あたらしい眼科

特集●ぶどう膜炎の研究最前線2013あたらしい眼科30（3）：307.312，2013特集●ぶどう膜炎の研究最前線2013あたらしい眼科30（3）：307.312，2013急性網膜壊死AcuteRetinalNecrosis奥貫陽子＊後藤浩＊はじめに急性網膜壊死（acuteretinalnecrosis：ARN）の治療に抗ウイルス薬が使用されるようになって30年余りが経過した．この間，硝子体手術の技術は向上し，ウイルス検出技術の進歩によってより正確に眼内のウイルス感染が診断できるようになり，薬物療法も多くの検討がなされてきた．それに伴いARNの治療成績も年々向上していると期待したいところである．しかし，過去の治療成績を比較したいくつかの報告にあるように，ARNの予後はここ20.30年間あまり変化がないようでもある1,2）．世界的にもARNの治療はさらに改善の必要性があると認識されている証拠に，最近も各国から治療法に関するさまざまな研究報告がみられる．本稿では，ARNの基本的事項についてまとめるとともに，最近の研究報告を紹介する．I病因・疫学ARNはVZV（varicellazostervirus）またはHSV（herpessimplexvirus）の眼内局所感染によってひき起こされる網膜ぶどう膜炎である．自験例80例の検討では原因ウイルスとしてVZVが83.8％，HSVが16.3％検出されている3）．平均年齢はVZV-ARNでは50.4歳，HSV-ARNでは38.6歳であり，HSV-ARNはVZVARNより若い年齢層に発症していた3）．HSVよりVZVの検出頻度が高く，HSV-ARNの平均年齢が低い点は，他の報告でもほぼ共通している．HSV-ARNの原因は1型（HSV-1）と2型（HSV-2）に分けられるが，わが国ではHSV-ARNのほとんどがHSV-2によって生じている．ARNは非常にまれな疾患であるため，発症頻度の報告は数少ないが，わが国の大学病院を対象とした調査では，新患患者に占めるARNの割合は1.3.1.4％であり4,5），英国においては1年間にARNを発症する患者は160.200万人に1人と報告されている6）．II初発症状ARNの初発症状は充血（46.9％），霧視（40.7％）が多く，ついで視力低下（16.0％）や眼痛（11.1％）と続く3）．充血が初発症状の大きな割合を占め，ときに眼圧上昇をきたす症例もあるため前眼部疾患として加療が開始される症例も多く，注意を要する．さらに，病初期には眼窩蜂巣炎様所見7）や強膜炎様症状8）が顕著となって発症する非典型例があり，診断が困難な場合もある．ヘルペスウイルスは三叉神経節に潜伏感染するため，神経支配領域に一致した強膜や眼窩にも炎症をひき起こすことがその原因と考えられる．III眼所見病初期には豚脂様角膜後面沈着物を伴った虹彩毛様体炎（図1A）を生じ，まれにDescemet膜皺襞を伴うこともある（図1B）．やがて網膜周辺部に黄白色顆粒状病変が出現する（図2B）が，病初期の眼底所見は滲出斑が軽微で限局的であるため，無散瞳下での眼底観察では初＊YokoOkunuki&HiroshiGoto：東京医科大学眼科学教室〔別刷請求先〕奥貫陽子：〒160-0023東京都新宿区西新宿6-7-1東京医科大学眼科学教室0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（21）307AAB図1VZV.ARNの2例A：59歳，女性．軽度の前房炎症とともに，わずかに色素を含む角膜後面沈着物を認める．B：40歳，男性．Descemet膜皺襞を伴う前房炎症を認める．ABC期病変を見逃しやすい（図2A）．黄白色の滲出斑は急速に癒合，拡大し（図2C），典型例では眼底周辺部のほぼ全周に及ぶ濃厚な黄白色病巣となる（図3）．病巣の拡大に伴い硝子体混濁も増悪し，しばしば眼底の詳細な観察図2VZV.ARN（50歳，男性）初診翌日よりバラシクロビルとステロイド薬を全身投与した．A：初診時の眼底後極部．軽度の硝子体混濁，視神経乳頭発赤を認めるが，積極的にARNを疑う所見を認めない．B：初診時の眼底周辺部．黄白色顆粒状病変を認めるが，癒合傾向は明らかではない．矯正視力0.6．C：4日後の眼底．Bとほぼ同じ撮影部位．黄白色の壊死性病変が癒合拡大している．矯正視力0.8．が困難になる．網膜血管は閉塞性血管炎による出血の他，病期の進行に伴って著明に狭小化し，網膜動脈が白線化することもあり（図4），ウイルス感染による網膜障害と免疫反応に加えて，閉塞性血管炎による網膜循環障308あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（22）図3VZV.ARN（67歳，男性）眼底下方を中心に，円周性に癒合拡大した黄白色の壊死性病変を認める．硝子体混濁のために透見性が低下している．矯正視力0.3．害が視機能低下に拍車をかけていることになる．一般に抗ウイルス薬の投与を開始すると病巣の進展は緩やかになり，2週間程度で停止する．寛解期には壊死に至った網膜は萎縮巣となり硝子体の牽引も加わると多発裂孔を生じるようになる．そのため50.75％の症例で経過中に網膜.離を発症すると報告されており，自験例でも61.3％の症例で網膜.離を生じた3）．最終的に視力予後が不良となる原因としては，増殖硝子体網膜症と視神経萎縮が考えられる3）．寛解期の症例について，僚眼と比較して罹患眼の乳頭周囲網膜神経線維厚が減少し，視神経乳頭辺縁部の形態異常と乳頭陥凹の拡大がみられたことからも，ARNの視力予後には網膜障害だけではなく視神経障害が関与していることが推測される9）．IV診断臨床所見と眼内液からヘルペスウイルスを検出することで診断する．所見の判断には1994年にAmericanUveitisSocietyから発表されたARNの診断基準が参考となる（表1）10）．現在は外注検査によるウイルスの検出が広く普及しており，実際には臨床所見と眼内液からのウイルス検出をもって確定診断とすることが多い．具体的には，所見からARNが疑われた時点で前房水を採取（23）図4図3と同一患者の鼻下側拡大写真図3の5日後．網膜動脈は高度に白線化し，強い網膜循環障害を生じていることが推測される．表1急性網膜壊死の臨床所見診断に必須の所見・眼底周辺部の境界鮮明な網膜壊死病変・急速かつ円周性に進行する壊死病変（抗ウイルス療法未施行の場合）・閉塞性血管病変の所見・硝子体および前房中の著明な炎症反応参考所見視神経萎縮，強膜炎，疼痛（文献8に基づく）し，HSVとVZVのPCR（polymerasechainreaction）（可能であれば定量PCR）を行う．外注検査では結果が出るまでに数日を要するため，臨床所見からARNが濃厚に疑われたら結果を待たずに抗ウイルス薬の投与を開始することが多い．疑い例の場合は連日診察を行う．PCRでHSVが検出された場合は再度ウイルス型判別目的のPCRを行い，HSV-1かHSV-2かを確認することもある．初回のPCRでヘルペスウイルスが検出されない場合でも，ARNの疑いが強ければ2.3回検査を繰り返すことで，ほぼ100％ウイルスを検出することができる．抗ウイルス薬投与前と投与後，すなわち硝子体手術施行時に前房水を採取し，両者のウイルス量を比較した自験例の検討では，ウイルス量自体は抗ウイルス薬投与後もほあたらしい眼科Vol.30，No.3，2013309とんど減少していなかった．この事実からも，抗ウイルス薬投与開始後1.2週の間は眼内のウイルス量に大きな変化はないと推測され，初回が陰性であったとしてもウイルス検出の試みは複数回行うことの意義は大きいと思われる．V薬物療法の実際本症が疑われたらまず速やかに抗ウイルス療法を開始する．抗ウイルス療法としてアシクロビル（ビクロックスR）30mg/kg/日を目安に1日3回に分けて点滴静注する．この用量は血中濃度を基準にしたものであり，血中より眼内移行が悪いことや，HSVよりVZVのアシクロビルに対する感受性が低いことを考慮すると，VZVARNではアシクロビルをさらに増量（45mg/kg/日程度）する場合もある．ただし，まれではあるが本剤によって肝・腎機能障害を生じることがあるので，副作用の有無のモニタリングを定期的に行う必要がある．点滴静注は約2週間継続し，その後はアシクロビルのプロドラッグであるバラシクロビル（バルトレックスR）3,000mg/日の内服を数週間続ける．これは，アシクロビル全身投与によって後発眼の発症が予防できる可能性があること，両眼発症例の後発眼発症時期の多くは2カ月以内で，約70％は1カ月以内であることに基づいている．消炎目的には副腎皮質ステロイド薬（ステロイド薬）を併用する．プレドニゾロン換算で40.80mg/日の点滴静注もしくは内服投与を行い，5.10mg/週のペースで漸減していく．臨床所見からARNがほぼ確実で，かつ硝子体混濁などの炎症所見が強い症例では，抗ウイルス薬とステロイド薬を同時に投与開始するが，疑診例などに対してはまず抗ウイルス薬のみ投与し，所見の反応をみることも大切である．なお，閉塞性網膜血管炎に対して低用量のアスピリン（100mg/日程度）が用いられることもあるが，その効果については議論もある．前眼部炎症に対してはベタメタゾン（リンデロンR）と散瞳薬（ミドリンMRなど）の点眼を使用する．プロドラッグは消化管からの吸収効率が高いため，抗ウイルス薬については内服でもアシクロビル点滴静注と同様の効果が見込まれることから，バラシクロビルやファムシクロビル（ファムビルR：ペンシクロビルのプ310あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013ロドラッグ）の内服のみで加療することもあり，比較的良好な結果が報告されている11,12）．欧米では，後極に病変が及ぶ症例やアシクロビル全身投与の効果が乏しい症例に対してホスカルネットやガンシクロビル（デノシンR）の硝子体内投与の報告もある13）．特にホスカルネットはアシクロビルやガンシクロビルと作用機序が異なるため，アシクロビル耐性が疑われる症例などで効果が期待できるが，腎毒性が強く，高用量の全身投与は行いにくいため硝子体内投与が行われる．しかし，これらの製剤はわが国では後天性免疫不全症候群によるサイトメガトウイルス網膜炎のみが適応であるため，現状ではofflabelの使用となる．VI手術療法ARNに対する手術の主たる目的は網膜.離の治療または予防である．硝子体手術とともに水晶体再建術，輪状締結術，長期滞留ガスまたはシリコーンオイルタンポナーデの併用が必要となることが多い（図5，6）．手術が行われる時期は，①後部硝子体.離（PVD）発生前，②PVD発生後，③網膜.離発症後に分けられる．手術時期と術後経過について検討した報告は複数あるが，網膜.離が起こる前に行う予防的硝子体手術の有効性については統一した見解が得られていない．わが国では予防的硝子体手術に優位性がないという報告1,14）や，壊死性病変が中間周辺部を越えない症例に限って有効であったとの報告15）がある．海外では網膜.離発症後の手術より予防的手術を施行した症例のほうが，最終的に増殖硝子体網膜症へ移行した症例が減少し，最終視力が改善したとの報告16）などがある．軽症例では硝子体手術を施行しなくても網膜.離が発生することなく推移する症例もあるため，ある程度重症度を見きわめてから手術時期を検討するべきである．なお，両眼発症例の後発眼は基本的に先発眼より軽症であるため，手術を必要としないことが多い．網膜光凝固の有効性についても議論が分かれるところである．壊死性病変が限局的で手術を必要としない症例については，裂孔が生じても網膜.離に進展しないように病巣周囲を光凝固で囲む処置をしておくことの意義は大きい（図7）．逆に，強い壊死性病変を生じ硝子体手術（24）図5図2と同一症例図6図2と同一症例初診から11日目．眼底下方を中心に癒合した黄白色壊死性病初診から13日目に予防的手術（硝子体切除術および輪状締結変を認める．抗ウイルス薬の投与により所見の改善がみられる術）を施行した．術後5日目．シリコーンオイル下で網膜は復時期であるが，病変部位の網膜は著しく菲薄化し，裂孔を形成位しているが，下方のバックル上の網膜は高度に菲薄化し，裂する可能性が高い．矯正視力0.3．孔を多発している．AB図7HSV.ARN（HSV.2）（26歳，女性）A：壊死性病巣は限局的であったが，菲薄化した網膜に裂孔を生じたため，壊死病巣周囲に網膜光凝固を施行している．B：約1年後．壊死病巣部の裂孔は拡大しているが，網膜.離には至っていない．を必要とする症例については，壊死性病変の後極側に光VII両眼発症例について凝固を2.3列置く考えもあるが，網膜.離の予防に対する有効性は定かではない．一見健常に見える網膜も非両眼発症例の多くは先発眼の発症後3カ月以内に僚眼常に菲薄化していることが多く，凝固斑が新たな裂孔形に発症するが，なかには数年後，あるいは10年以上経成の原因になる可能性もあり，円周性の壊死性病変が存過してから僚眼に発症する例も存在する．自験例の連続在する症例では積極的な適応はないと考えられる．108例のうち，両眼発症例は13例あり，そのうち9例は先発眼発症後2カ月以内に僚眼に発症した．他4例の僚眼発症時期は，先発眼発症後3年半から19年後であ（25）あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013311り17），また20年以上経過してから僚眼に発症した報告もある18）．ARNの治療に抗ウイルス薬が適用となる前は約1/3の患者が僚眼にもARNを発症していたが，抗ウイルス薬の導入によって両眼発症例は減少していったものと考えられる．わが国では抗ウイルス薬の全身投与期間は2カ月程度とする報告が多いが，僚眼の発症予防を考慮すれば，抗ウイルス薬の長期投与（14週間以上）も必要であるかもしれない19）．実際，欧米では3.4カ月間の投与を基本とする報告が多い．しかし，自験例でも他の報告でも3カ月以降の僚眼発症は頻度が激減するため，あまりに長期にわたる投与は副作用や耐性ウイルスの出現なども危惧されることから，投与の必要性を十分に検討する必要がある．また，機序は不明であるが，後発眼は先発眼より軽症であることがほとんどであり，この傾向は抗ウイルス薬投与期間中に僚眼に発症した早期発症例でも，長期経過した後の僚眼発症例でも同様であるおわりにARNはヘルペスウイルス感染によってひき起こされる疾患であるため，抗ウイルス薬の投与が治療の中心となる疾患であると錯覚しがちであるが，現状では抗ウイルス薬の全身投与と手術療法だけでは満足のいく結果が得られない症例が多く存在する．治療効果をさらに上げるためには，より効果の高い抗ウイルス薬のほか，閉塞性血管炎による網膜循環障害やウイルスに対する免疫反応の十分なコントロールが今後の課題と思われる．文献1）臼井嘉彦，竹内大，山内康之ほか：硝子体手術を施行した急性網膜壊死（桐沢型ぶどう膜炎）52例の検討．日眼会誌114：362-368,20102）TibbettsMD,ShahCP,YoungLHetal：Treatmentofacuteretinalnecrosis.Ophthalmology117：818-824,20103）臼井嘉彦，竹内大，毛塚剛司ほか：東京医科大学における急性網膜壊死（桐沢型ぶどう膜炎）の統計学的観察．眼臨101：297-300,20074）GotoH,MochizukiM,YamakiKetal：EpidemiologicalsurveyofintraocularinflammationinJapan.JpnJOphthalmol51：41-44,20075）OhguroN,SonodaKH,TakeuchiMetal：The2009prospectivemulti-centerepidemiologicsurveyofuveitisinJapan.JpnJOphthalmol56：432-435,20126）MuthiahMN,MichaelidesM,ChildCSetal：Acuteretinalnecrosis：anationalpopulation-basedstudytoassesstheincidence,methodsofdiagnosis,treatmentstrategiesandoutcomesintheUK.BrJOphthalmol91：1452-1455,20077）鈴木潤，臼井嘉彦，坂井潤一ほか：眼窩蜂巣炎様症状を併発した桐沢型ぶどう膜炎の1例．あたらしい眼科27：1307-1309,20108）伊丹彩子，臼井嘉彦，森秀樹ほか：強膜炎症状を呈したため診断に苦慮した単純ヘルベスウイルス2型による急性網膜壊死の1例．眼科53：719-724,20119）臼井嘉彦，毛塚剛司，竹内大ほか：急性網膜壊死患者における網膜神経線維層厚と乳頭形状の検討．あたらしい眼科27：539-543,201010）HollandGN：Standarddiagnosticcriteriafortheacuteretinalnecrosissyndrome.ExecutiveCommitteeoftheAmericanUveitisSociety.AmJOphthalmol117：663667,199411）AizmanA,JohnsonMW,ElnerSG：Treatmentofacuteretinalnecrosissyndromewithoralantiviralmedications.Ophthalmology114：307-312,200712）TaylorSR,HamiltonR,HooperCYetal：Valacyclovirinthetreatmentofacuteretinalnecrosis.BMCOphthalmol12：48,201213）WongR,PavesioCE,LaidlawDAetal：Acuteretinalnecrosis：theeffectsofintravitrealfoscarnetandvirustypeonoutcome.Ophthalmology117：556-560,201014）Iwahashi-ShimaC,AzumiA,OhguroNetal：Acuteretinalnecrosis：factorsassociatedwithanatomicandvisualoutcomes.JpnJOphthalmol57：98-103,201315）IshidaT,SugamotoY,SugitaSetal：Prophylacticvitrectomyforacuteretinalnecrosis.JpnJOphthalmol53：486489,200916）LuoYH,DuanXC,ChenBHetal：Efficacyandnecessityofprophylacticvitrectomyforacuteretinalnecrosissyndrome.IntJOphthalmol5：482-487,201217）OkunukiY,UsuiY,KezukaTetal：Fourcasesofbilateralacuteretinalnecrosiswithalongintervalaftertheinitialonset.BrJOphthalmol95：1251-1254,201118）MartinezJ,LambertHM,CaponeAetal：Delayedbilateralinvolvementintheacuteretinalnecrosissyndrome.AmJOphthalmol113：103-104,199219）JeonS,KakizakiH,LeeWKetal：Effectofprolongedoralacyclovirtreatmentinacuteretinalnecrosis.OculImmunolInflamm20：288-292,2012312あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（26）

特集●ぶどう膜炎の研究最前線2013あたらしい眼科30（3）：295.299，2013特集●ぶどう膜炎の研究最前線2013あたらしい眼科30（3）：295.299，2013ImmunePrivilegeoftheEye園田康平＊はじめに眼は「免疫学的に特権的な（特別な）部位（immuneprivilegedsite）」とされる．内外のストレスに対し，眼は炎症反応が起こりにくい機構を備えている．Immuneprivilegeは，通常の免疫炎症反応が起こってはかえって組織障害・機能障害が強くなるような脆弱な臓器で，その機能を守るために存在する「生理機構」と捉えることができる．眼の他にも脳，精巣などがimmuneprivilegedsiteといわれる．眼のimmuneprivilegeは，永く解剖学的血液-眼バリアによる受動的なものと考えられてきた．しかし，近年は「いくつかの要因により能動的に形成されたもの」と理解されている1）．たとえば眼房水は，transforminggrowthfactor-b（TGF-b），a-melanocyte-stimulatinghormone（a-MSH），calcitoningene-relatedpeptide（CGRP）などの免疫抑制性の液性因子を含む2）．また，角膜内皮，虹彩色素上皮細胞には恒常的にFasリガンドが存在し，Fas陽性の炎症細胞にアポトーシスを誘導する3）．虹彩色素上皮細胞・網膜色素上皮細胞はそれぞれ異なるメカニズムで炎症性リンパ球の活性を抑制する4,5）．また，角膜内皮細胞はGITRL（glucocorticoidinducedtumornecrosisfactorreceptorfamily-relatedproteinligand）を介して抑制型Tリンパ球を誘導する6）．さらにこうした眼局所機構に加えて，前房関連免疫偏位（anteriorchamberassociatedimmunedeviation：ACAID）といわれる全身免疫寛容（トレランス）機序が存在する．本稿では，眼のimmuneprivilege，特に全身の免疫寛容についての研究成果を紹介する．I眼球関連免疫偏位について眼球に関連した全身免疫寛容としてStreileinらによって前房関連免疫偏位が提唱・確立された7）．前房関連免疫偏位は前房内抗原に対して全身の炎症反応が抗原特異的に抑制される現象である．前房中に異物が入ると，まず眼固有抗原提示細胞によって末梢リンパ臓器（脾臓，リンパ節など）に運ばれる．ここで眼由来抗原提示細胞はTリンパ球に対し抗原提示細胞として作用するが，抑制型Tリンパ球を優先的に誘導する．全身レベルで炎症反応そのものの質を変えることで，混入異物に対する眼組織ダメージを最小限に抑制する機構である．前房関連免疫偏位が最もわかりやすい臨床モデルが角膜移植である．移植が手技的に成功した場合，ドナー由来の角膜構成成分がレシピエント前房内に遊出する．前房内にある骨髄由来抗原提示細胞がそれを捕食し，末梢リンパ臓器でドナー抗原に対する抑制型Tリンパ球を誘導する（ドナー抗原に対する前房関連免疫偏位の成立）．抑制型Tリンパ球は本来起こるはずの拒絶反応を逆に抑制するため，角膜移植は強力な全身免疫抑制を行わずとも長期生着が可能となる．一方，眼球に関連した免疫偏位は特に前房にはこだわらないと考えるのが自然である．前房と硝子体は細胞成分が少なく光が透過するためにきわめて透明性が高いと＊KoheiSonoda：山口大学大学院医学系研究科眼科学〔別刷請求先〕園田康平：〒755-8505宇部市南小串1-1-1山口大学大学院医学系研究科眼科学0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（9）295いう共通の特徴があり，似たような仕組みが備わっていることが容易に想像できる．Jiangらはアロ抗原を用いた実験系で，硝子体による免疫偏位の存在を報告した8,9）．筆者らも可溶性抗原においても同様に免疫偏位が誘導されることを確認し，硝子体腔関連免疫偏位（vitreouscavityassociatedimmunedeviation：VCAID）として報告した10）．網膜下に抗原を注入しても，同様の硝子体腔関連免疫偏位前房関連免疫偏位ヒアロサイト脾臓（末梢リンパ臓器）で抑制型Tリンパ球誘導図1眼球関連免疫偏位のメカニズム眼球に存在する異物抗原に対して，免疫寛容が誘導される．異物抗原は眼球固有の抗原提示細胞に捕食され，抗原提示細胞ごと末梢リンパ臓器である脾臓に移動する．脾臓では眼球固有の抗原提示細胞の作用により，抗原特異的抑制型Tリンパ球が優先的に誘導される．前房に局在する抗原提示細胞血流を介して脾臓へ経年変化＋炎症さらなる炎症残存硝子体のスポンジ効果で，炎症因子を硝子体腔に貯留→黄斑浮腫等の合併症誘発ぶどう膜炎における硝子体の変化全身免疫偏位を誘導できることも示されている11）．前房関連免疫偏位に始まった研究は徐々に眼球全体に拡大され，眼球全体に免疫寛容を誘導する能力が備わっていることから「眼球関連免疫偏位：eyeassociatedimmunedeviation（EyeAID）」というように考えるべきであろう（図1）．II眼球関連免疫偏位成立に関与する因子上述のとおり前房関連免疫偏位が存在するおかげで，移植角膜が長期生着する．しかし，手技的に問題のある場合や術前感染症などのハイリスク症例では，強い術後前房炎症によって前房関連免疫偏位機構が阻害される．こうした炎症状態では他臓器移植と同様にドナー角膜に対して拒絶反応が簡単に誘導される．動物実験でも前房中に炎症惹起性のサイトカインであるIL（インターロイキン）-6を注入することで前房関連免疫偏位が停止することが示されている12）．既存の前房炎症が角膜移植の成否に密接に関与することを示唆する．近年，ぶどう膜炎患者に対する硝子体手術の適応が拡大している．ぶどう膜炎に伴う硝子体混濁や黄斑浮腫に対しては，ステロイド薬局所治療が基本である．しかし，消炎が図られた後でも（痕跡的に）残った硝子体混濁や，図2炎症眼における硝子体正常眼よりも硝子体は早く変性する．残存硝子体はタンポナーデ効果を失っているのみならず，スポンジ効果で液性炎症因子を眼内にため込み，ぶどう膜炎遷延化の原因となる可能性がある．296あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（10）眼内炎症性液性因子によって慢性的にもたらされていると考えられる遷延性黄斑浮腫に対しては，いたずらに薬物治療を強化するよりは思い切って硝子体手術に踏み切るほうが賢明である．術後硝子体混濁除去によって視認性が高まるのと同時に，房水のクリアランスが向上するため炎症性液性因子が貯留しにくい眼球構造になり，黄斑浮腫の遷延化を軽減できる可能性が高い（図2）．一方で術中網膜裂孔などが形成されると，通常よりも高頻度に増殖硝子体網膜症などの重篤な合併症を起こす危険性も指摘されている．筆者らは術前に存在する炎症によって硝子体腔における眼のimmuneprivilegeが失われている可能性を考えて動物実験を行った10）．眼内炎症モデルとしては，IRBP（interphotoreceptorretinoidbindingprotein）で誘導されるマウス実験的自己免疫性ぶどう膜炎を用いた．このぶどう膜炎の経過は詳しく解析されており，炎症は抗原注射後10.16日で最高の強さになるものの以後は自然におさまり，28日後にはほぼ平常状態に戻る．さらに，この方法は眼球に直接触れずに，硝子体に炎症を起こすことができるので，眼球操作によるアーチファクトを排除できる．眼内炎症を起こした状態で抗原として卵アルブミンを硝子体腔に注入すると，炎症が最も強い10.16日目は抗原特異的制御性Tリンパ球を誘導できなかった．一方，炎1,000IL-6＊1,000IL-8症が軽度である3日目，7日目，28日目には抗原特異的制御性Tリンパ球を誘導することができた．この結果は，術前炎症眼においては自己炎症制御機構が麻痺しているため，硝子体手術の合併症が起こりやすいことを示唆する．IIIぶどう膜炎とimmuneprivilegeぶどう膜炎（内眼炎）の原因は，自己免疫疾患など全身疾患に合併するものや，細菌・ウイルス・寄生虫感染によるものなどさまざまである．他の部位の炎症と同様，眼局所でのサイトカイン・ケモカイン発現はぶどう膜炎発症に深く関与している．しかし現在のところ，どのようにこれらサイトカイン・ケモカインがネットワークを形成し実際のぶどう膜炎成立にかかわるのか不明な点が多い．実験動物レベルでは急性期炎症やぶどう膜炎発症機序が論じられることが多い．しかし，実際医療機関を受診する患者で，本当に新鮮な眼炎症があることはむしろまれである．ぶどう膜炎は慢性疾患であり幾度も眼炎症発作を繰り返し，慢性的に眼炎症が持続することにより初期の炎症は修飾され，独特の臨床像を呈する．眼発作を繰り返すBehcet病，治療抵抗性の遷延型原田病などが臨床的に問題になる．上記の理由で筆者らは急性期ぶどう膜炎ではなく，上＊4,000MCP-1＊pg/mlpg/mlpg/mlpg/mlpg/mlpg/mlpg/ml5005002,00000対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群0対照群ぶどう膜炎群IFN-gIL-2TNF-a200200200pg/mlpg/ml100100100NDNDNDNDNDND000対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群IL-12IL-4VEGF200200200100100100NDNDNDND000対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群図3慢性期ぶどう膜炎硝子体液での液性因子遷延化ぶどう膜炎群（21例）とコントロール群（黄斑円孔または黄斑上膜，58例）の比較．硝子体手術で得られた検体における液性因子濃度をルミネクスRを用いて測定した．ND：notdetectable（検出できず）．（11）あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013297記慢性期炎症にフォーカスをあてた．硝子体腔は前房と比較して眼内液の房水によるターンオーバーが遅い．また，硝子体が存在するため，起炎症分子をトラップし，眼炎症慢性化病態に関与する可能性を考えた．ゆえに慢性期ぶどう膜炎で硝子体手術を行った硝子体液の解析を行った．コントロール群は他に合併症のない黄斑円孔，黄斑上膜とした．手術開始時に硝子体液を採取し，採取した硝子体液を蛍光マイクロビーズアレイシステム（ルミネクスR）を用いて液性因子の濃度を多症例同時測定した13）．スクリーニング項目はサイトカイン：11因子（IL-1b,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-12,IL-13,IL-15,IFN-g,TNF-a），ケモカイン：7因子（IL-8,eotaxin,IP-10,MCP-1,MIP-1a,MIP-1b,RANTES），増殖因子：5因子（EGF,VEGF,bFGF,G-CSF,GMCSF），計23因子を同時解析した．その結果，当初当然上昇すると考えていたTNF-a,IFN-g,IL-2,IL-4といったリンパ球に作用するサイトカインはほとんど検出されない一方で，IL-6,IL-8,MCP-1といった好中球，マクロファージに作用するサイトカイン・ケモカインの上昇を認めた（図3）．また，上述のマウス硝子体腔関連免疫偏位誘導実験において，事前にIL-6の硝子体内注入をすることで抗原特異的制御性Tリンパ球誘導が阻害された10）．以上の結果から，ぶどう膜炎患者においてGFP遺伝子導入マウスは，液性因子の観点からも眼のimmuneprivilege機構が破綻していることが裏付けられた．IV抗原提示細胞と眼球関連免疫偏位前房関連免疫偏位においては，抗原を前房内で認識する抗原提示細胞が重要である．前房の抗原提示細胞は，前房中の免疫抑制性サイトカインにより，あらかじめ性質が炎症抑制型に変換されている．これが抗原を認識した状態で抗原血流を介して脾臓へ到達し，抗原特異的な抑制型Tリンパ球を誘導することにより，全身の細胞性免疫が抑制される7）．硝子体腔関連免疫変異の場合も，抗原を直接硝子体内に投与する代わりに，あらかじめ抗原に曝露させたマクロファージを硝子体内に投与しておいて，抑制型Tリンパ球の誘導を調べると，抗原を硝子体に入れないにもかかわらず誘導が可能であった10）．硝子体腔関連免疫変異も抗原提示細胞を介したもので，かつ抗原提示細胞が正常硝子体環境下に曝露され炎症抑制型に変換される必要があることがわかる．前述のように，硝子体腔注入抗原に対する抑制型Tリンパ球の誘導には，硝子体腔で抗原提示細胞が抗原を認識する必要がある．硝子体腔での抗原提示細胞の候補としては，全身循環をしている血管内のマクロファージなどまたは硝子体内に固有に存在する細胞などが考えら骨髄キメラマウス図4骨髄キメラマウス左：GreenFluorescentProtein（GFP）遺伝子導入マウス．体全体が緑蛍光を発する．右：正常マウスに致死量放射線を照射した後に，GFP遺伝子導入マウス由来の骨髄細胞を移植してキメラマウスを作製する．頭部は眼内放射線障害を予防するためにシールドしているのでもとの黒色毛が残っている．骨髄はすべてGFP遺伝子導入マウス由来のものに置き換わるため，骨髄由来細胞の動向を観察するのに優れたシステムである．298あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（12）れる．そこで，骨髄キメラマウスに抗原を投与した際の，硝子体の細胞の動向を調べた．骨髄キメラマウスは通常のマウスに致死量放射線を照射した後に，GreenFluorescentProtein（GFP）遺伝子導入マウス由来の骨髄細胞を移植して作製する（図4）．キメラマウスにおいては以後骨髄由来血球がすべてGFP陽性の緑蛍光を発するため，硝子体腔内に骨髄由来細胞が混入すればGFPをマーカーにして同定することが可能である．キメラマウスにおいては，抗原を硝子体内に投与しても，硝子体腔内に骨髄由来細胞が入ることはなかった7）．また，網膜色素上皮細胞や網膜のグリア細胞が硝子体内に流入していく所見もなかった．このことから，硝子体内の抗原認識は硝子体内の固有の細胞により行われている可能性が高い．硝子体内の固有の細胞は広義のヒアロサイトであり，硝子体腔関連免疫偏位における抗原認識および抗原提示を担う細胞候補としてヒアロサイトが考えられた．おわりに眼のimmuneprivilegeは眼の恒常性維持に大きく関与している機構である．眼球関連免疫偏位はさまざまな臨床的意味合いをもつ．眼炎症を見たときに，単に眼局所の要因のみでなく，全身レベルで眼球関連免疫偏位が正常に働けないため眼炎症が起こっている可能性を考える必要がある．文献1）StreileinJW：Immunoregulatorymechanismoftheeye.ProgRetinEyeRes18：357-370,19992）StreileinJW：Immuneprivilegeastheresultoflocaltissuebarriersandimmunosuppressivemicroenvironments.CurrOpinImmunol5：428-432,19933）GriffithTS,BrunnerT,FletcherSMetal：Fasligandinducedapoptosisasamechanismofimmuneprivilege.Science270：1189-1192,19954）SugitaS,StreileinJW：IrispigmentepitheliumexpressingCD86（B7-2）directlysuppressesTcellactivationinvitroviabindingtocytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4.JExpMed198：161-171,20035）SugitaS,NgTF,LucasPJetal：B7＋irispigmentepitheliuminduceCD8＋Tregulatorycells；bothsuppressCTLA-4＋Tcells.JImmunol176：118-127,20066）HoriJ,TaniguchiH,WangMetal：GITRligand-mediatedlocalexpansionofregulatoryTcellsandimmuneprivilegeofcornealallografts.InvestOphthalmolVisSci51：6556-6565,20107）StreileinJW：Ocularimmuneprivilege：therapeuticopportunitiesfromanexperimentofnature.NatRevImmunol3：879-889,20038）JiangLQ,JorqueraM,StreileinJW：Subretinalspaceandvitreouscavityasimmunologicallyprivilegedsitesforretinalallografts.InvestOphthalmolVisSci34：3347-3354,19939）JiangLQ,StreileinJW：Immuneprivilegeextendedtoallogeneictumorcellsinthevitreouscavity.InvestOphthalmolVisSci32：224-228,199110）SonodaKH,SakamotoT,QiaoHetal：Theanalysisofsystemictoleranceelicitedbyantigeninoculationintothevitreouscavity：vitreouscavity-associatedimmunedeviation.Immunology116：390-399,200511）WenkelH,StreileinJW：Analysisofimmunedeviationelicitedbyantigensinjectedintothesubretinalspace.InvestOphthalmolVisSci39：1823-1834,199812）OhtaK,YamagamiS,TaylorAWetal：IL-6antagonizesTGF-betaandabolishesimmuneprivilegeineyeswithendotoxin-induceduveitis.InvestOphthalmolVisSci41：2591-2599,200013）YoshimuraT,SonodaKH,OhguroNetal：InvolvementofTh17cellsandtheeffectofanti-IL-6therapyinautoimmuneuveitis.Rheumatology48：347-354,2009（13）あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013299

特集●ぶどう膜炎の研究最前線2013あたらしい眼科30（3）：295.299，2013特集●ぶどう膜炎の研究最前線2013あたらしい眼科30（3）：295.299，2013ImmunePrivilegeoftheEye園田康平＊はじめに眼は「免疫学的に特権的な（特別な）部位（immuneprivilegedsite）」とされる．内外のストレスに対し，眼は炎症反応が起こりにくい機構を備えている．Immuneprivilegeは，通常の免疫炎症反応が起こってはかえって組織障害・機能障害が強くなるような脆弱な臓器で，その機能を守るために存在する「生理機構」と捉えることができる．眼の他にも脳，精巣などがimmuneprivilegedsiteといわれる．眼のimmuneprivilegeは，永く解剖学的血液-眼バリアによる受動的なものと考えられてきた．しかし，近年は「いくつかの要因により能動的に形成されたもの」と理解されている1）．たとえば眼房水は，transforminggrowthfactor-b（TGF-b），a-melanocyte-stimulatinghormone（a-MSH），calcitoningene-relatedpeptide（CGRP）などの免疫抑制性の液性因子を含む2）．また，角膜内皮，虹彩色素上皮細胞には恒常的にFasリガンドが存在し，Fas陽性の炎症細胞にアポトーシスを誘導する3）．虹彩色素上皮細胞・網膜色素上皮細胞はそれぞれ異なるメカニズムで炎症性リンパ球の活性を抑制する4,5）．また，角膜内皮細胞はGITRL（glucocorticoidinducedtumornecrosisfactorreceptorfamily-relatedproteinligand）を介して抑制型Tリンパ球を誘導する6）．さらにこうした眼局所機構に加えて，前房関連免疫偏位（anteriorchamberassociatedimmunedeviation：ACAID）といわれる全身免疫寛容（トレランス）機序が存在する．本稿では，眼のimmuneprivilege，特に全身の免疫寛容についての研究成果を紹介する．I眼球関連免疫偏位について眼球に関連した全身免疫寛容としてStreileinらによって前房関連免疫偏位が提唱・確立された7）．前房関連免疫偏位は前房内抗原に対して全身の炎症反応が抗原特異的に抑制される現象である．前房中に異物が入ると，まず眼固有抗原提示細胞によって末梢リンパ臓器（脾臓，リンパ節など）に運ばれる．ここで眼由来抗原提示細胞はTリンパ球に対し抗原提示細胞として作用するが，抑制型Tリンパ球を優先的に誘導する．全身レベルで炎症反応そのものの質を変えることで，混入異物に対する眼組織ダメージを最小限に抑制する機構である．前房関連免疫偏位が最もわかりやすい臨床モデルが角膜移植である．移植が手技的に成功した場合，ドナー由来の角膜構成成分がレシピエント前房内に遊出する．前房内にある骨髄由来抗原提示細胞がそれを捕食し，末梢リンパ臓器でドナー抗原に対する抑制型Tリンパ球を誘導する（ドナー抗原に対する前房関連免疫偏位の成立）．抑制型Tリンパ球は本来起こるはずの拒絶反応を逆に抑制するため，角膜移植は強力な全身免疫抑制を行わずとも長期生着が可能となる．一方，眼球に関連した免疫偏位は特に前房にはこだわらないと考えるのが自然である．前房と硝子体は細胞成分が少なく光が透過するためにきわめて透明性が高いと＊KoheiSonoda：山口大学大学院医学系研究科眼科学〔別刷請求先〕園田康平：〒755-8505宇部市南小串1-1-1山口大学大学院医学系研究科眼科学0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（9）295いう共通の特徴があり，似たような仕組みが備わっていることが容易に想像できる．Jiangらはアロ抗原を用いた実験系で，硝子体による免疫偏位の存在を報告した8,9）．筆者らも可溶性抗原においても同様に免疫偏位が誘導されることを確認し，硝子体腔関連免疫偏位（vitreouscavityassociatedimmunedeviation：VCAID）として報告した10）．網膜下に抗原を注入しても，同様の硝子体腔関連免疫偏位前房関連免疫偏位ヒアロサイト脾臓（末梢リンパ臓器）で抑制型Tリンパ球誘導図1眼球関連免疫偏位のメカニズム眼球に存在する異物抗原に対して，免疫寛容が誘導される．異物抗原は眼球固有の抗原提示細胞に捕食され，抗原提示細胞ごと末梢リンパ臓器である脾臓に移動する．脾臓では眼球固有の抗原提示細胞の作用により，抗原特異的抑制型Tリンパ球が優先的に誘導される．前房に局在する抗原提示細胞血流を介して脾臓へ経年変化＋炎症さらなる炎症残存硝子体のスポンジ効果で，炎症因子を硝子体腔に貯留→黄斑浮腫等の合併症誘発ぶどう膜炎における硝子体の変化全身免疫偏位を誘導できることも示されている11）．前房関連免疫偏位に始まった研究は徐々に眼球全体に拡大され，眼球全体に免疫寛容を誘導する能力が備わっていることから「眼球関連免疫偏位：eyeassociatedimmunedeviation（EyeAID）」というように考えるべきであろう（図1）．II眼球関連免疫偏位成立に関与する因子上述のとおり前房関連免疫偏位が存在するおかげで，移植角膜が長期生着する．しかし，手技的に問題のある場合や術前感染症などのハイリスク症例では，強い術後前房炎症によって前房関連免疫偏位機構が阻害される．こうした炎症状態では他臓器移植と同様にドナー角膜に対して拒絶反応が簡単に誘導される．動物実験でも前房中に炎症惹起性のサイトカインであるIL（インターロイキン）-6を注入することで前房関連免疫偏位が停止することが示されている12）．既存の前房炎症が角膜移植の成否に密接に関与することを示唆する．近年，ぶどう膜炎患者に対する硝子体手術の適応が拡大している．ぶどう膜炎に伴う硝子体混濁や黄斑浮腫に対しては，ステロイド薬局所治療が基本である．しかし，消炎が図られた後でも（痕跡的に）残った硝子体混濁や，図2炎症眼における硝子体正常眼よりも硝子体は早く変性する．残存硝子体はタンポナーデ効果を失っているのみならず，スポンジ効果で液性炎症因子を眼内にため込み，ぶどう膜炎遷延化の原因となる可能性がある．296あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（10）眼内炎症性液性因子によって慢性的にもたらされていると考えられる遷延性黄斑浮腫に対しては，いたずらに薬物治療を強化するよりは思い切って硝子体手術に踏み切るほうが賢明である．術後硝子体混濁除去によって視認性が高まるのと同時に，房水のクリアランスが向上するため炎症性液性因子が貯留しにくい眼球構造になり，黄斑浮腫の遷延化を軽減できる可能性が高い（図2）．一方で術中網膜裂孔などが形成されると，通常よりも高頻度に増殖硝子体網膜症などの重篤な合併症を起こす危険性も指摘されている．筆者らは術前に存在する炎症によって硝子体腔における眼のimmuneprivilegeが失われている可能性を考えて動物実験を行った10）．眼内炎症モデルとしては，IRBP（interphotoreceptorretinoidbindingprotein）で誘導されるマウス実験的自己免疫性ぶどう膜炎を用いた．このぶどう膜炎の経過は詳しく解析されており，炎症は抗原注射後10.16日で最高の強さになるものの以後は自然におさまり，28日後にはほぼ平常状態に戻る．さらに，この方法は眼球に直接触れずに，硝子体に炎症を起こすことができるので，眼球操作によるアーチファクトを排除できる．眼内炎症を起こした状態で抗原として卵アルブミンを硝子体腔に注入すると，炎症が最も強い10.16日目は抗原特異的制御性Tリンパ球を誘導できなかった．一方，炎1,000IL-6＊1,000IL-8症が軽度である3日目，7日目，28日目には抗原特異的制御性Tリンパ球を誘導することができた．この結果は，術前炎症眼においては自己炎症制御機構が麻痺しているため，硝子体手術の合併症が起こりやすいことを示唆する．IIIぶどう膜炎とimmuneprivilegeぶどう膜炎（内眼炎）の原因は，自己免疫疾患など全身疾患に合併するものや，細菌・ウイルス・寄生虫感染によるものなどさまざまである．他の部位の炎症と同様，眼局所でのサイトカイン・ケモカイン発現はぶどう膜炎発症に深く関与している．しかし現在のところ，どのようにこれらサイトカイン・ケモカインがネットワークを形成し実際のぶどう膜炎成立にかかわるのか不明な点が多い．実験動物レベルでは急性期炎症やぶどう膜炎発症機序が論じられることが多い．しかし，実際医療機関を受診する患者で，本当に新鮮な眼炎症があることはむしろまれである．ぶどう膜炎は慢性疾患であり幾度も眼炎症発作を繰り返し，慢性的に眼炎症が持続することにより初期の炎症は修飾され，独特の臨床像を呈する．眼発作を繰り返すBehcet病，治療抵抗性の遷延型原田病などが臨床的に問題になる．上記の理由で筆者らは急性期ぶどう膜炎ではなく，上＊4,000MCP-1＊pg/mlpg/mlpg/mlpg/mlpg/mlpg/mlpg/ml5005002,00000対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群0対照群ぶどう膜炎群IFN-gIL-2TNF-a200200200pg/mlpg/ml100100100NDNDNDNDNDND000対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群IL-12IL-4VEGF200200200100100100NDNDNDND000対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群対照群ぶどう膜炎群図3慢性期ぶどう膜炎硝子体液での液性因子遷延化ぶどう膜炎群（21例）とコントロール群（黄斑円孔または黄斑上膜，58例）の比較．硝子体手術で得られた検体における液性因子濃度をルミネクスRを用いて測定した．ND：notdetectable（検出できず）．（11）あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013297記慢性期炎症にフォーカスをあてた．硝子体腔は前房と比較して眼内液の房水によるターンオーバーが遅い．また，硝子体が存在するため，起炎症分子をトラップし，眼炎症慢性化病態に関与する可能性を考えた．ゆえに慢性期ぶどう膜炎で硝子体手術を行った硝子体液の解析を行った．コントロール群は他に合併症のない黄斑円孔，黄斑上膜とした．手術開始時に硝子体液を採取し，採取した硝子体液を蛍光マイクロビーズアレイシステム（ルミネクスR）を用いて液性因子の濃度を多症例同時測定した13）．スクリーニング項目はサイトカイン：11因子（IL-1b,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-12,IL-13,IL-15,IFN-g,TNF-a），ケモカイン：7因子（IL-8,eotaxin,IP-10,MCP-1,MIP-1a,MIP-1b,RANTES），増殖因子：5因子（EGF,VEGF,bFGF,G-CSF,GMCSF），計23因子を同時解析した．その結果，当初当然上昇すると考えていたTNF-a,IFN-g,IL-2,IL-4といったリンパ球に作用するサイトカインはほとんど検出されない一方で，IL-6,IL-8,MCP-1といった好中球，マクロファージに作用するサイトカイン・ケモカインの上昇を認めた（図3）．また，上述のマウス硝子体腔関連免疫偏位誘導実験において，事前にIL-6の硝子体内注入をすることで抗原特異的制御性Tリンパ球誘導が阻害された10）．以上の結果から，ぶどう膜炎患者においてGFP遺伝子導入マウスは，液性因子の観点からも眼のimmuneprivilege機構が破綻していることが裏付けられた．IV抗原提示細胞と眼球関連免疫偏位前房関連免疫偏位においては，抗原を前房内で認識する抗原提示細胞が重要である．前房の抗原提示細胞は，前房中の免疫抑制性サイトカインにより，あらかじめ性質が炎症抑制型に変換されている．これが抗原を認識した状態で抗原血流を介して脾臓へ到達し，抗原特異的な抑制型Tリンパ球を誘導することにより，全身の細胞性免疫が抑制される7）．硝子体腔関連免疫変異の場合も，抗原を直接硝子体内に投与する代わりに，あらかじめ抗原に曝露させたマクロファージを硝子体内に投与しておいて，抑制型Tリンパ球の誘導を調べると，抗原を硝子体に入れないにもかかわらず誘導が可能であった10）．硝子体腔関連免疫変異も抗原提示細胞を介したもので，かつ抗原提示細胞が正常硝子体環境下に曝露され炎症抑制型に変換される必要があることがわかる．前述のように，硝子体腔注入抗原に対する抑制型Tリンパ球の誘導には，硝子体腔で抗原提示細胞が抗原を認識する必要がある．硝子体腔での抗原提示細胞の候補としては，全身循環をしている血管内のマクロファージなどまたは硝子体内に固有に存在する細胞などが考えら骨髄キメラマウス図4骨髄キメラマウス左：GreenFluorescentProtein（GFP）遺伝子導入マウス．体全体が緑蛍光を発する．右：正常マウスに致死量放射線を照射した後に，GFP遺伝子導入マウス由来の骨髄細胞を移植してキメラマウスを作製する．頭部は眼内放射線障害を予防するためにシールドしているのでもとの黒色毛が残っている．骨髄はすべてGFP遺伝子導入マウス由来のものに置き換わるため，骨髄由来細胞の動向を観察するのに優れたシステムである．298あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（12）れる．そこで，骨髄キメラマウスに抗原を投与した際の，硝子体の細胞の動向を調べた．骨髄キメラマウスは通常のマウスに致死量放射線を照射した後に，GreenFluorescentProtein（GFP）遺伝子導入マウス由来の骨髄細胞を移植して作製する（図4）．キメラマウスにおいては以後骨髄由来血球がすべてGFP陽性の緑蛍光を発するため，硝子体腔内に骨髄由来細胞が混入すればGFPをマーカーにして同定することが可能である．キメラマウスにおいては，抗原を硝子体内に投与しても，硝子体腔内に骨髄由来細胞が入ることはなかった7）．また，網膜色素上皮細胞や網膜のグリア細胞が硝子体内に流入していく所見もなかった．このことから，硝子体内の抗原認識は硝子体内の固有の細胞により行われている可能性が高い．硝子体内の固有の細胞は広義のヒアロサイトであり，硝子体腔関連免疫偏位における抗原認識および抗原提示を担う細胞候補としてヒアロサイトが考えられた．おわりに眼のimmuneprivilegeは眼の恒常性維持に大きく関与している機構である．眼球関連免疫偏位はさまざまな臨床的意味合いをもつ．眼炎症を見たときに，単に眼局所の要因のみでなく，全身レベルで眼球関連免疫偏位が正常に働けないため眼炎症が起こっている可能性を考える必要がある．文献1）StreileinJW：Immunoregulatorymechanismoftheeye.ProgRetinEyeRes18：357-370,19992）StreileinJW：Immuneprivilegeastheresultoflocaltissuebarriersandimmunosuppressivemicroenvironments.CurrOpinImmunol5：428-432,19933）GriffithTS,BrunnerT,FletcherSMetal：Fasligandinducedapoptosisasamechanismofimmuneprivilege.Science270：1189-1192,19954）SugitaS,StreileinJW：IrispigmentepitheliumexpressingCD86（B7-2）directlysuppressesTcellactivationinvitroviabindingtocytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4.JExpMed198：161-171,20035）SugitaS,NgTF,LucasPJetal：B7＋irispigmentepitheliuminduceCD8＋Tregulatorycells；bothsuppressCTLA-4＋Tcells.JImmunol176：118-127,20066）HoriJ,TaniguchiH,WangMetal：GITRligand-mediatedlocalexpansionofregulatoryTcellsandimmuneprivilegeofcornealallografts.InvestOphthalmolVisSci51：6556-6565,20107）StreileinJW：Ocularimmuneprivilege：therapeuticopportunitiesfromanexperimentofnature.NatRevImmunol3：879-889,20038）JiangLQ,JorqueraM,StreileinJW：Subretinalspaceandvitreouscavityasimmunologicallyprivilegedsitesforretinalallografts.InvestOphthalmolVisSci34：3347-3354,19939）JiangLQ,StreileinJW：Immuneprivilegeextendedtoallogeneictumorcellsinthevitreouscavity.InvestOphthalmolVisSci32：224-228,199110）SonodaKH,SakamotoT,QiaoHetal：Theanalysisofsystemictoleranceelicitedbyantigeninoculationintothevitreouscavity：vitreouscavity-associatedimmunedeviation.Immunology116：390-399,200511）WenkelH,StreileinJW：Analysisofimmunedeviationelicitedbyantigensinjectedintothesubretinalspace.InvestOphthalmolVisSci39：1823-1834,199812）OhtaK,YamagamiS,TaylorAWetal：IL-6antagonizesTGF-betaandabolishesimmuneprivilegeineyeswithendotoxin-induceduveitis.InvestOphthalmolVisSci41：2591-2599,200013）YoshimuraT,SonodaKH,OhguroNetal：InvolvementofTh17cellsandtheeffectofanti-IL-6therapyinautoimmuneuveitis.Rheumatology48：347-354,2009（13）あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013299

特集●ぶどう膜炎の研究最前線2013あたらしい眼科30（3）：289.294，2013特集●ぶどう膜炎の研究最前線2013あたらしい眼科30（3）：289.294，2013実験的ぶどう膜炎AnimalModelsofEndogenousUveitis竹内大＊はじめに内因性ぶどう膜炎には，眼だけに炎症を生じる特発性ぶどう膜炎からBehcet病，サルコイドーシス，Vogt小柳-原田病のように全身疾患に伴って発症するぶどう膜炎があり，その臨床所見もさまざまである．しかし，ぶどう膜炎の発症に至るそのプロセスには共通する要因の関与が示唆される．疾患の発症機序および病態の解明，さらには新たな検査，治療法の確立に動物モデルは不可欠であり，ぶどう膜炎においても然りである．現在，種々のぶどう膜炎動物モデルがあるが，最も広く用いられているものに実験的自己免疫性ぶどう膜網膜炎（experimentalautoimmuneuveoretinitis：EAU）があり，本稿ではEAUを中心にこれまで明らかになっているぶどう膜炎の病態について述べていきたい．IEAUの歴史穿孔性眼外傷後，受傷眼，非受傷眼の両眼にぶどう膜炎が生じる（交感性眼炎）ことから，眼内にはぶどう膜炎を誘発する抗原物質が存在することをElschnigが1910年に提唱した1）．その後50年以上が経過した1960年代に入って，網膜の抽出蛋白を感受性の高い動物に接種することにより，ぶどう膜網膜炎を特異的に発症させることに成功し2），ぶどう膜網膜炎惹起能を有する自己抗原が網膜に存在することが証明された．最初に同定された網膜自己抗原は網膜視細胞層に局在するS抗原であり，このS抗原を感受性の高い動物に摂取して発症させた実験的ぶどう膜炎がEAUの初期のモデルであった3）．しかしS抗原では，分子生物学的および免疫学的な解析に優れ，遺伝子操作がより簡便なマウスにEAUを発症させることはできなかったため，モデル動物としてはおもにラットが用いられていた．マウスがEAUのモデル動物として使用され始めたのは，新たな網膜自己抗原として光受容体間レチノイド結合蛋白（interphotoreceptorretinoid-bindingprotein：IRBP）が同定されてからである4）．現在はIRBPまたはその部分ペプチドを用いてマウスに発症させたEAUが主流であるが，これらのほか，ロドプシン，リカバリン，フォスデュシン，RPE（retinalpigmentepithelium）-65などが網膜自己抗原として同定されている．IIEAUの発症メカニズムS抗原やIRBPを直接摂取してもEAUを惹起させることはできず，免疫強化薬である結核死菌を含んだ完全フロインドアジュバンド（completeFreund’sadjuvant：CFA）に乳化させて免疫する必要がある．CFAによりマクロファージ，樹状細胞などの抗原提示細胞（antigen-presentingcells：APC）や好中球，NKT（naturalkillerT）細胞が免疫局所に集積し，活性化する（図1）．活性化したこれらの細胞からIL（interleukin）1,IL-6,TNF（tumornecrosisfactor）aなどの炎症性サイトカイン，NKT細胞からはさらにIFN（interferon）gが産生され，APCはプロフェッショナルAPC（Pro＊MasaruTakeuchi：防衛医科大学校眼科学教室〔別刷請求先〕竹内大：〒359-0042所沢市並木3-2防衛医科大学校眼科学教室0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（3）289MφTIL-1IL-6TNFαNeuTTTTTTBIgMIgGPIRBP+CFANeu所属リンパ節ProAPC活性化分化・増殖IRBPペプチドMHC複合体IRBPEAUNKTNKTIFN-γB免疫局所MφTIL-1IL-6TNFαNeuTTTTTTBIgMIgGPIRBP+CFANeu所属リンパ節ProAPC活性化分化・増殖IRBPペプチドMHC複合体IRBPEAUNKTNKTIFN-γB免疫局所APC）となる．抗原にIRBPを用いれば，これらのProAPCはIRBPを取り込み，リンパ管を介して免疫局所の所属リンパ節に遊走する．所属リンパ節に入ったProAPCは，細胞内に取り込んだIRBPをペプチドに分解後（processing），主組織適合抗原（majorhistocompatibilityantigen：MHC）クラスII分子とともに細胞表面に提示し（presentation），このIRBPペプチド-MHCクラスII分子複合体を認識できるT細胞受容体をもったCD4＋T細胞はIRBPペプチド-MHCクラスII分子複合体と結合することにより活性化し，分化，増殖する．また，IRBPを認識するIg（immunoglobulin）M受容体をもったB細胞は免疫局所で活性化し，所属リンパ節で活性化したIRBP反応性CD4＋T細胞から産生されるサイトカインにより抗IRBP-IgG産生細胞へと形質転換する．活性化したIRBP反応性CD4＋T細胞は，さらにリンパ管を通って眼に遊走し，ぶどう膜網膜炎を惹起する．IIIEAUの眼所見および疾患感受性ラットとマウスでは，ともに後眼部に強い炎症を呈するが，ラットは前房内フィブリン析出，虹彩後癒着，後房蓄膿（マウス，ラットでは水晶体が厚いため，前房が浅く，後房が深い）を呈する激しい前眼部炎症を伴うの290あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013図1IRBPの免疫によるEAUの発症メカニズムに対して（図2），マウスの前眼部炎症は軽度である．一方，マウスでは硝子体混濁，視神経乳頭の発赤・腫脹，網膜血管炎，網膜滲出斑，網膜出血，漿液性網膜.離などの後眼部所見が観察されるが，ラットでは強い前眼部炎症のため観察困難である．病理組織学的には，ともに硝子体内浸潤細胞，網膜血管周囲炎，網膜層内浸潤細胞，肉芽腫形成，漿液性網膜.離，脈絡膜の肥厚などの所見を呈する（図2）．Behcet病やHLA（humanleucocyteantigen）-B27関連急性前部ぶどう膜炎，Vogt-小柳-原田病とHLAのハプロタイプとの間に関連がみられるように，ラット，マウスのMHCハプロタイプとバックグラウンドによりEAUの感受性が異なる．ラットのなかで最も感受性が高いのはLewisラットであり5），F344ラットなどはEAU抵抗性である．マウスにおいはB10RIIIマウスが最もEAU感受性であり，続いてB10A，B57BL/6の順である6,7）．これらのマウス間ではIRBP反応性CD4＋T細胞が認識するIRBP内のアミノ酸配列（T細胞抗原決定領域）が異なることも知られている．IVEAUからみたぶどう膜炎の発症に働く免疫系異常免疫系は，自然免疫と獲得免疫に分けられ，その特徴（4）図2EAUの眼所見上：ラットにおける前眼部炎症．フィブリン析出，虹彩後癒着，後房蓄膿がみられる．下：正常マウス（左），EAUを発症しているマウス（右）の後眼部病理組織所見．硝子体，網膜，および脈絡膜内に浸潤細胞，網膜血管周囲炎，網膜層構造の破壊，視細胞層の菲薄化がみられる．を表1に示す．病原体が上皮障壁を突破し体内に侵入すると，白血球や好中球，マクロファージなどの細胞による自然免疫が働き，炎症反応が起こる．この自然免疫により病原体の侵入は阻止されるが，自然免疫だけでは排除できない場合，獲得免疫が発動する．獲得免疫はT細胞による細胞性免疫と抗体や補体による体液性免疫からなる抗原特異的な免疫反応であり，自然免疫とは表1に示すような違いがある．EAUはCFAによる自然免疫の活性化，および網膜抗原に特異的な獲得免疫により惹起されるため，免疫異常がその要因の一つと考えられている内因性ぶどう膜炎では，何らかの刺激により自然免疫が活性化し，ぶどう膜炎の発症をきたす獲得免疫異常が働いたためと考えられる．一方，網膜抗原に反応性のCD4＋T細胞をinvitroで活性化させ，このCD4＋T細胞のみを摂取してもEAUを発症させることができること8），しかしEAUを発症している動物の血清，また（5）表1自然免疫と獲得免疫自然免疫獲得免疫非特異的抗原認識特異的抗原認識マクロファージ，樹状細胞，好中球T細胞，B細胞Toll様受容体T細胞受容体，IgM受容体非特異的抗原認識特異的抗原認識即最大効果を発揮最大効果まで時間がかかるメモリー機能はないメモリー機能があるすべての生物にある脊椎動物のみ外来抗原により活性化自然免疫により活性化は抗IRBP抗体などの網膜抗原に対する抗体を移入してもEAUの発症はみられないことから，ぶどう膜炎の発症には網膜自己抗原反応性CD4＋T細胞を主体とした獲得免疫異常の関与が強く示唆されている．あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013291転写因子APCS抗原IRBPILSTAT1STAT4T-betRORγtRORαSTAT3IRF4SMADFoxp3CD4+TcellSTAT6GATA3IRF4-12IFN-γIL-4IL-1βIL-6TGFβTGFβサイトカインTh1Th2Th17TregIL-2,IFN-γ,TNFIL-4,IL-5,IL-10,IL-13ITNFαL-17,IL-21,IL-22IL-10,TGFβぶどう膜炎の発症図3EAUとT細胞サブセット活性化したCD4＋T細胞は，その環境における種々のサイトカインにより機能が異なる少なくとも5つの細胞に分化する．VEAUとT細胞サブセット抗原を認識し，活性化したCD4＋T細胞は分化増殖するが，この分化にはその環境における種々のサイトカインが関与し，その作用により異なる転写因子が働く（図3）．IL-12およびIFN-gが作用すればSTAT（SignalTransducerandActivatorofTranscription）1，STAT4，T-betなどの転写因子が働きヘルパーT（Th）1細胞へ分化するのに対して，IL-4が作用すればSTAT6，GATA3，IRF4（interferonregulatoryfactor4）などの転写因子によりTh2細胞へと分化する．IL-1bまたはIL-6とTGF（transforminggrowthfactor）bが作用すればROR（retinoic-acid-relatedorphanreceptor）gt，RORa，STAT3,IRF4によりTh17細胞に分化し，TGFbだけが作用すればSMAD，Foxp3によりFoxp3＋制御性T細胞（Treg細胞）へと分化する．これらのT細胞はその産生するサイトカインにより機能が異なり，CFAを用いた網膜抗原の強化免疫ではTh1細胞とTh17細胞の分化が誘導されること9,10），また網膜抗原に特異的なマウスのCD4＋T細胞をTh1細胞またはTh17細胞に分化させて移入するとEAUが発症することから，Th1細胞およびTh17細胞がぶどう膜炎におけるエフェクターT細胞と考えられている．一方，Th2細胞，Treg細胞の移入，またはTh2細胞，Treg細胞が産生するIL-10，TGFbによりEAUの発症は抑制されることから，そのヒトぶどう膜炎治療への応用が期待されている11.15）．VIぶどう膜炎の発症を抑制する免疫機構「なぜ，正常な状態ではぶどう膜炎は発症しないのか？」それにはまず血液眼関門の存在，そして所属リンパ節がないことがあげられる．このような解剖学的特殊性により，S抗原やIRBPのような網膜自己抗原は全身の免疫機構から隔絶され，それらに反応するT細胞に認識されにくい（immunologicalignorance）16）．しかし近年，このような受動的メカニズム以外にも，眼内にはその透明性を維持するためにぶどう膜炎を含めた炎症を能動的に抑制するメカニズムがあり，特異な免疫機構により守られた免疫特権部位（immuneprivilege）であることが明らかになった．このような眼の免疫特権は，「眼に特異な免疫機構」17）と「全身性の免疫制御機構」14,18.21）により維持され，眼における特異な免疫機構には上記の292あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（6）自己抗原を認識網膜抗原を認識Foxp3陽性網膜抗原を認識しない骨髄幹細胞自己抗原を認識網膜抗原を認識Foxp3陽性網膜抗原を認識しない骨髄幹細胞アポトーシス成熟T細胞Foxp3＋CD25＋CD4＋制御性T細胞図4胸腺でのT細胞の分化胸腺に入った骨髄幹細胞は，T細胞への分化の過程でT細胞受容体を発現する．胸腺内で網膜抗原を含め自己抗原を認識するT細胞受容体をもったT細胞は細胞死（アポトーシス）に陥り，自己抗原を認識しないT細胞受容体をもったT細胞，または自己抗原を認識してもFoxp3陽性のT細胞はアポトーシスに陥ることなく最後まで分化成熟し，末梢に出ていく．immunologicalignoranceのほか，房水中の免疫抑制物質，免疫調節機能をもつ眼組織細胞，前房関連免疫偏位（ACAID）とよばれる特異な免疫反応が知られており，全身性の免疫調節機構には，胸腺におけるぶどう膜炎を含めた臓器特異的自己免疫病を発症させるT細胞の削除，および臓器特異的自己免疫病を抑制するFoxp3＋制御性T細胞の存在などがある．眼における特異な免疫機構に関しては，他項で詳しく述べられているため，本項では全身性の免疫調節機構について概説する．T細胞の前駆細胞は骨髄幹細胞であり，胸腺でT細胞に分化する．胸腺内ではAireとよばれる転写因子によりS抗原やIRBPなどの網膜抗原をはじめあらゆる臓器特異的自己抗原が発現していることが近年明らかになった22,23）．これらの自己抗原を認識するT細胞受容体をもったT前駆細胞は分化の段階でアポトーシス（細胞死）に陥る（ネガティブセレクション）（図4）．自己抗原を認識しないT細胞受容体をもったT前駆細胞のみが成熟T細胞まで分化し（ポジティブセレクション），胸腺から再び末梢に出ていくことができる．転写因子Aireを遺伝子操作により欠損させたAireノックアウトマウスでは，多臓器に自己免疫病が自然発症し，眼にはぶどう膜網膜炎が生じることが報告されている18）．しかし，S抗原やIRBPの免疫によりEAUが惹起され，ま（7）たぶどう膜炎患者ではこれらの網膜抗原に対するT細胞の反応性が亢進していることから24,25），このメカニズムは完全ではなく，一部の自己抗原反応性T細胞はネガティブセレクションを回避し，成熟T細胞となって末梢に存在している．一方，このような自己抗原反応性のT細胞受容体をもつ細胞においても，先述した制御性T細胞への分化を促す転写因子Foxp3を発現している細胞群は，アポトーシスを回避し，Foxp3＋CD25＋CD4＋制御性T細胞となって同じく末梢に出ていくことが知られている．胸腺で産生されるこれらの制御性T細胞は内在性Treg（naturallyoccurringretulatoryTcell：nTreg），先述した末梢のCD4＋T細胞が抗原認識後，制御性T細胞に分化したものは誘導性Treg（inducedretulatoryTcell：iTreg）とよばれている．このTregを除去したマウスにおいてもぶどう膜網膜炎が自然発症し20），EAUを発症させたマウスにTregを移入するとEAUが抑制される14）．おわりに実験的ぶどう膜炎と比較して，ヒトぶどう膜炎は慢性の経過を辿り，再発を繰り返す．また，S抗原やIRBPなどの網膜自己抗原に対する免疫反応の亢進がBehcet病などのぶどう膜炎患者で認められているが，これらの網膜抗原に対する免疫反応がぶどう膜炎の原因なのか，または二次的な反応なのかは不明である．しかし，実験的ぶどう膜炎の研究により新たな知見が生まれ，ヒトぶどう膜炎の病態解明の礎となっていることはいうまでもない．TNFaのように，EAUにおけるその病態への関与，抗TNFa抗体のEAU抑制効果から臨床応用されたinfliximabは，それまでの治療に抵抗性であったぶどう膜炎に対しても有効であり，これまでのところ良好な治療成績が得られている．TNFa以外にも，EAUの発症に関与するIL-1，IL-2，IL-6，IL-17，そしてT細胞の副刺激分子であるCTLA（cytotoxicTlymphocyteantigen）-4などの分子を標的としたぶどう膜炎の抗体治療が進行中である．今後の課題として，新たな分子の関与を解明することは必要であるが，これまでの研究の多くは，個々の分子に注目し，その発現を抗体でブロックする，もしくは促あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013293進する，または遺伝子操作することにより実験的ぶどう膜炎への直接的な関与を検討したものであった．免疫系には1つの分子の機能異常を代償するメカニズムがあることから，分子間の相互作用を網羅的に解析し，免疫系全体のフレームシフトがぶどう膜炎の病態にどのような影響を及ぼすか検討することも重要である．最後ではあるが，実験的ぶどう膜炎推進派の筆者個人としては，実験的ぶどう膜炎を用いた基礎研究にてぶどう膜炎に対する知見を積み重ねていくことが，ヒトぶどう膜炎のより効果的な診断法および治療法の確立に不可欠であると考える．文献1）ElschnigA：Studien,zursympatischenOphthalmia.AlbrechtvonGraefesArchKlinExpophthalmol76：509546,19102）WackerWB,LiptonMM：Experimentalallergicuveitis：homologousretinaasuveitogenicantigen.Nature206：253-254,19653）deKozakY,SakaiJ,ThillayeBetal：Santigen-inducedexperimentalautoimmuneuveo-retinitisinrats.CurrEyeRes1：327-337,19814）GeryI,WiggertB,RedmondTMetal：Uveoretinitisandpinealitisinducedbyimmunizationwithinterphotoreceptorretinoid-bindingprotein.InvestOphthalmolVisSci27：1296-1300,19865）CaspiRR,SilverPB,ChanCCetal：GeneticsusceptibilitytoexperimentalautoimmuneuveoretinitisintheratisassociatedwithanelevatedTh1response.JImmunol157：2668-2675,19966）CaspiRR,ChanCC,FujinoYetal：Geneticfactorsinsusceptibilityandresistancetoexperimentalautoimmuneuveoretinitis.CurrEyeRes11（Suppl）：81-86,19927）CaspiRR,GrubbsBG,ChanCCetal：Geneticcontrolofsusceptibilitytoexperimentalautoimmuneuveoretinitisinthemousemodel.ConcomitantregulationbyMHCandnon-MHCgenes.JImmunol148：2384-2389,19928）CaspiRR,RobergeFG,McAllisterCGetal：Tcelllinesmediatingexperimentalautoimmuneuveoretinitis（EAU）intherat.JImmunol136：928-933,19869）LugerD,SilverPB,TangJetal：EitheraTh17oraTh1effectorresponsecandriveautoimmunity：conditionsofdiseaseinductionaffectdominanteffectorcategory.JExpMed205：799-810,200810）YoshimuraT,SonodaKH,MiyazakiYetal：DifferentialrolesforIFN-gammaandIL-17inexperimentalautoimmuneuveoretinitis.IntImmunol20：209-214,200811）RizzoLV,XuH,ChanCCetal：IL-10hasaprotectiveroleinexperimentalautoimmuneuveoretinitis.IntImmunol10：807-814,199812）KezukaT,TakeuchiM,KeinoHetal：Peritonealexudatecellstreatedwithcalcitoningene-relatedpeptidesuppressmurineexperimentalautoimmuneuveoretinitisviaIL-10.JImmunol173：1454-1462,200413）KeinoH,TakeuchiM,SuzukiJetal：IdentificationofTh2-typesuppressorTcellsamonginvivoexpandedocularTcellsinmicewithexperimentalautoimmuneuveoretinitis.ClinExpImmunol124：1-8,200114）KeinoH,TakeuchiM,UsuiYetal：SupplementationofCD4＋CD25＋regulatoryTcellssuppressesexperimentalautoimmuneuveoretinitis.BrJOphthalmol91：105-110,200715）ZhangL,MaJ,TakeuchiMetal：SuppressionofexperimentalautoimmuneuveoretinitisbyinducingdifferentiationofregulatoryTcellsviaactivationofarylhydrocarbonreceptor.InvestOphthalmolVisSci51：2109-2117,201016）MedawarPB：Immunitytohomologousgraftedskin；thefateofskinhomograftstransplantedtothebrain,tosubcutaneoustissue,andtotheanteriorchamberoftheeye.BrJExpPathol29：58-69,194817）StreileinJW：Ocularimmuneprivilege：theeyetakesadimbutpracticalviewofimmunityandinflammation.JLeukocBiol74：179-185,200318）AndersonMS,VenanziES,KleinLetal：Projectionofanimmunologicalselfshadowwithinthethymusbytheaireprotein.Science298：1395-1401,200219）DeVossJ,HouY,JohannesKetal：Spontaneousautoimmunitypreventedbythymicexpressionofasingleself-antigen.JEx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●序説あたらしい眼科30（3）：287.288，2013●序説あたらしい眼科30（3）：287.288，2013ぶどう膜炎の研究最前線2013UveitisResearchFrontiers2013望月學＊私が米国国立眼研究所（NationalEyeInstitute：NEI）に留学していた1982年頃のことである．ある日のNEI眼免疫セミナーで挨拶をされた当時のNEI所長が述べられた言葉がいまだに忘れられない．「自分が若い頃には，研究熱心な若い眼科医は決してぶどう膜炎の研究グループに入らなかった．私の教授は自分の気に入らない若者をぶどう膜炎グループに配属したものだ．しかし，それから20年経った今は，有能な若者はみんなぶどう膜炎と眼免疫研究グループに集ってくるようになった．ここNEIの眼免疫グループはまさにそのような活発な研究グループであり，所長として嬉しい限りである」．お世辞が半分以上であろうが，50年前と30年前にぶどう膜炎・眼免疫の研究を外部から見た印象が的確に語られていて興味深い．さて，時は移り，今は2013年．1982年から30年の歳月が過ぎている．この間の眼免疫とぶどう膜炎の研究の進歩・進展は筆舌に尽くし難い膨大なものがある．免疫学，分子生物学，生化学，遺伝学の進歩を取り入れてぶどう膜炎の発症分子機構とその制御機構の詳細が明らかになった．マウスにおける実験的自己免疫性ぶどう膜炎（EAU）の免疫病理機構に働くTh1,Th17細胞と炎症性サイトカイン，抗原提示細胞による抗原認識過程と，自己抗原ペプチドによるT細胞活性化の分子機構，さらには，これらを制御する制御性T細胞の発見，故Streilein博士による眼の免疫特権（immuneprivilege）の発見と眼局所免疫機構の解明は今世紀に入って最もホットな眼免疫領域の研究課題である．これらについて2013年現在の最新の研究成果を竹内大教授（実験的ぶどう膜炎），園田康平教授（ImmunePrivilege），杉田直博士（制御性T細胞）にレビューしていただいた．一方，ぶどう膜炎の臨床も格段の進歩がみられる．日本眼炎症学会が調査したわが国ぶどう膜炎の疫学調査では非常に多くのぶどう膜炎原因疾患が報告され，原因不明はわずか33.5％であり，今やサルコイドーシスがわが国では最も頻度の高いぶどう膜炎原因疾患である．かつて最も多かったBehcet病は患者数が減少したとはいえ視力予後不良の難治性疾患であることに変わりなかった．しかし，生物製剤による新しい治療によりその状況は劇的に変貌しつつある．そのような大きな変化のあるぶどう膜炎の臨床のなかにおいて，急性網膜壊死，Vogt-小柳-原田病，ぶどう膜炎の仮面症候群としての眼内リンパ腫は，その診断と治療が大きな課題であったが，それも最近の研究により解決されつつある．そ＊ManabuMochizuki：東京医科歯科大学医歯学総合研究科眼科学分野0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（1）287のぶどう膜炎の臨床研究について蕪城俊克先生・川島秀俊教授（Behcet病），高瀬博先生・江石義信教授（サルコイドーシス），奥貫陽子先生・後藤浩教授（急性網膜壊死），山木邦比古教授（Vogt-小柳-原田病），岩橋千春先生・大黒伸行先生（眼内リンパ腫）に解説していただいた．これらの総説を通して，2013年現在の最新の眼免疫とぶどう膜炎の研究の流れが理解できるように本特集を企画した．また，今回ご執筆をお願いした先生方はこれからの20年間のわが国の眼免疫，ぶどう膜炎の研究を推進する先生方であり，今後の活躍を期待するものである．288あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（2）