あたらしい眼科

あたらしい眼科35（6）：775.783，2018c第28回日本緑内障学会須田記念講演緑内障の薬理学PharmacologyofGlaucoma吉冨健志＊はじめに日常診療で緑内障患者への薬物治療を考えるときには，眼圧の経過や副作用の状況が臨床家にとっては重要である．そして多くの薬剤の中から患者に最適なものを選択し，病状とともに追加，変更してゆく流れになっている．このように臨床医としての立場からの考え方は，薬剤の作用を考えるときには，薬剤が緑内障の病態とそれに関係する眼の組織にどのように作用するかに集中している．一方で薬理学という学問は生体と薬物の相互作用を調べることが目的で，薬物が疾患にどのように作用するかについてではなく，生体のどの分子（受容体）に作用するかを調べる学問である．したがって，臨床系で考える薬物の作用と副作用という概念は，薬理学にはない．つまり，臨床学的に考えるCb遮断薬の眼圧下降という作用と，点眼によってまれに発症する喘息発作誘発という副作用は，薬理学的には毛様体と気管支平滑筋に存在する同じCb受容体に対する作用であり，基本的に区別はない．筆者は，九州大学院生のときに眼科学教室を離れ，薬理学教室でC3年間研究に没頭した経験がある．臨床では患者の治療に集中し，薬剤の作用も一人一人の患者の症状から考えてゆくが，基礎薬理学は，薬剤について患者ではなく，さまざまな分子，受容体に対する作用を調べてゆく学問である．そして，このような学問が新しい薬剤の開発につながってゆくのであるから，これもまた広い意味で患者の治療につながってゆく学問であるといえる．緑内障の治療薬は多数あり，その作用機序について眼科学の視点からは数多くの知見が得られている．今回は，普段あまり考えない薬理学の視点からみた緑内障治療薬について解説する．CI薬理学研究の原点，ミドリンPRの作用機序平滑筋薬理について世界的研究を行っていた薬理学教室で，筆者が最初に手がけた研究は瞳孔の平滑筋に関与するもので，これが筆者の研究としての原点となっている．眼科学と薬理学からみた薬剤の違いについて瞳孔にかかわるものについて提示する．ミドリンCPCRの作用機序については，散瞳を惹起する薬剤で，フェニレフリン単剤の点眼薬であるネオシネジンRや，トロピカミド単剤の点眼薬であるミドリンCMCRよりも大きな散瞳を惹起するものというのが，眼科学的な見地からの薬剤の理解であると考える．しかし，薬理学的にはトロピカミドは副交感神経遮断薬で，フェニレフリンはCa受容体作動薬である．薬剤の作用を薬理学的に理解するためには，副交感神経とCa受容体が散瞳にどのようにかかわっているかを解明することが重要で，たとえば副交感神経は瞳孔括約筋を収縮させる作用と同時に，筆者の研究で瞳孔散大筋を弛緩させる作用があることが明らかになっている1,2）．したがって，副交感神経遮断は，瞳孔括約筋の収縮を抑制すると同時に瞳孔散大筋の弛緩も抑制する．一方で，Ca受容体刺激は瞳孔散大筋を収縮させると同時に瞳孔括約筋への収縮作用もわずかにあることも筆者は明らかにした1,3）．したが＊TakeshiYoshitomi：秋田大学大学院医学系研究科医学専攻病態制御医学系眼科学講座〔別刷請求先〕吉冨健志：〒010-8543秋田市本道C1-1-1秋田大学大学院医学系研究科医学専攻病態制御医学系眼科学講座0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（67）C775図1瞳孔括約筋，瞳孔散大筋の神経支配とa，b受容体の作用ミドリンCPCRは，瞳孔括約筋に対して副交感神経による収縮の抑制とCa受容体刺激によるわずかな収縮，瞳孔散大筋に対しては副交感神経による弛緩の抑制とCa受容体刺激による強い収縮があり，これらの総合作用で散瞳を引き起こす．ってミドリンCPCRは，瞳孔括約筋に対しては副交感神経による収縮の抑制とCa受容体刺激によるわずかな収縮作用，瞳孔散大筋に対しては副交感神経による弛緩の抑制とCa受容体刺激による強い収縮作用があり，これらの総合作用で散瞳を引き起こすわけである（図1）．CIIb遮断薬の薬理作用1.b遮断薬の眼圧に対する薬理作用a.眼圧日内変動瞳孔の研究を薬理学教室で行ったのち，筆者はCYale大学のCSears教授の下で眼圧の日内変動に関する研究を行った．眼圧の日内変動は臨床でも重要な要素であり，外来で眼圧測定している時間以外で高眼圧を示す患者の存在は，悩ましい問題である．眼圧に日内変動があることは，1904年にCMaslenikovらによって報告されており，1981年にCRowlandらは眼圧の日内変動に関する動物モデルを始めて報告した4）．これはウサギをC12時間暗室，12時間明室というリズムで飼育すると，眼圧は明室で低く，暗室で高いという一定のリズムをもつようになるもので，このリズムは飼育室の明かりをC24時間消しても変化しないので，光に対する反応ではなく，体内時計によって制御されたものである．また，体内時計の中枢は視交叉上核にあるとされている．筆者らはこのモデルを用いて，房水産生の日内変動測定をCJones-Mauriceの方法5）に従ってフルオロフォトメトリーを用いて行った．この結果，房水産生にも眼圧とほぼ同様のリズムがあることが明らかとなった6,7）．さらに日内変動と交感神経との関係を調べるために，眼圧や房水産生に対する上頚神経切除（CGX）の影響を検討した．その結果，CGXを行うと眼圧および房水産生の日内変動が著明に抑制された8,9）．すなわち，ウサギの眼圧および房水産生の日内変動は，おもに交感神経を介して中枢から伝達されている情報で制御されていると考えられた（図2）．Cb.交感神経とb受容体の作用b受容体はアドレナリンなどによって活性化すると，結合しているCG蛋白によって細胞膜にあるCadenylate300.60.4250.2020－0.2－0.415－0.60：006：0012：0018：000：006：0012：0018：00Control眼上頚神経節切除眼眼圧日内変動房水産生日内変動図2ウサギの眼圧と房水産生の日内変動正常眼と上頚神経節切除側眼の比較．（文献C9より引用）cyclaseを活性化させ，cAMPを合成させる（図3）．日内変動における交感神経の働きからCb受容体およびadenylateCcyclase系に対する影響を詳しく調べる目的で，房水中のカテコラミンおよびCcAMPの濃度の日内変動を測定し，それに対するCCGX，あるいはチモロール点眼の影響も検討した7,8）．房水中のノルアドレナリン（noradrenaline：NA）は日中に低く，夜間に高いが，CGXでどちらも消失したので，交感神経末端由来と考えられた9）．房水中のCcAMPも日中に低く，夜間に高いが，CGXおよびチモロールで著明に抑制されたので，交感神経系とCb受容体を介したCadenylateCcyclase系への抑制効果が深く関与していると考えられた9）（表1）．すなわち，房水産生についてはCadenylatecyclase抑制によって房水産生が抑制されると考えられた10.12）．一方でCadenylatecyclase活性物質であるコレラ毒やForskolinが眼圧を下げるというデータも，同じCYale大学のグループから発表されている13,14）．すなわち，ade-nylatecyclase抑制によって房水産生が抑制されるはずであるのに，adenylateCcyclase促進によって眼圧が下降するということで，これについては長年謎であった．Forskolinは緑内障治療薬として一時期臨床治験にまで進んだが，ウサギでは有効だったのに，ヒトではあまり効果がなかったともいわれている．しかし，近年CFor-skolinによる眼圧下降作用のメカニズムとして，線維柱交感神経帯の細胞に作用して眼圧を下げるとする報告が出ており15），再び臨床応用を検討する報告もある16）．すなわち，adenylateCcyclase活性によって房水流出はおそらく促進されるが，一方で房水産生も促進するという，眼圧にとっては矛盾する作用をもっていると考えられる．したC表1前房中ノルアドレナリンとcAMP濃度の日内変動前房中CcAMP濃度（pmol/ml）の日内変動01：3C0（明）18：0C0（暗）CControlC12.2±2.014C28.7±2.0上頚神経切除（CGX）C19.6±0.7C16.9±0.4CTimololC17.3±1.8C15.4±2.3Cがって，Cb遮断薬の作用としては，毛様体上皮にあるCb受容体と，線維柱帯にあるCb受容体に対する効果を総合して考える必要がある．このように，Cb遮断薬の眼圧下降効果のメカニズムには，薬理学的にはまだよくわかっていないことが存在する．C2.b遮断薬の血流に対する薬理作用b受容体が毛様体と線維柱帯に存在して，さまざまな機能を有しているとすれば，眼内の他の部分にもCb受容体が存在する可能性がある．そのなかで筆者らは，血管平滑筋にもCb受容体が存在すると考え，既存のCb遮断薬の眼循環にかかわる効果を血管標本を用いた薬理学的実験で検討してきた．この研究は厳密には眼循環を測定するのではなく，血管平滑筋に対する薬剤の薬理作用を調べるものである．摘出血管を用いた研究は眼科以外の領域では広く行われており，たとえば冠動脈を摘出した標本を使って冠動脈スパスムの機序の研究，脳血管を用いた脳血管障害の機序の研究などが行われている17.19）．しかし，血管平滑筋の性質には臓器特異性があり，他臓器の結果がそのまま眼の血管に当てはまるとは限らない．実験の具体的手法としては，ウサギの毛様動脈を長さC2Cmmにわたって摘出し，微小血管収縮記録装置（MyographCsystem,CJPCTrading,CDenmark）に設置した後，種々の薬剤，あるいは電気刺激による神経刺激に対する機械的反応を等尺性に測定した20,21）（図4）．まず，摘出血管にCa作動薬であるフェニレフリンとCb作動薬であるイソプロテレノールを投与して血管の収縮弛緩を確かめたところ，毛様動脈はフェニレフリンで収縮反応を認めたが，イソプロテレノールでは効果がなかった22）．すなわち，基本的にCb受容体は毛様動脈ではあまり機能していないと考えられた．しかし，それにもかかわらず現在までにさまざまなCb遮断薬で眼血流の増加作用が報告されている．レーザースペックルを用いた研究では，カルテオロール，ベタキソロール，ニプラジロール点眼で視神経近傍の眼血流が増加することが報告されている23,24）．筆者らはウサギ摘出毛様動脈血管を高カリウム溶液で収縮させた状態でこれらの薬剤を投与した際に，どの程度の弛緩作用をもっているかを評価した（図5）．まず，カルテオロールについて検討を行ったが，血管弛緩作用は見いだされなかった22）．しかし，この薬剤はCinCvivoでは血流増加作用をもつという報告が多数存在する23.25）．もしそれが正しいとすれば，この薬剤の血流に対する作用は血管平滑筋に対する作用ではなく，中枢などを介した間接的な作用と考えられる．ベタキソロールは，毛様動脈を濃度依存性に弛緩させたが，これはこの薬剤のもつCb受容体遮断作用ではなく，カルシウム拮抗薬様の作用のためと考えられた22）．チモロールは毛様動脈に対してはベタキソロールと比較すると弱い弛緩作用しかもっていなかった22）．ただ，この弛緩作用のメカニズムについては，やはりカルシウム拮抗薬様の作用のためと考えられた26）．b遮断作用に関してはチモロールとベタキソロールに大きな差はないと考えられるので，この点からも血管弛緩作用とCb遮断作用が関係のないことが示唆される．ニプラジロールはベタキソロールよりもかなり強い弛緩反応を有しており，その作用機序もまったく異なっている．この薬剤はニトログリセリン様の作用を併せもっており，薬剤に含まれるニトロ基よりCNOを放出するCNO-Donorとして血管弛緩作用を有すると考えられる27）．ニプラジロールの血管弛緩作用がL-NAMEでも内皮擦過除去でも抑制されないにもかかわらず，NO除去剤であるCcarboxy-PTIOで抑制されるところから明らかとなっている．さらにこの薬剤はCa受容体拮抗薬としての作用も知られており，これもアドレナリン投与で収縮作用を有するこの血管の性質から，血管弛緩作用に結びつく可能性が示唆される．さらにレボブノロールは，Cb遮断薬のなかでもっとも強力な弛緩反応を示している．この薬剤は，細胞内のCCaC2＋濃度に影響を与えることなく，収縮を抑制する作用があるところから，血管平滑筋のCCa感受性を抑制することによる血管弛緩作用をもっていると考えられるが，詳細なメカニズムは不明である28）．このように同じCb遮断薬であっても，血管に対する作用はまったく異なる薬理作用にウサギ毛様動脈Mechano-Transducer図4ウサギ毛様動脈を単離して，収縮，弛緩を測定する装置30μM100μM300μM1μM10μM30μMNipradilol100μMCarteolol1mM300μM1mM15min5mN5mN10min30μM100μM300μMBetaxolol1mMLevobunolol30μMHighK＋Solution15min5mN1μM10μM100μM30μM100μM300μM300μM1mM5mN15minTimolol15min4mN図5毛様動脈血管平滑筋に対する各種b遮断薬の効果同程度の眼圧下降効果であることが知られているが，血管に対する作用は薬剤間で非常に異なる．よって生じていることが明らかになった．さらにレーザースペックルなどの機器を用いた眼循環に対する薬剤の効果をCinCvivoで検討した報告と，今回のCinCvitroの結果にはいくつか乖離があり，Cb遮断薬の眼循環に対する作用メカニズムも，薬理学的にはまだよくわかっていないことが存在する（表2）．CIII毛様動脈血管平滑筋の神経支配ウサギの毛様動脈を電気刺激すると収縮反応が得られる．この収縮はCa1受容体拮抗薬であるブナゾシンの投与によって抑制された．すなわち，電気刺激によって起こるこの収縮は，アドレナリン作動性神経（交感神経）表2各種b遮断薬の血管平滑筋に対する作用機序わずかに収縮Cほとんど効果なしC電位依存性CCaC2＋チャネル抑制による弛緩Cnipradilol分子の一部であるCNOによる弛緩とCa遮断作用CCa2＋感受性抑制による弛緩Cによるものである．一方，ヒスタミンを投与してこの血管を収縮させた状態で電気刺激を行うと，血管弛緩反応が出現するが，この弛緩反応は血管内皮を除去した状態でもCL-NAME（一酸化窒素（NO）合成阻害薬）を投与することによって消失した．この結果はウサギの毛様動NONA血管平滑筋弛緩収縮aNO血管内皮副交感神経AChLatanoprostUnoprostoneTravoprost1μM3μM10μM1μM3μM1μM3μM10μM30μM10μM30μM30μM4mN10minHigh-KSolutionHigh-KSolutionHigh-KSolutionTa.uprost1μM3μM10μMBimatoprost1μM3μM10μM30μM100μM30μMHigh-KSolutionHigh-KSolution図7毛様動脈に対するPG関連薬の効果これも各薬剤で効果が異なっている．脈がC2種類の神経支配を受けていることを示している29）．すなわち，収縮をコントロールする交感神経と，弛緩をコントロールする神経（この神経の起源は明らかではないが，NOを伝達物質とする神経）の二重支配である（図6）．このような神経支配はサルの血管でも見いだされている30）．このような神経に薬剤が影響して血管平滑筋に作用することもあり，緑内障治療薬の眼循環への作用機序を考えるときには，このようなことも考慮に入れる必要がある．交感神経でも副交感神経でもない神経交感神経図6毛様動脈血管平滑筋の神経支配血管平滑筋は交感神経と正常眼圧緑内障を化学伝達物質とする交感神経でも副交感神経でもない神経に支配されている．CIVプロスタグランジン関連薬の血流に対する薬理作用さまざまなCb遮断薬の血管平滑筋に対する薬理作用を検討してきたので，ウノプロストンを含めたプロスタグランジン関連薬についても検討してみた．血流増加作用については報告もあるが31），血管弛緩作用はやはり薬剤間で差があることがわかった32.35）（図7）．興味深いことに，一部のプロスタグランジン関連薬でその代謝物を用いて実験を行ったところ，代謝物は血管弛緩作用をもたないことが明らかになった．角膜を通過するときに薬剤はほとんどすべてが代謝されて代謝物として前房内に存在する．したがって，点眼薬が血流を増加させるとすれば，それは眼球内に存在する代謝物としてではなく，眼球内に入らず結膜から眼球を迂回して非代謝物として後眼部に至るルートが想定される36）．さらに，プロスタノイド（FP）受容体をノックアウトしたマウスではプロスタグランジン関連薬の眼圧下降効果はないにもかかわらず，血管に対する作用はあまり影響を受けないところから，これらの薬剤の血管に対する作用機序にCFP受容体が関与しておらず，眼圧下降作用とまったく異なる作用機序であることが明らかになった37）．現在はこれらの薬剤の血管弛緩は容量性カルシウムチャネルを介した細胞外のCCa流入阻害によると考えている15）．ManometerValve75mmHgBu.erColumn10mmHg35mmHg75mmHgHeightgas101.2cm35mmHgbubble10mmHggas47.2cmbubblegas13.5cmbubble103575mmHg30℃Waterbathラット眼杯標本図8exvivo眼杯標本に対する加圧の効果invivoとCinvitroの中間に位置するCexvivo眼杯標本を作製し，静水圧で加圧すると，10mmHg，35CmmHgで加圧しても変化はないが，75CmmHgで加圧すると，神経節細胞の軸索が腫脹する．（文献C40より引用）AlloP24（S）-HC75mmHg75mmHg75mmHg75mmHgAlloP1μM1μM24（S）-HC図9加圧による軸索腫脹に対するAlloP，24（S）.HCの効果75CmmHgで神経節細胞の軸索の腫脹（矢頭）が認められるが，培養液中にCAlloPを添加したものでは，軸索の腫脹が抑制されている．同じようにC1μMのC24（S）-HCを培養液中に添加するとC75CmmHgでみられた軸索の腫脹が抑制されている．（文献C40より引用）CV神経ステロイドの神経保護作用き，加圧で神経節細胞の軸索が腫脹する（図8）．神経ステロイド（neurosteroid：NS）は，1980年代に現在，本学の石川誠が中心となって，筆者らはラッE.Baulieuによって命名された，神経系においてコレスト分離眼杯標本を高圧下で培養する実験系（exCvivo加テロールから合成されるステロイド・ホルモンの総称で圧実験系）を独自に開発して，眼圧上昇時における神経ある．中枢神経系における神経伝達においては，興奮性ステロイドの神経保護効果を検討している．ExCvivo眼神経伝達物質であるグルタミン酸と興奮抑制性伝達物質杯標本は，網膜を構成する細胞間のネットワークを保持であるCg-アミノ酪酸（gamma-aminobutylicCacid：し，少なくともC24時間，生理活性を維持することがでCGABA）が主体であり，正常な神経細胞の機能維持のたCめには，グルタミン酸伝達系とCGABA伝達系のバランスが重要と考えられる．神経ステロイドは，これら二つの神経伝達系と密接なかかわりをもち，神経の興奮性を調節することが知られている．網膜においては，グルタミン酸は視覚情報主経路（視細胞-双極細胞-神経節細胞）における主要伝達物質であり，GABAは視覚情報主経路に対して，水平細胞・アマクリン細胞を介して興奮抑制性に作用する．グルタミン酸受容体に作用するCNSの代表がC24S-hydroxycholesterol（24SH）であり，GABA受容体に作用するCNSの代表がCAllopregnano-lone（AlloP）である．これまで緑内障とCNSに関して，24SHについてCFourgeuxらの報告があるのみで38），AlloPについては報告がなかった．加圧で神経節細胞の軸索の腫脹が発生するが，培養液中にC24SHとCAlloPを添加して，網膜神経節細胞に対する効果を検討した．その結果，加圧傷害時におけるC24SH39）とCAlloP40,41）の神経保護作用が明らかとなった．おわりに筆者の緑内障薬理学的研究について述べた．眼科学の発展には臨床的研究と基礎的研究の両輪が必要である．とくに薬理学的研究は，臨床研究で行われる薬剤に関する研究と区別できない点もあり，しかも利益相反にも関与してもっともやりにくい基礎研究分野である．さまざまな薬剤の薬理作用について，患者にどのような影響があり，治療に影響するかを調べるのが臨床的な考え方であるが，対象臓器に存在する受容体や化学物質に対する作用を調べる基礎的な考え方とはまったく異なっている．今回はさまざまな緑内障治療薬の毛様動脈血管平滑筋に対する作用をまとめてみた．それぞれの薬剤が，眼圧下降作用とは関連のない血管平滑筋細胞に存在する受容体やイオンチャネルにどのような作用を示すかを検討してきたが，これが実際の緑内障患者の視野進行や視機能維持にどのくらい役立つかはこれからの課題である．さまざまな緑内障治療薬が眼圧下降効果と異なる機序で視野維持効果を示している臨床研究は，最近注目されている．薬理学的基礎研究は，臨床では，まったく異なる薬剤と思われていたものが，想像できない疾患の治療薬剤として画期的な薬剤の開発につながることがある．筆者の研究ではできなかったが，将来若い先生方が緑内障患者に対する眼圧下降治療以外の治療の開発につながる研究を続けていただきたいと祈念して擱筆としたい．謝辞：薬理学の恩師，栗山熙先生，眼科学の恩師，猪俣孟先生に深謝申し上げるとともに，筆者が在籍してきた九州大学眼科，九州大学薬理，Yale大学眼科，北里大学眼科，和歌山県立医科大学眼科，秋田大学眼科の先輩，同僚，後輩の皆様に厚くお礼申し上げます．本総説は第C28回日本緑内障学会須田記念講演での講演内容に基づいて執筆した．文献1）YoshitomiT,CItoY：DoubleCreciprocalCinnervationsCinCtheCdogCirisCsphincterCandCdilatorCmuscles.CInvestCOphthalmolCVisSci27：83-91,C19862）YoshitomiCT,CItoCY,CInomataCH：AdrenergicCexcitatoryCandCcholinergicCinhibitoryCinnervationsCinCtheChumanCirisCdilator.ExpEyeResC40：453-459,C19853）YoshitomiCT,CItoCY,CInomataCH：FunctionalCinnervationCandCcontractilpropertiesCofCtheChumanCirisCsphincterCmus-cle.ExpEyeResC46：979-986,C19884）RowlandCJM,CPotterCDE,CRiterCRJ：CircadianCrhythmCinintraocularCpressure：ACrabbitCmodel.CCurrCEyeCResC1：C169-173,C19815）JohnsonCF,CMauriceCD：ACsimpleCmethodCofCmeasuringCaqueousChumorC.owCwithCintravitralC.uoresceinatedCdex-trans.ExpEyeResC39：791-805,C19846）SmithCSD,CGregoryCDS：ACcircadianCrhythmCofCaqueousC.owCunderliesCtheCcircadianCrhythmCofCIOPCinCNZWCrab-bits.InvestOphthalmolVisSciC30：775-778,C19897）GregoryDS：TimololreducesIOPinnormalNZWrabbitsduringthedarkonly.InvestOphthalmolVisSciC31：715-721,C19908）GregoryCDS,CAviadoCDG,CSearsCML：CervicalCganglionec-tomyCaltersCtheCcircadianCrhythmCofCintraocularCpressureCinCNewCZealandCwhiteCrabbits.CCurrCEyeCRessC4：1273-1279,C19859）YoshitomiT,GregoryDS：Ocularadrenergicnervescon-tributetocontrolofthecircadianrhythmofaqueous.owinrabbits.InvestOphthalmolVisSciC32：523-528,C199110）YoshitomiCT,CHorioCB,CGregoryCDS：ChangesCinCaqueousCnorepinephrineCandCcyclicCadenosineCmonophosphateCdur-ingCtheCcircadianCcycleCinCrabbits.CInvestCOphthalmolCVisCSciC32：1609-1613,C199111）NiiCH,CIkedaCH,COkadaCKCetCal：CircadianCchangeCofCade-nylateCcyclaseCactivityCinCrabbitCciliaryCprocesses.CCurrCEyeResC23：248-255,C200112）KiuchiCY,CGregoryCDS：RabbitsChaveCaCcircadianCrhythmCofCaqueousChumorCcyclicCAMP.CCurrCEyeCResC11：935-938,C199213）CaprioliJ,SearsM：Forskolinlowersintraocularpressureinrabbits,monkeys,andman.LancetC30：958-960,C198314）GregoryCD,CSearsCM,CBausherCLCetCal：IntraocularCpres-sureCandCaqueousC.owCareCdecreasedCbyCcholeraCtoxin.CInvestOphthalmolVisSciC20：371-381,C198115）WuCJ,CLiCG,CLunaCCCetCal：EndogenousCproductionCofextracellularCadenosineCbyCtrabecularCmeshworkCcells：Cpotentialroleinout.owregulation.InvestCOphthalmolVisSciC53：7142-7148,C201216）MajeedM,NagabhushanamK,NatarajanSetal：E.cacyandCsafetyCofC1％CforskolinCeyeCdropsCinCopenCangleCglau-coma-Anopenlabelstudy.SaudiJOphthalmolC29：197-200,C201517）GawAJ,BevanJA：Flow-inducedrelaxationoftherabbitmiddleCcerebralCarteryCisCcomposedCofCbothCendothelium-dependentand-independentcomponents.StrokeC24：105-110,C199318）SeebeckCJ,CLoweCM,CKruseCMLCetCal：TheCvasorelaxantCe.ectofpituitaryadenylatecyclaseactivatingpolypeptideandvasoactiveintestinalpolypeptideinisolatedratbasilararteriesCisCpartiallyCmediatedCbyCactivationCofCnitrergicCneurons.RegulPeptC107：115-123,C200219）LiCJS,CKnafoCL,CTurgeonCACetCal：E.ectCofCendothelinCantagonismConCbloodCpressureCandCvascularCstructureCinCrenovascularChypertensiveCrats.CAmCJCPhysiol271：H88-H93,C199620）MulvanyMJ,HalpernW：Mechanicalpropertiesofvascu-larCsmoothCmuscleCcellsCinCsitu.CNatureC260：617-619,C197621）MulvanyCMJ,CHalpernCW：ContractileCpropertiesCofCsmallCarterialCresistanceCvesselsCinCspontaneouslyChypertensiveCandnormotensiverats.CircResC41：19-26,C197722）Hayashi-MorimotoCR,CYoshitomiCT,CIshikawaCHCetCal：CE.ectsofbantagonistsonmechanicalpropertiesinrabbitciliaryCartery.CGraefe’sCArchCClinCExpCOphthalmolC237：C661-667,C199923）TamakiCY,CAraieCM,CTomitaCKCetCal：A.CE.ectCofCtopicalCbeta-blockersConCtissueCbloodC.owCinCtheChumanCopticCnervehead.CurrEyeResC16：1102-1110,C199724）KannoM,AraieM,TomitaKetal：E.ectsoftopicalnip-radilol,CaCbeta-blockingCagentCwithCalpha-blockingCandCnitroglycerin-likeCactivities,ConCaqueousChumorCdynamicsCandCfundusCcirculation.CInvestCOphthalmolCVisCSciC39：C736-743,C199825）SteigerwaltRD,LauroraG,BelcaroGVetal：OcularandretrobulbarCbloodC.owCinCocularChypertensivesCtreatedCwithCtopicalCtimolol,CbetaxololCandCcarteolol.CJOculCPhar-macolTherC17：537-544,C200126）DongCY,CIshikawaCH,CWuCYCetCal：E.ectCandCmechanismCofCbetaxololCandCtimololConCvascularCrelaxationCinCisolatedCrabbitciliaryartery.JpnJOphthalmolC50：504-508,C200627）YoshitomiCT,CYamajiCK,CIshikawaCHCetCal：VasodilatoryCe.ectsofnipradilol,ana-andsadrenergicblockerwithnitricCoxideCreleasingCaction,CinCrabbitCciliaryCartery.CExpCEyeResC75：669-676,C200228）DongCY,CIshikawaCH,CWuCYCetCal：VasodilatoryCmecha-nismCofClevobunololConCvascularCsmoothCmuscleCcells.CExpCEyeResC84：1039-1046,C200729）YoshitomiT,ItoY：Functionalinnervationofbovineoph-thalmicCartery.CGraefe’sCArchCClinCExpCOphthalmolC232：C122-126,C199430）TodaN,TodaM,AyajikiKetal：MonkeycentralretinalarteryCisCinnervatedCbyCnitroxidergicCvasodilatorCnerves.CInvestOphthalmolVisSciC37：2177-2184,C199631）TamakiCY,CAraieCM,CTomitaCKCetCal：E.ectCofCtopicalCunoprostoneoncirculationofhumanopticnerveheadandretina.JOculPharmacolTherC17：517-527,C200132）KurashimaCH,CWatabeCH,CSatoCNCetCal：E.ectsCofCprosta-glandinCF（2Ca）analoguesConCendothelin-1-inducedCimpair-mentCofCrabbitCocularCbloodC.ow：comparisonCamongCta.uprost,Ctravoprost,CandClatanoprost.CExpCEyeCResC91：C853-859,C201033）YoshitomiCT,CYamajiCK,CIshikawaCHCetCal：VasodilatoryCmechanismofunoprostoneisopropylonisolatedrabbitcili-aryartery.CurrEyeResC28：167-174,C200434）IshikawaH,YoshitomiT,MashimoKetal：Pharmacologi-calCe.ectsCofClatanoprost,CprostaglandinCE2,CandCF2aonisolatedrabbitciliaryartery.CGraefe’sArchClinCExpOph-thalmol240：120-125,C200235）DongY,WatabeH,SuGetal：Relaxinge.ectandmech-anismCofCta.uprostConCisolatedCrabbitCciliaryCarteries.CExpCEyeResC87：251-256,C200836）MizunoCK,CKoideCT,CSaitoCNCetCal：TopicalCnipradilol：Ce.ectsConCopticCnerveCheadCcirculationCinChumansCandCperioculardistributioninmonkeys.InvestOphthalmolVisSci43：3243-3250,C200237）AbeS,WatabeH,TakasekiSetal：Thee.ectsofprosta-glandinanaloguesonintracellularCa（2＋）inciliaryarter-iesCofCwild-typeCandCprostanoidCreceptor-de.cientCmice.CJOculPharmacolTherC29：55-60,C201238）FourgeuxC,MartineL,BjorkhemIetal：Primaryopen-angleCglaucoma：associationCwithCcholesterolC24S-hydroxC-ylase（CYP46A1）geneCpolymorphismCandCplasmaC24-hydroxycholesterolClevels.CInvesCOpthalmolCVisCSciC50：C5712-5717,C200939）IshikawaCM,CYoshitomiCT,CZorumskiCCFCetCal：24（S）C-HydroxycholesterolCprotectsCtheCexCvivoCratCretinaCfromCinjuryCbyCelevatedChydrostaticCpressure.CSciCRepC6：C33886,C201640）IshikawaCM,CYoshitomiCT,CZorumskiCCFCetCal：NeurosC-teroidsCareCendogenousCneuroprotectantsCinCanCexCvivoCglaucomaCmodel.CInvestCOphthalmolCVisCSciC55：8531-8541,C201441）IshikawaCM,CYoshitomiCT,CCoveyCDFCetCal：TSPOCactiva-tionCmodulatesCtheCe.ectsCofChighCpressureCinCaCratCexCvivoCglaucomaCmodel.CNeuropharmacologyC111：142-159,C2016☆☆☆

トクホや機能性食品としてのサプリメントSupplementsasFoodsforSpeci.edHealthUsesorFoodswithFunctionClaims川崎佳巳＊はじめに内閣府の調査では，約C6割の消費者が健康食品を利用しており，高齢化による健康への不安から利用者は増加傾向にある．健康食品には法的定義はなく，「健康に資する」ことを表示して販売される「食品」の総称であり，分類上は医薬品ではない．健康食品のうち，健康維持増進に役立つ機能表示が認められているものを保健機能食品とよび，特定保健用食品（いわゆるトクホ），栄養機能食品，機能性表示食品のC3種類がある．一方，これらに該当せず販売されているものを「いわゆる健康食品」とよぶ．これら健康食品のうち，錠剤やカプセルなど，見かけが薬に近い形状をしているものを，一般的に「サプリメント」とよぶ．われわれ眼科医が患者に健康食品やサプリメントを利用させる場合，その注意点や判断基準となる基礎知識について解説する．CI保健機能食品とその表示1.特定保健用食品（トクホ）その商品に対して，特定の保健効果が期待できる表示を国が許可した製品．区分として，特定保健用食品，特定保健用食品（疾病リスク低減表示），特定保健用食品（規格基準型），条件付き特定保健用食品があり，図1のマークが付けられる．現在許可されているトクホでは，血糖値，体脂肪，お腹の調子，骨粗鬆症のリスク低減などに関する保健効果が表示できるが，現在のところ眼に図1健康保険用食品のマーク関する保健効果は表示できず，「眼の健康によいトクホ」は存在していない．C2.栄養機能食品ビタミンC13種類，n-3系脂肪酸，ミネラルC6種類の計C20種類の成分に関して，国が認めた基準値に適合した成分量を含むもの（表1）．表示には国への許可申請や届け出が必要ない．この「栄養機能食品」というお墨付きの表示をつけ，対象となる成分以外に保健機能があるように見せかけ，販売促進に利用する製品も出回っているので，注意が必要である．C3.機能性表示食品2016年から新たに基準を設けて始まった機能性表示食品制度により，事業者の責任において科学的根拠に基＊YoshimiKawasaki：かわさき眼科クリニック〔別刷請求先〕川崎佳巳：〒569-1142大阪府高槻市宮田町C1-29-18たかつき宮田町ビルC3Fかわさき眼科クリニック0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（61）C769表1栄養機能食品の規格基準栄養成分1日当たりの摂取目安量に含まれる栄養成分量栄養機能表示栄養成分1日当たりの摂取目安量に含まれる栄養成分量栄養機能表示下限値上限値下限値上限値ビタミンCAは，夜間の視n-3系脂肪酸は，皮膚の健力の維持を助ける栄養素でn-3系脂肪酸C0.6CgC2.0Cg康維持を助ける栄養素でビタミンCAC231CμgC600Cμgす．ビタミンCAは，皮膚や粘膜の健康維持を助ける栄養素です．す．亜鉛C2.64CmgC15Cmg亜鉛は，味覚を正常に保つのに必要な栄養素です．亜鉛は，皮膚や粘膜の健康維持を助ける栄養素です．亜鉛は，たんぱく質・核酸の代謝に関与して，健康のビタミンCBC1C0.36CmgC25CmgビタミンCBC1は，炭水化物からのエネルギー産生と皮膚や粘膜の健康維持を助ける栄養素です．維持に役立つ栄養素です．ビタミンCBC2は，皮膚や粘カリウムは，正常な血圧をビタミンCBC2C0.42CmgC12Cmg膜の健康維持を助ける栄養カリウムC840CmgC2,800Cmg保つのに必要な栄養素で素です．す．ビタミンCBC6C0.39CmgC10CmgビタミンCBC6は，たんぱく質からのエネルギーの産生と皮膚や粘膜の健康維持を助ける栄養素です．カルシウムC204CmgC600Cmgカルシウムは，骨や歯の形成に必要な栄養素です．鉄C2.04CmgC10Cmg鉄は，赤血球を作るのに必要な栄養素です．ビタミンCBC12C0.72CμgC60CμgビタミンCBC12は，赤血球の形成を助ける栄養素です．銅C0.27CmgC6.0Cmg銅は，赤血球の形成を助ける栄養素です．銅は，多くの体内酵素の正ビタミンCCは，皮膚や粘ビタミンCCC30CmgC1,000Cmg膜の健康維持を助けるとともに，抗酸化作用を持つ栄常な働きと骨の形成を助ける栄養素です．養素です．マグネシウムは，骨や歯の形成に必要な栄養素です．ビタミンCDは，腸管でのビタミンCDC1.65CμgC5.0Cμgカルシウムの吸収を促進し，骨の形成を助ける栄養素です．マグネシウムC96CmgC300Cmgマグネシウムは，多くの体内酵素の正常な働きとエネルギー産生を助けるとともに，血液循環を正常に保つのに必要な栄養素です．ビタミンCEC1.89CmgC150CmgビタミンCEは，抗酸化作用により，体内の脂質を酸化から守り，細胞の健康維ナイアシンは，皮膚や粘膜持を助ける栄養素です．ナイアシンC3.9CmgC60Cmgの健康維持を助ける栄養素ビタミンCKは，正常な血です．ビタミンCKC45CμgC150Cμg液凝固能を維持する栄養素パントテン酸は，皮膚や粘です．パントテン酸C1.44CmgC30Cmg膜の健康維持を助ける栄養葉酸は，赤血球の形成を助素です．葉酸C72CμgC200Cμgける栄養素です．葉酸は，胎児の正常な発育ビオチンC15CμgC500Cμgビオチンは，皮膚や粘膜の健康維持を助ける栄養素でに寄与する栄養素です．す．（消費者庁ホームページより）表2トクホと機能性食品の類似点と相違点類似点：特定の保健の目的が期待できることを表示できる．相違点トクホ機能性表示食品企業負担大きい小さい表示ができる機能評価方法が未確立のため現時点では限定的トクホでできなかった機能表示が可能（例：肌の水分，視機能など）審査・許可の手続き・国が個別製品毎に審査許可・最終製品で評価・企業責任で科学的根拠を評価・最終製品または機能性関与成分に関する既存文献のレビューでも可能図2機能性表示食品の表示（消費者庁ホームページより）表3三つの違い医薬品サプリメント製品の品質同じ品質のものが製造と流通「同じ名称」でもまったく品質の異なるものが存在エビデンスの量と質病者を対象とした安全性と有効性の試験が実施済試験管内実験や動物実験が主体病者を対象とした試験はほとんどされていない安全性確認の対象者は健常人利用環境医師薬剤師により安全な利用環境が整備あくまで食品，商品の選択と利用は消費者の自由評価機関＝評価機関＝日本健康・栄養食品協会日本健康食品規格協会図3GMPマーク図5JHFAマーク本認証制度は安全性、品質の確保を実現するために必要となる検証をその時点での知見に基づき確認したもので、その製品の絶対的な安全性を保証するものではありません。QRコードにより品質・安全性情報の閲覧が出来ます。図4ハイクオリティ認証マーク

緑内障におけるサプリメント治療の可能性Anti-OxidantTherapymightbeMoreE.ectiveinGlaucomaPatients檜森紀子＊中澤徹＊はじめに緑内障は40歳以上の約5％，70歳以上では11％が罹患することが明らかになっている．成人の中途失明原因の第1位であり，加齢に伴って有病率の増える疾患である．日本国民の人口動態の急激な変化に伴い，2040年に65歳以上の高齢者の割合は約40％となると推計されており，今後さらに緑内障有病者が増えることが予想されている．視覚は外界からの情報の80％を占めており，生活の質（QOL）や健康寿命を維持するためにも，失明を予防することは重要である．CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyで提唱された通り，現在，筆者らは視野保持のために眼圧を30％下降させる眼圧下降に重点を置いて治療しているが，眼圧が十分低いのにもかかわらず視野進行を認める症例は少なくないため，病態に即した新しい治療法の開発が望まれている．緑内障の基本病態である網膜神経節細胞死にかかわる障害因子として軸索障害，慢性虚血，グルタミン酸障害，血流障害，一酸化窒素，ミトコンドリア障害，酸化ストレスがあげられる．近年，緑内障の発症，進行に酸化ストレスが関与することが臨床・基礎研究において報告されている．本稿では酸化ストレスと緑内障の関係，酸化ストレスの発生源になっているミトコンドリアについて，サプリメントなどによる抗酸化治療の可能性について述べる．I酸化ストレスとはわれわれヒトは空気中の酸素を体内に取り入れ，酸素によって得たエネルギーを利用して生命を維持する能力を備えている．しかし，喫煙，過度の飲酒，ストレス，老化は血流を低下させ活性酸素を発生させる原因となる．これに対して生体内は多重な防御機構をもち，活性酸素の消去と障害の抑制・修復を行っている．しかし，防御機構が破綻すると，過剰な活性酸素が生体内の重要な構成成分であるDNA（核酸），蛋白，脂肪（脂質）を酸化的修飾し，機能低下が引き起こされる（図1）．生体膜は脂質や蛋白で構成されており，活性酸素による障害は生体膜の構造破壊，蛋白質の酵素作用やレセプター機能に大きな障害を与えることになる．また，核酸が障害を受けると発癌や老化が進展すると考えられている．適量の活性酸素は体内に入ったさまざまな外敵（細菌など）を攻撃するために利用されているが，過度の活性酸素に対し抗酸化力のバランスが崩れることを「酸化ストレス」とよんでいる．酸化ストレスがそれに打ち勝つ力を上回ると多くの疾患（中枢神経変性疾患，悪性疾患，糖尿病，高血圧など）の発症・進行をもたらすと考えられている．＊NorikoHimori&＊ToruNakazawa：東北大学大学院医学系研究科神経感覚器病態学講座・眼科学分野〔別刷請求先〕檜森紀子：〒980-8574宮城県仙台市青葉区星陵町1-1東北大学大学院医学系研究科神経感覚器病態学講座・眼科学分野0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（53）761図1生体における活性酸素の作用a．初期・中期・後期NTGb．初期NTG20尿中8-OHdG（ng/mg・creatinine）15105尿中8-OHdG（ng/mg・creatinine）2015105000510152005101520視神経乳頭組織領域血流（AU）視神経乳頭組織領域血流（AU）図2酸化ストレスマーカーと視神経乳頭血流NTG73例で尿中C8-OHdGと視神経乳頭血流は相関を認め，初期CNTGにおいてとくに強い相関を認めた．Ca．65歳以下男女全体b．65歳以下男性c．65歳以下女性網膜神経節細胞数（cells）網膜神経節細胞数（cells）網膜神経節細胞数（cells）図3抗酸化力と緑内障重症度65歳以下の全緑内障患者においては，抗酸化力（BAP）と網膜神経節細胞数は相関を認めないが（Ca），65歳以下の男性緑内障患者においては，BAPと網膜神経節細胞数は負の相関を認める（Cb）．一方，65歳以下の女性緑内障患者においては，BAPと網膜神経節細胞数は相関を認めない（Cc）．表1抗酸化物質摂取の臨床研究結果ab生存網膜神経節細胞数(cells/mm2)5,0004,0003,0002,0001,0000生存網膜神経節細胞数(cells/mm2)2,0001,5001,0005000vehicleNrf2vehicleNrf2vehicleNrf2活性剤活性剤活性剤野生型マウス野生型マウスNrf2KOマウス図4Nrf2の神経保護効果の検討無処置野生型マウスではCvehicle投与群とCNrf2活性剤投与群の生存神経節細胞数は有意差を認めないが（a），軸索障害においてCNrf2活性剤投与群は有意な神経節細胞保護効果を認めた（Cb）．CDNA障害をきたすと考えられる．ATP産生能の低下，カルシウムイオンの恒常性の破状から細胞死が誘導される．したがって，ミトコンドリア由来の活性酸素を減少させるのは，酸化ストレス機構を制御する際に中心となることが考えられるため，ここでミトコンドリアの役割にも注目したい．上述したように抗酸化剤を摂取することは，活性酸素によるミトコンドリア障害を抑え，これが有効な治療法になる可能性となることが考えられる．CoQ10は脂溶性の生理活性物質であり，動物はCCoQ10を生合成しているだけでなく，食事からも摂取している．CoQ10は呼吸鎖電子伝達系の成分としてCATP合成に働き，その抗酸化作用が注目されている．CoQ10はミトコンドリアだけでなく血液脳関門も通過することから，ATP合成を高め，乳頭黄斑神経線維の網膜神経節細胞保護効果をもつことが報告されている34）．CoQ10の誘導体に属しているイデベノンは親水性を有するため，CoQ10よりも細胞への取り込みがよく，電子伝達系において呼吸鎖複合体CI－III間の電子運搬を仲介し，ミトコンドリアのCATP産生を助ける役割を担っている．イデベノンはかつて日本で脳代謝薬として販売されたものの，有効性が証明できずC1998年に承認取り消しとなっていたが，Leber遺伝性視神経症（LeberChereditaryCopticCneurop-athy：LHON）に対する有効性が報告されている．CarelliらはCLHON患者においてレトロスペクティブに調査したところ，イデベロン投与群は非投与群と比べて機能が改善する割合が高く，イデベノン投与群のほうが視機能の改善が早まっていた35）．これらのことからミトコンドリア障害の強い緑内障患者においてCATP合成を高めることによって，視機能を改善する可能性が考えられることから，今後の緑内障への応用も期待したい．おわりに本稿では酸化ストレスと緑内障の関係，酸化ストレスの発生源になっているミトコンドリアについて，そしてサプリメントなどによる抗酸化治療の可能性について述べた．眼圧下降治療を行ったうえで，追加効果を期待できる神経保護治療が今後展開されることが望まれる．文献1）YukiCK,CTsubotaCK：IncreasedCurinaryC8-hydroxy-2C’-deoxyguanosine（8-OHdG）/creatinineClevelCisCassociatedCwithCtheCprogressionCofCnormal-tensionCglaucoma.CCurrEyeResC38：983-988,C20132）HimoriCN,CKunikataCH,CShigaCYCetCal：TheCassociationCbetweenCsystemicCoxidativeCstressCandCocularCbloodC.owCinCpatientsCwithCnormal-tensionCglaucoma.CGraefe’sArchCClinExpOphthalmolC254：333-341,C20163）NakanoCM,CKawanishiCY,CKamoharaCSCetCal：OxidativeDNACdamage（8-hydroxydeoxyguanosine）andCbodyCironstatus：aCstudyConC2507ChealthyCpeople.CFreeCRadicCBiolCMedC35：826-832,C20034）NucciC,DiPierroD,VaresiCetal：Increasedmalondial-dehydeconcentrationandreducedtotalantioxidantcapac-ityCinCaqueousChumorCandCbloodCsamplesCfromCpatientsCwithglaucoma.MolVisC19：1841-1846,C20135）RokickiCW,CZalejska-FiolkaCJ,CPojda-WilczekCDCetCal：CDi.erencesCinCserumCoxidativeCstatusCbetweenCglaucoma-tousCandCnonglaucomatousCcataractCpatients.CBMCCOph-thalmolC17：13,C20176）YukiK,MuratD,KimuraIetal：Reduced-serumvitaminCandincreaseduricacidlevelsinnormal-tensionglauco-ma.CGraefe’sCArchCClinCExpCOphthalmolC248：243-248,C20107）TanitoCM,CKaidzuCS,CTakaiCYCetCal：StatusCofCsystemicCoxidativeCstressesCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCandCpseudoexfoliationCsyndrome.CPloSCOneC7：Ce49680,C20128）AsanoCY,CHimoriCN,CKunikataCHCetCal：Age-andCsex-dependencyCofCtheCassociationCbetweenCsystemicCantioxi-dantCpotentialCandCglaucomatousCdamage.CScienti.cCReportsC7：8032,C20179）KangCJH,CPasqualeCLR,CWillettCWCetCal：AntioxidantCintakeandCprimaryCopen-angleCglaucoma：aCprospectiveCstudy.CAmJEpidemiolC158：337-346,C200310）ColemanCAL,CStoneCKL,CKodjebachevaCGCetCal：GlaucomaCriskCandCtheCconsumptionCofCfruitsCandCvegetablesCamongColderwomeninthestudyofosteoporoticfractures.AmJOphthalmolC145：1081-1089,C200811）WangSY,SinghK,LinSC：GlaucomaandvitaminsA,C,andCECsupplementCintakeCandCserumClevelsCinCaCpopula-tion-basedCsampleCofCtheCUnitedCStates.CEye（London）C27：487-494,C201312）ParkCJW,CKwonCHJ,CChungCWSCetCal：Short-termCe.ectsCofGinkgobilobaextractonperipapillaryretinalblood.owinnormaltensionglaucoma.KJOC25：323-328,C201113）HarrisCA,CGrossCJ,CMooreCNCetCal：TheCe.ectsCofCantioxi-dantsonocularblood.owinpatientswithglaucoma.ActaOphthalmol96：e237-e241,C201714）MaekawaCS,CSatoCK,CFujitaCKCetCal：TheCneuroprotectiveCe.ectCofChesperidinCinCNMDA-inducedCretinalCinjuryCacts766あたらしい眼科Vol.35，No.6，2018（58）—-’’

ドライアイサプリメントSupplementationforTreatmentofDryEyeDisease井上佐智子＊,＊＊川島素子＊はじめに近年，日本におけるサプリメント市場は1兆円を優に超え続けており，日本人の健康に対する意識の強さが推察される．サプリメント摂取の目的はさまざまであるが，診療におけるドライアイに対するサプリメントの認識に関しては，これまで比較的低い印象があった．ドライアイの治療が，点眼などを中心とした局所治療が主流であるためと考えられる．ドライアイの治療は眼表面の層別治療（tear.lmorientedtherapy：TFOT）の概念に則った点眼治療を中心に，マイボーム腺機能不全（meibomianglanddysfunction：MGD）に対するマイボケア，涙点プラグなどの外科的治療が主であるが，近年，これらに加えて環境因子の改善やライフスタイルへの介入が重要視されている（図1）．また，ドライアイの発症には加齢だけでなく，喫煙やVDT（videodisplayterminal）負荷，環境因子などさまざまな要因が関係しており，そのいずれの背景にも酸化ストレスが大きく関与していることが解明されている1）．サプリメントには，この酸化ストレスに介入することで，ドライアイの悪循環を断ち切る役割，予防的な役割が期待されている．膨張する医療費の問題や超高齢社会を迎えるにあたり，これからの社会は疾患治療だけでなく予防医学に対しても真剣に取り組む時期を迎えており，サプリメントの意義は高まってくるものと思われる．今回，ドライアイにおけるサプリメントの現状を，臨床研究結果など交えて述べる．I医療側におけるサプリメントへの意識現在，ドライアイサプリメントのエビデンスは多くなく，今後の研究や調査の動向が気になるところである．最近，ドライアイ研究会が同研究会会員の医師を対象に行ったアンケート調査では，約68％の医師が診療においてサプリメントを患者に推奨していることがわかった．そのなかでもサプリメント摂取を推奨する疾患は，エビデンスのある黄斑変性症に対するものが約98％ともっとも多く，次いでドライアイがあげられていたが，割合は約46％であった（図2）．約半数の人が推奨しておらず，その理由として，エビデンスの欠如がもっとも多く，続けてどの成分を使用するべきかの情報が不足している，高価である，などの項目があげられた2）（図3）．本調査はドライアイ研究会の会員医師を対象としているため，日本の医師全体を対象にした場合は，さらに推奨率が低くなるものと予想される．II日本におけるドライアイサプリメントドライアイサプリメントは「バイオティアーズR」をはじめとして海外のものが以前より知られていたが，国内のものでは，わかもと製薬の「オプティエイドDER」が2016年より販売され，現在まで安全に使用され，販売数を伸ばしている．内容成分は，いままでドライアイに有効性と安全性が報告されているラクトフェリン，エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoicacid：EPA）・＊,＊＊SachikoInoue：慶應義塾大学医学部眼科学教室，羽根木の森アイクリニック＊MotokoKawashima：慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕井上佐智子：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（45）753.眼科疾患の診療において，先生はサプリメントの使用を推奨していらっしゃいますか?無回答1.0％「はい」の方：推奨する疾患は？（複数回答可）いいえ31.1％はい67.9％図2サプリメント推奨状況加齢黄斑変性129（人）97.0（％）ドライアイ6145.9眼精疲労4231.6老眼1410.5先生がドライアイの診療の際にサプリメントを推奨していない理由についてお答えください（いくつでも）．（n＝135）無回答10その他10メーカーが信用できない1摂取量が多い2収益が少ない3成分の摂取過多が気になる11医薬品ではない15説明が面倒16他のサプリメントや薬剤との相加相乗作用が不明23患者が購入しない27患者が購入しない32価格が高い（患者負担が増える）48情報が少ない．何を勧めてよいかわからない52エビデンスが少ない図3サプリメント非推奨理由ラクトフェリンC135CDHAC54CEPAC81ルテインC3.00乳酸菌（WBC2000）C10.0ビタミンCCC40.0ビタミンCEC8.04亜鉛C7.04CGABAC0.50図4ドライアイサプリメント「オプティエイドDER」の内容成分DHA：docosahexaenoicacid，EPA：eicosapentaenoicacid，GABA：Cg（gamma）-aminobutyricacid．活性酸素カタラーゼ＊涙液分泌量2502001501005000123DCF.uorescenceintensity（％ofNT）RatiotoNT（/actin）図5オプティエイドDER摂取による酸化ストレスマーカーの減少（文献C3より転載）（mm/15sec）4C拘束送風投与3.5C正常マウス3C乳酸菌無投与2.5CE.faecium（WB2000）C2CE.faecium（JCM5804）：標準株1.5CL.salivarius（WB21）B.longum（WB1001）1CL.acidophilus（WB2001）0.5CL.pentosus（TJ515）0InitialC2C4CDayCMean±S.E.,n＝3,Dunnetttest＊p＜0.05C図6動物実験：WB2000株摂取後の涙液維持作用日本抗加齢医学会総会（福岡）平成C27年C5月C30日泉田ら（慶應大）．サプリメント（WB2000なし）40日目サプリメント（WB2000あり）40日目Tearsecretion（mm/15sec）3.532.521.510.50図7動物実験：複合サプリメント摂取後の涙液分泌への影響日本抗加齢医学会総会（福岡）平成C27年C5月C30日泉田ら（慶應大）．–

AREDSサプリメントAREDSSupplement沢美喜＊はじめに滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegenera-tion：AMD）の患者数は日本社会の高齢化に伴って増加傾向にあり，失明原因疾患の第4位を維持している．AMDは一度発症してしまうと，完治することはきわめて困難である．失われた視機能を回復させることはできないものの，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）を阻害する抗VEGF治療が進歩し，著明な視力低下を生じてしまう患者数は減少している．ただし，継続的な治療を要する長期経過例においては不可逆的な視細胞・網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）細胞障害を避けることはできない．また，視力を維持するための抗VEGF治療継続に伴う医療費高騰の問題も生じている．より良い視機能確保，そして「見える」楽しい生活を送るためにも，発症・進行予防がきわめて重要である．AMDの発症予防を考えていくうえで，AMDは多因子疾患であることに気づかされる．とくに，AMD関連遺伝子，酸化ストレス，喫煙，食生活（高脂肪食）など多様な因子が発症に関連していると考えられ，いわば生活習慣病の側面をもっている．なかでも，さまざまな疫学調査で共通している因子は，「加齢」と「喫煙」である1）．最近では超高齢社会に伴い，親子でAMD治療を受けているケースもある．家族歴が濃厚であれば，禁煙を含めたAMD発症予防を早い段階で推奨していきたい．他の予防の手立てとして，加齢黄斑変性の診療ガイドラインで示されているように，サプリメント摂取が推奨されている．AMD患者の診療においてその知識を深めておくことは重要である．IAREDSサプリメントの成分の紹介光刺激に暴露され続ける網膜には酸素と光が同時に存在し，活性酸素が産生されている．すなわち，網膜が活性酸素による障害を受けやすい環境にあることが，抗酸化サプリメントにAMD発症抑制を期待する背景であるといえる．具体的には，視細胞外節に存在する視物質ロドプシンの分解・再生の過程，いわゆるvisualcycleで生じる残渣がリポフスチンとしてRPE細胞内に蓄積する．リポフスチンの主成分であるA2E（N-retinalylidene-N-reti-nylethanolamine）は光刺激依存性に酸化され，多量の活性酸素を発生させる．さらに，視細胞は高い代謝活性状態であること，脈絡膜毛細血管板の酸素分圧が高いために近接したRPEやBruch膜は高濃度の酸素下状態にあることも，活性酸素を作りやすい要因であると考えられる．活性酸素によって視細胞の不飽和脂肪酸は酸化され，その酸化物質が蓄積していくことでRPEそのものが障害されてしまう．このように光刺激による視細胞・RPE障害の積み重ねがAMD発症の始まりと考えることで，これを抑制することがAMD予防につながると考えられる．すなわち，活性酸素から黄斑をどのように守＊MikiSawa：堺市立総合医療センターアイセンター〔別刷請求先〕沢美喜：〒593-8304堺市西区家原寺町1-1-1堺市立総合医療センターアイセンター0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（39）747るのかが予防の始点となり，抗酸化作用をもつサプリメントに期待が寄せられる．黄斑には黄斑色素が存在し，その構成成分はカロテノイドの一種であるルテイン，メゾゼアキサンチン，ゼアキサンチンである．黄斑色素には，エネルギーが大きく毒性の高い青色光を吸収するフィルター効果，光によって生じる一重項酸素（活性酸素の一つ）を消去する抗酸化作用がある．黄斑色素は黄斑の外網状層であるCHenle線維層にもっとも多くみられるが，内網状層や杆体外節にも存在する．残念ながら黄斑色素は体内で合成されないため，食事で摂取しなければならない．ホウレンソウ，ブロッコリー，ケールにはルテインが多く含まれ，トウモロコシや卵黄，パプリカにはゼアキサンチンが多く含まれている．黄斑を守るには黄斑色素が多いほど効果があるのだろうと推定され，黄斑色素を増加させるのが予防のターゲットの一つと考えられる．ただし，前述したような食事からの摂取には限界があると考えられる．さらに，抗酸化ビタミンであるビタミンCCとCE，抗酸化ミネラルである亜鉛が，AMDのサプリメント成分として期待される背景もあって，大規模臨床研究へとつながっていった．CII臨床研究の紹介―AREDSサプリメントのエビデンスとしてもっとも有名な臨床研究は，AREDS（Age-RelatedCEyeCDiseaseCStudy,エイレッズ）である．AREDSは，米国国立眼研究所（NationalCEyeCInsti-tute：NEI）が主導してC1992年からC1998年に行った，11の施設，3,640人（55.80歳，平均C69歳）を対象とした大規模な調査（多施設無作為化二重盲検比較試験）である2）．平均観察期間はC6.3年で，AMD進行予防における第一級のエビデンスとして確立している．AREDSではドルーゼンの大きさ・数，RPEの色素異常，片眼性・両眼性に着目して，眼底所見（図1）から表1のように四つのカテゴリーに分類した．5年間のAMD発症率はカテゴリー1：0.4％，2：1.3％，3：18.0％，4：43.0％であった．そして，カテゴリーに分類された被験者に無作為に下記のC4種類のサプリメントが割り振られた．1．抗酸化ビタミン（ビタミンCCC500Cmg，ビタミンCE400IC，CbカロテンC15mg）2．微量ミネラル（亜鉛C80mg，銅C2mg）3．抗酸化ビタミン＋微量ミネラル4．プラセボ経過観察中に滲出型CAMDに進行したのはC592人であり，なかでも検査眼に中型（63.125Cμm），または大型（125Cμm）のドルーゼンが存在する，あるいは片眼にAMDが存在する被験者（カテゴリーC3とC4）において，対象眼の滲出型CAMDへの進行率が抗酸化ビタミン＋ミネラル群において，プラセボ群と比べて滲出型CAMDへの進行の危険性がC25％減少したという結果が得られた（図2）．AREDSサプリメントは病期を遅延させるのに有効であるというエビデンスを得ることができた結果，多数のサプリメントやマルチビタミンの投与がCAMD患者に推奨される弾みとなった．AREDSでは，滲出型CAMD発症率という点で抗酸化物質＋亜鉛群で有意な抑制効果を示すことができたものの，萎縮型CAMD発症率については，発症例数が少なかったため，抑制効果傾向はみられたものの，有意差を示すことはできなかった．一方でCAREDSの研究を通して，いくつかの注意点がでてきた．亜鉛のとりすぎによる男性の泌尿器科異常，貧血，Cbカロテン内服群では黄色皮膚の合併症（おそらく柑皮症），喫煙者が摂取することで肺癌のリスク上昇などが問題となった．また，黄斑色素のカロテノイド成分はルテイン・ゼアキサンチンであるが，Cbカロテンを内服することによって，かえってルテイン・ゼアキサンチンの血中濃度低下傾向が示された．その理由として，小腸での脂溶性カロテノイド吸収において，Cbカロテンとルテインが競合する結果，Cbカロテンがルテインの取り込みを阻害している可能性が考えられ，Cbカロテンの必要性についての疑問が生じることとなった．そのころ，Cw3多価不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyCacid：PUFA），ドコサヘキサエン酸（docosaC-hexaenoicacid：DHA）・エイコサペンタエン酸（eicosa-pentaenoicCacid：EPA）を多く摂取していると，AMDのリスクが低下するという報告3）がCAREDSグループか748あたらしい眼科Vol.35，No.6，2018（40）カテゴリー2カテゴリー3カテゴリー4図1AREDSカテゴリーの眼底所見参考例カテゴリーC2.4までの具体例を示す．表1AREDSカテゴリー分類%401小型ドルーゼン（直径C63Cμm未満）がC5個未満程度C2小型ドルーゼンがC5個以上，中型（直径C63Cμm以上C125Cμm未満）がC1個以上，または色素上皮異常（色素沈着または脱色素）を認めるC3a中型ドルーゼンC20個以上，または大型ドルーゼン（直径125Cμm以上）C1個以上，または中心窩を含まない地図状萎縮を認めるC3b対象眼はC3aの所見．かつ僚眼がCAMD以外の理由で視力0.6以下C4a対象眼はカテゴリーC1.C3aの所見．かつ僚眼が晩期CAMD（中心窩を含む地図状萎縮か脈絡膜新生血管）C4b対象眼はカテゴリーC1.C3aの所見．かつ僚眼がCAMDに関連し，視力がC0.6以下C28%302020%1001234567（年）プラセボ抗酸化物質＋亜鉛図2進行期AMDの発症率AREDSReportNo.8（2001）より改変した．主試験（新規成分）n＝4,203（カテゴリー3と4）プラセボ（コントロール）ω-3不飽和脂肪酸ルテイン・ゼアキサンチンω-3不飽和脂肪酸（10mg・2mg）（DHA350mg・EPA650mg）ルテイン・ゼアキサンチンn＝1,012n＝1,044n＝1,068n＝1,079除外副試験（AREDSベース）n＝3,036n＝659n＝863n＝689n＝825図3AREDS2試験設計35内服30プラセボルテイン＋ゼアキサンチン25DHA＋EPAルテイン＋ゼアキサンチン20とDHA+EPA15105Log-rankP＝.400012345（年）進行期AMD発症眼数プラセボ1,6911,6471,5091,3771,243900ルテイン＋ゼアキサンチン1,7091,6731,5351,4051,284938DHA＋EPA1,7491,7021,5491,4201,260897ルテイン＋ゼアキサンチンとDHA＋EPA1,7421,6831,5421,4151,281923図4AREDS2における5年間のサプリメント別の進行期AMDの発症率の推移＝＝表2市販されているAREDS処方を改変したサプリメント一覧オキュバイトプリザービジョンC2サンテルタックスC20＋ビタミン＆ミネラルメーカーカロテノイドビタミンCCCビタミンCEC亜鉛DHA販売価格（定価）ボシュロムルテインC10CmgゼアキサンチンC2Cmg408CmgC242CmgC亜鉛酵母C300Cmg（亜鉛C30Cmg相当）銅酵母C30Cmg（銅C1.5Cmg相当）Cなし4,900円（1カ月分）参天製薬ルテインC20CmgゼアキサンチンC3Cmg300Cmg150Cmg15CmgCなし4,600円（1カ月分）Cab図5市販されているAREDS2処方に準じたサプリメントa：左はボシュロム社のオキュバイトプリザービジョンC2．Cb：参天製薬のサンテルタックスC20＋ビタミン&ミネラル．

アスタキサンチンAstaxanthin北市伸義＊はじめに「一般社団法人おにぎり協会」は，毎年全国大手コンビニエンスストアの人気おにぎりランキングを発表している．2017年は1位ツナマヨネーズ，2位ベニザケ，3位明太子となっており，いつも1位と2位は接戦である．ベニザケハラミ，北海道産イクラ，生ホタテ・イクラなども上位なので，これらを合わせるとサケ・イクラは圧倒的な人気である．なぜこれほど日本人に人気なのか．それには古来日本人の伝統と知恵があり，最近の医学的研究で明らかになってきた事実がある．サケは外洋から生まれた川へ産卵のために帰ってくるが，川では塩分濃度が大きく変化し，しかもエサを取らずに急流をさかのぼるという大きなストレスに対応する．サケは遡上前に体が橙色（オレンジ色）に変わり，この時期の体色は「婚姻色」ともいわれる．このサケやイクラの橙色色素こそアスタキサンチンであり，カロテノイドの1種である．アスタキサンチンは1日6～9mgが摂取の目安で，ベニザケの刺身であれば2～3人前（200～300g）に相当する（表1）．筆者らの行った安全性試験では5倍量を4週間摂取しても全身にとくに影響はなく，安全性が高いと考えられる．本稿ではキング・オブ・カロテノイドともいわれるアスタキサンチン研究の成果と臨床応用への取り組みを解説する．表1おもな食品中のアスタキサンチン含有量Iカロテノイド1.カロテノイドは光合成され，植物を守る地球上では光合成により毎年1億トンほどのカロテノイドが生産されると推測されている．水圏では珪藻や褐藻はフコキサンチン，クロレラはルテイン，ヘマトコッカスはアスタキサンチンを産生する．陸上の植物では葉緑体がbカロテン，ルテイン，ゼアキサンチンなどを産生する．その役割は光エネルギーを吸収してクロロフィルに渡す光合成過程とともに，過剰な光エネルギーを熱エネルギーに変換して細胞を光酸化から保護することであり，果実，果皮，種子などの表面にさまざまなカロテノイドが存在する（表2）．ミカンはbクリプトキサンチン，唐辛子やパプリカはカプサイシン，トマトはリコペンによって色づく．農家は収穫前に水を減らしてあえてストレスを与え，カロテノイドを増やして熟させる．＊NobuyoshiKitaichi：北海道医療大学予防医療科学センター眼科学系〔別刷請求先〕北市伸義：〒002-8072札幌市北区あいの里2条5丁目北海道医療大学予防医療科学センター眼科学系0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（33）741表2生物のもつおもな抗酸化物質カロテノイドCC40H56を基本構造とするものポリフェノールフェノール（石炭酸）を多数もつものカロテンキサントフィルフラボノイドその他のポリフェノールCbカロテン（果物，野菜，卵黄など多数）リコペン（トマト）アスタキサンチン（サケ・イクラ）ルテイン（ほうれん草などの野菜，卵黄）ゼアキサンチン（トウモロコシ）フコキサンチン（海藻類）Cbクリプトキサンチン（ミカン）カテキン（茶）タンニン（茶，柿）アントシアニン（ブドウ，ブルーベリーなどベリー類）ルチン（ソバ）イソフラボン（大豆）プロシアニジン（リンゴ）レスベラトロール（ブドウ）クロロゲン酸（コーヒー）エラグ酸（イチゴ）セサミン（ゴマ）クルクミン（ウコン）クマリン（柑橘類）オレオカンタール（オリーブ油）細胞数（×105個）50403020100陽性対照110100プレドニゾロンAST（mg/kg）（10mg/kg）図1EIU惹起ラット前房水中の炎症細胞数前房水中の炎症細胞数はアスタキサンチン（AST）の投与量依存的に減少し，ASTC100Cmg/kg投与群はプレドニゾロンC10mg/kg投与群とほぼ同程度であった．Ca87＊＊＊IndexofCNVvolume（×10－13m3）6543210Vehicle110100AST（mg/kgBW）bAST（mg/kgBW）Vehicle110100図2脈絡膜新生血管に対するアスタキサンチンの効果加齢黄斑変性の動物モデルである脈絡膜新生血管（CNV）モデルでは，アスタキサンチン（AST）の摂取により用量依存的にCCNVが縮小した（緑色）．a：CNVの大きさを計算により比較したもの．Cb：網膜フラットマウントによる実際のCCNV像．DAPIDHEMerge図3アスタキサンチン点眼による活性酸素の抑制マウス紫外線角膜障害モデルで，点眼により角膜の活性酸素種（赤色）が抑制された．青色は核染色．Ca：紫外線照射のみ，b：紫外線照射＋アスタキサンチン点眼，c：正常対照．Phospho-IκBαCOX-2UVBcontrolNano-ASTASToilLuteinBillberryNaive図4ナノ化アスタキサンチン摂取による炎症シグナルの抑制ナノ化アスタキサンチン摂取群（Nano-AST）ではCCOX-2（上段）やリン酸化CICkBa（下段）は抑制された（いずれも緑色）．青色は核染色．C250準他覚的調節力（％）200150100500摂取日数図5健常成人におけるアスタキサンチン摂取後の調節力変化14日目以降，アスタキサンチン（AST）摂取群では有意に調節力が向上した（＊＊p＜0.01）．a．AXTab125＊120115110105100950図7医療機関向けアスタキサンチンサプリメントの1例a：アスタリールCACT2，Cb：アスタケア．Cb．Placebo125120115110105100950pre2weeks4weeks図6アスタキサンチン摂取による健常者の眼底血流速度の変化ヒトの眼底血流速度（SBR）は，アスタキサンチン摂取群（Ca）でC4週間後に有意に増加した（＊p＜0.05）．一方，プラセボ群（b）では有意な変化はなかった．ChangingratesofSBRagainstpretreatmentlevel（％）pre2weeks4weeks

5アントシアニンAnthocyanin小沢洋子＊Iアントシアニンとはアントシアニンは植物界において広く存在する色素であり，われわれは食物から摂取する．アントシアニンを含む食材は赤～紫色をしていて，ブルーベリーなどのベリー系の果物，赤いリンゴ，ブドウ，ワインなどに含まれる1）．元来，このような色素は植物にとっては外敵から身を守るためのものであり，草食動物に対して色素により視覚的威嚇を与える，または強い光・風や感染などに対し抵抗性を発揮するなどの役割をもつとされる2）．アントシアニンはアントシアンすなわち植物に含まれる赤・青・紫などの色素物質群のうち，アントシアニジンに糖や糖鎖が結びついた配糖体成分のことで，フラボノイドの一種である（図1）2）．R1，R2の残基により物質名が決まり，色調が異なる（表1）．植物には通常，いくつかの種類のアントシアニンが混在している．アントシアニンはプラスにチャージした酸素分子をもつ．水溶性でありCpHが低いと安定である．しかし，アスコルビン酸とともにあると安定性が低下することも知られる2）．フラボノイドとはクマル酸CCoAとマロニルCCoAが重合してできる天然に存在する有機化合物群であり，ポリフェノールの一種である．つまり，ポリフェノールの一つにフラボノイドがあり，その一つにアントシアニンがあることになる．ポリフェノールはその名の通りフェノールの構造を複数もつ物質の総称で，そのなかにはフラボノイドとは別に，ワインに含まれて健康長寿に図1アントシアニジンの構造式表1図1のR1，R2の違いによるアントシアニジンの種類および色調CyanidinCOHCH橙赤色CDelphinidinCOHCOH青っぽい赤CPetunidinCOCH3COH青っぽい赤CPeonidinCOCH3CH橙赤色CPelargonidinCHCH橙色CMalvidinCOCH3COCH3青っぽい赤C関連し得ることが知られるレスベラトロールも含まれる．CIIアントシアニンと酸化ストレスアントシアニンは，通常の身体機能維持には必須ではないが健康によい影響を与えるかもしれない植物由来の化合物，すなわちフィトケミカルの一種であり，さまざまな生物活性が報告されている．その一つに抗酸化作用がある．細胞が生理的活動をするにはミトコンドリアなC＊YokoOzawa：慶應義塾大学医学部眼科学教室〔別刷請求先〕小沢洋子：〒160-8582東京都新宿区信濃町C35慶應義塾大学医学部眼科学教室0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（27）C735プラセボ8週間ビルベリー抽出物のカプセル連日摂取のカプセル図2VDT作業者の眼精疲労に対するビルベリー抽出物の効果の研究8週間のビルベリー抽出物継続摂取後では1.VDT作業によるCCFF低下が，摂取前と比べ少ない．2.CVDT作業によるドライアイの自覚症状，二重に見えること，不快感のスコアの悪化が，摂取前と比べ少ない．3.VDT作業後の眼の疲労感，眼痛，眼が重い感じ，不快感，異物感スコアの悪化が，プラセボ群と比べ少ない．図3エンドトキシン誘導網膜ぶどう膜炎モデルにおけるビルベリー抽出物の効果ビルベリー抽出物は炎症と酸化ストレスの正のフィードバック機構（悪性サイクル）を抑制した．光暴露なし光暴露ありコントロール溶媒投与コントロール溶媒投与ビルベリー抽出物投与視細胞図4網膜光暴露モデルにおけるビルベリー抽出物の効果ビルベリー抽出物は光暴露による網膜視細胞の減少（死）を抑制した．（文献C3より引用）

EPA/DHAEicosapentaenoicAcidandDocosahexaenoicAcid柳井亮二＊はじめにエイコサペンタエン酸（eicosapentaenoicacid：EPA）およびドコサヘキサエン酸（docosahexaenoicacid：DHA）はオメガ3脂肪酸とよばれる脂肪酸（不飽和脂肪酸）の一つで，一般にもよく知られている．図1に示すように不飽和脂肪酸はその構造に特徴があり，炭素＝炭素の二重結合（不飽和結合，polyunsaturatedfattyacid：PUFA）を炭素鎖のメチル末端（オメガ末端）から3番目の炭素に二重結合をもっている．オメガ3脂肪酸は魚油やナッツ類に多く含まれ，抗炎症作用，抗動脈硬化作用などがある．EPAおよびDHAを含んだサプリメントはドラッグストアにも置かれており，簡単に購入することができるが，近年，眼科用サプリメントとして，眼疾患の予防に焦点を当てた製品が導入されている．本稿では眼科で取扱いのあるEPA，DHAのサプリメントを中心にその作用メカニズム，使用上の注意点について概説する．I成分紹介EPAやDHAなど多価不飽和脂肪酸は，分子中に二重結合を含むため（図1），酵素的な酸化反応によって生理活性を獲得し，脂質メディエーターとして機能している．前述のようにEPAやDHAはオメガ3脂肪酸とよばれており，メチル末端（オメガ末端）から3番目の炭素に二重結合をもっている．一方，オメガ6脂肪酸として知られているアラキドン酸はメチル末端（オメガ末COOH②③①CH3エイコサペンタエン酸（EPA）COOH③①CH3ドコサヘキサエン酸（DHA）COOHCH3アラキドン酸（ALA）図1不飽和脂肪酸の構造式不飽和多価脂肪酸はメチル基からの二重結合の位置でオメガ3脂肪酸（EPA，DHA）とオメガ6脂肪酸（アラキドン酸）に分類される．端）から6番目の炭素に二重結合があり（図1），オメガ3脂肪酸と同じ酵素反応を行うため，体内で拮抗している（図2）．DHAは生体内で網膜外層にもっとも多く存在しており，DHAの減少は加齢黄斑変性の発症にも密接に関連している1）．オメガ3脂肪酸もオメガ6脂肪酸も生体内では合成で＊RyojiYanai：山口大学大学院医学系研究科眼科学〔別刷請求先〕柳井亮二：〒755-8505山口県宇部市小串1-1-1山口大学大学院医学系研究科眼科学0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（19）727細胞質リン脂質プロスタグランジンロイコトリエンエポキシテイコサトリエン酸プロスタサイクリンリポキサントロンボキサン図2EPA，DHAの作用メカニズムオメガ3脂肪酸はオメガ6脂肪酸の酵素代謝を拮抗することで抗血管新生，抗炎症作用を発揮する．VEGF（pg/mgtotalprotein）1007550250図4マウスAMDモデルマウスの脈絡膜血管新生のマクロファージ侵入およびVEGF発現a：蛍光発色ノックインマウスを用いて脈絡膜血管新生のマクロファージ侵入数を測定すると，オメガC6摂食（ALA）群に比べ，オメガC3摂食（EPA＋DHA）群で有意に減少していた．Cb：脈絡膜血管新生のCVEGF蛋白質の発現量はオメガC6摂食（ALA）群に比べ，オメガC3摂食（EPA＋DHA）群で有意に減少していた．（文献C2より許可を得て掲載）臨床スコア5＊＊＊＊43210図5眼内炎症に対する効果実験的自己免疫性ぶどう膜網膜炎（experimentalautoimmuneuveoretinitis：EAU）モデルマウスの臨床スコアは，オメガC6摂食（ALA）群に比べ，オメガC3摂食（EPA＋DHA）群で有意に減少していた．（文献C3より許可を得て掲載）健常対照オメガ6オメガ3実験的ぶどう膜炎誘導g/人日120肉類1008060魚介類40200図6魚介類と肉類の摂取量の推移2006年に魚介類よりも肉類の摂取が上回り，魚介類摂取量は減少している．厚生労働省「国民栄養調査」「国民健康・栄養調査報告」表2EPA，DHA含有製品一覧表2011C2012C20102015（2015）C栄養機能食品C─機能性表示食品栄養機能食品60粒60粒31粒60粒3,500円4,600円1,848円3,000円2粒2粒1粒2粒5mgC20mgC10mgC3mg1mgC3mgC2mgC─150CmgC─（非表示）C40Cmg20mgC─C─C9.8mg9CmgC─（非表示）C7CmgC160mgC─C─C81mgC90CmgC200Cmg（非表示）C54Cmg─C─C─C135mg図7眼科取扱いのEPA，DHAサプリメント

ルテインLutein尾花明＊はじめにルテインに関しては，本誌2010年1月号特集「眼に良い食べ物」1）および2012年8月号特集「臨床において必要なサプリメントの知識」2）で詳述した．2013年のAge-RelatedEyeDiseaseStudy2ResearchGroup（AREDS2）の報告3）以降，ルテイン・ゼアキサンチン含有サプリメントが眼科臨床の場で広く使用されるようになり，ルテインに関する知識は広まっていると思う．そこで，本稿では冒頭に再確認の意味で基本事項を記載し，続いて各項目に沿って歴史的経緯から最新情報を含む詳しい内容を記載した．基本事項1．ルテインは緑色葉物野菜に多く含まれるカロテノイドである．2．ルテインは体内で合成されず，経口摂取により蓄積する．3．黄斑色素の成分はルテイン，ゼアキサンチン，メソゼアキサンチンである．4．黄斑色素はHenle線維層に多く存在する．5．黄斑色素はブルーライトハザードから網膜を保護する．6．黄斑色素はコントラスト感度の向上，グレア障害の低減など視機能に有用である．7．ルテイン含有サプリメントが加齢黄斑変性の予防に有効である．8．ルテイン含有サプリメントの効果には個人差がある．9．ルテイン含有サプリメントは製品による違いがある．I詳しい解説1.ルテインは緑色葉物野菜に多く含まれるカロテノイドであるルテイン（lutein）はラテン語の黄色“luteus”から派生した言葉で，濃緑食野菜に豊富に存在する．自然界のカロテノイドは約750種類で，食品中には約650種類，ヒトの体内には約30種類がある．カロテノイドはC40H56を基本構造とする長鎖ポリイソプレノイド分子である．炭素と水素のみのものがカロテンで，両端のシクロヘキセン環に水酸基をもつルテインはキサントフィルに属する．ゼアキサンチンはルテインの異性体で，シクロヘキセン環の二重結合の位置が異なり，共役二重結合数はルテインが10個，ゼアキサンチンは11個である（図1）．ゼアキサンチンには三つの立体異性体があるが，そのうちの二つ（3R,3’R）ゼアキサンチンと（3R,3’S）ゼアキサンチン（メソゼアキサンチン）が眼に存在する．ルテインはマリーゴールドなどの花やホウレンソウなどの緑色野菜に豊富に含まれるが，花や実では脂肪酸と結合したエステル体，野菜ではフリー体の形で存在する．＊AkiraObana：聖隷浜松病院眼科〔別刷請求先〕尾花明：〒430-0906静岡県浜松市中区住吉2-12-12聖隷浜松病院眼科0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（11）719図1眼に存在するカロテノイドルテイン，（3R,3’R）ゼアキサンチン，（3R,3’S）ゼアキサンチン（メソゼアキサンチン）の3種類が網膜に存在し，黄斑色素の成分となる．内網状層Tublin特異的結合蛋白外網状層（Henle線維層）視細胞のレチノイド錐体外節受容体：IRBP網膜色素上皮RPEのHDL受容体：SR-BI脈絡膜毛細血管図2ルテインの網膜内取り込み経路脈絡膜毛細血管のルテインはCscavengerreceptorclassBtype1（SR-B1）を介して網膜色素上皮細胞に取り込まれた後，レチノイド受容体を介して視細胞外節から視細胞内に入り，ルテインおよびゼアキサンチンのそれぞれの特異的結合蛋白と結合し，軸索突起に集積する．（組織図は文献C5より引用）ab図3黄斑色素の存在部位a：サル眼の組織切片で黄色色素が黄斑色素である．b：サル眼のトルイジンブルー染色網膜切片標本で，中心窩では視細胞層の内側には神経突起はなく，グリア細胞（赤線で示されたC3角形の部位）がみられる．aと見比べるとこの部位に黄色色素が多いことがわかる．Cc：ヒト眼の錐体・杆体分布図である．種が異なり直接比較はできないが，bの赤四角の範囲がおよそCcの点線の範囲に相当し，ほぼ錐体細胞の存在部位に一致する．すなわち，中心窩の錐体細胞の存在部位に一致して，Mullercellconeがあり，そこに黄斑色素が多く存在する．また，bの黄色点線はCHenle線維層を示すが，aと見比べるとCHenle線維層に色素が多いことがわかる．C（aは文献5，b，cは文献C12より引用）光障害＝酸化ストレス図4黄斑色素のフィルター効果黄斑色素は青色可視光を一部吸収することで光障害から錐体を守る．いわば網膜内のサングラスといえる．（組織図は文献C5より引用）内のリポフスチンは青色光励起で一重項酸素を発生し，それにより視細胞の高級不飽和脂肪酸〔ドコサヘキサエン酸（docosahexaenoicacid：DHA），エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoicacid：EPA）〕が酸化されるが（この青色光による障害をブルーライトハザードという），視細胞外節の細胞膜内ルテインが，この一重項酸素を消去すると考えられる．C6.黄斑色素はコントラスト感度の向上，グレア障害の低減など視機能に有用である網膜内での青色光の散乱はコントラストの低減とグレアの原因になるが，青色光が吸収されることでコントラストの向上（とくに青の背景で黄色から赤のものを見るときなど）とグレアの低減につながる．Hammondらの研究16）では，ルテイン・ゼアキサンチン血清濃度が高い個体で黄斑色素密度が高く，色コントラスト向上，グレア障害軽減，光刺激回復時間短縮が認められている．C7.ルテイン含有サプリメントが加齢黄斑変性の予防に有効であるa.ルテインと加齢黄斑変性の関係1994年，Seddonらは，食事によるルテイン・ゼアキサンチン高摂取が加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）発症リスク低下につながることを初めて報告し17），その後も類似の報告が相次いだ．このころ，米国国立眼研究所が抗酸化ビタミンとミネラルによるCAMDと白内障の発症予防に関する研究を開始し，その結果はC2001年に報告された（本号特集AREDSサプリメント参照）18）．この試験開始時点ではルテインサプリメントの市販品がなかったためルテインは含まれなかったが，登録時の食事アンケートをもとに，ルテイン・ゼアキサンチン摂取量をC4群に分けると，最低摂取群（摂取量中央値C0.7mg/日）に対して最大摂取群（3.5mg/日）の滲出型CAMDオッズ比はC0.65，萎縮型C0.45であったことから19），ルテインの重要性が認識されCAREDS2試験が計画された．ルテインサプリメントを用いた最初の介入試験結果はC2004年にCRitch-erらにより報告された20）．AREDSのCstage2，3，4に相当するCAMD前駆病変をもつ患者C90人にルテインC10mg/日を投与したところ，黄斑色素密度の増加とコントラスト感度，グレア障害の改善を認めた．2013年にAREDS2の結果3）が報告され，ルテインC10mg・ゼアキサンチンC2mg投与の有効性が示された（本号特集AREDSサプリメント参照）．加齢黄斑変性を対照としたルテイン・ゼアキサンチンの効果に関する研究は，欧州その他の国々から多数の報告がある．Cb.ルテインと白内障ルテインは水晶体にも存在し，抗酸化作用により白内障進行抑制効果をもつ．ルテイン・ゼアキサンチン血清濃度と核白内障の危険率は逆相関することが，疫学データのメタ解析で示された21）．C8.ルテイン含有サプリメントの効果には個人差があるルテイン・ゼアキサンチンは小腸で吸収されて網膜に蓄積するまでに，種々の結合蛋白とレセプターを介するが，それらの働きによって吸収，蓄積のされ方が異なる．小腸や網膜でのコレステロール輸送蛋白，血中HDL量，カロテノイド分子の解離，オメガC3脂肪酸代謝，遺伝性黄斑症などに関連する遺伝子において，血清ルテイン濃度と黄斑色素密度に関与する一塩基多型が報告されている22）．一般的には，ルテインサプリメント摂取を開始すると，2，3カ月間は黄斑色素密度が直線的に上昇し，その後定常状態になる．しかし，上昇の仕方には個人差がある．サプリメントを摂取しても血清濃度も黄斑色素密度も上昇しない例や，血清濃度は上昇するが黄斑色素密度は増加しない例もある23）．これには，上記の遺伝的要因と投与開始前の状態が関係すると思われる．投与前からすでに血清濃度，黄斑色素密度が十分に高い例は，サプリメントを投与してももはや増加はしない．このことは過去のCAREDS2やその他の介入試験でも示されており，食事での摂取量の少ない例，血清濃度の低い例，黄斑色素密度の低い例に，サプリメントはとくに有用であることを意味する．C9.ルテイン含有サプリメントは製品による違いがあるルテインはブルーベリーなどのアントシアニンとともに，眼関連サプリメントとして非常に販売量が多く，国（15）あたらしい眼科Vol.35，No.6，2018C723ルテイン・ゼアキサンチンのみAREDS処方に類似（医家向け限定販売）（一般販売）アントシアニンと組み合わせ図5市販されているルテインサプリメント含有成分で分類すると，おもにルテイン・ゼアキサンチン含有のもの，AREDS2に類似しビタミン・ミネラルも含有するもの，アントシアニンと組み合わせたものに分けられる．その他，ドコサヘキサエン酸（DHA）や他の成分と組み合わせたものなど，この図以外に多数の商品が販売されている．摂取量はC0.5.4.0mg/日と報告されているが，日本人未婚者ではC0.35mg/日に過ぎないとの報告24）もある．ルテイン・ゼアキサンチンはCAMD，白内障の予防以外にも，乳幼児の網膜の発達や脳機能の発達に関係するとされ，さらに最近では高齢者の認知機能の維持にも有用であるとの報告がある．したがって，食事から十分な摂取のできていない人は，健常人であってもルテイン・ゼアキサンチンサプリメントを上手に生活に取り入れるのがよいと考える．文献1）尾花明：ホウレンソウ，ケール（ルテイン，ゼアキサンチン）．あたらしい眼科C27：9-15,2010C2）尾花明：医科向けのサプリメント：ルテイン．あたらしい眼科C29：1057-1062,2012C3）Age-RelatedEyeDiseaseStudy2ResearchGroup：CLutein＋zeaxanthinandomega-3fattyacidsforage-relat-edmaculardegeneration：theAge-RelatedEyeDiseaseStudy2（AREDS2）randomizedclinicaltrial.JAMAC309：C2005-2015,2013C4）BernsteinPS,KhachikF,CarvalhoLSetal：Identi.cationCandquanti.cationofcarotenoidsandtheirmetabolitesinCthetissuesofthehumaneye.ExpCEyeCRes72：215-223,C2001C5）SnodderlyDM,BrownPK,DeloriFCetal：ThemacularCpigment.IAbsorbancespectra,localization,anddiscrimi-nationfromotheryellowpigmentsinprimateretinas.CInvestOphthalmolVisSci25：660-673,1984C6）BernsteinPS,LiB,VachaliPPetal：Lutein,zeaxanthin,andmeso-zeaxanthin：ThebasicandclinicalscienceCunderlyingcarotenoid-basednutritionalinterventionsCagainstoculardisease.ProRetEyeRes50：34-66,2016C7）BoneRA,LandrumJT,Tar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眼科におけるサプリメント（総説）DietarySupplementsinJapan─aNarrativeReview─川崎良＊Iサプリメントとは？サプリメントという言葉は広く用いられているが，その明確な定義はない．米国におけるdietarysupple-mentおよび欧州連合におけるfoodsupplement，あるいはオーストラリア，ニュージーランドにおけるnutri-tionalsupplementの共通部分を集約すると「サプリメントは通常の食事からは期待しえない，機能性を有する成分の摂取によって人体の健康な機能を維持，増進，改善することを目的としており，一つ以上の栄養成分を含み，錠剤，カプセル状など一定少量ごとに摂取可能であって，飲食などの通常の食品の形態をとらないもの」と集約される1）．一般的にはより広い概念として健康食品があり，「健康の保持増進に資する食品全般」と考えられるが，そのなかでも「特定成分が濃縮された錠剤やカプセル形態の製品」がそれに該当すると考えられている2）．IIわが国におけるサプリメントの利用状況国立健康・栄養研究所の調査では約3割の人が健康食品やサプリメントを毎日利用し，利用経験者は約8割にも上っていたという．小児においても健康食品やサプリメントの利用は拡大している．日本通信販売協会の報告3）によれば，すでに2013年の段階で健康食品・サプリメントの市場の規模は約1兆5,000億円で，5,000万人以上の利用者人口であると推計されている．とくに，男性より女性で利用者が多く，女性では60歳代，男性では40歳代の利用人数が多いと報告された．健康食品・サプリメントの利用で期待するヘルスベネフィット別では「健康維持・増進」「美肌・肌ケア」の市場規模が大きく，次いで「関節の健康」「疲労回復」「栄養バランス」，さらに「目の健康（ドライアイ対策を除く）」となっており，眼の健康に対する一定の期待があり，実際にサプリメントが利用されている実態がある．III食品の機能を表示できる「保健機能食品制度」サプリメントは健康食品としては自由に流通しているが，健康に関連してその機能を表示するうえでは食品表示法に従う必要がある．また，健康増進法に定める特定保健用食品として扱われるためにはより明確にその効果を評価し，認定のための基準を満たす必要がある．わが国において特定の保健の目的が期待できる（健康の維持および増進に役立つ）食品について，機能を表示することができる制度として保健機能食品制度があり，現在大きく「特定保健用食品」「栄養機能食品」「機能性表示食品」の3種類が定められ消費者庁が管轄している（図1，表1）．1.特定保健用食品特定保健用食品（いわゆる“トクホ”）は，健康増進法において特別の用途に適する食品としての表示が定めら＊RyoKawasaki：大阪大学大学院医学系研究科・視覚情報制御学（トプコン）寄附講座教授〔別刷請求先〕川崎良：〒565-0871大阪府吹田市山田丘2-2大阪大学大学院医学系研究科・視覚情報制御学（トプコン）寄附講座教授0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（3）711健康食品医薬品「保健機能食品」特定の保健の目的が期待できる（健康の維持および増進に役立つ）食品の場合にはその機能について，また国の定めた栄養成分については，一定の基準を満たす場合にその栄養成分の機能を表示することができる制度図1保健機能食品制度の概要表1現在，わが国で定められている3種類の保健機能食品機能性表示食品届出制事業者の責任において，科学的根拠に基づいた機能性を表示した食品．販売前に安全性および機能性の根拠に関する情報などを消費者庁長官へ届出．特定保健用食品とは異なり，消費者庁長官の個別の許可を受けたものではない．栄養機能食品自己認証制1日に必要な栄養成分が不足しがちな場合，その補給・補完のために利用できる食品．すでに科学的根拠が確認された栄養成分を一定の基準量含む食品であれば，とくに届出などをしなくても，国が定めた表現によって機能性を表示することができる．特定保健用食品（トクホ）個別許可制健康の維持増進に役立つことが科学的根拠に基づいて認められ，「コレステロールの吸収を抑える」などの表示が許可されている食品．表示されている効果や安全性については国が審査を行い，食品ごとに消費者庁長官が許可．出の必要のない自己認証制となっている．機能表示ができる栄養分はミネラルとしてカルシウム，亜鉛，銅，マグネシウム，鉄，カリウム，ビタミンとしてナイアシン，パントテン酸，ビオチン，ビタミンCA，ビタミンB1，ビタミンCB2，ビタミンCB6，ビタミンCB12，ビタミンCC，ビタミンCD，ビタミンCE，ビタミンCK，葉酸，そして脂質としてCn-3系脂肪酸があげられている．このなかで眼科領域での栄養機能表示が定められているのはビタミンCAである．栄養機能食品としてのビタミンCAについてはC1日当たりの摂取目安量に含まれる栄養成分量の下限値がC231Cμg，上限値がC600Cμgと定められている．表示できる栄養機能は「ビタミンCAは，夜間の視力の維持を助ける栄養素です．ビタミンCAは，皮膚や粘膜の健康維持を助ける栄養素です」と定められている．ビタミンCAの欠乏は夜盲症，眼球乾燥症のほか，乳幼児期には感染症のリスクを高め死亡率を上昇させることが知られ，さらにはビタミンCAの補充により死亡率を低くすることも報告されている5）．また，ビタミンCC，ビタミンCEは加齢黄斑変性の前駆病変からの進行の抑制を示したCAge-relatedCEyeCDiseaseCStudy（AREDS）およびCAREDS26）で用いられたサプリメントの組成に含まれていたことから，国内ではビタミンCCとビタミンCEに加えてルテインやCn-3系脂肪酸を配合しCAREDS/AREDS2組成に近づけたサプリメントが「ビタミンCCとビタミンCEについての栄養機能食品」として販売されている例もある．栄養機能食品における栄養素とその機能の基礎資料となっているのは「日本人の食事摂取基準」である．かつては栄養所要量とよばれていた厚生労働省から出される食事や栄養に関する包括的なガイドラインで，5年にC1回改訂され，最新版はC2015年版である7）．表2に基準が示されている栄養素の抜粋を掲載した．栄養素の基準となる指標は，推定平均必要量（estimatedCaveragerequirement：EAR），推奨量（recommendedCdietaryallowance：RDA），目安量（adequateCintake：AI），耐容上限量（tolerableCupperCintakeClevel：UL），目標量（tentativedietarygoalforpreventinglife-stylerelateddiseases：DG）（単位：％エネルギー）で，それぞれ年齢，性別毎に示されている（図2，表3）．サプリメントによる補充を考える際に耐容上限量はじめこれらの指標を目安にすることは，過剰摂取による健康被害を予防するうえで重要な指標であると考える．C3.機能性表示食品これまで上記C2種類の食品の枠に当てはまらない健康食品についてはさまざまな名称が用いられてきたが，平成C27年に事業者の責任において一定の科学的根拠があると判断される機能性を表示できる食品として機能性表示食品が定められた．これは，事業者が販売前に安全性および機能性の根拠に関する情報を基に消費者庁長官へ届け出る制度で，具体的には臨床試験またはシステマティックレビューの知見により一定の効果が期待できると判断されるものを申請する制度である．この際に，最終的な製品ではなく機能性をもつと考えられる関与成分に関する研究やシステマティックレビューであっても評価が認められる．特定保健用食品とは異なり，消費者庁長官の個別の許可を受けたものではない．制度が始まって以降，これまで健康食品として分類されていた食品などが多く届け出られており，そのなかには眼科領域に関連するものも多い．機能性表示食品の届け出情報検索サイトでは，一般向けの製品概要に加えて，事業者が申請に用いた科学的根拠についての資料も閲覧することができる8）．最近では海外のサプリメントも販売されたり個人輸入して利用されたりしている．海外のサプリメントについては，第三者機関としてサプリメントを調査している機関のウェブサイトなど9.13）が参考になる．CIVエビデンスに基づいたサプリメント利用に向けて医療においてはエビデンスに基づいた予防，診断，治療の選択が浸透しているが，サプリメントについてもエビデンスに基づいて安全で有効な利用が望ましい．とくに機能性表示食品制度はこれまでのサプリメントを集約し，ある一定のエビデンスに基づく食品として位置づけるものとなっている．消費者庁は現在の機能性表示食品制度を始めるに先立って，その制度の基礎となる機能性の学術的評価の試みとして「食品の機能性評価モデル事業」を行い，その結果が報告されている14）．そのなかで（5）あたらしい眼科Vol.35，No.6，2018C713表2基準を策定した栄養素と設定した指標栄養素推定平均必要量（EAR）推奨量（RDA）目安量（AI）耐容上限量（UL）目標量（DG）（％エネルギー）たんぱく質50/40（g/日）60/50（g/日）13.C20（C16.5）脂質脂質20.C30（25）飽和脂肪酸7以下n-6系脂肪酸8.1C1/7.8（g/日）n-3系脂肪酸2.0.C2.4/1.6.C2.0（g/日）炭水化物炭水化物50.C65（C57.5）食物繊維19.2C0以上C/17.1C8以上（g/日）ビタミン脂溶性ビタミンCA550.C650/450.C500（CμgRAE/日）800.C900/650.C700（CμgRAE/日）2,700/2,700（CμgRAE/日）ビタミンCD5.5（Cμg/日）100（Cμg/日）ビタミンCE6.5/6（mg/日）750.C900/650.C700（mg/日）ビタミンCK150（Cμg/日）水溶性ビタミンCB11.0.C1.2/0.8.C0.9（mg/日）1.2.C1.4/0.9.C1.1（mg/日）ビタミンCB21.1.C1.3/0.9.C1.0（mg/日）1.3.C1.6/1.1.C1.2（mg/日）ナイアシン11.C13/8.C10（mgNE/日）13.C15/10.C12（mgNE/日）300.C350（C75.C85）C/250（60.65）（ニコチンアミドmg量（ニコチン酸mg量））ビタミンCB61.2/1.0（Cmg/日）1.4/1.2（Cmg/日）50.6C0/40.4C5（mg/日）ビタミンCB122（Cμg/日）2.4（Cμg/日）葉酸200（Cμg/日）240（Cμg/日）C3900.C1,000（Cμg/日）パントテン酸5/4.5（mg/日）ビオチン50（Cμg/日）ビタミンCC85（mg/日）100（mg/日）ミネラル多量ナトリウム600（mg/日）（食塩相当量C1.5g/日）C8.0/7.0（食塩相当量g/日）カリウムC2,500/2,000（mg/日）3,000以上C/2,600以上（mg/日）カルシウム550.C650/500.C550（mg/日）650.C800/650（mg/日）2,500（mg/日）マグネシウム270.C310/220.C270（mg/日）320.C370/270.C310（mg/日）C3350（mg/日）（通常の食事以外からの摂取量）リン1,000/800（Cmg/日）3,000（mg/日）微量鉄6.0.C6.5/5.0.C5.5（月経あり）8.5.C9.0（月経なし）（mg/日）7.0.C7.5/10.5（月経あり）6.0.C6.5（月経なし）（mg/日）50.5C5/40（mg/日）亜鉛8/6（mg/日）9.1C0/7.8（mg/日）40.4C5/35（mg/日）銅0.7/0.6（Cmg/日）0.9.C1.0/0.7.C0.8（mg/日）10（mg/日）マンガン4.0/3.5（Cmg/日）11（mg/日）ヨウ素95（Cμg/日）130（Cμg/日）3,000（Cμg/日）セレン25/20（Cμg/日）30/25（Cμg/日）400.C460/330.C350（Cμg/日）クロム10（Cμg/日）モリブデン20.C25/20（Cμg/日）25.C30/20.C25（Cμg/日）550/450（Cμg/日）18歳.70歳以上の範囲を示す．性別によって異なる場合は男性/女性と示した．レチノール活性当量（μgRAE）＝レチノール（μg）＋b.カロテン（μg）C×1/12＋a.カロテン（μg）C×1/24＋b.クリプトキサンチン（μg）C×1/24＋その他のプロビタミンCAカロテノイド（μg）C×1/24；NE＝ナイアシン当量＝ナイアシン＋1/60トリプトファン（文献C7より抜粋）不足の健康障害リスク1.00.50.0250不確実性因子（UF）報告に基づく場合：NOAEL/UF（1-5）ヒトを対象として通常の食品を摂取したヒトを対象としてサプリメントを摂取した報告に基づく場合，または，動物実験やinvitroの実験に基づく場合：LOAEL/UF（10）健康障害非発現量最低健康障害発現量（NOAEL）（LOAEL）図2栄養素の基準となる指標（文献C7より改変引用）C過剰摂取の健康障害リスク表3栄養素の基準となる指標の定義基準となる指標定義推定平均必要量（estimatedaveragerequirement：EAR）ある対象集団において測定された必要量の分布に基づき，母集団における必要量の平均値の推定値を示す．当該集団に属するC50％の人が必要量を満たす（同時に，50％の人が必要量を満たさない）と推定される摂取量．推奨量（recommendeddietaryallowance：RDA）ある対象集団において測定された必要量の分布に基づき，母集団に属するほとんどの人（C97.C98％）が充足している量．推奨量は，推定平均必要量が与えられる栄養素に対して設定され，推定平均必要量を用いて算出される．推奨量は，実験等において観察された必要量の個人間変動の標準偏差を，母集団における必要量の個人間変動の標準偏差の推定値として用いることにより，理論的には，（推定必要量の平均値＋2×推定必要量の標準偏差）として算出される．しかし，実際には推定必要量の標準偏差が実験から正確に与えられることはまれである．そのため，多くの場合，推定値を用いざるを得ない．したがって，推奨量＝推定平均必要量C×（C1＋2C×変動係数）＝推定平均必要量×推奨量算定係数として求めた．目安量（adequateintake：AI）特定の集団における，ある一定の栄養状態を維持するのに十分な量．十分な科学的根拠が得られず「推定平均必要量」が算定できない場合に算定するものとする．実際には，特定の集団において不足状態を示す人がほとんど観察されない量として与えられる．基本的には，健康な多数の人を対象として，栄養素摂取量を観察した疫学的研究によって得られる．目安量は，次の三つの概念のいずれかに基づく値である．どの概念に基づくものであるかは，栄養素や性・年齢階級によって異なる．①特定の集団において，生体指標等を用いた健康状態の確認と当該栄養素摂取量の調査を同時に行い，その結果から不足状態を示す人がほとんど存在しない摂取量を推測し，その値を用いる場合：対象集団で不足状態を示す人がほとんど存在しない場合には栄養素摂取量の中央値を用いる．②生体指標などを用いた健康状態の確認ができないが，健康な日本人を中心として構成されている集団の代表的な栄養素摂取量の分布が得られる場合：栄養素摂取量の中央値を用いる．③母乳で保育されている健康な乳児の摂取量に基づく場合：母乳中の栄養素濃度と哺乳量との積を用いる．耐容上限量（tolerableupperintakelevel：UL）健康障害をもたらすリスクがないとみなされる習慣的な摂取量の上限を与える量．これを超えて摂取すると，過剰摂取によって生じる潜在的な健康障害のリスクが高まると考える．理論的には，「耐容上限量」は，「健康障害が発現しないことが知られている習慣的な摂取量」の最大値（健康障害非発現量，Cnoobservedadversee.ectlevel：NOAEL）と「健康障害が発現したことが知られている習慣的な摂取量」の最小値（最低健康障害発現量，lCowestobservedadversee.ectlevel：LCOAEL）との間に存在する．しかし，これらの報告は少なく，特殊な集団を対象としたものに限られること，さらには，動物実験やinCvitroなど人工的に構成された条件下で行われた実験で得られた結果に基づかねばならない場合もあることから，得られた数値の不確実性と安全の確保に配慮して，CNOAEL又はCLOAELを「不確実性因子」（uncertainfactor：UF）で除した値を耐容上限量とした．具体的には，基本的に次のようにして耐容上限量を算定．・ヒトを対象として通常の食品を摂取した報告に基づく場合：UCL＝NOAEL÷UF（UCFにはC1からC5の範囲で適当な値を用いた）・ヒトを対象としてサプリメントを摂取した報告に基づく場合，または，動物実験やCinCvitroの実験に基づく場合：UL＝LOAEL÷UF（UFにはC10を用いた）（文献C7より抜粋，一部改変）表4研究を読み解くキーワードとサプリメントに関する研究を吟味するポイントの例研究を読み解くキーワードサプリメントに関する研究吟味のポイント例P：Patients誰を対象とするのか・サンプリングに偏りはないか？・研究対象は想定されるサプリメントユーザーを代表しているか？E：Exposureどんな要因を取り上げるのかもしくはもしくはI：Interventionどんな介入を取り上げるのか・成分量はサプリメントとして摂取できる投与量，投与方法に近いか？・介入は無作為化割り付けされているか？介入が盲検化されているか？・観察期間は十分か？・不自然な脱落や中断の有無がないか？C：Comparison何と比較するのか・無投与に対する比較か？・プラセボに対する比較か？・低用量や投与法の比較か？O：Outcomes何をアウトカムとするのか・客観的な指標を用いているか？・再現性の高い指標を用いているか？・臨床的に意義のあるアウトカムか？表5健康食品と医薬品のおもな違い医薬品健康食品製品の品質同じ品質のものが製造・流通品質の異なるものが存在科学的根拠の質と量病者を対象とした安全性・有効性試験が実施試験管内実験や動物実験が主体病者を対象とした試験はほとんど実施されておらず，安全性試験があったとしても対象は健常者利用環境医師，薬剤師により，安全な利用環境が整備あくまで食品の一つ製品の選択・利用は消費者の判断であり自己責任（文献C2より抜粋）の食事由来摂取量が少ない群で，とくにルテイン摂取の加齢黄斑変性進行抑制が大きいことなどが報告されている6）．このような点を食事調査や該当成分の血中濃度測定などで医療に取り込んでいくことができれば，個別化医療のシナリオの一つとなる可能性もあり興味深い．わが国では医療費抑制効果を期待してセルフメディケーションが推進されている．これはスイッチCOCT医薬品（要指導医薬品および一般用医薬品のうち，医療用から転用された医薬品）の自主服薬を推進するもので，今年度からはセルフメディケーション税制の導入などが創設された．対象となるスイッチCOCT医薬品にはビタミンCB12（メコバラミン）やCn-3系脂肪酸（イコサペント酸エチル）などサプリメントとの重複領域にあるものも含まれ，さらに利用される機会は増える可能性がある．その一方で，サプリメント利用の“inversecarelaw”の危惧もあると考えている．“InverseCcareClaw”とは1971年，英国の医師CJulianCTudorCHartが『Lancet』誌で提唱したもので，本来もっとも健康を損なうリスクの高い集団がいざ医療を受ける段になるともっとも医療を受けにくい状況を風刺的に表した言葉である19）．実際に医療だけでなく，健康診査や人間ドックなど予防医学の分野ではこの“inversecarelaw”に類した現象がしばしば認められる．サプリメント利用においても同様の状況にある可能性はないだろうか．すなわち，本来食事などで栄養素が不足しサプリメントの利用による健康増進がもっとも期待されるはずの集団はサプリメントを利用せず，その一方ですでに十分な栄養素を摂取し本来サプリメントが必要ではない集団がサプリメントを積極的に利用しているという印象がある．サプリメント利用が真に健康の増進につながることを切に望む．文献1）大濱宏文：欧米におけるサプリメントに対する取り組み．薬学雑誌128：839-850,C20082）厚生労働省・日本医師会・国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所：「健康食品による健康被害の未然防止と拡大防止に向けて」（www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/syoku-anzen/dl/pamph_healthfood.pdf2018年C2月C22日最終アクセス）3）公益社団法人日本通信販売協会サプリメント部会：サプリメント登録制調査資料（www.jadma.org/pdf/2013/supple-718あたらしい眼科Vol.35，No.6，2018ment_chousa_shiryou_201303.pdfC2018年C2月C22日最終アクセス）4）消費者庁：特定保健用食品許可（承認）品目一覧．（www.Ccaa.go.jp/policies/policy/food_labeling/health_promotion/pdf/health_promotion_180216_0001.xlsC2018年C2月C22日最終アクセス）5）SommerA,TarwotjoI,DjunaediEetal：Impactofvita-minAsupplementationonchildhoodmortality.Arandom-izedCcontrolledCcommunityCtrial.CLancetC1：1169-1173,C19866）Age-RelatedCEyeCDiseaseCStudyC2CResearchCGroup：CLutein＋zeaxanthinandomega-3fattyacidsforage-relat-edCmacularCdegeneration：theCAge-RelatedCEyeCDiseaseStudyC2（AREDS2）randomizedCclinicalCtrial.CJAMAC309：C2005-2015,C20137）厚生労働省：「日本人の食事摂取基準（2015年版）」策定検討会報告書．（http://www.mhlw.go.jp/.le/05-Shingikai-10901000-Kenkoukyoku-Soumuka/0000114399.pdfC2018年C2月C22日最終アクセス）8）消費者庁：機能性表示食品の届け出情報検索．（一般向けwww..d.caa.go.jp/caaks/cssc01；届出資料など詳細情報www.caa.go.jp/foods/todoke_1-25.htmlC2018年C2月C22日最終アクセス）9）UL社（ja.ul.com/consumer-retail-services/en/industries/dietary-supplements2018年C2月C22日最終アクセス）10）NSFCInternational社（www.nsf.or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