あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科31（1）：123.132，2014c眼内レンズの偏芯が網膜像に与える影響不二門尚＊1雜賀誠＊2＊1大阪大学大学院医学系研究科・感覚機能形成学＊2㈱トプコン研究開発センターEffectofIntraocularLensCenteringErrorsonRetinalImageQualityTakashiFujikado1）andMakotoSaika2）1）DepartmentofAppliedVisualScience,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）R&DCenterofTopconCompany目的：眼内レンズ（IOL）の偏芯が網膜像に与える影響を調べること．方法：IOLを水中にて保持可能な模型眼を，角膜相当部の球面収差（SA）がヒト眼の角膜SAに相当する0.25μm（瞳孔径6mm）になるように作製した．IOLホルダには，偏芯（偏心＋傾斜）のないもの，偏心0.5mm，傾斜5.0°の3種類を用意し，＋20Dの球面IOL1種類，および非球面IOL3種類を設置し，波面収差・デフォーカスMTF（ModulationTransferFunction）・PSF（PointSpreadFunction）を測定し，Landolt環シミュレーションを実施した．結果：IOLの偏芯により発生したコマ収差量は，IOLの補正球面収差量にほぼ比例した量であった．Landolt環シミュレーションでは，球面収差により焦点深度が深くなり，コマ収差により網膜像の劣化が認められた．まとめ：IOLの球面収差補正量が多いほど，偏芯によるコマ収差の発生量が大きく，網膜像の劣化が起きやすいことが示唆された．一方，球面収差補正量の少ないIOLは，コマ収差の発生が少なく偏芯の影響をあまり受けないことがわかった．Weexaminedtheeffectofintraocularlens（IOL）shiftandtiltontheretinalimage,usingamodeleyewithcornealsphericalaberrationofthehumaneye.Centrationerrorwassetat0,shiftat0.5mmandtiltat5.0degrees.ExaminedIOLswere1sphericalIOLand3differentkindsofasphericalIOL,withapowerof20D.WithIOLshiftortilt,comaaberrationsincreasedalmostconcomitantlywiththecorrectedpowerofsphericalaberration；retinalimagesdegradedaccordingly.InIOLswithsmallcorrectionofsphericalaberration,depth-of-focuswaslargeandtheinfluenceofIOLshiftortiltontheretinalimagewasslight.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（1）：123.132,2014〕Keywords：眼内レンズ，偏芯，球面収差，コマ収差，模型眼．intraocularlens,centeringerrors,sphericalaberration,comaaberration,modeleye.はじめに白内障手術後の視機能を改善するため，球面収差量を減少させることを目的とした，非球面眼内レンズ（IOL）が臨床で使用されている．通常の球面IOLであればIOLの度数が大きくなるに従って球面収差量は増加するが，IOLの光学面を非球面化することで球面収差の補正量を制御することが可能となる．ヒト眼の高次収差は正常眼であれば球面収差が支配的である．全眼球収差は，角膜で発生する収差と水晶体で発生する収差に大きく分けられる．白内障手術では，水晶体を取り除いた後にIOLを挿入するので，水晶体で発生する収差をIOLの収差に置き換えることが可能となる．IOLの球面収差量を制御することで，全眼球収差量をコントロールし，より良い視機能を実現することが可能と考えられる．そのため，いくつかの補正量で設計された非球面IOLが利用可能となっている．1つ目のコンセプトは，全眼球の球面収差を補正しゼロにしてしまうものである．この場合，非常にコントラストのよい画像がピント位置で得られることになる．2つ目は，全眼球の球面収差を若者の球面収差である0.1μm（瞳孔径6mm）程度になるように補正するものである．3つ目は，IOLの球面収差量はほとんどゼロとして角膜の球面収差がそのまま全眼球収差とするものである．IOLの設計コンセプトとして球面収差の補正は重要である〔別刷請求先〕不二門尚：〒565-0871大阪府吹田市山田丘2-2大阪大学大学院医学系研究科・感覚機能形成学Reprintrequests：TakashiFujikado,DepartmentofAppliedVisualScience,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine,2-2Yamadaoka,Suita,Osaka565-0871,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（123）123球を評価するだけでは十分でない．特に，IOLの偏芯（偏心響を与えるのか評価することは重要である．ヒト眼でのIOLると，偏心は0.30±0.16（SD）mm，傾斜は2.62±1.14degの異なるIOLを模型眼に挿入し偏芯させて波面収差やMTFIOLの偏芯が網膜像に与える影響に差があるかどうかを評価することである．I方法る．絞りは，IOLの前に設置され，角膜上で6mmに対応する大きさとした（図1）．IOL眼の偏芯を測定した先行研究より，ホルダの偏芯量は平均＋2SD程度になるように，偏心0.5mm，傾斜5.0degの2種類に設定した．偏芯のないホルダと合わせて合計3種類のIOLホルダを用意した．偏心ホルダは，Y軸下方に0.5mm偏心しており，傾斜ホルダは，X軸に対して時計回りに5.0deg回転している．波面収差の測定では移動可能な眼底に対応する拡散版を用意し，波面の予備測定値から眼底を移動させて正視の状態にして波面を測定した．波面収差の測定は，Astonと共同開発した前方開放のハルれた2）．模型眼は円柱のホルダにて収差測定器に固定され，が，実際の網膜像を評価するためには，理想的な構成での眼と傾斜の総称）が，これら非球面IOLの性能にどのような影の偏芯についてすでに多くの研究がなされているが，平均す1）であると言われている．本研究の目的は，設計コンセプト（ModulationTransferFunction）などの光学特性を測定し，IOLの偏芯の影響を評価するために，模型眼の設計・製作を行った．模型眼の角膜に相当するレンズには光学ガラスSBSL7製で，40Dのパワーでヒト眼の角膜球面収差に対応する0.25μmの球面収差を持つように設計した．IOLは模型眼のホルダに固定され水中にて保持できるようになっていトマンシャック（Hartmann-Shack）（HS）収差測定器で行わ…..両者の軸が一致し偏芯が発生しないような状態で測定された．HS波面センサーにて，模型眼の高次波面収差を測定し，6mm径の6次のゼルニケ（Zernike）関数に展開した．Zernike関数の3.4次項を高次収差として検討した．測定は，それぞれのIOLに対して点像のきれいな画像を取得するために，IOLを取り外すことなしに3回行われ，点像の良い1枚の画像が解析に使用された．Zernike多項式とは，半径1の単位円の内部で定義された直交関数で，極座標系ではつぎのように定義された関数である．Zmn（r,q）＝RR|mn（m|r）cosmq；form.0n（r）sin|m|q；form＜0デフォーカスModulationTransferFunction（MTF），PointSpreadFunction（PSF）測定は，模型眼の眼底部を取124あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014角膜レンズ水図1IOL模型眼光学系と光路図IOLカバーガラスYXZり外した状態で測定装置MATRIXPLUS（株式会社ナノテックス）を用いて行った．物点位置に相当するピンホールから模型眼までの距離は50cm（2D）に固定され，眼底に相当する受光素子の位置を移動させながら点像（PSF）を撮影した．点像はフーリエ（Fourier）変換されMTFが計算された．最良像面は30本/mmでのMTF値が最大となる位置とし，0.15D（0.05mm）ステップで±1.5Dのデフォーカス測定を行った．点像の強度は収差やデフォーカスの状態によって大きく変化するため，PSF像の露光時間は中心強度がほぼ一定になるように調整した．ランドルト（Landolt）環シミュレーションは（株）Topcon開発のソフトを用いて行った．波面収差測定の結果から，3.4次のZernike係数を入力し，Strehl比の最も高い最良像面位置を求めた．その位置から±0.5Dに対応するZernikeのデフォーカス項（Z20）を入力し，デフォーカスした状態でのLandolt環を計算した．IOLは，すべてアクリル製の3ピースのものを用意した．＋20Dの球面IOL：Aと，非球面IOL：B，C，Dの4種類である．Bは，角膜収差を完全に補正するようにIOLの球面収差補正量は.0.27μmである．Cは，全眼球収差が若者と同じく0.1μm程度になるように，IOLの球面収差補正量は.0.17μmに設計されている．Dは球面収差補正量を.0.04μmとほぼ0.0に設計されているIOLである．測定は，これら4種類のIOLを3種類のホルダに固定し，波面収差，デフォーカスMTF・PSFの順に行い，再びホルダに固定し直して同様の測定を合計3回繰り返して行った．解析では，3回の測定値のうちで中央値となる測定を採用した．Landolt環シミュレーションはHS収差測定器で測定された高次収差から実施した．II結果偏芯のないホルダに入れた場合の波面収差を図2，デフォーカスMTFを図3，デフォーカスPSFを図4，Landolt環シミュレーションを図5に示す．Zernike係数はISO24157：2008のsingleindexで表記しており，Z7が縦コマ（124）A：球面IOL0.40.30.20.10Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14－0.1－0.2－0.3C：SA－0.170.30.20.10Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14－0.1－0.2－0.30.30.20.10－0.1－0.2－0.30.30.20.10－0.1－0.2－0.3Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14B：SA－0.27D：SA－0.04Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14図2偏芯のないホルダでのIOL模型眼の高次収差（瞳孔径6mm）A：球面，B：非球面（SA補正.0.27），C：非球面（SA補正.0.17），D：非球面（SA補正.0.04）．Z7は縦方向のコマ収差，Z12は球面収差を表す．全球面収差は，模型眼の球面収差とIOLの球面収差の和となっている．A：球面IOL806040200－4－3.5－3－2.5－2－1.5C：SA－0.1780604020－04－3.5－3－2.5－2－1.50.20.51.00.20.51.00.20.51.00.20.51.00.20.51.00.20.51.0B：SA－0.2780604020－1－0.50－04－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50D：SA－0.0480604020－1－0.50－04－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.500.20.51.00.20.51.0図3偏芯のないホルダでのIOL模型眼のデフォーカスMTF（瞳孔径6mm）横軸はデフォーカス量（D），縦軸はMTF値である．実線は縦方向，破線は横方向のMTF値である．太線，中太線，細線はそれぞれ小数視力0.2，0.5，1.0に対応する空間周波数におけるMTF値である．物面は2D位置に固定して測定した．補正した球面収差量が大きいIOLほどピークは高くなっているが，すそのは狭くなっている．項，Z12項が球面収差項である．図2において，球面収差項0.05，0.11，0.28μmとなった．デフォーカスMTF（図3）は，模型眼の角膜による収差0.25μmであるために各IOLは，横軸にデフォーカス量（D），縦軸はMTF値のグラフでの補正量に応じて，A，B，C，DのIOLでそれぞれ0.36，あり，実線は縦方向，破線は横方向のMTF値である．太線，（125）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014125A：球面IOLB：SA－0.27C：SA－0.17－3.0D－3.0D－3.0D－2.0D－2.0D－2.0D－1.0D－1.0D－1.0DD：SA－0.04－3.0D－2.0DA：球面IOLB：SA－0.27－1.0D－1.5D－2.0D－2.5DC：SA－0.17D：SA－0.04－1.5D－2.0D－2.5D図4偏芯のないホルダでのIOL模型眼のデフォーカスPSF（瞳孔径6mm）ピント位置を.2.0Dとして±1.0DでのPSFを測定した．収差やデフォーカスによって強度が変化するため中心強度が等しくなるように露光時間を調整した．ピント位置での像に違いはないが，補正した球面収差量が大きいIOLほどデフォーカス像は大きくなっている．図5図2の高次収差に対応するLandolt環シミュレーション（瞳孔径6mm）Strehl比の最も高い位置を最良像面として.2.0Dの位置とした．その位置から±0.5Dに対応するZernikeのデフォーカス項（Z20）を入力しデフォーカス像を計算した．ピント位置では補正した球面収差量の大きなIOLによるLandolt環像がはっきりとしているが，デフォーカス位置では補正球面収差量の小さなIOLによる像のほうが認識可能である．20/10020/4020/2020/10020/4020/20126あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014（126）0.20.51.02.00.51.00.20.51.00.20.51.00.20.51.00.20.51.0Z7D：SA－0.04Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14A：球面IOL0.3B：SA－0.270.40.30.20.20.10.100－0.1－0.1－0.2－0.2－0.3－0.3C：SA－0.170.30.30.20.20.100.10Z6Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14－0.1－0.2－0.1－0.2－0.3－0.3Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14図6偏心0.5mmホルダでのIOL模型眼の高次収差（瞳孔径6mm）球面収差は図2とほぼ同じであるが，コマ収差がIOLの球面補正量に比例して発生している．A：球面IOLB：SA－0.27808060604040202000－4－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50－4－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50C：SA－0.17D：SA－0.0480806060404020200－00.20.51.00.20.51.04－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50－4－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50図7偏心0.5mmホルダでのIOL模型眼のデフォーカスMTF（瞳孔径6mm）コマ収差が大きいIOL（B，C）では，図2に比べてピーク値が低下し，縦と横のMTFに差が存在している．中太線，細線はそれぞれ小数視力0.2，0.5，1.0に対応する空間周波数におけるMTF値を示す．球面収差量が小さいほどMTFのピーク値が高くなっている．縦と横方向のMTF値は，非対称な収差が存在しないためほぼ一致している．デフォーカスPSFは，.3.0D，.2.0D，.1.0Dの3カ所で測定した．ピーク強度を合わせるために露光時間はそれぞれの条件で変えている．球面収差量が大きいほど像に小さな点がみられ，デフォーカスを付加しても点像が大きくならず，つまり焦点深度が深くなる傾向がみられる（図4）．Landolt環シミュレーションでも，球面補正の少ないIOLを用いた場合（球面収差が多く残存する場合）には焦点深度が深くなる傾向は認められる．一方ピント位置では，球面補（127）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014127A：球面IOLB：SA－0.27C：SA－0.17D：SA－0.04－3.0D－3.0D－2.0D－2.0D－1.0D－1.0D－3.0D－2.0D－1.0D－3.0D－2.0D－1.0DA：球面IOLB：SA－0.27－1.5D－2.0D－2.5DC：SA－0.17D：SA－0.04－1.5D－2.0D－2.5D図8偏心0.5mmホルダでのIOL模型眼のデフォーカスPSF（瞳孔径6mm）コマ収差のあるIOLではピント位置でもコマ収差の影響である上のほうに尾を引くような形状がみられる．デフォーカスによるボケは，球面収差の補正量が大きいIOLのほうが大きい．図9図6の高次収差に対応するLandolt環シミュレーション（瞳孔径6mm）ピント位置での像はコマ収差の影響があっても球面収差の補正が大きいIOL（B，C）がはっきりしているが，デフォーカス位置ではコマ収差により像の劣化がみられる．20/10020/4020/2020/10020/4020/20128あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014（128）A：球面IOLB：SA－0.27B：SA－0.270.4C：SA－0.17Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z140.30.30.20.20.10.10Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14－0.10－0.1－0.2－0.2－0.3－0.3－0.4D：SA－0.04Z6Z70.30.30.20.20.10.100Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z14－0.1－0.1－0.2－0.2－0.3－0.3Z6Z7Z8Z9Z10Z11Z12Z13Z140.20.51.00.20.51.00.20.51.00.20.51.00.20.51.00.20.51.0図10傾斜5.0degのホルダでのIOL模型眼の高次収差（瞳孔径6mm）球面収差は図2とほぼ同じである．コマ収差は図6の偏心0.5mmホルダよりも大きい．球面IOLで発生しているコマ収差の符号が異なっている．A：球面IOL80B：SA－0.27806060404020200－4－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50－04－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50C：SA－0.17D：SA－0.048080606040402020－00.20.51.00.20.51.04－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50－04－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50図11傾斜5.0degのホルダでのIOL模型眼のデフォーカスMTF（瞳孔径6mm）偏心0.5mmホルダと同様の結果であるが，コマ収差量が大きいためピーク値が低下している．正の大きいIOLを用いた場合（残存球面収差の少ない）B，Cがはっきりとしており，これはMTF測定値とも一致している（図5）．つぎに偏心0.5mmのホルダに入れた場合の波面収差を図6に，デフォーカスMTFを図7に，デフォーカスPSFを図8に，Landolt環シミュレーションを図9に示す．波面収差の測定値で球面収差量は，図2の偏芯のないものとほとんど変わらない．コマ収差量は，A，B，C，Dでそれぞれ0.12，.0.21，.0.10，0.03μmとIOLの球面収差補正量にほぼ比例して発生した．デフォーカスMTFは，コマ収差の発生が大きいIOL（B，C）ほど図3に比べて低下し，縦と横方向のMTF値の差が（129）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014129A：球面IOLB：SA－0.27C：SA－0.17D：SA－0.04－1.0D－1.0D－1.5D－2.0D－2.5D－3.0D－3.0D－2.0D－2.0D－1.0D－1.0D－3.0D－3.0D－2.0D－2.0DA：球面IOLB：SA－0.27C：SA－0.17D：SA－0.04図12傾斜5.0degのホルダでのIOL模型眼のデフォーカスPSF（瞳孔径6mm）偏心0.5mmホルダと同様の結果であるが，コマ収差の大きなB，Cについては，彗星の尾のような形状がより顕著にみられる．図13図10の高次収差に対応するLandolt環シミュレーション（瞳孔径6mm）ピント位置での像を比較すると，コマ収差の影響が大きいため球面収差の補正が大きいIOL（B，C）でもボケがみられ，デフォーカス位置ではコマ収差の影響も加わり像のボケが顕著である．－1.5D－2.0D－2.5D20/10020/4020/2020/10020/4020/20130あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014（130）大きくなる（図7）．PSFも同様にコマ収差が大きく発生したIOLは影響が大きく，特に.2.0Dのピント位置と.1.0Dの位置では上に尾を引くコマ収差の特徴がみられる（図8）．図4と同じく，球面補正の少ないIOLを用いた場合コマ収差の発生量も少なく，デフォーカスによってもあまり形状が変わらず焦点深度が深くなっている．Landolt環シミュレーションも球面収差の影響が強くみられる．コマ収差の大きなBでは，コマ収差のない図5よりもデフォーカスによるボケに強くなっている（図9）．傾斜5.0degのホルダに入れた場合の波面収差を図10，デフォーカスMTFを図11，デフォーカスPSFを図12，Landolt環シミュレーションを図13に示す．波面収差の測定値で球面収差量は，図2の偏芯のないものとほとんど変わらない．コマ収差量は，A，B，C，Dでそれぞれは.0.15，.0.36，.0.25，.0.03μmとなった．偏心での結果と比べて，球面収差はほぼ同じで，コマ収差はやや大きくなっている．球面IOL：Aのコマ収差の符号が逆になった以外は偏心と同様に球面補正量に比例してコマ収差が大きくなる傾向がみられた．デフォーカスMTF・PSF，Landolt環シミュレーションの結果も，コマ収差量は増えてはいるが，偏心の結果と同様の結果が得られた．III考按偏芯が収差に及ぼす影響については，レンズの収差論で理論的に研究されている3）．レンズの偏芯量がそれほど大きくない場合には，ザイデル（Seidel）収差の拡張から，球面収差量は偏芯量に依存しないこと，コマ収差量は偏芯量の1次とレンズの持つ球面収差量に比例すること，非点収差は偏芯量の2乗と球面収差量に比例することが知られている．今回の波面収差測定（図6，10）からも，もともとのIOLが持つ球面収差量に比例した大きさのコマ収差が偏芯により惹起されていることがわかる．MTF測定においては，コマ収差量は，縦方向と横方向のMTF値の差となって現れる．偏芯のない状態では（図3）両者のグラフはほとんど一致しているが，偏芯した場合には（図7，11），球面収差の補正量の大きなBやCのIOLで，MTFの値は大きく異なっている．同様にPSFの測定（図4，8，12）を見ても，コマ収差の影響で，縦方向と横方向の像に大きな違いが認められる．偏芯量がそれほど大きくない場合には，球面収差は偏芯に依存しない．今回の波面測定結果でももともとの球面収差は，偏芯の有り無しでほとんど差はない．そのためMTF・PSF測定値，Landolt環シミュレーションでは，球面収差の影響は偏芯に依存せずに一定である．全眼球の球面収差の量から，大きく2つのタイプ：球面収差の大きなA，Dと小さなB，Cに分けることができる．MTFの測定では，眼球（131）806040200A：球面IOLB：SA－0.27C：SA－0.17D：SA－0.04－4－3.5－3－2.5－2－1.5－1－0.50図14偏芯のないホルダでのIOL模型眼のデフォーカスMTF小数視力0.2に対応する縦方向のMTFを全IOLでまとめて表示した．球面収差の補正が大きいIOL（全眼球の球面収差が小さい）ほどピークが高くなるがすそのは狭くなり，一方，球面収差補正が小さい（全眼球の球面収差が大きい）とピークは低いがすそのは広がっている．球面収差の大きなもの（IOLの球面補正が小さいもの）は，ピーク値が低いがすその広がった形状である．また，空間周波数によってピント位置がずれている．一方，眼球球面収差の小さなものはピークが高く，すそのは狭い．PSFでは，ピント位置ではあまり点像の違いはわからないが，デフォーカス位置では，眼球球面収差の小さなものは大きく点像が広がっている．Landolt環シミュレーションでもPSFと同様の傾向があり，眼球球面収差の小さなものはピント位置での像はシャープであるが，デフォーカスによって急激に像が劣化している．球面収差の大きなものは，ピント位置でも多少のボケがあるが，デフォーカスが存在しても像の劣化はそれほど大きくはない．焦点深度とMTFの関係については，Marcosらによって研究されている4,5）．1999年の論文では，デフォーカスMTFのピーク位置を正規化し，その60％以上の領域を焦点深度として議論しているが，2005年の論文では特定の数値を焦点深度とはせずに，グラフの形と網膜シミュレーション画像から定性的に焦点深度の深さについて述べている．本研究でも，偏芯のない場合の小数視力0.2に対応する縦方向のMTF（図14）とLandolt環シミュレーションの結果から，球面収差の残余量に比例して焦点深度が深くなっていることはわかる．偏芯によるコマ収差があると，縦と横のMTFがかい離するため焦点深度を定義することは困難である．偏芯の収差論からは，球面収差の影響は偏芯によりほとんど影響を受けないことと，コマ収差が偏芯している素子の球面収差量に比例することは導かれる．そのため，全眼球収差の球面収差としてはある程度の値を持ち，IOL自身の球面補正量が小さいものが，IOLが偏芯した場合でも焦点深度が深く，網膜像の劣あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014131化を引き起こさないと考えられる．今回の測定からも同様の結果が認められた．ヒト眼でのIOLの偏芯については，多くの研究がなされている．2009年の論文1）によれば平均して偏心は0.30±0.16（SD）mm，傾斜は2.62±1.14degであると言われている．実際にはシフトやチルトは2次元のベクトル量であるので，大きさだけでなくベクトル量として偏芯の大きさと方向を調べている研究もある6,7）．偏芯の方向性については，なんらかの傾向がありそうであるが現時点ではあまり明確ではない．本研究では模型眼に，ヒト眼でのIOLの偏芯の平均値＋2SD程度の大きさの偏心，傾斜を与えてIOLの球面収差補正量との関係を調べた．偏芯による影響は，収差論から予測されるとおり偏芯した素子の球面収差量に比例したコマ収差の発生が確認できた．網膜像への影響は，MTF・PSF測定，Landolt環シミュレーションで定量的に確認することができた．本研究では，偏心と傾斜を別々に与えているが，偏芯の小さな領域では，コマ収差の発生は，方向による影響を考慮すれば偏心と傾斜による収差を線形に足し合わせることで評価可能である．IV結論非球面IOLに関しては，理想的なIOLの挿入状態を仮定して網膜像の評価が行われているが，実際にはIOLの偏芯が避けられず，球面収差の補正量に比例してコマ収差が増加し，網膜像が劣化する．IOLの補正球面収差量を小さくすることで，コマ収差の発生が抑えられ，IOL挿入患者のQOV（qualityofvision）の向上を図ることが可能である．文献1）EppigT,ScholzK,LofflerAetal：Effectofdecentrationandtiltontheimagequalityofasphericintraocularlensdesignsinamodeleye.JCataractRefractSurg35：10911100,20092）BhattUK,SheppardAL,ShahSetal：Designandvalidityofaminiaturizedopen-fieldaberrometer.JCataractRefractSurg39：36-40,20133）浅野俊雄：レンズ工学の理論と実際．p162-167，光学工業技術協会，19844）MarcosS,MorenoE,NavarroR：Thedepth-of-fieldofthehumaneyefromobjectiveandsubjectivemeasurements.VisionRes39：2039-2049,19995）MarcosS,BarberoS,Jimenez-AlfaroI：Opticalqualityanddepth-of-fieldofeyesimplantedwithsphericalandasphericintraocularlenses.JRefractSurg21：223-235,20056）RosalesP,DeCastroA,Jimenez-AlfaroIetal：IntraocularlensalignmentfrompurkinjeandScheimpflugimaging.ClinExpOptom93：400-408,20107）MesterU,DillingerP,AnteristNetal：Impactofamodifiedopticdesignonvisualfunction：clinicalcomparativestudy.JCataractRefractSurg29：652-660,2003＊＊＊132あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014（132）

《原著》あたらしい眼科31（1）：105.109，2014c眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルに対するジクアホソルナトリウム点眼液とレバミピド点眼液の効果堀裕一柴友明前野貴俊東邦大学医療センター佐倉病院眼科ComparisonofEfficacybetweenDiquafosolOphthalmicSolutionsandRebamipideOphthalmicSuspensionsinTreatmentofRatDryEyeModelYuichiHori,TomoakiShibaandTakatoshiMaenoDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenterラットドライアイモデルに対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液と2％レバミピド点眼液の効果について比較検討した．涙液減少型ドライアイモデルとして眼窩外涙腺を摘出し8週以上経過したラットを用いた．3％ジクアホソルナトリウム点眼液，2％レバミピド点眼液，防腐剤無添加人工涙液をそれぞれ4週間点眼し，角膜上皮障害をフルオレセイン染色スコアにて評価した．また，各点眼液を単回点眼し，10分後の涙液量を測定した．さらに，4週間点眼後に眼瞼結膜を採取し，過ヨウ素酸シッフ（PAS）陽性細胞率を算出した．その結果，3％ジクアホソルナトリウム点眼液群では人工涙液群と比べ有意に角膜上皮障害の改善，涙液量およびPAS陽性細胞率の増加を認めた（p＜0.05,Tukey’stest）が，2％レバミピド点眼液群では有意差は認められなかった（p＞0.05,Tukey’stest）．また，点眼2週後のフルオレセイン染色スコアにおいて3％ジクアホソルナトリウム点眼群は2％レバミピド群に比して有意に低値を示した（p＜0.05,Tukey’stest）．以上より，涙液減少型ドライアイモデルにおいて3％ジクアホソルナトリウム点眼液は2％レバミピド点眼液に比べて改善効果を示した．Wecomparedtheeffectsof3％diquafosolophthalmicsolutionsand2％rebamipideophthalmicsuspensionsintreatingaratdryeyemodel.Ratexorbitallacrimalglandswereremovedsurgicallytodevelopthedryeyemodel.Diquafosolophthalmicsolutions（6timesdaily）,rebamipideophthalmicsuspensions（4timesdaily）andunpreservedartificialtears（6timesdaily）wereadministeredfor4weeks.Weperformedfluoresceincornealstaining（FCS）andperiodicacid-Schiff（PAS）stainingofthepalpebralconjunctivatodeterminechangesinFCSscoreandPAS-positivecellratiointheratdryeyemodelafter2and4weeksoftreatment,respectively.TheFCSscoredecreasedsignificantly（p＜0.05,Tukey’smultiplecomparison）withthediquafosolophthalmicsolutions,ascomparedwiththeunpreservedartificialtearsafter2and4weeksoftreatmentandwiththerebamipideophthalmicsuspensionsafter2weeksoftreatment.ThePAS-positiveratiointhepalpebralconjunctivaincreasedsignificantlyafter4weeksoftreatmentwithdiquafosolophthalmicsolutions（p＜0.01,Tukey’smultiplecomparison）,ascomparedwiththerebamipideophthalmicsuspensions.Theseresultsindicatethatintear-deficiencytypedryeye,diquafosolophthalmicsolutionsaremoreeffectivethanrebamipideophthalmicsuspensions.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（1）：105.109,2014〕Keywords：ドライアイ，ジクアホソルナトリウム点眼液，レバミピド点眼液，ラットドライアイモデル．dryeye,diquafosolophthalmicsolutions,rebamipideophthalmicsuspensions,ratdryeyemodel.はじめにり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義しており，ドライわが国では2006年にドライアイ研究会が「ドライアイとアイは，多因子による疾患であることが認識されている1）．は，様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であドライアイは大きく涙液減少型ドライアイと蒸発亢進型ドラ〔別刷請求先〕堀裕一：〒285-8741佐倉市下志津564-1東邦大学医療センター佐倉病院眼科Reprintrequests：YuichiHori,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySakuraMedicalCenter,564-1Shimoshizu,Sakura,Chiba285-8741,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（105）105イアイに分けられるが，涙液減少型ドライアイはSjogren症候群と非Sjogren症候群に分類され，蒸発亢進型ドライアイは，内因性と外因性に分けられ，内因性はマイボーム腺機能不全，瞬目率の低下などが含まれ，外因性ではビタミンA欠乏症，防腐剤，コンタクトレンズ装用などが含まれる2）．このように原因も症状もさまざまなドライアイに対して，従来の点眼治療の大半は精製ヒアルロン酸点眼液が使用されていた．しかし，ドライアイ治療薬として2010年12月に3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％，以下ジクアス），2012年1月に2％レバミピド点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，以下ムコスタ）が上市され，これらの新しいドライアイ治療用点眼液の登場により，治療選択幅が広がった．最近ではドライアイ治療の新しい考えとして，眼表面を層別に治療する考え方（tearfilmorientedtherapy：TFOT）も浸透しつつある3）．ジクアスはP2Y2受容体作動薬であり，涙液分泌促進作用4），ムチン分泌促進作用5,6）および膜型ムチン遺伝子（MUC1，MUC4およびMUC16）発現促進作用7）を有することが報告されている．一方，ムコスタは，杯細胞増殖作用8），ムチン様糖蛋白質産生促進作用および膜型ムチン遺伝子（MUC1およびMUC4）発現促進作用9）を有することが報告されている．今後この2剤をどのようなドライアイに対して使い分けていくかが今後の検討課題となっている．本研究では，ジクアスとムコスタの薬理学的特性を明らかにするために，眼窩外涙腺摘出ラットのドライアイモデルの角膜上皮障害，杯細胞数および涙液量に対する両剤の効果を比較検討した．I実験方法1.点眼液防腐剤無添加人工涙液（ソフトサンティアR，参天製薬，以下ソフトサンティア），3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％，参天製薬，以下ジクアス）および2％レバミピド点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，大塚製薬，以下ムコスタ）を用いた．2.実験動物ラット（雄性SD）は日本エスエルシーより購入し，1週間馴化飼育した．本研究は，「動物の愛護及び管理に関する法律（昭和48年10月1日，法律第105号）」および「実験動物に飼養及び保管並びに苦痛の軽減に関する基準（平成18年4月28日，環境省告示第88号）」を遵守し，実施した．3.ドライアイモデル作製および点眼Fujiharaらの方法10）に従って，眼窩外涙腺を各ラットの片眼において摘出した．対照として，眼窩外涙腺摘出を実施しない正常ラット（8眼）を設定した．涙腺摘出から8週間以上経過後，ソフトサンティア，ジクアスおよびムコスタの106あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014点眼を開始した．角膜上皮障害の評価および過ヨウ素酸シッフ（PAS）陽性細胞数の評価では，各点眼液の臨床上の用法用量に従い，ソフトサンティアおよびジクアスは1日6回，ムコスタは1日4回で，いずれも1回5μl，4週間点眼した（各8眼）．また，涙液貯留量の評価では，各点眼液を単回点眼した（各12眼）．4.角膜上皮障害の評価各点眼液の点眼前，点眼2および4週後に村上らの方法11）に従って，各眼のフルオレセイン染色スコア（0.9点）により評価した．5.涙液貯留量の評価ラットをペントバルビタール（ソムノペンチル，共立製薬）の腹腔内投与で全身麻酔後，各点眼液を各眼に各5μl点眼した．点眼10分後に，Schirmer試験紙（シルメル試験紙，昭和薬品化工）を1×17mmに裁断したSchirmer試験紙の先端をラットの下眼瞼の結膜.に挿入した．挿入1分後に試験紙を抜き取り，ただちに濡れた部分の長さを0.5mm単位で読み取り，涙液量の評価を行った．6.PAS染色によるPAS陽性細胞率の評価各点眼液を4週間点眼後，ペントバルビタールの腹腔内投与をし，全身麻酔を施した．腹部大動脈切断による放血殺にて安楽死させたのち，眼瞼結膜を採取し，4％パラホルムアルデヒド固定液に浸漬した．ヘマトキシリン・エオジン（HE）およびPAS染色を行い，PAS陽性細胞率を算出した．7.統計解析生物実験データ統計解析システムEXSUS（シーエーシー）を用いて5％を有意水準として解析した．試験系成立の解析ではStudentのt検定（等分散），薬剤比較の解析ではTukeyの多重比較検定を行った．II結果1.角膜上皮障害の検討図1に，眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルに対してソフトサンティア，ジクアスあるいはムコスタを点眼した際の点眼前，点眼2週後および点眼4週後の角膜のフルオレセイン染色スコアの結果を示す．点眼前のフルオレセイン染色スコアは，正常ラットに比して有意に高値を示した（p＜0.01，Studentのt検定）．ソフトサンティア群では，点眼2週後，4週後においてフルオレセイン染色スコアは有意に高値のままであった（p＜0.01，Studentのt検定）．ジクアスを点眼した群では，点眼2週後および4週後においてソフトサンティア群に比してフルオレセイン染色スコアは有意に低値を示した（2週後：p＜0.01，4週後：p＜0.05，Tukeyの多重比較検定）．一方，ムコスタ群では，点眼2週後および4週後においてソフトサンティア群に比べて有意な変化は認められなかった（2週後：p＝0.68，4週後：p＝0.20，Tukey（106）200μm200μmの多重比較検定）．また，ジクアス群とムコスタ群を比べたティア，ジクアスあるいはムコスタを単回点眼し，10分後ところ，点眼2週後においてジクアス群はムコスタ群に比しの涙液量を比較したところ，ジクアス群では顕著な涙液量のて有意に低値を示した（p＜0.05，Tukeyの多重比較検定）．増加が認められ，無点眼群，ソフトサンティア群およびムコ2.涙液貯留量の比較図2に示すとおり，眼窩外涙腺を摘出すると涙液量は半分86点眼10分後＃＃＄＄＊＊¶¶■：涙腺摘出・無点眼■：涙腺摘出・以下に減少した（p＜0.01，Studentのt検定）．ソフトサン7：正常・無点眼角膜上皮フルオレセイン染色スコア：正常・無点眼■：涙腺摘出・ソフトサンティア＊＊＊＊＊＊＃＃＃†■：涙腺摘出・ジクアス■：涙腺摘出・ムコスタ7涙液量（mm）5ソフトサンティア■：涙腺摘出・ジクアス46■：涙腺摘出・ムコスタ3543212010点眼前点眼2週後点眼4週後図2眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルの涙液量減少に対するジクアスとムコスタの効果200μm200μm正常・無点眼涙腺摘出・無点眼図1眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルの角膜上皮障害に対するジクアスとムコスタの効果各値は，8例の平均値±標準誤差を示す．＊＊：p＜0.01，正常・無点眼群との比較（Studentのt検定）．#：p＜0.05，##：p＜0.01，涙腺摘出・ソフトサンティア群との比較（Tukeyの多重比較検定）．†：p＜0.05，涙腺摘出・ムコスタ群との比較（Tukeyの多重比較検定）．各値は，8あるいは12例の平均値±標準誤差を示す．＄＄：p＜0.01，正常・無点眼群との比較（Studentのt検定）．＊＊：p＜0.01，涙腺摘出・無点眼群との比較（Studentのt検定）．##：p＜0.01，涙腺摘出・ソフトサンティア群との比較（Tukeyの多重比較検定）．¶¶：p＜0.01，涙腺摘出・ムコスタ群との比較（Tukeyの多重比較検定）．200μm200μm涙腺摘出・ソフトサンティア涙腺摘出・ジクアス涙腺摘出・ムコスタ図3眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルの各群の代表的な病理組織像（107）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014107＊＃20304050無点眼無点眼ソフトサンティアジクアスムコスタPAS陽性率（%）†＊＃20304050無点眼無点眼ソフトサンティアジクアスムコスタPAS陽性率（%）†正常涙腺摘出図4眼窩外涙腺摘出ラット・ドライアイモデルのPAS陽性細胞率減少に対するジクアスとムコスタの効果各値は，8例の平均値±標準誤差を示す．＊：p＜0.05，正常・無点眼群との比較（Studentのt検定）．＃：p＜0.05，涙腺摘出・無点眼群との比較（Tukeyの多重比較検定）．†：p＜0.05，涙腺摘出・ムコスタ群との比較（Tukeyの多重比較検定）．スタ群に比して統計学的有意差が認められた（いずれもp＜0.01，Tukeyの多重比較検定）．一方，ムコスタ群は無点眼群およびソフトサンティア群に比べて増加傾向を示したが，統計学的有意差は認められなかった（無点眼群：p＝0.43，ソフトサンティア群：p＝0.49，Tukeyの多重比較検定）．3.PAS陽性細胞率の比較図3に正常ラットおよび眼窩外涙腺摘出ラット（無点眼），さらに眼窩外涙腺摘出ラットに対してソフトサンティア，ジクアスあるいはムコスタを4週間点眼したときの眼瞼結膜のPAS染色像を示す．また，図4に各群の眼瞼結膜におけるPAS陽性細胞率を示す．眼窩外涙腺を摘出し8週以上経過したドライアイラットモデルにおいては，眼瞼結膜のPAS陽性細胞数は減少しており，PAS陽性細胞率は正常と比べ有意差を認めた（p＜0.05，Studentのt検定，図4）．4週間の点眼後，ジクアス群では無点眼群と比べ，PAS陽性細胞率の有意な増加を認めた（p＜0.05，Tukeyの多重比較検定）が，ソフトサンティア群およびムコスタ群では有意な変化を認めず（p＞0.05，Tukeyの多重比較検定），さらにジクアス群はムコスタ群に比して有意に高値を示した（p＜0.05，Tukeyの多重比較検定）．III考按本研究では，ドライアイモデル動物である眼窩外涙腺摘出ラットを用いて，ジクアスおよびムコスタの効果を角膜上皮フルオレセイン染色スコア，涙液量およびPAS陽性細胞率を指標に比較検討した．その結果，ジクアスは角膜上皮フル108あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014オレセイン染色スコア，涙液量およびPAS陽性細胞率のいずれに対しても改善作用を示し，既報10）と同様の結果が認められた．一方，ムコスタは，いずれの指標においても効果が低かった．ドライアイ治療では，最近は眼表面の層別治療であるTFOTが提唱されており，このためには，眼表面のどの部分が障害されているかを見きわめる眼表面の層別診断（TFOD：tearfilmorienteddiagnosis）が必要になってくる12）．これらの層別診断や層別治療はわが国において，ジクアス，ムコスタという新しいドライアイ治療薬が登場したことで可能になった．ジクアスは涙液4）およびムチン分泌促進作用5,6），膜型ムチン発現促進作用7）を有しており，ムコスタは杯細胞増殖作用8）や膜型ムチン発現促進作用9）を有することから，TFOTでは両剤とも液層および上皮の治療に適していると考えられる．さらにジクアスはMGD治療にも効果があることが報告され13），今後油層の治療剤としても期待される．ジクアホソルナトリウムは結膜上皮細胞上のP2Y2受容体に結合し，細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させることでクロライドイオンが涙液側に放出され，浸透圧差が生じ，実質側から涙液側へ水分が誘導される4）．また，結膜杯細胞上のP2Y2受容体にも作用し，同様に細胞内カルシウム濃度を上昇させることで，細胞内に貯蔵されたムチンを分泌させる5）．今回用いたドライアイモデルは，眼窩外涙腺を外科的に摘出しており，涙液量が正常ラットの約半分に低下する．したがって涙液減少型のドライアイモデルと考えられる．このような涙液分泌が減少しているドライアイに対しては，涙液を改善させる点からジクアスが有効であると考えられる．本研究には，いくつかの限界があるが，その一つに角膜障害の評価方法が挙げられる．今回ドライアイモデルの眼表面上皮障害の指標にはフルオレセイン染色を使用したが，他の指標としてローズベンガル染色やリサミングリーン染色がある．特に結膜の評価にはローズベンガル染色やリサミングリーン染色が適しており，結膜杯細胞の増殖作用を有するムコスタ8）はローズベンガル染色では違った結果が得られた可能性がある．また，Toshidaらは，結膜障害モデルにおいてビタミンA点眼後にフルオレセインスコアの改善がローズベンガルスコアの改善よりも先行すると報告している14）．このことからも涙液量増加作用を伴うジクアスではフルオレセイン染色スコアの改善が先行し，それにPAS陽性細胞数の改善効果が続いていると考えられ，ムコスタよりも有意であった可能性がある．今後は，ジクアスとムコスタの使い分けについて検討する必要があると考えられるが，ジクアスおよびムコスタのドライアイ患者に対する報告では，両剤ともに角結膜上皮障害の改善効果を示すが，涙液量に対してはジクアスによる効果は（108）認められている15）ものの，ムコスタでは改善しないという報告16）がある．したがって，涙液量の減少が著しい症例では，涙液層の安定化に積極的に働きかけるジクアスがより効果を示す可能性が示唆され，また，ムコスタはもともと胃粘膜保護剤であることから上皮障害が有意な症例に有効な可能性が考えられる．今後，臨床報告が蓄積されるに従って明らかになっていくと思われる．文献1）島﨑潤（ドライアイ研究会）：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20072）DEWSmembers：Thedefinitionandclassificationofdryeyedisease：ReportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkshop（2007）.OculSurf5：75-92,20073）横井則彦，坪田一男：ドライアイのコア・メカニズム─涙液安定性仮説の考え方─．あたらしい眼科29：291-297,20124）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科28：1029-1033,20115）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖蛋白質分泌促進作用．あたらしい眼科28：543-548,20116）七條優子，阪元明日香，中村雅胤：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのMUC5AC分泌促進作用．あたらしい眼科28：261-265,20117）七條優子，中村雅胤：培養ヒト角膜上皮細胞におけるジクアホソルナトリウムの膜結合型ムチン遺伝子の発現促進作用．あたらしい眼科28：425-429,20118）UrashimaH,TakejiY,OkamotoTetal：Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchiffreagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28：264-270,20129）TakejiY,UrashimaH,AokiAetal：Rebamipideincreasesthemucin-likeglycoproteinproductionincornealepithelialcells.JOculPharmacolTher28：259-263,201210）FujiharaT,MurakamiT,FujitaHetal：ImprovementofcornealbarrierfunctionbytheP2Y2agonistINS365inaratdryeyemodel.InvestOphthalmolVisSci42：96-100,200111）村上忠弘，中村雅胤：眼窩外涙腺摘出ラットドライアイモデルに対するヒアルロン酸点眼液と人工涙液の併用効果．あたらしい眼科21：87-90,200412）山口昌彦，松本幸裕，高静花ほか：TFOT（TearFilmOrientedTherapy）時代における点眼薬の使い方．FrontiersinDryEye7：8-16,201213）AritaR,SuehiroJ,HaraguchiTetal：Topicaldiquafosolforpatientswithobstructivemeibomianglanddysfunction.BrJOphthalmol97：725-729,201314）ToshidaH,OdakaA,KoikeDetal：Effectofretinolpalmitateeyedropsonexperimentalkeratoconjunctivalepithelialdamageinducedbyn-heptanolinrabbit.CurrEyeRes33：13-18,200815）TauberJ,DavittWF,BokoskyJEetal：Double-maskedplacebo-controlledsafetyandefficacytrialofdiquafosoltetrasodium（INS365）ophthalmicsolutionforthetreatmentofdryeye.Cornea23：784-792,200416）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Rebamipide（OPC-12759）inthetreatmentofdryeye：Arandomized,double-masked,multicenter,placebo-controlledphaseIIstudy.Ophthalmology119：2471-2478,2012＊＊＊（109）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014109