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網膜静脈閉塞症黄斑浮腫の治療

2011年2月28日月曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYIBRVOの黄斑浮腫1.自然経過BRVOの黄斑浮腫では出血の吸収や黄斑浮腫の自然軽快によって無治療でも視力改善がみられることはまれではない．1980年代に行われた多施設共同前向き無作為化試験であるBVOS（Branchveinocclusionstudy）1）では3カ月の経過観察が推奨されている．BRVOの黄斑浮腫の自然経過での視力予後は初診時の状態に大きく関係している．Rehakら2）のreviewによれば自然経過では初診時視力が20/50（0.4）以上のものでは最終視力が20/50以上であったものが約90％で，20/200（0.1）以下となったものは0～5％程度である．逆に初診時視力が20/200以下のものでは最終視力が20/50以上になはじめに網膜静脈閉塞症（retinalveinocclusion：RVO）では高率に黄斑浮腫を合併し，視力低下，変視症など視機能低下のおもな原因となる．RVOに合併した黄斑浮腫に対して長年にわたり，さまざまな治療が試みられてきたが，有効性が確実とされているのは網膜静脈分枝閉塞症（branchretinalveinocclusion：BRVO）に対する黄斑光凝固のみであり，それも十分満足な治療効果を上げているとは言い難く，いまだに治療方法は確立されていない．しかし，最近では硝子体手術，ステロイドや抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）薬など，新しい有望な治療が開発されてきている．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）による黄斑浮腫の定量的診断が可能になったことも治療法の検討に大いに貢献している．本稿では，網膜静脈閉塞症黄斑浮腫の治療に関してのこれまでと現在の概要を述べる．いうまでもないことだが，RVOにはBRVOと網膜中心静脈閉塞症（centralretinalveinocclusion：CRVO）がある．BRVOとCRVOでは発症機序，自然経過，治療に対する反応などが異なるため，本来分けて考えるべきである．網膜静脈の上半分あるいは下半分が閉塞するhemi-CRVOとよばれる状態もあるが，閉塞部位と血流の状態によってBRVOあるいはCRVOに準じて扱えばよい．（29）183＊MunenoriYoshida：名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学〔別刷請求先〕吉田宗徳：〒467-8602名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学特集●黄斑疾患アップデートあたらしい眼科28（2）：183.190，2011網膜静脈閉塞症黄斑浮腫の治療TreatmentforMacularEdemaDuetoRetinalVeinOcclusion吉田宗徳＊表1BRVOにおける初診時視力と最終視力の関係最終視力20/200以下の症例の初診時視力著者＞20/50＜20/200c2検定（p＜0.05）GutmanMagargal5％（1/20）0％（0/35）50％（6/12）83％（24/29）SignificantSignificant最終視力20/50以上の症例の初診時視力著者＞20/50＜20/200c2検定（p＜0.05）GutmanMagargal90％（18/20）89％（31/35）33％（4/12）14％（4/29）SignificantSignificant最終視力は初診時の視力と強い相関を示す．（文献2より改変）184あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（30）を亢進させる因子を取り除き，術後も硝子体が房水に置換されることにより，それらの物質が蓄積しにくくなる，3）硝子体が房水に置き換わって硝子体腔の酸素分圧（PaO2）が上昇し，網膜血管を収縮させる，などの機序が考えられている．このような硝子体手術は有効であるとの報告が多くみられ2），筆者の経験でも有効例が多く存在する．しかし，今のところ症例数や無作為化などのスタディデザインに問題があり，十分なエビデンスの確立に至っていない．そのほかBRVOに対する硝子体手術として行われている手術に網膜動静脈交差部血管外膜切開術（A-Vsheathotomy）がある．動静脈交差部では動脈と静脈は外膜を共有しており，BRVOでは動脈硬化などによって外膜を介して静脈に変形が加わり，血栓が起こりやすくなっていると考えられる．A-Vsheathotomyは硝子体手術を行い，ナイフを用いて動静脈の外膜を切開し，動脈と静脈を切り離す手術である．一見大変むずかしい手術のようだが，コツをつかめばそれほど困難ではなく，合併症も少ない．この手術に関しては著効するという報告とほとんど効果がないという報告のどちらも存在し，いまだに決着していないが，筆者らは有効性を疑問視しており，最近では行っていない．c.薬物治療薬物治療はこの数年BRVOによる黄斑浮腫の治療で最も進歩した部分と思われる．特に硝子体への薬剤注入が行われる．ステロイドと抗VEGF薬の硝子体内投与は近年広く行われるようになってきていて，国内でも今後の市販化に向けての治験が続々と行われつつある．これらの薬剤が出そろってくるころにはBRVOの黄斑浮腫治療の主流になることが予想される．1）ステロイドステロイドではトリアムシノロンアセトニド（TA）が最も多く使用されている．TAの硝子体内注射は4.8mg程度が投与されることが多い．TAの硝子体内注射によって多くの症例で黄斑浮腫の軽減がみられ，視力も改善する（図1）ことが多いように思われ，実際そのような報告が多数存在する．しかし一方，SCOREstudyとよばれる多施設研究では411例に対して標準治療（黄斑光凝固あるいは経過観察）と1mgあるいはるものは14～33％であり，最終視力が20/200以下のものは50～83％である（表1）．この結果から自然経過での改善，悪化率をいうことはできないが，おそらく初診時0.4以上のものは自然経過で極端な悪化をみることはまれであることがわかる．逆に初診時視力が0.1以下のものは自然経過では改善を期待することはむずかしい．どの時点で治療に踏み切ればよいかということは重要かつ困難な問題である．BVOSでいわれているように3カ月待つとすると，確かに自然軽快する症例も出てくるが，逆に悪化する例もあるし，よりよい視力予後を求めるのならばより早く治療を開始したほうがよいのではないかとの考えもある．今後の研究で明らかにされなければならない問題であり，今のところ筆者は初診時視力が0.5以上のものは3カ月経過観察とし，その間に改善のないものは治療，初診時視力が0.4以下のものは3カ月にこだわらず早めに治療を考えることを基本方針としている．2.黄斑浮腫の治療a.黄斑光凝固BVOSでは3カ月以上続いた黄斑浮腫で視力20/40（0.5）以下の症例で黄斑格子状（grid）光凝固が有効であったと結論している．光凝固を施行するにあたっては蛍光眼底造影を行い，視力低下の原因となる黄斑虚血や中心窩出血などがない場合漏出部位に対し光凝固を行うよう勧めている．しかし，この結果では視力2段階以上の改善率が治療群63％，非治療群36％で，治療群の視力改善度は平均1.33ラインであり，対照群の0.23と比べて有意差はあるが，十分なものとはいえない1）．ここでいう光凝固とは，あくまでも黄斑への格子状光凝固であり，出血部位，もしくは虚血網膜への光凝固ではない．b.硝子体手術BRVOに対する硝子体手術は人工的後部硝子体.離を作製し，硝子体を切除する単純硝子体切除が基本である．さらにそれに内境界膜（ILM）.離を併施する場合もある．硝子体手術が奏効する理由として，1）黄斑部への硝子体牽引が解除できる，2）硝子体中に高濃度で存在すると考えられるVEGFなどの炎症や血管透過性（31）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011185a：治療前．静脈閉塞領域および黄斑部に強い浮腫がみられる．b：TA4mg硝子体内注射後2カ月．浮腫はほとんど消失した．図1BRVOの黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニド（TA）の治療効果186あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（32）心窩網膜厚も有意に改善したと報告している7）．抗VEGF薬の場合，ステロイドと比較すると眼圧上昇や白内障の合併は有意に少ないが，効果の持続がほぼ1カ月程度しかないため，再発を防ぐには頻繁に再投与を行わなければならないのが大きな欠点である．今後，再投与の時期や基準をさらに検討する必要があるだろう．ステロイドと抗VEGF薬のどちらを使用すべきか，現時点では決めることがむずかしい．治療効果にはさほどの差はないのではないかと考えると，眼圧上昇のリスクが高い患者，白内障を避けたい若年者では抗VEGF薬，治療回数が負担になる患者にはステロイドがよいかもしれない．3.網膜光凝固に関して黄斑浮腫の治療とは直接関係ないが，BRVOに対する光凝固に関して少し述べる．BRVOの治療では，従来静脈閉塞域に網膜光凝固が行われてきた．これは網膜の無灌流領域（nonperfusionarea：NPA）に対する治療として，あるいは浮腫の軽減，出血の吸収促進などの目的で行われたものであるが，早期の光凝固はあまり治療的には意味がないばかりか，レーザーが出血に吸収されて網膜内層を傷害するし，炎症を惹起してかえって黄斑浮腫を増悪させることがあるので行うべきではない．しかし，広範なNPAのある症例（目安として直径が5乳頭径以上）では高率に網膜新生血管を生じ，硝子体出血の原因となるため，その予防としての光凝固は考慮してもよい．一般にはNPAがあっても新生血管が生じるまでは経過をみてもよいとされているが，光凝固で新生血管のリスクは40％から20％と半分に下げられるので，特に高齢者などで頻繁に経過をみられない可能性がある場合には光凝固を考慮すべきではないかと考えている．先にも述べたが，あまり早期に光凝固をすることは害になるばかりである．新生血管が生じる時期は大半の例でBRVOの発症後6.12カ月してからなので，その間にまず黄斑浮腫をしっかりと治療し，一段落したところで光凝固を検討するのがよい．虚血部位の判定には蛍光眼底造影（FA）が必要だが，FAもあまり発症初期よりは少し出血が吸収してからのほうがNPAの判定が容易である．4mgのTA硝子体注射治療を比較している．それでは12カ月後の結果において3つの群の間に有意差はなかったとしている3）．もう一つのステロイド薬として，デキサメタゾンの硝子体インプラントがある．これは水溶性ステロイドであるデキサメタゾンを基材と結合させ，固形のペレット状にしたもので，眼内で徐々に崩壊し，長期にわたって少しずつデキサメタゾンを放出する．この薬剤は22ゲージの太さをもつ専用の挿入器によって投与される．これは米国ではすでにOzurdexRとして市販されていて，わが国でも治験の最終段階を実施中である．論文になっている海外での治験（GENEVAstudy830例）の結果をみると，デキサメタゾンインプラントの投与（350μgあるいは700μg）によって，投与後30.90日において有意にシャム治療（注射のまねをする）に対して視力改善効果がみられ，視力悪化例は減少した．視力改善までの日数も短縮したとあり4），期待できるのではないかと思われる．どちらの薬剤を使用するにせよ，ステロイド硝子体内注射は合併症として白内障と眼圧上昇をかなりの割合で起こす．筆者らの施設でのTA4mg投与例での検討（対象はBRVOに限らない）では，中等度以上の眼圧上昇は21％の症例で起こった5）．眼圧上昇は一時的で，ほとんどが点眼でコントロール可能であった．眼圧上昇は投与後1.2カ月してから起こることも多いので，経過観察は重要である．後.下白内障の進行は18％でみられ1年後に白内障手術が必要となった例が11％あった6）．2）抗VEGF薬BRVOの黄斑浮腫に対して抗VEGF薬は効果があるとされる．ベバシズマブ（AvastinR）を用いた研究では視力改善，黄斑浮腫の軽減効果が報告されている2）．ある報告によればその程度はTAとほぼ同等であった．ラニビズマブ（LucentisR）を用いたBRVOの黄斑浮腫に対する海外での治験第3相試験の結果が最近発表された．BRAVOとよばれるこの治験ではラニビズマブによる治療後6カ月のETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）視力が16.6文字あるいは18.3文字改善（それぞれラニビズマブ0.3mgまたは0.5mg投与）であって，自然経過の7.3文字よりも有意に改善し，中（33）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011187底造影で10乳頭面積以上のNPAがあるものを虚血型とすることが多いが，同じ虚血型でもNPAが広いもののほうがより予後不良である．虚血型CRVOの特徴として視力が悪い（0.1以下），出血が多い，黄斑浮腫が強い，求心性瞳孔反応障害（RAPD）陽性，ERG（網膜電図）のb波低下（60％以下），Goldmann視野計での視野異常などがあり，このような所見をみたらただちに蛍光眼底造影を行うべきである．初診時CRVOの3/4は非虚血型であるが，非虚血型CRVOのうち1/3は3年以内に虚血型に移行するので注意しなければならない（図2）．虚血型CRVOではかなり高率（16.52％）に隅角・虹彩ルベオーシスを起こし，血管新生緑内障の危険がある．血管新生緑内障になると予後はきわめて不良である．3.黄斑浮腫の治療CRVOの黄斑浮腫の治療に関しては，BRVOとアプローチはほぼ同じであるが，結果はやや異なる．a.黄斑光凝固最も有名な研究であるCVOS（CentralVeinOcclusionStudy）によればBRVOとは異なり，CRVOでは黄斑部光凝固施行群と非施行群で治療後の視力に有意差はなかった．IICRVOの黄斑浮腫1.CRVOの自然経過CRVOの場合にも自然経過ではBRVOと同様に初診時の視力が最終視力と相関する．初診時視力が20/200（0.1）以下の症例では80％が最終視力も20/200以下にとどまる．初診時視力が20/50（0.4）以下の症例では視力が改善する率が19％であるのに対し，悪化率は37％に上る（表2）．BRVOと同じく，視力0.5ぐらいが経過観察するかどうかの分かれ目になるだろう．また，両眼発症，若年発症例などでは糖尿病，過粘稠症候群，抗リン脂質抗体症候群などの全身疾患，緑内障，網膜血管炎などの眼科的異常の合併にも気をつける．2.虚血型と非虚血型CRVOCRVOは網膜虚血の強い虚血型CRVOとあまり網膜虚血の強くない非虚血型CRVOに分けられる．蛍光眼表2CRVOにおける初診時と最終視力の関係初診時視力最終視力＜20/20080％が＜20/200以下20/50～20/20019％改善44％不変37％悪化（文献8より改変）ab図2経過観察中に非虚血型から虚血型CRVOに変化した症例a：初診時．網膜無灌流域はみられない．b：6カ月後．広範な網膜無灌流域がみられる（矢印）．188あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（34）し，篩状板，強膜輪の減張を行うのが目的である．その後の研究でRONの減張効果そのものが疑問視され，今ではあまり行われていない．c.薬物治療1）ステロイドSCOREstudyではCRVO271眼に対し，TA1mg，4mgを硝子体注射した群と標準治療（この場合は経過観察のみ）群を比較し，12カ月の時点で15文字以上の視力改善のみられた症例の比率を比較している．その結果は27％，26％，7％で，治療群で有意に改善率が高かった8）．デキサメタゾンインプラントのGENEVAstudyではCRVO437例を対象とし，デキサメタゾンインプラントによる治療成績を検討しているが，やはり治療後30.90日では治療群で有意に改善がみられた4）．2）抗VEGF薬ベバシズマブ，ラニビズマブで治療した結果はおおむb.硝子体手術BRVOと同じように単純硝子体切除＋後部硝子体.離作製（＋ILM.離）は黄斑浮腫の軽減に効果があると考えられる．しかし，視力の改善効果は限定的なようである．硝子体手術のオプションとして放射状視神経乳頭切開術（radialopticneurotomy：RON）がある．これは硝子体手術時にナイフを用いて視神経乳頭の一部を切開図3CRVOの黄斑浮腫に対するアバスチンの治療a：治療前OCT像．著明な黄斑浮腫がみられる．矯正視力VA＝（0.06）．b：治療1週間後．浮腫は明らかに軽減している．VA＝（0.05）．c：治療5週間後．浮腫が少し再発．VA＝（0.1）．d：治療8週間後．さらに浮腫が悪化傾向．再治療．VA＝（0.09）．e：再治療後1週間．浮腫が改善．VA＝（0.2）．f：再治療後5週間．浮腫変化なし．視力やや改善．VA＝（0.3）．abcdefあたらしい眼科Vol.28，No.2，2011189ね良好であることが報告されている．筆者らの経験でもベバシズマブは著効例が多かったが，頻回に再治療しないと再発してしまうのが問題である（図3）．CRUISEstudyとよばれる研究では392例のCRVOによる黄斑浮腫症例を対象とし，ラニビズマブによる治療後6カ月の結果を報告している．この結果ではラニビズマブ0.3mg，0.5mg，シャム群において6カ月後の平均ETDRS視力がそれぞれ12.7文字，14.9文字，0.8文字の改善となり，治療により2.3段階程度の改善がみられたことになる9）．現在，VEGF-trapeyeRとラニビズマブがCRVOの黄斑浮腫の治療薬としてわが国で認可を受けるべく治験が行われている．3）組織プラスミノーゲン活性化因子（tissue-plasminogenactivator：t-PA）t-PAはプラスミノーゲンを活性化し，生成されたプラスミンがフィブリンを溶解するため，血栓溶解の働きをもつ．最近t-PA，特に新世代のt-PAがCRVOの黄斑浮腫に対して有効であるとの報告がある．しかし，t-PAの作用機序には不明な点もあり，治療効果に関してもまだ十分なエビデンスがあるとはいえない4.その他の治療CRVOの黄斑浮腫に対するその他の治療として，網膜静脈に直接t-PAを注入する方法や，レーザーなどによって網膜と脈絡膜の静脈を吻合させる方法などがある．これらの治療は有効であるとする報告もあるが，わが国ではあまり行われていない．5.虚血型CRVOに対する光凝固についてこれも直接黄斑浮腫の治療とは関係ないが，大切なことなので述べておく．CVOSでは虚血型CRVOに対して汎網膜光凝固（PRP）を行っても完全には隅角新生血管を予防できないこと，隅角新生血管ができてしまってもすぐに光凝固を行えば新生血管が消退する例がかなりあり，結果的に予防的なPRPを行っても行わなくても血管新生緑内障（NVG）の発症率に有意差がないので，活動性のある隅角新生血管を認めたときのみ光凝固を行うのがよいと述べている10）．しかし，CVOSのような条件で良い結果を得るにはかなり頻回に隅角検査をする必要があると思われる．日常診療では，特に高齢者など十分な頻度で隅角検査ができず，知らないうちに悪化させる可能性もある．しかも，いったんNVGになると予後が非常に悪い．有意差はないものの予防的光凝固を行ったほうがNVGの発症は少ないわけでもあり，虚血型と診断した時点で早めに予防的な光凝固を施行しておいたほうがよいのではないかと考えている．ただ，今後抗VEGF薬での治療が一般的になると，抗VEGF薬で治療を続ければ相当の虚血があっても隅角新生血管や血管新生緑内障に進展しない可能性もある．今後の研究結果が待たれる．おわりにRVOの黄斑浮腫の治療の現状をみてきたが，現時点ではまだ治療法が十分確立しているとはいえない．今後も薬物治療を中心に，治療方針にかかわるような新しいエビデンスの構築がなされていくのは確実であろう．しばらくはこの分野から目が離せない．RVOにおいて黄斑浮腫は視力障害のおもな原因であるが，黄斑浮腫の治療のみにとらわれることなく，RVOという疾患全体をしっかりケアすることも忘れてはならない．文献1）Argonlaserphotocoagulationformacularedemainbranchveinocclusion.BranchVeinOcclusionstudygroup.AmJOphthalmol98：271-282,19842）RehakJ,RehakM：Branchretinalveinocclusion：pathogenesis,visualprognosis,andtreatmentmodalities.CurrEyeRes33：111-131,20083）ScottIU,IpMS,VanVeldhuisenPCetal：Arandomizedtrialcomparingtheefficacyandsafetyofintravitrealtriamcinolonewithstandardcaretotreatvisionlossassociatedwithmacularedemasecondarytobranchretinalveinocclusion：theStandardCarevsCorticosteroidforRetinalVeinOcclusion（SCORE）studyreport6.ArchOphthalmol127：1115-1128,20094）HallerJA,BandelloFB,BelfortJrRetal：Randomized,sham-controlledtrialofdexamethasoneintravitrealimplantinpatientswithmacularedemaduetoretinalveinocclusion.Ophthalmology117：1134-1146,20105）永井博之，平野佳男，吉田宗徳ほか：硝子体内薬物注射に伴う合併症の検討．臨眼64：1099-1102,20106）吉村将典，平野佳男，野崎実穂ほか：トリアムシノロン局（35）190あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011所投与後の後.下白内障の発症頻度．日眼会誌112：786-789,20087）CampochiaroPA,HeierJS,FeinerLetal：Ranibizumabformacularedemafollowingbranchretinalveinocclusion.Ophthalmology117：1102-1112,20108）TheCentralVeinOcclusionStudyGroup：NaturalHistoryandClinicalManagementofCentralRetinalVeinOcclusion.ArchOphthalmol115：486-491,19979）IpMS,ScottIU,VanVeldhuisenPCetal：Arandomizedtrialcomparingtheefficacyandsafetyofintravitrealtriamcinolonewithobservationtotreatvisionlossassociatedwithmacularedemasecondarytocentralretinalveinocclusion：theStandardCarevsCorticosteroidforRetinalVeinOcclusion（SCORE）studyreport5.ArchOphthalmol127：1101-1114,200910）BrownDM,CampochiaroPA,SinghRPetal：Ranibizumabformacularedemafollowingcentralretinalveinocclusion.Ophthalmology117：1124-1133,201011）Arandomizedclinicaltrialofearlypanretinalphotocoagulationforischemiccentralveinocclusion.TheCentralVeinOcclusionStudyGroupNreport.Ophthalmology102：1434-1444,1995（36）

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糖尿病黄斑浮腫の治療

2011年2月28日月曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY性炎症や硝子体牽引が複雑に絡み，複雑な病態を呈していると予想されている．実際，糖尿病黄斑浮腫では蛍光眼底造影においても，光干渉断層計（OCT）像においても，さまざまなパターンをとることが知られており，このことが治療選択をさらにむずかしくしている．本稿では糖尿病黄斑浮腫の病態を念頭に，現時点で最良というべき治療法の選択について述べてみたいI糖尿病黄斑浮腫の病態糖尿病黄斑浮腫という網膜組織での浮腫が起こるためには，網膜黄斑部に水分の異常な停滞が認められなくてはいけない．このためには1．黄斑部での水分の供給過剰2．黄斑部での水分の排出障害3．黄斑部の器械的進展による水分うっ滞のいずれかあるいは全部が起こっていると考えられる．組織への水のあふれ方を風呂釜に例えると1．蛇口からの水量が増えてあふれる2．排水管が詰まってあふれる3．風呂釜が壊れてあふれるということになる（図1）．それでは，それぞれの起こりうる病態について考えてみよう．1.黄斑部での水分の供給過剰水道の蛇口からの水量が増えることだが，黄斑部へのはじめに糖尿病網膜症の病態が，高血糖による血管内皮細胞の慢性障害によって網膜内の微小循環障害がもたらされ，その結果ひき起こされた網膜虚血が構造的に脆弱な新生血管を出現させ，新生血管の破綻と器質化が増殖性変化を進行させるということが判明して以来，網膜虚血を解除する目的で網膜光凝固が広く普及し，糖尿病網膜症の増殖網膜症への進行を予防することが可能となってきた．また，やむを得ず増殖網膜症に進行したとしても，硝子体手術によって解剖学的復位を得ることができるようになり，糖尿病網膜症による失明は予防できる時代になっている．一方，網膜症は中等度であり失明に至ることはほとんどないものの，網膜のなかでも中心視力を司る黄斑部に浮腫を生じることで高度の視力低下をひき起こす糖尿病黄斑浮腫の存在がクローズアップされるようになってきた．糖尿病黄斑浮腫とは“糖尿病網膜症を基礎疾患として黄斑部に生じる組織浮腫”のことである．周知のごとく黄斑部は網膜のなかでも神経が密集し，視力に直接影響する部位であるため，黄斑部での浮腫は直接視力低下に結びつく．したがってその治療はわれわれ眼科医にとっての最重要課題というべきものであるが，その発症機序は不明な点が多く，現時点でも決定的なものはない．網膜全体ではなく黄斑部にのみ浮腫が出現することは，黄斑部の組織特異性が影響しているものと考えられるが，さらに糖尿病網膜症という網膜微小循環障害と慢（19）173＊MasahikoShimura：NTT東日本東北病院眼科〔別刷請求先〕志村雅彦：〒984-8560仙台市若林区大和町2-29-1NTT東日本東北病院眼科特集●黄斑疾患アップデートあたらしい眼科28（2）：173.182，2011糖尿病黄斑浮腫の治療Up-To-DateTreatmentsforDiabeticMacularEdema志村雅彦＊174あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（20）き起こすような状態では，黄斑部網膜が牽引性肥厚を呈し浮腫を誘導する．このように糖尿病黄斑浮腫はさまざまな病態が複雑に絡んでいる可能性があるため，個々の病態について把握してからでなければ適切な治療選択はできない．一方，われわれ眼科医にとって黄斑浮腫の診断に有用な検査は，循環動態を把握する蛍光眼底造影検査（FA）と，形態異常を描出するOCTの2つである．したがってこの2つを組み合わせて，いかに糖尿病黄斑浮腫の病態を捉えるかが治療のカギとなってくる1）．II糖尿病黄斑浮腫の蛍光眼底造影像糖尿病黄斑浮腫の蛍光眼底造影像の特徴は蛍光漏出が黄斑部に認められることであり，大きく分けて以下の3パターンになる（図2）．1．局所漏出2．びまん性漏出3．花弁状漏出（中心窩）および蜂巣状漏出（傍中心窩）である2）局所漏出は，網膜血管の局所から血漿成分が漏出した状態であり，網膜毛細管瘤の存在を示唆するものと考えられる．このような病態に対しては網膜毛細管瘤への直接的な局所光凝固が有効であるとされている．びまん性漏出は，網膜血管内皮のバリア破綻による網膜血管の透過性亢進，あるいは炎症に伴う網膜組織への水分貯留を示唆するものと理解されている．いわゆるびまん性黄斑浮腫とよばれるタイプであり，格子状光凝固は有効とされているものの，臨床的に満足のいくレベル水道すなわち血管は大きく分けて2つしかない．網膜血管と脈絡膜血管である．いずれの血管もbloodretinalbarrierとよばれる血液眼関門によって供給調整がされている．これが破綻すると黄斑部に水分が異常に流れ込み黄斑浮腫を呈するのであるが，糖尿病による高血糖によって網膜血管の内皮細胞が障害され，バリア機能を有する内皮細胞間隙が破壊される「血管透過性亢進」と，糖尿病網膜症に伴う新生血管や微小毛細管瘤といった「異常血管からの漏出」がこれに当たる．脈絡膜血管そのものが糖尿病によって影響を受けることは多くはないが，脈絡膜と網膜の間に存在するバリア機能を有する網膜色素上皮の機能が低下して「漿液性網膜.離」を伴う浮腫を呈することがある．2.黄斑部での水分の排出障害下水管の詰まった状態であるが，これには障害された血管から漏出した血漿蛋白が黄斑部の組織間隙の膠質浸透圧を上昇させ，さらに水分を引き込んで浮腫が増悪する場合と，慢性炎症による網膜細胞膜への機能的障害によって細胞浮腫が惹起され，細胞間質の膨化が浮腫を増強させる場合が考えられる．また，網膜色素上皮細胞は網膜内に貯留した水分を脈絡膜側に排出するポンプ機能を備えているが，このポンプ機能が低下することで浮腫が増強する場合もある．3.黄斑部での器械的進展による水分うっ滞風呂釜そのものの構造が器械的に変動するような状態である．すなわち糖尿病網膜症によって硝子体が器質化し，後部硝子体膜と黄斑部網膜の癒着を伴って牽引をひabc図1風呂釜から水が漏れるには（黄斑浮腫が起こるには）…a：給水量が増える（血管からの漏出），b：排出量が制限される（ポンプ機能の障害），c：風呂釜が壊れる（器質的な変化）．（21）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011175亢進というよりは組織での水分貯留を主体とする病態と考えられるため，抗VEGF抗体よりは抗炎症ステロイドが有効であると考えられる．III糖尿病黄斑浮腫のOCT像糖尿病黄斑浮腫のOCT像の特徴もまた，以下の3パターンに大別される（図3）．1．スポンジ状浮腫2．.胞様浮腫3．漿液性.離である3）．とは言いがたい．いくつかの病態を合併していることも多く，単一の病態を反映しているとは考えにくいため治療に苦慮することが多いが，近年では硝子体手術や硝子体内薬物投与によってある程度の改善が報告されている．花弁状漏出は黄斑部中心窩における外網状層での水分貯留でありMuller細胞をはじめとする網膜細胞の浮腫を，蜂巣状漏出は傍中心窩の内網状層，いわゆるHenle線維層での水分貯留を反映しているとされるが，ともに境界明瞭な貯留パターンを示すことから，細胞あるいは細胞間隙での水分停滞と考えられている．血管透過性のabcd図2FA画像による糖尿病黄斑浮腫の分類a：局所漏出，b：びまん性漏出，c：花弁状漏出，d：蜂巣状漏出．abc図3OCT画像による糖尿病黄斑浮腫の分類a：スポンジ状浮腫，b：.胞様浮腫，c：漿液性.離．176あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（22）この3パターンのほかに硝子体牽引が認められる糖尿病黄斑浮腫もあるが，自然経過による後部硝子体.離の結果，解除されることもある．前述したとおり，もちろん糖尿病黄斑浮腫はさまざまな病態が絡み合うため，複合した浮腫として捉えられることが多く，臨床現場で明確に分類できることは少ない（図4）．したがって，病態の主たる特徴を捉えるのに有用と考えるべきである．IV糖尿病黄斑浮腫の治療糖尿病黄斑浮腫の治療には現在外科的治療法と保存的な治療法がある．外科的治療法1．局所光凝固2．格子状光凝固3．硝子体手術保存的治療法1．トリアムシノロンアセトニド（以下，トリアムシノロン）・局所投与スポンジ状浮腫は，黄斑浮腫のなかで最も頻繁に認められる形態であり，糖尿病黄斑浮腫では60.90％の症例に認められる．傍中心窩から周中心窩にかけ，内網状層には小さな，外網状層には比較的大きな.胞様間隙が認められるため，網膜血管のバリア破綻から組織間隙への水分貯留の移行段階と思われる．.胞様浮腫は，Muller細胞に代表される網膜内の細胞が極度に腫脹，あるいは網膜全層に著しく水分貯留が起きている病態と考えられる．網膜血管の透過性亢進が病変の主体とは考えにくく，スポンジ状浮腫を伴えば遷延化した病態が，伴わなければ急激に水分貯留がひき起こされる病態が考えられる．漿液性.離は網膜色素上皮（RPE）細胞のバリア機能の破綻による脈絡膜側からの水分漏出も考えられるが，糖尿病黄斑浮腫では細胞間隙の水分がRPEのポンプ機能によって吸収される過程で機能不全を起こしたものと考えられる．したがって，多くの場合スポンジ状浮腫や.胞様浮腫を伴っており，単独で出現することはまれである．abcde図4実際の臨床現場でみられる典型的な糖尿病黄斑浮腫のOCT画像と治療方針a：スポンジ状浮腫＋.胞様浮腫.トリアムシノロンTenon.下投与．b：スポンジ状浮腫＋漿液性.離.アバスチンR硝子体内投与．c：スポンジ状浮腫＋.胞様浮腫＋漿液性.離.トリアムシノロンTenon.下＋アバスチンR硝子体内投与．d：牽引性浮腫.硝子体手術（内境界膜.離）e：牽引性浮腫＋スポンジ状浮腫＋.胞様浮腫.硝子体手術（内境界膜.離）＋トリアムシノロンTenon.下投与．（23）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011177細胞を活性化させ視機能を改善させるという説，熱障害を受けた網膜から反応性に神経保護因子などが分泌され浮腫が改善するという説などが考えられているが，その治療メカニズムがいまだにわかっていない治療法でもある．光凝固が不可逆的な障害を網膜にもたらすことを考えると，現時点では第一選択とはなりにくいが，その簡便さゆえ，世界的にはいまだに第一選択とされている．しかし，浮腫組織への照射は光凝固出力を上げる必要があり，術後の網膜萎縮や炎症誘発のため，視機能，特に視野感度が低下する危険性が指摘されている．このような症例に対し，マイクロダイオードレーザーを用いて出力を極力抑える照射法や，視神経乳頭-黄斑神経線維を回避して照射する照射法，後述する保存的治療を先行し浮腫を消退させてから格子状光凝固を照射する方法など，術後の視機能低下を予防しようという試みがなされている．特にトリアムシノロンをTenon.下に投与して黄斑浮腫を改善させてから格子状光凝固を施行すると，照射出力を有意に低下でき，術後の視野感度低下を予防しうることが報告されている4）．保存的治療では再発をくり返し十分な治療効果が得ら2．抗VEGF（血管内皮増殖因子）抗体（アバスチンR）局所投与1.外科的治療法a.局所光凝固網膜毛細管に発症した微小血管瘤を直接凝固することで，この部位からの漏出を抑制し黄斑浮腫を改善させる目的で行う．いわゆるcircinateretinopathyとよばれる放射状に硬性白斑が認められる糖尿病黄斑浮腫に有効である．黄斑浮腫が著明な場合は光凝固しにくいため，可能であれば浮腫が軽微な状態，すなわち視力低下が起こる以前において積極的に施行されるべきである．微小血管瘤は直視下では発見しにくいため，蛍光眼底造影の早期像を参考にするとよい（図5）．b.格子状光凝固最も古くから用いられていた糖尿病黄斑浮腫の治療法であり，エビデンスを有する唯一の治療法でもある．脈絡膜から視細胞への栄養供給を司る網膜色素上皮に熱傷害を加えて，血液-網膜柵を障害することで視細胞への栄養供給を増やすという説，浮腫によって虚血状態に陥った視細胞を選択的に破壊して減らすことで残存する視abcd図5微小血管瘤への直接局所光凝固a：放射状の硬性白斑を伴う糖尿病黄斑浮腫．b：網膜微小毛細管瘤からの局所漏出を示す．c：蛍光眼底造影（FA）早期像にて漏出点が明瞭に描出されている．d：選択的局所光凝固後．178あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（24）一方，硝子体の除去は眼内の酸素分圧を上昇させることも判明し虚血の改善という点においても有効であることがわかってきた．特に硬性白斑が黄斑部に集簇しているような症例では硝子体手術が有効であることが知られている．重症例では網膜切開のうえ，網膜下の硬性白斑除去を施行することもあるが，技術的難易度は高い（図7）．さて，糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術は普及された結果，術中に得られた硝子体サンプルの解析によってVEGFやIL（インターロイキン）-6，MCP（monocyteれない慢性化した糖尿病黄斑浮腫に試みる治療法として有効と思われる（図6）．c.硝子体手術黄斑部が器械的に牽引を受けて浮腫を呈している場合は，外科的に牽引を解除する必要がある．硝子体手術は小切開無縫合の時代になり，黄斑部領域へのアプローチが容易になってきた．OCT像で牽引が著明な場合，あるいは網膜表面に線維膜が張って中心窩が失われているような場合は積極的に硝子体手術を施行してよいと思われる．技術的に可能であれば内境界膜.離を施行することで，黄斑部での牽引解除を確実にすることができる．図6治療に難渋していた糖尿病黄斑浮腫に対する格子状光凝固過去にアバスチンR硝子体内投与3回，トリアムシノロンTenon.下投与1回．格子状光凝固前VA＝（0.2）CMT＝478μm格子状光凝固（byPASCAL）格子状光凝固6カ月後VA＝（0.5）CMT＝181μmあたらしい眼科Vol.28，No.2，2011179chemotacticprotein）-1といった血管新生や炎症に関するサイトカインが高値を示すことが判明してきた．その結果，これらのサイトカインの活性を抑えることで糖尿病黄斑浮腫を保存的に治療しようとする試みがなされている．2.保存的治療法a.トリアムシノロン局所投与前述したように糖尿病黄斑浮腫では炎症性サイトカインが高値を示しているため，その病態の背景に炎症が存在することが考えられる．実際，抗炎症ステロイドである顆粒状のトリアムシノロンを硝子体内，あるいはTenon.下への局所投与の有効性が多くの施設で証明されてきた．硝子体内投与では27ゲージ針を用いて4mg/0.1mlを注入し，Tenon.下への投与は21ゲージ鈍針を用いて20mg/0.5mlを黄斑部強膜の近傍へ注入する．もともとはぶどう膜炎などの炎症性疾患に有効であったが，近年では糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症，加齢黄斑変性に対しても有効であるとの報告が相次いでいる．抗炎症ステロイドが黄斑浮腫を改善するという事実は，黄斑浮腫という病態が炎症性疾患の側面を有していることを裏付けるものと考えられる．一方，あらゆる黄斑浮腫を改善させるというわけではなく，同じ疾患でも著効する症例と無効な症例がある．臨床研究では，OCT上，.胞様浮腫を呈する病態に有効性が高いことが判明している．これは，Muller細胞をはじめとする網膜内の細胞機能の低下や細胞間隙の水分貯留は炎症に起因する部分が多いことを示していると思われる．実際，虚血による細胞膜のポンプ機能低下をステロイドは保護するという基礎研究データも存在する．一方でトリアムシノロンが直接VEGFの分泌を抑制してバリア機能を維持するとする報告もあり，その薬理機序には不明な点も多い．トリアムシノロン投与は外来でも可能であり簡便であること，また即効性が高いことから臨床現場では積極的に投与されているが，残念なことに浮腫抑制効果が一時的な効果しかなく，投与後3.6カ月ほどで再燃することが多い．したがって，トリアムシノロンの投与そのものが根本的な治療法とはならず，あくまでも黄斑浮腫への対処療法と位置づけられている．したがって現在，反復投与の適応や外科的治療法との組み合わせが模索されている．（25）Pre-opeVA＝（0.06）Post-1wkVA＝（0.08）Post-3MVA＝（0.15）a：術前ｂ：術後1週間ｃ：術後3カ月図7中心窩下硬性白斑を伴う糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術（硝子体切除，内境界膜.離，網膜下洗浄）180あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011ステロイドの合併症としての白内障進行や眼圧上昇は硝子体内投与では著明であり，さらに顆粒の残存による硝子体混濁や感染による眼内炎の発症の危険性を考慮すると硝子体内投与は減少傾向にある．その点，Tenon.下投与は安全に有効性を実感することができる．ただし，トリアムシノロンのTenon.下投与時の薬液漏れは有意に眼圧上昇をひき起こす可能性があり，正しく投与しなくてはならない5）．コツは結膜を切開してTenon.を確実にさばき，強膜を露出させて投与針を確実に挿入することである（図8）．b.抗VEGF抗体局所投与抗VEGF抗体の眼内注入は当初黄斑浮腫治療を目的としたものではなかった．近年の細胞生物学的研究の進歩によって眼内血管新生の責任分子がVEGFであることが明らかになり，眼内血管新生の抑制を目的として眼内投与が開始された．抗VEGF抗体にはpegaptanib（マクジェンR）やranibizumab（ルセンティスR）がわが国では認可されているが，加齢黄斑変性のみにしか適応をもたないため，糖尿病黄斑浮腫治療に用いることはできず，その他の疾患においては，転移性結腸癌を適応としながら眼内使用が未認可のまま世界的に広まったbevacizumab（アバスチンR）がおもに用いられている．したがって糖尿病黄斑浮腫の治療には，現時点ではアバスチンRが用いられている．VEGFが黄斑浮腫治療のターゲットとなった背景には，黄斑浮腫症例に対する硝子体手術から得られた硝子体中VEGF濃度の上昇という臨床的な知見と，血管内皮細胞に存在する2つのVEGF受容体の働きによって炎症細胞を誘導し（VEGFR-1），MCP-1やICAM-1（intercellularadhesionmolecule-1）を活性化させて血管内皮細胞を遊走・分裂させる（VEGFR-2）ことで血管内皮細胞のバリア機能を破綻させている可能性があると判明したためである．さて，臨床現場で使用されるアバスチンRは1.25mg/0.05mlあるいは2.5mg/0.1mlを30ゲージ針を用いて清潔操作にて硝子体内に注射する．眼内での活性は4.5週間と考えられており，活性がなくなれば浮腫抑制効果はなくなると考えられる．したがってトリアムシノロン同様，黄斑浮腫への対症療法でしかなく，反復投与を要することが多い．糖尿病黄斑浮腫に対する浮腫軽減効果はトリアムシノロン投与との比較において限局的であり，有効期間も短い．生物活性製剤である抗体という特性と，多彩な原因が複雑に絡む糖尿病黄斑浮腫に対してVEGFの抑制に限定する治療であることを考えると妥当な結果であるが，トリアムシノロンと異なり眼圧を上昇させたり，白内障を進行させることがないという利点を有する．アバスチンR投与のよい適応症例は，びまん性かつスポンジ状浮腫の症例で，黄斑浮腫発症からの期間が短いほど有効性が高い．これは黄斑浮腫の発症機転を考えたとき，そのきっかけとなる血管壁の障害はおもにVEGFの増加に起因しているためであると思われる．浮腫発症から相当期間経た病態では，VEGFによる血管障害よりも，慢性化した病態として炎症性変化や器質性変化が主体となるためアバスチンRの効果が認められにくいと考えられる．ただし，浮腫発症時期を特定することは容易ではないため，アバスチンRを試験的に投与し，その効果を検証することで逆に発症時期を推定する（26）abc図8右眼糖尿病黄斑浮腫症例へのトリアムシノロンTenon.下投与の実際例a：上耳側結膜に切開を入れ，b：Tenon.を捌いて強膜を露出させ，c：強膜壁に沿って注入針を挿入する．あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011181という考え方もできる．.胞様浮腫に対しては非常に有効な症例と，あまり有効でない症例の差が激しい．しかし，その回復過程をみると，いずれもスポンジ状浮腫が改善してから.胞様浮腫が回復を示していく．このことは.胞様浮腫がスポンジ状浮腫に比べてより進行した浮腫であることを示している可能性がある．漿液性.離を有する糖尿病黄斑浮腫に対しては，アバスチンRの浮腫改善効果はあまり認められない．これはトリアムシノロンも同様であり，漿液性.離を伴う糖尿病黄斑浮腫の治療のむずかしさを示している．漿液性.離の存在は予後不良を意味しているのかもしれない．アバスチンRもトリアムシノロンも投与しても漿液性.離が残存する症例に対しては硝子体手術が有効を示すことがある．アバスチンRを含め抗VEGF抗体治療はステロイド治療と異なり白内障の進行や眼圧の上昇という大きな合併症が報告されておらず，浮腫軽減効果をもう少し工夫する必要こそあるが，今後，各製薬会社が眼疾患領域で開発を競う分野であることは間違いない．しかしながら，VEGFが本来有する正常血管や神経細胞の恒常性維持の生理的作用も抑制することで，全身状態のコントロール不良な黄斑浮腫症例に対して施行した場合，黄斑虚血を起こす症例も報告されている．また，依然としてオフラベルの使用であるため，投与にあたっては十分注意が必要である．以上の議論を踏まえたうえで現時点での糖尿病黄斑浮腫に対する治療プロトコールの一案を図9に提示する．おわりに糖尿病黄斑浮腫は蛍光眼底造影（FA）によって，さまざまな循環動態の異常を示すことが知られていたが，OCTの出現によって，その形態もまたさまざまであることがわかってきた．同時に，トリアムシノロンとアバスチンRの登場は一時的にせよ浮腫の劇的な改善をもたらすことがわかり，糖尿病黄斑浮腫の病態解明と治療は近年飛躍的な進展をみせている．今後は，より詳細な分類をすることで治療選択の最適化を目指す方向にあるが，忘れてはならないことがある．「糖尿病黄斑浮腫はなぜ起こるか…それは糖尿病だから」ということである．糖尿病という全身疾患の把握なくして病態の解明にはつながらない．そういう意味で糖尿病黄斑浮腫の患者をみたら，最初に行うべきはFAでもOCTでもなく，糖尿病専門医との情報共有を行うことはいうまでもない．（27）局所光凝固硝子体手術経過観察OCT分類アバスチンR硝子体内投与アバスチンR硝子体内投与トリアムシノロンTenon.下投与トリアムシノロンTenon.下投与格子状光凝固……………………………………………………………………………………………………………………………………………….図9糖尿病黄斑浮腫の治療プロトコール182あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011文献1）志村雅彦：黄斑浮腫の治療．臨眼64：827-835,20102）OtaniT,KishiS：Correlationbetweenopticalcoherencetomographyandfluoresceinangiographyfindingsindiabeticmacularedema.Ophthalmology114：104-107,20073）OtaniT,KishiS,MaruyamaY：Patternsofdiabeticmacularedemawithopticalcoherencetomography.AmJOphthalmol127：688-693,19994）ShimuraM,NakazawaT,YasudaKetal：Pre-treatmentofposteriorsubtenoninjectionoftriamcinoloneacetonidehasbeneficialeffectsforgridpatternphotocoagulationagainstdiffusediabeticmacularedema.BrJOphthalmol91：449-454,20075）ShimuraM,YasudaK,NakazawaTetal：Drugrefluxduringposteriorsubtenoninfusionoftriamcinoloneacetonideindiffusediabeticmacularedemanotonlybringsinsufficientreductionbutalsocauseselevationofintraocularpressure.GraefesArchClinExpOphthalmol247：907-912,2009（28）

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加齢黄班変性の治療

2011年2月28日月曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY現在，わが国でおもに治療として用いられている光凝固療法，光線力学的療法（photodynamictherapy：PDT）と抗VEGF療法について述べる．I光凝固療法レーザー光凝固療法は従来から行われている方法で米国のMacularPhotocoagulationStudyによりその有効性が確かめられ4,5），近年まで長い間治療の中心的存在であった．しかし，後述する光線力学的療法や抗VEGF療法などの新しい治療法の開発により適応症例は減少している．この光凝固療法はCNVを直接レーザーにて凝固するため，中心窩外や傍中心窩のCNVに対しては非常に有効であり，視力を向上させる効果もある．しかし，ほとんどの症例でCNVは中心窩下に認められることが多く，中心窩を含んで凝固すると著しい視力障害や中心暗点ができることは避けられないためレーザー光凝固が適応となる場合はきわめて少ない．実際には，中心窩外にあるCNVに対してCNVの辺縁を200μmのスポットサイズで，0.3～0.4秒，波長は黄色もしくは橙色で白色凝固斑が強くでるパワーで（250～350mW）凝固する．凝固斑は隣同士が少し重なりあうようにし，辺縁を凝固した後にその中を凝固する．CNVの凝固不足を確認するために光凝固後，2～4週間後に蛍光眼底造影を行い，凝固状態を確認し，不足しているようであれば追加凝固を行う（図1）．はじめに加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）は，欧米をはじめとする先進諸国において中高齢の中途失明の主原因であり，近年ますます増加傾向にある．わが国においても近年増加傾向を示しており，福岡県久山町の地域住民を対象に行われている久山町スタディでは，その有病率は1998年からの9年間で0.9％から1.3％に増加していた．9年間でのAMD発症率は1.4％（男性2.6％，女性0.8％）で，特に男性においては欧米並みの発症率で，今後もさらに患者数の増加が危惧されるところである1,2）．AMDは滲出型と萎縮型に大別されるが，滲出型は脈絡膜より発生する脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization：CNV）が網膜下および神経網膜に伸展し，CNVからの出血や滲出によって視力低下を招く予後不良のタイプである．萎縮型は脈絡膜血管が透見できる円形および楕円形の網膜色素上皮の低色素，無色素および欠損部位が認められるもので，緩徐に進行し網膜萎縮に至る．現在，萎縮病巣に対する治療法はない．滲出型に対する治療は，種々の治療が試みられてきたが，特効的に完治するものはいまだになく，行われなくなった治療も少なくはない．AMDのみならず，眼内血管新生には血管内皮細胞の分裂・増殖に大きな役割を果たす血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が重要な働きをしていることが知られている3）．AMDの治療はその原因となっているCNVを閉塞，消退させることが目標となる．そこで，（11）165＊YujiOshima：九州大学大学院医学研究院眼科学分野〔別刷請求先〕大島裕司：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野特集●黄斑疾患アップデートあたらしい眼科28（2）：165.171，2011加齢黄斑変性の治療TreatmentofAge-RelatedMacularDegeneration大島裕司＊166あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（12）わが国でのPDTの適応は中心窩下にCNVが存在するAMDである．眼底検査，蛍光眼底造影〔フルオレセイン蛍光造影（FA）およびインドシアニングリーン蛍光造影（IA）〕を行い病型診断，病巣最大径（greatestlineardimension：GLD）を測定，レーザー照射範囲を決定する．GLDには，CNV（classicおよびoccult），出血，網膜色素上皮.離（PED），蛍光ブロックとなる病変，および瘢痕病巣を含めたすべての病巣が含まれる．実際のレーザー照射範囲はすべての病巣をカバーするためにGLDに1,000μmを加えた範囲で行う．また視神経乳頭から200μm以上離れた範囲までしか照射してはいけない．PDTは治療後，3カ月ごとに治療効果判定を行い，CNVからの蛍光漏出が認められた場合は再治療を行う．ベルテポルフィンを用いたPDTは比較的安全な治療法であるが，重篤な副作用として治療後7日以内に起こる重度視力障害（3.2％）6）や背部痛，頭痛，アレルギー反応などがある．ベルテポルフィンが血管外漏出したときは，その部位の光化学反応のため光線遮断をしなければ重度の熱傷となる．また，妊娠，ポルフィリン症，ベルテポルフィン過敏症はPDTの禁忌である．日本人を含めアジア人のAMDにはポリープ状脈絡膜II光線力学的療法光線力学的療法（PDT）とは，滲出型AMDのCNV閉塞を目的とした光感受性物質ベルテポルフィン（ビスダインR）を用いた治療法でわが国でも2004年に臨床使用が開始された．ベルテポルフィンを患者の静脈内に投与し，その15分後，ベルテポルフィンがCNVに集積したところで正常組織には影響を与えない弱い出力のレーザーを照射し，CNVを閉塞させるという治療法である．CNVには低比重リポ蛋白（LDL）に対する受容体が存在する．ベルテポルフィンは，LDLと特異的に結合するため，静注後にCNVに集積し，そこに低出力のレーザーを照射することで，ベルテポルフィンが活性化され，活性酸素が発生し血栓形成が起こる．このCNV内の血栓により新生血管のみを閉塞させるのがこの治療の原理である．この治療はPDT講習会受講終了認定医によって行われ，臨床使用開始当初は入院設備のある施設で行われていたが（光感受性物質のため初回治療は48時間の入院が課せられていた），現在は日光や強い光からの保護を行えば，入院の義務はなく外来での加療が可能である．ポリープ状病巣漿液性網膜.離網膜下液減少凝固部瘢痕FAIAFAIA（0.9）（0.9）治療前治療2週間後図1中心窩外PCVに対して光凝固を施行した症例55歳，男性，視力（0.9）．左眼中心窩外方にPCV，漿液性網膜.離を認めた．ポリープ状病巣に対して光凝固施行．治療2週間後には異常血管網は残存するものの，ポリープ状病巣は消失，網膜下液も減少した．（13）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011167PDTは3カ月ごとに再治療の必要性を検討し，必要であれば追加投与を施行する．わが国で行われたJATstudy（JapaneseAge-RelatedMacularDegenerationTrial）によると1年間で平均2.8回，最高4回の治療が必要であったと報告している．PDTはAMDの治療に有効であることは言うまでもないが，欧米の報告によるとPDTは自然経過と比較して良好な視力は保たれるものの，PDTを施行しても徐々に視力低下がみられ，視力低下が緩徐になるにすぎないと報告している．つまりPDTを施行しても病状の進行は食い止めることができるが，視力の改善までは困難である（図2）．III抗VEGF療法血管内皮増殖因子（VEGF）は，分子量約20kDaのサブユニットが結合した二量体構造の蛋白質で，その働きは正常血管の発育や病的血管新生，血管透過性亢進に大きく関与している．VEGFにはその分子量の違いから5つのアイソフォームが存在し，眼内ではVEGF121とVEGF165がおもに産生されている．血管内皮細胞にはVEGFの受容体であるVEGFR-1とVEGFR-2が発現しているが，血管内皮細胞増殖や血管透過性亢進作用は血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）が多く，欧米人に適応したPDTの治療指針は当てはまらない．そのため眼科PCV研究会は日本人に適したPDTガイドラインを作成している．それによるとわが国ではpredominantlyclassicCNV,occultwithnoclassicCNV,minimallyclassicCNVのいずれのFA分類でも適応があり，IAにてPCVが認められればPDTの良い適応となる．視力に関しては0.1以上0.5以下が推奨されているが，その範囲外であっても適応外となるわけではない7）．PDTは臨床使用開始以来累計5万例以上の症例に行われ，現在でも多く行われている治療である．わが国におけるPDTの成績は欧米に比べて良好で，平均視力は治療後12カ月間あるいは24カ月間にわったて治療前と同様に維持され，12カ月目の視力変化をみると，改善と不変を合わせた視力維持率が80％であることが知られている．わが国ではすべての病変のタイプに対してPDTは有効であり，特にアジア人に多くみられるポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）では治療後平均視力が他の病型より有意に高いことが知られている8）．FAIAFAIAポリープ状病巣漿液性網膜.離網膜下液消失ポリープ状病巣消失（0.5）（1.0）ポリープ状病巣治療前治療後1年図2PCVに対して光線力学療法を施行した症例73歳，女性，視力（0.5）．右眼黄斑部に網膜下出血，漿液性網膜.離を認め，蛍光眼底造影でポリープ状病巣を認めた．PDTを施行し，1年後には視力（1.0）と改善，ポリープ状病巣，網膜下液も消失していた．168あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（14）可され，臨床使用が可能となった薬剤である．視力改善が認められることより，現在最も多く利用されている抗VEGF薬である．使用方法は1回0.5mgを1カ月に1回，硝子体内に毎月投与する．数々の臨床試験にて最も効果が得られた初回から連続3回投与までの3カ月間を導入期とよび，その後を維持期とよぶ．海外で行われた大規模臨床試験である，MARINA試験やANCHOR試験では，毎月投与を24カ月間行い，無治療群（sham群）やPDT単独治療群に比べて有意に視力が維持され，しかも治療前のベースラインより視力改善が得られたと報告している10,11）．わが国で行われたEXTEND-Iとよばれる臨床試験でも連続12カ月の投与を行い，治療前に比べて有意な視力改善が認められている12）（図3）．これらの臨床試験では毎月投与を行っているが，実際に毎月投与し続けることは，経済的にも，また局所および全身合併症を発症するリスクを高めることになり不可能である．そこで維持期において投与間隔を延ばす種々の臨床試験が試みられている．PIER試験やEXCITE試験では導入期3回連続の後，3カ月ごとの投与を行い，無治療群や毎月治療を行った群と比較しているが，3カ月ごとの投与では無治療に比しては良好であるが導入期の視力改善効果は維持できていない．これにより3カ月ごとの治療では不十分である症例が存在することが示された13）．PrONTO試験やSUSTAIN試験では，維持期に毎月経過観察を行い，視力やOCT，眼底所見の変化におもにVEGFR-2を介している．VEGF165がVEGFR-2とその補助受容体であるneuropilin-1と結合し，共発現させるとVEGF165によるVEGFR-2のシグナルがさらに増強し，血管内皮細胞分裂が亢進する．このため，VEGF165はVEGF121よりも強力な病的新生血管に関与していると考えられている．AMDにおいては網膜色素上皮（RPE）および周辺組織，そしてCNVから高濃度のVEGFが分泌されていることが知られており，AMD患者の硝子体液，血清中，そして手術で摘出した網膜下新生血管膜にもVEGFが有意に多く認められている9）．そこで，その血管新生の主役をなすVEGFを標的とした薬物療法が抗VEGF療法である．AMDの本態であるCNVの進行，活動性を低下させるために，そのVEGFを抑える抗VEGF薬を眼内に注射（硝子体注射）して治療する．現在わが国で用いることができる薬剤はペガプタニブ（マクジェンR）とラニビズマブ（ルセンティスR）である．これら2剤がわが国で使用可能となるまで，Off-label使用ではあるが，大腸癌に対する抗がん剤として用いられているベバシズマブ（アバスチンR）も施設によって使用されていた．ベバシズマブとラニビズマブはVEGFに対するマウスモノクローナル抗体をヒト化したものである．ベバシズマブはほぼ抗体全長（分子量は約150kDa）であるのに対し，ラニビズマブはその抗体のFab断片を基本構造として作製された製剤（分子量50kDa）である．両者とも中和抗体であるのでVEGFのすべてのアイソフォームを非選択的に抑制するが，ラニビズマブのほうがベバシズマブより分子量が小さいために組織親和性が良いと考えられていた．ペガプタニブは病的アイソフォームと考えられているVEGF165のみを選択的に阻害するアプタマー製剤である．アプタマーとは特定分子と特異的に結合する核酸分子やペプチドであり，この場合，VEGF165と特異的に結合するRNA分子製剤である．現在，わが国で使用できるラニビズマブとペガプタニブについて述べる．1.ラニビズマブ（ルセンティスR）ラニビズマブは分子量約50kDaの抗ヒトVEGFモノクローナル抗体のFab断片でVEGFへの親和性を高める塩基配列が付加されている．わが国では2009年に認＋8.1p＝0.0006＋9.0p＜0.0001＋9.5p＝0.0001＋10.5p＜0.0001：Ranibizumab0.3mg（n＝35）：Ranibizumab0.5mg（n＝41）0123456789101112151050視力の平均変化（文字数）（月）図3ラニビズマブのわが国での臨床試験における視力の平均変化量の推移ラニビズマブ0.3mg群，0.5mg群ともに6カ月，12カ月間を通して有意に視力が改善している．（文献12より）（15）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011169的に判断して追加投与を決定する16）．わが国では海外のAMDと違い，滲出型AMDのなかでPCVの占める割合が多いことはよく知られている．PCVに対するラニビズマブ単独療法の治療結果の報告は徐々に増えてきている．それらの報告によると，網膜下液や出血などの滲出性病変は高率に減少するが，ポリープ状病巣や異常血管網などの血管病変が完全に消失する症例は3分の1程度で，病巣の完全消失には不向きである17）．しかし，滲出性病変の消失により視力改善が得られる症例も多く，急性期病変や視力良好なPDT困難な症例の治療には適していると考える．0.5以下の視力不良PCVに対してはラニビズマブ併用PDTを行う施設もでてきており，視力改善と治療回数減少を目標にしある一定の基準を設け悪化が認められれば投与を行うという，必要時加療という手法が用いられた．これらの結果によると，導入期に得られた視力を比較的維持することが可能であったと報告している14,15）．現在はこの手法を用いて必要時に加療する施設が多いようである．わが国では，ラニビズマブ治療指針策定委員会により維持期における追加投与基準が作成されている．これも必要時加療の手法が用いられている．その基準によると，前回来院時の視力を基準としてETDRS（EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy）視力検査表の文字数に換算してほぼ5文字超の悪化に相当する少数視力の視標が判別できない場合，出血あるいは滲出性変化がある場合，追加投与が推奨されるが，最終的には眼科医が総合治療前3カ月後12カ月後（0.15）（0.9）（1.0）FAIAFAIAFAIACNV漿液性網膜.離CNV網膜下液消失瘢痕化図4滲出型加齢黄斑変性（minimallyclassicCNV）に対してラニビズマブ治療を行った症例61歳，女性，視力（0.15）．右眼黄斑部に網膜下出血，漿液性網膜.離，脈絡膜新生血管を認めた．ラニビズマブ硝子体投与を導入期に3回行い，導入期終了時には視力（0.9）に改善し，網膜下液は消失していた．その後1年間で追加治療なく，視力維持，病巣も瘢痕化している．170あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（16）ズマブ，ベバシズマブ，PDTなどにより得られた視力改善効果の維持期に6週間ごとにペガプタニブを投与し視力を維持するというものである．6週ごとの投与により，合併症のリスクを減らし，安全に視力を維持することが目標である．このスタディによると導入期で得られた視力が1年後に維持することが可能だったことを示している（ETDRSで65.5文字が1年後に61.8文字）．このスタディでは悪化時にはラニビズマブやPDTなどの導入期に施行した治療を再度行うことにしている（Booster治療とよばれる）が，約半数はBooster治療を行わずに済んだと報告している20）．現在わが国においても同様のプロトコールでスタディが行われており（LEVEL-Jスタディ），結果が待たれるところである．3.抗VEGF治療の副作用抗VEGF治療は眼球に直接注射する硝子体注射を行うため，その手技に伴う水晶体損傷，網膜.離，硝子体出血，感染性眼内炎などの重篤な合併症をひき起こす危険性は十分に考えなければならない．眼合併症としてぶどう膜炎，急激な視力低下，網膜色素上皮裂孔などの報告がある．またVEGFを阻害することによる，その長期的眼合併症はいまだ不明な点が多い．色素上皮より分泌されるVEGF121およびVEGF164は，脈絡膜の恒常性維持に重要な働きをすることが知られており，マウスを用いた基礎実験ではあるがVEGFを長期間阻害すると脈絡膜毛細血管および網膜外顆粒層の萎縮をもたらすとの報告がある21,22）．このことからも，長期的投与に関しては今後，慎重に検討していかねばならないと考える．全身合併症としては高血圧，深部静脈閉塞，脳梗塞，心筋梗塞などの血管イベントが危惧されている．海外で行われた大規模臨床試験（MARINA,ANCHOR,FOCUS）を用いたメタアナリシスの報告23）ではラニビズマブ投与と脳卒中の関連があるとしているが，わが国で行われた臨床試験（EXTEND-1）では脳出血（2.4％）との有意な関連は認められなかった．最近の海外からの報告によるとPDT，ラニビズマブ，ペガプタニブ，ベバシズマブの間で心血管および脳血管イベントなどの全身合併症の発症に有意な差はないとしている24）．しかし，加齢黄斑変性の患者は高齢者が多く，もともと心血管障害のリている（図4）．2.ペガプタニブペガプタニブはVEGF165のみを選択的に阻害するアプタマー製剤で，わが国では2008年に臨床使用が可能となった，初めての加齢黄斑変性に対する抗VEGF治療薬である．使用方法は1回0.3mgを6週間に1回，硝子体内投与を行う．ラニビズマブに比べて投与間隔が長く，導入期3カ月では2回の注射を行う．ペガプタニブはVEGF121には結合せず，病的血管新生を司るといわれているVEGF165のみを選択的に阻害するため，生体に対する安全性が高いと推察されていた．欧米で行われた大規模臨床試験であるVISION試験では，ペガプタニブ投与量を0.3mg，1.0mg，3.0mgと無治療（sham群）に分け1年間投与を行った．1年後に視力が維持されたのは0.3mg群で無治療に比べて有意に高かったとしている18）．わが国での臨床試験の結果でも0.3mg投与で視力変化は治療前と比べて維持が認められ，その維持効果はほぼPDTと同等であったと推測されている．しかし，視力改善効果は認められず，治療の目標としては視力が低下するリスクを下げ，視力を維持することにとどまる19）（図5）．そこで，その視力維持効果に目を付けて行われている臨床試験がLEVEL試験である．これは導入期にラニビ2520151050－5－10－15－20－25－300612182430ベースラインからの視力の平均変化量図測値にはLastObservationCarriedForward（LOCF）法を用いた．図中のバーは標準偏差を表す．：0.3mg群：1mg群視力の平均変化（文字数）36424554（週）図5ペガプタニブのわが国での臨床試験における視力の平均変化量の推移ペガプタニブ0.3mg群，1mg群ともに1年間にわたって平均視力を維持している．（文献19より）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011171スクが高いことが予想される．そのため脳出血などの既往がある患者に対しては，慎重な投与が必要である．おわりにAMDはわが国でも今後ますます増加することが予測される疾患である．抗VEGF療法をはじめとする種々の新しい治療法の登場により，以前に比べて視力維持が可能な症例も増加してきている．しかし，いまだに根治的な治療法はなく，良好な視力を維持するためには，早期に診断，治療することが大切である．今後さらなる新しい治療法の開発に期待したい．文献1）OshimaY,IshibashiT,MurataTetal：PrevalenceofagerelatedmaculopathyinarepresentativeJapanesepopulation：theHisayamastudy.BrJOphthalmol85：1153-1157,20012）MiyazakiM,KiyoharaY,YoshidaAetal：The5-yearincidenceandriskfactorsforage-relatedmaculopathyinageneralJapanesepopulation：theHisayamastudy.InvestOphthalmolVisSci46：1907-1910,20053）CampochiaroPA：Retinalandchoroidalneovascularization.JCellPhysiol184：301-310,20004）Maculaphotocoagulationstudygroup：Argonlaserphotocoagulationforsenilemaculardegeneration.Resultsofarandomizedclinicaltrial.ArchOphthalmol100：912-918,19825）Maculaphotocoagulationstudygroup：Argonlaserphotocoagulationforneovascularmaculopathy.Five-yearresultsfromrandomizedclinicaltrials.MacularPhotocoagulationStudyGroup.ArchOphthalmol109：1109-1114,19916）JapaneseAge-RelatedMacularDegenerationTrial（JAT）StudyGroup：Japaneseage-relatedmaculardegenerationtrial：1-yearresultsofphotodynamictherapywithverteporfininJapanesepatientswithsubfovealchoroidalneovascularizationsecondarytoage-relatedmaculardegeneration.AmJOphthalmol136：1049-1061,20037）Tano,Y,OphthalmicPDTStudyGroup：GuidelinesforPDTinJapan.Ophthalmology115：585-585.e6,20088）GomiF,OhjiM,SayanagiKetal：One-yearout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加齢黄班変性の分類と診断

2011年2月28日月曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPYはじめに加齢黄斑変性は近年わが国でも急激に増加し，疫学研究や新しい治療が盛んに行われ，疾患分類と診断の重要性が増している．本稿では，従来のものを含めて加齢黄斑変性の分類を整理するとともに，2008年にわが国で公表された加齢黄斑変性の分類と診断基準，最近提唱されたFreundらによる分類について述べる．I加齢黄斑変性の分類加齢黄斑変性の分類は目的別にさまざまな分類が用いられてきた（表1）．欧米では脈絡膜新生血管（CNV）の位置による分類，フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）によるCNVの明瞭度による分類，加齢黄斑症と加齢黄斑変性の国際分類，光線力学的療法（PDT）のための病変タイプ分類，新生血管の病理学的分類（Gass）などが目的に応じて使用されている．一方，わが国では主な眼底所見を呼称に取り入れた厚生省研究班による暫定分類が1992年に報告され，2008年に新しい分類と診断基準が公表された．この新しい分類は，1995年に報告された国際分類1）をベースとして，厚生労働省網膜脈絡膜・視神経萎縮症調査研究班内の加齢黄斑変性診断基準作成ワーキンググループによって作成されたもので，わが国独自のものである2）．この分類では，加齢黄斑変性は前駆病変と加齢黄斑変性に大別され，さらに前駆病変はドルーゼンと網膜色素上皮異常に，本格病変としての加齢黄斑変性は滲出型と萎縮型に分類されている．また，滲出（3）157＊KanjiTakahashi：関西医科大学眼科学教室〔別刷請求先〕髙橋寛二：〒573-1191枚方市新町2-3-1関西医科大学附属枚方病院眼科特集●黄斑疾患アップデートあたらしい眼科28（2）：157.163，2011加齢黄斑変性の分類と診断ClassificationandDiagnosisofAge-RelatedMacularDegeneration髙橋寛二＊表1加齢黄斑変性の今までの分類と用語欧米1．脈絡膜新生血管の位置による分類中心窩下subfoveal,傍中心窩juxtafoveal,中心窩外extrafoveal2．フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）による脈絡膜新生血管の明瞭度による分類ClassicCNV（well-definedCNV）OccultCNV（ill-definedCNV）3．加齢黄斑症と加齢黄斑変性の国際分類（1995）Earlyage-relatedmaculopathy早期加齢黄斑症Lateage-relatedmaculopathy後期加齢黄斑症（Age-relatedmaculardegeneration加齢黄斑変性）4．FAによる光線力学的療法のための病変タイプ分類PredominantlyclassicCNVMinimallyclassicCNVOccultwithnoclassicCNVLate-phaseleakageofundeterminedsourceFibrovascularPED5．新生血管の病理学的分類（Gass）Type1（subRPE）CNVType2（subretinal）CNV日本老人性円板状黄斑変性症の暫定診断基準案（厚生省特定疾患網膜脈絡膜萎縮症調査研究班，1992）1．初期病巣1）漿液性網膜.離2）大型の網膜色素上皮.離2．網膜下出血3．円板状病巣4．瘢痕病巣158あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（4）類似の像を呈する．この分類によって，わが国では，滲出型加齢黄斑変性は，典型例であるtypicalAMD，特殊型であるPCV,RAPの3病型に分類される．現在わが国では，この分類が最も広く用いられている．IIわが国の加齢黄斑変性の診断基準（表3）わが国における2008年の診断基準は，1.前駆病変，2.滲出型加齢黄斑変性，3.萎縮型加齢黄斑変性，4.除外規定の4項目からなる．以下にそのポイントを列記する．1）年齢，病変の存在範囲この診断基準では，久山町研究をはじめとする多くの疫学研究で50歳以上が基準として用いられていることから50歳以上と規定された．病変の存在範囲は傍乳頭病変も含まれるよう，国際分類のoutermacula（中心窩を中心とする6,000μm以内）と定められている．型加齢黄斑変性の特殊型として，ポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）と網膜血管腫状増殖（retinalangiomatousproliferation：RAP）が正式に加えられた（表2，図1）．特殊型の2疾患は，Yannuzziが1990年3）と2001年4）に提唱した疾患概念で，加齢性変化を基盤として黄斑部に発生した新生血管によって出血・滲出をきたす疾患であり，臨床像も通常の滲出型加齢黄斑変性（わが国では「狭義AMD」とよばれることが多い．ここではtypicalAMDとよぶ）と表2加齢黄斑変性の分類（2008年）1．前駆病変1）軟性ドルーゼン2）網膜色素上皮異常2．加齢黄斑変性1）滲出型加齢黄斑変性＊2）萎縮型加齢黄斑変性＊滲出型加齢黄斑変性の特殊型①ポリープ状脈絡膜血管症②網膜血管腫状増殖網膜内新生血管ポリープ状病巣PCVRAP.出型加齢黄斑変性軟性ドルーゼン網膜色素上皮異常地図状萎縮typicalAMD前駆病変萎縮型加齢黄斑変性図1加齢黄斑変性のわが国での分類と典型的眼底および造影所見PCV：ポリープ状脈絡膜血管症，RAP：網膜血管腫状増殖．typicalAMDの造影はFA，PCV，RAPの造影はインドシアニングリーン蛍光眼底造影（IA）所見．（5）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011159している．日本人では従来から漿液性PEDが滲出型加齢黄斑変性に移行しやすいとの報告があり，いわゆる小型のPEDが前駆病変に含められている．3）滲出型加齢黄斑変性新しい診断基準の最も重要なポイントは，滲出型加齢黄斑変性の確診例と診断するための主要所見である．すなわち，①CNV，②漿液性PED（直径1乳頭径以上），③出血性PED，④線維性瘢痕の4つを主要所見とし，そのうち少なくとも1つを満たせば滲出型加齢黄斑変性の確診例と診断できる（図2）．これらの項目はすべて滲出型加齢黄斑変性に特異度が高い所見であり，この診断基準によって眼底所見のみで診断が可能である．ただし，CNVは，眼底所見（灰白色または橙赤色隆起病巣）でも診断できるが，蛍光眼底造影所見〔FAまたはインドシアニングリーン蛍光眼底造影（IA）〕によっても診断できる．ここでいう漿液性PEDは直径1乳頭径以上の大きいものであり，CNVを伴わない漿液性PEDも含める．この規定は「滲出型＝CNVの存在」という従来の概念とは異なるので注意を要する．なお，この診断基準では，滲出性変化や出血は続発性変化とみなし，主要所見ではなく「随伴所見」と規定していることにも注意を要する．4）萎縮型加齢黄斑変性萎縮型加齢黄斑変性の規定は，脈絡膜血管が透見でき2）前駆病変前駆病変には軟性ドルーゼンと網膜色素上皮異常がある．軟性ドルーゼンは直径63μm以上のものが1個以上みられれば前駆所見と診断する（図1）．これは視神経乳頭縁の網膜静脈径（125μm）の1/2を超える大きさである．網膜色素上皮異常は①網膜色素上皮の色素脱失，②同色素むら，③同色素沈着，④直径1乳頭径未満の漿液性網膜色素上皮.離（漿液性PED）の4種の病変を指表3加齢黄斑変性の診断基準（厚生労働省網膜脈絡膜・視神経萎縮調査研究班，加齢黄斑変性診断基準作成ワーキンググループによる）年齢50歳以上の症例において，中心窩を中心とする直径6,000μm以内の領域に以下の病変がみられる．1．前駆病変軟性ドルーゼン＊1，網膜色素上皮異常＊2が前駆病変として重要である．2．滲出型加齢黄斑変性主要所見：以下の主要所見の少なくとも一つを満たすものを確診例とする．①脈絡膜新生血管＊3②漿液性網膜色素上皮.離＊4③出血性網膜色素上皮.離＊5④線維性瘢痕随伴所見：以下の所見を伴うことが多い．①滲出性変化：網膜下灰白色斑（網膜下フィブリン），硬性白斑，網膜浮腫，漿液性網膜.離②網膜または網膜下出血3．萎縮型加齢黄斑変性脈絡膜血管が透見できる網膜色素上皮の境界鮮明な地図状萎縮＊6を伴う．4．除外規定近視，炎症性疾患，変性疾患，外傷などによる病変を除外する．（付記）＊1軟性ドルーゼンは直径63μm以上のものが1個以上みられれば有意とする．＊2網膜色素上皮異常とは網膜色素上皮の色素脱失，色素沈着，色素むら，小型の漿液性網膜色素上皮.離（直径1乳頭未満）をさす．＊3脈絡膜新生血管は，検眼鏡所見または蛍光眼底造影によって診断する．検眼鏡所見として，網膜下に灰白色または橙赤色隆起病巣を認める．蛍光眼底造影はフルオレセイン蛍光眼底造影またはインドシアニングリーン蛍光眼底造影所見に基づく．＊4漿液性網膜色素上皮.離は，直径1乳頭径以上のもので，脈絡膜新生血管を伴わないものも含める．＊5出血性網膜色素上皮.離は大きさを問わない．＊6網膜色素上皮の地図状萎縮は大きさを問わない．1．脈絡膜新生血管3．出血性網膜色素上皮.離2．漿液性網膜色素上皮.離4．線維性瘢痕図2滲出型加齢黄斑変性の主要所見160あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（6）であり，genotypeについても考慮すべきとしている．これは，CNV抜去術が行われた時代にGassが提案したCNVの病理学的分類（type1：網膜色素上皮下新生血管，type2：網膜下新生血管）に加えて，RAPでみられるtype3（網膜内新生血管）をプラスしたもので，新生血管をこの呼称で統一することによって，病態生理を含めた分類ができるとしている．少し偏った示唆も含んでいるようであるが，病態生理に関しては，筆者らの考えと重なる事項が多く，以下にその考え方を紹介する．1）Type1neovascularization（図3）Type1neovascularization（1型新生血管）は，従来のFA分類ではoccultまたはpoorlydefinedCNVとよばれ，加齢黄斑変性の新生血管のなかで最も頻度が高いもので，lateleakageofundeterminedsourceとvascularizedPEDに分類される．IAでは後期に軽度の過蛍光を示すplaqueとして捉えられ，造影に同期したSD（spectoraldomain）-OCTでは，新生血管はBruch膜とRPEの間に検出されると述べている．多くの眼で1型新生血管は発見されにくく，滲出がない限り視力低下は少なく，年余にわたって緩慢に発育する．GrossniklausやGreenらは，この型の新生血管は網膜外層の虚血に対して代償的に発生したものとの仮説を立てている5）．る網膜色素上皮の境界鮮明な地図状萎縮を伴うものとし，地図状萎縮の大きさは問わないとしている．「脈絡膜血管が透見できる」には，網膜色素上皮の強い萎縮に脈絡毛細血管板，視細胞の萎縮を伴う意味を含んでいる．地図状萎縮は通常大きいドルーゼンが自然消失したあとに生ずることが多く，長期間のドルーゼン存在が関与した病変といえる．5）除外規定除外規定は，加齢以外の要因で起こる近視性血管新生黄斑症，特発性脈絡膜新生血管，網膜色素線条症に伴う血管新生黄斑症，外傷性脈絡膜破裂などの続発性血管新生黄斑症を確実に除外する必要があるため設けられており，このような類縁疾患の除外は重要である．IIIFreundらによる分類の提唱最近，Yannuzziの流れを汲むFreundらは，雑誌Retinaに掲載された総説において，従来から欧米で主流であったFAによる分類はもはや十分ではなく，加齢黄斑変性の新生血管に関して新しい分類の必要性を提起している5）．すなわち，少なくともFA，光干渉断層計（OCT），必要ならIAも用いた総合的画像診断によって，新生血管の解剖学的局在を明らかにした分類を行うべき橙黄色のRPE隆起CNV新生血管の反射RPEのドーム状隆起Bruch膜漿液性網膜.離FAIA図3滲出型加齢黄斑変性―TypicalAMD,occultwithnoclassicCNV（fibrovascularPED）（Freundらの提唱するType1neovascularization，IA写真の緑ラインはOCTのスキャン部位）（7）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011161に，PCVの病変はRPE直下に存在するとしている．PCVはより成熟した新生血管組織であるため，抗VEGF療法に対してより反応しにくく，多数回の薬物投与を要することに触れている．PCVで抗VEGF療法に反応する症例では，異常血管からの透過性が抑制されているのみで新生血管の退縮はきたしにくいと述べている．3）Type2neovascularization（図5）Type2neovascularization（2型新生血管）はBruch膜，RPEを貫いて網膜下で発育する新生血管で，従来のFA分類ではwell-definedまたはclassicCNVに合致する．通常軽度の低蛍光の背景のなかに新生血管が検出でき，IAでは脈絡膜背景蛍光のため検出しにくいとしている．2型新生血管は通常1型新生血管に伴って発生し，13％のみが純粋な2型新生血管であるという．SD-OCTではRPEの高反射層の上で視細胞外節の下にみられ，IS/OS（内節外節境界接合部）の欠損や網膜内浮腫，.胞様変化がみられやすい．抗VEGF療法に対する反応は良好で，新生血管が消失しやすいが，大きい病巣や成熟した病巣では線維化が残りやすいとしている．1型新生血管では，CMEよりも漿液性網膜.離が発現しやすく，新生血管は十分成熟しているので，抗VEGF（血管内皮増殖因子）療法による治療効果が不完全であるとしている．最近のEDI（enhanceddepthimaging）-OCTによる観察から，新生血管は常にRPEの基底側に接してみられると述べている．2）Polypoidalchoroidalvasculopathy（PCV）（図4）この総説ではPCVは1型新生血管から生ずる亜型であるとし，従来唱えられていた脈絡膜血管原発の疾患ではないことから，choroidopathy（脈絡膜症）ではなく，neovasculopathy（新生血管症）とよぶべきであると明記している．この考えは筆者らが当初から主張してきた説と完全に合致している6）．造影と同期したSD-OCTでは，ポリープ状病巣を含めてPCVの血管病変は，1型新生血管と同様にRPEとBruch膜の間に存在し，Bruch膜下，すなわち脈絡膜内に存在するものではないとしている．PCVパターンは長期間存在した1型新生血管にみられやすく，より成熟した血管からなると述べている．PCVがアジア人やアフリカ系アメリカ人に多いのはRPEが弾力性に富んでおり，新生血管はRPEを破って発育するよりも水平方向に向かって発育するためとしている．SD-OCT所見から，1型新生血管と同様橙赤色隆起病巣ポリープ状病巣異常血管網FAIAポリープ状病巣異常血管網漿液性網膜.離（doublelayersign）図4ポリープ状脈絡膜血管症（PCV）異常血管網の部の所見（doublelayersign）はType1neovascularizationとまったく同じ所見を呈す．Freundらは1型新生血管の亜型であるとしている．162あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（8）管と吻合を形成して増殖反応を起こすとしている．そのため，網膜血管のない中心窩無血管野には生じない．SD-OCTが普及した現在，Yannuzziが提唱したステージ分類は価値のあるものではなくなっており，3型新生血管でみられるPEDはすでに存在する1型CNVから生じたものであると断言している．治療として，3型新生血管は抗VEGF療法にきわめて鋭敏に反応し，1回の薬物投与で病巣が消失するものもあるが，視細胞欠損のために視力が上昇しにくいことがあり，光凝固やPDT4）Type3neovascularization（図6）Type3neovascularization（3型新生血管）は網膜内新生血管であり，従来RAPとよんでいたものに合致する．欧米では滲出型AMDの10～15％を占めるもので，網膜循環由来または脈絡膜循環由来のどちらから生じてもよく，網膜-脈絡膜血管吻合（RCA）の形をとるものとしている．網膜内出血と.胞様黄斑浮腫（CME）が高頻度にみられ，高率に両眼性になる．3型新生血管は視細胞欠損部の網膜深層血管から生じやすく，1型新生血classicCNVFAIAoccultCNVplaque図5滲出型加齢黄斑変性―TypicalCNV,minimallyclassicCNV（Freundらの提唱するType2neovascularization）この例では網膜色素上皮下新生血管と併存している．網膜内新生血管CME（RAP病巣）PEDBruch膜serousPEDRAP病巣FAIA色素上皮下新生血管集合性軟性ドルーゼン網膜表層出血図6網膜血管腫状増殖（RAP）（Freundらの提唱するType3neovascularization）あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011163単独療法は注意を要し，トリアムシノロン併用PDTも中心窩萎縮のため視力が改善しなかったと述べている．3型新生血管は成熟すると抗VEGF療法に抵抗を示し，より多数回の薬物投与を要するとしている．以上，加齢黄斑変性の分類のまとめとわが国での診断基準，欧米での最近の分類の提唱について述べた．病態の理解を含めた診断の重要性について，読者の先生方に気づいていただければ幸いである．文献1）TheinternationalARMepidemiologicalstudygroup：Aninternationalclassificationandgradingsystemforagerelatedmaculopathyandage-relatedmaculardegeneration.SurvOphthalmology39：367-374,19952）髙橋寛二，石橋達朗，小椋祐一郎ほか：加齢黄斑変性の分類と診断基準．日眼会誌112：1076-1084,20083）YannuzziLA,SorensonJ,SpaideRFetal：Idiopathicpolypoidalchoroidalvasculopathy.Retina10：1-8,19904）YannuzziLA,NegraoS,IidaTetal：Retinalangiomatousproliferationinage-relatedmaculardegeneration.Retina21：416-434,20015）FreundKB,ZweifelSA,EngelbeltM：Doweneedanewclassificationforchoroidalneovascularizationinage-relatedmaculardegeneration.Retina30：1333-1349,20106）UyamaM,MatsubaraT,FukushimaIetal：IdiopathicpolypoidalchoroidalvasculopathyinJapanesepatients.ArchOphthalmol117：1035-1042,1999（9）

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序説：黄斑疾患アップデート

2011年2月28日月曜日

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY視力予後に直接関わってくる．その治療にはレーザー光凝固，トリアムシノロン，抗VEGF薬，硝子体手術などさまざまな治療が試みられているが，現時点でも決定的なものはない．それは，その発症には多くの病態が関与していることが理由として考えられる．志村雅彦先生（NTT東日本東北病院）には糖尿病黄斑浮腫について，フルオレセイン蛍光造影と光干渉断層計（OCT）所見から病態を述べていただき，それに沿った治療方針を示していただいた．吉田宗徳先生（名古屋市大）には網膜静脈分枝閉塞症と網膜中心静脈閉塞症による黄斑浮腫に関し，その自然経過と治療の変遷を総括していただいた．現在，これらの黄斑浮腫に対しては，わが国でも薬物治療の臨床試験が行われており，今後も注目される領域である．硝子体手術には，近年，小切開硝子体手術（MIVS）という大きな波が押し寄せた．黄斑疾患は硝子体手術の対象の多くの部分を占めているが，術後の視機能と患者の満足度を向上させるには低侵襲のMIVSが適している．山根真・門之園一明先生（横浜市立大）には，黄斑疾患のMIVSを実施するに際しての利点と注意点，さらには代表的疾患の実際まで幅広く解説していただいている．近年のテクノロジーの進歩に伴うOCTなどの眼最近の黄斑疾患診療は著しい変化と進歩を見せている．それは診断と病態理解，薬物療法，外科手術のどの領域においても一斉に起こっている．本特集では，代表的な黄斑疾患のトピックスを，それぞれの分野で活躍されている先生方にわかりやすく述べていただいた．読者の皆さんには，黄斑疾患診療の最前線に触れて知識をアップデートしていただけるものと考える．そして，どの項でも共通して述べられているのは，正確な診断から病態を理解して，それに沿って治療戦略を立てることの重要性である．加齢黄斑変性の診療は，この数年で最も大きく変わった領域といえる．分類・診断と治療について，それぞれ髙橋寛二先生（関西医大）と大島裕司先生（九州大）にまとめていただいた．2008年に作成された新しい分類は，わが国の実情に即したもので，滲出型加齢黄斑変性の特殊型としてポリープ状脈絡膜血管症と網膜血管腫状増殖が加えられている．また，同時に紹介されているFreundらの分類は，治療反応を含めた脈絡膜新生血管の病態生理の理解に役立つものであろう．抗VEGF薬が登場して加齢黄斑変性治療は大きく変わったが，両先生の診断・治療に関する2篇から，加齢黄斑変性診療の流れをつかむことができ，今後の方向性が見えてくる．黄斑浮腫は，糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症での（1）155＊TomohiroIida：福島県立医科大学眼科学講座＊＊TatsuroIshibashi：九州大学大学院医学研究院眼科学分野●序説あたらしい眼科28（2）：155.156，2011黄斑疾患アップデートAdvancesinDiagnosisandTreatmentofMacularDiseases飯田知弘＊石橋達朗＊＊156あたらしい眼科Vol.28，No.2，2011（2）底画像診断学の進歩は著しく，生体において非侵襲的あるいは低侵襲的に組織や細胞からの情報を得ることを可能とした．これにより，多くの黄斑疾患の病態理解が発展して，新しい概念の追加や解釈の修正が行われ，同時に日常診療をも一変させてきている．その代表として，強度近視，黄斑部毛細血管拡張症，視細胞外節病などがあげられる．強度近視の黄斑合併症は日常診療で見逃してはならない病変であり，生野恭司先生（大阪大）に診断と病態からみた治療方針につきわかりやすく解説していただいた．黄斑部毛細血管拡張症は頻度は比較的多いが，よく理解されていなかった疾患である．古泉英貴先生（京都府医大）には，最近の疾患概念の進歩，診断と病態，治療を述べていただいており，広くこの疾患の理解が進むきっかけになるものと思う．そして，岸章治先生（群馬大）は，視力の根源である視細胞外節を主病巣とする病態を視細胞外節病という新しい概念でまとめられている．脈絡膜循環を臨床的に評価する方法としてはインドシアニングリーン蛍光眼底造影（IA）が広く用いられてきたが，脈絡膜構造の画像診断法に関しては，これまで臨床的に活用できる解像度をもつ方法はなかった．最近，OCTを用いて脈絡膜の形態変化，場合によっては強膜も含む眼底深部を三次元的に評価することが可能となってきた．そうした各種黄斑疾患における脈絡膜OCT観察について丸子一朗先生・飯田知弘（福島県医大）が述べた．本特集で取り上げたテーマはどれも黄斑疾患のトピックである．読者の先生方には，その世界を堪能していただきたい．

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