———————————————————————-Page10910-1810/09/\100/頁/JCOPYCLの洗浄をしていたか,CLのこすり洗いをしていたか,CLレンズケースの定期交換をしていたか,消毒の種類〔特にMPS(multipurposesolution)の商品名〕,水道水の使用はなかったか,CL装用時に手洗いをしていたか,などについて問診し,問診がそのまま患者教育になるようにするのも一つの姿勢ではないかと思われる.II臨床所見1.細隙灯顕微鏡所見a.上皮病変(樹枝状病変,地図状病変,星芒状病変)角膜に樹枝状病変をみた場合,まず,これが単純ヘルペスウイルス(herpessimplexvirus:HSV)による樹枝状角膜炎(dendritickeratitis)であるかどうかを見定めることが重要である.樹枝状角膜炎の特徴として,末端膨大部(terminalbulb)の存在,上皮内浸潤の存在,ある程度の幅があること,病変部以外の上皮は正常であることがポイントとなる.偽樹枝状病変を示す疾患として,眼部帯状疱疹,薬剤毒性角膜症(epithelialcrackline),再発性角膜びらん(recurrentcornealerosion:RCE),アカントアメーバ角膜炎が重要である.地図状角膜炎は樹枝状角膜炎よりも鑑別がむずかしく,外傷などによる単純性角膜上皮欠損(単純性角膜びらん),細菌・真菌感染に伴う角膜上皮欠損,遷延性角膜上皮欠損,栄養障害性角膜潰瘍,Shield潰瘍などとのはじめに感染症には,ホストと微生物の両者が関係しており,さらに医療環境をはじめとしたさまざまな環境下で,千変万化の様相を呈する.感染性角膜炎もしかりであり,その診療はどうしてもケース・バイ・ケースの対応ということになりがちである.しかしながら,それだけに,基本的な診断・治療の方針を定めたガイドラインの策定が待たれていたのも事実であり,2007年の10月にようやく感染性角膜炎のガイドラインが日本眼科学会雑誌に掲載された1).もちろん,このガイドラインに書かれてあることがすべてではなく,あくまで感染性角膜炎診療のベースラインにすぎないと,ガイドラインの巻頭言にも述べられている.本稿では,このガイドラインのポイントを示すとともに,その後の感染性角膜炎診療の変化も踏まえ,私見もまじえて補足的な解説を行いたい.第1章感染性角膜炎の診断I病歴(問診)角膜感染症においても問診が重要なのは言うまでもない.特に何が感染のきかっけになったかを知ることは重要である.ガイドラインはその辺のポイントについて簡単にまとめているが,コンタクトレンズ(CL)の重要性についてはそれほど述べられておらず,その種類・使用期間・使用方法について詳細に問診するとだけある.実際には商品名,装用日数・時間(誤用がなかったか),(33)899oshitsuguInoue683850486特集●眼科のガイドライン早わかりあたらしい眼科26(7):899904,2009「感染性角膜炎診療ガイドライン」のポイントと補足TheEssenceof“GuidelinesfortheClinicalManagementofInfectiousKeratitis”井上幸次*———————————————————————-Page2900あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009(34)c.その他注意すべき所見感染の場合,角膜病巣に目を奪われがちだが,充血・前房内細胞・前房蓄膿・角膜後面沈着物・角膜浮腫・角膜穿孔などの副次的所見が細隙灯顕微鏡にて観察され,診断・治療のうえで重要なヒントとなる.もちろん,角膜ヘルペスでもこれらの所見は重要である.細隙灯顕微鏡検査を行う前に眼瞼浮腫・眼瞼発赤・眼脂・流涙などの肉眼所見にも注意を払う必要があることは言うまでもない.2.角膜知覚検査角膜知覚検査はCochet-Bonnet型角膜知覚計という安価な機器を用いて,臨床の現場で簡単に行えるにもかかわらず,その重要性が等閑視されている.古典的な方法ではあるが,特に角膜ヘルペスの診断において必要不可欠である.その意味で,ガイドラインにしっかりと記載されたことの意義は大きい.III塗抹検鏡角膜感染症の診断において,塗抹検鏡は非常に重要だが,実際に自分で塗抹検鏡を行って診断を行っている眼鑑別が必要である.星芒状角膜炎は樹枝状角膜炎が非常に小規模で発症し,星形と表現したほうが合致する病変を呈したもので,眼部帯状疱疹に伴う星芒状角膜炎,Thygeson点状表層角膜炎(Thygeson’ssupercialpunctatekeratitis)などとの鑑別を要する.b.実質病変感染性角膜炎を疑わせる実質病変に,浸潤,膿瘍,潰瘍がある.浸潤は角膜上皮あるいは実質に生じる好中球やリンパ球を主体とする細胞集積像の総称であり,角膜炎における代表的臨床所見の一つである.一般に,中央部に生じた場合は感染性,周辺部に生じた場合は非感染性のことが多い.膿瘍は角膜内に侵入した細菌や真菌に対して主として好中球が集簇したものである.炎症細胞内に含まれる蛋白質分解酵素や活性酸素などにより組織破壊が生じる.治癒後には通常,組織の菲薄化が生じる.潰瘍は角膜上皮全層および実質に欠損が生じた状態をいい,多くは浸潤から発展する.典型的な感染症のパターンでは,好中球やリンパ球を主体とした炎症細胞の集積を角膜実質内に伴う.中央部の潰瘍は感染や神経麻痺に,周辺部の潰瘍は自己免疫疾患や感染アレルギーに起因することが多い.このようにガイドラインにはこの3つの定義がわかりやすく述べられているが,この3つは排他的な概念ではなく,それぞれ重なりあうところがある.ガイドラインにはないが,3つの関係を図1に示してみた.膿瘍は浸潤に包含されるといってよいが,図1aのような場合は膿瘍ではあるが盛り上がっているため潰瘍という言い方はそぐわない.図1bは膿瘍であり,かつ潰瘍といえる.図1cは感染ではなくMooren潰瘍の写真だが,この場合は潰瘍でかつ浸潤だが膿瘍とは言いがたい.また,図1dの栄養障害性角膜潰瘍は潰瘍ではあるが浸潤や膿瘍とは言いがたい.このような名称をしっかりと使い分けることは病態の理解にも役立つ.たとえば,浸潤や膿瘍とは言いがたい栄養障害性角膜潰瘍の場合,感染ではないという考えがその名称を選んだ判断に含まれているのである.abbddcc潰瘍浸潤膿瘍図1浸潤・膿瘍・潰瘍の3つの関係膿瘍は浸潤に包含される.潰瘍はこの2つと少しずれがある.a:細菌性角膜炎:膿瘍ではあるが潰瘍とは言いがたい.b:細菌性角膜炎:膿瘍であり,かつ潰瘍といえる.この例ではその後に穿孔を起こした.c:Mooren潰瘍:潰瘍でかつ浸潤だが,膿瘍とは言いがたい.d:栄養障害性角膜潰瘍:潰瘍ではあるが浸潤や膿瘍とは言いがたい.———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009901(35)HSVが人体に潜伏感染しており,しかもspontaneousshedding*1を生じてくるために,ガイドラインや眼ヘルペス感染症研究会の診断基準2)では補助診断として位置づけられているが,最近はreal-timePCRによって定量が可能となってきており,量的に多い場合は,それによって診断を行ってよいと考えられる3).*1Spontaneousshedding:HSVは神経節に潜伏感染しており,何らかの外的刺激によって再活性化して,神経に沿って支配領域の皮膚や粘膜に出てくるが,実はまったく臨床所見を認めないときにも自発的にウイルスが出てきており,感染力をもったウイルスとして検出される.第2章感染性角膜炎の病態・病型I細菌性角膜炎:起炎菌による特徴と頻度起炎菌による臨床的な特徴が記載されているが,これはあくまで典型例の場合であり,臨床の現場ではそうでない場合が非常に多いことを理解しておく必要がある.たとえば緑膿菌感染でも限局性潰瘍を示すことがある.また,最近増加しているCL関連感染性角膜炎の場合,CLによって臨床所見が著しく修飾される.たとえば通常の外傷性ではあまり認められない多発性の病巣がCLに関連した感染ではいくらでも認められる.「コリネバクテリウムやアクネ菌は,眼表面(結膜や眼瞼)の常在菌叢をなすグラム陽性桿菌であり,角膜炎の起炎菌とはなりにくい.」とガイドラインには記載されている.これについてはかなりの議論がなされたうえでこのような表記となったが,最近の医療環境ではこれらの菌が起炎菌となるケースが増えてきているのがひとつの動向であることを付け加えておきたい4).淋菌は本来結膜炎の起炎菌であり,角膜炎の起炎菌としては非常に頻度の低いものであるが,急速に悪化して潰瘍から穿孔をきたすその重篤性からガイドラインに記載されている.正常な角膜上皮を突破できる唯一の菌であり,そのために結膜炎から角膜炎へと進展しうることを理解しておくことも重要であろう.科医は少ないと思われる.その意味でガイドラインに詳しくその方法が記載された意義は大きい.ただ,ガイドラインに記載された方法が唯一の方法ではないので,その施設に応じたやり方を工夫していけばよいと思われる.たとえば,ガイドラインでは擦過に,Kimuraspatulaを推奨しているが,自分が使いやすい器具であればスパーテルでも,27ゲージ針でもよい.また,採取したサンプルの塗抹にあたって,サンプル量が比較的多ければ転がすように塗抹し,少なければスタンプを押すようにすると書かれているが,角膜炎の場合,多くはサンプル量が十分でなく,スタンプ法をせざるをえない.また,角膜炎ではサンプル量が少ないためにギムザ染色とグラム染色の両者を行うことは実際にはむずかしいことが多いので,どちらか一方をとる場合はグラム染色を優先する.真菌については,パーカーインクKOH法が基本であるが,現在パーカーインクは入手困難なため,ファンギフローラYR染色が役立つ.このほうが検鏡に不慣れな検者でも真菌と判定しやすい.IV臨床検査細菌培養・感受性検査,真菌培養・感受性検査,アカントアメーバ培養,polymerasechainreaction(PCR),血清抗体価について記載されており,一般の眼科医はガイドライン本体の記載のみで概要を知ることができ,少し専門的に知りたい場合は,Appendixを参照できるようになっている.最もよく理解しておく必要があるのは,起炎菌と薬剤感受性の理解である.起炎菌については,外眼部には多くの常在菌が存在するため,塗抹の結果と分離菌名の比較,分離菌名と炎症像の特徴の確認,分離菌名と薬剤治療効果(感受性スペクトル)などを考慮し,総合的に決定する必要がある.薬剤感受性については,一般にMIC(minimuminhibitoryconcentration)によって判定されるが,R(resistant;耐性)と判定された場合でも,点眼薬の場合は濃度が非常に高いため効果が得られる場合もあることを知っておくとよい.PCRについては,特にヘルペスで使用された場合は,———————————————————————-Page4902あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009(36)第3章感染性角膜炎の治療I細菌性角膜炎治療方針としては,「起炎菌を同定できるまで,あるいは同定できないときには,患者背景,発症誘因および角膜所見に基づいて起炎菌を推測し,治療計画を立てる.起炎菌を推測できない場合には,角膜炎のおもな原因菌を網羅できるようにニューキノロン系とb-ラクタム系を併用する.」と記載されている.まことにその通りではあるが,このガイドラインが執筆中であった時期,あるいはこのガイドラインの前に行われた感染性角膜炎サーベイランスの段階8)では,ニューキノロン系としてレボフロキサシン点眼が主体として使用されていた.そして,その前身として使用されていたオフロキサシン点眼の頃からのレンサ球菌に対する効果の懸念からセフメノキシム点眼を併用する治療が行われてきたという歴史的背景がこの治療方針に大きく寄与していることを忘れてはならない.現在はトスフロキサシン,ガチフロキサシン,モキシフロキサシンなどレンサ球菌を含めたグラム陽性球菌により強い新しいニューキノロン系点眼が使用できるようになってきており,必ずしもニューキノロン系とb-ラクタム系併用を必要としないと考えられる.あるいは新しい組み合わせの治療があってもよいといえる.感染性角膜炎における耐性菌で最大の問題はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistantStaphylo-coccusaureus:MRSA)であり,上述のニューキノロン系とb-ラクタム系の両方が効かない.その場合,バンコマイシンがやはり有効であり,点眼や眼軟膏9)として用いる必要が出てくることがある.ただ,この辺は,保険適用のない使用方法であるため,ガイドラインとしてその記載をやや手控えざるをえなかったため,明確に記載されていない点は少し残念なところである.ガイドラインでは「アミノグリコシド系はレンサ球菌には無効である」となっており,確かにMICでみるとその通りであるが,実は点眼薬のような高い濃度ではレンサ球菌にも効果があるとの報告がある10).現在の前眼部・外眼部感染症の治療があまりにニューキノロン系にII真菌性角膜炎:起炎菌による特徴と頻度角膜真菌症については糸状菌と酵母菌に分けての理解が重要であり,ガイドラインもその線に沿って記載されている.角膜真菌症の特徴とされているhyphateulcer(菌糸の伸張により辺縁がギザギザと不整になった潰瘍),endothelialplaque(角膜内皮面に認められる円板状の大きな付着物)は実は糸状菌の特徴であり,酵母菌の病巣はむしろブドウ球菌に似ていることを理解しておく必要があるだろう.IIIアカントアメーバ角膜炎:病態と病期アカントアメーバの診断はむずかしいとされている.確かにそうではあるが,特徴的な所見を示した場合はむしろそれで診断できる場合もあり,偽樹枝状角膜炎や放射状角膜神経炎,円板状浸潤の特徴を知っておくことは重要である.また,他の感染に比べて進行が緩徐であるため,病期分類が重要である5,6).IV角膜ヘルペス:病型分類(病態,基本病変)上皮型,実質型に加えて今回のガイドラインでは内皮炎を内皮型として記載している.ただし,実際の臨床ではHSVによる純粋な内皮炎はむしろ少なく,また,実質炎があると,実質型に伴う内皮炎症なのか,内皮型かの区別はむずかしい.本ガイドラインへの記載は見送られたが,純粋な内皮炎の原因ウイルスとして,最近サイトメガロウイルスが注目されており7),HSVよりも多いという意見も多い.この辺は現在,学会でも活発に論議されており,つぎのガイドラインにはその結果が反映されるだろう.V眼部帯状疱疹:眼合併症帯状疱疹の眼病変について網羅的に記載されている.帯状疱疹の眼病変は多彩であるが,帯状疱疹と同時あるいは引き続いて生じた場合は診断しやすい.しかし,帯状疱疹から時間をおいて発症する場合や無疹性の場合もあるので,帯状疱疹や神経痛の既往の問診の重要性を改めて強調したい.———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009903(37)い.この辺はガイドラインの限界といえる.V眼部帯状疱疹眼部帯状疱疹の多くの眼合併症はウイルス増殖によるものではなく,免疫反応によるものであることを理解して治療することがポイントであろう.VI外科的治療薬物治療に反応しない症例における最終手段として重要であるが,その適応のタイミングは非常にむずかしく,ガイドラインの領域を越えている.起炎微生物を判定し,それに有効な薬物で治療することが感染性角膜炎治療の基本であることを改めて認識することは重要であり,むやみと移植に頼るべきではないことは言うまでもない.おわりにガイドラインの巻頭言にも述べられているように,感染性角膜炎の診断・治療のすべての面にわたってevi-dence-basedに書かれたガイドラインが作成されることが本来望ましいが,現状では経験則によらざるをえない部分もかなり残されている.この点については,今後,種々のevidenceの蓄積が必要であろう,また,感染性角膜炎は年々変化していくことから,ガイドラインの改訂がなされていくことが重要であろうと思われる.文献1)井上幸次,大橋裕一,浅利誠志ほか:感染性角膜炎診療ガイドライン.日眼会誌111:769-809,20072)下村嘉一(眼ヘルペス感染症研究会):上皮型角膜ヘルペスの新しい診断基準.眼科44:739-742,20023)Kakimaru-HasegawaA,KuoC-H,KomatsuNetal:Clini-calapplicationofreal-timepolymerasechainreactionfordiagnosisofherpeticdiseasesoftheanteriorsegmentoftheeye.JpnJOphthalmol52:24-31,20084)柿丸晶子,川口亜佐子,三原悦子ほか:レボフロキサシン耐性コリネバクテリウム縫合糸感染の1例.あたらしい眼科21:801-804,20045)石橋康久,本村幸子:アカントアメーバ角膜炎の臨床所見─初期から完成期まで─.日本の眼科62:893-896,19916)塩田洋,矢野雅彦,鎌田泰夫ほか:アカントアメーバ角膜炎の臨床経過の病期分類.臨眼48:1149-1154,19947)KoizumiN,SuzukiT,UnoTetal:Cytomegalovirusasan偏りすぎていることから,アミノグリコシド系点眼の強い殺菌力とpostantibitoticeect(PAE)*2は見直されてよいと思われる.*2Postantibioticeect(PAE):抗菌薬が有効濃度で一定時間以上細菌に接触したあとで,薬剤が有効濃度以下になっても細菌増殖がある一定時間抑制される現象.PAEは作用する微生物と薬剤によって異なるが,一般的には核酸合成阻害薬(ニューキノロン系)と蛋白質合成阻害薬(アミノグリコシド系,テトラサイクリン系など)で認められる.II真菌性角膜炎真菌性角膜炎に対する眼局所用の医療用医薬品として存在するのは,ポリエン系のピマリシン(点眼液・眼軟膏)のみであるが,自家調整の形ではあるが,アゾール系,キャンディン系が用いられるようになり,ガイドラインにもその濃度を含めて記載されている.また,ガイドラインでは「評価は定まっていない」とされているボリコナゾールが,フザリウムに対する有効性や1%という高濃度で点眼可能なことから評価が高まり11),真菌性角膜炎の治療に変化が生じてきている.IIIアカントアメーバ角膜炎残念ながら,薬物治療に限界があるため,角膜掻爬が治療において重要な位置を占めていることは否定できない.今後の新しい抗アメーバ薬の開発により,この疾患の治療に大きな変革が生じることを期待するものである.IV角膜ヘルペスアシクロビル眼軟膏によって,その治療は格段に進歩したが,その後は,それ以上の変化なく,逆に言えばアシクロビルに完全に頼った治療になっている.実質型についてはステロイドを使用しないで治療するということも可能であるが,アシクロビル眼軟膏の併用下でステロイドを使用するのが標準であり,ガイドラインにもその方針が述べられている.ただし,実際の臨床では,一旦はじめたステロイドの漸減方法についてすべての症例に当てはまる正解はなく,個々の症例で対応するしかな———————————————————————-Page6904あたらしい眼科Vol.26,No.7,2009(38)46-48,200010)砂田淳子,上田安希子,井上幸次ほか:感染性角膜炎全国サーベイランス分離菌における薬剤感受性と市販点眼薬のpostantibioticeectの比較.日眼会誌110:973-983,200611)小松直樹,堅野比呂子,宮大ほか:ボリコナゾール点眼が奏効したFusariumsolaniによる非定型的な角膜真菌症の1例.あたらしい眼科24:499-501,2007etiologicfactorincornealendotheliitis.Ophthalmology115:292-297,20088)感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ:感染性角膜炎全国サーベイランス─分離菌・患者背景・治療の現況─.日眼会誌110:961-972,20069)外園千恵:バンコマイシンの自家調整眼軟膏の調整法と使用法について教えてください.あたらしい眼科17(臨増):