あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科32（12）：1757.1761，2015c抗血栓療法の線維柱帯切除術における周術期の影響辻拓也竹下弘伸山本佳乃嵩翔太郎山川良治久留米大学医学部眼科学講座PerioperativeImpactsofAntithromboticTherapyinTrabeculectomyTakuyaTsuji,HironobuTakeshita,YoshinoYamamoto,ShotaroDakeandRyojiYamakawaDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine目的：線維柱帯切除術において，抗血栓薬の内服の有無による影響について検討した．対象および方法：2008年4月.2012年12月に，初回線維柱帯切除術（白内障同時手術を含む）を施行した130例143眼．年齢は平均68.9±10.8歳，術後観察期間25.4±14.9カ月．対象を抗血栓薬内服群と非内服群に分類し，術後の経過について後ろ向きに検討した．抗血栓薬内服群は全症例が術前に休薬して手術を行った．結果：抗血栓薬内服群25例27眼，非内服群105例116眼であった．眼圧のコントロールについては，24カ月の時点では両群に有意差はなかった．術中・術後の合併症では，前房出血が内服群9眼（33.3％），非内服群15眼（12.9％）で有意であった．前房洗浄が必要となった2眼は内服群の症例であった．結論：線維柱帯切除術において，抗血栓薬を休薬しても術後前房出血に注意すべきと考えられた．Purpose：Toevaluateantithrombotictherapyintrabeculectomy.Subjectsandmethods：Thisstudyincluded143eyesof130patientswhounderwentprimarytrabeculectomyortrabeculectomycombinedwithcataractsurgerybetweenApril2008andDecember2012.Meanagewas68.9±10.8years.Meanfollow-upperiodwas25.4±14.9months.Patientswereclassifiedintoantithromboticgroupandnon-antithromboticgroup.Surgicaloutcomeswereretrospectivelyevaluated.Antithrombotictherapywasdiscontinuedbeforetrabeculectomy.Results：Theantithromboticgroupincluded27eyesof25patients.Thenon-antithromboticgroupincluded116eyesof105patients.Therewasnosignificantdifferencebetweenthegroupsintermsofintraocularpressurecontrolat24months.Theincidenceofhyphemawassignificantlygreaterintheantithromboticgroup（9eyes,33.3％）thaninthenon-antithromboticgroup（15eyes,12.9％）（p＝0.01）.Anteriorchamberwashoutwasrequiredin2eyesoftheantithromboticgroup.Therewerenosignificantdifferencesinothercomplicationsbetweenthegroups.Conclusion：Hyphemacouldoccuraftertrabeculectomy,evenduringdiscontinuationofantithrombotictherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（12）：1757.1761,2015〕Keywords：線維柱帯切除術，抗血栓療法，合併症，眼圧コントロール．trabeculectomy,antithrombotictherapy,complications,controlofintraocularpressure.はじめに手術の周術期における抗血栓薬管理は，日常臨床でしばしば問題となる1,2）．抗血栓薬は，抗凝固薬と抗血小板薬に分類され，休薬すれば観血的処置時の止血操作は容易になると期待されるが，血栓・塞栓性疾患発症のリスクは高くなる．一方，抗血栓薬継続下で処置を行えば，血栓・塞栓症発症のリスクを上げることはないが，術中の止血操作が困難になる可能性がある3）．眼科手術と抗血栓療法については，近年いろいろ議論されるようになってきた3.7）．とくに抗血栓薬内服患者の緑内障手術では，周術期の出血性合併症の頻度が高くなるという報告8.12）がある．当院においては抗血栓薬を内服している場合，原則として休薬して緑内障手術を行っている．今回，線維柱帯切除術の手術成績を抗血栓薬療法の有無で検討した．I対象および方法2008年4月.2012年12月に，久留米大学病院眼科にて初回線維柱帯切除術（白内障同時手術を含む）を施行した〔別刷請求先〕辻拓也：〒830-0011福岡県久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学講座Reprintrequests：TakuyaTsuji,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（125）1757表1おもな抗凝固薬・抗血栓薬の術前投与休止期間危険率5％未満を有意差ありとした．おもな商品名休止期間（術前）ワーファリンRII結果5日プラビックスR14日内服群は25例27眼，非内服群は105例116眼であった．パナルジンR7.14日症例背景を表2に示す．年齢，性別は両群間で有意差はなバイアスピリンR，バファリンR7.10日エパデールR7.10日く（Wilcoxonsigned-ranktest），各病型も両群間に有意差プレタールR1.4日はなかった（c2検定）．抗血栓薬の種類は抗血小板薬20眼，ペルサンチンR1.2日抗凝固薬4眼，抗血小板薬＋抗凝固薬3眼であった．アンプラーグR1.2日全身既往症は，高血圧，糖尿病，冠動脈疾患，脳梗塞，不ドルナーR，プロサイリンR1.2日オパルモンR，プロレナールR1日整脈の割合が内服群で有意に高かった．眼圧の経過を図1に示す．平均眼圧（内服群/非内服群）は，術前30.93±7.80mmHg（n＝27）/31.42±6.78mmHg（n130例143眼（男性75眼，女性68眼）を対象とした．年齢＝116），術後6カ月12.12±3.97mmHg（n＝25）/13.39±は平均68.9±10.8歳，術後観察期間は平均25.4±14.9カ月5.33mmHg（n＝113），術後12カ月12.68±3.80mmHg（n（3.60カ月）．病型の内訳は，落屑緑内障46眼，続発緑内＝22）/13.84±5.88mmHg（n＝96），術後24カ月10.18±障40眼，原発開放隅角緑内障35眼，血管新生緑内障17眼，3.74mmHg（n＝11）/13.54±5.70mmHg（n＝56）であった．原発閉塞隅角緑内障3眼，発達緑内障2眼であった．続発緑両群とも術前と比較して術後24カ月まで有意に眼圧は下降内障はぶどう膜炎や他の眼疾患，全身疾患あるいは薬物使用した（Wilcoxonsigned-ranktest）．また，術前および術後が原因となって眼圧上昇が生じた緑内障で，落屑緑内障，血12カ月まで両群間の眼圧値に有意差はなかった（Mann管新生緑内障を除いたものとした．続発緑内障は，ぶどう膜WhitneyUtest）．炎による緑内障25眼，硝子体手術・白内障手術後の緑内障薬剤スコアの経過を図2に示す．平均薬剤スコア（内服群10眼，外傷後の緑内障2眼，虹彩角膜内皮症候群2眼，ス/非内服群）は，術前5.08±0.85点（n＝27）/5.05±1.02点（nテロイド緑内障1眼であった．＝114），術後6カ月は0.40±1.11点（n＝25）/0.66±1.17点対象症例を抗血栓薬を内服している患者で術前に休薬した（n＝113），術後12カ月0.59±1.22点（n＝22）/0.96±1.34症例（以下，内服群）と，抗血栓薬をもともと内服していな点（n＝96），術後24カ月0.46±1.21点（n＝11）/1.10±1.41い症例（以下，非内服群）に分類して検討した．内服群は全点（n＝11）であった．両群とも術前と比較して術後24カ月症例で休薬可能かを処方医に確認し，適切な休薬期間5,7）（表まで有意に薬剤スコアは減少し（Wilcoxonsigned-rank1）の後に手術を行った．test），両群間の薬剤スコアに有意差はなかった（Mann線維柱帯切除術の術式は，結膜を円蓋部基底で切開し，4WhitneyUtest）．mm×4mmの表層強膜弁を作製した．0.04％マイトマイシ眼圧20mmHg以下でのKaplan-Meier生命表を用いた群ンCを結膜下・強膜弁下に3.4分塗布後，生理食塩水100別の累積生存率を図3に示す．内服群の生存率は，術後6カmlで洗浄した．深層に強膜トンネルを作製し，線維柱帯を月96.3％（n＝25），術後12カ月96.3％（n＝22），術後24カ含む強角膜片を切除後，周辺虹彩切除を行った．表層強膜弁月90.3％（n＝11）であった．非内服群の生存率は，術後6を10-0ナイロン針にて4.5糸縫合した後，結膜を10-0ナカ月93.9（n＝111），術後12カ月93.9％（n＝93），術後24イロン針にて縫合した．術後，浅前房，脈絡膜.離など過剰カ月89.1％（n＝53）であり，両群間に有意差はなかった濾過が生じた症例には，圧迫眼帯などを行った．眼圧下降が（Log-ranktest,p＝0.848）．不十分な場合，濾過胞の丈が低い場合はレーザー切糸術を適術中・術後の合併症を表3に示す．出血性合併症として前宜施行した．房出血，硝子体出血，上脈絡膜出血を認めた．非内服群の2検討項目は，眼圧，薬剤スコア，生存率，術中・術後の合眼は，前房出血と硝子体出血，前房出血と上脈絡膜出血の重併症，追加処置とした．薬剤スコアは，緑内障点眼1剤1複例があった．出血性合併症の頻度は，内服群27眼中10点，炭酸脱水酵素阻害薬内服を2点とした．眼（37.0％），非内服群116眼中19眼（16.4％）と内服群に統計学的検討は，Wilcoxonsigned-ranktest，Mannおいて有意に高かった．とくに前房出血が非内服群16眼WhitneyUtest，c2検定，Fisher’sexacttestを用いた．生（13.8％），内服群9眼（33.3％）と内服群が有意に高かった存率はKaplan-Meier生命表法を用い，2回連続で20（c2検定）．濾過胞漏出，脈絡膜.離は両群間に有意差はなmmHgを超えた時点，再手術を追加した時点を死亡と定義かった．また，内服群では抗血栓薬の休薬による全身的な血した．2群間の生存率の比較にはLog-ranktestを用いた．栓・塞栓症の発症はなかった．さらに抗血栓薬の種類と出血1758あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（126）表2症例背景抗血栓薬内服群（内服群）抗血栓薬非内服群（非内服群）（n＝27）（n＝116）pvalue年齢（Mean±SD（years））69.5±11.068.8±10.90.77＊性別（男性/女性）18/957/590.10＊抗血栓薬抗血小板薬20抗凝固薬4抗血小板薬＋抗凝固薬3病型0.34＊＊原発開放隅角緑内障8（29.6％）27（23.3％）0.49＊＊原発閉塞隅角緑内障03（2.6％）＞0.99＊＊＊落屑緑内障8（29.6％）38（32.4％）0.75＊＊続発緑内障5（18.5％）35（30.2％）0.15＊＊血管新生緑内障6（22.2％）11（9.5％）0.07＊＊発達緑内障02（1.7％）＞0.99＊＊＊全身既往歴高血圧16（61.5％）42（35.9％）0.016＊＊糖尿病13（50.0％）21（17.9％）＜0.001＊＊冠動脈疾患9（34.6％）2（1.7％）＜0.001＊＊＊脳梗塞5（19.2％）5（4.3％）0.009＊＊＊不整脈4（15.4％）4（3.4％）0.03＊＊＊＊Mann-WhitneyUtest，＊＊c2test，＊＊＊Fisher’sexacttest.眼圧（mmHg）4035302520151050非内服群内服群01234567薬剤スコア（点）非内服群内服群術前術後136121824術前術後1M361218観察期間（月）観察期間（月）図2薬剤スコア図1眼圧の経過両群とも術前に比べて有意に薬剤スコアの低下を認め，両群間両群とも術前眼圧に比較していずれの時点でも有意に下降した．両群を比較すると術前および術後12カ月まで両群間の眼圧値に有意差はなかった．表3合併症に有意な差はなかった．02040608010096.3％90.3％93.9％89.1％（％）非内服群内服群06121824抗血栓薬内服群抗血栓薬非内服群（内服群）（n＝27）（非内服群）（n＝116）pvalue出血性合併症前房出血硝子体出血上脈絡膜出血濾過胞漏出10（37.0％）9（33.3％）1（3.8％）0（0.0％）9（33.3％）19（16.4％）＋16（13.8％）3（0.9％）2（1.7％）20（17.2％）0.016＊0.016＊0.57＊＊0.5＊＊0.06＊脈絡膜.離6（22.2％）17（14.6％）0.33＊＋2眼重複あり，＊c2test，＊＊Fisher’sexacttest.図3Kaplan.Meier生命表を用いた眼圧コントロール率（20mmHg以下）両群間に有意差はなかった．観察期間（月）（127）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151759表4抗血栓薬の種類と出血性合併症出血性合併症あり（n＝10）出血性合併症なし（n＝17）計pvalue抗血小板薬515200.065抗凝固薬2240.613抗血小板薬＋抗凝固薬3030.041Fisher’sexacttest.性合併症について表4に示す．抗血小板薬＋抗凝固薬において，出血性合併症3眼（100％），出血性合併症なし0眼（0％）と有意に高かった（Fisher’sexacttest）．追加処置を表5に示す．出血性合併症に対する処置として，内服群の2眼（7.4％）で前房出血に対して前房洗浄を行った．非内服群で上脈絡膜出血を起こした2眼のうち1眼に対して脈絡膜下排液を行った．脈絡膜.離に対して圧迫眼帯で軽快し，追加処置はなかった．前房洗浄が必要になったのは，内服群の2眼であった．結膜縫合，ニードリングは両群間に有意差はなかった．III考按日本循環器学会が作成した「循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）」では眼科領域では白内障手術については記述されているが，緑内障手術や硝子体手術などに対しては明記されていない3）．白内障手術は，抗血小板療法継続下での白内障の手術時や手術後に出血を合併したとの症例報告もあるが，抗血栓薬を術前に休薬すると血栓症や塞栓症を発症する恐れがあることと，角膜と水晶体には血管がないため通常の白内障手術では出血しないことから，休薬せずに出血の少ない方法で手術するほうが安全であるとの意見が強いと述べられている．緑内障手術は，術後出血への対応が容易な場合のワルファリンや抗血小板薬内服継続下での体表の小手術あるいは出血性合併症が起こった場合の対処が困難な体表の小手術やペースメーカ植込み術での大手術に準じた対処にあたると考えられる．抗血栓薬内服による緑内障手術の報告として，Cobb8）は，抗凝固薬内服群と対照群の線維柱帯切除術後の前房出血において，抗凝固薬内服群は有意に前房出血の頻度が高く（抗凝固薬内服群55.0％，対照群28.0％），抗凝固薬使用の全例が著明な前房出血を生じたとしている．Law9）は，緑内障手術（線維柱帯切除術，チューブシャント手術）における抗血栓薬の出血性合併症（前房出血，上脈絡膜出血，硝子体出血）について報告している．その頻度は，抗血栓薬内服群347眼で10.1％，非内服群347眼で3.7％と内服群が有意に高いと報告しており，抗血栓薬内服は緑内障手術の出血性合併症を有意に増加させる結果であった．また，Kojimaら10）は，表5追加処置抗血栓薬内服群（内服群）（n＝27）抗血栓薬非内服群（非内服群）（n＝116）pvalue前房洗浄脈絡膜下液排液結膜縫合ニードリング2（7.4％）03（11.1％）3（11.1％）01（0.9％）9（7.8％）9（7.8％）0.035＞0.9990.6990.699Fisher’sexacttest.抗血栓療法は線維柱帯切除術での前房出血の危険因子として報告している．本検討では前房出血が，内服群27眼中9眼（33.3％），非内服群116眼中16眼（13.8％），と内服群が非内服群に比べ有意に高く，Cobb8），Law9），Kojimaら10）の報告と同様に抗血栓薬内服は出血性合併症の頻度を増加させる可能性があると考えられた．術後の上脈絡膜出血については，今回上脈絡膜出血は非内服群に2例みられたが，内服群と有意差はなかった．Tuliら11）の2,285症例，Jaganathanら12）の2,252症例の検討では，抗血栓療法が上脈絡膜出血の危険因子と報告している．上脈絡膜出血については今後も症例数を増やして検討を要すると考えられた．休薬については，Lawら9）は，抗血栓薬を内服している群を，抗凝固薬内服，抗凝固薬・抗血小板薬両方内服群，抗血小板薬内服群に分け，それぞれ継続群と休薬群の6群に分け検討している．抗凝固薬内服の継続群における出血性合併症の割合は，21眼中7眼（33.3％）と他の群より有意に高く，またこの6群すべてが抗血栓薬を内服していない対照群よりも有意に高いと報告している．今回の検討では，抗血栓薬は全症例が休薬して手術を行い，抗血栓薬を継続して行った症例はなかった．術後の成績（眼圧，薬剤スコア，生存率）に有意差はなかったが，抗血栓薬内服を休薬しても，非内服群より出血性合併症の頻度が高く，前房洗浄の追加処置が必要となった症例があった．緑内障手術は長期に濾過効果を保つことが重要であり，他の内眼手術に比べ，周術期の出血性合併症が手術手技や術後の管理を困難にさせる可能性が示唆された．以上より，抗血栓薬を継続して線維柱帯切除術を行った場合，さらに出血性合併症が起こる可能性が高く，可能であれば術前に休薬して手術したほうが良いと考えられた．文献1）山崎由加里：眼科診療における抗血小板薬全身投与．臨眼56：141-146,20022）KatzJ,FeldmanMA,BassEBetal：Riskandbenefitsofanticoaglantandantiplateletmedicationusebeforecataractsurgery.Ophthalmology110：1784-1788,20031760あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（128）3）循環器病の診断と治療に関するガイドライン：循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）．2008年度合同研究班報告4）松下知弘，山本禎子，菅野誠：増殖糖尿病網膜症患者の硝子体手術における抗凝固療法の術後合併症発生への影響．あたらしい眼科25：1157-1161,20085）喜多美穂里：眼科手術と抗血小板薬．日本の眼科80：33-34,20096）結城賢弥：トラベクレクトミー合併症のEBM．眼科手術25：33-37,20127）加藤聡：抗凝固薬・抗血小板薬内服中の内眼手術．日本の眼科84：34-35,20138）CobbCJ,ChakrabartiS,ChadhaVetal：Theeffectofaspirinandwarfarintherapyintrabeclectomy.Eye21：598-603,20079）LawSK,SongBJ,YuFetal：Hemorrhagiccomplicationfromglaucomasurgeryinpatientsonanticoagulationtherapyorantiplatelettherapy.AmJOphthalmol145：736-746,200810）KojimaS,InataniM,ShobayashiKetal：RiskfactorsforhyphemaaftertrabeclectomywithmitomycinC.JGlaucoma23：307-311,201411）TuliS,WuDunnD,CiullaTetal：Delayedsuprachoroidalhemorrhageafterglaucomafiltrationprocedures.Ophthalmology108：1808-1811,200112）JaganathanVS,GhoshS,RuddleJBetal：Riskfactorsfordelayedsuprachoroidalhaemorrhagefollowingglaucomasurgery.BrJOphthalmol92：1393-1396,2008＊＊＊（129）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151761

《原著》あたらしい眼科32（12）：1753.1756，2015c医原性化学腐蝕眼に対する全層角膜移植後16年間観察できた2症例北澤耕司＊1,2,3中村葉＊3外園千恵＊3木下茂＊2＊1バプテスト眼科山崎クリニック＊2京都府立医科大学感覚器未来医療学＊3京都府立医科大学視覚機能再生外科学TwoCasesin16YearsafterPenetratingKeratoplastyforChemicalCornealBurnCausedbyMisuseofDisinfectantKojiKitazawa1,2,3）,YoNakamura3）,ChieSotozono3）andShigeruKinoshita2）1）BaptistYamasakiEyeClinic,2）DepartmentofFrontierMedicalTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：消毒液の誤用により生じた医原性の化学腐蝕眼に角膜移植術を行い，16年間経過観察した2症例を報告する．症例および経過：症例1は霰粒腫切除前の消毒時，高濃度ヒビテンRの洗眼により受傷し，京都府立医科大学附属病院を紹介受診．内科的治療を行ったが角膜実質浮腫が進行し，著明な視力低下をきたしたために全層角膜移植術を施行した．術後16年の経過において矯正視力0.6で角膜移植片は透明性を維持している．症例2は外傷性結膜裂傷に対する結膜縫合時にヒビテンアルコールRを洗眼時に誤用したため当院を紹介受診．最終的に角膜実質混濁の残存と水疱性角膜症による視力低下により全層角膜移植術を施行した．術後16年の経過において矯正視力は0.9で，角膜移植片は透明性を維持している．結論：消毒液を用いた洗眼による医原性の角膜化学腐蝕に対して全層角膜移植術を施行し，16年という長期にわたって角膜は透明性を維持し，再移植を要さず良好な視力を維持していた．Wereport2casesin16yearsafterpenetratingkeratoplastyforchemicalburncausedbyaccidentalexposuretohighconcentrationofchlorhexidinedigluconate（HibitaneR）orHibitaRalcoholatthetimeofmedicaltreatment.Thoughbothcaseswereimmediatelytreated,cornealstromascarringandcornealedemaremained,resultinginbullouskeratopathy.Penetratingkeratoplastywaseventuallyperformedinbothcases.Afterthesurgery,thepatients’correctedvisualacuityimprovedtoaround20/20andwaswellmaintained,evenafter16years.Therewerenorejectionsandnoelevationofintraocularpressure.Penetratingkeratoplastyforiatrogenicchemicalburnfromexposuretodisinfectantthusprovidedgoodvisionforaprolongedperiodoftime.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（12）：1753.1756,2015〕Keywords：全層角膜移植術，化学腐蝕，医原性，消毒液，誤用．penetratingkeratoplasty,chemicalburn,iatrogenic,disinfectant,misuse.はじめに化学腐蝕は眼外傷の7.7％から18％を占め，ときに重篤な視力障害を引き起こす1）と報告されている．薬剤の接触時間，薬剤のpH，濃度，直後の処置の有無などにより眼表面への影響が異なり，角膜上皮障害の範囲と程度，とくに角膜輪部機能残存の有無が治療予後に大きく影響する2）．一般的な化学腐蝕の原因としては，酸，アルカリ，尿素，有機溶媒などがあり，アルカリによるものが最大の原因であり3,4），労働災害と関係することが多い．一方で，化学腐蝕は高濃度の消毒液の誤用によって医原性に生じることもある5.8）．角膜上皮幹細胞障害の有無が治療予後に大きく影響し，木下分類9）によるグレード3bを超える障害では，眼表面は瘢痕化し，上皮移植や培養粘膜上皮シート移植などの併施が必要となる6,10,11）．一方で，グレード3aまでの障害では，ステロイド治療などの消炎によって多くの場合は改善するが，角膜混濁の進行および内皮機能不全による水疱性角膜症のため著明な視力低下に至り，全層角膜移植術を必要とすることもある7,8）．また，このような化学腐蝕は眼処置時における医療〔別刷請求先〕北澤耕司：〒606-8287京都市左京区北白川上池田町12バプテスト眼科山崎クリニックReprintrequests：KojiKitazawa,M.D.,Ph.D.,BaptistYamasakiEyeClinic,12Kamiikedacho,Kitashirakawa,Sakyo-ku,Kyoto606-8287,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（121）1753過誤によって生じることもある．筆者らは以前に，消毒液による医原性化学腐蝕を起こした4例について報告した5）．医原性の角膜腐蝕は医療訴訟に発展することもあるため，長期予後の知見が重要である．しかし，筆者らが知る限り，医原性の化学腐蝕眼に対する角膜移植後の長期経過報告はない．今回，医原性化学腐蝕眼に対して全層角膜移植術を行い，16年という長期にわたって経過観察できた2症例を経験したので報告する．I症例および経過〔症例1〕66歳，男性．1996年（47歳時），右眼霰粒腫術前の洗眼時，20％ヒビテンRを誤用．直後に生理食塩水で洗眼し，副腎皮質ステロイドを投与されたが，視力低下が進行したため当院紹介．初診時の右眼視力は裸眼0.03，矯正0.06であり，角膜実質浮腫を認め，木下分類による化学腐蝕の重症度はグレード3aであった．その後治療用ソフトコンタクトレンズを装用，4％高張生理食塩水の点眼およびステロイドの内服と点眼で経過観察した．しかし，最終的には白内障の進行および水疱性角膜症に至り（図1），受傷1年後に全層角膜移植術，超音波水晶体乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を施行した．術後は抗緑内障点眼の使用もなく，抗生物質点眼および低濃度ステロイドのみで経過観察することができた．視力は矯正で1.0を長期にわたって維持し，術後16年の現在，視力は裸眼0.3，矯正0.6，眼圧は17mmHg，角膜内皮細胞数は687cells/mm2で，移植片は透明性を維持していた（図1,3,4）．〔症例2〕66歳，男性．1993年（44歳時），左眼外傷性結膜裂傷に対する眼処置前の洗眼時にヒビテンアルコールRを誤用した．瞬時に高度の角膜の混濁を生じたため生理食塩水で洗眼処置を行ったあと，副腎皮質ステロイド薬の局所および全身投与を行ったが，軽快しないため当院紹介受診．初診時視力は裸眼0.1，矯正0.3で角膜実質浮腫および下方の角膜混濁を認め，化学腐蝕の重症度は木下分類のグレード3aであった．治療用ソフトコンタクトレンズを装用し，抗生物質およびステロイドの点眼で経過観察したが，徐々に角膜実質混濁が進行した．最終的に角膜実質混濁の残存と角膜内皮機能不全による水疱性角膜症および白内障によって，視力は指数弁に低下したため（図2），受傷5年後に全層角膜移植術，超音波水晶体乳化吸引術および眼内レンズ挿入術を施行した．その後は拒絶反応や眼圧上昇などの合併症を生じることなく視力は矯正1.0を維持した．術後16年時，裸眼視力0.2，矯正視力0.9，眼圧16mmHg，角膜内皮細胞数は642cells/mm2で角膜移植片は透明性を維持していた（図2,3,4）．図1症例1左：手術前．角膜内皮機能不全により水疱性角膜症に至る．右：手術後16年．角膜移植片は透明性を維持している．図2症例2左：手術前．角膜実質混濁が残存し，角膜内皮機能不全による角膜浮腫を認める．右：手術後16年．角膜移植片は透明性を維持している．1754あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（122）経過観察期間（年）矯正視力（logMAR）－0.500.511.522.5術前12345678910111213141516症例1症例2症例1症例205001,0001,5002,0002,5003,00012345678910111213141516経過観察期間（年）角膜内皮細胞密度（cells/mm2）症例1症例205001,0001,5002,0002,5003,00012345678910111213141516経過観察期間（年）角膜内皮細胞密度（cells/mm2）図3視力経過16年間という長期にわたって一定の視力を維持することができている．図5術後16年後の角膜内皮細胞左：症例1．右：症例2．II考按今回，高濃度ヒビテンRおよびヒビテンアルコールRの誤用による化学腐蝕眼に対して全層角膜移植術を行い，長期にわたって経過観察できた2症例を経験した．両症例とも拒絶反応および内皮機能不全による再移植，続発緑内障など発症することなく，16年という長期にわたって良好な視力を維持できた．化学腐蝕に対する治療には急性期治療および瘢痕期治療がある．急性期には，ただちに洗眼を行い原因物質の可及的な除去が必要である．また，原因物質の除去だけでなく，早期の消炎，上皮再生を促すための治療用ソフトコンタクトレンズの装用および二次感染の予防が重要である．輪部上皮の完全消失を示す木下分類のグレード3bになると，適切な初期治療が行われていても角膜上皮による再上皮化ができず，瘢（123）図4角膜内皮細胞密度の経過術後5年までは細胞密度の減少はしたが，その後は長期にわたり安定していた．痕治癒となる．化学腐蝕に対して全層角膜移植術を施行した場合，術後上皮欠損や血管新生を高頻度に発症し，移植片機能不全を生じやすく，他の疾患より予後が悪いとされる12）．しかし，本症例では木下分類のグレード3aであったことから移植片の透明性を維持することができ，長期にわたって視力は良好であり，続発緑内障を生じることもなかった．両症例とも一部虹彩萎縮を認め，前房内への薬剤の浸透があったと思われるが，曝露直後に洗眼を行うことで最小限の障害にとどまったと考えられる．今回誤用された消毒液はいずれもグルコン酸クロルへキシジンが主成分である．動物実験では1％以下のクロルヘキシジンでは角膜上皮に影響を与えず13），むしろ，低濃度のクロルヘキシジンは殺菌薬としてアカントアメーバを含むさまざまな眼感染症に対して有効であると報告されている14.17）．しかし，高濃度のクロルヘキシジンは角膜上皮バリアの破綻に伴い角膜実質に浸透し，角膜内皮機能不全を引き起こす18）．また，アルコールも同様に濃度や種類により角膜に対する影響が変わる．20％アルコールはLASEK手術時，角膜上皮に塗布して上皮.離の処置の目的で使用することがある．一方，70％エタノールは一般的には手指の消毒液として使用されるが，誤用により眼表面に曝露されると強い上皮障害を引き起こすことが報告されている19）．さらに，低級から高級アルコールになると水溶性から脂溶性になり，角膜への浸透度はさらに上がると考えられる．このように治療に使用する消毒液であっても誤用することで重篤な障害を引き起こすため注意が必要である．眼処置時に生じる化学腐蝕は医原性であるという性質から医療訴訟に発展する場合が多いが，両症例とも幸い医療訴訟に発展することはなく，最終的に和解に至っている．再発予防には，すでに希釈された消毒液を常備することが望ましいと考える．最近では注意喚起のために，製品の濃度表記が拡あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151755大され，使用上の注意書きも変更されている．また，コメディカルを含めた医療従事者に対し，消毒液がこのような重篤な障害を引き起こす可能性についての十分な教育が必要と考える．再発予防が一番であるが，消毒液の誤用による化学腐蝕が生じた場合，全角膜上皮欠損があっても輪部上皮が残存していれば，全層角膜移植を行うことにより一定の視力を長期にわたって維持することが可能であった．文献1）PfisterRR：Chemicalinjuriesoftheeye.Ophthalmology90：1246-1253,19832）WagonerMD：Chemicalinjuriesoftheeye：currentconceptsinpathophysiologyandtherapy.SurvOphthalmol41：275-313,19973）RamakrishnanKM,MathivananT,JayaramanVetal：Currentscenarioinchemicalburnsinadevelopingcountry：Chennai,India.AnnBurnsFireDisasters25：8-12,20124）AkhtarMS,AhmadI,KhurramMFetal：EpidemiologyandoutcomeofchemicalburnpatientsadmittedinBurnUnitofJNMCHospital,AligarhMuslimUniversity,Aligarh,UttarPradesh,India：A5-yearExperience.JFamilyMedPrimCare4：106-109,20155）中村葉，稲富勉，西田幸二ほか：消毒液による医原性化学腐蝕の4例．臨眼52：786-788,19986）ShigeyasuC,ShimazakiJ：Ocularsurfacereconstructionafterexposuretohighconcentrationsofantisepticsolutions.Cornea31：59-65,20127）PhinneyRB,MondinoBJ,HofbauerJDetal：CornealedemarelatedtoaccidentalHibiclensexposure.AmJOphthalmol106：210-215,19888）VarleyGA,MeislerDM,BenesSCetal：Hibiclenskeratopathy.Aclinicopathologiccasereport.Cornea9：341346,19909）木下茂：化学腐蝕，熱傷．角膜疾患への外科的アプローチ（真鍋禮三，北野周作監修），p46-49,メジカルビュー社，199210）KinoshitaS,ManabeR：Chemicalburns.BrightbillFSed：CornealSurgery.Mosby,StLouis,p370-379,198611）SotozonoC,InatomiT,NakamuraTetal：Visualimprovementaftercultivatedoralmucosalepithelialtransplantation.Ophthalmology120：193-200,201312）MaguireMG,StarkWJ,GottschJDetal：Riskfactorsforcornealgraftfailureandrejectioninthecollaborativecornealtransplantationstudies.CollaborativeCornealTransplantationStudiesResearchGroup.Ophthalmology101：1536-1547,199413）HamillMB,OsatoMS,WilhelmusKR：Experimentalevaluationofchlorhexidinegluconateforocularantisepsis.AntimicrobAgentsChemother26：793-796,198414）SealD：TreatmentofAcanthamoebakeratitis.ExpertRevAntiInfectTher1：205-208,200315）RahmanMR,JohnsonGJ,HusainRetal：Randomisedtrialof0.2％chlorhexidinegluconateand2.5％natamycinforfungalkeratitisinBangladesh.BrJOphthalmol82：919-925,199816）BaileyA,LongsonM：VirucidalactivityofchlorhexidineonstrainsofHerpesvirushominis,poliovirus,andadenovirus.JClinPathol25：76-78,197217）LampeMF,BallweberLM,StammWE：SusceptibilityofChlamydiatrachomatistochlorhexidinegluconategel.AntimicrobAgentsChemother42：1726-1730,199818）GreenK,LivingstonV,BowmanKetal：Chlorhexidineeffectsoncornealepitheliumandendothelium.ArchOphthalmol98：1273-1278,198019）小池彩，片岡卓也，三宅豪一郎ほか：誤って消毒用エタノール液で洗眼した医療事故の経緯．眼臨紀5：538-541,2012＊＊＊1756あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（124）

《原著》あたらしい眼科32（12）：1749.1752，2015cレーシック術後に層間混濁を生じた顆粒状角膜ジストロフィの3症例北澤耕司＊1,2,3稗田牧＊3北澤世志博＊4木下茂＊2,3＊1バプテスト眼科山崎クリニック＊2京都府立医科大学感覚器未来医療学＊3京都府立医科大学視覚機能再生外科学＊4神戸神奈川アイクリニックExacerbationofGranularCornealDystrophyafterLASIKinJapanKojiKitazawa1,2,3）,OsamuHieda2）,YoshihiroKitazawa4）andShigeruKinoshita2,3）1）BaptistYamasakiEyeClinic,2）DepartmentofFrontierMedicalTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,4）KobeKanagawaEyeClinic目的：レーシック術後に顆粒状角膜ジストロフィ患者で層間混濁を生じることが知られている．筆者らは，術後に層間混濁を生じた日本人の症例を経験したので報告する．症例および経過：レーシックを施行2.5年後にフラップ層間に混濁を認め，視力低下を自覚し当院を受診した3症例．症例1，症例2に対してはフラップ裏面および角膜実質ベッドをエキシマレーザーにて一部切除した．また，再発予防のためにマイトマイシンC塗布を行い，現在のところ混濁および視力は改善している．症例3は混濁があるものの裸眼視力が良好であるため，経過観察中である．結論：日本人においても顆粒状角膜ジストロフィ患者でレーシック術後に層間混濁を生じた症例を経験した．レーシック手術前の家族歴を含めた詳細な診察は重要であり，顆粒状角膜ジストロフィ患者に対するレーシック手術は不適応と考えられる．Wereport3casesofgranularcornealdystrophyexacerbatedbyuncomplicatedlaserinsitukeratomileusis（LASIK）formyopiainJapan.Allpatientsnoteddecreasedvisualacuity（VA）between2and5yearsafterLASIK；finewhitegranularopacitieswereseenbeneaththeLASIKflapuponpresentation.Patients1and2underwentsurgeryinwhichtheLASIKflapwasliftedandopacitiesbetweenflapandstromalbedwerescraped；mitomycinCwasthenapplied.Todate,bothpatients’depositshavenotincreased.Cornealdepositsonbotheyesofpatient3werenotedintheinterfaceoftheflaps；thatpatientiscurrentlyonlybeingfollowed,astheuncorrectedVAiswithinthenormalrange.Weencountered3caseswithexacerbationofgranularcornealdystrophyafterLASIKinJapan,similartocasesreportedinKorea.DetailedpatientinterviewsandexaminationsshouldthereforebeconductedpriortoperformingLASIK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（12）：1749.1752,2015〕Keywords：顆粒状角膜ジストロフィ，レーシック，層間混濁．granularcornealdystrophy,LASIK,opacitiesbetweentheLASIKflap.はじめに顆粒状角膜ジストロフィII型（MIM#607541）は常染色体優性遺伝形式をもつ角膜ジストロフィである．5番染色体長腕にあるTGFBI（transforminggrowthfactorbeta-inducedgene）遺伝子の124番塩基のアルギニンからヒスチジンへの置換（R124H）が原因とされている．ヘテロ変異は角膜異常が軽度にとどまるが，ホモ変異になると進行も早く，混濁のサイズや密度および深さが増加し，著明な視力低下を引き起こす1）．臨床病型としては，ヒアリンやアミロイドの沈着を角膜上皮下から実質浅層および中層にかけて認め，顆粒状および格子状の角膜混濁をきたす2）．不連続な顆粒状の角膜混濁は早期から出現するが，視力は晩期まで保たれることが多い．顆粒状角膜ジストロフィI型（R555W）と間違えられることが多く，臨床病型だけでなく遺伝子検査に〔別刷請求先〕北澤耕司：〒606-8287京都市左京区北白川上池田町12バプテスト眼科山崎クリニックReprintrequests：KojiKitazawa,M.D.,Ph.D.,BaptistYamasakiEyeClinic,12Kamiikedacho,Kitashirakawa,Sakyo-ku,Kyoto606-8287,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（117）1749ABC図1症例1A：両眼ともにフラップ層間に混濁を認める．右眼手術前（左），左眼（右）．B：右眼手術後6カ月（左）．左眼（右）．C：右眼手術後3年．よる診断が有用である．顆粒状角膜ジストロフィII型の角膜混濁に対してエキシマレーザー治療的角膜切除（phototherapeutickeratectomy：PTK）が視力改善に有効である．しかし，わずかな角膜混濁例に対し，近視治療を目的にlaserinsitukeratomileusis（LASIK：以下レーシック）を施行すると，術後数年で層間混濁を引き起こし，著明に視力が低下する3.11）．これらは韓国を中心に，米国，イタリアでも報告されているが，わが国での報告は筆者らが知る限りまだない．今回，日本人における顆粒状角膜ジストロフィ患者に対してレーシック手術を行い，術後にフラップの層間混濁を生じた3症例を経験したので報告する．I症例および経過〔症例1〕59歳，男性．1997年（41歳時）に近視矯正クリニックで両眼のレーシックを施行された．術後5年程度は視力良好であったが，次第に視力低下が進行したため近医を受診．両眼のフラップ下混濁の診断で2011年2月に紹介受診となった（図1A）．初診時視力は右眼0.04（0.1×.4.25D（.1.75DAx60°），左眼0.3（0.7×.3.25D（.0.50DAx40°）であった．患者にインフォームド・コンセントを行い，同意のうえで末梢血からゲノムDNAを抽出した．TGFBI遺伝子にR124H変異を認め，顆粒状角膜ジストロフィII型と確定診断した．2011年4月，右眼の層間混濁除去目的のためエキシマレーザーの照射，および再発予防のために0.02％マイトマイシンCを2分間塗布した．角膜実質ベッドを10μm切除し，フラップの裏面はフラップ表面から混濁の強い部位をマーキングし，フラップを翻転して40μm切除した．混濁は除去できたが強い白内障のため視力は0.07（0.1×.4.00D）にとどまったため，2011年8月に白内障手術を施行した．術後は初期の加齢黄斑変性を認めるものの，0.4（0.7×.1.50D）に改善した．現在，わずかな混濁の再発を認めるが，角膜の透明性は手術後3年を経過しても保たれている（図1B,C）．〔症例2〕45歳，男性．2008年8月に近視矯正クリニックを受診し，両眼レーシックを施行された（38歳時）．初診時から軽度の顆粒状角膜混濁を認めていたが，視力は右眼0.06（1.5×.5.50D（.1.75DAx5°），左眼0.07（1.5×.5.50D（.1.50DAx5°）と矯正視力は良好であった．術後1年頃から霞みを自覚し，2010年に再度レーシックを施行．手術後，右眼1.2（1.2×.1.00D（.1.50DAx133°），左眼1.0（1.0×.0.25D（.0.25DAx19°）に改善した．しかし，その後霞視，羞明の増悪を自覚し，近医を受診したところ角膜混濁の増悪を認め，2013年4月に当院紹介受診．フラップ下に層間混濁を認め，視力は右眼0.7（矯正不能），左眼0.9（1.0×＋0.5D）であった（図2A）．2013年10月に右眼フラップ裏面（40μm）および実質ベッド（40μm）のエキシマレーザーによる切除および1分間0.02％マイトマイシンCの塗布を行い，術後の右眼視力は（1.0×＋2.00D（.1.00DAx20°）に改善した（図2B）．1750あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（118）AB図2症例2A：フラップに一致して角膜混濁が増悪している．右眼（左），左眼（右）．B：右眼のフラップ裏面および角膜ベッドを角膜切除し，マイトマイシンC処理を行い混濁は軽減した．AB図3症例3LASIKフラップ層間にびまん性の混濁を認める．A：右眼，B：左眼．〔症例3〕38歳，女性．10歳代の頃から角膜混濁を指摘されていた．2010年（33歳時）に近医眼科で両眼のレーシックを施行された．術後2年程から両眼の霧視を自覚し，2014年12月に当院受診．初診時視力は右眼0.8（1.0×＋1.25D（.1.0DAx180°），左眼0.8（1.2×＋1.0D（.0.5DAx170°）であり，フラップ下に層間混濁を認めた（図3）．霧視の自覚症状が強いが裸眼視力が保たれているため，混濁除去手術はせずに経過観察中である．II考按顆粒状角膜ジストロフィII型患者でレーシック術後にフラップの層間混濁を生じた症例が2002年に初めて報告されて以来，数多くの症例が報告されている3.11）．今回のいずれの症例もフラップの層間に混濁が存在し，過去の報告と同様に特徴的な所見を示し，混濁はレーシック術後2.5年で認められた．症例3は現在も裸眼視力が良好であり，角膜切除をすると遠視化による裸眼視力の低下につながるため，経過観察中である．症例1，症例2に対してはフラップ直下と実質ベッドの角膜切除に加えてマイトマイシンCの塗布を行った．マイトマイシンCは顆粒状角膜ジストロフィII型患者において再発予防に有効でないという報告もある12）が，十分な時間をかけて塗布することで，両症例とも現在も良好な視力を維持している．レーシックフラップ作製により角膜実質が傷害をうけると，TGF-bの発現亢進が誘導され，角膜線維芽細胞（ケラトサイト）が活性化する．活性化したケラトサイトはサイトカイン産生，グリコサミノグリカンおよび細胞外基質を産生する13,14）ことで組織修復を行うが，ときにhazeを引き起こす15）．TGFBI遺伝子はTGF-bによって活性化されるため，顆粒状角膜ジストロフィII型のようなTGFBI遺伝子変異疾患では，フラップの作製により異常TGFBI蛋白の発現が亢進する．顆粒状角膜ジストロフィ患者でレーシック術後に生じた層間混濁に対して角膜移植を行った症例の組織学的検討によると，フラップの層間に一致して好酸性の沈着物を認め，マッソントリクローム染色陽性であった7,9,11）．しかし，コンゴレッド染色では弱陽性または検出できず，混濁はアミロイドではなく，ヒアリンがおもな構成成分であることがわかった．また，角膜フラップを走査型電子顕微鏡で観察したところ，コラーゲン線維に顆粒状の塊が無数に絡まり合い，シート上に折り重なるようにしてフラップ層間に存在していた6）．このことから，層間混濁はもとの病態と同様の機序により生じていると考えられる．フラップ作製によるTGF-bの局所の発現亢進，またフラップによってパックされることで分泌されたTGF-bの局所濃縮が起こり，術後数年かけて異常TGFBI蛋白が集積していったものと思われる．そのた（119）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151751めヘテロタイプであっても本症例のように強い混濁の再発が起こるものと想像される．TGFBI遺伝子異常による角膜ジストロフィはその変異部位によって，顆粒状角膜ジストロフィII型（R124H）以外に，顆粒状角膜ジストロフィ-I型（R555W），Reis-Bucklers角膜ジストロフィ（R124L），Thiel-Behnke角膜ジストロフィ（R555Q），格子状角膜ジストロフィ（R124C）の5つの病型を示す16,17）．症例2および症例3は遺伝子検査を行っていないので臨床所見からの診断ではあるが，レーシック術後の角膜混濁の発症機序がTGF-bを介して生じているとすると，人種差を超えて同様のことが生じると考えられる．このことはわが国においても屈折矯正手術前にわずかな角膜混濁の有無を含めた詳細な観察，および家族歴の問診が重要であることを示唆する．また，通常は家族歴および診察所見でほぼ診断されるが，確定できない場合はTGFBIの遺伝子検査も有用であるかもしれない．レーシック術後に顆粒状角膜ジストロフィ患者でフラップの層間混濁を生じた症例は，韓国からの報告が多いが，日本人においても同様な症例を経験した．そのため，わが国においても顆粒状角膜ジストロフィII型においてレーシック手術は不適応と考えられる．文献1）InoueT,WatanabeH,YamamotoSetal：DifferentrecurrencepatternsafterphototherapeutickeratectomyinthecornealdystrophyresultingfromhomozygousandheterozygousR124HBIG-H3mutation.AmJOphthalmol132：255-257,20012）HollandEJ,DayaSM,StoneEMetal：Avellinocornealdystrophy.Clinicalmanifestationsandnaturalhistory.Ophthalmology99：1564-1568,19923）WanXH,LeeHC,StultingRDetal：ExacerbationofAvellinocornealdystrophyafterlaserinsitukeratomileusis.Cornea21：223-226,20024）JunRM,TchahH,KimTIetal：AvellinocornealdystrophyafterLASIK.Ophthalmology111：463-468,20045）BanningCS,KimWC,RandlemanJBetal：ExacerbationofAvellinocornealdystrophyafterLASIKinNorthAmerica.Cornea25：482-484,20066）RohMI,GrossniklausHE,ChungSHetal：AvellinocornealdystrophyexacerbatedafterLASIK：scanningelectronmicroscopicfindings.Cornea25：306-311,20067）AldaveAJ,SonmezB,ForstotSLetal：AclinicalandhistopathologicexaminationofacceleratedTGFBIpdepositionafterLASIKincombinedgranular-latticecornealdystrophy.AmJOphthalmol143：416-419,20078）ChiuEK,LinAY,FolbergRetal：Avellinodystrophyinapatientafterlaser-assistedinsitukeratomileusissurgerymanifestingasgranulardystrophy.ArchOphthalmol125：703-705,20079）LeeWB,HimmelKS,HamiltonSMetal：ExcimerlaserexacerbationofAvellinocornealdystrophy.JCataractRefractSurg33：133-138,200710）MantelliF,LambiaseA,DiZazzoAetal：SandsofsaharaafterLASIKinavellinocornealdystrophy.CaseRepOphthalmolMed2012：413010,201211）AwwadST,DiPascualeMA,HoganRNetal：Avellinocornealdystrophyworseningafterlaserinsitukeratomileusis：furtherclinicopathologicobservationsandproposedpathogenesis.AmJOphthalmol145：656-661,200812）HaBJ,KimTI,ChoiSIetal：MitomycinCdoesnotinhibitexacerbationofgranularcornealdystrophytypeIIinducedbyrefractivesurfaceablation.Cornea29：490496,201013）ChenC,Michelini-NorrisB,StevensSetal：MeasurementofmRNAsforTGFssandextracellularmatrixproteinsincorneasofratsafterPRK.InvestOphthalmolVisSci41：4108-4116,200014）BrownCT,ApplebaumE,BanwattRetal：Synthesisofstromalglycosaminoglycansinresponsetoinjury.JCellBiochem59：57-68,199515）KajiY,SoyaK,AmanoSetal：Relationbetweencornealhazeandtransforminggrowthfactor-beta1afterphotorefractivekeratectomyandlaserinsitukeratomileusis.JCataractRefractSurg27：1840-1846,200116）WeissJS,MollerHU,AldaveAJetal：IC3Dclassificationofcornealdystrophies─edition2.Cornea34：117-159,201517）HiedaO,KawasakiS,WakimasuKetal：ClinicaloutcomesofphototherapeutickeratectomyineyeswithThiel-Behnkecornealdystrophy.AmJOphthalmol155：66-72e61,2013＊＊＊1752あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（120）

レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討杉本夕奈＊1福田泰彦＊1坪田一男＊2大橋裕一＊3木下茂＊4＊1大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3愛媛大学＊4京都府立医科大学感覚器未来医療学RetrospectiveReviewofDacryostenosis,DacryocystitisandForeignBodyinEyeorLacrimalDuctunderAdministrationofRebamipideOphthalmicSuspension（MucostaROphthalmicSuspensionUD2％）YunaSugimoto1）,YasuhikoFukuta1）,KazuoTsubota2）,YuichiOhashi3）andShigeruKinoshita4）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,3）EhimeUniversity,4）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine目的：レバミピド懸濁点眼液投与下における涙道閉塞，涙.炎および異物の副作用発症要因を特定するため，使用実態を把握する．方法：本剤投与下において涙道閉塞，涙.炎および異物が認められた症例の背景因子をレトロスペクティブに検討した．また，患者から採取された異物の成分分析を実施した．結果：対象患者の背景因子と副作用発症との間に一定の傾向は認められなかった．異物は角膜表面，涙.内，鼻腔内などで認められた．レバミピドは定性分析で28検体中13検体に，定量分析で測定できた8検体中5検体に認められた．蛋白質が検出されたものは14検体中13検体であり，ホウ素が測定できた8検体はいずれも陰性であった．結論：本検討からこれらの副作用発症要因の特定には至らなかった．本剤の投与に際しては，眼科的観察を十分に行うことが望ましいと考えられた．Purpose：Tounderstandthedrugutilizationofrebamipideophthalmicsuspensionsoastoidentifythecauseofdacryostenosis,dacryocystitisandforeignbodyintheeyeorlacrimalductunderdrugadministration.Methods：Weretrospectivelyreviewedpatientcharacteristicsofcases,alsoanalyzedcompositionsofforeignbodiesobtainedfromthepatients.Results：Noobvioustrendshowedbetweenpatientcharacteristicsandtheseevents.Foreignbodieswerefoundincornealsurface,lacrimalsac,nasalcavityandsoon.Rebamipidewasdetectedin13of28sampleswithqualitativeanalysisandin5of8samplesmeasurablewithquantitativeanalysis.Proteinwasdetectedin13of14samples；boronwasundetectablein8samples,allofwhichweremeasurable.Conclusions：Wecouldnotidentifythecauseoftheseevents.Patientsshouldbecarefullymonitoredbyophthalmologicalexamination.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（12）：1741.1747,2015〕Keywords：レバミピド，点眼液，涙道閉塞，涙.炎，異物．rebamipide,ophthalmicsolution,dacryostenosis（lacrimalductobstruction）,dacryocystitis,foreignbody.はじめに年1月の上市以降，臨床現場で幅広く用いられている．薬理レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）は，ド作用として，角結膜上皮障害の改善作用1），角結膜上皮のムライアイ治療薬として2011年9月に国内承認され，2012チン産生促進作用1,2），角結膜上皮バリア機能の増強作用3,4），〔別刷請求先〕杉本夕奈：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：YunaSugimoto,M.S.,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27,Otedori,Chuoku,Osaka-shi,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（109）1741結膜杯細胞数の増加作用5），角結膜最表層上皮の微絨毛の再形成促進作用6），眼表面抗炎症作用7）などが報告されている．国内臨床試験で認められたレバミピド懸濁点眼液のおもな副作用は苦味，眼刺激感，眼.痒，霧視など8.10）であったが，発売以降に涙道閉塞，涙.炎が報告された．このため大塚製薬は，2015年1月までに「医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に関する法律」（以下，薬機法と記す）に従って医療従事者から報告された有害事象のうち，涙道閉塞，涙.炎，眼内異物などの副作用症例をレトロスペクティブに検討した．その結果，2015年3月に涙道閉塞，涙.炎が重大な副作用として添付文書に追記された．今回，これらの副作用症例の背景因子の検討を行い，さらに，患者から採取された異物について成分分析を実施したので報告する．I対象および方法1.涙道閉塞，涙.炎，異物に関する検討2012年1月の上市から2015年1月（添付文書改訂の必要性検討時）までにレバミピド懸濁点眼液投与に関連する可能性があると医療従事者から大塚製薬（株）に有害事象報告された涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物の症例集積は41例であった．そのうち，処方医により本剤との因果関係が否定された4例を除く，副作用と判定された37例を対象とし，年齢，性別，投与期間，既往歴などの背景因子について検討した．なお，副作用の定義は，薬機法に従って報告された有害事象報告のうち因果関係が否定されなかったものである．処方医により因果関係が否定された4例の内訳は，急性涙.炎が偶発症と判断された1例，涙.炎が原疾患の悪化によるものと判断された1例，異物（鼻に白い粉が付着するという事象）が有害事象と判断されなかった1例，点眼手技の過誤（眼の縁に点眼液があふれた）と判断された1例であった．各副作用の重篤度は，侵襲的な処置を要した場合および医師が重篤と判断した場合を重篤，それ以外を非重篤とした．2.異物の成分分析上市から2015年5月までに医療従事者から大塚製薬（株）に分析依頼のあった，患者から採取された異物（計28検体）について成分分析を実施した．なお，副作用以外（有害事象，苦情）で成分分析を依頼されたものも含まれる．28検体すべてについて，レバミピド含有の有無を調べるため定性分析を実施した．そのうち，2015年1.5月の14検体については，異物の由来を推定するためレバミピドおよびホウ素の定量分析ならびに蛋白質の定性分析を追加実施した．定性分析には赤外分光（infraredspectroscopy：IR）法による吸収スペクトル測定を行い，レバミピドの定量分析には高速液体クロマトグラフィー（highperformanceliquid1742あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015chromatography：HPLC）法，ホウ素の定量分析には誘導結合プラズマ質量分析（inductivelycoupledplasma-massspectrometry：ICP-MS）法を用いた．分析依頼のあった28検体の内訳は，副作用に該当する25検体，副作用に該当しない3検体であった．副作用25検体のうち上記1.で涙道閉塞，涙.炎，異物として症例検討された検体は5検体であり，残り20検体は上記1.の検討時以降に報告された検体，あるいは涙道閉塞，涙.炎，異物以外の副作用症例の検体であった．異物が採取された状況は，通水検査の際に逆流物に混在して出てきた場合，手術により採取された場合，角膜表面から鑷子で採取された場合，涙管チューブに白色物が付着した場合などであった．II結果1.涙道閉塞，涙.炎，異物に関する検討上市から2015年1月までに薬機法に従って医療従事者から報告された，涙道閉塞，涙.炎，異物に関する副作用37例の背景因子を表1に示す．性別は男性7例，女性30例であり，年齢分布は50歳未満4例，50歳代2例，60歳代5例，70歳代13例，80歳以上9例，年齢不詳4例，平均年齢69.6歳（年齢不詳4例を除く）であった．副作用発現までの投与期間は，19例で1日から約1年，18例で不明，平均投与期間71.9日（投与期間不明18例を除く）であった．また，副作用の症例経過を精査したところ，涙道閉塞12例，涙.炎/涙道炎10例，異物24例（うち2事象重複7例，3事象重複2例），その他2例であった．合併症あるいは既往歴として報告のあった涙道疾患は，涙道狭窄2例，涙.炎3例であった．おもな併用点眼薬はヒアルロン酸ナトリウム11例，フルオロメトロン6例であった．ただし，本剤と同時期に併用されていたかどうかは不明であった．2.異物の成分分析異物の色調は白色，黄色，青緑色などであり，形態は固体または粘性の高い液性物であった．レバミピドの定性分析を実施した28検体では，13検体（46％）が陽性であった（表2）．レバミピド含量の定量分析では14検体中6検体が検体量不足のため測定できなかったが，測定できた8検体中5検体（63％）でレバミピドが検出された．また，ホウ素含量についても分析したが，14検体のうち検出感度以下であったものが8検体，検体量不足のため測定できなかったものが6検体であり，検出感度以上の陽性所見は1検体にも認められなかった．一方，蛋白質の定性分析では14検体中13検体（93％）が陽性であった．III考按レバミピド懸濁点眼液の上市以降に涙道閉塞，涙.炎およ（110）（111）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151743表1各副作用症例の背景（対象期間：2012年1月～2015年1月）症例性別年齢副作用名重篤度レバミピド投与期間併用点眼薬合併症/既往歴レバミピド測定結果1女20歳代角膜混濁a）非重篤30日ヒアルロン酸ナトリウム点状表層角膜症（両眼）/なし分析依頼なし鼻咽頭炎非重篤4日ヒアルロン酸ナトリウム，ジクアホソルナトリウム，2女40歳代鼻汁変色a）非重篤4日オフロキサシン副鼻腔炎/不明分析依頼なし3女40歳代眼内異物非重篤不明フルオロメトロン記載なし/不明分析依頼なし結膜障害非重篤不明4e）女40歳代眼内異物非重篤不明記載なしなし/なしなし5男50歳代後天性涙道狭窄非重篤不明なし不明/不明分析依頼なし6女50歳代視力障害b）非重篤不明記載なし更年期障害/乳癌手術歴分析依頼なし7f）女60歳代後天性涙道狭窄非重篤17日投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム0.1％涙道狭窄（右），表在性角膜炎/不明なし8女60歳代涙.炎非重篤21日なし（OTCの併用は不明）不明/不明分析依頼なし眼内異物非重篤不明ジクアホソルナトリウム，白色ワセリン，涙道疾患はとくになし/涙道疾患はとく9女60歳代フラジオマイシン・メチルプレドニゾロン軟膏分析依頼なし眼瞼びらん非重篤不明（OTCの併用は不明）になし霧視非重篤5日デキサメタゾン投与時期不明；10女60歳代眼内異物非重篤5日シアノコバラミン，ヒアルロン酸ナトリウムびらん様上皮障害/Sjogren症候群分析依頼なし投与時期不明；レボフロキサシン0.5％，11g）女60歳代眼内異物非重篤不明フルオロメトロン0.1％記載なし/Sjogren症候群あり（11.7％）網膜静脈分岐閉塞症（右），黄斑浮腫12男70歳代涙.炎非重篤不明フルオロメトロン，レボフロキサシン，カルテオロール（右）/不明分析依頼なし鼻漏非重篤不明投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム0.1％13h）男70歳代鼻出血非重篤不明高血圧/なしなし体内異物非重篤不明（OTCの併用は不明）後天性涙道狭窄非重篤不明14男70歳代眼内異物非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし15男70歳代後天性涙道狭窄c）非重篤1日なし涙道疾患の合併なし/不明分析依頼なし16女70歳代痂皮a）非重篤15日なし両人工水晶体/なし分析依頼なし眼沈着物a）非重篤不明17女70歳代視力低下非重篤不明投与時期不明；ヒアルロン酸ナトリウム記載なし/不明分析依頼なし涙道の炎症重篤不明18女70歳代膿疱性皮疹重篤不明ヒアルロン酸ナトリウムSjogren症候群/不明分析依頼なし19女70歳代眼内異物非重篤不明なし記載なし/不明分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤9日投与時期不明；オロパタジン，20女70歳代塩化カリウム・塩化ナトリウム花粉症，白内障/アレルギー分析依頼なし霧視非重篤9日（塩化カリウム・塩化ナトリウム継続使用の可能性が高い）1744あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（112）表1各副作用症例の背景（対象期間：2012年1月～2015年1月）つづき涙.炎重篤不明21女70歳代眼内異物非重篤不明OTC併用は不明記載なし/白内障手術分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤45日22女70歳代眼内異物非重篤45日ジクアホソルナトリウム，フルオロメトロン記載なし/不明分析依頼なし後天性涙道狭窄重篤361日記載なし/涙.炎，23女70歳代涙.炎a）重篤361日タフルプロスト涙管チューブ挿入術分析依頼なし24女70歳代涙.炎重篤204日チモロールマレイン酸記載なし/涙.炎分析依頼なし後天性涙道狭窄非重篤3日投与時期不明；レボフロキサシン0.5％，涙道狭窄（左）/涙道チューブ挿入術，25男80歳代流涙増加非重篤3日フルオロメトロン0.1％，分析依頼なし眼内異物非重篤3日塩化カリウム・塩化ナトリウム（OTCの併用なし）涙.鼻腔吻合術投与時期不明；26男80歳代眼内異物非重篤不明ヒアルロン酸ナトリウム記載なし/不明分析依頼なし流涙増加非重篤21日リウマチ，黄斑静脈（左），眼内レンズ27女80歳代後天性涙道狭窄d）非重篤21日ヒアルロン酸ナトリウム0.1％からの切り替え挿入眼（両眼）/なし分析依頼なし眼内異物非重篤15日ヒアルロン酸ナトリウム，フルオロメトロン28女80歳代角膜炎非重篤15日投与時期不明；ジクアホソルナトリウム糸状角膜炎/なし分析依頼なしリウマチ，Sjogren症候群，結膜炎（両29女80歳代眼内異物非重篤141日レボフロキサシン，オロパタジン眼），白内障，ドライマウス/間質性肺炎分析依頼なし投与時期不明；タフルプロスト，カルテオロール，30女80歳代後天性涙道狭窄a）非重篤187日ドルゾラミド，ヒアルロン酸ナトリウム，オフロキサシン点状表層角膜症（両眼）/不明分析依頼なし涙道の炎症非重篤不明31女80歳代眼内異物非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし眼内異物非重篤42日両眼内レンズ眼/白内障手術，32i）女80歳代結膜異物除去重篤92日なし高血圧なし33女80歳代涙.炎非重篤78日なし記載なし/涙.炎分析依頼なし薬剤残留a）非重篤不明34女不明眼痛非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なし35女不明後天性涙道狭窄非重篤不明記載なし記載なし/なし分析依頼なし涙.炎非重篤168日涙道疾患の合併なし/涙道疾患の既往な36女不明後天性涙道狭窄a）非重篤不明なしし分析依頼なし37女不明後天性涙道狭窄非重篤不明記載なし記載なし/不明分析依頼なしa）症例経過より「異物」の可能性があると考えられた．b）白い塊が見えるという事象のため「その他」として分類した．c）涙点や涙道に詰まりが起きているような気がするという事象のため「その他」として分類した．d）症例経過に「涙.炎」と記載されていた．e）表2の25番目と同一症例．f）表2の23番目と同一症例．g）表2の3番目と同一症例．h）表2の24番目と同一症例．i）表2の32番目と同一症例．表2異物の成分分析（対象期間：2012年1月～2015年5月）測定結果採取部位報告事象レバミピド定性a）レバミピド定量b）1涙道涙道洗浄で白色の逆流物を採取あり0.3％2涙道白色物，涙道閉塞疑いの通水障害なしN.D.3涙道涙道閉塞なしN.D.4涙道涙.炎なしN.A.5涙道涙.炎，眼瞼炎，涙道に白い固形物なし＊6涙.涙.炎，涙道閉塞あり43.8％7涙.涙.炎，鼻涙管閉塞，白色析出物を採取あり14.4％8c）涙.涙.から白色塊を採取あり11.7％9涙.涙.炎，鼻涙管閉塞，眼瞼炎，白色析出物を採取あり＊10涙.有害事象ではないあり＊11涙.涙.炎，析出物を採取なしN.D.12涙.，鼻腔涙.炎，涙.内に粒子が残存，内眼角部痛あり＊13涙.部圧迫白色物質，膿の排出なしN.A.14角膜角膜異物感を自覚ありN.A15角膜角膜沈着なしN.A.16角膜上皮欠損部位角膜上皮欠損部位の白色混濁，なし＊17眼表面眼表面の白塊なしN.A.18眼表面結膜障害，眼の異物残留なし＊19上涙点（右）涙道閉塞なし＊20d）涙丘（右）涙丘異常，白色の膜（帯状）の排出なし＊21e）眼白い粉状物質の眼部への付着と刺激感あり＊22f）両眼白色塊の採取あり＊23目尻苦情報告のみなし＊24鼻鼻涙管閉塞，鼻腔から白色塊を採取あり0.7％25g）鼻鼻腔からの出血と異物なし＊26口涙.結石，流涙，涙.部痛あり＊27口苦情報告のみあり＊28涙管チューブ白色塊が右涙管チューブに付着なしN.A.＊：実施せずN.A.：検体が少量（0.1mg未満）であるため測定不可．N.D.：Notdetected．a）赤外分光（IR）法．b）高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法．c）表1の11番目と同一症例．d）表1の4番目と同一症例．e）表1の7番目と同一症例．f）表1の32番目と同一症例．g）表1の13番目と同一症例．び眼表面・涙道などにおける異物の副作用報告を受け，それらの副作用が認められた症例についてレトロスペクティブに検討を行った．涙道閉塞，涙.炎が認められた症例は中高年女性が多く，副作用発現までの投与期間，既往歴，合併症，併用点眼薬などの背景因子と，涙道閉塞，涙.炎，異物の副作用発現との間に一定の傾向は認められず，要因の特定には至らなかった．これらの副作用報告や苦情情報を介して異物28検体が回収され分析に供された（2015年5月まで）．その成分分析の結果，レバミピドが含まれていた異物は約半数（46％）であった．追加測定を実施した14検体において，蛋白質は13例（93％）とほぼすべての異物に含まれていた．しかしながら，今回は蛋白質の種類の同定までは至らず，炎症性細胞の有無や菌の有無などの分析についても今後検討が必要であると考えられた．なお，本剤の添加物として含まれるポリビニルアルコールは，ホウ酸イオンと反応してゲル化する性質があるため，ホウ素の分析も実施した．しかしながら，検体が少量のため測定不可，あるいは検出感度以（113）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151745表3各点眼薬における副作用発現頻度医療用点眼薬の販売名副作用名発現件数または例数/調査例数a）発現頻度（％）クラビットR点眼液0.5％角膜上皮障害などb）12件/7,158例0.17抗菌点眼薬ガチフロR点眼液0.3％点状角膜炎1件/429例0.23ベガモックスR点眼液0.5％角膜炎1件/586例0.2コソプトR配合点眼液角膜上皮障害などc）8例/913例0.88緑内障治療薬キサラタンR点眼液0.005％角膜上皮障害などd）249件/3,424例7.27アイファガンR点眼液0.1％点状角膜炎30例/444例6.76フルメトロンR点眼液0.1％眼圧上昇13件/10,343例0.13ステロイド点眼薬フルメトロンR点眼液0.02％眼圧上昇2件/7,276例0.03リンデロンR点眼液0.1％ステロイド緑内障1例/261例0.4a）各薬剤のインタビューフォーム参照．b）角膜びらん，角膜炎，角膜上皮障害，点状角膜炎．c）角膜びらん，角膜炎，角膜上皮欠損，点状角膜炎．d）角膜びらん，角膜炎，角膜混濁，角膜上皮欠損，角膜上皮障害，点状角膜炎表4各事象発現頻度に関する文献報告報告年著者薬剤名発現例数/調査例数発現頻度（％）白内障術後眼内炎2007OshikaTetala）N.A.52例/100,539例0.052涙管チューブ挿入術後のステロイド点眼による眼圧上昇2014新田安紀芳b）0.1％フルオロメトロン点眼液11例/128例8.6N.A.：Notapplicablea）OshikaT,HatanoH,KuwayamaYetal：IncidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryinJapan.ActaOphthalmolScand85：848-851,2007．b）新田安紀芳：フルオロメトロン点眼による眼圧変動．臨眼68：1463-1467,2014下であった．眼表面・涙道などにおける異物の成因として，本懸濁点眼液の粒子そのものが何らかの要因により凝集したもの，本懸濁点眼液が溶けて粘性の高い液状になったもの，生体由来の白色の膿，本剤と関連しない析出物などが考えられたが，異物の発生機序は未だ不明といわざるを得ない．また，異物が涙道閉塞，涙.炎の原因となり得るのか，あるいは涙道閉塞，涙.炎の結果として異物が発現するのかについても明確にはなり得なかった．本検討の限界としては，他の点眼薬の投与期間が不明であるため本剤と同時期に併用されていたかが不明であること，既往歴，合併症などが不明である症例があることなど，患者背景や投与状況について十分な情報が得られていない点があげられる．今後もこれらの副作用の要因を解明するために，継続的な情報収集およびさらなる検討が必要であると考えられる．なお，レバミピド懸濁点眼液の推定使用患者数は約53.5万人（2012.2014年）11）であった．本剤の推定使用患者数に対する涙道閉塞，涙.炎，異物の副作用報告数（それぞれ12例，10例，24例，2015年1月現在）の割合を求めると，副作用発現頻度はそれぞれ0.002％，0.002％，0.004％となるが，副作用報告数は実際の発生数よりかなり少ないことが考えられ，仮に報告数が実際の十分の一とすると，副作用発現頻度はそれぞれ0.02％，0.02％，0.04％となり，抗菌点眼薬や緑内障治療薬における角膜上皮障害などの副作用発現頻度，ステロイド点眼薬における眼圧上昇関連の副作用発現頻度，白内障手術後眼内炎の発症頻度12）と同程度あるいはそれよりは低いと推定された．しかし，これらの事象はときに重症化するおそれがあるため，日常臨床で十分に留意すべき病態であり，副作用発現の実態をより明確にするために今後も検討が必要であると考えられる．なお，各種点眼薬における副作用発現頻度を表3に，有害事象の発現頻度に関する文献報告を表4に示した．以上のように，現時点においてこれらの副作用の発症要因は不明であるが，重篤な涙道閉塞，涙.炎の発症を防止するために，患者の状態（涙液量の増加など）を十分観察し，涙道閉塞の早期発見に努めることが重要である．涙道閉塞，涙.炎および鼻炎などの既往歴があった場合はとくに注意して観察するとともに，急激な涙液メニスカスの上昇に対する留意が必要である．また，涙液メニスカスの上昇がみられた場合は涙管通水検査の実施が推奨される．1746あたらしい眼科Vol.32，No.12，2015（114）本稿は大塚製薬株式会社により実施された分析結果に基づいて報告された．開示すべきCOIは坪田一男（委託研究費，講師謝礼），大橋裕一（講師謝礼），木下茂（委託研究費，技術指導料，講師謝礼）である．文献1）UrashimaH,OkamotoT,TakejiYetal：Rebamipideincreasestheamountofmucin-likesubstancesontheconjunctivaandcorneaintheN-acetylcysteine-treatedinvivomodel.Cornea23：613-619,20042）UrashimaH,TakejiY,OkamotoTetal：Rebamipideincreasesmucin-likesubstancecontentsandperiodicacidSchiffreagent-positivecellsdensityinnormalrabbits.JOculPharmacolTher28：264-270,20123）TanakaH,FukudaK,IshidaWetal：RebamipideincreasesbarrierfunctionandattenuatesTNFa-inducedbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancornealepithelialcells.BrJOphthalmol97：912-916,20134）KimuraK,MoritaY,OritaTetal：ProtectionofhumancornealepithelialcellsfromTNF-a-induceddisruptionofbarrierfunctionbyrebamipide.InvestOphthalmolVisSci54：2752-2760,20135）KaseS,ShinoharaT,KaseM：Effectoftopicalrebamipideonhumanconjunctivalgobletcells.JAMAOphthalmol132：1021-1022,20146）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20127）UetaM,SotozonoC,YokoiNetal：RebamipidesuppressespolyI：C-stimulatedcytokineproductioninhumanconjunctivalepithelialcells.JOculPharmacolTher29：688-693,20138）大塚製薬株式会社：ムコスタR点眼液UD2％製品添付文書（2015年3月改訂）9）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,201310）KinoshitaS,AwamuraS,NakamichiNetal：Amulti-center,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,201411）株式会社日本医療データセンター（JMDC）12）OshikaT,HatanoH,KuwayamaYetal：IncidenceofendophthalmitisaftercataractsurgeryinJapan.ActaOphthalmolScand85：848-851,2007＊＊＊（115）あたらしい眼科Vol.32，No.12，20151747