あたらしい眼科

特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1269?1275，2016近視の疫学EpidemiologyofMyopia横井多恵＊大野京子＊はじめに日本を含む東アジア諸国では，しばしば近視は，緑内障，白内障，糖尿病網膜症よりも一般的な眼疾患である．通常，近視が社会に与える影響は，実際よりも低くみなされがちである．しかし世界的には，5歳以上の1億5,300万人が矯正されない近視や，その他の屈折異常が原因で，現在も視覚障害の状態にあり1），うち800万人は社会的失明状態にある．眼鏡，コンタクトレンズ，屈折矯正手術などで矯正が可能であるにもかかわらず，近視を中心とした矯正されない屈折異常は，未だに世界の視覚障害の33％を占めている2）．また，近視の疾病負担は米国だけで実に年間2億5,000万ドルに上る3）．さらに近視が強度になれば，さまざまな眼底疾患から失明に至ることもまれではない．近視の発症と進行には，遺伝や環境の多くの要因が複雑に関与することは間違いないが4），近年は環境要因がより重要視されている．環境の変化によって近視が発生することは，実験近視において眼瞼縫合したマカク猿が，過度の眼軸長伸展を起こし近視化する形態覚遮断近視や，網膜視細胞層より後方に像を結像するように強いマイナスレンズを負荷することで眼軸長伸展を起こし近視を起こすlensinducedmyopiaの近視モデルからも裏付けられる．加えて，近視における環境要因の重要性は，遺伝的には説明しきれないこの数十年間における急速な近視人口の増加によっても証明される．本稿では現在まで報告された，近視の疫学調査に関する報告をまとめる．I中高年の近視の有病率東アジア各国の成人の近視の有病率を図1に示す．日本で40歳以上における?0.50D未満の近視の有病率を調査したTajimiStudy（2000～2001年）の報告では，近視の有病率は41.8％であり5），HisayamaStudy（2005年）では37.7％であった6）．日本と同等の中高年の近視の有病率は，アジア諸国においては韓国や各国の都市部に居住する中国系住民に認められる．たとえば，40歳以上における?0.50D未満の近視の有病率は，TanjongPagarStudy（シンガポールの中国系住民を対象）で38.7％7），HongKongVisionstudy（香港の中国系住民を対象）で40％であった8）．しかし，同じ中国系であっても，中国本土の都市においては，中高年の近視の有病率はやや低い．たとえば，BeijingEyeStudy（北京の30歳以上を対象）では22.9％9），HandanEyeStudy（中国の地方都市）では26.7％10）である．つまり同じ人種であっても，慣習や環境の違いで，近視の有病率が異なると推察される．SingaporeIndianEyeStudy（40歳以上のインド系シンガポール人を対象）では，同じインド系シンガポール人でも，移民と国内出生者では，国内出生者の近視の有病率が有意に高いことが示されている11）．これまで近視の頻度には人種差があり，西洋人と比較し，東アジア人に多いと考えられてきた．しかし，?0.5以下よりも厳しい基準である?1D以下の近視の有病率を調査した米国のNationalHealthandNutritionExaminationSurvey（1999～2004）の報告では12），40歳以上の白人米国人の近視の有病率は33％であった．この有病率は上述したアジア諸国の有病率と比較し低いとはいえない．白人の近視人口も急速に増加していることから，近年は近視の病因に関し，遺伝的要素の重要性は以前よりも懐疑的である．II若年者の近視の有病率近年の東アジア・東南アジア諸国における若年者の近視人口の増加は著しい．?0.5D以下の近視の有病率は，シンガポールの17～19歳の中国系の男子徴兵検査において82％13），台湾の18～24歳の男子徴兵検査において86％14），中国の上海の大学生において95％15），韓国のソウルにおける19歳の男子徴兵検査においては96％であった16）．日本のTajimistudyにおいても，?0.50D未満の近視の有病率を年代別にみてみると，40～49歳では全体の69.0％，50～59歳では46.0％，60～69歳では21.5％，70～79歳では16.0％であり，年代が若くなるほど近視の有病率が高くなっている5）．日本の若年者の近視の有病率に関する調査は，1999年に報告されたMatsumuraらの奈良市での疫学調査まで遡る17）．この調査では，3～17歳の680人を対象に，1984～1996年の間，毎年継続的に近視の有病率を調査している．1984年と1996年の?0.5D未満の近視の有病率を比較すると（図2），6歳までは有病率が約4％で同等であるが，7歳以降から1996年の有病率が上昇し，12歳の時点で1987年の39.0％が1996年には50.0％に上昇し，最終的に17歳の時点で1987年の49.3％が1996年には65.6％に上昇している．近年，若年者の近視の有病率に関する大規模疫学研究では，おおよそ0.7未満の裸眼視力の測定結果を，近視の有病率の推定値に用いることが多い．この根拠としては，オールトラリアの4,497人の学童を調査した結果17），裸眼視力6/9.5（少数視力換算0.63）以下をカットオフ値とした場合，サイプレジン調節麻痺下屈折検査で得た?1.0D以下の近視のスクリーニングにおける感度・特異度は，それぞれ97.8％と97.1％であったこと，また，中国の広州の6～15歳を対象としたpopulationbasedstudyで18），サイプレジン調節麻痺下屈折検査で得た?0.5D以下の近視の有病率と，同年同地域で同年齢の学童の6/9（少数視力換算0.67）以下の裸眼視力者の割合を調査した結果がほぼ一致した曲線を描いており，相関係数で0.992と非常に強い相関を認めたことなどが根拠にあげられる．日本の文部科学省学校保健統計調査報告書19）では，学校検診で“裸眼視力0.7未満の者”の割合を報告（表1）しているが，これによれば，“裸眼視力0.7未満の者”の割合は，各年代とも年々増加し，平成27年の時点では，幼稚園では7.7％，小学校では19.9％，中学校では42.4％，高等学校ではでは53.1％となっている．日本の若年者の近視の有病率も年々増加していると推定できるが，上述した東アジア，東南アジア諸国ほど有病率は高率ではないと思われる．一方同じアジア諸国でも，カンボジアの首都プノンペンと地方州のカンダル州における12～14歳の近視の有病率は5.5～6.0％20），ラオスの振興都市のヴエンチャン県における12～14歳の有病率は0.8％21），ネパールの地方地区における5～15歳の有病率は3％以下と非常に低い22）．同じ東南アジア諸国でも，経済的に発展したシンガポールやマレーシアの高い近視の有病率と比較し，対照的である．このことから，アジア人が一概に近視化する遺伝的素因があるとはいえず，どのような環境下で小児期を過ごしたかによって，近視の有病率は大きく異なることが示唆される．図3に2015年のレビューに掲載された日本を含む各国の小児近視の有病率の推定値をまとめる23）．近視の有病率の増加に関連する環境要因を調査した疫学調査では，近視になりやすい環境要因には，子供および両親が高学歴であること，両親が近視であること，若年期に屋外で活動時間する時間が短く，室内で近見作業を行う時間が長いこと，都市に居住していること，経済的に裕福な家庭であることがあげられている24）．III中高年の強度近視の有病率TajimiStudyでは，?5D以下の強度近視の有病率は8.2％であり5），HisayamaStudyでは5.7％であった6）．シンガポールの40歳以上を対象とした?5D以下の強度近視の有病率は，中国系9.1％7），マレー系3.9％25），インド系4.1％26）であった．一方，40歳以上の黒人・白人米国人を対象としたBaltimoreEyeStudy（1985～1988年）では27），?6D以下の近視の有病率は1.4％，BlueMountenEyeStudy（1999年）では3.0％28），LosAngelesLatinoEyeStudy（2006年）では2.4％であった29）．調査時期が異なるため一概には評価困難であるが，アジア人に強度近視が多い傾向がある．IV若年者の強度近視の有病率近年のアジア諸国における若年者の近視人口の増加に伴い，強度近視の有病率も高まっている．台湾の18～24歳の男子徴兵検査における?6D以下の強度近視の有病率は21.2％14），中国の上海の大学生では19.5％15），韓国のソウルの19歳の男子徴兵では21.6％である16）．いずれも上述した中高年層の強度近視の有病率の2倍以上である．小児の強度近視では，症候性のものと非症候性のものを鑑別する必要がある．症候性のものにはMarfan症候群やStickler症候群などの結合織疾患に伴うものや，先天停止性夜盲に伴うものなどがある．非症候性の強度近視は，“acquiredhighmyopia”と“classicalgenetichighmyopia”に分類される4）．前者は，いわゆる単純近視が強度とよばれる範疇まで進行したものである．通常，単純近視は豹紋状眼底変化以上の網脈絡膜萎縮病変をきたさず，良好な矯正視力を生涯維持すると考えられている．また，長時間の近見作業などの環境負荷の影響を受けて近視度数が進行すると考えられており，主として10代前半に進行するとされる．“Classicalgenetichighmyopia”は，前者よりもより若い年齢で近視が強度に至ることが多く，遺伝的要素の影響が強いと考えられている．Verkicharla30）らは，2040年までの強度近視の有病率の推移を図4の如く年齢ごとに推定しているが，小児の強度近視の有病率の著しい増加は12歳頃に生じる一方で，5歳以前から近視が強度に至る群も数％存在していることがわかる．近視の有病率が増加する年齢や都市化による生活環境の変化を鑑みると，近年のアジア諸国を中心とした小児の強度近視の有病率の増加は，“acquiredhighmyopia”が主因と考えられている．一方でおおよそ20年前までの，強度近視の有病率の多くは，“classicalgenetichighmyopia”が主因であると考えらえている．Jonasらは31），若年層と中高年層の強度近視では病因が異なり，小児期に近視をきたしやすい環境要因への曝露状況が異なると推測し，それを証明するために統計学的解析を行った．その結果，中高年層においては，強度近視群と非強度近視群間で，近視をきたしやすい環境要因への曝露状況に有意差を認めないか，もしくは強度近視群で優位に曝露が低い傾向があった．一方，若年層においては，強度近視群では，非強度近視群と比較し統計学的に優位に近視をきたしやすい環境要因（高学歴，長い近見作業時間，短い屋外活動時間）への曝露が高かった．この結果からも，近年の若年層における強度近視の有病率の増加は“acquiredhighmyopia”が主因であり，中高年層の強度近視の病型とは一線を画す説が支持される．V近視性黄斑症の有病率病的近視は，小児期から近視が強度であり，後部ぶどう腫の形成に伴い近視性黄斑症をはじめとする種々な眼合併症から，中高年期以降に視覚障害をきたす．2010年の厚生労働省資料およびわが国の種々の疫学研究の結果を分析したYamadaらの報告では32），病的近視は矯正視力0.1以下の視覚障害の13％を占め，緑内障に次ぐ第2位の失明原因であった．また，TajimiStudyでは病的近視に伴う近視性黄斑症は，片眼ロービジョンの原因の第3位，片眼性失明の原因の第1位であり，失明の22.4％を占める原因疾患であった33）．中国のBeijingEyeStudyでも40歳以上のロービジョンの原因の32.7％，失明の原因の7.7％を占め，各々において第2位の原因疾患であった9）．また西欧諸国においても，近視性黄斑症は失明の主要な原因疾患であり，オランダのRotterdamEyeStudyでは55～75歳の失明原因の第1位であった34）．病的近視の有病率を国際的な統一基準で評価するため，近年提唱された近視性黄斑症の国際分類では35），近視性網脈絡膜萎縮で生じるさまざまな眼底病変は，長期経過における進行段階に応じて，病変なし（Category0），豹紋状眼底変化のみ（Category1），びまん性網脈絡膜萎縮（Category2），限局性網脈絡膜萎縮（Category3），黄斑萎縮（Category4）と分類される．さらに，これらのいかなる萎縮病変の段階においても生じ得る中心視力に影響を与えるlacquercracks，近視性脈絡膜新生血管，Fuchs斑などの眼底病変は，独立病変（pluslesion）として，先述した萎縮病変とは別に区分される．Hisamayastudyでは，この国際分類におけるCaterogy2以上の近視性網脈絡膜萎縮病変およびlacquercracksを，病的近視の有病率の評価に用いている6）．Hisamayastudyにおける近視性黄斑症の有病率は1.7％であり，内訳としてびまん性網脈絡膜萎縮1.7％，限局性網脈絡膜萎縮0.4％，黄斑萎縮0.4％，lacquercracks0.2％であった．表2に，過去のpopulationbasedstudyにおける病的近視の有病率に関する報告をまとめる．病的近視の診断基準がさまざまであり，一概に比較できないが，人口における病的近視の割合は1～3％であることが推察される．まとめ近視の有病率は一概にアジア諸国で高いわけではなく，都市化などの環境要因の違いにより，同じアジア諸国であっても大きく異なる．日本では年々若年者の近視の有病率は増加しているが，増加の程度は他の都市化した東アジア・東南アジア諸国でより著しいと推察される．環境要因としては，屋外活動時間が近視進行に関与するもっとも重要な因子とする報告もあり，小児期は屋外での活動時間を意識的に増やすなどの啓発が今後重要と思われる．また，人口に占める病的近視に伴う近視性黄斑症の有病率は1～3％と考えられるが，近視性黄斑症を有する場合は失明のリスクが高まるため，近視性黄斑症を発症する近視を早期に同定し，早期予防をめざすことは，今後の重要な課題である．しかし，近年増加する若年者の強度近視は，近視性黄斑症を生じる病的近視とは異なる可能性があるため，増加する若年者の近視の進行を制御する治療が，病的近視による失明の回避に結びつくかは疑問であり，今後さらなる研究が期待される．文献1）ResnikoffS,PascoliniD,MariottiSPetal」Globalmagnitudeofvisualimpairmentcausedbyuncorrectedrefractiveerrorsin2004.BullWorldHealthOrgan86：63-70,20082）McCartyCA：Uncorrectedrefractiveerror.BrJOphthalmol90：521-522,20063）JavittJC,ChiangYP：Thesocioeconomicaspectsoflaserrefractivesurgery.ArchOphthalmol112：1526-1530,19944）MorganIG,Ohno-MatsuiK,SawSM：Myopia.Lancet379：1739-1748,20125）SawadaA,TomidokoroA,AraieMetal：RefractiveerrorsinanelderlyJapanesepopulation：theTajimistudy.Ophthalmology115：363-370.e3,20086）AsakumaT,YasudaM,NinomiyaTetal：PrevalenceandriskfactorsformyopicretinopathyinaJapanesepopulation：theHisayamaStudy.Ophthalmology119：1760-1765,20127）WongTY,FosterPJ,HeeJetal：PrevalenceandriskfactorsforrefractiveerrorsinadultChineseinSingapore.InvestOphthalmolVisSci41：2486-2494,20008）VanNewkirkMR：TheHongKongvisionstudy：apilotassessmentofvisualimpairmentinadults.TransAmOphthalmolSoc95：715-749,19979）XuL,LiJ,CuiTetal：RefractiveerrorinurbanandruraladultChineseinBeijing.Ophthalmology112：1676-1683,200510）LiangYB,WongTY,SunLPetal：RefractiveerrorsinaruralChineseadultpopulationtheHandaneyestudy.Ophthalmology116：2119-2127,200911）PanCW,ZhengYF,WongTYetal：VariationinprevalenceofmyopiabetweengenerationsofmigrantIndianslivinginSingapore.AmJOphthalmol154：376-381,e1,201212）VitaleS,SperdutoRD,Ferris3rdFL：IncreasedprevalenceofmyopiaintheUnitedStatesbetween1971-1972and1999-2004.ArchOphthalmol127：1632-1639,200913）WuHM,SeetB,YapEPetal：Doeseducationexplainethnicdifferencesinmyopiaprevalence?ApopulationbasedstudyofyoungadultmalesinSingapore.OptomVisSci78：234-239,200114）LeeYY,LoCT,SheuSJetal：Whatfactorsareassociatedwithmyopiainyoungadults?AsurveystudyinTaiwanmilitaryconscripts.InvestOphthalmolVisSci54：1026?1033,201315）SunJ,ZhouJ,ZhaoPetal：Highprevalenceofmyopiaandhighmyopiain5060ChineseUniversitystudentsinShanghai.InvestOphthalmolVisSci53：7504?7509,201216）JungSK,LeeJH,KakizakiHetal：Prevalenceofmyopiaanditsassociationwithbodystatureandeducationallevelin19-year-oldmaleconscriptsinSeoul,SouthKorea.InvestOphthalmolVisSci53：5579-5583,201217）MatsumuraH,HiraiH：Prevalenceofmyopiaandrefractivechangesinstudentsfrom3to17yearsofage.SurvOphthalmol44（Suppl1）：S109-Sl15,199918）XiangF,HeM,ZengYetal：IncreasesintheprevalenceofreducedvisualacuityandmyopiainChinesechildreninGuangzhouoverthepast20years.Eye（Lond）27：1353-1358,201319）文部科学省：学校保健統計調査報告書．平成27年度，201520）GaoZ,MengN,MueckeJetal：RefractiveerrorinschoolchildreninanurbanandruralsettinginCambodia.OphthalmicEpidemiol19：16-22,201221）CassonRJ,KahawitaS,KongAetal：ExceptionallylowprevalenceofrefractiveerrorandvisualimpairmentinschoolchildrenfromLaoPeople’sDemocraticRepublic.Ophthalmology119：2021-2027,201222）PokharelGP,NegrelAD,MunozSRetal：Refractiveerrorstudyinchildren：resultsfromMechiZone,Nepal.AmJOphthalmol129：436-444,200023）RudnickaAR,KapetanakisVV,Wathern,AKetal：Globalvariationsandtimetrendsintheprevalenceofchildhoodmyopia,asystematicreviewandquantitativemeta-analysis：implicationsforaetiologyandearlyprevention.BrJOphhtlmol1?9,201624）MorganI,RoseK：Howgeneticisschoolmyopia?ProgRetinEyeRes24：1-38,200525）SawSM,ChanYH,WongWL：PrevalenceandriskfactorsforrefractiveerrorsintheSingaporeMalayEyeSurvey.Ophthalmology115：1713-1719,200826）PanCW,WongTY,LavanyaR：PrevalenceandriskfactorsforrefractiveerrorsinIndians：theSingaporeIndianeyestudy（SINDI）.InvestOphthalmolVisSci52：3166-3173,201127）KatzJ,TielschJM,SommerA：Prevalenceandriskfactorsforrefractiveerrorsinanadultinnercitypopulation.InvestOphthalmolVisSci38：334-340,199728）AtteboK,IversRQ,MitchellP：Refractiveerrorsinanolderpopulation：theBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology106：1066-1072,199929）Tarczy-HornochK,Ying-LaiM,VarmaR：MyopicrefractiveerrorinadultLatinos：theLosAngelesLatinoeyestudy.InvestOphthalmolVisSci47：1845-1852,200630）VerkicharlaPK,Ohno-MatsuiK,SawSM：Currentandpredictedd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特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1261?1268，2016糖尿病網膜症の疫学ClinicalEpidemiologyofDiabeticRetinopathy佐々木真理子＊はじめに近年，小切開硝子体手術，光干渉断層計，抗VEGF（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬を始めとする治療法・技術の開発・改良により，糖尿病網膜症の眼科的治療は大きく進歩した．また，内科領域においても，インクレチン関連薬，SGLT2阻害薬などの登場により，より良好な血糖コントロールが可能となった．以前，わが国の視覚障害原因の1位であった糖尿病網膜症は，現在緑内障に次いで2位となり，これらの進歩が糖尿病網膜症による重度の視力障害の回避に貢献したと推察される．一方，InternationalDiabetesFederation（IDF）によれば，2000年の糖尿病の有病率は4.6％，患者人口は1億5,092万人であったが，2015年には有病率は8.8％，患者人口は4億1,500万人と爆発的に増加しており1），それに伴い網膜症患者も増加していると考えられる．このような状況の変化に際し，糖尿病診療において失明を免れるための眼科的治療に加え，より良好な視力を維持するために“網膜症を発症させない，進展させない治療”の重要性が増している．疫学研究や，それを検証する臨床研究の成果は，現在の診療に至るまでの貢献だけでなく，今後の新規治療法の開発にも寄与するであろう．糖尿病網膜症の疫学研究には，1980年から行われているWisconsinEpidemiologicalStudyforDiabeticRetinopathy（WESDR）に代表される多くの優れた研究がある．しかし，population-basedstudyにおいて，発症の少ない疾患では統計学的なパワーが不足することがあり，網膜症のグレードやそれを修飾する危険因子などの詳細な解析が難しい場合があった．そこで，近年，さまざまな疫学研究の結果の統合解析が進められている．また，糖尿病網膜症では公衆衛生的状況を含めた人種差が知られているが，日本においても2,000人以上の2型糖尿病患者に対する生活習慣への介入効果を検討したJapanDiabetesComplicationsStudy（JDCS）のような大規模臨床研究が行われ，固有の網膜症像が明らかとなってきている．本稿では，メタ解析を含めた最近の観察疫学研究についてup-dateし，それを補足する大規模臨床研究の結果についても概説する．I糖尿病網膜症の疫学1.有病率アジアを含むさまざまな地域で行われた35のpopulation-basedstudy（1980～2008年），延べ22,896名の糖尿病患者のメタ解析の結果，世界人口に標準化した糖尿病網膜症の有病率は糖尿病患者の35.4％（1型糖尿病77.3％，2型糖尿病25.2％）であり，増殖糖尿病網膜症は7.2％，糖尿病黄斑浮腫は7.5％，この2つを併せた視力障害を伴う網膜症が11.7％であった2）．この結果を，2000年以前と以降に行われた研究に分けて有病率を比較してみると，2000年以降，糖尿病網膜症全体，黄斑浮腫，視力障害を伴う網膜症の有病率は半減しており，とくに増殖糖尿病網膜症は約3分の1と大幅に減少している2）（図1）．では，実際に網膜症患者は減少しているのだろうか？前述の糖尿病患者人口を用いて，2000年から2015年の網膜症患者数の推移を試算すると，増殖糖尿病網膜症患者は1,600万人から1,440万人へとやや減少するが，網膜症患者全体は7,490万人から1億250万人，黄斑浮腫患者は1,400万人から2,270万人，視力障害を伴う網膜症患者は2,360万人から3,270万人へと増加していると推測される．糖尿病患者の増加を鑑みると，重症網膜症患者は横ばい～軽度減少，網膜症患者全体および黄斑浮腫を含めた視力障害を伴う網膜症患者の増加という傾向は今後も続くと予想される．2000～2002年に35歳以上の住民1,785名を対象として行われた舟形町研究では，糖尿病患者の網膜症有病率は23.0％であった3）．久山町研究での網膜症有病率は，1998年に40歳以上の1,637名の住民を対象とした調査では16.9％4），2007年の2,681名を対象とした調査では15.0％と軽度減少していた5）．これより，わが国の網膜症有病率は世界における有病率よりやや低いといえる．しかし，わが国でも推計糖尿病患者数は2002年に約740万人，2012年では約950万人と増加しており（国民健康・栄養調査，厚生労働省），網膜症患者は今後も増加していくと予想される．2.発症率・進展率WESDRでは1980年から対象地域の糖尿病患者約3,000人を調査しており6），その10年間の網膜症発症率は，30歳未満に発症した群（おもに1型糖尿病患者）では89％，30歳以上に発症かつインスリン使用群（1型および2型糖尿病患者）79％，30歳以上で発症かつインスリン不使用群（おもに2型糖尿病患者）67％であり，網膜症の進展率はそれぞれ76％，69％，53％であった6）．BlueMountainsEyeStudy（BMES）では，2,334名の住民のうち網膜症のない糖尿病患者を1992年から追跡調査し，追跡可能であった139名の5年累積網膜症発症率は22.2％，進展率は25.9％と報告した7）．久山町研究では，1988年の調査で網膜症が存在しない糖尿病患者137名を追跡し，9年間の累積発症率が男性18.0％，女性4.2％と報告した8）．また，JDCSでは，1996年の調査で網膜症を認めない2型糖尿病患者1,221例と軽度非増殖性網膜症を認めた410例を8年にわたり追跡し，網膜症の1年間の新規発症率が3.8％，進展増悪率が1.6％と報告している9）．研究や年代により異なるが，わが国では他の報告に比べ，網膜症進展率はやや低い．II危険因子血糖値（HbA1c），糖尿病の罹病期間，血圧は多くの疫学研究で共通して指摘される網膜症の危険因子であり，メタ解析でも確認されている2）（図2）．脂質異常症は網膜症の危険因子として相反する報告があるが，黄斑浮腫の危険因子としてはコホート研究におけるメタ解析（図3）2）および症例・対照研究のメタ解析でも関連が認められている10）．JDCSでは，発症の危険因子としてHbA1c，血圧，BMI（bodymassindex），罹病期間，進展の危険因子としてHbA1cをあげている9）．危険因子に介入することは網膜症の発症・進展の抑制につながるため，これらは多くの大規模臨床試験で検証されている．その結果を切り離して危険因子を論じるのは困難なため，本項では観察研究に加え，介入研究の結果を追記した．1.高血糖・罹病期間高血糖・罹病期間が網膜症・黄斑浮腫の危険因子であることは多くの疫学研究で報告されており，メタ解析での網膜症有病率はHbA1c≦7％で18％，HbA1c＞9％では51％に上昇し，罹病期間10年未満で21％，20年以上では76％に上昇する2）（図2）．JDCSの報告では，網膜症の発症リスクはHbA1c＋1％ごとに36％，罹病期間5年ごとに26％上昇し，進展リスクはHbA1c＋1％ごとに66％上昇した9）．また，HbA1cと発症・進展の関係は正に相関し，HbA1c6.0％以上では網膜症抑制の閾値はみられなかった（図4）．試験開始時のHbA1cが9％以上であった患者では8年間で約半数が網膜症を発症したが，HbA1cが7％未満であっても10％以上の患者に発症がみられた（図5）．DiabetesControlandComplicationsTrial（DCCT）は厳格な血糖コントロールが網膜症の発症や進展を抑制することを示したランドマーク的な介入研究である11）．1983年から行われたこの研究では，1型糖尿病患者1,441例を血糖コントロール強化療法，従来療法群に分け，その各々を発症，進展を検討する群に割り付け，平均6.5年観察した．その結果，強化療法群（平均HbA1c7％）では従来療法群（同9％）に比べ，網膜症の発症リスクが76％，進行リスクが54％減少した11）．その他，強化療法開始後6～12カ月で被験者の13.1％に一時的な網膜症の悪化を認めた（earlyworsening）12），DCCT終了後に両群の血糖コントロールの差が解消してもその後10年間にわたって網膜症の発症に差がみられた（メタボリックメモリー）13）などの血糖是正による網膜症への影響やそれに伴う重要な現象が報告された14）．2型糖尿病患者3,867例を1997年より登録開始し10年間観察したUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy（UKPDS）では，血糖コントロールの強化療法群（平均HbA1c7.0％）は従来療法群（同7.9％）に比べ，レーザー施行が29％，網膜症の進展が17％減少した15）．また，日本で行われたKumamotoStudyでは，2型糖尿病患者110例を6年間観察し，DCCTと同程度の血糖是正による網膜症抑制効果を示した．血糖の是正が網膜症への影響を検討した介入研究では，血糖値の管理状況が研究により異なるが，1万人以上のデータによるメタ解析によれば，厳格な血糖値管理は網膜症の発症を20％減少させる16）．2.高血圧高血圧者では，糖尿病網膜症全体の有病率が約30％増加するが，増殖糖尿病網膜症や黄斑浮腫，これらを合わせた視力障害を伴う網膜症は2～3倍増加する（図2，3）2）．これは高血圧が網膜症の重症化や黄斑浮腫の発症に深く関与していることを示唆する．国内の久山町，舟形町研究では網膜症と血圧との関連は示されていないが，統計的なパワー不足のため検出されていない可能性がある．JDCSの報告では，網膜症の発症リスクは収縮期血圧＋10mmHgごとに9％増加した9）．介入研究では，UKPDSが血圧の是正が網膜症の進展を抑制することを初めて明らかにした17）．高血圧を合併した2型糖尿病患者1,148例を対象としたこの研究では，9年後，厳格な血圧管理群（平均血圧144/82mmHg）は，非厳格群（同154/87mmHg）に比べ網膜症の進展は34％，視力低下は47％減少した．また，光凝固施行も35％減少したが，その80％は黄斑浮腫に関するものであった17）．しかし，近年のAppropriateBloodPressureControlinNIDDM（ABCD）trialやActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes（ACCORD）studyでは同様の効果が認められていない．年代が進むごとに標準療法のコントロール目標値が低くなっていることが関与しているのかも知れない．網膜には高血圧に関与する循環レニン・アンジオテンシン系（RAS）とは別の組織RAS関連分子が発現しており，血管内皮細胞増殖因子などを介した網膜症の病態形成に関与している18）．この病態を抑制する高血圧治療薬，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬，アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を正常血圧者に用いた研究が行われている．正常血圧の1型糖尿病患者を対象としたDiabeticRetinopathyCanedsartanTrial（DIRECT）Prevent1/Protect1では，ARBのカンデサルタンは網膜症の発症を18％抑制したが，進展に対する効果はみられなかった19）．正常血圧もしくは治療中の高血圧を有する2型糖尿病網膜症患者を対象としたDIRECT-Protect2では，カンデサルタンによる進展抑制効果はみられなかったが，網膜症の改善が34％上昇した20）．血圧正常の1型糖尿病患者を対象としたRenin-AngiotensinSystemStudy（RASS）では，ACE阻害薬のエナラプリル，ARBのロサルタンは網膜症の進展をそれぞれ65％，70％減少させた21）．これらの効果は血圧を介さない直接的な網膜保護作用による可能性があるが，今後も検討を重ねる必要がある．3.脂質異常症疫学研究では，脂質異常と網膜症の関連について相反する報告がみられ，一致した見解が得られていない．一方，黄斑浮腫に関しては，コホート研究におけるメタ解析で総コレステロール値との関連が（図3）2），症例・対照研究のメタ解析で総コレステロール，LDLコレステロール，中性脂肪との関連が認められている10）．また，現在用いられている脂質測定値は食事の影響を受けやすく，動脈硬化惹起性が高いsmalldenseLDLやレムナントなどを反映していない．そのため，関連の評価を困難にしている可能性がある．一方，介入研究では，高中性脂肪，低HDLコレステロール血症の是正効果を有する脂質異常症治療薬のフェノフィブラートが，2型糖尿病に合併した脂質異常症において，網膜症の進展抑制に有効な可能性が示されている．2005年に終了した2型糖尿病患者9,795例を対象としたFIELD（FenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes）studyでは，5年間の観察期間中，フェノフィブラート群で光凝固を要する網膜症が31％減少し，黄斑浮腫に対しても同様の効果がみられた22）．その機序に関しては脂質異常との関連が乏しかったことから，脂質を介さない可能性が示唆されている．さらにActiontocontrolcardiovascularriskindiabetes（ACCORD）Eyestudyでは2型糖尿病で脂質異常症のある1,593例において，高コレステロール血症治療薬のスタチンを投与したうえで，フェノフィブラートの併用効果を検討したが，フェノフィブラート併用群では網膜症の進展が4年間で40％減少した23）．この研究では，中性脂肪値のみ両群に差があり，網膜症の進展抑制に関与している可能性がある．Steno-2studyでは，微量アルブミン尿を認める2型糖尿病患者160例に，血糖・血圧・脂質・生活習慣といった多因子への介入治療を行い，1992年から平均3.8年観察した．結果，網膜症の進展リスクは55％と大きく低下した24）．国内でも同様の目的でJ-DOIT3が行われている．Steno2では多因子介入治療が大血管症にも有効であることを報告しており，網膜症が大血管症の危険因子であることからも（後述），脂質異常症治療を含めた多因子介入治療が網膜症に対する内科的治療としても適切と考えられる．4.その他の危険因子危険因子として，妊娠，腎症，肥満，喫煙，アルコール摂取，身体活動の不足などの報告がある．糖尿病は多因子疾患であり，遺伝的影響があるとされる．網膜症に関連する一塩基多型（singlenucleotidepolymorphism：SNP）の報告は散見されるが，現在までに加齢黄斑変性のような成果は報告されていない．III糖尿病合併症の危険因子としての網膜症網膜血管を全身の細小血管の代表ととらえると，糖尿病網膜症と同じ細小血管症である糖尿病性腎症や糖尿病神経障害との関連は想像に難くない．さらに，糖尿病網膜症の発症機序として高血糖より生じる酸化ストレス，炎症，内皮障害などが考えられているが，これらは脳卒中，虚血性心疾患などの大血管合併症の発症に関与する動脈硬化の発症機序と共通している．そのため，網膜症が大血管症の状態を反映している可能性がある（図6）．最近では，網膜症は大血管症の危険因子として確立されてきており，国内では網膜症患者を心血管イベント発症のハイリスク群ととらえ，網膜症合併高コレステロール血症患者を対象に，スタチンによる厳密な脂質管理が心血管イベントの一次予防に有効かを検討する大規模臨床研究EMPATHY研究が行われている．細小血管症との関連では，1型糖尿病では網膜症が腎症の危険因子であることが報告されている25）．1993年から行われた米国のコホート研究AtherosclerosisRiskInCommunities（ARIC）Studyによれば，2型糖尿病患者で網膜症が存在すると，6年後の腎機能障害発症リスクは約2.5倍高く，血清クレアチニン値は有意に高かった26）．1型糖尿病に比べ，2型糖尿病では網膜症と腎症の関連は弱いとされる25）．神経症に関しては腎症ほど明らかになっていない．大血管症においてはARICstudyで，2型糖尿病患者の7.8年間の観察において，網膜症の存在により，冠動脈疾患の発症リスクは2.1倍，虚血性脳卒中の発症リスクは2.3倍上昇したと報告された27,28）．ACCORDstudyでも同様の報告があり29），メタ解析では2型糖尿病患者において網膜症が存在すると，総死亡，心血管イベントが2.3倍，1型糖尿病患者では4.1倍上昇する30）．JDCSからも軽度から中等度の非増殖性網膜症があると，心血管イベント発症リスクが1.7倍，脳卒中の発症リスクが2.7倍に上昇すると報告されている31）．網膜症の評価が糖尿病合併症の管理に有用な情報であることを認識し，内科医との連携を深めていく必要がある．IV非糖尿病患者の網膜症毛細血管瘤や点状・斑状出血などの軽微な網膜症が非糖尿病患者の5～10％にみられることが知られている32,33）．この網膜症と腎機能低下，脳梗塞，心血管疾患による死亡との関連や，耐糖能異常型で網膜症を有する場合，将来の糖尿病発症リスクが高いことなども報告されている34）．現在の糖尿病の診断基準は，欧米の疫学研究において，もっとも特徴的な最小血管合併症である糖尿病網膜症の有病が高くなる値を閾値としている．舟形町研究では，網膜症の有病率は正常型で7.7％，空腹時高血糖で10.3％，耐糖能異常型で14.6％，糖尿病で23.0％と，耐糖能異常型でも網膜症の有病が有意に高かった3）．また，久山町研究によれば，有病が高くなる空腹時血糖とHbA1cの閾値はそれぞれ116～117mg/dl，5.7～6.1％であり，現在の診断基準（それぞれ126mg/dl，6.5％）より低い4,5）．これら国内の研究結果は，糖尿病診断基準に満たなくても網膜症が発症している可能性とともに，糖尿病の診断基準が日本人にとって妥当であるかという問題を提起している．おわりに―疫学研究から臨床へのメッセージ―糖尿病患者人口の増加に伴い，今後も糖尿病網膜症患者は増加すると考えられる．糖尿病網膜症は就業年齢に視力低下をきたす疾患であり，患者本人の生活の質の低下に加え，社会的損失も計り知れない．また，高額な抗VEGF治療を考えると，黄斑浮腫患者の増加による医療費の増大も問題となる．よって，“網膜症を発症させない，進展させない治療”がより重要性を増すと考えられる．将来的には，現在行われているゲノムワイド関連解析（GenomeWideAssociationStudy：GWAS），メタボローム解析，プロテオーム解析など新しい手法を用いた疫学研究や大規模臨床研究の成果による新規治療法の開発に期待したいが，現時点では血糖・血圧・脂質異常・生活習慣の是正などの内科的治療が唯一の方法であり，そのために患者教育，内科との連携の強化が望まれる．また，近年，糖尿病網膜症は心血管障害をはじめとする他の糖尿病合併症の危険因子として注目されてきている．糖尿病治療の目標は合併症の発症・増悪を防ぎ，健康人と変わらない生活の質を保ち，寿命をまっとうすることである35）．眼科医は網膜症が糖尿病合併症の一部であることを意識し，網膜症だけでなく全身合併症を防ぐため，内科医に積極的に網膜症の情報を提供し，糖尿病治療の目標達成に貢献する必要がある．文献1）FederationID.IDFDiabetesAtras,7theds.http://wwwdiabetesatlasorg/2）YauJW,RogersSL,KawasakiRetal：Globalprevalenceandmajorriskfactorsofdiabeticretinopathy.DiabetesCare35：556-564,20123）KawasakiR,WangJJ,WongTYetal：Impairedglucosetolerance,butnotimpairedfastingglucose,isassociatedwithretinopathyinJapanesepopulation：theFunagatastudy.Diabetes,Obesity&Metabolism10：514-515,20084）MiyazakiM,KuboM,KiyoharaYetal：ComparisonofdiagnosticmethodsfordiabetesmellitusbasedonprevalenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisayamaStudy.Diabetologia47：1411-1415,20045）MukaiN,YasudaM,NinomiyaTetal：Thresholdsofvariousglycemicmeasuresfordiagnosingdiabetesbasedonprevalenceofretinopathyincommunity-dwellingJapanesesubjects：theHisayamaStudy.CardiovascularDiabetology13：45,20146）KleinR,KleinBE,MossSEetal：TheWisconsinEpidemiologicStudyofdiabeticretinopathy.XIV.Ten-yearincidenceandprogressionofdiabeticretinopathy.ArchOphthalmol112：1217-1228,19947）CikamatanaL,MitchellP,RochtchinaEetal：Five-yearincidenceandprogressionofdiabeticretinopathyinadefinedolderpopulation：theBlueMountainsEyeStudy.1268あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（26）Eye21：465-471,20078）安田美穂：糖尿病網膜症・黄斑浮腫悪化のリスク因子．あたらしい眼科32：5,20159）KawasakiR,TanakaS,TanakaSetal：IncidenceandprogressionofdiabeticretinopathyinJapaneseadultswithtype2diabetes：8yearfollow-upstudyoftheJapanDiabetesComplicationsStudy（JDCS）.Diabetologia54：2288-2294,201110）DasR,KerrR,ChakravarthyU,HoggRE：Dyslipidemiaanddiabeticmacularedema：Asystematicreviewandmeta-analysis.Ophthalmology122：1820-1827,201511）TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup：Theeffectofintensivetreatmentofdiabetesonthedevelopmentandprogressionoflong-termcomplicationsininsulin-dependentdiabetesmellitus.NEnglJMed329：977-986,199312）TheDiabetesControlandC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特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1253?1260，2016舟形町研究TheYamagataStudy（Funagata）難波広幸＊川崎良＊＊山下英俊＊I舟形町研究の概要山形県舟形町は県東北部に位置する人口5,596人（平成28年2月）の町である．舟形町研究は糖尿病とその合併症について調査する目的で，1979年に山形大学医学部内科学第三講座によって始められた．1990年から身長・体重などの身体データや血清学的検査のみならず，75gぶどう糖負荷試験（oralglucosetolerancetest：OGTT）までの詳細な検査を行う糖尿病検診を，35歳以上の住民を対象に行っている．その成果として糖尿病以前の耐糖能異常（impairedglucosetolerance：IGT）であっても心血管疾患のリスクが高まること1）や，血清アディポネクチン濃度低値が2型糖尿病の危険因子であること2）などを報告し，わが国を代表する糖尿病疫学研究として認知されている．2003年より山形大学の21世紀COE（centerofexcellence）プログラム「地域特性を生かした分子疫学研究」，2008年よりグローバルCOEプログラム「分子疫学の国際教育研究ネットワークの構築」の一環として行われ，現在は山形大学が全県を対象として行っている山形県コホート研究に組み込まれている．2000年より糖尿病検診に加えて眼科検診を開始し，眼科領域での調査結果も報告してきた．内科的検査（血圧や，採血による血糖・肝腎機能など）や身長体重などの身体的データ，基礎疾患の有無，飲酒，喫煙，運動習慣などに基づき，糖尿病網膜症をはじめとした網膜疾患の有病率とそれに関連する因子について検討している．また，それに加え，近年は眼高次収差などの光学的検討，角膜・網膜の形状変化についての検討もなされている．本稿では舟形町研究の概要，これまでの成果とこれからの展望について述べる．II舟形町研究のデザイン舟形町研究の対象は35歳以上の住民だが，重度の身体障害や入院中のため受診が困難な人，すでに糖尿病の診断を受けている人は除外され，参加は住民の自由意思による．町内を3地区に分けて年に1地区ごとに検診を行う．3年で全地区の検診を終え，その後2年のインターバルを挟んでこの検診を繰り返す形式である．各地区は5年ごとに追跡調査されることになる．2000～2002年に行った眼科の初回調査は，時間的制約もあるため片眼の眼底写真のみで留まっている．その後コホート研究として行った2005～2007年の追跡調査時には，眼底写真に加えて視力や眼圧などを追加し，より眼科検診としての色合いが強まった．2010～2012年の追跡調査時にもその内容を踏襲したうえで眼軸長や角膜厚の計測を追加し，現在実施している2015年からの調査（2017年までを予定）では，さらに前眼部・後眼部のスウェプトソース光干渉断層計（sweptsourceopticalcoherencetomography：SS-OCT）など検査内容を拡充，眼球高次収差解析も2012年から継続して行っている（図1）．山形大学のスタッフのみならず，県内の眼科に勤務する視能訓練士，看護師の協力も得，まさに全県の眼科関係者をあげての事業といえる（図2）．III角膜と眼光学の加齢性変化1.加齢により眼高次収差は増大する単色収差はゼルニケ多項式で分解でき，一次収差はプリズム矯正可能成分，二次収差はデフォーカスと正乱視，三次以降が高次収差とよばれ，眼鏡矯正不能な成分（不正乱視）である（図3）．この高次収差の研究に関してはhospital-basedの報告3）が主で，選択バイアスの少ないpopulation-basedstudyは行われていなかった．このため舟形町研究では，2012年に眼科検診を受診した227人の右眼を対象とし，眼高次収差と年齢との関連，また年齢以外に高次収差の増大に関連する因子について検討した．交絡を考慮した重回帰分析の結果より，年齢の上昇により眼球全体（p＜0.001），角膜前面（p＝0.010），内部（角膜後面＋水晶体，p＜0.001）すべてで高次収差が増加することが示された．コマ収差は眼球全体（p＝0.007）では増加したが，角膜・内部では増加はみられなかった．球面収差は内部（p＝0.001）のみで上昇していた（図4）4）．年齢以外では，眼球収差と角膜収差の増大に関連する因子は角膜厚や角膜屈折力などの眼因子で，多くが共通していた．この結果より眼球高次収差の増大はおもに角膜に由来するため，ハードコンタクトレンズやwavefront-guidedLASIK（laserinsitukeratomileusis）などの角膜前面に対するアプローチは，眼球全体の収差を減少させるのに有効と考えられる．内部収差は血清クレアチニン（p＝0.015）や収縮期血圧（p＝0.036）など全身因子との関連がみられた．過去にクレアチニンや血圧は白内障との関連が報告されている．内部高次収差の増大は白内障進行と関連することが示唆された．IV全身状態と網膜疾患の関連1.網膜細動脈硬化所見は心血管疾患の危険因子と関連する以前からわが国で循環器検診の一環として行われてきた眼底検査は，2000年当時，海外での大規模スタディにおいては，網膜細動脈所見と，高血圧5,6）や心筋梗塞をはじめとした心血管疾患7）の関連が示されていたが，これらはおもに白人を対象にしたデータであった．心血管系疾患は民族・人種による差が大きいことが知られている．このため舟形町研究では，日本人においても定量的な方法を用いて循環器疾患の危険因子と眼底網膜血管所見の関連が認められるか調査を行った．局所性網膜動脈狭細化，動静脈交叉現象，血柱反射亢進，網膜症はそれぞれ6.8％，15.2％，18.7％，9％にみられた．網膜細動脈硬化所見（動脈狭細化，動静脈交叉現象，血柱反射亢進）は年齢上昇，血圧上昇に伴って有病率が有意に上昇し，女性に多くみられた．網膜症は年齢上昇，bodymassindex（BMI），糖代謝異常で有病率が上昇していた（表1）8）．2.加齢，血圧上昇により網膜動脈径は狭細化する循環器検診における眼底検査は主観的で，再現性に欠ける可能性があることが指摘されており，定量的な評価が必要とされている．そこで舟形町研究では，米国ウィスコンシン大学がAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudyのため開発したソフトウェア9）を使用して，理論式により推定網膜中心動脈径（centralretinalarteryequivalent：CRAE），推定網膜中心静脈径（centralretinalveinequivalent：CRVE）を計算した．CRAEは平均178.6±21.0μmで，CRVEは平均214.9±20.6μmであった．加齢はCRAEおよびCRVE双方に影響を与える因子であり，10歳年齢が増えるごとに，CRAEは平均2.4μm（p＜0.001），CRVEは平均1.8μm（p＝0.003）細くなっていた（図5）8）．CRAEのみに影響を与える因子として血圧があげられ，平均動脈血圧（＝0.33×収縮期血圧＋0.67×拡張期血圧）が10mmHg増えるごとにCRAEが平均2.8μm（p＜0.001）細くなっていた（図6）8）．3.メタボリックシンドロームでは網膜中心静脈径が拡張する2008年から特定健康診査ではメタボリックシンドロームを中心とした保健指導が始まった．そこで，InternationalDiabetesFederationによる日本人向けメタボリックシンドロームの定義に基づき，メタボリックシンドロームと判定された人を対象にメタボリックシンドロームの構成要素と血管径との関連を検討した．メタボリックシンドロームがあるとCRVEが平均4.69μm（95％信頼区間1.20～8.19）太くなっていた．同様に中心性肥満のみでもCRVEは3.73μm（95％信頼区間0.72～6.76）拡張していた10）．4.アンギオテンシン変換酵素遺伝子のホモ欠失が網膜動脈径の狭細化と関連する高血圧，冠動脈疾患，動脈硬化との関連が知られるアンギオテンシン変換酵素（ACE）挿入/欠失［Insertion/Deletion（I/D）］多型と網膜血管径の関連について検討した．D/D，I/D，I/I遺伝子型のCRAEはそれぞれ173.77±19.73μm，179.46±20.54μm，179.50±20.39μmであった．I/I遺伝子型に比べD/D遺伝子型は平均6.86μm細かった（95％信頼区間?13.58～?0.13）が，I/D遺伝子型では有意な差はみられなかった．CRVEに関してはACEI/D遺伝子多型と有意な関連は認められなかった11）．5.網膜動脈径の狭細化が高血圧の発症に先行する循環器検診時に眼底検診をすると，必ずしも血圧が高くないにもかかわらず網膜細動脈のびまん性狭細が認められることがある．そこで末梢血管抵抗の上昇によって引き起こされると考えられている本態性高血圧の発症に，網膜動脈径狭細がどのように関連するか，また高血圧発症に先行する所見であるかを調査した．初回調査時に網膜血管径の計測が可能であった正常血圧者のうち，5年後の追跡調査に参加した313人を対象とし，網膜血管径と高血圧の5年累積発症の関連を検討した．収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上，高血圧の診断・治療を受けている場合を高血圧と定義したところ，追跡調査時に101人（32.3％）に高血圧を認めた．ベースライン時のCRAEが細いほど高血圧の5年累積発症リスクは増加していた（オッズ比1.62，95％信頼区間1.17～2.25）．CRVEについては，高血圧の発症と有意な関連は認めなかった（表2）12）．網膜血管径変化とその後の高血圧発症の危険についてはメタ解析によっても確認されており13），現在ではむずかしい高血圧発症の予測につながる所見としての可能性をもっている．6.網膜症の有病率は糖尿病境界型でも上昇する75gぶどう糖負荷試験の結果を基に，WorldHealthOrganizationのガイドライン14）に従って糖代謝を正常，impairedfastingglucose（IFG），IGT，糖尿病型に分類した（図7）15）．非糖尿病者においても網膜症がみられることは過去にも複数の報告で指摘されているが，舟形町研究では正常型における網膜症の有病率7.7％に対し，IFGでは10.3％，IGTでは14.6％と高かった．とくにIGTについては年齢，性別，高血圧の有無，喫煙，肥満など多因子で調整を行ったうえでも，有意に正常型に比較してリスクが高く（オッズ比1.63，95％信頼区間1.07～2.49）なっていた．空腹時血糖値，75gOGTT負荷2時間後血糖値それぞれと網膜症の有病率について検討を行ったところ，負荷2時間後血糖値が140mg/dl（7.8mmol/l）より高いと網膜症有病率が有意に高かった（オッズ比1.66，95％信頼区間1.10～2.50）．これらの結果より，空腹時の血糖よりも食後血糖のほうがより網膜症発症に関連していることが考えられた（表3）15）．7.加齢黄斑変性（AMD）の有病率と喫煙との関連早期および晩期AMDの有病率はそれぞれ3.5％，0.5％であった．50歳以上では4.3％，0.6％に認められた．年齢が10歳上昇するごとに，早期AMDを有するオッズ比が1.75倍（95％信頼区間1.36～2.25），晩期AMDを有するオッズ比が2.27倍（95％信頼区間1.10～4.67）高くなっていた．喫煙者では晩期AMDの有病率は有意に高かった（オッズ比5.03，95％信頼区間1.00～25.47）が，早期AMDに関しては関連を認めなかった．喫煙と晩期AMDの関連は男性においてより強く認められた（オッズ比6.19，95％信頼区間1.08～35.5）16）．V今後の展望舟形町研究の特徴としては，内科の詳細な糖尿病検診と眼科検診を共に行うことで全身状態，とくに糖尿病との関連を検討できることがあげられる．その横断研究としての優位性だけでなく，5年ごとの追跡調査により，縦断研究としてさらに詳細な検討を加えることが可能である．これまでも前述のように血圧や耐糖能異常などの全身状態と網膜疾患の報告8,10～12,15,16）を行ってきた．今後は新たな検査の導入によりさらに研究の幅を広げていくことが可能である．前眼部・後眼部SS-OCT，眼高次収差解析まで行っている検診は例がない．これにより眼高次収差や乱視の加齢性変化3）など，新しい成果も示すことができている．内科主導の検診に参加する形で始まった舟形町研究も，徐々に眼科的要素も増え，重要性はより増してきている．従来の検査内容を追跡調査することで，経時変化についての知見を増やしていくことは重要である．また，それに加えて新規検査を導入することで，これまでにないデータが得られ，これまでの知見を深めることができる．データを継承していくことと，新たなデータを加えていくこと，山形大学眼科としてはこれらを2本の柱と考え，内科とも検診内容について議論を重ねることで，次世代の研究として発展させていくことを目標にしている．謝辞今回の内容に関しては山形大学医学部先進がん医学講座の嘉山孝正教授（山形県コホート研究主任研究者），山形大学医学部内科学第三講座の加藤丈夫教授にご指導いただき，篤くお礼申し上げます．また，検診にご協力いただいている県内の眼科施設の諸先生方にもお礼申し上げます．文献1）TominagaM,EguchiH,ManakaHetal：Impairedglucosetoleranceisariskfactorforcardiovasculardisease,butnotimpairedfastingglucose.TheFunagataDiabetesStudy.DiabetesCare22：920-924,19992）DaimonM,OizumiT,SaitohTetal：Decreasedserumlevelsofadiponectinareariskfactorfortheprogressiontotype2diabetesintheJapanesePopulation：theFunagatastudy.DiabetesCare26：2015-2020,20033）AmanoS,AmanoY,YamagamiSetal：Age-relatedchangesincornealandocularhigher-orderwavefrontaberrations.AmJOphthalmol137：988?992,20044）NambaH,KawasakiR,NarumiMetal：OcularhigherorderwavefrontaberrationsintheJapaneseadultpopulation：theYamagataStudy（Funagata）.InvestOphthalmolVisSci56：90-97,20145）KleinR,KleinBE,MossSEetal：Hypertensionandretinopathy,arteriolarnarrowing,andarteriovenousnickinginapopulation.ArchOphthalmol112：92-98,19946）WangJJ,MitchellP,LeungHetal：Hypertensiveretinalvesselwallsignsinageneralolderpopulation：theBlueMountainsEyeStudy.Hypertension42：534-541,20037）WongTY,KleinR,SharrettARetal：Retinalarteriolarnarrowingandriskofcoronaryheartdiseaseinmenandwomen：theAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudy.JAMA287：1153-1159,20028）KawasakiR,WangJJ,RochtchinaEetal：CardiovascularriskfactorsandretinalmicrovascularsignsinanadultJapanesepopulation：theFunagataStudy.Ophthalmology113：1378-1384,20069）HubbardLD,BrothersRJ,KingWNetal：Methodsforevaluationofretinalmicrovascularabnormalitiesassociatedwithhypertension/sclerosisintheAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudy.Ophthalmology106：2269-2280,199910）KawasakiR,TielschJM,WangJJetal：ThemetabolicsyndromeandretinalmicrovascularsignsinaJapanesepopulation：theFunagatastudy.BrJOphthalmol92：161-166,200811）TanabeY,KawasakiR,WangJJetal：Angiotensin-convertingenzymegeneandretinalarteriolarnarrowing：theFunagataStudy.JHumHypertens23：788-793,200912）TanabeY,KawasakiR,WangJJetal：Retinalarteriolarnarrowingpredicts5-yearriskofhypertensioninJapanesepeople：theFunagatastudy.Microcirculation17：94-102,201013）DingJ,WaiKL,McGeechanKetal：Retinalvascularcaliberandthedevelopmentofhypertension：ameta-analysisofindividualparticipantdata.JHypertens32：207-215,201414）WorldHealthOrganization/InternationalDiabetesFederation：ReportofaWHO/IDFConsultation：definitionanddiagnosisofdiabetesmellitusandintermediatehyperglycemia.WHODocumentProductionServices,Geneva,200615）KawasakiR,WangJJ,WongTYetal：Impairedglucosetolerance,butnotimpairedfastingglucose,isassociatedwithretinopathyinJapanesepopulation：theFunagatastudy.DiabetesObesMetab10：514-515,200816）KawasakiR,WangJJ,JiGJetal：Prevalenceandriskfactorsforage-relatedmaculardegenerationinanadultJapanesepopulation：theFunagatastudy.Ophthalmology115：1376-1381,2008＊HiroyukiNamba&＊HidetoshiYamashita：山形大学医学部眼科学講座＊＊RyoKawasaki：山形大学医学部公衆衛生学講座〔別刷請求先〕難波広幸：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部眼科学講座図1舟形町研究の概要町内を3地区に分けて年に1地区ごとに検診を行い，各地区は5年ごとに追跡調査される．2000～2002年の眼科初回調査では片眼の眼底写真のみだったが，その後眼科的検査を徐々に追加して現在に至っている．図2実際の眼科検診の様子県内の眼科スタッフに多く参加いただいている．図3ゼルニケ多項式による単色収差の分解単色収差はゼルニケ分解により，プリズム矯正可能な一次収差，眼鏡矯正可能な二次収差，矯正不能な三次以降の高次収差（不正乱視）に分類できる．（WikimediaCommonsより一部改変）図4年齢による眼球高次収差の変化年齢の上昇により眼球全体，角膜前面，内部（角膜後面＋水晶体）すべてで全高次収差は増大する．単回帰分析のみで有意差が得られたものの回帰直線を赤線，単回帰・重回帰双方で有意差が得られたものを青線で記載している．（文献4より一部改変）表1網膜細動脈硬化所見と心血管疾患危険因子との関連局所性網膜動脈狭細化動静脈交叉現象血柱反射亢進網膜症オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）年齢（歳）1.04（1.02?1.07）1.02（1.01?1.03）1.03（1.02?1.04）1.04（1.02?1.05）Bodymassindex1.01（0.95?1.08）1.00（0.96?1.05）1.02（0.98?1.06）1.05（1.00?1.11）平均動脈血圧（10mmHgあたり）＊1.42（1.17?1.73）1.34（1.17?1.54）1.21（1.07?1.37）1.09（0.92?1.29）糖代謝異常/正常0.77（1.46?1.30）0.85（0.59?1.22）1.04（0.75?1.43）1.53（1.02?2.30）女性/男性2.00（1.19?3.37）1.06（0.75?1.48）1.34（0.97?1.83）1.00（0.66?1.51）喫煙者/非喫煙者0.92（0.43?1.99）1.25（0.82?1.92）1.39（0.93?2.07）1.25（0.74?2.14）年齢，性別，平均動脈血圧，Bodymassindex，喫煙の有無，糖代謝異常の有無で調整．（文献8より一部改変）＊：平均動脈血圧＝0.33×収縮期血圧＋0.67×拡張期血圧赤字：p＜0.05図5年齢による網膜中心動静脈径の変化推定網膜中心動脈径（centralretinalarteryequivalent：CRAE），推定網膜中心静脈径（centralretinalveinequivalent：CRVE）と年齢との関連を示す．10歳年齢が増えるごとに，CRAEは平均2.4μm，CRVEは平均1.8μm細くなっていた．（文献8より）図6血圧による網膜中心動静脈径の変化推定網膜中心動脈径（centralretinalarteryequivalent：CRAE），推定網膜中心静脈径（centralretinalveinequivalent：CRVE）と血圧との関連を示す．平均動脈血圧（＝0.33×収縮期血圧＋0.67×拡張期血圧）が10mmHg増えるごとにCRAEのみ平均2.8μm細くなっていた．（文献8より）表2網膜血管径と5年後の高血圧発症率の関連平均血管径（μm）高血圧発症者数（％）未調整多因子調整＊オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）推定網膜中心動脈径（CRAE）1標準偏差減少あたり1.48（1.15?1.89）1.62（1.17?2.25）三分位＞190.40203.76±10.4526（25.0）1.001.00171.79?190.16181.98±5.0732（30.5）1.32（0.72?2.42）1.42（0.72?2.84）＜171.72（μm）151.92±10.8043（41.4）2.12（1.17?3.82）2.36（1.11?5.03）推定網膜中心静脈径（CRVE）1標準偏差減少あたり0.87（0.69?1.11）1.18（0.85?1.63）三分位＜206.18192.77±10.2035（33.7）1.001.00202.26?222.82214.75±4.8137（35.2）1.07（0.61?1.90）1.48（0.77?2.88）＞222.88（μm）236.44±10.2729（27.9）0.76（0.42?1.38）1.69（0.79?3.64）＊：年齢，性別，Bodymassindex，総コレステロール，HDLコレステロール，中性脂肪，空腹時血糖で調整赤字：p＜0.05（文献12より一部改変）図7耐糖能異常の分類空腹時血糖値と75gぶどう糖負荷試験の2時間値を基に，耐糖能は正常型，impairedfastingglucose（IFG），impairedglucosetolerance（IGT），糖尿病型に分類される．日本ではIFGとIGTを併せて境界型と分類している．（文献14を改変）表3糖代謝異常と網膜症有病率との関連該当者数網膜症眼数（％）年齢調整後多因子調整後＊オッズ比（95％信頼区間）オッズ比（95％信頼区間）糖代謝判定正常1,17690（7.7）1.001.00Impairedfastingglucose（IFG）394（10.3）1.26（0.43?3.63）1.23（0.42?3.58）Impairedglucosetolerance（IGT）26739（14.6）1.76（1.17?2.66）1.63（1.07?2.49）空腹時血糖（mmol/l）＜6.11,453133（9.2）1.001.006.1?6.910213（12.8）1.28（0.76?2.38）1.17（0.62?2.20）糖負荷2時間後血糖（mmol/l）＜7.81,21895（7.8）1.001.007.8?11.127341（15.0）1.79（1.20?2.67）1.66（1.10?2.50）＊：年齢，性別，Bodymassindex，喫煙の有無，高血圧の有無で調整（文献15より一部改変）赤字：p＜0.05＊HiroyukiNamba&＊HidetoshiYamashita：山形大学医学部眼科学講座＊＊RyoKawasaki：山形大学医学部公衆衛生学講座〔別刷請求先〕難波広幸：〒990-9585山形市飯田西2-2-2山形大学医学部眼科学講座0910-1810/16/\100/頁/JCOPY1254あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（12）（13）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612551256あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（14）（15）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612571258あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（16）（17）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612591260あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（18）

特集●眼科疾患の疫学あたらしい眼科33（9）：1247?1251，2016久山町研究TheHisayamaStudy安田美穂＊はじめに九州大学大学院医学研究院病態機能内科学分野および環境医学分野を中心として福岡県久山町で1961年から進められている「久山町研究」は，世界の水準をゆく大規模な前向きコホート研究であり，その臨床疫学研究データのほとんどが，わが国独自のエビデンスとなっている．久山町の長期疫学研究は50年以上にわたって，久山町当局・住民と良好な信頼関係を築き，常に40歳以上の住民の8割以上を検診し，徹底した追跡調査（追跡率99％）を行うとともに，全町死亡例の8割以上を剖検して死因を明らかにする（通算剖検率75％）など，世界でも類をみない精度で多種多様な臨床記録を収集してきている．I久山町とは久山町は，福岡県の東に隣接する人口約8,400人の比較的小さな町である．複数の候補地の中から久山町が選ばれたのは，久山町の人口の年齢分布や職業構成および生活様式や栄養素摂取状況が日本の平均レベルで推移しており，日本人の疫学研究をするうえでわが国の標準的なサンプル集団であるという理由からである（図1）．1961年開始時の40歳以上の対象人口は全人口の27.6％を占め，全国の27.8％と変わらず，年齢分布も近似している．2000年も同様に40歳以上の対象人口は全人口の55.2％であり全国の51.8％と変わらず，年齢分布も近似している（図2）．職業構成は農林業の第一次産業従事者が5％，第二次産業（工業）が23％，第三次産業（サービス業）が72％と全国のそれ（5％，28％，67％）と基本的には変わらない．ほかに生活様式，疾病構造（高血圧，高脂血症，肥満，糖尿病など）は各時代とともに全国統計と差異がなく，久山町はわが国の平均的な集団であり，その結果は日本人一般集団の結果としてとらえることができる．また，人口移動の少ない町のため長期にわたる追跡調査が可能となっている．II久山町研究の特徴久山町研究の研究対象疾患は脳血管障害，虚血性心疾患，腎疾患，悪性腫瘍，老年期痴呆，肝疾患から，それらの危険因子である高血圧，糖尿病，高脂血症，肥満，栄養，運動，飲酒，喫煙などに及んでおり，久山町の住民は生活習慣を長期にわたり包括的に検討できるわが国で唯一の集団といえる．また，生活習慣と疾病との関連だけではなく，最近では遺伝子と疾病との関連を調査するゲノム疫学研究も精力的に行っている．1998年より九州大学大学院医学研究院眼科学では眼科の疫学研究を行うことを目的として久山町研究に参加し，40歳以上の住民を対象に大規模な健診データに基づく眼科疾患の疫学調査を現在進行中である．現在まで15年以上にわたり3,000人以上に及ぶ住民を追跡しデータを収集して，眼科疾患の病態の把握につとめてきた．その結果，久山町当局・住民・実地医家と良好な信頼関係を築き，1年に1度の継続的な眼科健診が可能となり，眼科健診受診率も1998年の約50％から2007年の約80％と大幅に向上した．今後も眼科健診を長期的に行うことにより，種々の眼科疾患と生活習慣や環境要因との関係を明らかにすることが可能となると考えられる．久山町住民の眼科健診から得られた眼科臨床所見や眼底写真と内科健診成績，内科臨床記録，剖検所見などの結果を解析し，日本における眼科疾患の時代的推移や現状を解析し，発症にかかわる危険因子について分析することで，眼科分野でのわが国のエビデンスが生まれることが期待される．III研究のしくみ久山町研究では，1年に1度の通常健診と約5年ごとの大健診を行っている．眼科健診もこれにしたがって，1年に1度の通常健診と約5年ごとの大健診を行っている．通常健診での眼科健診項目は，眼圧，眼底写真（無散瞳）の2項目で，大健診時の健診項目は，屈折，眼圧，眼軸長，網膜厚（OCT），眼底写真（散瞳），細隙灯検査（散瞳），眼底検査（散瞳）の7項目を基本としているが，健診年次により項目の追加や削除を行っている．健診で異常あるいは疾病が発見された住民は，町役場からの通知と指導により自主的に町内外の医療機関を受診し，管理治療を受ける．したがって，大学側は疾病の治療には直接的には介入しない．このことによって，各疾病の治療下あるいは非治療下の自然歴（naturalcourse）をみることができるしくみを確立させている．治療に介入すると疾病構造が変わり，普遍性が失われてしまうのでこの仕組みを維持することが重要である．IVこれまでの研究成果現在，眼底疾患を中心としたおもな眼科疾患についての時代的推移や現状を解析し，発症にかかわる危険因子についての分析を行っている．具体的には糖尿病網膜症，加齢黄斑変性，網膜静脈閉塞症，緑内障，近視などの疾患を中心に有病率や発症率の時代的変化，危険因子や防御因子の解析を行っている．これらの最新の知見の中から，現在も失明原因の主原因である糖尿病網膜症と今後高齢者の失明や視覚障害の主原因になると予想される加齢黄斑変性の有病率の時代的変化について，久山町での追跡調査の最新の結果を以下に述べる．1.糖尿病網膜症有病率の変遷これまでわが国においては糖尿病網膜症の疫学研究，とくに住民を対象としたpopulation-basedstudyはあまり行われていない．実際の網膜症の患者数を把握するため1998年に40歳以上の久山町全住民を対象に網膜症の有病率の調査を開始し，網膜症の有病率は糖尿病患者の16.9％であることがわかった1）（図3）．さらに9年後の2007年に行った調査では網膜症の有病率は糖尿病患者の15.0％であり，患者数はあまり変化していなかった（図4）．しかし，さらに5年後の2012年に行った調査では網膜症の有病率は糖尿病患者の10.3％であり（図5），網膜症患者が時代的に減少傾向にあることがわかった．これらの頻度を網膜症の病型別に1998年と2007年，2012年で比較してみると，この14年間で増殖型の網膜症が減少し，前増殖型や単純型の網膜症が増加しており，近年では網膜症の重症化が抑制されていることがわかった（図6）．このことは糖尿病患者への眼科受診の啓発による網膜症の早期発見，早期治療の促進や眼科治療技術向上による重症化の予防などによるものが大きく貢献していると考えられる．2.加齢黄斑変性の有病率1998年と2007年，2012年における久山町研究での加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）の有病率を比較すると，わが国におけるAMDの有病率の時代的変化がよくわかる．AMDの初期病変としてのドルーゼンは1998年，2007年，2012年で9.5％，12.6％，13.6％と増加し，同じく初期病変としてみられる網膜色素上皮異常も3.3％，4.8％，5.0％と14年間で有意に増加した（図7）．また，年齢階級別の推移をみると，初期病変ではとくに70歳以上で有病率が増加していた（図8）．一方，AMDのうち滲出型は1998年，2007年，2012年で0.7％，1.2％，1.5％と増加し，萎縮型は0.1％，0.1％，0.1％と不変であった（図7）．年齢階級別の推移をみると，初期病変と同様にAMDでもとくに70歳以上で有病率が増加していた（図9）．また，初期病変では有病率の男女差はみられなかったが，AMDでは，女性の有病率の増加は小さいのに対して，男性の有病率の著しい増加がみられた（図10）．わが国のAMDの有病率を欧米のpopulation-basedstudyによる結果と比較してみると，日本人では白人より少なく黒人より多い2～4）．これは眼内の色素や遺伝的因子，環境的要因などが関係しているのではないかと考えられている．また，欧米においては加齢黄斑変性の有病率および発症率は女性に多いと報告しているものが多く，一方，男性のほうが女性より有意に有病率が高いということはわが国の特徴である．これらの性差の原因は明らかではないが，とくに日本人において男性の有病率が非常に高いことは，高齢者における男性の喫煙者割合が高いことが影響していると考えられる．おわりにわが国においては地域一般住民を対象とした長期追跡研究のデータが少なく，欧米のデータを参考とすることはできるが，欧米での研究を参考とするには人種や生活習慣が異なる．効率的な発症予防，進展予測のためにもこのような大規模住民研究を継続していくことが必須であり，さらなる追跡調査が望まれる．文献1）MiyazakiM,KuboM,KiyoharaYetal：ComparisonofdiagnosticmethodsfordiabetesmellitusbasedonprevalenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisayamaStudy.Diabetologia47：1411-1415,20042）MitchellP,SmithW,AtteboKetal：PrevalenceofagerelatedmaculopathyinAustralia.TheBlueMountainsEyeStudy.Ophthalmology102：1450-1460,19953）VingerlingJR,DielemansI,HofmanAetal：Theprevalenceofage-relatedmaculopathyintheRotterdamStudy.Ophthalmology102：205-210,19954）SchachatAP,HymanL,LeskeMCetal：Featuresofage-relatedmaculardegenerationinablackpopulation.TheBarbadosEyeStudyGroup.ArchOphthalmol113：728-735,1995図1久山町と人口推移＊MihoYasuda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野，倉員眼科医院〔別刷請求先〕安田美穂：〒812-8582福岡県福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野，〒825-0018福岡県田川市番田町1-39倉員眼科医院0910-1810/16/\100/頁/JCOPY図2久山町と全国の年齢階級別人口構成の比較1248あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（6）図3久山町の糖尿病網膜症の有病率（1998年）図4久山町の糖尿病網膜症の有病率（2007年）図5久山町の糖尿病網膜症の有病率（2012年）図6久山町における糖尿病網膜症の有病率の推移（1998年，2007年，2012年）（7）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161249図7久山町における加齢黄斑変性の有病率の推移（1998年，2007年，2012年）図8久山町における初期病変の年齢階級別有病率の推移図9久山町における加齢黄斑変性の年齢階級別有病率の推移（7）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161250あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（8）図10久山町における加齢黄斑変性の年齢階級別有病率の推移（9）あたらしい眼科Vol.33，No.9，20161251

●序説あたらしい眼科33（9）：1243?1246，2016眼科疫学研究の意義と将来SignificanceandFutureofEpidemiologyinOphthalmology坂本泰二＊石橋達朗＊＊疫学とは疫学（epidemiology）とは，epi＝広範な，demos＝人間の，logos＝学問という言葉の通り，人間集団におけるあらゆる因果関係を確認する学問である．狭義には，疾病の発生や健康に関する研究に限られていた．しかし，疫学研究が社会に及ぼす影響の広さと深さが認識されるようになり，最近は人間の疾病に関するものは，経済学，工学，理学などから医療政策決定までを含む広範な領域を疫学に含めることが多い1,2）．とくに，患者中心の医療解析法の決定（patient-centeredoutcomesresearch）という概念が出現したことを受けて，今後の疫学研究の重要性は一層増すだけでなく，その内容も変化してゆくと思われる3）．疫学の起源と役割ご存知の読者も多いであろうが，疫学という学問は，ロンドン市で多発したコレラの防疫に成功したJohnSnowの研究にその起源が求められる．1830年代に，ロンドンではコレラが猛威を振るい治療手段が限られていたため状況は猖獗をきわめた．当時，コレラは空気感染すると考えられていたが，患者の発生分布が空気感染では説明できないことに着目したSnowは，ロンドンのブロード街にて患者発生状況の調査を行った．その結果，ある井戸が汚染源であると推測し，多くの事例について調査を行い，「汚染された井戸水を飲んでいる人とコレラの発生は関連がある」と結論づけた．この結論に従い，問題の井戸を使用禁止にした結果，流行の蔓延を防ぐことができた．これは，RobertCochがコレラ菌を発見する30年も前である．伝染病以外にも，疫学研究は疾患の原因特定にきわめて有効であった．たとえば，日本における疫学研究の金字塔といわれるものが，脚気の原因を特定した研究である．1900年代初頭，日本海軍では，脚気が軍事活動に支障をきたすほど多発していた．ドイツでは脚気は伝染病と考えられていたため，ドイツ陸軍を範とする日本陸軍は感染予防対策しか採らなかったが，高木兼寛が中心となり観察および実験疫学研究を行った結果，白米食が脚気の発生に関係が深いことを見いだした．そして，麦を主食とすることで脚気の発生を大幅に減少させることに成功した．これもビタミンB1の発見の30年以上前である．医学の目的が，人々の健康の回復とその維持であることを考えると，疫学とはまさにその目的をかなえることができる学問・研究分野であるといえる．このように，疫学研究は，従来から疾患予防，治療の発展に大きな役割を担ってきていたが，最近この領域はとくに注目されている．疫学がますます重要になっている理由その理由のひとつに，インターネットによって，遺伝子などの精緻な個体情報のデータを収集し，集まった大規模なデータを処理することが可能になり，従来は不可知であった疾患関連因子の発見が容易になったことがあげられる．医学の発展の上で，決定的に重要な役割を果たした研究方法をまとめると表1のようになる．現在，医学の核心的価値と考えられている「エビデンス」という概念もさほど古いものではない．そのエビデンスを得るために最適な方法がランダム化比較試験であるされているが，そのことが広く認識されたのも1990年代からである．しかし，この考え方も変化してきている．たとえば，現在はランダム化比較試験を網羅したメタ解析がもっとも強いエビデンスを示すとされているが，実際のランダム化比較試験の施行状況とその結果の関係を調べた結果，大きな問題が指摘されはじめている．ランダム化比較試験は数多く行われているが，その結果が論文として発表されるものは限られる．これは何も研究者がさぼっているのではない．ポジティブな結果が出ない試験結果は論文化されにくいのである．たとえば，Aという治療法について，3つのランダム化比較試験が別々に行われて，1つの試験がポジティブに出て，2つの試験がネガティブに出た場合，ネガティブに出た試験は論文にならずに，ポジティブ試験のみが発表されることになる．そのような試験結果を網羅的に解析したメタ解析が，果たして治療Aの効果を本当に示しているかは大いに疑問であるからである．また，グローバリゼーションが拡大した結果，近代科学・経済学の基礎理念である「資源は無限である」という考え方が壊れ，限られた医療資源を最大限有効活用することが避けられず，そのためには疫学的アプローチが必須になったという事情もある．治療効果を科学的に検証するためには，ランダム化比較試験が最適の方法である．しかし，施行にはきわめて多額の資金が必要である．製薬企業は開発資金を回収する必要があるため，回収の見込みのない薬，たとえば患者数の少ない疾患や途上国を中心として広がっている疾患への薬剤開発が行われなくなってきている．ランダム化比較試験にかかる時間と経費は，医療資源が限られている現在，限界を超えつつある．そこで，疫学研究，なかでも多数のサンプル調査するほうが実態を把握するのに適していると考えられるようになってきた．とくに，ビッグデータを処理する方法が一般化されてくると，ランダム化比較試験の数十分の1の時間と経費で同程度の「エビデンス」が得られることがわかってきた．現在，世界中の企業や研究者が疫学研究に参入してきているのは，そのような理由である．さらに重要なのは，人工知能などの導入により，この領域は今後飛躍的に発展すると予想されていることである．折しも，世界最大手の眼科関連企業とグーグル社が共同事業を開始することが発表され，多くの資金と才能が疫学分野に投入されつつある．わが国の眼科でも，新たに多くの疫学研究が始まっており，この分野の発展に大きな貢献をすることが期待される．Patient?CenteredOutcomesResearchという新しいコンセプト米国では2012年にPatient-CenteredOutcomesResearchInstitute（PCORI）が，患者を中心に考える医療研究の方法について公式見解を示した．これはもっとも新しい医療の考え方である．ランダム化比較試験，ベイジアン統計など，過去20年間に疫学・医学研究の方法論は大きな進歩が見られた．以前は，医学のエビデンスに関して，純粋に科学的側面から方法論が議論されてきた．しかし，本当にそれだけで良いのであろうか．最近の統計学，解析学の進歩は著しいものがあるが，複雑になりすぎている．そのため，最新の方法による解析結果は，一般の臨床家や患者を助けるのではなく，むしろ混乱を助長している．また，科学的合理性は重要であるが，疫学や医学研究が社会に与える大きさを考えると，研究内容，研究方法を医学者あるいは統計学者だけで決定することに対する批判も起きてきている．医療費のコストは世界中で上昇している．一方，薬物を開発，販売する側からも意見はあるはずである．そこで，患者，医師，研究者，製薬関係者，政策決定者などが集まり，その意見が集約された医学研究法こそが，真に患者のためになる．これがPCORIのコンセプトである．もちろん，政策決定者や製薬業界関係者，あるいは逆に患者が研究法の策定に参加することへの批判もある．しかし，新しいコンセプトであり，従来の疫学研究法が適切であったかが議論されており，今後の疫学研究に影響を及ぼすことは避けられない3）．世界の眼科疫学研究前述のように，疫学研究は疾患理解の最初のステップであるために，世界中で疫学研究が行われてきた．FraminghamEyeStudyは1948年から米国で行われてきた循環器関連のpopulation-basedの疫学研究であるが，1970年代から眼科疾患についても調査が開始され，多くの成果が発表されている．FraminghamEyeStudyは現在の眼科疫学研究の端緒となるものであったが，疾患の進展率，危険因子の解析は十分になされていなかった．そこで，1980年代後半にBeaverDamEyeStudyがウィスコンシン大学で開始された5）．この研究の先進的な点は，対象を長期間追跡することで，多くの疾患の発症危険因子，進展率などを明らかにしたことである．これが，現在の臨床研究設計の基礎データになっていることや，その後も200を超える論文が報告され続けていることを考えると，現代眼科医療にもっともインパクトを及ぼした研究の一つといっても過言ではない．その他，RotterdamEyeStudy，LosAngelesLatinoEyeStudy，SingaporeMalayEyeStudy，ReykjavikEyeStudyなどの多くの疫学研究が世界中で行われている5）．とくに重要なことは，中国，台湾，香港などでは，それらを凌駕するような意欲的な疫学研究がスタートしている点である．疫学研究は，最初は地味であるが，結果が出始めてからのインパクトが大きいことが特徴でもある．わが国の眼科疫学研究わが国でも，諸外国と同様に眼科疫学研究が活発に行われており，今回の特集ではその一部を紹介する．久山町研究は九州大学で50年以上前から行われている前向きコホート疫学研究であり，わが国の成人性眼疾患の有病率のみならず進展率，危険因子など多くの点を明らかにした．この現状を九州大学の安田美穂先生が述べる．舟形町研究は，1979年に山形県舟形町で始まった糖尿病疫学研究である．2000年から眼科検診が開始され，糖尿病のみならず，心血管因子と眼疾患の関係，メタボリックシンドロームと網膜所見など，多くの重要な発見があった．そのことを山形大学の難波広幸先生，川崎良先生，山下英俊先生が解説する．いずれも長期にわたるpopulation-based研究であり，世界に誇るべき研究である．検討内容が重なる部分もあるが，疫学研究では異なるpopulation同士を比較することにより，問題点がより鮮明になることが多いので，その点に注意して参照していただきたい．一方，一つのpopulation-based研究では検出力が十分でないので，いくつかの研究の統合解析する方法も最近重要になりつつある．そのことを，糖尿病網膜症を例にとって慶応義塾大学の佐々木真理子先生が解説する．久山町研究や舟形町研究も含まれているので，統合解析の意味がより深く理解できるであろう．多くの眼科疾患が克服されつつあるなかで，近視はこれからきわめて重要な研究領域になる．近視は環境と遺伝が相互に働き長期にわたって変化してゆく性質のものであり，疫学的アプローチは必須である．この点について，東京医科歯科大学の横井多恵先生，大野京子先生が解説する．加齢黄斑変性は，疾患の同定，予防，治療などまさに現代疫学のすべてを使って解明された代表的疾患である．その歴史的経緯と，今後の在り方を東京大学の小畑亮先生，柳靖雄先生が解説する．とくにゲノム疫学により，AMDの病態解明がどのように進んでいるかについては，多くの医師が知るべきである．緑内障の疫学研究は日本の多治見スタディが，世界的にも有名である．そして，それに終わらず緑内障学会が中心となり，現在も多くの疫学研究が進んでいる．わが国の眼科が世界をリードしている数少ない領域である．その点について秋田大学の藤原康太先生が紹介する．最後に，狭義の疫学研究とは異なるが，日本網膜硝子体学会が主導する網膜?離登録システムについて，鹿児島大学の山切啓太先生が解説する．前向き介入試験はますます困難になりつつあり，今後は症例登録研究が臨床研究の主流になる．その最初の試みについてわかりやすく解説する．ここに紹介した研究以外にも，世界的に注目を集めている日本の優れた眼科疫学研究は多数あるが，誌面の都合上今回は取り上げられなかったことをお詫びしたい．しかし，多くの読者にとって，本特集が眼科疫学研究の重要性とその未来についての理解あるいは関心を高める一助になれば幸甚である．文献1）平塚善宗，山下英俊：眼科における疫学研究の重要性と課題．あたらしい眼科28：1-3,20112）AyanianJZ,VanderWeesPJ：TacklingrisinghealthcarecostsinMassachusetts.NEnglJMed367：790-793,20123）GabrielSE,NormandSL：Gettingthemethodsright–thefoundationofpatient-centeredoutcomesresearch.NEnglJMed367：787-790,20124）LeibowitzHM,KruegerDE,MaunderLRetal：TheFraminghamEyeStudymonograph：Anophthalmologicalandepidemiologicalstudyofcataract,glaucoma,diabeticretinopathy,maculardegeneration,andvisualacuityinageneralpopulationof2631adults,1973-1975.SurvOphthalmol24（Suppl）：335-610,19805）KleinR,KleinBE,LintonKL：Prevalenceofage-relatedmaculopathy.TheBeaverDamEyeStudy.Ophthalmology99：933-943,19926）川崎良：世界の眼科疫学研究．あたらしい眼科28：41-47,2011＊TaijiSakamoto：鹿児島大学大学院眼科学＊＊TatsuroIshibashi：九州大学病院病院長0910-1810/16/\100/頁/JCOPY表1臨床研究に大きな影響を及ぼした疫学的・統計学的解析方法とそれが報告された年代年代事象や方法1940年代初の大規模ランダム化比較試験1950年代ケースコントロール試験カプラン・マイヤー法1960年代臨床試験モニタリングの概念の確立1970年代コックス比例ハザードモデルメタ解析1980年代Propensityscore（傾向スコア）医療効果とコスト分析法1990年代エビデンスに基づく医療ベイジアン統計のためのマルコフ連鎖モンテカルロ法電子カルテによる情報集積2000年代臨床研究登録の義務付け2010年代Patient-centeredoutcomesresearch（2）（3）あたらしい眼科Vol.33，No.9，201612451246あたらしい眼科Vol.33，No.9，2016（4）

《原著》あたらしい眼科33（8）：1222?1225，2016cペルーシド角膜変性に対してトーリック眼内レンズを挿入し乱視の軽減を得た1例佐藤陽平＊1徳岡覚＊1林麻衣子＊1丸山耕一＊2田尻健介＊3清水一弘＊3池田恒彦＊3＊1北摂総合病院眼科＊2視生会丸山眼科医院＊3大阪医科大学眼科学教室ACaseofReducedAstigmatismafterToricIntraocularLensImplantationtoTreatPellucidMarginalCornealDegenerationYoheiSato1）,SatoruTokuoka1）,MaikoHayashi1）,KouichiMaruyama2）,KensukeTajiri3）,KazuhiroShimizu3）andTsunehikoIkeda3）1）DepartmentofOphthalmology,HokusetsuGeneralHospital,2）MaruyamaOphthalmologicalClinic,3）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege背景：ペルーシド角膜変性に対してトーリック眼内レンズ（IOL）を挿入し，術後乱視が軽減し，良好な視力を得た1例を報告する．症例：59歳，男性．初診時，視力は左眼0.02（0.05×sph?1.0（cyl?4.0DAx100°）と高度の乱視を認め，後?下白内障を認めた．ビデオケラトグラフィーでは，両眼に角膜下方に三日月状の急峻化を認め，ペルーシド角膜変性と考えられた．トーリックIOLを挿入することで乱視の軽減が期待できると考え，左眼超音波乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術を施行した．眼球へ3時9時マーク法でマーキングし，トーリックIOLをマーキング通りに?内固定し手術を終了した．術後視力は左眼0.15（1.0×sph?0.75D（cyl?2.0DAx105°）と視力と乱視の改善を認めた．考按：本症例はペルーシド角膜変性のパターンを示していたが，角膜下方の菲薄化，突出が軽度であり，倒乱視成分をトーリックIOLで軽減できたと考えた．角膜不正乱視を伴う症例でも適応を慎重に検討し，トーリックIOLを挿入し乱視を軽減できる可能性があると思われた．Background：Wereportacaseinwhichimplantationofatoricintraocularlens（IOL）totreatpellucidcornealmarginaldegenerationresultedinreducedpostoperativeastigmatismandgoodvisualacuity（VA）.Case：Thisstudyinvolveda59-year-oldmaleinwhominitialexaminationatourdepartmentrevealedthatVAinhislefteyehaddecreasedto0.02diopters（D）（0.05×S?1.0（C?4.0DAx100°）duetoahighdegreeofastigmatismandposteriorsubcapsularcataract.Theresultsofvideokeratographyexaminationindicatedcrescent-shapedsteepeninginthelowerpartofthecorneainbotheyes,resultinginthediagnosisofpellucidmarginalcornealdegeneration（PMCD）.Toreducetheastigmatisminthelefteye,weperformedphacoemulsificationaspirationandtoricIOLimplantation.Onthebasisofcornealsurfacemarkingviathe“3-o’clock-9-o’clockmethod,”thetoricIOLwasinsertedintothecapsularbag.WeobservedthatthepostoperativeVAofthelefteyewas0.15D（1.0×S?0.75D（C?2.0DAx105°）andthatVAandastigmatismhadimproved.Conclusion：AlthoughthispatientshowedthecharacteristicpatternofPMCD,withmoderatethinningandprojectionofthelowerpartofthecornea,wetheorizethatthetoricIOLimplantationreducedtheagainst-the-ruleastigmatismcomponent.Evenincaseswithirregularastigmatism,itmaybepossibletoreduceastigmatismviatoricIOLimplantationaftercarefullyconsideringindications.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（8）：1222?1225,2016〕Keywords：ペルーシド角膜変性，トーリック眼内レンズ，角膜不正乱視．pellucidcornealmarginaldegeneration,toricintraocularlens,astigmatism.はじめに2009年に乱視矯正を目的としたトーリック眼内レンズ（intraocularlens：IOL）の登場により乱視眼であっても白内障手術後良好な視力を期待できるようになった．しかしその適応はおもに正乱視であり，不正乱視に対する適応は慎重に検討する必要があるとされている．今回筆者らはペルーシド角膜変性に対してトーリックIOLを挿入し，術後乱視が軽減し良好な視力を得た1例を経験したので報告する．I症例患者：59歳，男性．主訴：左眼視力低下．既往歴：脳梗塞（56歳），コンタクトレンズ使用歴なし．現病歴：平成22年10月頃より左眼の視力低下を自覚し，近医受診．後?下白内障を認め，手術目的に11月20日当科紹介受診となった．初診時眼科所見：視力は右眼0.03（0.7p×cyl?6.0DAx90°），左眼0.02（0.06×sph?1.0D（cyl?4.0DAx100°）と両眼に高度の乱視を認めた．ケラトメータ値は右眼K142.0K248.0Ax169°，左眼K143.0K247.0Ax10°，眼圧は右眼13mmHg，左眼13mmHgであった．細隙灯顕微鏡にて，左眼に後?下白内障を認め（図1），軽度の下方角膜周辺部の菲薄化を認めた．眼底に著変は認めなかった．眼軸長はAモードにて測定し，右眼23.86mm，左眼23.79mm，角膜内皮細胞は右眼2,510/mm2，左眼2,624/mm2であった．術前検査：ビデオケラトグラフィーによるカラーコードマップ（図2a）では，両眼に角膜中央に縦に寒色の蝶ネクタイ，下方周辺部に三日月状の急峻化を認め，ペルーシド角膜変性と考えられた．2年前の受診時に撮影したカラーコードマップ（図2b）と比較しても不正乱視は進行を認めなかった．本症例では角膜不正乱視があるが，2年間不正乱視の進行はなく，角膜下方の菲薄化が比較的軽度であり倒乱視に近い状態であったため，トーリックIOLを挿入することで乱視の軽減が期待できると考えた．レンズパワーは自覚屈折値，ケラトメータ値，眼軸長をもとに算出した．Web上のトーリックカリキュレーターを用いて，眼内レンズの固定位置を9°と決定した（図3）．治療経過：平成22年12月17日左眼超音波乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術を施行した．眼球へのマーキングは基準点マーカーを用い，3時9時マーク法1）で行った．切開位置は20°，耳側より経結膜強角膜一面切開で施行した．トーリックIOL（SN6AT5,＋21.0D）をマーキングどおりに?内固定し手術を終了した（図4）．術後経過：術後視力は0.15（1.0×sph?0.75D（C-2.0DAx105°），ケラトメータ値K143.25K246.75Ax8°，レフ値sph：0.00cyl面?2.0であり自覚的検査，他覚的検査ともに乱視の改善を認めた．術前，術後を比較すると，自覚屈折，裸眼視力，矯正視力のいずれも改善していた（表1）．II考按トーリックIOLは，白内障手術の適応患者に対して，乱視矯正によってより良好な視力が望める場合に使用するとされている．乱視の種類は直乱視，倒乱視，斜乱視であっても適応とされているが，円錐角膜，翼状片，角膜移植後などは角膜不正乱視を伴っていることが多いため適応は慎重にすべきとされている2,3）．ペルーシド角膜変性は，下方周辺角膜が非炎症性に菲薄化し，突出することにより角膜形状異常が生じる疾患である．女性より男性に多く，片眼性も両眼性もある．原因は不明だが，円錐角膜などの合併例，円錐角膜の家族歴などから，円錐角膜の類縁疾患と考えられている4?8）．典型例では細隙灯顕微鏡にて下方角膜周辺部に水平に細長い帯状の菲薄部が存在し，菲薄部と角膜中央の間に角膜がもっとも突出する部位を認め，突出部が視軸の下方にあることから高度の倒乱視傾向を示す．フォトケラトスコープでは，中央のリングは卵型の不正倒乱視を示し，ビデオケラトグラフィーによるカラーコードマップでは角膜中央に縦に寒色の蝶ネクタイ状，下方に三日月状の急峻化を認める4,5）．治療はおもに対症療法であり，軽症例では角膜不正乱視に対してハードコンタクトレンズを処方する．重症例では角膜移植が必要となるが，病変部が偏心しているため円錐角膜より手術の難易度が高いとされている5）．角膜菲薄化疾患であり，laserinsitukeratomileusis（LASIK）は，術後角膜拡張症の発症リスクが高く，禁忌とされている．最近では角膜クロスリンキングの有用性が報告されている6,8,9）．近年，海外では，ペルーシド角膜変性や円錐角膜に対してトーリックIOLを挿入した症例も報告されている10?12）．またわが国では，有水晶体トーリック眼内レンズ（PhakicTORICIOL）を挿入し良好な視力を得た症例も報告されている13,14）．本症例は，術前のカラーコードマップで，ペルーシド角膜変性のパターンを示していたが，角膜下方周辺部の菲薄化，突出が比較的軽度であり，倒乱視成分をトーリックIOLで矯正することで，より乱視が軽減し，より良好な視力が得られたと考えられた．ただし，本症例は59歳であり，ペルーシド角膜変性の進行の恐れが少なく，また2年間角膜不正乱視の進行が認められないことを確認しているが，より若年の症例で角膜不正乱視が進行する可能性がある場合は，トーリックIOLの適応には慎重であるべきと思われる．本症例手術施行時に使用できたトーリックIOLはアクリソフRIQTORIC（SN6AT3?SN6AT5）のみで円柱度数が角膜平面換算で最大2.06D（SN6AT5）であったが，現在はより乱視矯正効果の高い度数の強いモデル（SN6AT6?SN6AT9：2.50D?4.0D）が使用可能であり，本症例のように不正乱視があっても正乱視成分の矯正が期待できる症例では，さらに乱視が軽減できる可能性があると思われる．角膜不正乱視がある症例であっても術前にビデオケラトグラフィーを施行し，慎重に適応を検討したうえで，本症例のように，トーリックIOLで乱視の軽減を得，より良好な視力を獲得することができる可能性があると思われた．文献1）鳥居秀成，根岸一乃：さまざまな軸マーキング法と手術手技．眼科手術24：277-285,20112）小川智一郎，柴琢也：現在使用可能なトーリック眼内レンズの仕組み，適応．眼科手術24：272-276,20113）ビッセン宮島弘子：トーリック眼内レンズ．南山堂，20104）津村朋子，前田直之，渡辺仁ほか：ペルーシド角膜変性症の臨床所見の特徴．眼紀49：922-925,19985）真鍋禮三，木下茂，大橋裕一ほか：角膜クリニック第2版，医学書院，20036）許斐健二，島﨑潤：円錐角膜疾患総論．あたらしい眼科27：419-425,20107）SridharMS,MaheshS,BansalAKetal：Pellucidmarginalcornealdegeneration.Ophthalmology111：1102-1107,20048）JinabhaiA,RadhakrishnanH,O’DonnellC：Pellucidcornealmarginaldegeneration：Areview.ContLensAnteriorEye34：56-63,20119）SpadeaL：CornealcollagencrosslinkingwithriboflavinandUVAirradiationinpellucidmarginaldegeneration.JRefractSurg26：375-377,201010）JaimesM,Xacur-GarciaF,Alvarez-MelloniDetal：Refractivelensexchangewithtoricintraocularlensesinkeratoconus.JRefractSurg27：658-664,201111）LuckJ：Customizedultra-high-powertoricintraocularlensimplantationforpellucidmarginaldegenerationandcataract.JCataractRefractSurg36：1235-1238,201012）KamiyaK,ShimizuK,HikitaFetal：Posteriorchambertoricphakicintraocularlensimplantationforhighmyopicastigmatismineyeswithpellucidmarginaldegeneration.JCataractRefractSurg36：164-166,201013）中村友昭：特殊例へのPhakicIOLの応用．IOL＆RS22：312-316,200814）神谷和孝：特殊症例への応用．IOL＆RS24：29-33,2010〔別刷請求先〕佐藤陽平：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：YoheiSato,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-cho,TakatsukiCity,Osaka569-8686,JAPAN（141）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161223図1細隙灯顕微鏡所見左眼に後?下白内障を認める．図2ビデオケラトグラフィーによるカラーコードマップa：平成22年11月20日，b：平成20年1月24日．約2年経過しても不正乱視の進行は認めていない．図3本症例のトーリックカリキュレーターの出力結果図4術翌日の前眼部写真軽度の角膜下方の菲薄化を認める．表1術前後の自覚屈折，裸眼視力，矯正視力，ケラトメータ値の比較1224あたらしい眼科Vol.33，No.8，2016（142）143）あたらしい眼科Vol.33，No.8，20161225