あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科29（6）：863.868，2012c円錐角膜に原因不明の網膜ジストロフィが合併した1例山添克弥横田怜二堀田順子堀田一樹亀田総合病院眼科ACaseofKeratoconuswithRetinalDystrophyKatsuyaYamazoe,ReijiYokota,JunkoHottaandKazukiHottaDepartmentofOphthalmology,KamedaMedicalCenter円錐角膜に網膜ジストロフィが合併した症例を経験した．症例は53歳，男性．30年前に円錐角膜を指摘された．2年前より両眼視力低下を自覚し，精査目的で当科紹介受診．細隙灯顕微鏡所見，角膜形状解析の結果より円錐角膜と診断した．両眼底には，後極に限局した境界不鮮明な網膜色素上皮萎縮がみられ，フルオレセイン蛍光眼底造影では後極病変に一致したwindowdefectを示した．全視野刺激網膜電図で錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下，brightflashでa波の保たれた陰性型を示した．多局所網膜電図では中心部で高度の感度低下を示した．遺伝子検査は施行していないが，原因不明の網膜ジストロフィと診断した．円錐角膜では網膜変性疾患の合併を考慮する必要がある．角膜移植適応例で，術前に眼底評価がむずかしい症例では，網膜電図を施行し，網膜変性疾患の有無を評価しておく必要がある．Wereportacaseofkeratoconuswithretinaldystrophy.Thepatient,a53-year-oldmale,wasreferredtouswithcomplaintofblurredvisioninbotheyes.Hewasdiagnosedaskeratoconus,whichhadbeenpointedout30yearsearlier,byslit-lampbiomicroscopeexaminationandcornealtopography.Botheyesshowedatrophyoftheretinalpigmentepitheliumattheposteriorpole,withcorrespondingwindowdefectonfluoresceinangiography.Full-fieldelectroretinography（ERG）discloseddiminishedrodandconeresponse.MultifocalERGshowedamplitudedecreaseinthecentralarea.Althoughgenetictestingwasnotperformed,wediagnosedatypicalretinaldystrophy.Thiscasesuggeststhatretinaldystrophymaybepresentinkeratoconus.Incaseswhichkeratoplastyisplanned,particularlyiffundusassessmentisdifficult,ERGshouldbeperformedpreoperatively.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：863.868,2012〕Keywords：円錐角膜，網膜ジストロフィ，網膜電図．keratoconus,retinaldystrophy,electroretinogram.はじめに円錐角膜は角膜菲薄化とそれに伴う前方偏位を特徴とする非炎症性角膜拡張症で，さまざまな関連疾患が知られている1）．アトピー性皮膚炎やDown症候群，Marfan症候群などの全身疾患や，春季カタルや無虹彩症，網膜変性疾患などの眼疾患がみられる1）．円錐角膜に合併した網膜変性疾患の報告として網膜色素変性症は散見される2,3）が，黄斑ジストロフィの報告は非常に少なく，筆者らの渉猟する限り錐体ジストロフィ4,5），錐体杆体ジストロフィ6）の3症例のみである．今回筆者らは円錐角膜患者に原因不明の網膜ジストロフィを合併した症例を経験したので報告する．I症例患者：53歳，男性．主訴：両眼視力低下．現病歴：30年前に某大学付属病院で円錐角膜の診断を受け，4年間通院したが，その後自己中断していた．2年前より両眼視力低下を自覚して近医を受診し，眼底異常を指摘されたが詳細は不明．2006年9月当院膠原病内科より視力低下自覚の精査目的で眼科紹介受診した．既往歴：肺癌（腺癌），慢性関節リウマチ（クロロキン使用歴はない）．家族歴：特記事項なし（近親婚なし）．初診時所見：視力は右眼（0.09×.2.0D（cyl.3.0DAx〔別刷請求先〕山添克弥：〒296-8602鴨川市東町929亀田総合病院眼科Reprintrequests：KatsuyaYamazoe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KamedaMedicalCenter,929Higashi-cho,Kamogawa-shi296-8602,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（141）86330°），左眼（0.03×cyl.8.0DAx180°）．眼圧は右眼11mmHg，左眼8mmHg．両眼角膜の実質深部の線条，左眼角膜中央部の突出，菲薄化がみられた（図1）．中間透光体には異常はみられなかった．眼底は両眼とも黄斑部からやや耳側にかけて4乳頭径大円形の黄色に色調変化した網膜色素上皮萎縮がみられた（図2）．周辺部に色素沈着や血管狭細化などの明らかな異常はみられなかった．フルオレセイン蛍光眼底造影（fluoresceinangiography：FA）では，後極病変に一右眼左眼図1前眼部写真両眼角膜の実質深部の線条，左眼角膜中央部の突出，菲薄化がみられた．図2眼底写真（左：右眼，右：左眼）両眼黄斑部からやや耳側にかけて4乳頭径大円形の粗.な色調変化した網膜色素上皮萎縮がみられた．864あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（142）致したwindowdefectを示した（図3）．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では黄斑部網膜に網膜色素上皮層および神経網膜層の菲薄化がみられた（図4）．角膜形状解析（TMS-4）で右眼は上耳側，左眼は中央よりやや下耳側に急峻な曲率部分を認め，Fourier解析で角膜中央の非球面性と非対称性の増加を認めた．Keratoconusscreeningsystemでは，KCI（keratoconusindex）は右眼58.2％，左眼92.2％，KSI（keratoconusseverityindex）は右眼50.2％，左眼76.1％であった（図5）．Goldmann視野検査で中心10.25°に病変部に一致した比較暗点を認めた．全01：0601：34図3蛍光眼底造影写真（左：右眼，右：左眼）後極病変に一致した範囲でwindowdefectによる過蛍光がみられた．図4OCT像（左：右眼，右：左眼）黄斑部網膜に軽度菲薄化がみられた．図5角膜形状解析（TMS-4）右眼（左）は上耳側に急峻な部分を認める．左眼（右）は中央よりやや下耳側に急峻な部分を認める．（143）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012865視野刺激網膜電図（electroretinogram：ERG）で錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下を示した．Blightflashでa波の保たれた陰性型を示し，長時間刺激ERGでoff反応は保たれていたが，on反応は極端に減弱していた（図6）．多局所ERGで全体に高度の感度低下を示した（図7）．色覚検査はパネルD-15を含め識別不能であった．以上から，円錐角膜SingleflashRodConeFlickerOn-Off図6全視野刺激ERG錐体系，杆体系ともに軽度の振幅低下を示すのみであった．Blightflashではa波の保たれた陰性型を示し，広範ではあるが網膜内層機能に限局した障害が疑われた．RL正常本症例に合併した網膜ジストロフィを疑った．II考察円錐角膜の診断は，細隙灯顕微鏡と角膜形状解析から行われる．典型例では，細隙灯顕微鏡検査では視軸よりやや下方を頂点とする角膜の円錐形の突出および角膜実質の菲薄化がみられ，角膜形状解析では局所の急峻化，非対称性を呈する1）．本症例の右眼はKeratoconusscreeningsystemでは典型的な円錐角膜形状を示していると言い難いが，左眼の細隙灯顕微鏡，角膜形状解析の所見から円錐角膜症例と診断した．また，円錐角膜は，思春期に発症することが多く，一般的には緩徐な進行で，30.40代までには進行が停止すると考えられている．本症例はすでに53歳であることから，数年前から進行した視力低下の原因が円錐角膜の進行に伴うものとは考えにくく，中間透光体や眼底疾患の関与を疑った．水晶体や硝子体に明らかな混濁はなかったが，検眼鏡的に黄斑部に限局した萎縮性病変（網膜色素上皮萎縮）がみられた．全視野刺激ERGでは錐体系および杆体系応答の軽度低下，多局所ERGでは周辺部の錐体機能は保たれていたものの黄斑部全体に広範な振幅低下がみられた．また，全視野刺激ERGで陰性型を示し，長時間刺激ERGでoff反応は保たれていたが，on反応は極端に減弱していたことから，広範な網膜内層障害が生じていると考えられた．錐体系および杆200nV080ms200nV080ms図7多局所ERG（左：右眼，右：左眼）全体に高度の感度低下を認めたが，最周辺部の一部は比較的振幅が保たれ，周辺部錐体機能の維持が確認できる．866あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（144）体系応答がある程度保たれ，骨小体様色素沈着や血管の狭細化，視神経乳頭の蒼白化といった網膜色素変性に特徴的な眼底所見もみられないことから，中心型を含む網膜色素変性症や錐体ジストロフィ，錐体杆体ジストロフィなどの定型的網膜変性疾患は否定的であった．また，比較的黄斑周囲に限局した疾患のうち中心性輪紋状脈絡膜萎縮は，多局所ERGで中心窩を避けた応答密度の低下を示し，病後期には後極部病変（特に脈絡膜萎縮）の境界が鮮明となることから7），本症例とは異なる．また，萎縮型加齢黄斑変性では，本症例のようにERGで陰性型を示すことはない．リウマチ関節炎に対して使用されることがあるクロロキンは体内蓄積に伴い網膜症を起こすことが知られている8）が，本症例では服用歴がない．肺癌の既往があり，癌関連網膜症も鑑別診断として考えられるが，夜盲や網膜色素変性様の眼底所見，極端に応答の低下したERG所見などはみられなかった．また，卵黄状黄斑ジストロフィやStargardt病，若年網膜分離症などの定型的黄斑ジストロフィは原因遺伝子がほぼ単一で，遺伝子検査が診断に有用である．本症例の遺伝子検査は施行していないが，これら定型的黄斑ジストロフィとは明らかに臨床像が異なる．他に，陰性型のERGを示す先天停在性夜盲，網膜血管閉塞性疾患とも明らかに臨床像が異なる．また，患者の希望で血縁者の検査協力も得られていないが問診上，高度視力低下のある親族はいない．若年性，両眼対称性の萎縮型黄斑変性で陰性型のERGを示し以上の疾患を除外できることより，遺伝的裏付けはないが，原因不明の網膜ジストロフィと推測した．円錐角膜に合併する網膜疾患として，網膜色素変性2,3）やLeber先天盲9），黄斑コロボーマ（黄斑形成不全，無形成）10）などが報告されている．円錐角膜に合併した黄斑ジストロフィとして，錐体ジストロフィ4,5），錐体杆体ジストロフィ6）が報告されている．これらの疾患は，これまで多数の原因遺伝子が報告されており，遺伝子異常の点から円錐角膜との関連を考察する．錐体ジストロフィ，錐体杆体ジストロフィの原因遺伝子とされるCRX遺伝子11,12）は，Leber先天盲もひき起こすとされる13）．Leber先天盲の原因遺伝子は，ほかにRPE65，GUCY2D，AIPL1，CRB1，RPGRIP1などがあり，視細胞や色素上皮細胞の機能や構造の維持に関与する13）．McMahonら14）は遺伝子診断されたLeber先天盲16例を検討し，円錐角膜を伴っていた5例にはCRB1またはCRX遺伝子の異常がみられたと報告している．これらの遺伝子は，網膜色素変性の原因遺伝子でもあり15），円錐角膜発症に関与する可能性が示唆される．Wilhelmus4）は円錐角膜と進行性錐体ジストロフィの合併例の報告で，角膜と網膜の変化を起こす原因は，細胞外マトリックス再構築を制限する遺伝子の異常であると推察している．本症例においても，網膜と角膜の両者に影響を与える遺伝子異常が関与している可能性があるが，両者に共通の遺伝子異常は見つかっていない．一方，Foglaら6）による円錐角膜に対する角膜移植後に錐体杆体ジストロフィと診断された症例の報告では，術前には屈折異常，角膜混濁のため眼底評価が困難であったとしている．Moschoら3）も，円錐角膜223眼の全視野刺激網膜電図を検討し，6眼で消失型または明らかな異常b波がみられ，その6眼のうち角膜移植を施行した2眼はいずれも視力は改善しなかったと報告している．本症例では角膜混濁はみられず眼底評価は比較的容易であったが，角膜移植を必要とする症例ではときに高度角膜混濁などのため眼底評価がむずかしい．網膜電図は中間透光体の混濁に左右されず，術前の電気生理学的評価が術後の予後を予測するために有用であると思われた．今回筆者らは，円錐角膜を伴った非定型的な網膜ジストロフィを経験した．陰性波から網膜内層の広範な機能障害の可能性を考慮すると，今後広範な網膜変性疾患へ進展する可能性もあり経過を観察していく必要がある．極端に視力不良の円錐角膜では合併する網膜変性疾患の可能性を念頭に置くべきである．角膜移植の適応判断の一助に網膜電図やOCTなど網膜病変の評価をしておく必要がある．文献1）許斐健二，島﨑潤：円錐角膜総論．あたらしい眼科27：419-425,20102）尾崎憲子，原彰，多田知子：網膜色素変性症に円錐角膜が合併した1症例．眼臨88：347-352,19943）MoschosM,DroutsasD,PanagakisEetal：Keratoconusandtapetoretinaldegeneration.Cornea15：473-476,19964）WilhelmusKR：Keratoconusandprogressiveconedystrophy.Ophthalmologica209：278-279,19955）YehS,SmithJA：Managementofacutehydropswithperforationinapatientwithkeratoconusandconedystrophy：casereportandliteraturereview.Cornea27：10621065,20086）FoglaR,IyerGK：Keratoconusassociatedwithcone-roddystrophy：acasereport.Cornea21：331-332,20027）湯沢美都子，若菜恵一，松井瑞夫：中心性輪紋状脈絡膜萎縮症の病像の検討．臨眼37：453-459,19838）HobbsHE,SorsbyA,FreedmanA：Retinopathyfollowingchloroquinetherapy.Lancet3：478-480,19599）HeherKL,TraboulsiEI,MaumeneeIH：ThenaturalhistoryofLeber’scongenitalamaurosis：age-relatedfindingsin35patients.Ophthalmology99：241-245,199210）FreedmanJ,GombosGM：Bilateralmacularcoloboma,keratoconus,andretinitispigmentosa.AnnOphthalmol3：644-645,197211）FreundCL,Gregory-EvansCY,FurukawaTetal：Coneroddystrophyduetomutationinanovelphotoreceptor-specifichomeoboxgene（CRX）essentialformaintenanceofthephotoreceptor.Cell91：543-553,1997（145）あたらしい眼科Vol.29，No.6，201286712）KitiratschkyVB,NagyD,ZabelTetal：Coneandcone-14）McMahonTT,KimLS,FishmanGAetal：CRB1generoddystrophysegregatinginthesamepedigreeduetomutationsareassociatedwithkeratoconusinpatientsthesamenovelCRXgenemutation.BrJOphthalmolwithLebercongenitalamaurosis.InvestOphthalmolVis92：1086-1091,2008Sci50：3185-3187,200913）池田康博：Leber先天盲（Leber先天黒内障）．あたらしい15）堀田喜裕，中西啓：網膜色素変性とUsher症候群の遺伝眼科28：921-925,2011子診断．あたらしい眼科28：907-912,2011＊＊＊868あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（146）

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：844.847，2012c血圧と眼圧との間に相関がみられた血管新生緑内障の1例奥野高司＊1,2菅澤淳＊1,2奥英弘＊2杉山哲也＊2小嶌祥太＊2池田恒彦＊2＊1香里ヶ丘有恵会病院眼科＊2大阪医科大学眼科学教室ACaseofNeovascularGlaucomainWhichIntraocularPressureCorrelatedwithBloodPressureTakashiOkuno1,2）,JunSugasawa1,2）,HidehiroOku2）,TetsuyaSugiyama2）,ShotaKojima2）andTsunehikoIkeda2）1）DepartmentofOphthalmology,Korigaoka-YukeikaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege目的：血圧と眼圧との間に相関がみられた血管新生緑内障について報告する．症例：心臓弁膜症に伴う心不全のある透析中の69歳の女性が右眼に眼虚血症候群に伴うと考えられる血管新生緑内障（NVG）を発症した．その後，心臓弁膜症が悪化し内科に入院となり，数日ごとに血圧が大きく変動した．左眼の眼圧には変動が少ないにもかかわらず，右眼の眼圧は血圧の変動に伴い変動した．血圧と右眼眼圧との間には有意な正の相関がみられたが，左眼には有意な相関がなかった．重症の心不全のため積極的な治療を行うことができず，NVG発症の2カ月後には右眼の視力は0.01から30cm手動弁となり，右眼の残存していた部位の視野も消失した．その後，右眼の視力と視野は回復しなかった．結論：NVGの症例のなかには血圧の大きな変動に伴って眼圧が変動し，眼圧と血圧の間に関連がみられる例がある．このためNVGの症例のなかには血圧の管理も重要な場合があり，内科など他科との連携が重要であると思われた．Purpose：Toreportacaseofneovascularglaucoma（NVG）inwhichintraocularpressure（IOP）variedwithfluctuationofbloodpressure（BP）.Case：A69-year-oldfemaleundergoinghemodialysisdevelopedretinalarteryocclusion,probablywithocularischemicsyndrome,followedbyNVGinherrighteye（OD）.Hercondition,valvulardisorderoftheheart,causedlargefluctuationsinBP,whichcorrelatedwellwithIOPchangesinOD,infactbeingstatisticallysignificant,whereasIOPinherlefteyewasnotcorrelatedwithBP.Becausehersevereheartfailurepreventedactivetreatment,visualacuityinODdecreasedfrom0.01to30-cmhandmotion,thevisualfieldinODdisappearingat2monthsafterNVGoccurrence.VisualacuityandvisualfieldinODhavesubsequentlynotrecovered.Conclusion：IOPchangesinaccordancewithBPfluctuationinsomecasesofNVG.Therefore,themanagementofBPisalsoimportantinsomecasesofNVG,andcooperationwithanotherbranch,suchasinternalmedicine,isrecommended.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：844.847,2012〕Keywords：血圧，眼圧，血管新生緑内障，血圧と眼圧の相関，心臓弁膜症．bloodpressure,intraocularpressure,neovascularglaucoma,correlationbetweenbloodpressureandintraocularpressure,valvulardisorderofheart.はじめに房水はその8割から9割が毛様体上皮を介して能動的に産生されるため1,2），血圧が変化しても房水産生には直接影響せず，血圧と眼圧は直接関係していないといわれている．実際に血圧を変化させた場合に眼圧を測定した報告として，たとえば運動で血圧が上昇しても眼圧は逆に下がることが筆者らの研究を含め多く報告されている3,4）．さらに動物でも低血圧としても眼圧が低下しないとする報告5）もあり，一般に血圧の変動により眼圧が大きく変動することはないと考えられる．一方，慢性の高血圧などが眼圧に影響するとする報告6.8）はあるが，多数の症例の傾向を比較する大規模な地域住民を対象とした研究であり，個々の症例で血圧の変動と眼圧の変動が相関していたわけではない．ところが，今回，心臓弁膜症のため大幅な低血圧となる血管新生緑内障（NVG）患者の眼圧と血圧とを比較したところ有意な正の相関がみられた．筆者らの調べた限り同様の症例の報告がなく，今回の〔別刷請求先〕奥野高司：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：TakashiOkuno,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki-shi,Osaka569-8686,JAPAN844844844あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（122）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPYように非常に大きな血圧変動に伴い眼圧が大きく変動する症14140例は比較的まれと考えられるが，興味深い症例であるので報120告する．なお，この患者のNVGは眼虚血症候群を主因とし10080収縮期血圧拡張期血圧右眼眼圧左眼眼圧キサラタンR，エイゾプトR右眼に点眼継続血圧（mmHg）眼圧（mmHg）て比較的広範囲な網膜動脈分枝閉塞症（BRAO）を発症の1.2カ月後に発症したと考えられるが，NVGが発症する経過の詳細については既報にて報告している9）．6040I症例200患者：69歳，女性．主訴：右眼の視力低下．6/126/176/206/277/47/117/258/219/810/2811/1812/212/912/254/74/215/7現病歴：以前より中等度白内障や20mmHg台前半の高眼圧症などにて香里ヶ丘有恵会病院（当院）眼科で経過観察中であったが，平成20年4月上旬に右眼の広範囲なBRAOを発症し，視力が0.5から0.01に低下した．フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）の腕網膜時間が32秒と延長しており，内頸動脈狭窄などの合併も考えられるうえに，全身状態も不良で，本人も積極的治療を希望しなかったため経過観察していたところ，右眼の眼圧上昇をきたし虹彩と隅角に血管新生H20仰臥位で測定H21図1血圧と眼圧の経時変化心臓弁膜症のため，血圧はしばしば低血圧となった．低血圧時に眼圧も低下し，血圧の回復時の眼圧は上昇していた．基本的にアプラネーション眼圧計にて眼圧を測定した．体調不良で仰臥位にて測定した期間はトノペンRを使用した．a50回帰分析：|r|＝0.599，p＝0.0142眼圧（mmHg）40302010を生じたためNVGと診断した．眼痛が少なく，全身状態が不良で，本人も積極的な治療を希望しなかったため，レーザー網膜光凝固は行わずにラタノプロスト（キサラタンR）とブリンゾラミド（エイゾプトR）の点眼による加療のみで経過観察した．既往歴：慢性腎不全のため数年前より当院で透析中であった．僧帽弁狭窄症と大動脈弁狭窄症を伴う慢性心不全のため0020406080100120数年前より当院に通院中であったが，全身状態が不良のため血圧（mmHg）弁膜症手術は適応なしと判断されていた．心不全は当院内科b50で平成20年6月3日から入院して保存的に加療中であった．回帰分析：|r|＝0.397，p＝0.12840302010眼圧（mmHg）経過：右眼視力は眼圧上昇後もしばらくの間変化せず（0.01）を保持していたが，8月21日には右眼の残存視野が消失し，右眼視力も30cm手動弁となり，その後，右眼の視力と視野は回復しなかった．右眼の視神経乳頭の陥凹はしだいに拡大し，網膜血管は狭細化した．一方，左眼の視力や眼所見に変化はなかった．僧帽弁狭窄症と大動脈弁狭窄症を伴う慢性心不全は増悪と寛解を繰り返しながらしだいに悪化0020406080100120し，平成21年6月17日に死亡した．眼圧と血圧の関係：体調が比較的良好な時期に診察を行って眼圧を測定した．透析後は体調が不安定となるため眼圧測定を行うことはできなかった．左眼の眼圧はほとんど変動しなかったが，右眼の眼圧は大幅に変動した（図1）．一方，血圧も心不全が悪化したため入院中の血圧は数日単位で大幅に変動し，しばしば低血圧となった．血圧は1日に数回測定しているが，図1に眼圧測定時に最も近い時間帯に測定した血圧を示す．眼圧測定は比較的体調が落ち着いている日に行っているため，眼圧測定日の血圧値には測定時間による差が少なかったが，それぞれの眼圧測定日の間では血圧は大きく変（123）血圧（mmHg）図2平均血圧と眼圧の散布図．a：右眼〔血管新生緑内障（NVG）眼〕，b：左眼（僚眼）．NVG眼では，平均血圧と眼圧との間に有意な正の相関がみられた．単回帰分析，Pearsonの相関係数|r|＝0.599,p＝0.0142．一方，僚眼では血圧が変化しても眼圧の変化は小さく，有意な相関がみられなかった．動していた．さらに血圧が低下すると右眼の眼圧も低下していたため，眼圧と血圧との間の散布図を作成したところ，左眼には相関がなかったが，血圧と右眼の眼圧との間に統計学的に有意な正の相関がみられた（図2-a）．さらに，仰臥位であたらしい眼科Vol.29，No.6，2012845の排出障害が主因であると考えられており11），NVG眼ではa50眼圧変動に伴う房水排出のコントロールは不良と考えられ眼圧（mmHg）回帰分析：|r|＝0.605，p＝0.0129403020100020406080100120血圧（mmHg）る．また，急性閉塞隅角緑内障のため高眼圧となると血液房水柵が障害されるとする報告があり12），今回の症例はNVGではあるが高眼圧のため血液房水柵が破綻していた可能性が考えられる．血液房水関門機能として，毛様体上皮の無色素細胞に細胞間接着構造としてデスモゾームやtightjunctionがあり房水産生などの調整機能があるが，この血液房水柵破綻により組織篩の開大が起こり，房水内の蛋白濃度の増加と血球成分の漏出を生じるとされており13），本症例でも血液房50b回帰分析：|r|＝0.291，p＝0.2754030眼圧（mmHg）20100020406080100120血圧（mmHg）図3平均血圧と仰臥位での測定値を補正した眼圧の散布図水柵の障害などに伴って受動的な房水産生の割合が増加し，血圧の影響が強くなった可能性が考えられた．透析によって眼圧が変動することは多く報告されている14）ため，今回の症例においても影響を完全に否定することはできない．しかし，眼圧の測定が透析後18時間以上経過している時点で行っていることや，透析の影響だけでは血圧と眼圧との間に有意な相関がみられたことの説明がつかないことより，単純な透析の眼圧への影響による眼圧変動ではないと考えた．したがって，今回の症例で血圧と眼圧との間に相関がみられたのは，心臓弁膜症を伴った心不全のため血圧の変動が大a：右眼〔血管新生緑内障（NVG）眼〕，b：左眼（僚眼）．NVG眼では，平均血圧と補正した眼圧との間に有意な正の相関がみられ，相関係数はわずかながら増加した．単回帰分析，Pearsonの相関係数|r|＝0.605,p＝0.0129．一方，僚眼では血圧が変化しても眼圧の変化は小さく，有意な相関がみられなかった．は眼圧が5mmHg程度高眼圧となるとの報告があるため10），仰臥位での測定値を補正し5mmHg減じた血圧と眼圧の散布図では左眼は相関がなかったが，右眼の相関はわずかながら強くなった（図2，3）．II考按血圧と眼圧との間に直接の相関はないと考えられている1.5）が，毛様体突起部の網膜血管は有窓内皮を有し，そこから血漿の限外濾過による受動的な房水産生も1割程度あるとされる1,2）．さらに，これまでの多数の症例の傾向を比較する大規模な地域住民を対象とした研究では，検診時の血圧と眼圧との間に相関があるとする報告6,7）があり，慢性の高血圧ラットを用いた研究でも高血圧ラットの眼圧は高くなることが報告されており8），慢性の血圧変化は眼圧にある程度影響する因子であることが知られている．しかし，NVGでない左眼には血圧と眼圧との間に相関がみられなかったため，本症例程度の比較的短期間の血圧変動では正常眼の眼圧に影響しないと考えられる．NVGによる眼圧上昇は隅角に生じた新生血管による房水きく，NVGのため房水の排出による眼圧のコントロールが不良であり，血液房水柵の障害などにより房水産生が血圧の影響を受けやすかったためと考えられた．他方，NVGの症例のなかには今回の症例のように眼圧と血圧の間に関連がみられる例があると考えられた．このためNVGの症例のなかには血圧の管理も重要な場合があり，内科など他科との連携が重要であると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）GabeltBT,KaufmanPL：Productionandflowofaqueoushumor.Adler’sPhysiologyoftheEye,11thedition,edbyKaufmanPL,AlmA,LevinALetal,p274-307,Saunders/Elsevier,Edinburgh,andothers,20102）MarkHH：Aqueoushumordynamicsinhistoricalperspective.SurvOphthalmol55：89-100,20093）OkunoT,SugiyamaT,KohyamaMetal：Ocularbloodflowchangesafterdynamicexerciseinhumans.Eye20：796-800,20064）RisnerD,EhrlichR,KheradiyaNSetal：Effectsofexerciseonintraocularpressureandocularbloodflow：areview.JGlaucoma18：429-436,20095）WoodwardDF,DowlingMC,ChenJetal：Sustaineddecreasesinsystemicbloodpressuredonotcauseocularhypotension.OphthalmicRes21：37-43,1989846あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（124）6）KleinBE,KleinR,LintonKL：IntraocularpressureinanAmericancommunity.TheBeaverDamEyeStudy.InvestOphthalmolVisSci33：2224-2228,19927）ShioseY：Theagingeffectonintraocularpressureinanapparentlynormalpopulation.ArchOphthalmol102：883-887,19848）VaajanenA,MervaalaE,OksalaOetal：Istherearelationshipbetweenbloodpressureandintraocularpressure?Anexperimentalstudyinhypertensiverats.CurrEyeRes33：325-332,20089）奥野高司，長野陽子，池田佳美ほか：網膜動脈分枝閉塞症を発症後に血管新生緑内障を併発し予後不良であった眼虚血症候群の1例．あたらしい眼科27：1617-1620,201010）佐々木誠，原岳，橋本尚子ほか：緑内障セミナー3時間連続臥位における眼圧経過．あたらしい眼科23：625626,200611）ShazlyTA,LatinaMA：Neovascularglaucoma：etiology,diagnosisandprognosis.SeminOphthalmol24：113-121,200912）KongX,LiuX,HuangXetal：Damagetotheblood-aqueousbarrierineyeswithprimaryangleclosureglaucoma.MolVis16：2026-2032,201013）澤充，庄司純，稲田紀子ほか：非侵襲的前眼部検査法の開発とその臨床的意義．日眼会誌115：177-212,201114）LevyJ,TovbinD,LifshitzTetal：Intraocularpressureduringhaemodialysis.Eye（Lond）19：1249-1256,2005＊＊＊（125）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012847

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：835.839，2012c正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬3年間投与の効果比嘉利沙子＊1井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第2講座EffectofLong-actingCarteololHydrochloride2％OphthalmicSolutionTreatmentovera3-YearPeriodinNormalTensionGlaucomaRisakoHiga1）,KenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineアルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬を正常眼圧緑内障患者に3年間投与したときの眼圧，視野に及ぼす影響を検討した．アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬を新規に単剤点眼した正常眼圧緑内障患者24例24眼を対象とした．眼圧は1.3カ月ごと，Humphrey視野は6カ月ごとに測定した．眼圧，視野検査のmeandeviation（MD）値とpatternstandarddeviation（PSD）値を1年ごとに評価した．視野障害進行判定はトレンド解析とイベント解析を行った．眼圧は3年間にわたり下降効果を維持した（p＜0.0001）．MD値とPSD値は点眼前後で同等であった．視野障害は，トレンド解析では1眼（5％），イベント解析では5眼（24％）が進行と判定された．正常眼圧緑内障患者に対して，アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬3年間単剤投与により眼圧下降効果は維持したが，24％で視野障害が進行した．Thisstudyreportstheeffectof3-yeartreatmentwithlong-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolutionin24eyesof24patientswithnormaltensionglaucoma（NTG）.Inall24patients,intraocularpressure（IOP）wasmeasuredevery1-3months,andHumphreyvisualfieldperformanceevery6months.IOP,meandeviation（MD）andpatternstandarddeviation（PSD）ofHumphreyvisualfieldtestswereevaluatedeveryyear.Visualfieldperformancewasalsoevaluated,usingtrendandeventanalyses.Inallpatients,meanIOPwasfoundtobesignificantlylowerduringtheentire3-yeartreatmentperiodthanbeforeadministration（p＜0.0001）.TherewasnosignificantchangeinMDorPSDduringthe3years.Visualfieldperformanceevaluationbytrendanalysisandeventanalysisshowedrespectivedecreasesin1patient（5％）and5patients（24％）.Theresultsofthisstudyshowthatlong-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolutionwaseffectiveinreducingIOPforatleast3yearsinNTGpatients,althoughdecreaseinvisualfieldperformancewasobservedinsomepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：835.839,2012〕Keywords：アルギン酸添加塩酸カルテオロール2％点眼薬，正常眼圧緑内障，眼圧，視野．long-actingcarteololhydrochloride2％ophthalmicsolution,normaltensionglaucoma,intraocularpressure,visualfield.はじめに日本における緑内障の病型は72％が正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）であることが多治見スタディより明らかになった1）．NTGにおいても，視野障害の進行を阻止するには眼圧下降は重要である2,3）が，NTGの視神経障害には眼循環因子など，眼圧以外の多因子の関与が示唆されている4,5）．b遮断薬である塩酸カルテオロール点眼薬（以下，標準型カルテオロール点眼薬）は，房水産生の抑制により眼圧を下降させるが，内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympathomimetricactivity：ISA）を有する点で他のb遮断薬と異なる6,7）．ISAを有するb遮断薬は，血管拡張作用あるいは血管収縮抑制作用を介して眼循環の改善も期待される8,9）．標準型カルテオロール点眼薬は1日2回の点眼を必要とする〔別刷請求先〕比嘉利沙子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：RisakoHiga,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（113）835が，2007年に日本で承認されたアルギン酸添加塩酸カルテオロール点眼薬（以下，持続型カルテオロール点眼薬）は，点眼薬の眼表面での滞留時間延長により1日1回の点眼が可能となった10,11）．原発開放隅角緑内障や高眼圧症では，持続型カルテオロール点眼薬1％および2％とも眼圧下降効果は標準型と同等であることが報告されている12.15）．しかし，NTG患者に持続型カルテオロール2％点眼薬を新規に単剤投与した臨床報告は少なく，経過観察期間は最長1年である16,17）．緑内障の治療は生涯にわたるものであり，今回，さらに観察期間を延長しNTGにおける持続型カルテオロール2％点眼薬の眼圧，視野に対する3年間の影響を前向きに検討したので報告する．I対象および方法2007年7月から2008年2月の間に井上眼科病院で新規にNTGと診断し，持続型カルテオロール2％点眼薬（1日1回朝点眼）の単剤投与を開始した39例（両眼投与14例，片眼投与25例）のうち，さらに3年間にわたり単剤の点眼投与の継続および経過観察ができたNTG患者24例（両眼投与8例，片眼投与16例）を対象とした．ただし，解析対象は1例1眼とし，両眼投与例では点眼投与前眼圧の高い眼，同値の場合は右眼を選択した．解析対象の性別は，男性6例，女性18例，年齢は52.2±12.4歳，25.73歳（平均±標準偏差値，最小値.最大値）であった．点眼投与前の眼圧は17.5±2.1mmHg（14.21mmHg），Humphrey視野（プログラム中心30-2SITA-standard）の平均偏差（meandeviation：MD）値は.3.46±3.85dB（.13.76.0.08dB），パターン標準偏差（patternstandarddeviation：PSD）値は6.20±4.47dB（1.67.16.68dB）であった．NTGの診断基準は，1）日内変動を含む複数回の眼圧測定にても眼圧が21mmHg以下であり，2）視神経乳頭と網膜神経線維層に緑内障に特有な形態的特徴（視神経乳頭周辺部の菲薄化，網膜視神経線維層欠損）を有し，3）それに対応する視野異常が高い信頼性と再現性をもって検出され，4）視野異常の原因となりうる他の眼疾患や先天異常を認めず，さらに5）隅角鏡検査で両眼正常開放隅角を示すものとした．ただし，1）矯正視力0.5以下，白内障以外の内眼手術やレーザー治療の既往，2）局所的，全身的なステロイド既往，3）耳鼻科的，脳神経外科的な異常を有する，4）アセタゾラミド内服中の症例は対象から除外した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計で，患者ごとに同一検者が診療時間内（9時から18時）のほぼ同一時間帯に，1.3カ月ごとに測定した．点眼投与前の眼圧は，点眼投与前に1mmHg以上の差がないことを確認のうえ，点眼開始前の最終単回測定値とした．視野は6カ月ごとにHumphrey静的視野検査（プログラ836あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012ム中心30-2SITA-standard）を行った．視野障害進行の有無は，3年間にわたる視野検査結果を視野解析プログラム（GlaucomaProgressionAnalysis1：GPA1,CarlZeissMeditec社製）を用いて，トレンド解析とイベント解析で判定した．トレンド解析は，MD値の経時的変化を直線回帰分析したもので，これにより算出された年単位のMD値の変化量（dB/年）を統計学的有意性とともに表した指標である．一方，イベント解析は，経過観察当初2回の検査結果をベースラインとして，その後の検査でベースラインと比較して一定以上の悪化が認められた時点で進行と判定する指標である．なお，Humphrey視野において，固視不良20％以上，偽陽性，偽陰性が33％以上の場合は解析から除外した．そのため，視野解析は21例21眼で行った．統計学的解析は，眼圧にはtwo-wayANOVA（analysisofvariance）およびBonferroni/Dunnet法，視野検査におけるMD値，PSD値にはFriedmantestを用いた．眼圧，MD値，PSD値とも5％の有意水準とした．トレンド解析では，5％の有意水準をもって「視野障害の進行あり」と判定した．イベント解析では，EarlyManifestGlaucomaTrial18）の警告メッセージに基づき「進行の傾向あり」と判定されたもの，すなわち3回連続して同一の3点以上の隣接測定点に有意な低下を認めた場合を「視野障害の進行あり」と判定した．本臨床研究は，井上眼科病院倫理審査委員会の承認後，研究内容を十分説明のうえ，被験者から文書による同意を取得した．II結果1.眼圧眼圧値は，持続型カルテオロール点眼1年後は14.8±1.6mmHg（12.17mmHg），2年後は14.9±1.9mmHg（12.18mmHg），3年後は14.8±2.4mmHg（11.20mmHg）で，点眼前（17.5±2.1mmHg）と比較し各解析時点で有意に下降していた（p＜0.0001）（図1）．眼圧下降幅は，点眼1年後は2.5±1.6mmHg（0.6mmHg），2年後は2.4±1.8mmHg（.2.7mmHg），3年後は2.6±2.1mmHg（.1.6mmHg）と同等であった（図2）．眼圧下降率は，点眼1年後は14.3±7.9％（0.28.6％），2年後は13.5±9.2％（.12.5.33.3％），3年後は14.6±11.4％（.5.6.30.0％）と同等であった（図3）．2.視野MD値は，持続型カルテオロール点眼1年後は.3.70±4.72dB（.15.73.1.38dB），2年後は.3.19±3.23dB（.10.61.0.63dB），3年後は.3.91±3.22dB（.11.26..0.29dB）であり，点眼前（.3.46±3.85dB）を含め経過観察中に有意な変化はなかった（図4）．PSD値は，持続型カルテオ（114）222018161412100点眼前1年後2年後3年後＊＊＊＊＊＊n＝24図1持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後の眼圧6543210眼圧下降幅（mmHg）n＝24222018161412100点眼前1年後2年後3年後＊＊＊＊＊＊n＝24図1持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後の眼圧6543210眼圧下降幅（mmHg）n＝24眼圧（mmHg）ANOVAおよびBonferroni/Dunnet法，＊＊p＜0.0001．1年後2年後3年後図2持続型カルテオロール2％点眼薬点眼後の眼圧下降幅30n＝241250点眼前1年後2年後3年後n＝21n＝19n＝18n＝16平均偏差（MD）（dB）眼圧下降率（％）－120－2－3－41510－5－65－7－801年後2年後3年後図4持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前後のMD値図3持続型カルテオロール2％点眼薬点眼後の眼圧下降率有意な悪化1例4例進行の傾向ありパターン標準偏差（PSD）（dB）12108n＝21n＝19n＝18n＝16トレンド解析イベント解析1例（5％）5例（24％）6n＝214図6視野障害進行解析2中止3例，点眼薬の変更2例，白内障手術施行2例の理由に0点眼前1年後2年後3年後より，脱落となった症例が合計15例あった．点眼中止理由図5持続型カルテオロール2％点眼薬投与前後のPSD値ロール点眼1年後は6.37±4.91dB（1.66.16.89dB），2年後は6.30±4.18dB（2.02.15.95dB），3年後は7.25±4.10dB（1.98.17.26dB）であり，同様に点眼前（6.20±4.47dB）を含め経過観察中に有意な変化はなかった（図5）．3.視野障害進行判定トレンド解析では1例（5％），イベント解析で5例（24％）が「視野障害の進行あり」と判定された．両解析で「視野障害の進行あり」と判定されたのは1例のみであった（図6）．4.脱落症例3年間の経過観察中，来院中断または転院8例，点眼薬の（115）は，点眼直後に眼瞼腫脹（1例），点眼4カ月後に息苦しさ（1例）の出現であるが，両症例とも点眼中止後，速やかに症状は改善している．残りの1例は，点眼8カ月後に無治療の経過観察を希望したためである．点眼薬変更は，2例とも点眼投与後に眼圧下降（16mmHgから14mmHg，15mmHgから13mmHg）は得られたが，それぞれ7カ月と12カ月以降に眼圧が投与前と同値が続いたため，ラタノプロスト点眼薬に変更した．III考按CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroupは，NTGでも眼圧を30％下降させると5年間の観察においあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012837504030201000図7持続型カルテオロール2％点眼薬点眼前の眼圧と眼圧下降率□：トレンド解析・イベント解析で視野障害進行と判定された症例．△：イベント解析で視野障害進行と判定された症例．●：トレンド解析・イベント解析とも視野障害進行なしと判定された症例．て80％で視野進行を阻止できたことを報告しており2），NTGにおいても進行予防には眼圧下降は重要であることが示された．しかし，眼圧を下げても5年間で20％の視野障害が進行したことや未治療群でも40％は進行しなかった報告もある3）．筆者らの報告では，NTG患者に対する持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降率は，3カ月では14.2％16），1年では14.7％17）であった．今回，経過観察期間を3年間に延長しても眼圧下降率は14.6％で維持された．本研究では，点眼3年後の眼圧下降率が30％以上の症例は2眼（8％），20％以上は8眼（33％），10％以上は13眼（54％）であった．点眼前の眼圧と眼圧下降率を散布図で示した（図7）．ベースラインの眼圧が高いほど眼圧下降率は高い傾向にあったが相関はなく（p＝0.314，r＝0.214，Pearsonの相関係数），個々の症例におけるばらつきも大きいことがわかる．本研究では，個々の症例においては眼圧測定時間帯を統一するようにしたが，点眼から測定までの時間は統一されておらず，どの時点の眼圧を捉えているか不明瞭な点では不備がある．今回，点眼投与前の眼圧17.5±2.1mmHgはやや高値であった．眼圧が低い症例は，点眼薬治療を希望されない症例が存在したために，今回の対象の投与前眼圧は日本人における平均眼圧1）より高値であったと考えられる．NTG患者に対する眼圧下降効果を他剤と比較すると，標準型カルテオロール2％点眼薬18カ月投与では，眼圧下降率は10.8％（点眼前平均眼圧14.8mmHg）であった19）．本研究結果から原発開放隅角緑内障や高眼圧症患者だけでなく12.15），NTG患者においても標準型と持続型カルテオロール点眼薬の眼圧下降効果は同等であった．アドヒアランスの838あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012y＝1.17x－5.46r2＝0.046n＝24眼圧下降率（％1416182022点眼前の眼圧（mmHg）観点から，眼圧下降効果が同等であれば，点眼回数が少ないほうが利便性がよい．NTG患者に対する他のb遮断薬3年間投与の眼圧下降率は，レボブノロール点眼薬では13.3％20），ニプラジロール点眼薬では17.2％21）であり，本研究結果とほぼ同等の値であった．視野進行判定には，臨床的判断，Aulhorn分類や湖崎分類などのステージ分類，トレンドやイベント解析などの方法がある．同一症例でも解析方法により判定が異なる場合があり，視野障害進行を正確に評価するのはむずかしい．MD値は年齢別正常値からの平均視感度低下を評価しているので，MD値のみでは局所的な視野変化が捉えられない可能性がある．トレンド解析では，生理的なぶれの影響は少なく，長期的傾向を把握しやすいが，急激な局所の変化は捉えにくい欠点がある．一方，イベント解析では，異常判定時に再現性を確認する必要はあるが，1回ごとに進行の判定が可能であり，急激な変化は捉えやすい特徴がある．NTG患者におけるレボブノロール点眼薬投与による視野変化については，3年間および5年間ではMD値，PSD値ともに点眼前後で変化がなかった20,22）が，5年後のトレンド解析では3例（15％），イベント解析では6例（30％），そのうち2例は両解析で視野障害進行と判定された22）．NTG患者におけるニプラジロール点眼薬5年間投与では，トレンド解析では8例（18％），イベント解析では7例（16％），そのうち1例は両解析で視野障害進行と判定された23）．視野障害が進行と判定された症例と眼圧下降率を見てみると一定の傾向はなく（図7），NTGの視野障害進行には眼圧以外の因子が作用していることが示唆される．しかし，残念ながら本研究ではISAが視野進行障害阻止にどの程度影響があったかは明らかにすることはできない．MDスロープを用いた視野障害進行判定では，6カ月ごとに検査を行い視野変動が低い場合には.2.0dB/年または.1.0dB/年の進行判定に要する期間はそれぞれ2.5年，3年と報告されている24）．視野変動が中等度以上の場合もしくは進行速度がこれ以上遅い場合は視野障害進行判定に3年以上の期間を要することになる．このことから，本研究においても視野障害進行判定には，さらに長期の経過観察を行う必要があると考えた．安全性については，点眼直後に眼瞼腫脹，点眼4カ月後に息苦しさのため点眼を中止した症例が各1例（5.1％）あったことを過去に報告した17）が，その後は副作用により点眼を中止した症例はなかった．カルテオロール点眼薬の全身性副作用については，標準型と持続型では同等とする報告12.14）や持続型のほうが血漿中濃度は有意に低く，拡張期血圧下降も低いことから全身性副作用が少ないとの報告がある15）．さらに，アドヒアランスの向上にはさし心地も重要な因子であり，持続型カルテオロール点眼薬はゲル化チモロール点眼薬（116）よりさし心地が良かったとのアンケート結果も得られている25）．結論として，NTG患者において持続型2％カルテオロール点眼薬単剤投与により3年間にわたって眼圧下降効果は維持したが，24％の症例で視野障害が進行した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：TheTajimiStudy.Ophthalmology111：1641-1648,20042）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19984）YamazakiY,DranceSM：Therelationshipbetweenprogressionofvisualfielddefectsandretrobullbarcirculationinpatientswithglaucoma.AmJOphthalmol124：287295,19975）田中千鶴，山崎芳夫，横山英世：正常眼圧緑内障の視野障害進行と臨床因子の検討．日眼会誌104：590-595,20006）SorensenSJ,AbelSR：Comparisonoftheocularbeta-blockers.AnnPharmacother30：43-54,19967）ZimmermanTJ：Topicalophthalmicbetablockers：Acomparativereview.JOculaPharmacol9：373-384,19938）FrishmanWH,KowalskiM,NagnurSetal：Cardiovascularconsiderationsinusingtopical,oral,andintravenousdrugsforthetreatmentofglaucomaandocularhypertension：focusonb-adrenergicblockade.HeartDis3：386397,20019）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,199710）SechoyO,TissieG,SebastianCetal：Anewlongactingophthalmicformulationofcarteololcontainingalginicacid.IntJPharm207：109-116,200011）TissieG,SebastianC,ElenaPPetal：Alginicacideffectoncarteololocularpharmacokineticsinthepigmentedrabbit.JOculPharmacolTher18：65-73,200212）DemaillyP,AllaireC,TrinquandC：Once-dailyCarteololStudyGroup：Ocularhypotensiveefficacyandsafetyofoncedailycarteololalginate.BrJOphthalmol85：962968,200113）TrinquandC,RomanetJ-P,NordmannJ-Petal：Efficacyandsafetyoflong-actingcarteolol1％oncedaily：adouble-masked,randomizedstudy.JFrOphtalmol26：131136,200314）山本哲也・カルテオロール持続性点眼液研究会：塩酸カルテオロール1％持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1％点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌111：462-472,200715）川瀬和秀，山本哲也，村松知幸ほか：カルテオロ.ル塩酸塩2％持続性点眼液の第IV相試験─眼圧下降作用，安全性および血漿中カルテオロール濃度の検討─．日眼会誌114：976-982,201016）井上賢治，野口圭，若倉雅登ほか：原発開放隅角緑内障（広義）患者における持続型カルテオロール点眼薬の短期効果．あたらしい眼科25：1291-1294,200817）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：正常眼圧緑内障患者における持続型カルテオロール点眼薬の効果．臨眼65：297-301,200918）LeskeMC,HeijlA,HymanLetal：EarlyManifestGlaucomaTrial：designandbaselinedata.Ophthalmology106：2144-2153,199919）前田秀高，田中佳秋，山本節ほか：塩酸カルテオロールの正常眼圧緑内障の視機能に対する影響．日眼会誌101：227-231,199720）比嘉利沙子，井上賢治，若倉雅登ほか：正常眼圧緑内障患者におけるレボブノロール点眼の長期効果．臨眼61：835839,200721）井上賢治，若倉雅登，井上治郎ほか：正常眼圧緑内障患者におけるニプラジロール点眼3年間投与の効果．臨眼62：323-327,200822）井上賢治，若倉雅登，富田剛司：正常眼圧緑内障患者におけるレボブノロール点眼5年間投与の効果．眼臨紀4：115-119,201123）InoueK,NoguchiK,WakakuraMetal：Effectoffiveyearsoftreatmentwithnipradiloleyedropsinpatientswithnormaltensionglaucoma.ClinOphthalmol5：12111216,201124）ChauhanBC,Garway-HeathDF,GoniFJetal：Practicalrecommendationsformeasuringratesofvisualfieldchangeinglaucoma.BrJOphthalmol92：569-573,200825）湖崎淳，稲本裕一，岩崎直樹ほか：カルテオロール持続点眼液の使用感のアンケート調査．あたらしい眼科25：729-732,2008＊＊＊（117）あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012839

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：831.834，2012cラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩2剤併用から配合剤への切り替え効果に関する長期的検討木内貴博＊1井上隆史＊2高林南緒子＊1大鹿哲郎＊3＊1筑波学園病院眼科・緑内障センター＊2井上眼科医院＊3筑波大学医学医療系眼科Long-termEfficacyafterSwitchingfromUnfixedCombinationofLatanoprostandTimololMaleatetoFixedCombinationTakahiroKiuchi1）,TakafumiInoue2）,NaokoTakabayashi1）andTetsuroOshika3）1）DepartmentofOphthalmology/GlaucomaCenter,TsukubaGakuenHospital,2）3）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,UniversityofTsukubaInoueEyeClinic,ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の2剤併用療法中の広義開放隅角緑内障16例16眼を対象とし，配合剤へ切り替えたときの眼圧変化とアドヒアランスについて2年間の観察を行った．平均眼圧は切り替え前が14.4±2.7mmHg，切り替え後が14.8±2.3mmHgで差はなく（p＝0.088），経時的にも有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．アドヒアランスに関し，完全点眼達成率は切り替え前が18.8％であったのに対し，切り替え後は62.5％へと有意に改善した（p＝0.012）．しかしながら，切り替え前は無点眼日があったとする患者が皆無であったのに対し，切り替え後は1日でも点眼忘れがあった例が37.5％にも及んだ．配合剤への切り替えは眼圧に影響を及ぼさず，アドヒアランスの改善が期待できる．ただし，切り替え後の点眼のさし忘れは1日を通してまったく治療が行われないことを意味し，注意が必要である．Weevaluatedintraocularpressure（IOP）andadherenceafterswitchingfromunfixedcombinationoflatanoprostandtimololmaleatetofixedcombinationin16eyesof16patientswithopenangleglaucomafortwoyears.AverageIOPbeforeandafterswitchingwas14.4±2.7mmHgand14.8±2.3mmHg,respectively；nosignificantdifferencewasfound（p＝0.088）,norwasanystatisticallysignificantdifferenceobservedinthetimecourseofchangesinIOP（p＝0.944）.Drugadherencerateincreasedsignificantly,from18.8％to62.5％asaresultofswitching（p＝0.012）.Aftertheswitch,37.5％ofpatientsfailedtocompletethefixedcombinationsolutioninstillationregimenforatleastoneday,whiletherewerenosuchfailuresbeforetheswitch.SwitchingtoafixedcombinationoflatanoprostandtimololmaleatedidnotinfluenceIOPandwashelpfulinimprovingadherence.Attentionmustbepaid,however,tothefactthatfailureofinstillationaftertheswitchmeansthatglaucomatreatmentsarenotbeingadministeredthroughouttheentireday.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：831.834,2012〕Keywords：ラタノプロスト，チモロールマレイン酸塩，配合剤，眼圧，アドヒアランス．latanoprost,timololmaleate,fixedcombinationophthalmicsolution,intraocularpressure,adherence.はじめに近年，わが国でも眼圧下降薬として配合剤が使用できるようになり，緑内障に対する薬物療法の選択肢が広がりつつある．わが国初の配合剤は，プロスタグランジン関連薬であるラタノプロストとb遮断薬である0.5％チモロールマレイン酸塩を組み合わせた，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（ザラカムR配合点眼液，ファイザー）であり，2010年4月の上市をもって配合剤処方の門戸が開かれることとなったが，海外では2000年にスウェーデンで初めて承認されて以来，現在に至るまで100カ国以上で発売されており，すでに緑内障薬物療法の一翼を担う存在となっている．必然的に，本剤に関する臨床研究は外国人を対象としたものが圧倒〔別刷請求先〕木内貴博：〒305-0854茨城県つくば市上横場2573-1筑波学園病院眼科Reprintrequests：TakahiroKiuchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TsukubaGakuenHospital,2573-1Kamiyokoba,Tsukuba,Ibaraki305-0854,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（109）831的に多く，なかでも多剤併用療法から配合剤へ切り替える方法により，眼圧の推移やアドヒアランスの変化などを検討したものが多勢を占める1.5）．ところが，欧米人と日本人とでは，緑内障の疾患構成に違いがあること6,7）や，薬剤に対する反応性が異なる可能性もあることなどから，わが国でも配合剤に関するデータベース作りが急務と思われるが，発売後間もないこともあり，そのような臨床試験はあまり行われていない．さらに，いくつか散見される学術集会レベルの報告をみても，症例の組み入れ条件が一定でなかったり，観察期間が短期限定であったりするものがほとんどである．そこで今回，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩に限定し，これら2剤による併用療法から配合剤1剤へ切り替えたときの眼圧の推移およびアドヒアランスの変化について，比較的長期にわたる観察を行って検討したので報告する．I対象および方法1.対象ラタノプロスト（キサラタンR点眼液0.005％，ファイザー）と2回点眼のチモロールマレイン酸塩（チモプトールR点眼液0.5％，MerckSharp&Dohme）の2剤併用にて，2年以上にわたり治療が継続されてきた広義開放隅角緑内障の患者を対象とした．著しい眼表面疾患を有する者，眼圧値に影響を及ぼす可能性のある眼疾患および全身疾患を有する者，眼圧下降のための外科治療およびレーザー治療の既往のある者，組み入れ前の1年以内に別の眼圧下降薬（ラタノプロスト以外のプロスタグランジン関連薬やチモロールマレイン酸塩以外のb遮断薬を含む）へ変更または追加，あるいは点眼中止のあった者は除外とし，上記の基準を満たし，かつ，十分な説明のうえで同意の得られた18例が本研究に組み入れられた．最終的に，決められた通院スケジュールを遵守できなかった2例が除外され，16例を検討の対象とした．性別は男性10例，女性6例，平均年齢は62.2±13.1歳（39.80歳）であった．全症例とも点眼治療は両眼になされており，検討には右眼のデータを採用した．なお，本研究は筑波大学附属病院倫理委員会の承認を得て行われた．2.点眼スケジュール切り替え前の2剤併用時は，ラタノプロストの夜1回とチモロールマレイン酸塩の朝夕2回の点眼スケジュールであったが，その後，休薬期間なしに配合剤であるラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩への切り替えを行い，切り替え後は夜のみ1回点眼を指示した．3.検討事項切り替え前後における眼圧の推移およびアドヒアランスの変化について調査を行った．眼圧に関しては2カ月ごとに，切り替え前1年と切り替え後1年，つまり計2年間にわたって追跡を行い，切り替え前後それぞれの期間における全測定832あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012値の平均の比較，および，切り替え前後を通じた経時変化について検討した．なお，各々の患者について，切り替え前にはすべての眼圧測定時刻が3時間以内であったことを確認し，切り替え後も同様の時間帯に測定を行った．アドヒアランスに関しては，切り替え前1カ月と，切り替え1年経過時，すなわち本研究終了直前1カ月間の点眼状況をアンケート方式にて抽出した．切り替え前は2剤で3回点眼がノルマであるため，1日のうち1回でも点眼忘れがあれば，その日は不完全点眼日として，また1日を通じてまったく点眼しなかった日があれば，これを無点眼日と定義して，それぞれ該当日数をカウントした．一方，切り替え後は1剤のみ1回点眼となるため，点眼をさし忘れた日があれば，その日は必然的に無点眼日とみなした．そのうえで，1カ月間の該当日数を，なし（完全な点眼ノルマ達成），1日以上4日以内，5日以上8日以内に区分し，切り替え前後のアドヒアランスの変化を検討した．4.統計学的解析平均眼圧の比較にはWilcoxonの符号付順位和検定を，眼圧の経時変化については一元配置分散分析を，アドヒアランスの検討にはFisherの直接確率検定またはKruskal-Wallis検定を用い，危険率5％未満を有意とした．II結果1.眼圧の推移平均眼圧は，切り替え前が14.4±2.7mmHg，切り替え後が14.8±2.3mmHgで有意な差はなかった（p＝0.088）．切り替え前と比較して，切り替え後の平均眼圧変化が1mmHg以内に維持されていた症例とそれより下降した症例の合計は全体の75％を占めており，逆に1mmHg以上上昇したのは25％にみられたが，そのほとんどは1mmHgを若干超えた程度の軽微な上昇の範囲にとどまっていた（図1）．切り替え前後の眼圧の変化を図2に示す．経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．なお，今回の検討では，眼圧測定25％75％■：＞＋1mmHg■：±1mmHg：＜－1mmHg020406080100（％）図1切り替え前後の平均眼圧の変化切り替え前と比較して，切り替え後の平均眼圧変化が1mmHg以内に維持されていた例とそれより下降した例の合計は全体の75％を占めており，逆に1mmHg以上上昇したのは25％にみられた．（110）切り替え眼圧（mmHg）－6MLAT＋TIMLTFC＋6M－12M＋12M2520151050図2眼圧の経時変化経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．すべての測定点において眼数は16眼．切り替え眼圧（mmHg）－6MLAT＋TIMLTFC＋6M－12M＋12M2520151050図2眼圧の経時変化経過中，有意な変化はみられなかった（p＝0.944）．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．すべての測定点において眼数は16眼．前日および当日の点眼を忘れた例はなかった．2.アドヒアランスの変化1カ月の間，点眼忘れがまったくなかった症例の割合，すなわち完全点眼達成率は，切り替え前がわずか18.8％であったのに対し，切り替え後は62.5％へと大幅に改善した（p＝0.012）．点眼遵守状況の詳細を図3に示す．無点眼日数のみを抽出すると切り替え前後で有意な差はなかったものの（p＝0.070），切り替え前の不完全点眼日数と切り替え後の無点眼日数との間には有意差が認められ（p＝0.036），切り替え後は点眼忘れの頻度が減少していた．しかしながら，切り替え前は無点眼日が皆無であった，つまり，毎日なんらかの点眼がなされていたのに対し，切り替え後は，たとえ1日でも点眼忘れがあったとする例が37.5％に及んでいることも判明した．III考按緑内障診療において唯一の治療的エビデンスを有するのは眼圧下降であり，特別な事情がない限り，まずは点眼による治療が優先される．一般に，点眼は1剤から開始されるのが通例であるが，眼圧下降が不十分であると判断されたときは薬剤の変更や追加が考慮される8）．当然ながら，目標眼圧達成のノルマが厳格になればなるほど多剤併用療法にシフトされる傾向が強くなり，それに伴いアドヒアランスの低下や副作用発現の増加といったトラブルも増すことになる．一方，2種類の独立した薬効を併せ持つ配合剤には，薬剤数と点眼回数の減少に伴う患者の利便性の向上が期待できる，複数の点眼薬の連続点眼による洗い流し効果がない，防腐剤の曝露量が減少するため眼表面疾患の発症リスクを最小限にできるなどといったさまざまな利点を有することが指摘されている9）．したがって，配合剤の適切な使用は，多剤併用療法が抱えるいくつかの欠点を補う可能性があり，現在のところ，（111）不完全LAT点眼日数＋TIM無点眼日数LTFC無点眼日数0％80％100％18.8％68.7％12.5％100％62.5％20％40％60％31.3％6.2％：なし／月■：1～4日／月■：5～8日／月図3点眼遵守状況完全点眼達成率は切り替え前の18.8％から切り替え後は62.5％へと有意に改善した（p＝0.012）が，切り替え前は無点眼日があるとする患者が皆無であったのに対し，切り替え後は1日でも点眼忘れがあった例が37.5％に認められた．LAT：ラタノプロスト，TIM：チモロールマレイン酸塩，LTFC：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（配合剤）．配合剤の成分を含む2種類の点眼からの切り替え，あるいは，単剤に別の薬効をもつ薬剤の追加を考慮する際などにおいて，投与が検討されうる立ち位置にあるものと考えられる．多剤併用と配合剤との比較試験に関する海外からの報告を参照すると，眼圧下降効果は配合剤へ変更後も同等と結論づけるものが多いなか1.3），Hamacherらはさらに下降4），Diestelhorstらはむしろ上昇したとしている5）．このうち上昇に転じたとするDiestelhorstらの検討5）では，配合剤の点眼時刻が朝8時であった点が，夜に点眼をさせたとする他の報告とは異なるため，解釈には若干注意が必要である．今回は，切り替え前の治療薬をラタノプロストと2回点眼のチモロールマレイン酸塩のみに限定したことに加え，除外基準を厳格化することで研究精度をできるだけ保つよう努めただけでなく，切り替え前後それぞれ1年という比較的長期にわたる観察期間を設定したため，組み入れ症例数は少数にとどまったが，眼圧に関しては，経時的にも平均値の比較においても切り替え前後で有意差を認めず，この点については海外の多くの報告と同様であった．平均眼圧の変化に関してPoloら3）は，切り替え後，79％の症例が1mmHg以内に維持，または，それより下降したとしており，これも今回の筆者らの結果と類似している．したがって，2剤併用療法から配合剤へ切り替えたときの眼圧下降効果は，多くの症例で同等であると考えて差し支えないと思われる．一方，点眼に対する動機付けを強いられる今回のような臨床試験とは異なり，実際の日常臨床においては，少なくとも多剤併用時の点眼忘れの頻度はもっと高いものであると推察される．そのような状況下において配合剤へ変更した場合，臨床試験のときと比べ，患者は利便性の向上感をより強く自覚することが予想され，そうなると点眼遵守度の大幅な改善が期待されることから，切り替え後の眼圧はさらに下降する可能性が考えられあたらしい眼科Vol.29，No.6，2012833る．よって，今回の筆者らの結果も踏まえて考察するに，配合剤は，少なくとも眼圧に関しては比較的安心感をもって使用できるものであると思われる．従来から，点眼薬数や点眼回数の増加によるアドヒアランスの悪化が指摘されている10）が，配合剤はこれを改善させうることが報告されている2）．今回の検討でも，点眼忘れがまったくなかったとする症例の割合が，切り替え後は大幅に増加したことに加え，切り替え前の不完全点眼日数との比較においても，切り替え後の点眼忘れの頻度は有意に減少し，アドヒアランスは明らかに改善したことが示された．一方で，切り替え前は無点眼日が皆無であった，つまり，3回点眼という完全なノルマを達成できなかった日であっても，ラタノプロストまたはチモロールマレイン酸塩の両方，あるいは，どちらか一方が，1回ないし2回は点眼されていたのに対し，切り替え後は，たとえ1日であっても無点眼日があったとする例が37.5％に及んでいることも判明した．Okekeらは，1日1回の単剤点眼でさえ，実際に点眼回数が守られていたのは約7割にすぎないことを報告しており11），このことは今回の筆者らの結果を裏づけるものであると思われる．配合剤であるラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩のみで治療を行う場合，点眼忘れのあった日は，1日を通して治療がまったく行き渡らないことを意味しており，したがって，切り替えにより包括的にアドヒアランスが向上したとしても，これを無条件で歓迎するのは危険である．万一，無点眼日の眼圧が大幅に上昇しているとすれば，眼圧の日々変動が大きくなり，結果，緑内障性視神経症の悪化につながらないとも限らない．よって，配合剤に切り替えた後の点眼忘れには特に注意を払い，これまでにも増して点眼指導の徹底を図ることが重要であると思われる．一方，本研究の組み入れ症例数はきわめて少ないものであったため，今回の結果をもってただちに結論を導き出すのは時期尚早といえる．今後，わが国においても大規模かつ多施設での試験が積極的に行われることを期待し，多くの貴重なデータの蓄積を待ちたいところである．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DiestelhorstM,LarssonLI：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,20062）DunkerS,SchmuckerA,MaierH：Tolerability,qualityoflife,andpersistencyofuseinpatientswithglaucomawhoareswitchedtothefixedcombinationoflatanoprostandtimolol.AdvTher24：376-386,20073）PoloV,LarrosaJM,FerrerasAetal：Effectondiurnalintraocularpressureofthefixedcombinationoflatanoprost0.005％andtimolol0.5％administeredintheeveninginglaucoma.AnnOphthalmol40：157-162,20084）HamacherT,SchinzelM,Scholzel-KlattAetal：Shorttermefficacyandsafetyinglaucomapatientschangedtothelatanoprost0.005％/timololmaleate0.5％fixedcombinationfrommonotherapiesandadjunctivetherapies.BrJOphthalmol88：1295-1298,20045）DiestelhorstM,LarssonLI：A12weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponentsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20046）IwaseA,SuzukiY,AraieMetal：Theprevalenceofprimaryopen-angleglaucomainJapanese：theTajimiStudy.Ophthalmology111：1161-1169,20047）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal：TheTajimiStudyreport2：prevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1641-1648,20058）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：3-46,20129）石川誠，吉冨健志：緑内障治療薬配合剤．あたらしい眼科27：1357-1361,201010）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,200911）OkekeCO,QuigleyHA,JampelHDetal：Interventionsimprovepooradherencewithoncedailyglaucomamedicationsinelectronicallymonitoredpatients.Ophthalmology116：2286-2293,2009＊＊＊834あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（112）

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：827.830，2012cプロスタグランジン点眼薬に対する副作用出現あるいはノンレスポンダー症例のゲル化チモロール点眼薬への変更井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第2講座EffectofSwitchingfromProstaglandinEyedropstoGel-formingTimololSolutioninProstaglandinNon-respondersorThosewithAdverseReactionsKenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineプロスタグランジン（PG）点眼薬でノンレスポンダーや眼局所副作用が出現した症例をゲル化チモロール点眼薬へ変更した際の眼圧下降効果と副作用を検討した．PG点眼薬を単剤で使用し，ノンレスポンダーあるいは眼局所副作用のために継続困難であった原発開放隅角緑内障や高眼圧症患者21例21眼を対象とした．PG点眼薬を中止し，熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した．変更時と変更1，3カ月後の眼圧を比較した．副作用出現例では副作用症状を調査した．眼圧は変更前後で変化なかった．ノンレスポンダー症例（8例）で10％以上の眼圧下降を変更1カ月後37.5％，3カ月後25.0％で示した．副作用出現例（13例）での副作用症状は全例で改善あるいは消失した．PG点眼薬によるノンレスポンダーや副作用出現症例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更することで，約30％の症例で眼圧下降が得られ，副作用が改善し，有用である．Weinvestigatedtheeffectandsafetyofthermosettinggeltimololsolution.Subjectscomprised21patients（21eyes）diagnosedwithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,whowereusingprostaglandineyedropmonotherapyandwerenon-respondersorsufferedadversereactions.Prostaglandineyedropswerediscontinuedandthermosettinggeltimololsolutionwasinitiated.Comparisonofintraocularpressure（IOP）beforeandat1and3monthsafterswitchingrevealednodifferencesinIOPbetweenbeforeandaftertheswitch.Intheprostaglandinnon-responders（8cases）,IOPdecreaseofover10％wasobservedin37.5％at1monthaftertheswitchandin25.0％at3months.Inthecasesthathadsufferedadversereactionstoprostaglandin（13cases）,theadversereactionseitherimprovedordisappearedinall13cases.Inpatientstakingprostaglandineyedropswhowereeithernon-respondersorhadadversereactions,aftertheyswitchedfromprostaglandintothermosettinggeltimololsolution,IOPdecreasewasseeninabout30％andadversereactionsimproved.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：827.830,2012〕Keywords：熱応答ゲル化チモロール点眼薬，プロスタグランジン点眼薬，ノンレスポンダー，眼局所副作用，変更．thermo-settinggeltimololsolution,prostaglandineyedrops,non-responder,adversereaction,switch.はじめに緑内障治療の最終目標は残存視野の維持である．そのために高いエビデンスが得られている唯一の治療が眼圧下降である1）．眼圧下降のための第一選択は通常点眼薬治療である．そのなかでも強力な眼圧下降作用2）と全身性副作用の少なさと1日1回点眼の利便性からプロスタグランジン（PG）点眼薬が第一選択薬として用いられることが多い3）．しかしPG点眼薬の問題点として，ノンレスポンダーの存在4.7）やPG点眼薬に特有の眼局所副作用（眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，睫毛延長，睫毛剛毛化，上眼瞼溝深化）の出現8.19）があげられる．PG点眼薬によるノンレスポンダーや眼局所副作用出現例では，PG点眼薬を中止し，他の点眼薬に変更せざるをえない8.12）．その際に1日1回点眼の利便性を考慮するとゲル化チモロール点眼薬が最適であると考えられる．〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（105）827今回，PG点眼薬によるノンレスポンダーや眼局所副作用出現例に対して，熱応答ゲル化チモロール点眼薬（リズモンRTG，わかもと製薬）に変更した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2010年3月から2011年4月の間に井上眼科病院に通院中の患者で，PG点眼薬（1日1回夜点眼）を単剤使用中で，ノンレスポンダーあるいは眼局所副作用が出現し，PG点眼薬が継続困難となった緑内障や高眼圧症の連続した患者21例21眼を対象とした．男性5例，女性16例，年齢66.0±10.1歳（平均値±標準偏差）であった．緑内障病型は正常眼圧緑内障14例，原発開放隅角緑内障6例，高眼圧症1例であった．ノンレスポンダー症例は8例，副作用出現症例は13例であった．前投薬（PG点眼薬）は，ノンレスポンダー症例ではトラボプロスト点眼薬3例（37.5％），タフルプロスト点眼薬3例（37.5％），ラタノプロスト点眼薬2例（25.0％），副作用出現症例ではビマトプロスト点眼薬7例（53.8％），トラボプロスト点眼薬4例（30.8％），タフルプロスト点眼薬1例（7.7％），防腐剤無添加ラタノプロスト点眼薬（ラタノプロストPF）1例（7.7％）であった．ノンレスポンダーの判定は，PG点眼薬を単剤で2カ月間以上使用し，眼圧下降率が10％未満の症例とした．副作用出現症例の副作用は表1に示す．副作用出現の判定は患者からの申し出とした．出現症例では午前6例，午後7例であった．ノンレスポンダー症例では眼圧測定時間別（午前と午後）に眼圧下降率を比較した．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果全症例（21例）での眼圧は変更時16.5±3.7mmHg，変更1カ月後15.6±3.2mmHg，変更3カ月後16.2±3.7mmHgで変更前後に有意差はなかった（図1）．ノンレスポンダー症例（8例）での眼圧はベースライン（無治療時）18.3±2.7mmHg，PG点眼薬使用中18.2±2.9mmHg，変更時18.5±2.9mmHg，変更1カ月後17.3±3.6mmHg，変更3カ月後18.0±2.1mmHgですべての時点で有意差はなかった（図2）．眼圧下降率は，変更1カ月後は10％以上が3例（37.5％）10％未満が5例（62.5％），変更3カ月後は10％以上が2例(，)（25.0％），10％未満が6例（75.0％）であった（図3）．眼圧が10％以上上昇した症例はなかった．眼圧測定時間別に検討すると眼圧下降率は午前群1.4±12.2％，午後群1.7±11.6％で同等であった（p＝0.9718）．副作用出現症例（13例）での眼圧は変更時15.2±3.7mmHg，変更1カ月後14.5±2.5mmHg，変更3カ月後15.0±3.7mmHgで変更前後に有意差PG点眼薬を中止し，washout期間なしで熱応答ゲル化チ25.0（ANOVA）．副作用出現例では副作用症状の経過を観察した．眼圧測定は症例ごとにほぼ同時刻に行った．眼圧測定時0.0NS変更時変更1カ月後変更3カ月後間はノンレスポンダー症例では午前3例，午後5例，副作用図1全症例での変更前後の眼圧（ANOVA,NS：notsignificant）表1副作用症例の内訳モロール点眼薬（1日1回朝点眼）に変更した．眼圧を変更眼圧（mmHg）20.0時と変更1,3カ月後にGoldmann圧平式眼圧計で測定し，15.0比較した（ANOVA：analysisofvariance）．ノンレスポン10.0ダー症例では眼圧下降率を算出した．ノンレスポンダー症例と副作用出現症例に分けて変更前後の眼圧を比較した5.0ベースラインPG製剤使用熱応答ゲル化チモロールに変更25.020.015.010.05.00.0眼圧（mmHg）NS副作用前投薬上眼瞼溝深化5例ビマトプロスト点眼薬3例トラボプロスト点眼薬2例結膜充血3例ビマトプロスト点眼薬3例ビマトプロスト点眼薬1例眼瞼色素沈着3例トラボプロスト点眼薬1例タフルプロスト点眼薬1例眼痛1例ビマトプロスト点眼薬異物感1例ビマトプロスト点眼薬ベースPG使用時変更時変更変更ライン平均1カ月後3カ月後霧視1例ラタノプロスト点眼薬図2ノンレスポンダー症例での変更前後の眼圧（ANOVA,視力低下1例トラボプロスト点眼薬NS：notsignificant）828あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（106）変更1カ月後変更3カ月後10％以上，3例，37.5％10％未満，5例，62.5％10％以上，2例，25.0％10％未満，6例，75.0％図3ノンレスポンダー症例での変更後の眼圧下降率はなかった．しかし，眼圧が10％以上上昇した症例が2例あり，これらの前投薬はトラボプロスト点眼薬であった．出現した副作用は変更後に13例全例で自覚的には改善あるいは消失した．他覚的評価が可能であった症例のうち結膜充血は消失，眼瞼色素沈着，上眼瞼溝深化は改善していた．視力低下は変更前後で矯正視力に変化はなかったが，自覚的には元に戻ったと感じていた．III考按PG点眼薬にはノンレスポンダーが存在し，ラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度は8％4），8.6.26.3％5），10％6），14.3.20.9％7）と報告されている．しかし，ノンレスポンダーの定義は各報告で異なり，outflowpressureが0以下5），眼圧下降率10％未満4,6,7）などとされている．PG点眼薬のノンレスポンダー症例に対しては点眼薬を変更する必要がある．PG点眼薬のノンレスポンダー症例に対してPG点眼薬を中止してb遮断点眼薬に変更した際の眼圧下降効果は，現在のところラタノプロスト点眼薬に対する症例の報告しかない8.10）．中元ら8）は，ラタノプロスト点眼薬を8週間投与し，眼圧下降率が10％未満の正常眼圧緑内障7例7眼を2％カルテオロール点眼薬に変更し8週間投与した．眼圧はラタノプロスト点眼薬治療時14.7±2.2mmHgとカルテオロール点眼薬治療時15.4±3.2mmHgで変化なかった．7眼中2眼（29％）で眼圧が下降したが，無治療時に対する眼圧下降率は0.4±10.4％，眼圧下降率が10％以上となった症例は1眼（14.3％）であった．菅野ら9）は，ラタノプロスト点眼薬を投与し，1カ月後，2カ月後の眼圧下降率が10％未満の原発開放隅角緑内障あるいは正常眼圧緑内障10例をレボブノロール点眼薬に変更し3カ月間投与した．眼圧は変更1カ月後16.2±2.9mmHg，2カ月後15.8±3.2mmHg，3カ月後15.2±4.1mmHgで，無治療時（19.1±5.0mmHg）やラタノプロスト点眼2カ月後（19.2±4.2mmHg）に比べて有意に下降した．正常眼圧緑内障9例では，無治療時と比べて変更3カ月後に7例（77.8％）が眼圧下降率10％以上になった．一方，比嘉ら10）は，眼圧下降率には言及していない（107）が，ラタノプロスト点眼薬で眼圧下降効果が不十分であった2例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ眼圧が下降したと報告した．今回はPG点眼薬のノンレスポンダー症例に対してPG点眼薬を中止して，熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した．この際にPG点眼薬を中止して他のPG点眼薬に変更する方法も考えられる．熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した理由として，他のPG点眼薬に対してもノンレスポンダーの可能性があること，1日1回点眼の利便性を有するからである．眼圧は変更前後で変化なかった．眼圧下降率が10％以上となった症例は，変更1カ月後37.5％，3カ月後25.0％で，カルテオロール点眼薬へ変更した報告8）よりは良好であったが，レボブノロール点眼薬9）へ変更した報告よりは不良であった．その理由として，過去の報告8.10）ではPG点眼薬のうちラタノプロスト点眼薬によるノンレスポンダー症例のみを対象としているために今回と結果が異なった可能性が考えられる．眼圧の評価として眼圧の日内変動あるいは点眼時間を考慮する必要がある．PG点眼薬は夜点眼のため午後群ではトラフ値に近い値，熱応答ゲル化チモロール点眼薬は朝点眼のため午前群ではピーク値に近い値であった可能性が考えられる．眼圧測定時間別に検討すると眼圧下降率は午前群と午後群で同等であった．眼圧の評価をより詳細に行うためには眼圧日内変動を測定しなければならないが，今回はそこまで行うことができなかった．眼瞼色素沈着，眼瞼部多毛，睫毛延長，睫毛剛毛化などの副作用が出現したためにラタノプロスト点眼薬を中止し，他の点眼薬へ変更したことで副作用が改善したと報告されている11,12）．泉ら11）は，眼瞼色素沈着，眼瞼部多毛，睫毛延長，睫毛剛毛化が出現した21例35眼に対してラタノプロスト点眼薬を中止してウノプロストン点眼薬に変更し，6カ月間経過観察した．変更6カ月後の写真判定で眼瞼色素沈着は29％，眼瞼部多毛は43％，睫毛延長は44％，睫毛剛毛化は44％で改善した．自覚的には眼瞼色素沈着は71％，眼瞼部多毛は92％，睫毛延長は44％，睫毛剛毛化は44％で気にならなくなった．久我ら12）は，眼瞼色素沈着または眼瞼部多毛が出現した12例21眼に対してラタノプロスト点眼薬を中止してウノプロストン点眼薬に変更し，6カ月間以上経過観察した．写真判定で眼瞼色素沈着は68.4％，眼瞼部多毛は76.9％で改善した．自覚的には眼瞼色素沈着は90.9％，眼瞼部多毛は71.4％で改善した．今回のPG点眼薬で副作用が出現した13例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ，全例で副作用が自覚的，他覚的に改善あるいは消失した．この結果から，熱応答ゲル化チモロール点眼薬はPG点眼薬よりも眼局所に対しての安全性が高いと考えられる．さらに同じPG点眼薬であるウノプロストン点眼薬に変更する11,12）よりも熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更するほうが副作用の観点からは有用である可能性が示唆される．あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012829しかし，副作用出現症例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更後に10％以上の眼圧上昇例が2例（前投薬トラボプロスト点眼薬）あり，それらの副作用は上眼瞼溝深化，視力低下各1例であった．上眼瞼溝深化に対してPG点眼薬を中止し，他のPG点眼薬，配合点眼薬へ変更，あるいはレーザー治療を行うことで上眼瞼溝深化が改善あるいは消失したと報告されている13.19）．今回他のPG点眼薬へ変更する選択肢も考えたが，b遮断点眼薬へ変更することで副作用に対するPG点眼薬の影響をより少なくできると考えた．眼圧上昇のリスクを考えるとb遮断点眼薬よりも他のPG点眼薬へ変更したほうがよいかもしれない．副作用出現症例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬へ変更した際に平均眼圧に変化はなかった．PG点眼薬のほうがb遮断点眼薬に比べて眼圧下降効果は強力2）であるが，この乖離の原因として今回の症例中に副作用が出現したためにアドヒアランスが低下した，あるいはPG点眼薬のノンレスポンダー症例が潜んでいた可能性が考えられる．今回PG点眼薬のノンレスポンダーや副作用出現症例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ，ノンレスポンダー症例の約30％で眼圧が下降し，副作用は全例で自覚的に改善したが，約15％の症例で眼圧が10％以上上昇した．PG点眼薬のノンレスポンダーや副作用出現症例に対してPG点眼薬を中止して熱応答ゲル化チモロール点眼薬へ変更することはおおむね有用であるが，眼圧が上昇する症例もあり注意深い経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,20093）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設における緑内障患者の実態調査2009─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20114）木村英也，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,20035）池田陽子，森和彦，石橋健ほか：ラタノプロストのNon-responderの検討．あたらしい眼科19：779-781,20026）SusannaRJr,GiampaniJJr,BorgesASetal：Adouble-masked,randomizedclinicaltrialcomparinglatanoprostwithunoprostoneinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology108：259-263,20017）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,20058）中元兼二，安田典子：正常眼圧緑内障のラタノプロスト・ノンレスポンダーにおけるカルテオロールの変更治療薬および併用治療薬としての有用性．臨眼64：61-65,20109）菅野誠，山下英俊：ラタノプロストのノンレスポンダーに対するレボブノロールの投与．臨眼60：1025-1028,200610）比嘉弘文，名城知子，上條由美ほか：チモロール熱応答型ゲル点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科24：103-106,200711）泉雅子，井上賢治，若倉雅登ほか：ラタノプロストからウノプロストンへの変更による眼瞼と睫毛の変化．臨眼60：837-841,200612）久我紘子，宮内修，藤本尚也ほか：ラタノプロストの副作用発現例のウノプロストンへの切り換えにおける有効性と安全性．臨眼58：1187-1191,200413）AydinS,L..kl.gilL,Tek.enYKetal：Recoveryoforbitalfatpadprolapsusanddeepeningofthelidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy：2casereportsandreviewoftheliterature.CutanOculToxico29：212-216,201014）YamJCS,YuenNSY,ChanCWN：Bilateraldeepeningofupperlidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.JOculPharmacolTher25：471-472,200915）JayaprakasamA,Ghazi-NouriS：Periorbitalfatatrophy-anunfamiliarsideeffectofprostaglandinanalogues.Orbit29：357-359,201016）FilippopoulosT,PaulaJS,TorunNetal：Periorbitalchangesassociatewithtopicalbimatoprost.OphthalPlastReconstrSurg24：302-307,200817）PeplinskiLS,SmithKA：Deepeningoflidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.OptomVisSci81：574-577,200418）YangHK,ParkKH,KimTWetal：Deepeningofeyelidsuperiorsulcusduringtopicaltravoprosttreatment.JpnJOphthalmol53：176-179,200919）渡邊逸郎，圓尾浩久，渡邊一郎：トラボプロスト点眼によって上眼瞼陥凹をきたした1例．臨眼65：679-682,2011＊＊＊830あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（108）