あたらしい眼科

上皮間葉転換（網膜）上皮間葉転換とは上皮細胞は通常，細胞間接着分子を介して整然と並んでおり，組織のなかでバリア機能などの役割を果たしています．組織の傷害やストレスなどが加わると，上皮細胞は細胞間接着を失い，細胞の形の変化や機能的な変化が起こり，間葉細胞の性質を獲得します．この上皮細胞が形や性質（形質）を変えて間葉細胞へと分化する現象を上皮間葉転換といいます．上皮間葉転換は，組織の発生や創傷治癒において必須であり，また線維化や癌の進展に関与していることがわかっています1）．網膜疾患における上皮間葉転換増殖硝子体網膜症（proliferativevitreoretinopathy：PVR）や滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegen-eration：AMD）において，網膜前後面の線維（血管）増殖組織の形成は，網膜.離や網膜変性を引き起こすため，視機能障害の原因となる重要な病態です．PVRでは，網膜.離や外傷などの機械的刺激により細胞間接着を失った網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）は遊離して網膜前後面に生着し，上皮間葉転換を起こします．AMDでは，慢性炎症などにより傷害されたRPEはさまざまな炎症性サイトカインの影響を受けて上皮間葉転換を起こします．実際，線維増殖組織中において，RPEは上皮間葉転換を経て，細長く間葉細胞へ分化した状態で存在していることが組織学的な検討で明らかとなっています．上皮細胞であるRPEは，間葉細胞へ分化すると形態が変化するのみならず，増殖，遊走，細胞外マトリクス産生能を獲得する（図1）ため，上皮間葉転換は線維増殖組織形成において非常に重要なプロセスであると考えられています．上皮間葉転換を誘導，調節する因子として，TGF（trans-forminggrowthfactor）-bに代表されるさまざまなサイトカインや成長因子，SnailやSMADなどの転写因子や細胞内情報伝達分子が報告されており，そのメカニズムが少しずつ明らかになってきています2）．今後の展望PVRやAMDにおいて視機能を脅かす直接的な原因となる眼内線維増殖は，抗VEGF療法が無効な病態で，有効な治療法がないのが現状です．今後の研究により，線維増殖に必須の初期プロセスである上皮間葉転換を制御できる薬剤が石川桂二郎九州大学大学院医学研究院眼科学分野上皮細胞線維芽細胞培養ヒトRPE細胞増殖，遊走，細胞外マトリクス産生能図1上皮間葉転換と線維化網膜色素上皮（RPE）は通常，細胞間接着が密な状態で存在するが，外部からの刺激などにより細胞間接着を失うと，線維芽細胞様に形態が変化する（上皮間葉転換）．これに伴い，細胞の増殖，遊走，細胞外マトリクス産生能を獲得し，線維組織の形成を促進する．図2上皮間葉転換を標的とした抗線維化治療の可能性上皮間葉転換を標的とした治療薬開発により，眼内線維性増殖を制御できる可能性がある．PDR：増殖糖尿病網膜症，PVR：増殖硝子体網膜症，AMD：加齢黄斑変性．開発されれば，不可逆性の視機能障害をもたらす網膜前後面の線維性瘢痕を予防できる可能性があります（図2）．文献1）LamouilleS,XuJ,DerynckR：Molecularmechanismsofepithelial-mesenchymaltransition.NatRevMolCellBiol15：178-196,20142）IshikawaK,KannanR,HintonDR：Molecularmecha-nismsofsubretinal.brosisinage-relatedmaculardegen-eration.ExpEyeRes142：19-25,2016（105）あたらしい眼科Vol.34，No.11，201715890910-1810/17/\100/頁/JCOPY

連載⑱二次元から三次元を作り出す脳と眼雲井弥生淀川キリスト教病院眼科はじめに生後半年までは，単眼で見る際に耳側→鼻側と鼻側→耳側への追視や視運動性眼振に差を認める．半年以降で差がなくなる．この変化はM系の発達を反映すると考えられる．生後半年以内に発症した内斜視では成長後もこれらの差が残る．M系感受性期間内の異常はM系に障害を残し，眼位保持や眼球共同運動に影響を及ぼす．膝状体系と膝状体外系外側膝状体を介する視覚経路を膝状体系あるいは皮質経路とよぶのに対して，それより発生学的に古い系で上丘を介する経路を膝状体外系あるいは皮質下経路とよぶ．上丘に相当する部位を両生類や鳥類等では視蓋（tectum）とよぶ．上丘より前方部を視蓋前域（pretec-tum）とよぶのはそれに由来する．この部に視索核（nucleusoftheoptictract）がある（後述）．1970年代以降に膝状体系の分類が進み，まとめると下記となる．1）膝状体系（皮質経路）i）P系＝形態覚（物の形・輪郭）ii）M系＝動態覚（空間位置・動き・追視）iii）K系＝青色情報（M系機能にも関与）2）膝状体外系（皮質下経路）眼球運動や原始的な反射眼球運動の非対称性（motiondirectionasymmetry）生後3～5カ月の乳児で水平方向の滑動性追従運動（追視，smoothpursuit）を片眼ずつ調べる（図1）．固視眼を基準に耳側→鼻側に動くものの追視はスムーズだが，鼻側→耳側への追視はスムーズでなく歯車状である．これを追従運動の非対称性とよぶ1）．生後6カ月を過ぎると鼻側→耳側への追視もスムーズになり，眼球運動は対称的になる．同様の変化は視運動性眼振（optokineticnystagmus：OKN）でも認められる（図2）2）．OKNは視野全体の大きな動きで誘発される眼振で，電窓から外を眺めているときなどに起こる．外界が動くときに像を網膜上でブレずにとらえるしくみである．被検者の眼前（103）0910-1810/17/\100/頁/JCOPYで，白黒の縦縞模様のドラムを水平方向に一定速度で動かす．縞の動きの方向にゆっくり眼球が動く緩徐相と，反対方向に眼球を戻す急速相からなる．生後3～5カ月までは固視眼を基準に耳側→鼻側への動きによる眼振は強く（図2a），鼻側→耳側の動きへの眼振は弱く（図2b），非対称的である．6カ月以降には対称的な眼振に変化する．図1，2の変化はM系の正常な発達を表す．6カ月以内に内斜視を発症するとこれらの変化は起こらず非対称性が続く．M系の発達不良を表す．この変化は，生後早くから機能する皮質下（膝状体外）経路に，急速に発達する皮質（膝状体）経路の機能が加わることで起こる（図3）．視索核は反対眼の鼻側網膜から入力を受け，OKN緩徐相の発生にかかわる．視索核への刺激は両眼を同側へ向ける指令を生む．図では眼前に動く物があるときの脳内活動を，左眼を基準に考える．耳側→鼻側への動き：左眼鼻側網膜→視交叉→右視索核→両眼を右方向へ動かす指令を出す．この皮質下経路は生後より機能するため，3～5カ月でも右向きの緩徐相をもつ眼振が出現する．鼻側→耳側への動き：左眼耳側網膜・右眼鼻側網膜→左外側膝状体→V1（両眼情報合流）→V2・3→V5/MT→V5A/MST→左視索核→両眼を左方向へ動かす生後6カ月以降耳側→鼻側smooth鼻側→耳側smooth図1滑動性追従運動の非対称性あたらしい眼科Vol.34，No.11，20171587a．視運動性眼振（耳側→鼻側の刺激）b．視運動性眼振（鼻側→耳側の刺激）c．潜伏眼振回転ドラムの動き眼位L0R緩徐相遮閉緩徐相遮閉３～５カ月LRLR急速相急速相６カ月以降片眼遮閉により出現する．開放眼の鼻側方向に緩徐相をもつ眼誘発される眼振は生後3～5カ月でも眼振は生後3～5カ月では弱い．6カ月以降振を認める．左眼から右視索核強い．緩徐相は視標の動く方向に一致で強くなり，刺激方向での差がなくなる．への刺激による．図2視運動性眼振（OKN）と潜伏眼振a：皮質下経路左鼻側網膜→右視索核→両眼を右へb：M系皮質経路左耳側網膜・右鼻側網膜→外側膝状体→V1→V2・3→V5/MT→V5A/MST→左視索核→両眼を左へ生後3～5カ月ではV1以降のM系皮質経路（）が発達途上のため，左単眼では左視束核への刺激が届かず，左へのOKNが弱い．6カ月以降に両者が機能し，OKNは対称的になる．図3視運動性眼振（OKN）と視索核司令を出す．このM系皮質経路は生後半年までは機能が弱い．図2bのように右遮閉して左眼のみにすると左視索核に十分な情報が伝わらず，「両眼を左へ向ける」との司令が作られないため眼振が弱い．この経路が発達して左視索核へ情報が伝わるようになると，眼振が強くなる．OKNは皮質下，皮質経路両方の機能を表す．では3～5カ月の早期に内斜視が存在すると，なぜM系の発達が障害されるのだろうか．サルの実験で生直後から交代遮閉を続けたり，両眼にそれぞれ20Δのプリズムを装用させ大角度の入力異常を長期間与えたりすると眼球運動の非対称性が続くこと，これらの入力異常を早期に正常化すると非対称性が減ることが報告されている3）．M系皮質経路の正常な発達にはV1以降に両眼融合情報が届くことが必要と考えられるが，詳細について研究の発展が待たれる．小児では生後1カ月の単眼固視から2カ月の両眼固視へ，3～5カ月には融像，追視，共同運動への変化が起こる．眼球運動の司令には視索核のほか，V5/MT，V5A/MST，後頭頂葉，前頭眼野などが関与する．これらの部位へ単眼に偏った情報が届くこともM系の発達を阻害し，眼位保持や共同運動に影響を及ぼすと考える．潜伏眼振（latentnystagmus）乳児内斜視にはしばしば潜伏眼振を合併する（連載⑦参照）．両眼開放では眼振を認めず，片眼遮閉により固視眼の鼻側方向に緩徐相をもつ眼振が出現する（図2c）．固視眼から対側の視索核へ刺激が伝わることによる．M系感受性期間は生直後から10カ月頃までである．乳児内斜視に対して生後6カ月以内の超早期手術例が蓄積されつつある．斜視による入力異常を早期に正常化することがM系の正常な発達と長期予後の改善につながる．文献1）SchorCM：Neuralcontrolofeyemovements.In：Adler’sphysiologyoftheeye,11thed（editedbyKaufmanPL,AlmA）,p220-242,Elsevier,20112）NorciaAM：Developmentofvisionininfancy.In：Adler’sphysiologyoftheeye,11thed（editedbyKaufmanPL,AlmA）,p713-724,Elsevier,20113）HasanyA,WongA,FoellerPetal：Durationofbinoculardecorrelationininfancypredictstheseverityofnasotem-poralpursuitasymmetriesinstrabismicmacaquemon-keys.Neurosciense156：403-411,20081588あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017（104）

硝子体手術のワンポイントアドバイス●連載174174結節性硬化症に伴う増殖性網膜症に対する硝子体手術（上級研究編）池田恒彦大阪医科大学眼科●はじめに結節性硬化症（tuberoussclerosis：TS）は全身の過誤腫を特徴とする常染色体優性遺伝の疾患で，知能低下，てんかん発作，顔面の血管腫が3主徴とされている．眼症状としては約50％の患者に網膜や視神経の過誤腫が認められ，大部分は石灰化し治療を要さないが，まれに過誤腫が増大し，滲出性変化を引き起こす．治療としては過誤腫に対するレーザー光凝固が一般的であるが，滲出性網膜.離や硝子体出血併発例には硝子体手術が適応となることがある．筆者らは過去に過誤腫に起因する増殖性網膜症に対して硝子体手術を施行し，報告したことがある1）．●症例16歳，女性．生後1カ月頃にTSと診断され，内科的に加療されていた．精神発達遅滞のため意志の疎通は困難であったが，視力障害を疑う行動があり前医を受診．右眼過熟白内障の診断にて右眼水晶体切除術を施行された後，術後眼底検査にて増殖性網膜症を指摘され，当科紹介となった．初診時所見として，TSに特徴的な鼻から頬部にかけて左右対称に広がる血管線維腫を認めた．右眼底所見は乳頭周囲上下2カ所に網膜過誤腫，その周囲には滲出性変化，血管アーケードにかけて広範な線維性増殖膜を認め，増殖性網膜症の状態を呈していた（図1）．右眼に対して全身麻酔下に硝子体手術を施行した．術中，黄斑部は線維性増殖膜により著明な網膜皺襞を認めたため.離除去した（図2）．癒着の強固な部位には適宜，硝子体剪刀を使用した．視神経乳頭周囲に白線化した網膜血管を認めたため網膜虚血が高度と判断し，眼内光凝固術を広範囲に施行した．また，過誤腫に対しては摘出が困難と判断し，病変が淡く白色に変化する程度に眼内光凝固を施行した．術後，過誤腫は縮小し，腫（101）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY図1術前右眼眼底写真乳頭周囲に網膜過誤腫とその周囲に滲出性変化を認め，血管アーケードにかけて線維性増殖膜が認められ，増殖性網膜症の状態を呈していた．（文献1より引用）図2術中写真黄斑部は線維性増殖膜により著明な網膜皺襞を認めたため，.離除去した．（文献1より引用）図3術後右眼眼底写真過誤腫は縮小し，腫瘍周囲の滲出性病変は著明に改善した．（文献1より引用）瘍周囲の滲出性病変は著明に改善した（図3）．●TSに伴う網膜病変TSの約50％に網膜過誤腫の合併がみられ，視神経乳頭周囲に生じることが多く，組織学的には星状神経膠細胞過誤腫とされている．網膜過誤腫により生じうる変化としては，脂質沈着や黄斑浮腫，滲出性網膜.離などの報告が多い．網膜滲出性変化を伴う症例では，過誤腫に対して通常レーザー光凝固を施行する．腫瘍からの硝子体出血併発例に対しては硝子体手術を施行する．視神経乳頭近傍の過誤腫により網膜前膜や牽引性網膜.離をきたし，硝子体手術を施行した報告例は大半が網膜・網膜色素上皮過誤腫の症例であるが，本症例のようにTSでも同様の変化が生じうるので注意深い経過観察が必要である．文献1）NemotoE,MorishitaS,AkashiMetal：Acaseofprolif-erativeretinopathycomplicatedwithtuberoussclerosistreatedbyvitreoussurgery.CaseRepOphthalmol7：277-283,2016あたらしい眼科Vol.34，No.11，20171585

眼瞼・結膜セミナー監修／稲富勉・小幡博人32.眼瞼と結膜の母斑石嶋漢北海道大学母斑は先天性の良性疾患である．眼瞼と結膜の母斑は通常，緩徐に発達し，自覚症状も整容面以外には乏しいことが多い．切除後のトラブルは，瞼縁では睫毛乱生や眼瞼の不整，結膜では充血や違和感である．ここでは実際に切除に至った症例の特徴や，切除時の留意点を述べる．●臨床的特徴母斑は先天性の良性疾患である1）．胎生期に色素細胞は表皮に向かうが，表皮まで到達できなかった未熟な細胞が上皮内～上皮下に増殖してしまうために起こるものと考えられる2）．色調は無色素性～黒色までさまざまであるが，通常は茶褐色を呈する．色調の多様性は色素細胞としての成熟度合い，増殖する深さが関与するためである．無色素性の悪性黒色腫も存在するので，色調をもって良悪性の鑑別はできない．●眼瞼の母斑好発部位は皮膚粘膜移行部～睫毛線の間，つまり瞼縁に多い2）．母斑表面には光沢があり，母斑の結膜側は隆起に乏しい2）（図1）．瞼縁母斑はゆっくり増殖し，結膜側は皮膚側に比べ隆起に乏しく症状がないことが多い．鑑別疾患として頻度が高いのは，良性では脂漏性角化症，悪性では基底細胞癌などである．脂漏性角化症は表皮の角化が強くみられるため，一般に表面が母斑よりザラザラ，デコボコして光沢がない．基底細胞癌は睫毛脱落，腫瘍中央部の潰瘍が発生しやすく，これらの所見は鑑別に有用である．●結膜の母斑好発部位は瞼裂部，角膜輪部である．ここは「他人から見られる」位置であるため，知人から指摘されやすい．母斑内に.胞を形成することが65％程度に認められ，良性を示唆する所見として知られる4）（図2）．思春期に入り急速に増大して，受診することもある（図3）．鑑別疾患としては，原発性後天性メラノーシス（pri-maryacquiredmelanosis：PAM），悪性黒色腫が重要である．PAMは悪性腫瘍の発生母地になるため，定期受診を自己中断しないように強めにお話をする4）．「良（99）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY図1瞼縁母斑（70歳，男性）30年以上増大のない瞼縁母斑．隆起は緊満感があり光沢がある．眼瞼結膜側はフラットな印象を受ける．性でも悪いものが出るときがあるので，定期的にみせてください」というと，大抵しっかり来てくれる．要注意なのは「角膜単独の腫瘤や眼瞼結膜の腫瘤」で，これらは悪性の可能性があるため積極的に生検する．●切除腫瘤が増大傾向にある，表面が不整，しみ状の色素病変から新規病変が出てきたなど，悪性を疑ったら切除生検する．母斑は自覚症状が少ないため，術後トラブルになる可能性がある．とくに整容面で切除する場合は，術後の充血によって満足できない可能性もあることを必ず説明する．切除の前に，切除後の創の大きさや術後瘢痕などを予想してリスクを減らしていただきたい．瞼縁母斑切除後のトラブルの多くは，①症状のない母斑を深めに切除したために，睫毛内反，睫毛乱生により疼痛が発生した場合，②欠損部の再生不良による瞼縁不整となり，整容面が悪化した場合である．そのため，切あたらしい眼科Vol.34，No.11，20171583aabb図2結膜母斑（12歳，女児）a：3時方向瞼裂部の母斑で，好発部位である．整容的に気になると両親より強く切除を希望された．b：病理組織所見（HE染色）．結膜下に母斑細胞の増殖と多数の.胞がみられる．ab図4瞼縁母斑切開のシェーマa：悪い例．母斑をV字切開，または深く切除しようとすると，瞼板の欠損や周囲組織の収縮により瞼縁の不整や睫毛乱生を生じる．b：良い例．母斑辺縁より0.5mm程度残し，瞼縁のラインに沿って切開する．除時の注意点としては，色素が残るのを怖がり，深めに切りすぎないことである（図4）．結膜母斑が整容面で問題になり切除に至る場合，全摘出しようとすると切除範囲が大きくなるので，見栄えに影響する範囲のみを切除するようにする．母斑が見える範囲は瞼裂の3時，9時方向であるので，切除範囲は思ったより小さい範囲ですむことに留意する．手術時に無意味に広範囲にならないよう，診察時にあらかじめ切除1584あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017図3結膜母斑（15歳，男児）a：初診時．色の薄い部分が.胞である．b：初診から4年後．増大し厚みも色調も変化している．母斑の上下に走る血管も拡張している．血管拡張は必ずしも悪性の所見ではない．図5結膜母斑切開のシェーマ母斑が図のように広がっている場合，実際に見える範囲を考えると全摘出する必要はなく，赤い線の範囲で切除すればよい．範囲が小さければ無縫合でもかまわない．範囲を決定しておくとよい（図5）．●おわりに眼瞼母斑と結膜母斑の共通点は，母斑細胞の増殖，良性で無症状な臨床像，整容面での切除希望があること，悪性疾患との鑑別が必要なことなどである．切除の留意点に差はあるが，本質的には同じ疾患である．文献1）兒玉達夫：母斑．見た目が大事！眼腫瘍（後藤浩編），眼科プラクティス24，p74～76，文光堂，20082）吉川洋：母斑vs老人性疣贅vs基底細胞癌．いますぐ役立つ眼病理（石橋達朗編），眼科プラクティス8，p20～23，文光堂，20063）吉川洋：結膜母斑vsメラノーシスvs悪性黒色腫．いますぐ役立つ眼病理（石橋達朗編），眼科プラクティス8，p115～117，文光堂，20064）石嶋漢，加瀬諭：母斑．知っておきたい眼腫瘍診療（大島浩一，後藤浩編），眼科診療エキスパート，p275～279，医学書院，2015（100）

●連載監修＝安川力髙橋寛二46.VEGFの網膜における生理的重要性栗原俊英慶應義塾大学医学部眼科学教室網膜色素上皮細胞特異的にCVegf遺伝子を成体マウスで欠損させると，脈絡膜毛細血管板が消失し，経年とともに加齢黄斑変性類似の表現型を示した．近年の大規模臨床研究から抗CVEGF長期治療により一定数の地図状萎縮が誘発されることが示され，今後は生理的なCVEGF量を保つことを念頭に置いた治療戦略が望まれる．はじめに滲出型加齢黄斑変性（age-relatedCmacularCdegenera-tion：AMD）に対してC2004年に血管内皮増殖因子（vas-cularCendothelialCgrowthCfactor：VEGF）阻害薬が米国で最初に認可されて以来，抗CVEGF治療はそれまで不治の病であったCAMDに対して唯一有効性が確認された薬物療法として証明され，改良が加えられてきた．現在，3種類の抗CVEGF製剤が眼科領域で使用され，そのうちC2種類は糖尿病黄斑浮腫，網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫，病的近視における脈絡膜新生血管へと適応が拡大している．幅広く日常診療に抗CVEGF治療が広まったため，VEGFの病的意義，抗CVEGF治療の作用機序は一般的によく認識されているが，本稿ではCVEGFの網膜における生理的な役割について述べる．個体発生におけるVEGFの役割VEGFはC1983年にハーバード大学のCHaroldCDvorak視細胞外節網膜色素上皮Bruch膜脈絡膜毛細血管板脈絡膜間質図1網膜色素上皮の生理的な機能網膜色素上皮のおもな機能として，①視細胞外節の貪食およびロドプシンを再合成することによる視サイクルへの関与，②強固な細胞間接着による外側血液網膜関門の形成，③神経網膜からの水分の排出および神経網膜への栄養素の供給，④脈絡膜血管への構造的および分泌因子による支持があげられる．らによって，肝細胞癌が分泌する血管透過性を亢進する因子（vascularCpermeabilityCfactor：VPF）として発見され，後にCGenentech社のCNapoleoneCFerraraらが下垂体濾胞細胞の培養上清から同定，クローニングした血管新生をうながす蛋白質と同一因子であることがわかった（1989年）．Ferraraらとルーヴェン大学のCPeterCarmelietらのグループは，それぞれ独自にCVegf遺伝子を全身で欠損させたマウスを作製し，ヘテロ接合体でも胎生致死であることを報告した（1996年）．これらのことから，発生期の脈管形成においてCVEGFの発現量はきわめて重要であることがわかる．網膜色素上皮（RPE）の機能網膜は中枢神経系の一部であり，哺乳類において光受容は神経網膜の最外側に位置する視細胞によって行われる．網膜色素上皮（retinalCpigmentCepithelium：RPE）は，神経網膜と脈絡膜毛細血管板の間に位置し，視細胞と脈絡膜血管の恒常性維持に重要な役割を果たしてい野生型VegfCKO＊視細胞外節網膜色素上皮Bruch膜脈絡膜毛細血管板脈絡膜間質脈絡膜毛細血管板の消失錐体視細胞の脱落＊VegfCKO：成体誘導網膜色素上皮特異的Vegfノックアウト図2成体誘導網膜色素上皮特異的Vegfノックアウトマウスの表現型網膜色素上皮細胞特異的にCVegf遺伝子を，網膜の構造・機能が完成した成体の段階で誘導すると，数日のうちに脈絡膜毛細血管板が消失し，錐体視細胞が変性脱落する．（97）あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017C15810910-1810/17/\100/頁/JCOPY眼底写真蛍光眼底造影光干渉断層像ベースライン2年後図3抗VEGF薬投与後に生じた地図状萎縮の症例ベースラインで存在した脈絡膜新生血管（上段，→）に対して抗VEGF薬投与をC2年間継続したところ，脈絡膜新生血管は退縮したが，地図状萎縮が生じることで脈絡膜信号輝度の亢進を認めた（下段，→）．（文献C6より改変引用）る．生理的にCRPE細胞はおもに以下の機能により網膜の恒常性維持に貢献している．すなわち，1）視細胞外節を貪食し，そこに含まれる視物質（ロドプシン）を再合成することによる視サイクル（visualCcycle）への関与，2）強固な細胞間接着による外側血液網膜関門（blood-retinalCbarrier：BRB）の形成，3）神経網膜からの水分の排出および神経網膜への栄養素の供給，4）脈絡膜血管を構造的および分泌因子による支持を行っている（図1）．RPE細胞が脈絡膜側へCVEGFを分泌し1），発生期の脈絡膜血管系の構築および病的血管新生（脈絡膜新生血管）に重要な役割を担うことは知られていたが2,3），網膜の構造が完成した後の静的な状況におけるVEGFの役割については不明であった．網膜恒常性維持にかかわるVEGF筆者らは，特定の薬剤を投与するとCRPE細胞特異的にCVegf遺伝子欠損を誘導できるマウスを作製し，網膜の構造・機能が完成した段階で遺伝子欠損を誘導させると，数日のうちに脈絡膜毛細血管板が消失し，錐体視細胞が変性することを見出した4）（図2）．このことから，生理的な条件下で成体網膜組織から分泌される一定量のVEGFは，正常な血管を維持するうえで必須であることが明らかとなった．さらにこのCVegf欠損マウスを継続して観察すると，脈絡膜血管の脱落によりCRPEが低酸素に陥り，嫌気代謝にシフトした細胞はミトコンドリア機能が低下し，脂質代謝産物の蓄積およびグルコース輸送の低下が生じ，AMD類似の表現型を示すことがわかった5）．網膜の恒常性を維持するうえで一定のCVEGF発現量を保つことは必要であり，長期的に強力にCVEGF発現1582あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017を抑制することは，AMDの萎縮病変をむしろ促進しうることをこれらの実験結果は示唆している．実際，近年の大規模臨床研究から抗CVEGF治療の長期予後が報告されており，2年間で約C18％6），5年間で約C40％7）の症例で新たな地図状脈絡膜萎縮が誘発されることが示された（図3）．以上のことから，抗CVEGF治療を行う際には，とくに維持期において生理的なCVEGF量を保つことを念頭に置いた戦略が今後は必要であると考えられる．文献1）SonodaS,SpeeC,BarronEetal：Aprotocolforthecul-tureCandCdi.erentiationCofChighlyCpolarizedChumanCretinalCpigmentepithelialcells.NatProtocC4：662-673,C20092）MarnerosCAG,CFanCJ,CYokoyamaCYCetCal：VascularCendo-thelialCgrowthCfactorCexpressionCinCtheCretinalCpigmentCepitheliumCisCessentialCforCchoriocapillarisCdevelopmentCandvisualfunction.AmCJPatholC167：1451-1459,C20053）Saint-GeniezM,KuriharaT,SekiyamaEetal：Anessen-tialCroleCforCRPE-derivedCsolubleCVEGFCinCtheCmainte-nanceCofCtheCchoriocapillaris.CProcCNatlCAcadCSciCUSAC106：18751-18756,C20094）KuriharaCT,CWestenskowCPD,CBravoCSCetCal：TargetedCdeletionofVegfainadultmiceinducesvisionloss.JClinInvestC122：4213-4217,C20125）KuriharaCT,CWestenskowCPD,CGantnerCMLCetCal：Hypox-ia-inducedCmetabolicCstressCinCretinalCpigmentCepithelialCcellsCisCsu.cientCtoCinduceCphotoreceptorCdegeneration.Elife.2016Mar15；5.pii：e143196）GrunwaldJE,DanielE,HuangJetal：RiskofgeographicatrophyCinCtheCcomparisonCofCage-relatedCmacularCdegen-erationCtreatmentsCtrials.COphthalmologyC121：150-161,C20147）MaguireCMG,CMartinCDF,CYingCGSCetCal：Five-yearCout-comesCwithCanti-vascularCendothelialCgrowthCfactorCtreat-mentCofCneovascularCage-relatedCmacularCdegeneration：CTheCComparisonCofCAge-RelatedCMacularCDegenerationCTreatmentsTrials.OphthalmologyC123：1751-1761,C2016（98）

●連載209監修＝岩田和雄山本哲也209.正常眼圧緑内障モデルマウスを野呂隆彦東京慈恵会医科大学眼科学教室東京都医学総合研究所視覚病態プロジェクト用いた神経保護治療研究緑内障治療においては，既存の眼圧下降療法に加えて，神経保護作用を有する治療法の確立が望まれている．ポリアミンの一種であるCspermidineは強い抗酸化作用をもち，神経保護効果が確認されている．そこで，正常眼圧緑内障モデルマウスにCspermidineを経口投与し，影響を調べたので紹介する．C●緑内障における神経保護治療緑内障治療においては，既存の眼圧下降療法に加えて，神経保護作用を有する治療法の確立が望まれている．以前筆者らは視神経損傷モデルマウスにおいて，ポリアミンの一種であるCspermidineが視神経保護ならびに軸索再生効果を有することを報告した1）．Spermidineは大豆やチーズなどの食品に多く含まれ，日常的に経口摂取が可能なことから機能性食品としても有用視され，近年ではオートファジーやミトコンドリアに作用することによる保護効果が報告され話題となっている2）．本研究ではより慢性的な疾患モデルに対する神経保護効果を検討するため，正常眼圧緑内障モデルマウスにおいてspermidineを飲み水に混ぜ，毎日経口投与することによる効果を調べた3）．CWTEAAC1KOcontrolcontrolspermidineGCL図1SpermidineがEAAC1ノックアウトマウスの網膜神経節細胞数と網膜内層厚に与える効果8週およびC12週齢のCEAAC1ノックアウトマウス（KO）と野生型マウス（WT）の網膜切片のヘマトキシリン・エオジン染色．Spermidine投与群では網膜神経節細胞数と網膜内層厚の減少が有意に抑制された．GCL：ganglioncelllayer,IRL：innernuclearlayer．スケールバー：50Cμm，GCL拡大図C100Cμm．（文献C2より改変）C（95）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY●EAAC1KOマウスExcitatoryCaminoCacidCcarrierC1（EAAC1）ノックアウトマウス（以下，KOマウス）は，眼圧が上昇せずに網膜神経節細胞（retinalCganglionCcell：RGC）死を誘発することから，正常眼圧緑内障様モデル動物として活用されている．本モデルではグルタミン酸輸送体の欠損によるグルタミン酸毒性だけではなく，網膜内の酸化ストレスによりCRGCのアポトーシスが誘導され，細胞死に至ると考えられている4）．C●Spermidineの網膜に対する保護作用Spermidineはポリアミンの一種で，通常はおもに脳EAAC1KOWTEAAC1KO＋spermidineGCL（nV/deg2）12weeks8weeksIRLIRL二次核成分（％）＊＊＊120100GCLGCL806040200図2EAAC1ノックアウトマウスにおけるSpermidineによる正常眼圧緑内障様症状の軽症化上：多局所網膜電位の二次核成分のC3Dイメージ．下：二次核成分の定量的解析．投与群では網膜機能が維持されていた．＊＊p＜0.01,＊p＜0.05．WT：野生型マウス，EAAC1KO：EAAC1ノックアウトマウス．（文献C2より改変）あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017C1579WTEAAC1KOEAAC1KO＋spermidineaWTcontrolcontrolEAAC1KOspermidineGCLtonometer（CicareCTonoLab）にてC5～C12週齢まで計測したが，Cspermidine投与による有意な眼圧変動は認められなかった．CINLONL●網膜における酸化ストレスの抑制Spermidineの投与による網膜の酸化ストレスの抑制bc4-HNEintensity（fold）＊＊＊150はCEAAC1KOマウスの網膜における酸化ストレスをおnal（4-HNE）を用いた免疫染色法およびウエスタンブ4-HNEintensityintheGCL（％）controlcontrolspermidine150100250ロット法によって評価した．これにより，spermidine200100もにCRGCにおいて抑制することがわかった（図3）．500Spermidine投与群では，網膜神経節細胞死に加えて，controlcontrolspermidinecontrolcontrolspermidine視機能障害の進行も抑制されていた．免疫組織学的検討などから，この保護効果はCRGCにおける酸化ストレスWTEAAC1KOactinWTEAAC1KO図3EAAC1ノックアウトマウスにおけるSpermidineによる酸化ストレスの抑制a：マウス網膜におけるC4-HNEの免疫染色像．スケールバー：100Cμm．Cb：aの定量的解析．投与群ではCGCLにおける酸化ストレスが抑制されていた．Cc：ウエスタンブロットによる網膜内C4-HNEの評価．Cd：cの定量的解析．同様な抑制効果が認められた．WT：野生型マウス，EAAC1KO：EAAC1ノックアウトマウス．GCL：ganglionCcellClayer,CIRL：innerCnuclearClayer,ONL：outernuclearlayer．＊＊p＜0.01,＊p＜0.05．（文献C2より改変）や網膜内のグリア細胞に蓄積されており，強い抗酸化作用をもつが5），細胞障害時など内因性のものが枯渇した場合，内服などによる外因性のCspermidineが保護効果をもつことが知られている6）．本検討ではCspermidineをC5～12週齢まで経口投与することにより，EAAC1KOマウスのCRGC死と網膜内層厚の菲薄化を抑制可能であることがわかった（図1）．C●網膜機能における効果Spermidineの組織学的な網膜保護効果が機能的にも有効であるかを，多局所網膜電図を用いて評価した．これは，マウスの網膜機能を同一眼において非侵襲的かつ経時的に観察する方法で，本検討ではおもに網膜内層の機能を反映するとされる二次核成分を評価対象とした7）．その結果，12週齢の野生型マウスの網膜機能と比べ，通常の飲み水を与えたCEAAC1KOマウスでは網膜機能が低下していたが，spermidine投与群ではその網膜機能が維持されていた（図2）．C●眼圧に対する効果Spermidine投与における眼圧の変化をCrebound1580あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017の抑制によることが推察され，経過中に眼圧の下降作用は認められなかった．以上の結果より，spermidineは眼圧非依存的な神経保護効果を有し，緑内障治療に有用な可能性が示唆された．近年では緑内障や視神経炎など，さまざまな視神経疾患に酸化ストレスが関与することが報告されている8）．また，9月号でとりあげたように視神経軸索の再生効果もあることから，多くの食品に含まれるCspermidineはこうした疾患の予防や治療に有用な可能性がある9）．文献1）NoroCT,CNamekataCK,CKimuraCACetCal：SpermidineCpro-motesretinalganglioncellsurvivalandopticnerveregen-erationCinCadultCmiceCfollowingCopticCnerveCinjury.CCellCDeathandDisease6：e1720,C20152）EisenbergCT,CAbdellatifCM,CSchroederCSCetCal：Cardiopro-tectionCandClifespanCextensionCbyCtheCnaturalCpolyamineCspermidine.NatMedC22：1428-1438,C20163）NoroT,NamekataK,AzuchiYetal：Spermidineamelio-ratesneurodegenerationinamousemodelofnormalten-sionCglaucoma.CInvestCOphthalmolCVisCSciC56：5012-5019,C20154）HaradaCT,CHaradaCC,CNakamuraCKCetCal：TheCpotentialCroleofglutamatetransportersinthepathogenesisofnor-maltensionglaucoma.JClinInvestC117：1763-1770,C20075）EisenbergCT,CKnauerCH,CSchauerCACetCal：InductionCofCautophagyCbyCspermidineCpromotesClongevity.CNatCCellCBiolC11：1305-1314,C20096）SkatchkovSN,Woodbury-FarinaMA,EatonM：TheroleofCgliaCinCstress：polyaminesCandCbrainCdisorders.CPsychi-atrCClinNorthAmC37：653-678,C20147）BearseMAJr,SutterEE,SimDetal：Glaucomatousdys-functionrevealedinhigherordercomponentsoftheelec-troretinogram.VisSciAppC1：105-107,C19968）KimuraA,NamekataK,GuoXetal：Targetingoxidativestressfortreatmentofglaucomaandopticneuritis.COxidMedCellLongevC2017：ArticleID28172529）野呂隆彦：網膜神経節細胞保護と軸索再生．あたらしい眼科34：1283-1284,C2017C（96）

●連載210210.フェムトセカンドレーザー白内障手術におけるハイドロダイセクション監修＝木下茂大橋裕一坪田一男増田洋一郎東京慈恵会医科大学葛飾医療センター眼科フェムトセカンドレーザー白内障手術（FLACS）における水晶体内ガス発生は，ハイドロダイセクションによりCcapsularblocksyndrome（CBS）の合併症リスクを増大させることが指摘されている．一方で超音波チップスリーブ孔からの灌流をハイドロダイセクションに応用する灌流ハイドロダイセクション法は，CBSのリスクを回避でき，低侵襲にCFLACSでハイドロダイセクションを行うことが可能である．●はじめにフェムトセカンドレーザー白内障手術（femtosecondlaserCassistedCcataractCsurgery：FLACS）は，正確な前.切開の作製，水晶体核の切開・細分化を低侵襲に行える手技である．しかし，FLACSにおける問題点も指摘されており，その一つがレーザー照射によって発生するガスに起因する合併症である．水晶体内のレーザー誘発性ガスは，その大部分が水晶体.内に留まるため，.内から解放されない限り.内圧を上昇させ続ける．その状態で従来の徒手的にシリンジに陽圧をかけて行うハイドロダイセクション（以下，ハイドロ）を施行すると，.内に注入された灌流液が水晶体を前方へ挙上させ，水晶体-前.切開縁ブロック（図1a）をきたしやすく，注水を続けることでさらに.内圧を上昇させ（図1b），いわゆる術中CcapsularCblockCsynC-drome（CBS）を発症させる1）（図1c）．しかし，超音波チップスリーブ孔からの灌流を応用した灌流ハイドロダイセクション法は，ハイドロ施行前に溝掘り・核分割を最初に行い，①.内にトラップされたガスの大部分を吸引除去し.内圧を減圧できること（図2a），②水晶体核前後のバイパス形成により水晶体-前.切開縁ブロックを予防できること，③ハイドロ施行時に超音波チップからの意図的な吸引によって誘発されるスリーブ側孔から吸引流量と同量の灌流を用いてハイドロを行うため，灌流液の自然落下もしくは流量に依存せず灌流圧をコントロールしている水晶体乳化吸引術（phacoemulsi.cationandaspiration：PEA）装置では眼内圧を減圧して，流量に依存して能動的に灌流圧をコントロールしているCPEA装置では眼内圧を変化させずにハイドロを行える（図2b）ことから，ハイドロによる高眼圧性合併症のリスク回避に非常に適した手技であるといえる2）．C●灌流ハイドロダイセクションの手技実際の手技を解説する．超音波チップを前房内に挿入後，前方水晶体皮質を可能な範囲で除去する．この目的は，後.側からハイドロを行った際の灌流の通路を作り，前.側のハイドロ効果を得やすくするためである．その後，水晶体中央の溝掘りを行い，核分割を行う（図2a）．この際に水晶体.内からガスが脱臼し，.内圧を減少させることが可能となる．眼内視認性確保のためこのガスを吸引除去する．核分割時にチップとフックで分割状態を維持しながら意図的にフットペダルをポジショ図1FLACSにおけるcapsularblocksyndrome（CBS）a：レーザー照射により発生した水晶体.内ガスとハイドロダイセクション時の注水が.内圧を上昇させることで水晶体を前方へ移動させ，水晶体C-前.切開縁ブロックを生じる．Cb：注水を続けることで，.内圧が急激に上昇する．Cc：.内圧上昇に耐えきれなくなった後.が破損し，CBSを発症する．C（93）あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017C15770910-1810/17/\100/頁/JCOPY表1PEA装置による灌流ハイドロ設定（例）PEA装置ポンプチップスリーブ吸引圧灌流圧流量超音波CSignaturePROCVenturiC20G20G（黄）C170CmmHgC50CcmH2OC─C0CConstellationCVenturiC20Gmicro（紫）C200CmmHgC60CcmH2OC─C0CCenturionCPeristalticC20Gultra（赤）C350CmmHgC36CmmHgC45Ccc/minC0図2灌流ハイドロダイセクション手技（後.側）a：前方水晶体皮質除去・中央溝掘り・分割時に.内ガスを後.側から前房へ脱臼させ，.内圧を減少させることができる．前房側に移動してきたガスは吸引除去される．Cb：灌流ハイドロダイセクション：分割状態を維持しながら超音波チップからの意図的吸引により吸引流量と同量の誘発灌流により後.側からハイドロを行う．その際ハイドロダイセクションを行いたい後.部分へスリーブ側孔を向けることが重要である．必要に応じて溝掘りされた部分の数カ所で同様の操作を行う．C図4灌流ハイドロダイセクション手技（前.側）a,b：以上の手技だけでは前.下接着が解除できずハイドロ効果が不十分の場合には，スリーブ側孔を前.切開縁へ向け，意図的吸引によりスリーブ側孔からの灌流を誘発して前.下の灌流ハイドロを行う．ンC2（灌流・吸引）にし，超音波チップから眼内液を吸引することで，吸引流量と同量の灌流をスリーブ側孔から後.へ流す操作を行う（図2b）．この操作が灌流ハイドロ法である．手技のポイントは，灌流液を流し込みたい後.部分にスリーブ側孔を向けること，灌流が回るまでゆっくりとした操作で行うことである．灌流ハイドロはそのエネルギーとなる動圧と動力が重要であり，それは流量とスリーブ孔面積に依存する．灌流ハイドロは，フットペダルでダイレクトに吸引圧を上昇させることで流量をコントロールできるベンチュリーポンプマシンで行いやすい．灌流ハイドロ設定値の例を提示する（表1）．以上の手技でハイドロが完成することが多いが（図1578あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017図3ハイドロダイセクション完成3），前.側の接着が解除されていない場合はスリーブ側孔を前.切開縁へ向け，意図的吸引で誘発されたスリーブ灌流を水晶体前方から皮質..間に流す操作を行う（図4）．C●おわりに灌流ハイドロ法は，眼内圧上昇を回避できる手技のため，CBS予防のみならず，浅前房，創口不全，術中虹彩緊張低下症候群（intraoperativeC.oppyCirisCsyn-drome：IFIS）症例によるハイドロ時虹彩脱出予防，前部硝子体膜への圧負荷による破損予防など，従来法の圧上昇起因性合併症の回避にも有用であり，この手技による特異的な合併症もない．そのため灌流ハイドロ法はユニークで，低侵襲で安全で再現性の高い手技といえる．謝辞：本原稿をご校閲くださいました常岡寛名誉教授，大木孝太郎先生，高橋現一郎先生，岩城久泰先生，渡邊朗先生，岡本俊紀先生，加藤能利子先生，桐山明子先生に深謝いたします．文献1）RobertsTV,SuttonG,LawlessMAetal：Capsularblocksyndromeassociatedwithfemtosecondlaser-assistedcata-ractCsurgery.CJCCataractCRefractCSurgC37：2068-2070,C20112）MasudaCY,CIwakiCH,CKatoCNCetCal：IrrigationCdynamicCpressure-assistedhydrodissectionduringcataractsurgery.CClinOphthalmolC11：323-328,C2017（94）

眼内レンズセミナー監修／大鹿哲郎・佐々木洋372.眼内レンズ挿入後晩期における保坂文雄岩見沢市立総合病院眼科前後房への無機塩析出眼内レンズ（IOL）挿入後晩期に，レンズ光学面にカルシウム塩が沈着した報告が散見されるが，そのほとんどが親水性アクリル素材であり，レンズ本体に固着した析出である．今回，疎水性アクリルCIOL挿入後C20年を経て，IOL周囲の前後房に多量の無機塩粒子が析出したC1例を経験した．●はじめにかつて販売された数種類の親水性アクリル眼内レンズ（intraocularClens：IOL）では，挿入後晩期になってIOLにカルシウム塩が沈着して混濁し，IOL摘出交換を余儀なくされた事例が散発した1,2）．現在，国内では親水性アクリルCIOLが使われなくなり，IOL関連石灰沈着の問題は解決したかに認識されている．しかし今回，白内障手術後C20年を経て，疎水性アクリルCIOL周囲を中心として前後房に多量の白色粒子が析出したC1例を経験した．C●症例78歳，女性．4カ月前からの右眼霧視を主訴に近医眼科を受診し，右眼内の白色粒子析出を指摘され紹介．両眼CIOLで，右眼はC20年前に疎水性アクリルCIOL（AlconCMA30BA＋20.5D），左眼はC16年前にシリコン図1IOL表面の無機塩析出疎水性アクリルCIOL前面に無機塩粒子がスノーバンク様に析出している．粒子は脆く薄い線維性膜上に付着しており，IOL自体の混濁はない．（91）0910-1810/17/\100/頁/JCOPYIOL（AllaganCSI40NB＋20.0D）が挿入されていた．全身疾患には糖尿病と高血圧があった．矯正視力両眼C1.0と良好であるが，右眼はコントラスト視力低下がみられた．細隙灯顕微鏡検査で右眼の前後房に白色粒子析出を認めた．とくにCIOL前面はスノーバンク様の粒子堆積を呈したが，IOL自体の混濁はなかった（図1）．粒子は角膜後面沈着ともなり（図2），虹彩前面，隅角にも少量の付着があった．前房Ccell＋，.areC.であった．眼底は異常なく，星状硝子体症もなかった．血液検査は血糖値上昇を除き異常はなかった．右眼の前後房洗浄術を行い，この粒子を洗浄回収したが，術後約C3カ月の経過でIOL前面に再び粒子が析出し（図3），その後は約C1年間の経過で粒子の増加なく視力も維持された．回収したサンプルは高性能薄層クロマトグラフィにより脂質成分を，ポリアクリルアミド電気泳動により蛋白質成分を分析したが，ほとんど検出されなかった．溶解試験では，水酸化ナトリウムで溶解しない沈殿がC0.5N塩酸および図2無機塩粒子の角膜後面沈着析出した無機塩粒子が角膜後面に沈着している．あたらしい眼科Vol.34，No.11，2017C1575ab図3無機塩粒子の再析出a：前後房洗浄直後．析出した無機塩粒子は洗浄された．Cb：前後房洗浄C3カ月後．無機塩粒子が再析出した．0.1Mクエン酸で溶解し，中和により再結晶化した（表1）．したがって，白色粒子は無機塩と判明，既報に照らし，リン酸カルシウムと推察された1～4）．C●考按NeuhannらはCIOL石灰化を，①原発性石灰化：親水性アクリル素材に特有の問題があるもの，②二次性石灰化：患者関連要因によるもの，③偽石灰化：カルシウム塩沈着ではないものに分類した2）．大半は原発性石灰化に属し，IOL素材は親水性アクリルのみで石灰化部位はIOL表面あるいは表面下のレンズマテリアル内である．一方，二次性石灰化例は全身あるいは眼疾患，眼処置・手術といった患者個々の要因で起こり，IOL素材を問わないが，疎水性アクリルCIOLでの報告はほとんどないC1～4）．本症例は，親水性アクリルではなく，移植C20年後経って亜急性発症していることから，二次性石灰化と判断された．IOL石灰化例は高頻度に糖尿病を合併しているが，糖尿病では血液-房水関門が破綻し，房水カルシウム濃度が上昇することがあり，前眼部炎症は房水のアルカリ化など無機塩析出を助長する条件となりうる．本例では糖尿病とわずかながら前房炎症があり，発症に関与した疑いがある．本例のように多量の無機塩粒子が表1採取した白色粒子の成分分析の結果脂質高性能薄層クロマトグラフィほとんど検出なし蛋白質ポリアクリルアミド電気泳動ほとんど検出なし無機塩塩酸/クエン酸溶解試験無機塩CIOL表面上に付着し，前後房にも堆積している症例の報告は調べた限りC2例（いずれも糖尿病）で，1例は副甲状腺機能亢進症で血中リン酸濃度が上昇したことが原因とされ，カルシウム塩は前房とCIOL後面を中心にみられ3），もうC1例はCpolymethylCmethacrylateCIOL挿入眼で，本例に酷似した粒子分布を“雪嵐様”と称している4）．本例は疎水性アクリルCIOL挿入後晩期前後房に無機塩析出した初めての報告である．房水には常にカルシウムとリン酸が存在しているが，精巧な生理機序によりその結晶化が防がれている．IOL眼ではその機構が破綻して，前後房に無機塩粒子が析出することがあると留意したい．文献1）WernerL：Causesofintraocularlensopaci.cationordis-coloration.JCCataractRefractSurgC33：713-726,C20072）NeuhannCIM,CKleinmannCG,CAppleCDJ：ACnewCclassi.ca-tionCofCcalci.cationCofCintraocularClenses.COphthalmologyC115：73-79,C20083）EomCY,CHanCJY,CKangCSYCetCal：CalciumChydroxyapatiteCcrystalsCinCtheCanteriorCchamberCofCtheCeyeCinCaCpatientCwithCrenalChyperparathyroidism.CCorneaC32：1502-1504,C20134）DriverCTH,CLiCHJ,CSharmaCACetCal：Late-onset,Csnow-storm-likeCappearanceCofCcalciumCdepositsCcoatingCaCpoly（methylmethacrylate）posteriorchamberintraocularlens.JCataractRefractSurgC42：931-935,C2016