特集●臨床において必要なサプリメントの知識あたらしい眼科29(8):1057.1062,2012特集●臨床において必要なサプリメントの知識あたらしい眼科29(8):1057.1062,2012医科向けのサプリメント:ルテインDietarySupplementforMedicalDoctors:Lutein尾花明*Iルテインはカロテノイドの一種で,黄斑色素の成分である黄斑,すなわち中心窩を中心とした直径1.5.2.0mmの範囲には黄斑色素が存在する.黄斑色素の成分は,ルテイン〔(3R,3¢R,6¢R)-lutein〕と,ゼアキサンチン-zeaxanthin〕,メソゼアキサンチン〔(3R,R)¢3,R3〔(3¢S-meso)-zeaxanthin〕の3種のカロテノイドである(図1).自然界には約650種類のカロテノイドがあり,C40H56を基本構造とする.このうち,炭素と水素のみからなるものがカロテン,それ以外の元素を含むものがキサントフィルである.ルテイン,ゼアキサンチンはシクロヘキセン環に水酸基をもつキサントフィルである.ルテインとゼアキサンチンはシクロヘキセン環の二重結合の位置が異なり,共役二重結合数はルテインが10個,ゼアキサンチンは11個である.ゼアキサンチンのもう一つの立体異性体である(3S,3¢S)-zeaxanthinは網膜には存在しない.IIルテインサプリメントは加齢黄斑変性の予防に期待される黄斑色素やルテイン摂取量と加齢黄斑変性(AMD)の関係は,古くから検討されてきた.1.黄斑色素と加齢黄斑変性Boneら1)は,摘出眼球の中心窩から3mm以内のル5¢OH4¢3¢71115H2¢613¢9¢1¢2196¢1315¢11¢7¢345ルテインHO(3R,3¢R,6¢R)-b,e-カロテン-3,3¢-diolOHゼアキサンチンHO(3R,3¢R)-b,b-カロテン-3,3¢-diolOHHOメソゼアキサンチン(3R,3¢S)-b,b-カロテン-3,3¢-diolOHHO(3S,3¢S)-ゼアキサンチン(3R,3¢S)-b,b-カロテン-3,3¢-diol図1ルテインとゼアキサンチンの構造式ゼアキサンチンには3つの立体異性体があり,そのうちの2つが黄斑にある.テイン・ゼアキサンチン量を調べ,AMD眼は健常眼の63%であると報告した.また,Beattyら2)は,heterochromaticflickerphotometryを使って黄斑色素光学密度を測定し,AMD僚眼の非発症眼の色素密度が健常者より低いことを報告した.Bernsteinら3)は,共鳴ラマン分光装置でAMD眼の色素密度を測定し,AMD眼は健常眼より低値であると報告した(図2).筆者ら4)も同様の共鳴ラマン分光装置で,日本人AMD患者の色素密*AkiraObana:聖隷浜松病院眼科/浜松医科大学メディカルフォトニクス研究センター〔別刷請求先〕尾花明:〒430-8558浜松市中区住吉2-12-12聖隷浜松病院眼科0910-1810/12/\100/頁/JCOPY(31)1057800Counts0100200300400500600700正常AMDAMDルテイン図2共鳴ラマン分光法で測定した黄斑色素密度加齢黄斑変性は正常眼より色素密度が32%少ない.ルテインサプリメントを4mg/日の摂取した群は,加齢黄斑変性より色素密度が高い.(文献3より改変)度が同年齢健常者より低値であることと,AMD僚眼の非発症眼の色素密度も発症眼と同程度に低値であることを報告した.黄斑色素の低値はAMDの進行原因か,病気の結果かは断言できないが,筆者らは黄斑色素の少ない個体が病気の進行をきたしやすいのではないかと推測している.2.ルテイン,ゼアキサンチン摂取と加齢黄斑変性食事アンケートからルテイン,ゼアキサンチン摂取量を求めた疫学調査では,低摂取群は高摂取群より発症危険率が高いとされる.Age-RelatedEyeDiseaseStudy(AREDS)の調査5)では,ルテインおよびゼアキサンチン最高摂取群(中央値3.5mg/日)と最小摂取群(同0.7mg/日)で比較すると,高摂取群は滲出型AMDのオッズ比が0.65,萎縮型AMDのオッズ比が0.45としている.3.予防効果の証明は未解決AREDS6)は,抗酸化ビタミン(ビタミンE,ビタミンC,b-カロテン)と亜鉛,銅がAMD予防に有効なことを証明した.しかし,ビタミンEとb-カロテンの効果を否定する報告7)もある.ルテインやゼアキサンチン低摂取では黄斑色素が低値となり,AMDを発症しやすい,との仮説が成り立つが,予防効果の証明は十分ではない(表1).ルテインとゼアキサンチンサプリメント摂取が,本当にAMD発症率を低下させるかどうかは,現在米国で行われているAREDS2(2.AREDSサプリメント参照)の結果を待たねばならない.IIIルテインサプリメントの奏効機序1.ルテイン,ゼアキサンチンの吸収と眼内集積経路両者は食事から摂取される.ただし,メソゼアキサンチンは自然の食品中には存在せず,網膜内でおもにルテ表1栄養学的アプローチによる加齢黄斑変性の予防CategoryStudyRecommendationStrengthofevidenceRatingofrecommendationAREDSformulaAREDS5)RegularintakemayreduceriskofneovascularAMDIBLutein/ZeaxanthinAREDS2Notyetavailablen/an/aCAREDS8)NodifferenceIICPOLA9)HigherluteinandzeaxanthinreducedriskofAMDIICGaleetal10)HigherluteinandzeaxanthinreducedriskofAMDIICLutein/Zeaxanthin/AstaxanthinCARMIS11)Lutein,zeaxanthin,astaxantinwithothernustientsreducedriskofAMDIBOmega-3AREDS2Notyetavailablen/an/aUSTS12)Higheromega-3intakereducedriskofAMDIICn/a:datanotavailable,AREDS:Age-RelatedEyeDiseaseStudy,AREDS2:Age-RelatedEyeDiseaseStudy2,CAREDS:CarotenoidsinAge-RelatedEyeDiseaseStudy,POLA:PathologiesOculairesLieesaI’AgeStudy,USTS:UnitedSatesTwinStudy.Strengthofevidenceandratingofrecommendationratedaccordingtomethoddescribedpreviously.[Ophthalmology107:9-10,2000](文献13より改変)1058あたらしい眼科Vol.29,No.8,2012(32)内網状層外網状層(Henle線維層)錐体外節網膜色素上皮脈絡膜毛細血管特異的結合蛋白視細胞のレチノイド受容体:IRBPRPEのHDL受容体:SR-B1図3ルテインの網膜内への取り込み経路脈絡膜毛細血管から,HDL受容体を介して網膜色素上皮細胞に取り込まれた後,レチノイド受容体を介して視細胞外節から視細胞内に入り,ルテインおよびゼアキサンチンのそれぞれの特異的結合蛋白と結合し,軸索突起に集積する.インから変換されると考えられる14).ルテインにはエステル体とフリー体がある.経口摂取されたルテインエステルは膵液酵素で加水分解されて遊離ルテインになる.遊離ルテインは脂肪酸ミセルを形成して,小腸上皮細胞のscavengerreceptorclassBtype1(SR-B1)を介して吸収されると考えられている.脂溶性のルテインは,おもに高比重リポ蛋白(HDL)と結合して血中を輸送される.網膜への集積過程は,Bernsteinらのグループの研究15)でかなり判明してきた.脈絡膜毛細血管を流れるルテイン,ゼアキサンチンは,網膜色素上皮細胞(RPE)のSR-B1を介して取り込まれ,RPEからはinterphotoreceptorretinoidbindingprotein(IRBP)を介して視細胞に取り込まれると考えられる(図3).その後は,それぞれの特異的結合蛋白に結合する.ゼアキサンチンの結合蛋白はglutathioneS-transferaseP1(GSTP1)17)で,組織学的に黄斑の網膜外網状層であるHenle線維層に最も多く,内網状層にも分布する.ルテインの特異的結合蛋白は,steroidgenicacuteregulatorydomain(StARD)proteinスーパーファミリーの一種である.ルテイン,ゼアキサンチンは網膜全域の杆体外節にも存在する18).ただし,ルテイン,ゼアキサンチン,メソゼアキサンチンの割合は部位によって異なり,網膜周辺部ほどルテインの割合が高くなる.少量のルテインは毛様体,虹彩,水晶体にも存在する.(文献16より改変)フィルター効果活性酸素消去脂質の酸化防止図4黄斑色素の機能青色光を吸収するフィルター効果と抗酸化作用により,視細胞の青色光障害を抑制する.(文献16より改変)2.黄斑色素のはたらき黄斑色素はおもに2つの機序により,光による酸化ストレスから視細胞を防御する(図4).a.フィルター効果ルテインとゼアキサンチンは460nmに吸収ピークをもち,過剰な青色可視光を吸収する.青色可視光は視細胞に光障害をもたらす(bluelighthazard)ため,この障害を抑制する.b.抗酸化作用ルテイン・ゼアキサンチンは一重項酸素を還元する抗酸化作用をもつ.消去作用には,カロテノイド自身が酸化物になった後分解される化学反応と,活性酸素などの物理エネルギーを共役二重結合が吸収して熱(振動)エネルギーに変換する物理的消去がある.網膜色素上皮のリポフスチンは青色光励起で一重項酸素を発生するが,(33)あたらしい眼科Vol.29,No.8,20121059SurfacePolarheadgroupQuenchingreactiveoxygenspeciesSurfacePolarheadgroupQuenchingreactiveoxygenspecies図5細胞膜でのルテインとゼアキサンチンの配位ルテインは細胞膜表面に存在し,ゼアキサンチンは膜を貫通する形で存在する.これらが細胞表面で発生した一重項酸素やラジカルを消去すると考えられる.(ケミン提供図,文献19より改変):Zeaxanthin表2眼に関係するサプリメントの分類①ブルーベリー(アントシアニン)を主剤とした混合サプリメント②ブルーベリー(アントシアニン)とルテインを主剤としたサプリメント③ルテインを主剤としたサプリメント(単体または混合)④AREDS研究の成分に従ったサプリメント杆体外節の細胞膜内ルテイン,ゼアキサンチンが一重項酸素を消去していることが推測される(図5).IV国内のアイケアサプリメントの現況眼によいサプリメントとして国内販売されている製品は,表2のように分類できる.販売量は①>②>③>④の順と思われ,2011年国内のルテイン含有サプリメント販売額は約126億円とされる.①②③は通信販売が主である.④はおもに眼科医院,調剤薬局で販売されているが,販売量は他に比べて非常に少ない.エビデンスが確立されれば,眼科医には対象患者に正しい摂取指導をする必要が生じ,この販売形態が広まるものと予想する.実際,米国の調査では,6割以上の患者が医師の推薦を頼りにサプリメントを選定していた.Vルテイン,ゼアキサンチンサプリメント1.ルテインサプリメント天然植物由来製品は菊科のマリーゴールド花弁の抽出物である.中南米で栽培されるが,最近はインドや中国産が多い.抽出過程でゼアキサンチンを完全に分離できないので,通常,少量のゼアキサンチンを含む.国内で販売されるルテイン含有サプリメントは約2001060あたらしい眼科Vol.29,No.8,2012Watersoluble:Lutein表3ルテイン,ゼアキサンチン摂取を指導すべき症例摂取が望ましい対象者AREDS対象者①両眼の早期加齢黄斑症患者②片眼が加齢黄斑変性で,反対眼が早期加齢黄斑症摂取が望ましいかもしれない対象者滲出型および萎縮型加齢黄斑変性患者有用性未定の対象者①健常高齢者②健常若年者製品と推定される.使用されるルテイン原末はケミン社のFloraGloRが多い.これは,マリーゴールド由来の遊離体ルテインで,ルテイン10mg中に0.5mgのゼアキサンチンを含む.最近は,他の原料ルテインも販売されており,たとえば,KATRA社のXanmaxRは,ルテイン10mg中に2mgのゼアキサンチンを含み,AREDS2で採用されているのと同じ割合である.2.ゼアキサンチンサプリメント天然植物由来製品はパプリカ抽出物である.近年,ゼアキサンチンと他のサプリメントを組み合わせた製品が販売されだしたが,国内では,ゼアキサンチンの単体サプリメントは販売されていない.VIルテイン,ゼアキサンチン摂取を指導すべき症例AMD予防効果の科学的実証はまだ不十分であるが,少なくともAREDS5)の対象例には正しい情報を提供すべきである(表3).その他の患者や健常人に対する有効性は実証されていないので,あくまで患者本人の意思で(34)摂取を決めるべきである.1.AREDS対象例50歳以上の症例で,両眼に早期加齢黄斑症(中等度以上の軟性ドルーゼン,色素異常または中心窩外に地図状萎縮がある)を有する例,または,片眼が晩期加齢黄斑症(滲出型AMDまたは萎縮型AMD)で,反対眼が早期加齢黄斑症の症例.2.AMD患者早期加齢黄斑症や萎縮型AMDの症例でコントラスト感度などの視機能が改善したとの報告20,21)がある.滲出型AMDにおいて,抗VEGF(血管内皮増殖因子)剤治療との併用効果について,現在,臨床試験を施行しているが,結果はまだ得られていない.奏効機序から考えると,病気の進行を防ぐ効果があるかもしれない.3.健常高齢者健常高齢者が摂取することで,医学的利益を得るとの証拠はない.しかし,野菜摂取が少ない人,屋外作業で太陽光を多く受ける人,パソコンディスプレイなどを長時間見る人のように光による酸化ストレスを受けやすい人,喫煙者のように酸化ストレスにさらされやすい人には有益かもしれない.4.健常若年者将来のAMD発症が抑制できるか否かに関する研究は皆無である.ただ,わが国の若年者は,食事からのルテイン,ゼアキサンチン摂取量が非常に少ないとの報告がある.VIIルテインとゼアキサンチンの適切な摂取量1.ルテイン摂取量ルテインが経口摂取されてから眼内に蓄積するまでには,前述のごとく複数の受容体を介するため,それらの遺伝的差異によって,吸収,蓄積程度に個人差があるはずで,最適量は個人により異なると思われる.国内で販売されている製品の推奨量は,1.20mg/日と幅があるが,6.12mg/日を推奨する製品が多い.最(35)近の臨床試験の使用量は通常10mg/日である.2.ゼアキサンチン摂取量ゼアキサンチン単体の摂取量に関する研究は少なく,最適摂取量は不明である.ヒト血中濃度は,ルテイン:ゼアキサンチン比が約7:1である.AREDS2試験では,ルテイン10mg/日,ゼアキサンチン2mg/日を採用している.筆者らの健常者での検討22)では,ルテイン単独投与では黄斑色素密度の増加が得られたが,ゼアキサンチン単独投与では色素密度は増加しなかった.その原因はまだ特定できていない.文献1)BoneRA,LandrumJT,NayneSTetal:MacularpigmentindonnereyeswithandwithoutAMD:Acase-controlstudy.InvestOphthalmolVisSci42:235-240,20012)BeattyS,MurrayIJ,HensonDBetal:Macularpigmentandriskforage-relatedmaculardegenerationinsubjectsfromanorthernEuropeanpopulation.InvestOphthalmolVisSci42:439-446,20013)BernsteinPS,ZhaoD-Y,WintchSWetal:ResonanceRamanmeasurementofmacularcarotenoidsinnormalsubjectsandinage-relatedmaculardegenerationpatients.Ophthalmology109:1780-1787,20024)ObanaA,HiramitsuT,GohtoYetal:Macularcarotenoidlevelsofnormalsubjectsandage-relatedmaculopathypatientsinaJapanesepopulation.Ophthalmology115:147-157,20085)Age-RelatedEyeDiseaseStudyResearchGroup:TherelationshipofdietarycarotenoidandvitaminA,E,andCintakewithage-relatedmaculardegenerationinacase-controlstudy:AREDSreportNo.22.ArchOphthalmol125:1225-1232,20076)Age-RelatedEyeDiseaseStudyResearchGroup:Arandomized,placebo-controlled,clinicaltrialofhigh-dosesupplementationwithvitaminsCandE,betacarotene,andzinkforage-relatedmaculardegenerationandvisionloss.AREDSreportNo.8.ArchOphthalmol119:1417-1436,20017)EvansJR,HenshawKS:Antioxidantvitaminandmineralsupplementsforpreventingage-relatedmaculardegeneration(Review).CochraneDatabaseofSystematicReviews1:No.CD000253,20088)MoellerSM,ParekhN,TinkerLetal:AssociationsbetweenintermediateAMDandluteinandzeaxanthininthecarotenoidsinAMDstudy(CAREDS).Ancillarystudyofthewomen’shealthinitiative.ArchOphthalmolあたらしい眼科Vol.29,No.8,20121061124:1151-1162,20069)DelcourtC,CarriereI,Berberger-GateauPetal:PlasmaluteinandzeaxanthinandothercarotenoidsasmodificationriskfactorforAMDandcataract:thePOLAStudy.InvestOphthalmolVisSci47:2329-2335,200610)GaleCR,HallNF,PhillipsDIWetal:Luteinandzeaxanthinstatusandriskofage-relatedmaculardegneration.InvestOphthalmolVisSci44:2461-2465,200311)PiermarocchiS:CarotenoidsinAge-relatedMaculopathyItalianStudy(CARMIS):two-yearresultsofarandomizedstudy.EurJOphthalmol22:216-225,201112)SeddonJM,GeorgeS,RosnerB:Cigarettesmoking,fishconsumption,omega-3fattyacidintake,andassociationswithage-relatedmaculardegeneration:theUStwinstudyofage-relatedmaculardegeneration.ArchOphthalmol124:995-1001,200613)内藤裕二:カロテノイド.FunctionalFood18:346-354,201214)JohnsonEJ,NeuringerM,RussellRetal:Nutiritionalmanipulationofprimateretinas,III:Effectsofluteinorzeaxanthinsupplementationonadiposetissueandretinaofzanthophyll-freemonkeys.InvestOphthalmolVisSci46:692-702,200515)LiB,VachaliP,BernsteinPS:Humanocularcarotenoidbindingproteins.PhotochemPhotobiolSci9:1418-1425,201016)SnodderlyDM,AuranJD,DeloriFC:Themacularpigment.IISpatialdistributioninprimateretinas.InvestOphthalmolVisSci25:674-685,198417)BernsteinPS,KhachikF,CarvalhoLSetal:Identificationandquantificationofcarotenoidsandtheirmetabolitesinthetissuesofthehumaneye.ExpEyeRes72:215-223,200118)RappLM,MapleSS,ChoiJH:Luteinandzeaxanthinconcentrationsinrodoutersegmentmembranesfromperofovealandperipheralhumanretina.InvestOphthalmolVisSci41:1200-1209,200019)GabrielskaJ,GruszeckiWI:Zeaxanthin(dihydroxy-bcarotene)butnotb-carotenerigidifieslipidmembranes:a1H-NMRstudyofcarotenoid-eggphosphatidylcholineliposomes.BiochimBiophysActa1285:167-174,199620)RitcherSP,StilesW,StatkuteLetal:Double-masked,placebo-controlled,randomizedtrialofluteinandantioxidantsupplementationintheinterventionofatrophicage-relatedmaculardegeneration:theVeteransLASTstudy(LuteinAntioxidantSupplementationTrial).Optometry75:216-229,200421)RitcherSP,StilesW,Graham-HoffmanKetal:Randomized,double-blind,placebo-controlledstudyofzeaxanthinandvisualfunctioninpatientswithatrophicage-relatedmaculardegeneration.Thezeaxanthinandvisualfunctionstudy(ZVF)FDAIND#78,973.Optometry82:667-680,201122)TanitoM,ObanaA,GohtoYetal:MacularpigmentdensitychangesinJapanesesubjectssupplementedwithluteinorzeaxanthin:quantificationviaresonanceRamanspectrophotometryandautofluorescenceimaging.JpnJOphthalmol,2012Jun15[Epubaheadofprint]1062あたらしい眼科Vol.29,No.8,2012(36)