障であり，治療に抵抗する難治落屑緑内障とは，眼組織から産生された線維性細胞外物質性緑内障として知られる1）が，観血的治療として線維柱帯切すなわち落屑物質が流出路組織に沈着することによって房水開術が奏効することもすでに報告されている2,3）．しかし，〔別刷請求先〕福本敦子：〒631-0844奈良市宝来町北山田1147永田眼科Reprintrequests：AtsukoFukumoto,M.D.,NagataEyeClinic,1147Kitayamada,Hourai-cyo,Nara-shi,Nara631-0844,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（111）1155これまでの報告は，術後平均観察期間が長い場合でも約3年であり，加齢とともに増加する落屑物質によって経年変化で悪化が推測される本疾患にとって，どれほどの期間にわたって眼圧下降効果が期待できるのかは不明であった．そこで，今回，当院で施行した落屑緑内障に対するサイヌソトミー併用線維柱帯切開術（以下，LOT）について，術後3年以上の長期成績を検討した．I対象および方法1.対象対象は，1998年から2005年の間に永田眼科で落屑緑内障に対する初回観血的緑内障手術としてLOTを施行した128眼（白内障同時手術例を含む）のうち，術後3年以上経過観察が可能であった73例98眼（追跡率76.6％，内眼手術の既往例は除外）とした．対象となった98眼のうち，白内障手術併用LOT（以下，同時群）は74眼（男性31眼，女性43眼），有水晶体眼単独LOT（以下，単独群）は24眼（男性14眼，女性10眼）であり，各群（同時群/単独群）における平均年齢は74.7±6.4/64.2±7.1歳，術後の平均観察期間は6年8カ月（3年4カ月.12年6カ月）/9年（3年10カ月.12年9カ月）であった．平均年齢，観察期間はいずれも両群間で有意差を認めた（p＜0.001，Welchのt検定）．2.方法（検討項目）1）各群における術前および術後（3カ月，6カ月，1年，以後1年ごと）の眼圧および点眼スコア．いずれも各観察時期前後2回の平均値とした．点眼スコアは，緑内障点眼1剤を1点，炭酸脱水酵素阻害薬の内服は2点で換算した．2）各群における眼圧20mmHg以下および15mmHg以下への生存率：2回連続して各眼圧を越えた最初の時期をエンドポイント（死亡）とした．3）観血的緑内障手術（LOTまたは濾過手術）の追加を要した症例（再手術例）の検討：再手術率および再手術までの期間を両群間で比較した．II結果1.眼圧および点眼スコア眼圧（同時群/単独群）は，術前22.2±5.6/25.3±4.9mmHgであったものが，術後3カ月12.5±3.1/15.7±3.5mmHg，術後6カ月12.7±2.9/15.0±2.8mmHg，術後1年13.1±2.5/15.4±2.8mmHg，術後2年13.5±2.8/15.9±3.8mmHg，術後3年14.1±3.0/17.0±3.3mmHg，術後4年13.8±3.6/15.1±2.8mmHg，術後5年14.0±2.7/15.3±3.0mmHg，術後6年14.0±2.3/16.9±6.9mmHg，術後7年13.5±2.5/14.7±2.0mmHgとなっており，同時群では術後10年まで，単独群では術後8年まで術前より有意に眼圧が下降していた（図1）．薬剤スコアは，術前1.9±1.4/2.7±1.2であったものが，術後3カ月0.2±0.5/0.6±0.6，術後6カ月0.2±0.5/1.0±0.9，術後1年0.4±0.6/1.1±0.9，術後2年0.5±0.7/1.3±0.7，術後3年0.6±0.8/1.3±0.7，術後4年0.7±0.9/1.4±0.7，術後5年0.9±0.9/1.6±0.7，術後6年1.0±1.0/1.4±眼圧（mmHg）30.025.020.015.010.05.00.0術前361224364860728496108120：同時群：単独群747473737270675641251274同時群眼数242424231815111096422単独群眼数＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊観察期間（月）図1眼圧経過同時群：白内障手術併用LOT群，単独群：有水晶体眼LOT群．＊＊＊：p＜0.0001，＊＊：p＜0.001，＊：p＜0.01（pairedttest，各群における術前眼圧との比較）．1156あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（112）0.9，術後7年1.0±1.1/1.8±0.8となっており，同時群では術後7年まで，単独群では術後6年まで術前より有意に薬剤スコアが減少していた（図2）．両群間の比較においては，眼圧および点眼スコアいずれも有意差を認めなかった．2.眼圧20mmHg以下および15mmHg以下の生存率眼圧20mmHg以下の生存率（同時群/単独群）は，術後1年で98.6％/100％，術後2年で97.3％/90.9％，術後3年で97.3％/70.7％，術後4年で95.8％/70.7％，術後5年で95.8％/70.7％，術後6年で93.8％/62.8％，術後7年で93.8％/62.8％であった．眼圧15mmHg以下の生存率は，術後1年で82.4％/62.5％，術後2年で75.7％/45.8％，術後3年で71.6％/37.5％，術後4年で70.2％/37.5％，術後5年で63.9％/31.3％，術後6年で61.8％/25.0％，術後7年で61.8％/25.0％であった．いずれの眼圧においても，同時群が有意に高い生存率（p＝0.001，Logrank検定）であった（図3a，b）．3.観血的緑内障手術の追加を要した症例（再手術例）の検討初回LOT後，濾過手術を含めて何らかの観血的緑内障手術の追加を要した症例（再手術例）は，同時群で8/74眼（10.8％），単独群で14/24眼（58.3％）あり，同時群が有意に低い再手術率であった（p＜0.001，Mann-Whitney検定）．初回LOTから再手術までの期間は，同時群で平均4年9カ月（5カ月.8年3カ月），単独群で3年9カ月（1年.7年3カ月）と両群間での有意差はなかった．III考按落屑緑内障に対する初回の観血的緑内障手術としては，現：同時群：単独群＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊点眼スコア（点）4.03.02.01.00.0在，線維柱帯切開術に代表される流出路再建術と線維柱帯切除術に代表される濾過手術とがあげられるが，いずれの術式を選択するかの基準は明確ではなく，術者や施設によって異なるのが現状である．さらに，適応によっては各術式に白内障手術を併用することもあるため，術式選択基準はいっそう複雑である．線維柱帯切開術の単独手術または白内障同時手術の有効性については，松村ら2）やHonjoら3）によって過去に報告されており，当院では，サイヌソトミー併用あるいは深層強膜弁切除および内皮網除去術併用といった細部における術式や手術部位の変遷4）はあるものの，20年以上，本疾患に対する初回手術の第一選択は線維柱帯切開術と考えて現在に至っている．なかでも，緑内障手術の適応時期に白内障の進行も認める症例に対しては，積極的に白内障手術を併用する方針としている．しかし，術後経過が5年，あるいは10年以上の症例が増b：15mmHg10.90.8術前361224364860728496108120観察期間（月）図2点眼スコア同時群：白内障手術併用LOT群，単独群：有水晶体眼LOT群．各群の眼数は図1と同じ．＊＊＊：p＜0.0001，＊＊：p＜0.001,＊：p＜0.01（pairedttest，各群における術前点眼スコアとの比較）．a：20mmHg10.90.8（＊＊：p＝0.001,Logrank検定）（＊＊）：同時群：単独群生存率（＊＊）（＊＊：p＝0.001,Logrank検定）：同時群：単独群0.70.70.60.50.40.60.50.4生存率0.30.30.20.100.20.1001224364860728496108120観察期間（月）01224364860728496108120観察期間（月）図3生存率曲線Kaplan-Meier分析による生存率．a：眼圧20mmHg以下への生存率，b：眼圧15mmHg以下への生存率．同時群：白内障手術併用LOT群，単独群：有水晶体眼LOT群．各群の眼数は図1と同じ．（113）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131157加するに従い，なかには濾過手術を含めた手術加療を複数回では手術部位による経過の差がないことが報告されてお行っても眼圧コントロールが困難で治療に難渋する症例も散り7），今回の検討では区別はしなかった．現在，当院ではサ見するようになり，改めて本疾患の長期経過という観点からイヌソトミー，深層強膜弁切除，内皮網除去いずれも併用す線維柱帯切開術の位置付けを確認すべく，検討を行った．る術式に変わり，手術部位は単独，同時手術いずれも下方が検討項目1）の同時群，単独群それぞれにおける眼圧およ第一選択となっており，この術式での成績は，今後改めて検び点眼スコアについては，過去の報告や筆者らのclinical討する．impressionのとおり，白内障同時手術でも単独手術でも，最後に，今回の検討項目ではないが，術式選択の一助とし線維柱帯切開術が本疾患に有効な術式であることが再確認でて本疾患に対する濾過手術との比較について述べておきたきた．術後7年までは確実に，またそれ以上の長期では症例い．数が少なくなるが両群ともおおむね15mmHg前後で推移し近年，落屑緑内障においては線維柱帯切開術が濾過手術とており，術式の有効性が示唆された．比較して遜色ない結果であったという報告があり，2011年検討項目2）では，眼圧20mmHgおよび15mmHg以下にFukuchiら8）は，落屑緑内障眼に対する白内障手術併用線への生存率を同時群と単独群で比較し，いずれの眼圧でも経維柱帯切開術施行群が，白内障手術併用または単独のマイト過観察中において同時群が単独群よりも有意に生存率が高いマイシンC併用線維柱帯切除術施行群と同等の眼圧下降効結果となった．落屑症候群または落屑緑内障に対する白内障果があったとして，白内障を有する落屑緑内障眼に対する第単独手術によって眼圧下降効果が期待できることは過去に報一選択の術式に，筆者らと同様に白内障手術併用線維柱帯切告されている5）が，今回の検討では，線維柱帯切開術と白内開術を推奨している．さらに，同年，Shingletonら9）が報告障手術を同時に行った場合，それぞれの術式として相加的にした落屑緑内障138眼に対する白内障手術併用線維柱帯切眼圧下降効果を発揮しうることが示唆され，同時群での20除術の長期経過（観察期間4.7±3.7年）においても，眼圧（術mmHg以下への生存率は術後3年で97.3％，術後6年で前/術後5年）は，21.5±7.2/14.9±6.0mmHg，点眼スコア93.8％，術後10年で86.0％，15mmHg以下への生存率に（術前/術後5年）は，2.3±1.1/0.8±1.1，再手術率は13.8％おいても術後3年で71.6％，術後6年以降（.術後10年）と報告しており，この結果は，当院での白内障手術併用線維で61.8％と良好な成績であった．とはいえ，一般に落屑症柱帯切開術とほぼ同等であった．候群を有する眼に対する白内障手術は，Zinn小帯断裂，後以上から，落屑緑内障に対する線維柱帯切開術は，術後3.破損といった術中合併症のリスクが通常の症例よりも高い年以上の長期においても有効な術式といえる．特に，白内障ことで知られる6）ため，白内障手術を併用するかの判断は各手術併用の場合は，より長期に眼圧下降が期待でき，初回の症例における白内障の進行程度や術者の熟練などの要素を考観血的緑内障手術として積極的に第一選択としてよい術式と慮すべきと思われる．考える．検討項目3）では，初回の線維柱帯切開術後に濾過手術も含めた何らかの観血的緑内障手術の追加を要した症例，すなわち，再手術例について，同時群と単独群を比較した．単独利益相反：利益相反公表基準に該当なし群の再手術率は，同時群よりも有意に高かったが，同時群に比べて単独群の手術時平均年齢が若年で，かつ，術後観察期文献間も長期であったことからは妥当な結果といえる．つまり，1）布田龍佑：落屑症候群および落屑緑内障の診断と治療．あ単独群は，いわば若年発症型の落屑緑内障ともよぶべき症例たらしい眼科25：961-968,2008が多く，長期経過においては治療が難渋するであろうことが2）松村美代，永田誠，池田定嗣ほか：水晶体偽落屑症候群この結果から推測される．しかし，再手術までの期間は両群に伴う開放隅角緑内障に対するトラベクロトミーの有効性間に差はなかったことから，いわゆる若年発症型であったとと術後の眼圧値．あたらしい眼科9：817-820,19923）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：Phacoemulsificaしても，単独手術によって一定期間の眼圧下降を期待するこtion,intraocularlensimplantation,andtrabeculotomytoとができると思われる．treatpseudoexfoliationsyndrome.JCataractRefractSurgなお，今回の対象症例における術式は全例サイヌソトミー24：781-786,1998併用線維柱帯切開術であり，深層強膜弁切除および内皮網除4）黒田真一郎：緑内障眼に対する白内障手術緑内障白内障同時手術．IOL&RS20：101-105,2006去術は施行していない．手術部位は，同時群で白内障手術切5）友寄絵厘子，新城百代，酒井寛ほか：偽落屑症候群を有開創との上方同一創が71眼，別創（LOTを下方，白内障手する症例の白内障手術後の眼圧経過．眼科手術17：381術を上方角膜切開創で施行）が3眼，単独群で上方が11眼，384,2004下方が13眼あったが，サイヌソトミー併用線維柱帯切開術6）家木良彰，三浦真二，西村衛ほか：落屑症候群に対する1158あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（114）白内障手術は非落屑症候群に比べて何倍合併症が多いのか．implantationandsinusotomyforexfoliationglaucoma.Jpn臨眼63：1263-1267,2009JOphthalmol55：205-212,20117）南部裕之，城信雄，畔満喜ほか：下半周で行った初回9）ShingletonBJ,WoolerKB,BourneCIetal：CombinedSchlemm管外壁開放術併用線維柱帯切開術の術後長期成cataractandtrabeculectomysurgeryineyeswithpseudo績．日眼会誌116：740-750,2012exfoliationglaucoma.JCataractRefractSurg37：19618）FukuchiT,UedeJ,NakatsueTetal：Trebeculotomy1970,2011combinedwithphacoemulsification,intraocularlens＊＊＊（115）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131159

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（8）：1151.1154，2013c炭酸脱水酵素阻害薬長期点眼による角膜内皮への影響舘野寛子＊1城信雄＊1南野桂三＊2安藤彰＊3南部裕之＊1,4松村美代＊4髙橋寛二＊1＊1関西医科大学附属枚方病院眼科＊2関西医科大学附属滝井病院眼科＊3あんどう眼科クリニック＊4永田眼科Long-TermInfluenceofCarbonicAnhydraseInhibitorEyedropsonCornealEndotheliumHirokoTateno1）,NobuoJo1）,KeizoMinamino2）,AkiraAndo3）,HiroyukiNambu1,4）,MiyoMatsumura4）andKanjiTakahashi1）1）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityHirakataHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityTakiiHospital,3）AndoEyeClinic,4）NagataEyeClinic炭酸脱水酵素阻害薬（CAI）点眼の長期継続による角膜内皮への影響を検討した．対象はCAI点眼を6年以上継続し，経過中に内眼手術やレーザー治療歴がなく，経過観察中に眼圧が21mmHgを超えなかった原発開放隅角緑内障10例14眼．平均観察期間±標準偏差89.1±13.4カ月，平均年齢±標準偏差61.3±11.3歳．角膜内皮細胞密度は，点眼開始前2,698±429個/mm2，最終観察時2,575±526個/mm2で，1年当たりの平均減少率は0.58％であり，正常な成人の角膜内皮細胞密度の減少の報告と差はなかった．ただし，2％/年以上の減少を認めた例が6眼あり，手術既往のないものも4眼あった．症例によってはCAIの長期点眼による角膜内皮細胞密度減少の可能性が示唆され，定期的な内皮測定を行う必要があると思われた．Wereviewedtheeffectofcarbonicanhydraseinhibitor（CAI）eyedropsoncornealendotheliumoverlong-termadministration.Reviewedwere14eyesof10cases；averageagewas61.3years.Innormaltensionglaucomaandprimaryopenangleglaucoma,CAIeyedropswerecontinuedformorethan6years,duringacoursewithnohistoryofintraocularsurgeryorlaser；intraocularpressuredidnotexceed21mmHg.Themeanobservationperiodwas89.1months.Themeancornealendothelialcelldensitywas2,698±429/mm2beforeeyedropinitiationand2,575±526/mm2atlastobservation.Although6eyesshowedadensitydecreaseofmorethan2％/year,theaveragereductionrateperyearwas0.58％,whichwaswithintherangeofthenaturalreductionrate.However,endothelialcelldensitywasreducedbymorethan2％peryearinthe4cases,withoutsurgicalhistory.Insomecases,decreaseincornealendotheliumseemedduetolong-termuseofCAIeyedrops.Withlong-termuseofCAIeyedrops,itisnecessarytoperiodicallymeasurethecornealendothelium.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1151.1154,2013〕Keywords：炭酸脱水酵素阻害薬点眼，角膜内皮細胞密度．carbonicanhydraseinhibitor,cornealendothelium.はじめに炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）の点眼薬であるドルゾラミド〔トルソプトR，MSD（株）〕は発売後約14年，ブリンゾラミド〔エイゾプトR，日本アルコン（株）〕は同約10年経過し，緑内障治療薬のなかで追加点眼薬として広く使用されている．CAI点眼薬の角膜内皮への影響については複数報告1.10）されているが，いずれも2年以内の短期間の報告であり，短期間では影響はなかったと結論づけられている．しかし，長期間の影響は報告されておらず，また不可逆性の角膜浮腫に至った症例の報告5,11）もあることから，CAIの長期点眼による影響を検討するため筆者らはCAI点眼薬発売から現在までCAIを連続して点眼し，定期的に経過観察できている症例を検出し，そのなかでCAI点眼開始前に角膜内皮細胞密度を測定していた症例に今回角膜内皮細胞密度を測定し，CAIの角膜内皮への影響を検討した．〔別刷請求先〕舘野寛子：〒573-1191枚方市新町2-3-1関西医科大学枚方病院眼科Reprintrequests：HirokoTateno,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversityHirakataHospital,2-3-1Shinmachi,Hirakata-city,Osaka573-1191,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（107）1151I対象および方法2001年から2006年の間に関西医科大学附属病院でCAI点眼薬（ドルゾラミドもしくはブリンゾラミド）による治療を開始され，治療開始時に角膜内皮細胞密度を測定し，かつ以下の4条件をすべて満たした10例14眼（男性7例10眼，女性3例4眼）を対象とした．①原発開放隅角緑内障（POAG）および正常眼圧緑内障（NTG），②CAI点眼薬を6年以上継続して点眼していること，③治療開始後に内眼手術やレーザー治療，眼外傷歴がないこと，④CAI点眼薬使用中に眼圧が21mmHgを超えていないこと．症例はPOAG12眼，NTG2眼で，観察期間は73.128カ月（平均89.1カ月），点眼開始時の年齢は37.70歳（平均61.3歳）であった．CAI点眼薬開始前に投与されていた点眼はマレイン酸チモロール7眼，塩酸カルテオロール4眼，ラタノプロスト11眼で，点眼を複数併用していた症例があった（表1）が，CAI点眼開始後にさらに追加された点眼薬はなかった．CAI点眼薬開始前の手術既往は，線維柱帯切除術＋白内障手術が3眼，線維柱帯切開術＋白内障手術が1眼，水晶体.外摘出術が1眼あったが，すべて2年以上前に施行されていた．角膜内皮細胞数は，非接触型スぺキュラーマイクロスコープ（トプコン社SP2000-P）にて測定した．CAI点眼薬開始前と最終観察時に患者の中央部角膜内皮を撮影し，CAI点眼薬開始前と最終観察時で角膜内皮細胞密度を対応のあるt検定で比較した．表1CAI点眼開始前に使用していた点眼薬塩酸カルテオロール単独3眼ラタノプロスト単独2眼塩酸カルテオロール＋ラタノプロスト2眼マレイン酸チモロール＋ラタノプロスト7眼角膜内皮細胞密度（個/mm2）4,0003,5003,0002,5002,0001,5001,000500035II結果1.CAI点眼薬開始前と最終観察時の角膜皮細胞密度の変化（図1）角膜内皮細胞密度は，点眼開始前2,698±429個/mm2，最終観察時2,575±526個/mm2であり，点眼開始前と最終観察時で有意差はなかった（p＝0.47）．1年当たりの平均減少率は0.58％であった．すべての症例で糖尿病，コンタクトレンズ装用歴はなかった．しかし，6眼に2％/年以上の角膜内皮細胞密度の減少が認められた．それらは全例60歳以上で，2眼に緑内障，白内障の手術歴があった（表2）．2.CAI点眼薬開始前後の眼圧変化眼圧±標準偏差は，CAI点眼開始前は平均18.5±2.70mmHg（12.24mmHg），最終観察時は平均14.8±3.26mmHg（12.20mmHg）であった．経過中に21mmHgを超えた症例はなかった．3.手術既往の有無での検討（図2）CAI点眼開始前に手術既往がある5眼の角膜内皮細胞密度は，点眼開始前2,594±495個/mm2，最終観察時2,384±593個/mm2で，1年間の平均減少率は0.92％/年であった．手術既往がない9眼は，点眼開始前2,804±397個/mm2，最終観察時2,551±4,283個/mm2で，平均減少率は0.01％/年であった．対応のあるt検定では手術既往の有無でこの2群に有意差はなかった（p＝0.62）が，手術既往のあるほうが減少する傾向がみられた．III考按CAI点眼薬は，毛様体無色素上皮に存在する炭酸脱水酵素のII型アイソザイムを阻害することにより，房水産生を抑制し眼圧を下降させる抗緑内障薬である．その一方，角膜実質内からの水分の流入を調節するポンプ作用をする炭酸脱水酵素のアイソザイムも減弱させるため，角膜含水量が増加年齢（歳）455565758595：CAI開始前：最終観察時：2％/年以上の減少図1全症例のCAI点眼開始前と最終観察時の角膜内皮細胞密度の変化1152あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（108）表2角膜内皮細胞密度減少率の高かった6症例症例点眼開始年齢（歳）性別CAI点眼開始前内皮細胞密度（個/mm2）最終観察時内皮細胞密度（個/mm2）点眼年数（カ月）1年当たりの減少率手術既往併用点眼166男3,1392,439992.78％なしなし（塩酸カルテオロール中止）261男3,1252,540842.57％なし塩酸カルテオロールラタノプロスト361男3,2882,543843.14％なし塩酸カルテオロールラタノプロスト463女2,7401,857934.57％CAI点眼開始3年前に線維柱帯切開術＋PEA＋IOLマレイン酸チモロールラタノプロスト565男2,8872,467732.33％なしマレイン酸チモロールラタノプロスト667男2,9162,220962.87％CAI点眼開始3年前に線維柱帯切除術＋PEA＋IOL1年前に線維柱帯切除術塩酸カルテオロール角膜内皮細胞密度（個/mm2）2,804±3972,5002,0001,5001,00050002,594±4952,384±5932,551±4,283CAI点眼最終CAI点眼最終開始前観察時開始前観察時手術既往あり5眼手術既往なし9眼図2手術既往の有無による角膜内皮細胞密度の変化の比較し，角膜内皮障害をきたしたとの報告がある5）．一方で，CAI点眼薬開始後2年以内の報告では角膜内皮細胞密度の有意な減少はなかったとも報告されている10）．今回の検討では6年以上CAI点眼薬を継続点眼している症例であっても，CAI点眼前後で角膜内皮細胞密度に有意な減少を認めなかった．正常なヒト中央角膜内皮細胞密度は1年当たり平均約0.3.1.0％減少するとの報告があり12.17），今回は平均0.58％と成人の自然減少率と差がなかった．橋本ら10）は，内眼手術既往例に角膜内皮細胞密度が著明に減少した症例があったと報告しており，安藤ら11）が報告した不可逆性の浮腫で報告された症例も内眼手術既往例であり，角膜内皮細胞密度は1,100個/mm2程度に減少した症例であった．本報告では内眼手術既往の有無で有意差はなかったが，CAI点眼開始前に手術既往があるほうが角膜内皮細胞密度は減少する傾向がみられた．手術既往眼では手術侵襲による内皮障害の影響がある可能性もあるので，CAI点眼薬使用時には角膜内皮を確認し，内皮細胞密度が1,000個/mm2以下に減少しているなど，水疱性角膜症を発症する可能性が考えられる症例では違う点眼薬を使用したほうがよいと思われた．一方で，今回（109）手術既往のない症例でも年2％以上の角膜内皮細胞密度が減少した例が4眼あった．これらの症例で糖尿病，コンタクトレンズ装用，眼圧上昇など他に角膜内皮細胞密度減少の原因となるものはなかったが，2％/年以上の減少率を認めたのは全例60歳以上であった．今回は症例数が少なく，年齢による精密な検討はできなかったが，高齢でCAI点眼薬を長期使用した際に角膜内皮細胞密度が減少している傾向がみられたことから，今後さらに症例数を増やし，年齢による検定を行うなど，どのような症例で角膜内皮に影響を及ぼしやすいのかも具体的に検討する必要があると思われた．今回の検討ではドルゾラミドとブリンゾラミドを切り替えて継続使用していた症例も含んでおり，2剤を分けて検討はしていないが，過去に報告されているかぎり，両薬剤間で角膜内皮への短期の影響については著明な差はないようである．また，併用していたbブロッカーやラタノプロストについては，角膜内皮への薬理作用ははっきりしておらず，過去の報告ではそれぞれ単剤使用や，CAIとの併用でも短期では点眼角膜内皮細胞密度に影響はなかったとの報告が多い18.23）が，CAI自体が臨床的に緑内障点眼のなかでも追加薬剤として使用されるため，単剤での効果を検討することは困難であるのが現状である．今回の検討では，角膜内皮の測定は点眼開始前および最終観察時にそれぞれ1回ずつしか測定しておらず，誤差があると考えられるため，さらに症例数を増やして検討する必要があると思われた．IV結論CAI点眼薬を6年以上継続使用している症例においても平均の角膜内皮細胞密度の減少率は自然減少の範囲内であり，正常の内皮細胞密度の症例に使用するには影響はないとあたらしい眼科Vol.30，No.8，20131153考えられるが，高齢者や手術既往例などの症例によってはCAI点眼薬の長期点眼により角膜内皮細胞密度が減少する可能性が示唆された．CAI点眼薬を長期間投与する際には，自然減少率を超える内皮細胞の減少がないかをCAI点眼投与前と投与後に1年に1回など定期的に角膜内皮細胞密度を測定し，自然減少率を超える内皮細胞の減少が認められた場合は点眼の変更を検討する必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）WilkersonM,MarshallC,ErikAetal：Four-weeksafetyandefficacystudyofdorzolamide,anovel,activetopicalcarbonicanhydraseinhibitor.ArchOphthalmol111：1343-1350,19932）CatberineAE,DavvidOH,JayWMetal：Effectofdorzolamideoncornealendotherialfunctioninnormalhumaneyes.InvestOphthalmolVisSci39：23-29,19973）KaminskiS,HommerA,KoyuncuDetal：Influenceofdorzolamideoncornealthickness,endotherialcellcountandcornealsensibility.ActaOphthalmolScand76：78-79,19984）JonathanHL,SamerAK,JaurenceJKetal：Adouble-masked,randomized,1-yearstudycomparingthecornealeffectsofdorzolamide,timolol,andbetaxolol.ArchOphthalmol116：1003-1010,19985）KonowalA,MorrisonJC,BrownSVetal：Irreversiblecornealdecompensationinpatientstreatedwithtopicaldorzolamide.AmJOphthalmol127：403-406,19996）ClaudeJD,TuanQT,HeleneMBetal：Dorzolamideandcornealrecoveryfromedemainpatientswithglaucomaoroccularhypertention.AmJOphthalmol129：144-150,19997）SrinivasSP,OngA,ZhaiCBetal：Inhibitionofcarbonicanhydraseactivityinculturedbovinecornealendotherialcellsbydorzolamide.InvestOphthalmolVisSci43：32733278,20028）InoueK,OkugawaK,OshitaTetal：Influenceofdorzolamideoncornealendothelium.JpnJOphthalmol47：129133,20039）井上賢治，庄司治代，若倉雅登ほか：ブリンゾラミドの角膜内皮への影響．臨眼60：183-187,200610）橋本尚子，原岳，青木由紀ほか：ブリンゾラミド長期点眼による角膜への影響．あたらしい眼科25：711-713,200811）安藤彰，宮崎秀行，福井智恵子ほか：炭酸脱水酵素阻害薬点眼後に不可逆的な角膜浮腫をきたした1例．臨眼59：1571-1573,200512）MurphyC,AlvaradoJ,JusterRetal：Prenatalandpostnatalcellularityofthehumancornealendothelium.Aquantitativehistologicstudy.InvestOphthalmolVisSci25：312-322,198413）ChengH,JacobsPM,McPhersonKetal：Precisionofcelldensityestimatesandendothelialcelllosswithage.ArchOphthalmol103：1478-1481,198514）AmbroseVM,WaltersRF,BatterburyMetal：Longtermendothelialcelllossandbreakdownoftheblood-aqueousbarrierincataractsurgery.JCataractRefractSurg17：622-627,199115）NumaA,NakamuraJ,TakashimaMetal：Long-termcornealendothelialchangesafterintraocularlensimplantation.Anteriorvsposteriorchamberlenses.JpnJOphthalmol37：78-87,199316）BourneWM,NelsonLR,HodgeDO：Centralcornealendotherialcellchangesoveraten-yearperiod.InvestOphthalmolVisSci38：779-782,199717）HatouS,ShimmuraS,ShimazakiJetal：MathematicalprojectionmodelofvisuallossduetoFuchscornealdystrophy.InvestOphthalmolVisSci52：7888-7893,201118）AlankoHI,AiraksinenPJ：Effectoftopicaltimololoncornalsendotherialcellmorphologyinvivo.AmJOphthalmol96：615-621,198319）LassJH,ErikssonGL,OsterlingLetal：Comparisonofthecornealeffectsoflatanoprost,fixedcombinationlatanoprost-timolol,andtimolol：Adouble-masked,randomized,one-yearstudy.Ophthalmology108：264-271,200120）MiuraK,ItoK,OkawaCetal：Comparisonofocularhypotensiveeffectandsafetyofbrinzolamideandtimololaddedtolatanoprost.JGlaucoma17：233-237,200821）星野美佐子，山田利津子，真鍋雄一ほか：開放隅角緑内障に対するピロカルピン及びチモロール点眼治療の角膜内皮に及ぼす影響．眼臨88：1842-1844,199422）井上賢治，増本美枝子，若倉雅登ほか：ラタノプロスト，ウノプロストン，水溶性チモロール点眼の角膜内皮への影響．眼臨紀1：1210-1215,200823）山田英里，山田晴彦，山崎有加里ほか：リズモンTGTMによると考えられる重症角膜障害の1例．眼紀53：800-803,2002＊＊＊1154あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（110）

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（8）：1147.1150，2013cタフルプロスト連続点眼の正常眼視神経乳頭血流に与える影響：点眼後24時間の検討岡本美瑞＊1間山千尋＊1石井清＊2新家眞＊1,3＊1東京大学医学部附属病院眼科＊2さいたま赤十字病院眼科＊3公立学校共済組合関東中央病院EffectandDurationofTopicalTafluprostonOpticNerveHeadBloodFlowinHealthyVolunteersMizuOkamoto1）,ChihiroMayama1）,KiyoshiIshii2）andMakotoAraie1,3）1）DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoGraduatesSchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,SaitamaRedCrossHospital,3）KantoCentralHospital,TheMutualAidAssociationofPublicSchoolTeachers目的：タフルプロスト点眼後の視神経乳頭（ONH）血流を点眼後24時間にわたり評価し，ONH血流に与える影響と持続時間を検討する．対象および方法：健常人6名（28.5±3.4歳，等価球面度数.3.1±2.1diopter；平均±標準偏差）を対象とし，無作為に選んだ片眼にタフルプロスト（0.0015％）を12時に1日1回14日間連続点眼した．最終点眼の直前，4，24時間後に両眼のONH血流をレーザースペックル法を用いてnormalizedblur（NB）値として眼圧，血圧，心拍数と同時に測定し，点眼前の同時刻または非点眼側の測定値と比較検討した．結果：点眼側NB値は，最終点眼直前，4時間後に点眼前同時刻の値より20.9±18.9％（平均±標準偏差），20.8±15.9％有意に増加し（p＜0.05），NB変化率は最終点眼24時間後に有意な変化のなかった対照眼と有意差を認めた（p＜0.05）．結論：タフルプロストの点眼後，健常人眼のONH血流は点眼側で有意に増加し，その効果は点眼後24時間にわたり維持される可能性が示唆された．Purpose：Toevaluateeffectanddurationoftopicaltafluprostonopticnervehead（ONH）bloodflowinhumannormaleyes.Method：Adropof0.0015％tafluprostwasinstilledonce-daily（12o’clock）for14daysunilaterallyin6healthyvolunteers.TissuebloodvelocityintheONH（NBONH）wasmeasuredusingthelaserspecklemethodat0,4and24hafterinstillationandcomparedwithmeasurementsbeforeinstillationinthesametimecourse,orbetweenfelloweyes.Results：NBONHincreasedsignificantlyinthetreatedeyesonly（by20.9±18.9％,20.8±15.9％；mean±standarddeviation；p＜0.05）at0and4hafterinstillation.TherewasasignificantdifferenceinNBONHchangebetweenfelloweyesat24hafterinstillation（p＜0.05）.Conclusions：TopicaltafluprostsignificantlyincreasedONHbloodflowinhumaneyesfor24hafterinstillation,suggestingthattheeffectcanbemaintainedalldaywithonce-dailyapplication.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1147.1150,2013〕Keywords：タフルプロスト，眼血流，視神経乳頭，レーザースペックル法，緑内障．tafluprost,ocularbloodflow,opticnervehead,laserspecklemethod,glaucoma.はじめに緑内障眼において視神経乳頭（ONH）の循環障害があることが推測されており，眼圧下降以外の緑内障治療の機序として，点眼薬による眼循環の改善，眼血流の増加作用が期待されている．これまでに多くの緑内障治療薬で眼血流増加作用が報告され，そのなかには現在緑内障治療の第一選択薬となっているプロスタグランジン（PG）関連薬も含まれる1.5）が，多くは単回点眼や点眼後短時間の検討にとどまり，連続点眼の効果や血流への作用持続時間に関しての検討は少ない．今回筆者らは，健常人眼において，タフルプロストの14日間連続点眼後のONH血流を点眼後24時間にわたり評価し，眼血流に与える影響とその持続時間を検討した．〔別刷請求先〕岡本美瑞：〒113-8655東京都文京区本郷7-3-1東京大学医学部附属病院眼科Reprintrequests：MizuOkamoto,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoGraduatesSchoolofMedicine,7-3-1Hongo,Bunkyo-ku,Tokyo113-8655,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（103）1147：測定：タフルプロスト点眼12時16時12時12時16時12時（0h）（4h）（24h）（0h）（4h）（24h）2日目初回点眼1日目16日目最終点眼15日目3～14日目……図1点眼・測定のスケジュールI対象および方法本研究は研究実施施設における治験審査委員会の承認を得て実施した．対象の選択基準は両眼で.8diopter（D）＜等価球面度数＜＋3D，矯正視力≧0.8，同意取得時の年齢が20.60歳の日本人で，本試験の参加にあたり十分な説明を受け本人の自由意思による文書同意が得られたものである．除外基準は，眼圧≧21mmHg，眼疾患・内眼手術の既往，眼圧・眼血流に影響しうる全身疾患・薬剤使用の既往，習慣的な喫煙，妊娠・授乳中の女性とした．1日目午前中に事前に募集した12名のボランティアに対して，スクリーニング検査として問診，血圧，屈折，視力，眼圧，眼軸長，角膜厚の測定，前眼部細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を施行し，前述の基準を満たし固視の良好な6名の男性を対象として選択した．1日目午後に，12時（午後0時）を基準として0，4，24時間後に両眼のONH血流，およびその直後に眼圧，血圧・心拍数をこの順で測定した．2日目12時の測定終了後に，症例ごとに無作為に選ばれた片眼にタフルプロスト（0.0015％）の点眼を開始した．点眼方法を説明した後，翌日より通常の生活下で1日1回12時に片眼に自己点眼を継続し，9日目に点眼方法の確認，診察・問診による点眼薬の副作用と有害事象の確認，点眼薬の残量確認を行った．15日目に点眼せずに来院し，副作用と有害事象の確認後，12時に点眼直前の測定をした後に最終点眼を行い，4，24時間後に1.2日目と同様のスケジュールと方法値として，ONHのrimの表面血管のない部位で点眼側を知らされていない検者が測定した（NBONH）．眼圧はpneuma-tonograph（PTG，Model30Classicpneumotonometer,ReichertTechnologies,Depew,NY），血圧・心拍数は自動血圧計（HEM-773DE，オムロンヘルスケア，京都），角膜厚は（SP-100,TOMEY，名古屋），眼軸長は（AL-2000，1148あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013TOMEY，名古屋）を用いて測定し，平均血圧を（拡張期血圧）＋1/3×（収縮期血圧.拡張期血圧）として算出した．各項目において，点眼開始前の測定値を基準として同時刻の点眼前後での変化，あるいは各時点での両眼（点眼側と非点眼側）の変化率の差を検討した．統計学的検討は対応のあるt検定を用い，p＜0.05を統計学的有意水準として採用した．II結果対象は6例12眼，年齢28.5±3.4歳（平均±標準偏差），等価球面度数.3.1±2.1D（両眼での平均±標準偏差，以下同様），眼軸長24.9±0.6mm，中心角膜厚525.3±16.9μmであり，各因子においてタフルプロスト点眼側と非点眼側との間に有意な差は認めなかった（p＞0.45）（表1）．タフルプロストの点眼後，眼圧は非点眼側では有意な眼圧の変化を認めなかった（p＞0.16）のに対し，タフルプロスト点眼側では表1症例の背景因子タフルプロスト点眼側非点眼側両眼等価球面度数（D）眼軸長（mm）中心角膜厚（μm）.3.1±2.124.9±0.5524.2±21.4.3.1±2.1.3.1±2.124.9±0.724.9±0.6526.3±12.9525.3±16.9平均±標準偏差.2015＊眼圧（mmHg）で測定を行った（図1）．各種測定は事前に0.5％トロピカミド（ミドリンMR，参天製薬，大阪）を1回点眼し散瞳した状態で行った．ONH血流はレーザースペックル法6）を用いて既報にならい，組織血流速度の相対的指数であるnormalizedblur（NB）＊＊105012時16時12時12時16時12時1日目2日目15日目16日目図2眼圧の変化◯：対照，▲：タフルプロスト点眼側（n＝6），値は平均値±標準偏差．＊：p＜0.05，対応のあるt検定，対点眼前の同時刻の測定値．（104）％NBONH140＊＊120†12時16時12時12時16時12時1日目2日目15日目16日目図3視神経乳頭血流の変化％NBONH：レーザースペックル法で測定した視神経乳頭血流．1日目12時の測定値を100として標準化して表す．◯：対照，▲：タフルプロスト点眼側（n＝6），値は平均値±標準偏差．＊：p＜0.05，対応のあるt検定，対点眼前の同時刻の測定値．†：p＜0.05，対応のあるt検定，対照との比較．最終点眼直前，4時間後，24時間後で22.0±17.9％（p＝0.02），19.9±13.1％（p＝0.01），23.0±4.7％（p＜0.001）と，すべての測定時点で点眼前の同時刻の値より有意な眼圧下降を認めた（図2）．NBONHはタフルプロスト点眼側で最終点眼の直前および4時間後の時点で点眼開始前よりそれぞれ20.9±18.9％（p＝0.04），20.8±15.9％（p＝0.03）と有意に増加した．各時点での両眼のNBONHの変化率では，最終点眼24時間後に有意差を認めた（p＝0.04）（図3）．平均血圧・心拍数にはともに点眼開始前後で有意な変化を認めなかった（p＞0.05）．III考按ラタノプロストに代表されるプロスト系のPG関連薬は，眼圧下降効果の持続時間が長いために1日1回の点眼で24時間の眼圧下降効果作用が維持できる．タフルプロストは炭素15位の水酸基が2つのフッ素で置換されているために安定性が高いと考えられ5,7），その眼圧下降作用はラタノプロストと同等と報告されている8）．長期点眼の効果を検討するためにはできるだけ長い点眼期間が望ましいが，タフルプロスト4週間点眼後の副作用発現率は40％と報告されており8），本研究の対象は健常人であることも踏まえて点眼期間は14日間とした．PG関連薬のONH血流に与える影響について，Ishiiら1）は健常人眼において0.005％ラタノプロストの1日1回7日間点眼後，点眼側のONH血流量が点眼後270分まで有意に増加したと報告している．しかし，点眼直前（点眼24時間後）の時点では有意な変化を認めておらず，ラタノプロスト（105）のONH血流に対する効果は24時間持続しないと考えられる．Ohashiら2）は，家兎において7日間の点眼後，トラボプロストでは点眼後24時間，ウノプロストンでは点眼後12時間にわたり点眼前に比べてONH血流量が有意に増加したと報告している．血流増加の機序は不明だが，血管平滑筋細胞内へのカルシウムイオン流入の阻害9,10），エンドセリン-1の阻害5），また，内因性PG産生機序の関連1.3）が推測されている．本研究ではタフルプロスト点眼後に血圧，心拍数の有意な変化は認めなかった．眼灌流圧について（眼灌流圧）＝2/3（上腕平均血圧）.（眼圧）として計算すると，点眼側の眼灌流圧は，点眼後すべての時点で，非点眼側に比べ有意に大きかった（p≦0.004）が，点眼前後で有意な変化を認めなかった（p＞0.5）．少なくとも正常眼において，通常の眼圧，血圧の範囲内でONH血流には自動調節能があると考えられ11），また，サル緑内障モデルを用いた既報においてはタフルプロスト点眼後に眼灌流圧に影響されないONH血流の増加がみられた3）ことから，タフルプロスト点眼によるONH血流増加作用は後眼部に到達した薬剤による局所の直接的な薬理作用によるものと推測される．タフルプロストに関しては，Mayamaら3）が，サルにおいて0.0015％タフルプロストの1日1回7日間点眼後，60分後に点眼前に比べてONH血流量の有意な増加を認めたと報告している．Akaishiら4）は，家兎において0.005％ラタノプロスト，0.004％トラボプロスト，0.0015％タフルプロストの1日1回28日間の片眼点眼後，0，30，60分後にすべての投与群でONH血流の増加を認めており，60分後の時点ではタフルプロストの作用が最も強かったと報告している．Kurashimaら5）は家兎眼においてタフルプロスト，ラタノプロスト，トラボプロストの，エンドセリン-1による毛様動脈収縮に対する抑制効果の持続時間を検討し，タフルプロストが点眼後最も長時間（240分までの検討）にわたって抑制効果を示すことを報告している．ヒト眼では，杉山ら12）が緑内障眼において6カ月点眼後のラタノプロストとタフルプロストの比較を行い，眼圧下降においては両者に差はなかったが，タフルプロスト点眼群でのみONH血流が有意に増加したと報告している．すなわち，タフルプロストの作用時間は他のPG関連薬に比べ長いことが期待されるが，眼血流に対する効果の持続時間および持続的な効果を発揮するために必要な点眼回数についての検討はほとんどみられない．本研究では，6名という少ない対象症例数だが0.0015％タフルプロストの1日1回14日間の連続点眼後，点眼後24時間にわたって点眼前より有意なONH血流の増加，あるいは非点眼側に比べて有意に高いONH血流変化率を認めた．通常の眼圧下降治療と同じ1日1回点眼により眼血流への効あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131149果が24時間にわたり持続する可能性が示唆されたことの臨床的意義は大きい．今後緑内障患者を対象として，視機能に与える影響の評価を含めた長期間の検討が行われることが期待される．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）IshiiK,TomidokoroA,NagaharaMetal：Effectsoftopicallatanoprostonopticnerveheadcirculationinrabbits,monkeys,andhumans.InvestOphthalmolVisSci42：2957-2963,20012）OhashiM,MayamaC,IshiiKetal：Effectsoftopicaltravoprostandunoprostoneonopticnerveheadcirculationinnormalrabbits.CurrEyeRes32：743-749,20073）MayamaC,IshiiK,SaekiTetal：Effectsoftopicalphenylephrineandtafluprostonopticnerveheadcirculationinmonkeyswithunilateralexperimentalglaucoma.InvestOphthalmolVisSci51：4117-4124,20104）AkaishiT,KurashimaH,Odani-KawabataNetal：Effectsofrepeatedadministrationsoftafluprost,latanoprost,andtravoprostonopticnerveheadbloodflowinconsciousnormalrabbits.JOculPharmacolTher26：181-186,20105）KurashimaH,WatabeH,SatoNetal：EffectsofprostaglandinF2aanaloguesonendothelin-1-inducedimpairmentofrabbitocularbloodflow：Comparisonamongtafluprost,travoprost,andlatanoprost.ExpEyeRes91：853-859,20106）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Non-contact,two-dimensionalmeasurementoftissuecirculationinchoroidandopticnerveheadusinglaserspecklephenomenon.ExpEyeRes60：373-383,19957）AiharaM：Clinicalappraisaloftafluprostinthereductionofelevatedintraocularpressure（IOP）inopen-angleglaucomaandocularhypertension.ClinOphthalmol4：163170,20108）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第Ⅲ相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20089）AbeS,WatabeH,TakasekiSetal：TheeffectsofprostaglandinanaloguesonintracellularCa2＋incillaryarteriesofwild-typeandprostanoidreceptor-deficientmice.JOculPharmacolTher29：55-60,201310）DongY,WatabeH,SuGetal：Relaxingeffectandmechanismoftafluprostonisolatedrabbitciliaryarteries.ExpEyeRes87：251-256,200811）TakayamaJ,TomidokoroA,IshiiKetal：Timecourseofthechangeinopticnerveheadcirculationafteranacuteincreaseinintraocularpressure.InvestOphthalmolVisSci44：3977-3985,200312）杉山哲也，柴田真帆，小嶌祥太ほか：タフルプロスト点眼による原発開放隅角緑内障眼の視神経乳頭血流変化．臨眼65：475-479,2011＊＊＊1150あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（106）