あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科32（6）：883.888，2015cドルゾラミド・チモロール配合点眼液とブリンゾラミド・チモロール配合点眼液の切り替え効果永山幹夫＊1永山順子＊1本池庸一＊1馬場哲也＊2＊1永山眼科クリニック＊2白井病院EffectsofSwitchingofBrinzolamide/TimololFixedCombinationsversusDorzolamide/TimololFixedCombinationsMikioNagayama1）,JunkoNagayama1）,YoichiMotoike1）andTetsuyaBaba2）1）NagayamaEyeClinic,2）ShiraiEyeHospital目的：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（以下，コソプト）をブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（以下，アゾルガ）に変更した際の眼圧変化と患者評価について検討する．対象および方法：コソプト点眼を2カ月以上継続している緑内障および高眼圧症患者48例48眼を対象とした．アゾルガに切り替え2カ月後，再度コソプトに切り替え2カ月経過をみた．切り替え後2週間の時点で患者アンケートを行い，点眼による刺激感，異物感，充血の自覚スコア，およびどちらがより好ましいかとその理由を調査した．結果：眼圧はベースライン15.8±2.8mmHg，アゾルガ切り替え2カ月後15.8±2.9mmHg，コソプト再開2カ月後15.7±3.3mmHgで，すべての時点で差はなかった．自覚スコアの平均値はアゾルガが刺激感0.15，異物感0.30，充血0.20，コソプトではそれぞれ0.75，0.10，0.25であり，コソプトの刺激感が有意に高かった（p＜0.01）．「どちらがより好ましいか」に対する回答はアゾルガ切り替え時点では「アゾルガがよい」が14例29.1％，「コソプトがよい」が13例27.1％，「どちらでもよい」が21例43.8％であったのに対し，コソプト再開時点（アゾルガ切り替え2カ月後）ではそれぞれ5例10.4％，28例58.3％，15例31.3％で，おもに霧視・粘稠感がない点，点眼操作がしやすい点から「コソプトがよい」とするものが有意に増加した（p＜0.01）．結論：アゾルガとコソプトの眼圧下降効果は同等であった．コソプトはアゾルガより刺激感が強く，アゾルガの使用感に対する不満は点眼期間が長くなると強くなった．Purpose：Toexaminethechangesinintraocularpressure（IOP）andpatientself-assessmentaftertheswitchfromdorzolamide/timololfixedcombination（DTFC）tobrinzolamide/timololfixedcombination（BTFC）.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved48eyesof48patientswithglaucomatouseyesandocularhypertensionwhocontinuouslyunderwentDTFCtreatmentfor2monthsormore.TheirtreatmentwasthenswitchedfromDTFCtoBTFC.AfterBTFCwasinstilledfor2months,itwasswitchedagaintoDTFC,andthepatientswerethenfollowedupfor2months.Twoweeksaftereachswitch,thepatientswereaskedtocompleteaquestionnairetoobtainsubjectivescoresforirritation,foreignbodysensation,andhyperemiapostinstillation,aswellastoanswerthequestion“Whicheyedropwasmorepreferable?”andexplaintheirreasonsforthepreference.Results：MeanIOPwas15.8±2.8mmHgatbaseline,15.8±2.9mmHgat2monthsafterswitchingtoBTFC,and15.7±3.3mmHgat2monthsafterresuminginstillationofDTFC；nodifferencewasobservedatallmeasurementtime-points.ThemeansubjectivescoreswithBTFCwere0.15forirritation,0.30forforeignbodysensation,and0.20forhyperemia,whereasthosewithDTFCwere0.75,0.10,and0.25,respectively.ThescoreforirritationpostinstillationofDTFCwassignificantlyhigherthanthatofBTFC（p＜0.01）.Asfortheresponsestothequestion“Whicheyedropismorepreferable?”,postswitchingtoBTFC,14patients（29.1％）preferredBTFC,13patients（27.1％）preferredDTFC,and21patients（43.8％）reportednopreferencebetweenthetwoeyedrops.AfterresuminginstillationofDTFC（at2-monthspostswitchingtoBTFC）,5patients（10.4％）preferredBTFC,28patients（58.3％）preferredDTFC,and15patients（31.3％）reportednopreference.ThenumberofpatientswhopreferredDTFCsignificantlyincreasedprimarilyduetoitnotcausingblurredvision/sensationofviscousfluidanditseaseofinstillation（p＜0.01）.Conclusions：BTFCandDTFCwerecomparableintheireffectonthereductionofIOP.AlthoughDTFC〔別刷請求先〕永山幹夫：〒714-0086岡山県笠岡市五番町3-2永山眼科クリニックReprintrequests：MikioNagayama,M.D.,NagayamaEyeClinic,3-2Goban-cho,Kasaoka-shi,Okayama,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（119）883causedmoresevereirritationthanBTFC,ittendedtobepreferredforcontinuoususeduetoeaseofinstillation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（6）：883.888,2015〕Keywords：緑内障，配合点眼液，ブリンゾラミド，ドルゾラミド，チモロールマレイン酸塩．glaucoma,fixedcombination,brinzolamide,dorzolamide,timolol.はじめに緑内障患者の多くは年余にわたる点眼治療の継続が必要であり，そのうちの少なくとも半数は複数剤の点眼が必要となる1）．その場合，それぞれの投与間隔を一定時間空ける必要があること，決められた投与の時間，回数を守ること，多くの点眼瓶を管理しなければならないことなどの問題が生じるため，治療のアドヒアランスが単剤投与に比べ大きく低下することが知られている2）．近年相次いで国内での発売が開始された配合点眼薬は，点眼回数を減少させることでアドヒアランス向上とともに，治療効果や患者のQOL（qualityoflife）を改善させることが期待される．プロスタグランジン製剤とb遮断薬の配合点眼液は日本ではすでに2010年に発売され，臨床の場での使用経験が蓄積されてきている．炭酸脱水酵素阻害薬とb遮断薬の配合点眼液については，2010年6月にドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（コソプトR配合点眼液，以下，コソプト）が発売された．さらに2013年11月にブリンゾラミド/チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（アゾルガR配合懸濁性点眼液，以下，アゾルガ）が新たに発売となった．両薬剤は海外での報告と同様に日本人に対しても，チモロール単剤療法よりも眼圧下降効果が強く3），単剤併用と同様の効果があり4,5），長期治療にも有効である6,7）ことが報告されている．本研究ではこれら2剤の眼圧下降作用，副作用の違いが日本人において実際にどうであるか，臨床の場で比較検証する2M以上2M2Mベースラインコソプトアゾルガコソプト眼圧測定第1回アンケート第2回アンケート図1プロトコール継続しているコソプトはウォッシュアウト期間を設けずに直接アゾルガに切り替えた（ベースライン）．その後アゾルガを2カ月継続した後，再度コソプトに切り替え，2カ月間経過観察を行った．眼圧値はベースライン時，アゾルガ切り替え後2カ月，コソプト再開後2カ月で比較した．884あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015目的で，コソプトからアゾルガへ切り替えを行い，眼圧と被検者の点眼時の自覚症状の変化を調査した．なお，いわゆる「切り替え効果」の影響を避けるため，アゾルガ切り替え後に再度コソプトへの切り替えを行い，クロスオーバー試験に近い形で経過をみるデザインとした．I対象および方法対象は当院で加療中の成人開放隅角緑内障および高眼圧症で，コソプトを2カ月以上継続投与されている患者のうち，以下の条件を満たすものである．内眼手術後4カ月以内でないこと，活動性のぶどう膜炎を有さないこと，ステロイド点眼を使用していないこと．b遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬投与の禁忌事項に該当しないこと．重篤な腎障害を有さないこと．妊娠中および授乳中でないこと．被検者には研究の目的，内容について書面を用いて説明を行い，同意を得られたもののみをエントリーした．継続しているコソプトはウォッシュアウト期間を設けずにアゾルガに切り替え，この時点をベースラインとした．なお，切り替えの際には全例に処方前に点眼方法の注意として点眼瓶の底を押さえて滴下すること，点眼後に数分間涙.部を圧迫し眼瞼に付着した点眼液をウエットティッシュで拭くこと，点眼後数分間霧視を生じることを説明した．その後アゾルガを2カ月継続した後，再度コソプトに切り替え，2カ自覚症状について伺います（│をつけて下さい）項目症状の程度白目の部分が赤い（充血）目がゴロゴロして異物感がある点眼時しみる全くない全くない全くない我慢できないくらい赤い最高にゴロゴロしている最高に痛い図2自覚症状のアンケート充血，異物感，刺激感の3点について「全くない」を0，「非常に強い」を4として自覚がどのくらいの数値になるか被検者が直線上にマークを記入する方法でカウントした．（120）月間経過観察を行った．眼圧はGoldmann圧平式眼圧計で2回連続測定し，その平均値を用いた．眼圧値はベースライン時，アゾルガ切り替え後2カ月，コソプト再開後2カ月で比較した（図1）．また，それぞれの薬剤への切り替え後2週間の時点で使用感について患者アンケートを行った（図2）．内容は「点眼による刺激感，異物感，充血の自覚のスコア」と「どちらがより好ましいと感じるか」と「好ましいと思った理由」である．自覚スコアについては「まったくない」を0，「非常に強い」を4として被検者の自覚がどのくらいの数値になるか直線上にマークして記入する方法でカウントした．理由については自由回答形式で複数回答可とした．アンケートの被検者への聞き取りはコメディカルが行った．併用眼圧下降薬については調査期間中変更しないこととした．両眼が対象となる条件を満たす症例についてはベースライン時の眼圧値のより高い1眼を選択し，両眼の眼圧値が同一の場合には右眼を選択した．55例55眼が試験にエントリーされ，経過中7例が脱落した．最終的に解析の対象となったのは48例48眼．内訳は男性28例，女性20例，年齢は31.88歳（70.0±12.5歳）であった．脱落した内容はアゾルガ切り替えの際に生じた副作用が原因のものが4例，コソプト再開時の副作用が原因のものが1例，併用薬のアレルギーによるものが2例であった．対象の緑内障病型の内訳は原発開放隅角緑内障36例，正常眼圧緑内障6例，落屑緑内障5例，高眼圧症1例であった．II結果眼圧はベースライン15.8±2.8mmHg，アゾルガ切り替え2カ月後15.8±2.9mmHg，コソプト再開2カ月後15.7±p＜0.010.200.300.150.250.100.750.000.100.200.300.400.500.600.700.80充血異物感刺激感■：アゾルガ：コソプトNSNS3.3mmHgですべての時点で差はなかった（対応のあるt検定）（図3）．アンケートによる自覚スコアの平均値はアゾルガが刺激感0.15，異物感0.30，充血0.20，コソプトではそれぞれ0.75，0.10，0.25であり，コソプトの刺激感が有意に高かった（Wilcoxonの符号付き順位和検定p＜0.01）（図4）．「どちらがより好ましいか」に対する回答はアゾルガ切り替え時点では「アゾルガがよい」が14例29.1％，「コソプトがよい」が13例27.1％，「どちらでもよい」が21例43.8％であったのに対し，コソプト再開時点ではそれぞれ5例10.4％，28例58.3％，15例31.3％とコソプトをよいとするものが増加していた（c2検定p＜0.01）（図5）．その理由としては，アゾルガがよいと答えたものでは「しNS0510152025ベースライン1M（アゾルガ）2M（アゾルガ）1M（コソプト）2M（コソプト）NS眼圧（mmHg）図3眼圧経過ベースライン15.8±2.8mmHg，アゾルガ切り替え2カ月後15.8±2.9mmHg，コソプト再開2カ月後15.7±3.3mmHgですべての時点で差はなかった（対応のあるt検定）．どちらでもアゾルガがどちらでもアゾルガが28％30％42％よいよい10％56％34％よいよいコソプトがコソプトがよいよい第1回アンケート第2回アンケート図5アンケート結果1「どちらがより好ましいと感じるか」アゾルガ切り替え時（第1回アンケート）では「アゾルガがよ図4自覚スコアい」が14例，「コソプトがよい」が13例，「どちらでもよい」充血，異物感は両者で差はなかった．コソプトは刺激感がアゾが21例であったのに対し，コソプト再開時（第2回アンケールガよりも有意に高かった（Wilcoxonの符号付き順位和検定ト）ではそれぞれ5例，28例，15例とコソプトをよいとするp＜0.01）．ものが有意に増加していた（c2検定p＜0.01）．（121）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015885アゾルガがよい理由（n＝5）さし心地がよい，14しみない点眼液が出やすい0246人数（名）コソプトがよい理由（n＝28）粘稠感がない霧視がない眼瞼が白くならない点眼液が出やすい振る必要がない刺激感がない異物感がない人数（名）図6アンケート結果2「好ましいと思った理由」（第2回アンケート結果，複数回答あり）「アゾルガをよい」としたものの理由では「しみないから」がもっとも多かった．「コソプトをよい」としたものの理由では「粘稠感がないから」「霧視が少ないから」「眼瞼が白くならないから」などアゾルガが懸濁液であることからくると思われる問題を不満としたものが多かった．また，「振らなくてよいから」といった点眼のしやすさについての理由も多くみられた．みないから」がもっとも多かった．一方コソプトがよいと答えたものでは，「粘稠感がないから」が14例，「霧視が少ないから」が8例，「眼瞼が白くならないから」が5例で，アゾルガが懸濁液であることからくる問題を不満としたものが多かった．また，「振らなくてよいから」といった点眼のしやすさについての理由もみられた（図6）．III考按海外の研究でアゾルガの眼圧下降はコソプトと比較して非劣性であることがすでに報告されている8,9）．しかし，海外で用いられるコソプトに含有されるドルゾラミドの濃度は2％であり，わが国で使用されているコソプトに含有される1％ドルゾラミドと同一ではないため，眼圧下降効果も異なっている可能性がある．今回の試験では，全期間を通じて眼圧の有意な変化はみられず，わが国でもアゾルガはコソプトと同等の眼圧下降効果を有しているものと考えられた．ただし，今回の対象はベースライン時の平均眼圧が15.8mmHgとやや低く，切り替えによる効果の差が出にくい状態であったと思われる．また，今回は点眼から眼圧測定までの時間は症例によって統一されていなかった．効果の差をより詳細にみるためには点眼時間を一定にして眼圧の日内変動を計測するプロトコールでの試験を行うことがより望ましいと思われ886あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015113578140246810121416る．点眼の使用感についての過去の報告ではコソプトは刺激感が問題となるとされている9.11）．今回の試験でも，やはりコソプトは点眼時の「刺激感」のスコアがアゾルガよりも有意に高い結果となった．これはコソプトのpHは5.5.5.812）と涙液よりもやや酸性であるが，アゾルガのpHは6.7.7.713）と中性寄りであるためであると思われる．一方，アゾルガは点眼時の霧視が問題になるとされている10,11）．今回，直接の評価項目に「霧視」がなかったが，自由回答形式で「コソプトをよい」とした理由に「霧視がないこと」をあげているものが多くみられた．「どちらがより好ましいか」に対する回答については，興味深いことにアゾルガに切り替えた時点でのアンケートで「アゾルガが好ましい」と答えた14例のうち，2カ月点眼を継続した時点でも「アゾルガが好ましい」と答えたものはわずか1例に減少した．それに対して最初のアンケートで「コソプトが好ましい」と答えた13例は2カ月後も全例が同様に「コソプトが好ましい」と答えていた．過去の報告をみるとVoldら14），Rossiら15）はさし心地に対する患者評価をスコア化し比較した結果，アゾルガの満足度が有意に高かったとしている．しかし，これらの報告では評価の対象項目に「霧視」が含まれておらず，アゾルガの副作用に対する評価が十分でない可能性がある．Lanzlら16）はコソプトからアゾルガに切り替えた2,937名のうち「アゾルガがよい」としたものは82％，「コソプトがよい」としたものは8.8％であったと報告している．この報告では切り替え理由の過半数が「コソプトに対するintoleranceのため」であった．今回の検討での対象はコソプト点眼を2カ月以上継続可能であった症例に限定されていた．そのため，もともとコソプトの刺激感に耐えられなかった症例は含まれておらず，Lanzlらの報告とは対象となった症例の背景に違いがあると考えられる．またMundorfら11），およびAnaら17）は2日間両者を比較し，刺激感が少ないことからアゾルガがより好まれたと報告している．筆者らの報告はアゾルガ点眼を2カ月間継続した後に最終調査を行っており，観察期間が異なっている．以上，多くの報告でアゾルガがより好まれるとされており，今回とは食い違う結果となっている．この理由については第1に，上記のようなスタディデザインの違いがあげられる．第2に，過去の報告の対象にはアジア人種はほとんど含まれていないが，点眼に対する感受性は人種間で異なるため，これが結果の差に関与している可能性がある．第3に，アゾルガの点眼瓶はコソプトに比べてやや堅く，アゾルガは点眼液の粘稠性が高いため，滴下に若干力を要する．「コソプトを好ましい」とした理由に点眼操作のしやすさについてのコメントも多くみられたことから，点眼瓶の違いも結果に影響した可能性がある．（122）アゾルガの評価が2カ月間で大きく変化した理由として，点眼開始当初はいわゆる切り替え効果で患者本人のモチベーションが高く，霧視がそれほど問題とされなかった可能性があげられる．コソプトの刺激感は点眼を継続することにより慣れ，あまり問題とならなくなるといわれている18）がアゾルガの粘稠性，霧視の自覚は軽減せず，長期的には逆により意識されるようになる印象を受けた．実際に，切り替えてから4.26週までの期間で調査を行った報告では両者の使用感に差はなかった10）とされている．ブリンゾラミド点眼後の霧視の副作用については閉瞼のうえ涙.部の圧迫を行うこと，ウエットティッシュによる眼瞼の拭き取りを行うことによって軽減されることが報告されている19）．今回試験開始の際に全例に書面を渡したうえ，アゾルガ点眼後に生じる霧視と眼瞼が白くなる点について説明を行い，涙.部圧迫，拭き取りについて十分に指導を行った．にもかかわらず2カ月後には多くの症例で霧視に対する不満が生じていた．このなかには指導内容を忘れているケースもあり，自覚症状，不満の聞き取りとともに定期的に点眼指導を行ったほうがよいと思われた．今回の検討で，コソプト点眼を継続している症例に対してアゾルガへの切り替えを行った場合，長期の使用感において不満が生じる可能性があることがわかった．ただし，コソプトの刺激感が気になるという症例にアゾルガが明確に支持されたケースも存在した．自覚症状については個人による感受性の違いが大きく関与するため，各薬剤処方の前に副作用の可能性について説明を十分行い，患者の希望と薬剤の特性を考慮したうえで選択を行うのがよいと思われる．本稿の要旨は第25回日本緑内障学会にて発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）KassMA,HeuerDK,HigginbothamEJetal：Theocularhypertensiontreatmentstudy：arandomizedtrialdeterminesthattopicalocularhypotensivemedicationdelaysorpreventstheonsetofprimaryopen-angleglaucoma.ArchOphthalmol120：701-713,20022）DjafariF,LeskMR,Harasymowycz,PJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20093）YoshikawaK,KozakiJ,MaedaH：Efficacyandsafetyofbrinzolamide/timololfixedcombinationcomparedwithtimololinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：389-399,20144）NagayamaM,NakajimaT,OnoJ：Safetyandefficacyof（123）afixedversusunfixedbrinzolamide/timololcombinationinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：219-228,20145）北澤克明，新家眞，MK-0507A研究会：緑内障および高眼圧症患者を対象とした1％ドルゾラミド塩酸塩/0.5％チモロールマレイン酸塩の配合点眼液（MK-0507A）の第III相二重盲検比較試験．日眼会誌6：495-507,20116）NakajimaM,IwasakiN,AdachiM：PhaseIIIsafetyandefficacystudyoflong-termbrinzolamide/timololfixedcombinationinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：149-156,20147）磯辺美保，小泉一馬，辻智弘ほか：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合剤コソプト配合点眼液の特定使用成績調査．新薬と臨牀1：37-69,20148）SezginAB.,GuneyE,BozkurtKTetal：Thesafetyandefficacyofbrinzolamide1％/timolol0.5％fixedcombinationversusdorzolamide2％/timolol0.5％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher29：882-886,20139）ManniG,DenisP,ChewPetal：Thesafetyandefficacyofbrinzolamide1％/timolol0.5％fixedcombinationversusdorzolamide2％/timolol0.5％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma4：293-300,200910）GrahamAA,MathewR,SimonL：PatientperspectiveswhenswitchingfromCosoptR（dorzolamide-timolol）toAzargaTM（brinzolamide-timolol）forglaucomarequiringmultipledrugtherapy.ClinOphthalmol6：2059-2062,201211）MundorfTK,RauchmanSH,WilliamsRDetal：ApatientpreferencecomparisonofAzargaTM（brinzolamide/timololfixedcombination）vsCosoptR（dorzolamide/timololfixedcombination）inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol3：623-628,200812）コソプトR配合点眼液インタビューフォーム．201313）アゾルガR配合懸濁性点眼液医薬品インタビューフォーム．201314）VoldSD,EvansRM,StewartRHetal：Aone-weekcomfortstudyofBID-dosedbrinzolamide1％/timolol0.5％ophthalmicsuspensionfixedcombinationcomparedtoBID-doseddorzolamide2％/timolol0.5％ophthalmicsolutioninpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.JOculPharmacolTher24：601-605,200815）RossiGC,TinelliC,PasinettiGMetal：Signsandsymptomsofocularsurfacestatusinglaucomapatientsswitchedfromtimolol0.5％tobrinzolamide1％/timolol0.5％fixedcombination：a6-monthefficacyandtolerability,multicenter,open-labelprospectivestudy.ExpertOpinPharmacother12：685-690,201116）LanzlI,RaberT：Efficacyandtolerabilityofthefixedcombinationofbrinzolamide1％andtimolol0.5％indailypractice.ClinOphthalmol5：291-298,201117）AnaS,JuanS,EmilioRSJetal：Preferenceforafixedcombinationofbrinzolamide/timololversusdorzolamide/timololamongpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol7：357-362,2013あたらしい眼科Vol.32，No.6，201588718）StewartWC,DayDG,StewartJAetal：Short-termocu-19）亀井裕子，山田はづき，吉原文ほか：1％ブリンゾラミドlartolerabilityofdorzolamide2％andbrinzolamide1％点眼液点眼後の霧視に影響する要因．あたらしい眼科7：vsplaceboinprimaryopen-angleglaucomaandocular1007-1012,2012hypertensionsubjects.Eye9：905-910,2004＊＊＊888あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015（124）

《原著》あたらしい眼科32（6）：871.875，2015c眼疲労を訴えるドライアイ患者に対するジクアス点眼液3％の有効性吉田紳一郎藤原慎太郎松本佳浩石川功吉田眼科病院EffectofDiquafosolSodiumOphthalmicSolutioninDryEyePatientswithEyeFatigueasthePrimarySubjectiveSymptomShinichiroYoshida,ShintaroFujiwara,YoshihiroMatsumotoandIsaoIshikawaYoshidaEyeHospitalドライアイは，自覚症状として目の疲れを生じる眼表面の慢性疾患である．眼疲労を主訴とするドライアイ患者に対して，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（HA）にジクアホソルナトリウム点眼液（DQS）またはシアノコバラミン点眼液（SCB）を併用したときの，自覚症状および他覚所見の改善効果について比較検討した．角結膜染色スコア，涙液層破壊時間（BUT）および自覚症状について，治療前および治療4週目を比較した．両群とも角結膜上皮障害は治療前に比較して有意に改善したが，DQS併用群のみBUTが有意に延長した．「目の疲れ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごろごろする」「目の痛み」は，両群とも治療前に比較して治療4週後に有意に改善した．「目の乾き」は，DQS併用群がSCB併用群に比較して有意に改善した．以上，DQSとHAの併用は眼疲労感を主訴とするドライアイ患者の治療に有用と考えられた．Dryeyeisachronicdiseaseofthetearfilmandocularsurface,anditsprimarysubjectivesymptomincludeseyefatigue.Weinvestigatedtheeffectsofthecombinationofdiquafosolsodium（DQS）andsodiumhyaluronate（HA）eyedropscomparedtotheeffectsofthecombinationofcyanocobalamin（SBC）eyedropsandHAforthetreatmentofdryeyepatientswitheyefatigue.Theocularsurfacevitalstainingscore,tear-filmbreak-uptime（TBUT）,andsubjectivesymptomsscorewerecomparedatbaselineandat4-weeksposttreatment.InboththeDQSandtheSCBtreatmentgroups,thestainingscorewassignificantlyimproved,butonlytheDQStreatmentsignificantlyextendedTBUT.Somesubjectivesymptoms,includingeyefatigue,wereamelioratedinbothtreatmentgroups.TheDQStreatmentsignificantlyimprovedthesensationofdrynessincomparisontoSCB.Thus,thecombinationofDQSandHAwasfoundusefulforthetreatmentofdryeyepatientswitheyefatigue.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（6）：871.875,2015〕Keywords：ドライアイ，ジクアホソルナトリウム点眼液，眼疲労．dryeye,diquafosolsodiumophthalmicsolution,eyefatigue.はじめにドライアイは，「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されており1），日常の診療においても，さまざまな不定愁訴をもつドライアイ患者に遭遇する．近年，パソコンやスマートフォンの急速な普及により，われわれはvideodisplayterminal（VDT）作業を行うような環境のなかで生活するようになったが，長時間のVDT作業は目の疲れを誘発する．不定愁訴のなかでも，「目の乾き」を訴える患者以上に「目の疲れ」を訴える患者が多く散見され2），ドライアイと眼疲労感には密接な関係が考えられる．一般的に調節性眼精疲労の治療ではシアノコバラミン点眼液（SCB：サンコバR点眼液0.02％）が用いられているが，眼精疲労でSCBを処方される患者を対象とした調査において，85％以上がドライアイ確定例またはドライアイ疑い例であったとする報告もある3）．したがって，眼精疲労の改善もさることながら，同時〔別刷請求先〕吉田紳一郎：〒041-0851北海道函館市本通2丁目31-8吉田眼科病院Reprintrequests：ShinichiroYoshida,M.D.,Ph.D.,YoshidaEyeHospital,2-31-8Hondori,HakodateCity,Hokkaido041-0851,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（107）871に目の疲れを訴える患者に対しては，原因となるドライアイの適切な診断および治療が非常に重要であり，他覚所見に加えて自覚症状の改善が不可欠な要素となる．2010年12月に発売されたジクアスR点眼液3％（DQS）は，水分およびムチンの分泌を促進することにより，ドライアイの病態形成におけるコアメカニズムである，涙液の不安定化と角結膜上皮障害の間の悪循環を涙液側から改善するドライアイ治療点眼液である4）．その結果，ドライアイにより生じた角結膜上皮障害およびさまざまな自覚症状を改善する5,6）．今回，眼疲労感を主訴として来院したドライアイ患者に対して，ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（HA：ヒアレインR点眼液0.1％）にDQSまたはSCBを併用したときの，自覚症状および他覚所見の改善効果について比較検討した．I対象および方法1.対象2012年7月.2013年9月に吉田眼科病院を受診し，「ドライアイ診断基準」（ドライアイ研究会，2006年）に準じたドライアイの自覚症状があるドライアイ確定例または疑い例で，眼疲労を主訴としたドライアイ患者45例に対して，HA（1日4回点眼）にDQS（1日6回点眼）またはSCB（1日4回点眼）を併用して治療を行った．なお，併用するときの2剤の点眼間隔は5分としたが，順序に関してはとくに指示しなかった．エントリーした45例のうち，治療開始4週後に受診し，データ解析が可能であった39例39眼（男性2例，女性37例）を解析した．なお，解析対象眼はフルオレセイン染色による角結膜上皮染色スコアが高い眼を評価対象眼とし，スコアが両眼同じ場合は右眼を評価対象眼とした．2.方法治療前および治療4週後における自覚症状および他覚所見について，群間比較および群内比較を行った．自覚症状として，目の疲れ，目の乾き，目の不快感，目がゴロゴロする，目の痛み，物がかすんで見える，光をまぶしく感じる，目のかゆみ，目が重たい感じがする，目やにが出る，涙がでる，目が赤くなる，の12項を4段階（0：症状なし，1：少し辛い，2：辛い，3：とても辛い）で評価した．他覚所見としては，フローレス眼検査用試験紙を用いて最少量のフルオレセインを点入後，涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）を測定した．また，2006年ドライアイ研究会の診断基準1）に基づき角結膜上皮染色スコア（0.3段階：9点満点）を評価した．3.統計解析BUTの治療前と治療4週後の比較には対応のあるt検定を，また，HAとDQSの併用群（DQS群）およびHAとSCBの併用群（SCB群）の比較は，平均変化量（4週目の値.治療前の値）を用いてt検定を行った．自覚症状スコアおよび角結膜上皮障害スコアの治療前と治療4週後の比較には，Wilcoxon1標本検定を，DQS群とSCB群の比較は，平均変化量を用いてWilcoxon2標本検定を行った．検定の有意水準は両側5％（p＜0.05）とした．II結果1.対象および背景因子解析対象39例の背景因子を表1に示す．DQS群およびSCB群の間で，性別，年齢，コンタクトレンズ装用の有無およびVDT作業時間に差は認められなかった．2.有効性および安全性の比較他覚所見において，BUTについてDQS群は，治療前3.8±1.5秒から治療4週後5.7±2.4秒と有意な改善を示したが（p＝0.0001），SCB群ではそれぞれ3.8±1.2秒から4.6±1.8秒と有意な改善は認められなかった（p＝0.0542）（表2）．BUTの変化量に関しては2群間に有意な差はなかった（p＝0.0576）．角結膜上皮染色スコアは，DQS群およびSCB群ともに治療前に比較して治療4週後に有意な改善を認めた（それぞれp＝0.0065およびp＝0.0078）．変化量について2群間に差はなかった（p＝0.5792）（表3）．自覚症状スコアの結果を表4に示す．自覚症状の合計スコアは，DQS群，SCB群ともに，治療前に比較して治療4週表1解析対象患者の背景因子HA＋DQS群（n＝21）HA＋SCB群（n＝19）p値性別女性男性1921800.4899a年齢（歳）51.3±17.656.2±14.10.3412b有20CL装用無19180.1100aVDT作業時間（時間）4.2±3.03.9±3.50.7808ba：Fisherの直接確立法，b：t検定．872あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015（108）表2BUTの変化の比較治療開始前治療4週間後平均変化量群内比較a）群間比較b）HA＋DQS群3.8±1.5（秒）5.7±2.4（秒）1.9±1.8（秒）p＝0.0001HA＋SCB群3.8±1.2（秒）4.6±1.8（秒）0.9±1.7（秒）p＝0.0542p＝0.0576値は平均値±SDを示す．a）：対応のあるt検定，b）：t検定．表3角結膜上皮染色スコアの変化の比較治療開始前治療4週間後平均変化量群内比較a）群間比較b）HA＋DQS群2.7±1.11.7±1.4.1.0±1.4p＝0.0065p＝0.5792HA＋SCB群2.7±1.91.8±2.2.0.9±1.3p＝0.0078値は平均値±SDを示す．a）：Wilcoxonの1標本検定，b）：Wilcoxonの2標本検定．表4自覚症状スコアの比較項目群治療前4週後変化量群内比較1）群間比較2）HA＋DQS1.4±0.90.4±0.5.1.0±0.9p＝0.0001目の疲れHA＋SCB1.3±0.80.6±0.6.0.8±0.8p＝0.0027p＝0.6830HA＋DQS2.0±0.90.9±0.9.1.1±1.0p＝0.0003目の乾きHA＋SCB1.2±0.90.7±0.8.0.4±0.7p＝0.0352p＝0.0370HA＋DQS1.5±0.70.7±0.7.0.9±1.0p＝0.0017目の不快感HA＋SCB1.4±1.00.6±0.9.0.8±0.9p＝0.0039p＝0.8942HA＋DQS1.1±0.90.6±0.7.0.5±0.9p＝0.0278目がゴロゴロするHA＋SCB1.3±0.90.4±0.8.0.9±0.6p＝0.0001p＝0.0662HA＋DQS1.1±0.80.3±0.6.0.8±0.9p＝0.0020目の痛みHA＋SCB1.3±0.80.6±0.7.0.8±0.9p＝0.0020p＝0.6756HA＋DQS0.8±1.00.6±0.8.0.2±0.9p＝0.3984物がかすんで見えるHA＋SCB0.8±0.90.6±0.9.0.3±0.8p＝0.2344p＝0.4664HA＋DQS0.9±0.80.7±0.9.0.2±0.7p＝0.3438光をまぶしく感じるHA＋SCB0.8±0.80.4±0.6.0.3±0.6p＝0.0625p＝0.3546HA＋DQS0.3±0.70.4±0.70.1±0.5p＝0.6875目のかゆみHA＋SCB0.7±0.80.3±0.5.0.4±0.6p＝0.0313p＝0.0161HA＋DQS0.8±0.90.3±0.5.0.5±0.8p＝0.0156目が重たい感じがするHA＋SCB0.7±0.70.4±0.6.0.3±0.8p＝0.1484p＝0.7556HA＋DQS0.4±0.80.5±0.70.1±0.6p＝1.0000目やにが出るHA＋SCB0.3±0.50.2±0.4.0.2±0.4p＝0.2500p＝0.2103HA＋DQS0.2±0.50.3±0.60.1±0.7p＝1.0000涙が出るHA＋SCB0.2±0.40.1±0.3.0.1±0.2p＝1.0000p＝0.7201HA＋DQS0.6±0.90.3±0.7.0.3±0.8p＝0.1719目が赤くなるHA＋SCB0.7±0.80.3±0.6.0.3±0.6p＝0.0625p＝0.7610HA＋DQS11.2±4.26.0±5.6.5.3±6.2p＝0.0009自覚症状合計HA＋SCB10.7±5.75.1±5.6.5.7±3.9p＝0.0001p＝0.8321値は平均値±SDを示す．1）：Wilcoxonの1標本検定，2）：Wilcoxonの2標本検定．（109）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015873後有意に改善し（それぞれp＝0.0009およびp＝0.0001），そドライアイにおいて，涙液の安定性を高めることにより実用の変化量に有意な差はなかった（p＝0.8321）．各自覚症状を視力および高次収差を改善することが報告されており12,13），見てみると，「目の疲れ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごこの涙液安定性の効果が，目の疲れに関する自覚症状を軽減ろごろする」「目の痛み」に関して，両群とも治療前に比較したものと考えられた．して治療4週後に有意に改善した．また，「目の乾き」に関本研究では，角結膜障害スコアの改善においてSCB群おしては，DQS群がSCB群に比較して有意に改善する効果をよびDQS群ともに治療前に比して有意な改善を認め，両群示した（p＝0.0370）．さらに，「目が重たい感じがする」は間に顕著な差は認めなかった．この理由として，治療前の角DQS群でのみ治療前に比較して治療4週後に有意に改善し結膜上皮障害スコアの平均が2.7と比較的軽症のドライアイた．一方，「目のかゆみ」に関してはSCB群でのみ治療前に患者がエントリーされていたこと，およびHAが併用薬と比較して有意に改善し，DQS群と比較しても有意差が認めして投与されていたことで，SCB併用群とDQS併用群の間られた（p＝0.0161）．で上皮障害スコアの改善に顕著な差が認められなかったこと副作用は，試験を通じて認められなかった．が考えられる．そのような条件においてもDQS群ではSCBIII考按群よりもBUTでみられた涙液安定性を高める作用を示す傾向が認められた．このことは，DQSの水分分泌9）およびム本研究では眼疲労感を伴うドライアイに対してDQSはチン分泌作用13）が涙液層の安定化を改善していることを示HAとの併用ではあるが，治療効果が高いことが明らかになすものである．った．自覚症状軽減に効果のあった項目としては「目の疲本研究の限界として，つぎの2点があげられる．DQSのれ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごろごろする」「目の痛水分分泌促進作用は点眼30分まで持続することが報告されみ」といったもので，これらの症状が強いドライアイでは，ており9），他覚所見の診察直前に点眼した患者が含まれる場そうした併用治療は効果が高いということになる．「目の乾合には，その影響が反映される可能性が考えられた．データき」以外の症状では，SCBとの併用でも自覚症状の改善がの標準偏差値をみる限り大きく外れた値はなかったことから有意にみられているが，「目の乾き」についてはDQSとのそのような患者は含まれていないと推測されるが，プロトコ併用のほうが著明に高い効果を示しており，乾きの強い症例ールに規定していないため本研究の限界として否定できないにはHAにDQSを併用する治療に優位性があるといえる．ものである．また，DQS併用群とSCB併用群では点眼回数SCBは調節性眼精疲労患者の反復測定時の調節時間，緊が異なり，その影響が結果に反映されている可能性は考えら張・弛緩運動の改善傾向がみられ，微動調節運動において有れる．本研究では対象がドライアイ患者であるので，点眼回意の改善する作用をもつ点眼液である8）．一方，DQSは水分数の多さが治療効果に繋がっていないことを証明することはおよび分泌型ムチンを分泌促進することにより，涙液層を安今後の課題としてあげられる．定にして間接的に目の疲れをはじめとする自覚症状を改善す以上，DQSは眼疲労感を主訴とするドライアイ患者におる．DQSの水分分泌促進作用は点眼後30分継続することがいて，HAとの併用により自覚症状および他覚所見を有意に報告されており9），この効果がSCB群に比較して目の乾き改善し，ドライアイ治療に有用な薬剤と考えられた．を有意に改善する結果に繋がっていると考えられた．DQSはHAに抵抗するドライアイに対しても併用することで改善効果が報告10）されており，SCBにDQSまたはHAの併用利益相反：利益相反公表基準に該当なしを比較するほうが興味深い結果が出たのではないかと予想され，今後の検討課題としたい．文献DQSとHAの併用投与は，涙液層の安定性を高めるとと1）島﨑潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基もに「目の疲れ」をはじめとする自覚症状を改善した．ドラ準．あたらしい眼科24：181-184,2007イアイでは，通常の視力検査において1.0のような良好な視2）引地泰一，吉田晃敏，福井康夫ほか：厳しい診断基準とゆ力が得られる患者においても，1分間の連続視力を測定するるい診断基準のドライアイについての多施設共同研究．臨実用視力では顕著な視力低下が認められている11）．これは，眼48：1621-1625,19943）五十嵐勉，大塚千明，矢口千恵美ほか：シアノコバラミ角膜上の涙液層が不安定な状態で短時間において涙液層が破ンの処方例におけるドライ頻度．眼紀50：601-603,1999綻するために，光学面に不整が生じてピントが合わなくなる4）NakamuraM,ImanakaT,SakamotoA：Diquafosolophためと考えられている．このようにピント調節を常時必要とthalmicsolutionfordryeyetreatment.AdvTher29：する状態の継続は毛様体筋への負荷を大きくするため，「目579-589,20125）TakamuraE,TsubotaK,WatanabeHetal：Aranの疲れ」といった自覚症状を生じると推察される．DQSは874あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015（110）domised,double-maskedcomparisonstudyofdiquafosolversussodiumhyaluronateophthalmicsolutionsindryeyepatients.BrJOphthalmol96：1310-1315,20126）山口昌彦，坪田一男，渡辺仁ほか：3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科29：527-535,20127）UchinoM,YokoiN,UchinoYetal：Prevalenceofdryeyediseaseanditsriskfactorsinvisualdisplayterminalusers：theOsakastudy.AmJOphthalmol156：759-766,8）鈴村明弘：VitaminB12点眼剤による眼精疲労患者の調節機能，特にPEAGの動向．眼紀28：340-354,19779）YokoiN,KatoH,KinoshitaS：Facilitationoftearfluidsecretionby3％diquafosolophthalmicsolutioninnormalhumaneyes.AmJOphthalmol157：85-92,201410）KamiyaK,NakanishiM,IshiiRetal：Clinicalevaluationoftheadditiveeffectofdiquafosoltetrasodiumonsodiumhyaluronatemonotherapyinpatientswithdryeyesyndrome：aprospective,randomized,multicenterstudy.Eye26：1363-1368,201211）海道美奈子：ドライアイにおける視機能異常．あたらしい眼科29：309-314,201212）KaidoM,UchinoM,KojimaTetal：Effectsofdiquafosoltetrasodiumadministrationonvisualfunctioninshortbreak-uptimedryeye.JOculPharmacolTher29：595603,201313）KohS,MaedaN,IkedaCetal：Effectofdiquafosolophthalmicsolutionontheopticalqualityoftheeyesinpatientswithaqueous-deficientdryeye.ActaOphthalmol92：e671-675,201414）堀裕一：ドライアイに対する眼表面の層別診断・層別治療-4）ムチン層．眼科55：1251-1256,2013＊＊＊（111）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015875

《第51回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科32（6）：865.869，2015c専用リーダーを用いた新しいアデノウイルス迅速診断法の臨床評価中川尚＊1宮田和典＊2木村泰朗＊3箕田宏＊4大橋秀行＊5栗田正幸＊6中村聡＊7弓狩健一＊8金子久俊＊9松本治恵＊10加藤陽子＊11平山優子＊12前野淳子＊13秦野寛＊14＊1徳島診療所＊2宮田眼科病院＊3上野眼科＊4とだ眼科＊5大橋眼科＊6くりた眼科クリニック＊7吉野町眼科＊8弓狩眼科医院＊9ほばら眼科＊10松本眼科＊11あおと眼科＊12平山眼科クリニック＊13前野眼科＊14ルミネはたの眼科ClinicalEvaluationofaRapidDiagnosticKitforAdenoviruswithaDedicatedDigitalReaderHisashiNakagawa1）,KazunoriMiyata2）,TairouKimura3）,HiroshiMinoda4）,HideyukiOhashi5）,MasayukiKurita6）,SatoshiNakamura7）,KenichiYukari8）,HisatoshiKaneko9）,HarueMatsumoto10）,YokoKato11）,YukoHirayama12）,AtsukoMaeno13）andHiroshiHatano14）1）TokushimaEyeClinic,2）MiyataEyeHospital,3）UenoEyeClinic,4）TodaEyeClinic,5）OhashiEyeClinic,6）KuritaEyeClinic,7）YoshinochoEyeClinic,8）YukariEyeClinic,9）HobaraEyeClinic,10）MatsumotoEyeClinic,11）AotoEyeClinic,12）HirayamaEyeClinic,13）MaenoEyeClinic,14）HatanoEyeClinic目的：専用リーダーを用いて客観的に判定を行うアデノウイルス抗原迅速検出キット「BDベリターTMシステムAdeno」（以下，ベリター）の臨床評価を行った．対象および方法：全国14施設において，結膜炎症状で受診した計245例を対象に，ベリター，チェックAdまたはBDAdenoエグザマンTM（以下，エグザマン）による抗原検出を実施し，あわせてPCR（polymerasechainreaction）法によるアデノウイルス遺伝子の検出を行った．結果：ベリターとチェックAdとの全体一致率は96.0％（48/50），ベリターとエグザマンの全体一致率は93.1％（189/203）であった．PCR法を基準とした各キットの検出感度はベリターで75.9％（63/83），チェックAdで78.6％（11/14），エグザマンで75.4％（52/69）であった．ベリターにおいて目視で陰性，リーダーで陽性と判定された5例中4例はPCR法にて陽性であった．結論：ベリターは既存2製品と同等の性能があると考えられた．また，専用リーダーにより結果を客観的に判定できる利点があると考えられた．Inthisstudy,weconductedaclinicalevaluationofthe“BDVeritorTMSystemAdeno”（Becton,DickinsonandCompany,FranklinLakes,NJ）,anewlydevelopedrapiddiagnostickitforadenoviruswithadedicateddigitalreader.Threerapiddiagnostickits,BDVeritorTM,BDCheckAd,andBDAdenoExaman,werecomparedusingconjunctivalscrapingspecimensobtainedfrom245patientswithconjunctivalsymptomsat14hospitalsandeyeclinics.Polymerasechainreaction（PCR）fordetectionofadenoviruswasalsoconducted.ThetotalagreementrateforBDVeritorTMandBDCheckAd,andBDVeritorTMandBDAdenoExamanwere96.0％（48/50）and93.1％（189/203）,respectively.SensitivitybasedonPCRforBDVeritorTM,BDCheckAd,andBDAdenoExamanwere75.9％（63/83）,78.6％（11/14）,and75.4％（52/69）,respectively.FivenegativeresultsbyvisualjudgmentweredeterminedpositivebytheBDVeritorTMdedicateddigitalreader.FourofthosewerefoundtobepositivebyPCR.Thefindingsofthisstudysuggestthatintheclinicalsetting,theaccuracyoftheBDVeritorTMSystemAdenoisequivalenttothatoftwocurrentlymarketeddiagnostickits,yethastheadvantageofprovidingtheabilitytomakeanobjectivejudgmentbyuseofadedicateddigitalreader.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（6）：865.869,2015〕〔別刷請求先〕中川尚：〒189-0024東京都東村山市富士見町1-2-14徳島診療所Reprintrequests：HisashiNakagawa,M.D.,TokushimaEyeClinic,1-2-14Fujimi-cho,Higashimurayama-shi,Tokyo189-0024,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（101）865Keywords：アデノウイルス結膜炎，イムノクロマト法，迅速診断キット，専用リーダー，客観的判定．adenoviralconjunctivitis,immunochromatography,rapiddiagnostictesting,dedicatedreader,objectiveresult.はじめに結膜炎を起こすウイルスにはアデノウイルス，エンテロウイルス，単純ヘルペスウイルスなどさまざまなものがあるが，なかでもアデノウイルスは伝染力が強く，ときに院内感染を引き起こすため，迅速な診断と対応が重要である1,2）．近年，イムノクロマト法を原理とするアデノウイルス抗原検出の迅速診断キットが次々と発売され，日常診療において汎用されている3.8）．これらのキットはテストプレート上に現れるテストラインを目視にて判定を行うものが主流であるが，ラインが薄い場合などその判定に苦慮する場合がある．今回，筆者らは，イムノクロマト法を原理とするテストプレートを専用のデンシトメトリー分析装置を用いて判定するBDベリターTMシステム（日本ベクトン・ディッキンソン〔株〕）を臨床評価する機会を得たので報告する．I対象および方法1.対象対象はアデノウイルス結膜炎を疑われた患者245例，271眼で，年齢は0.90歳，平均39歳であった．性別は男性116例，女性129例であった．2.方法a.迅速診断キット今回は，評価対象としたBDベリターTMシステムを既存の2つの抗原検出キットと比較検討した．BDベリターTMシステムは，イムノクロマト法を原理とするテストプレート「BDベリターTMシステムAdeno」（以下，ベリター）とテストラインを読み取る専用のデンシトメトリー分析装置「BDベリターTMシステムリーダー」（以下，専用リーダー）からなり，判定を目視ではなくリーダーによって客観的に行うシステムである（図1）．対照キットはチェックAd（大蔵製薬〔株〕）とBDAdenoエグザマンTM（以下，エグザマン，〔株〕タウンズ）で，いずれもイムノクロマト法を原理とし，目視にて判定を行う製品である．それぞれのキットの特徴を表1にまとめた．b.検体採取と抗原検出の実施検査の同意が得られた患者から，各診断キットに付属の専用綿棒を用いて結膜擦過物を採取した．検体の採取順および擦過回数は統一せず検者に任せた．検体採取後すぐにベリターおよびチェックAd，またはベリターおよびエグザマンの組み合わせで抗原検出を実施した．各迅速診断キットの実施方法は添付文書に従い，判定時間はベリターが10分，チェックAdおよびエグザマンは15分とした．ベリターの判定は，リーダーでの結果を用いた．c.PCR法PCR（polymerasechainreaction）法はチェックAdまたはエグザマンの抽出液の残液を用い，アデノウイルスDNA同定，ウイルスゲノムコピー数の半定量，および遺伝子系統解析による型判定を〔株〕LSIメディエンス（旧〔株〕三菱化学メディエンス）に委託した．図1専用リーダーによる判定（検査陽性例）表1評価したアデノウイルス迅速診断キットの特徴BDベリターTMシステムAdenoBDAdenoエグザマンTMチェックAd製造販売元測定原理標識物質判定時間判定方法採取用綿棒日本ベクトン・ディッキンソンイムノクロマト法金コロイド10分専用リーダーフロックドスワブタウンズイムノクロマト法白金.金コロイド3.15分目視コットンスワブ大蔵製薬イムノクロマト法金コロイド10.15分目視コットンスワブ866あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015（102）II結果対象の245例のうち検査未実施などの脱落例を除く228例，253眼を解析対象とした．ベリターは228例253眼，チェックAdは50例50眼，エグザマンは178例203眼が解析対象となった．検査病日は0.23日で，3病日以内が208眼（82％），7病日以内が244眼（96％）と，ほとんどが発病1週間以内の症例であった．1.ベリターとチェックAdの相関性ベリターとチェックAdの陽性一致率は100％（11/11），陰性一致率は94.9％（37/39），全体一致率は96.0％（48/50）で（表2）で，両者の結果に差はみられなかった．このうち，ベリター陽性でチェックAd陰性の2検体はPCR法でアデノウイルスDNAが検出された．2.ベリターとエグザマンの相関性ベリターとエグザマンの陽性一致率は84.9％（45/53），陰性一致率は96.0％（144/150），全体一致率は93.1％（189/203）で（表3），両者の結果に差はみられなかった．このうち，ベリター陽性でエグザマン陰性の6検体中5検体，およびベリター陰性でエグザマン陽性の8検体中7検体はPCR法でアデノウイルスDNAが検出された．すなわち，キットで陽性を示したがPCRが陰性を示したものが2検体表2ベリターとチェックAdとの相関性チェックAd＋.Total＋11213ベリター.03737Total113950（ベリターはリーダーによる判定）陽性一致率：100％（11/11），95％CI［71.5％，100％］陰性一致率：94.9％（37/39），95％CI［82.7％，99.4％］全体一致率：96.0％（48/50），95％CI［86.3％，99.5％］p＝0.500（McNemar’stest）あった（ベリター1検体，エグザマン1検体）．3.PCR法を基準とした各診断キットの感度および特異度PCR法を基準とした各キットの感度および特異度は，ベリターで75.9％（63/83）および99.4％（169/170），チェックAdで78.6％（11/14）および100％（36/36），エグザマンで75.4％（52/69）および99.3％（133/134）であった（表4）．また，ウイルスゲノムコピー数が1.0×104copies/ml以下において迅速診断キットの陽性率が低く，感度は40％未満であった．4.アデノウイルス血清型と各診断キットの検出感度PCR法によるアデノウイルス血清型と各診断キットの検出感度を表5に示した．検体数の少ない血清型もあり，血清型による検出感度の差については明らかなことはわからなかった．D種の型同定不能（notidentified），E種の4型におけるウイルス半定量値は他と比較して1.2管低い値（D種の型同定不能：4.0×105copies/ml，E種4型：9.2×104copies/ml）であり，これらでは迅速診断キットの陽性率が低い傾向が認められた．5.ベリターにおける目視と専用リーダーによる判定結果の比較ベリターの目視と専用リーダーの判定結果は全体で96.8％の一致率であった．目視により陰性と判断されたが，専用表3ベリターとエグザマンとの相関性エグザマン＋.Total＋45651.8144152Totalベリター53150203（ベリターはリーダーによる判定）陽性一致率：84.9％（45/53），95％CI［72.4％，93.3％］陰性一致率：96.0％（144/150），95％CI［91.5％，98.5％］全体一致率：93.1％（189/203），95％CI［88.7％，96.2％］p＝0.791（McNemar’stest）表4PCR法を基準とした各迅速診断キットの感度および特異度PCR抗原検出キット（copies/ml）ベリターチェックAdエグザマン感度1.0×107≦97.2％（35/36）100％（8/8）96.4％（27/28）1.0×10668.4％（13/19）60.0％（3/5）85.7％（12/14）1.0×10573.3％（11/15）0.0％（0/1）78.6％（11/14）1.0×10437.5％（3/8）NoData25.0％（2/8）1.0×10333.3％（1/3）NoData0.0％（0/3）1.0×1020.0％（0/2）NoData0.0％（0/2）Total75.9％（63/83）78.6％（11/14）75.4％（52/69）特異度99.4％（169/170）100％（36/36）99.3％（133/134）（103）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015867表5アデノウイルス血清型と各迅速診断キットの陽性率種型copies/ml＊ベリターチェックAdエグザマンB31.2×10788.9％（16/18）66.7％（2/3）86.7％（13/15）NI†5.8×10650.0％（1/2）NoData100％（2/2）C23.1×1030.0％（0/1）NoData0.0％（0/1）D83.6×107100％（4/4）NoData100％（4/4）19A1.6×107100％（2/2）NoData100％（2/2）37/533.4×10678.9％（15/19）80.0％（4/5）71.4％（10/14）542.3×10785.7％（6/7）NoData100％（7/7）NI†4.0×10561.1％（11/18）100％（4/4）64.3％（9/14）E49.2×10466.7％（8/12）50.0％（1/2）50.0％（5/10）＊平均値，†notidentified（同定不能）表6ベリターの目視と専用リーダーによる判定結果の比較目視＋.Total＋59564リーダー.3185188Total62190252陽性一致率：95.2％（59/62）陰性一致率：97.4％（185/190）全体一致率：96.8％（244/252）リーダーにより陽性と判定された例が5件あった（表6）．このうち4件はPCR法にてアデノウイルスDNAが検出されたが1例は陰性であった．また，逆に目視にて陽性と判断されながら専用リーダーにより陰性と判定された例が3件あった（表6）．これら3件はすべてPCR法にてアデノウイルスDNAが検出された．III考察今回，専用リーダーを用いて客観的に判定を行う迅速診断キット「BDベリターTMシステム」の評価を行った．ベリターと対照2製品との結果の一致率は比較的高く，感度，特異度も対照2製品と同等の結果であり，従来のキットとほぼ同等の性能を有するものと考えられた．しかし，ベリターとエグザマンでは結果の不一致が7％程度にみられ，とくに陽性一致率が85％程度と低値を示した．そのもっとも大きな要因は検体採取の方法と思われる．今回は2つのキットのために2回の結膜擦過を行い，それぞれの抽出液を用いて検査を行った．採取の順番は決めずに，採取器具もキットに付属のもの（綿棒あるいはフロックドスワブ）を用いたため統一されていない．結膜という面積の小さな感染部位では，十分量の検体を複数回採取するのはむずかしいと予想され，検体量の差が結果の差に反映し，不一致例が増えたものと考えられる．また，検者の擦過手技の適否も検体量を左右する要因の868あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015一つと考えられる．正確にキットの性能を比較するためには，同一の試料を用いて検査を行うのが理想であろう．今回の検討では，PCR法によるウイルス検出をベリター抽出液からではなく，対照キットのチェックAdあるいはエグザマンの抽出液を試料として行った．同時期に連続して採取した試料中には同程度のウイルスが含まれているという前提で今回の解析を行ったが，前述したように一部では抽出液中のウイルス量に差があった可能性もあり，ベリターの感度・特異度を正確に評価できていない可能性は否定できない．イムノクロマト法のアデノウイルス抗原検出キットは，特異性が高く偽陽性がないことが一つの特徴であるが，今回の研究ではPCR陰性でキット陽性，すなわち「偽陽性」と考えられる検体が2検体（ベリター陽性1検体，エグザマン陽性1検体）あった．ベリターの試料から直接PCR法を行っていないため，ベリター陽性検体が「偽陽性」か否かの判断はむずかしく，PCR用試料のエグザマン抽出液中のウイルス量が少なかったためPCRが陰性になった可能性もある．エグザマンの偽陽性については，目視判定の誤り，試料の展開の問題などが考えられるが，明らかな原因はわからなかった．イムノクロマト法のキットは簡便で短時間で実施でき，アデノウイルス結膜炎の補助病因診断として欠かせない検査である9）．しかし，PCR法を基準とした感度は，今回検討したいずれのキットも80％に達せず十分とはいいがたい．ウイルス半定量の結果から，迅速診断キットが陽性を示すためには1.0×105copies/ml以上のウイルスDNA量が必要と考えられ，そのためには十分量の結膜擦過物を得ることが重要と考えられる．本製品の検体採取綿棒は植毛タイプのフロックドスワブであり，一般の綿棒と比べて検体採取量が多く，かつ抽出効率がよいことが示されているが10,11），今回の検討では陽性率に有意な差は認められず，患部の小さい結膜炎を対象とした場合にはその優位性が発揮されにくいのかもしれな（104）い．今回評価したベリターの最大の特色は，プレート上のテストラインを目視でなくリーダーで読み取って判定する点にある．一般にイムノクロマト法を原理とする迅速診断キットは，目視により判定を行うため簡便であるが主観的であり，ラインが非常に薄い場合など判定に苦慮することもある．山口ら12）は，テストラインの濃さと目視による判定結果のばらつきを検証し，個人差，とくに判定者の熟練度が目視判定に影響を与えることを示し，客観性のあるBDベリターTMシステムの有用性を示している．今回の検討でも，目視で陰性でリーダーで陽性と判定されたものが5件あり，これらは目視では判定のむずかしい極薄いテストラインをリーダーが読み取ったもので，その有用性を示すものと考えられる．しかし一方で，目視で陽性と判定されながらリーダーが陰性を示したものが3件あった．この3件中2件はメンブレン上の抽出液の展開が不均一で，金コロイドの赤紫色がメンブレン上に斑状になっていた．専用リーダーはバックグランドとなるメンブレンとテストラインの濃淡を利用して判定を行うため，不均一な展開により濃淡の差が正確に読み取れなかったものと推察された．テストプレートの検体滴下部に対し斜め方向または滴下部に沿わせながら抽出液を滴下した場合，展開が不均一になる場合があり，検体を垂直に滴下するなど滴下方法に注意が必要と考えられた．ベリターには検体採取効率のよい植毛タイプの採取綿棒が付属され，客観的に結果判定が行えるという他のキットにはない利点がある．判定に際して目視による結果も考慮すべき事例があり，これについては今後のさらなる検討や事例の蓄積が必要であるが，検体採取やイムノクロマトの結果判定に不慣れな場合でも，ベリターがそれを補ってくれる可能性があり，アデノウイルス結膜炎の迅速病因診断キットとして有用と考えられた．＜謝辞＞本研究の実施にあたり，試薬提供およびPCR検査実施にご協力いただいた日本ベクトン・ディッキンソン株式会社に深謝いたします．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）大野重昭，内尾英一，岡本茂樹ほか：ウイルス性結膜炎ガイドライン．日眼誌107：1-35,20032）中川尚：とことんわかる！ウイルス性結膜炎．眼科ケア13：74-78,20113）斉藤和香，内尾英一，青木功喜ほか：免疫クロマトグラフィー法によるアデノウイルス結膜炎の迅速診断．臨眼51：1073-1076,19974）竹内聡，中川尚，米本淳一ほか：高感度アデノウイルス結膜炎迅速診断キットの評価─アデノウイルス結膜炎迅速診断キット，キャピリアRアデノとアデノチェックの比較─．あたらしい眼科23：921-924,20065）清水英明，石丸陽子，藤本嗣人：白金─金コロイドイムノクロマトグラフ法を使用したアデノウイルス検査キットの有用性．感染症誌83：64-65,20096）北市伸義，明尾潔，熊埜御堂隆ほか：白金-金コロイド標識抗体を用いたアデノウイルス迅速診断検査キットの評価．医学のあゆみ237：210-214,20117）三田村敬子，清水英明，安倍隆ほか：新しいアデノウイルス抗原検出試薬クリアビューアデノの検討．医学と薬学67：131-136,20128）宮永嘉隆，中川尚，秦野寛ほか：新しいアデノウイルス迅速診断法「クイックナビ-アデノ」の臨床評価．あたらしい眼科29：659-663,20129）平田憲：眼科における感染対策．臨床と研究88：559562,201110）DaleyP,CastricianoS,CherneskyMetal：Comparisonoffllockedandrayonswabsforcollectionofrespiratoryepithelialcellsfromuninfectedvolunteersandsymptomaticpatients.JClinMicrobiol44：2265-2267,200611）藤本嗣人，榎本美貴，小長谷昌未ほか：フロックドスワブのアデノウイル検体採取での有用性．感染症誌83：398400,200912）山口育男，青山知枝，山本優ほか：イムノクロマト法インフルエンザウイルス抗原検出キットBDベリターシステムFluにおける機器判定の感度とその目視判定に対する優越性の検討．臨床微生物23：213-218,2013＊＊＊（105）あたらしい眼科Vol.32，No.6，2015869