眼科医によるAI研究Arti.cialIntelligenceResearchbyOphthalmologists伊野田悟＊髙橋秀徳＊はじめに現在，人工知能（arti.cialintelligence：AI）は第三次ブームを迎えており，AIが人間の能力を超えたというニュースが大きく報じられている．とくにGoogle傘下のDeepMind社が開発した囲碁ソフトウェアのAlphaGoが，人間のトップ棋士の棋力を遥かに超えたことは世界中に衝撃を与えた．似たような衝撃が医療界に生じている．2018年4月11日，米国食品医薬品局（FoodandDrugAdministra-tion：FDA）がディープラーニング（深層学習）によるAI，iDx-DRRを医療機器として初めて販売許可した．iDx-DRRは，AIを使用して眼底画像から糖尿病網膜症を即座に検出するシステムである．画像やその結果の解釈を医師に依存しない自立型AI診断システムであり，一般的な眼底カメラTRC-NW400（トプコン）に，インターネット上のコンピューターサーバーに存在するAIアルゴリズムを組み合わせている（図1）．米国では，眼科医不足などから，全米で3,000万人以上いる糖尿病患者の約50％が1年以上にわたり眼底検査を受けていないとされる．糖尿病患者が普段訪れる地元クリニックには主治医はいても，眼科専門医はいないケースが多い．そこで，人手不足の眼科医に代わり，多数の患者の眼底検査を定期的に行うというのが基本コンセプトであり，おもに地域のクリニックで使用されることを想定し商品化された．人工知能はスクリーニングのために使用され，撮影された写真から「軽症のため1年後の再診（写真再撮影）」と「中等症以降なので眼科を受診」の二つの判定結果を出す．プライマリ・ケア医が血糖値と患者自覚症状のみから遠方の眼科へ紹介するのではない．このAIの普及が進めば，多少血糖コントロールが不良でも，毛細血管瘤が存在する程度の患者は眼科を受診せず，血糖コントロールが良好でも，網膜内細小血管異常や静脈の数珠状拡張といった虚血を示唆する所見を有する患者が眼科に紹介され，より社会的費用がかからない効果的な眼科加療が可能になると考えられる．FDAは世界の医薬品・医療機器規制当局のなかでももっともAIに積極的と目されているが，AIの画像識別能はヒトをすでに超えており，今後世界中でAIによる画像診断がスタンダードになっていくと考えられる．I人工知能の進歩AIという言葉は1955年に初めて使われた1）．それ以降，われわれは多くのAIをそれと意識することなく使用している．これまでに開発された人工知能は，その仕組や発展段階から四つに分類することができる．図探索アルゴリズム，エキスパートシステム，機械学習，そして深層学習である．探索アルゴリズムとエキスパートシステムは，人が書いたプログラムを必要とする．一方，機械学習，深層学習では実世界のデータからコンピューターが自動的に学習してくれる．機械学習では，動作を調整する因子を学び，深層学習ではもっと抽象的なデータの表現を自動的に学習する．もう少し説明すると，機＊SatoruInoda&＊HidenoriTakahashi：自治医科大学臨床医学部門眼科学〔別刷請求先〕伊野田悟：〒329-0498栃木県下野市薬師寺3311-1自治医科大学臨床医学部門眼科学0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（19）441図1iDx.DRR（iDx．米国．https:..www.eyediagnosis.co.idx.dr.eu.1）AIを使用して，中等症非増殖糖尿病網膜症を検出する装置．一般的な眼底カメラTRC-NW400（トプコン，東京）にクラウドベースのAIアルゴリズムを組み合わせている．眼科診療所ではなく，一般内科などでの使用を想定している．特徴量のハンドメード入力機械学習増殖性糖尿病網膜症ディープ増殖性ラーニング糖尿病網膜症図2機械学習とディープラーニング画像認識させる場合に，機械学習では人間が与える特徴量をもとに学習を重ねる．ディープラーニング（深層学習）では，画像を与えるだけでAIが特徴量を探し出し，学習することができる．は，特徴量をCAI自身で見つけ出すため，その「印象」をもコンピューターが学習できるということを意味している．そのため，今までの医師が眼底所見から悪化因子や，病巣を見つけ，治療を行っていた時代と異なる新規の所見が見つかることも期待されている．糖尿病網膜症で生じる黄斑部浮腫は，網膜下液があれば歪視，長期では視力低下の原因となるため早期加療の対象となる．しかし将来的には，黄斑部浮腫が出現する前の現在知られていない網膜の変化を，眼底写真やCOCT画像を何千枚も読み込んだCAIが見つけてくれるようになれば，治療方針やガイドラインなども変化する可能性がある．CII人工知能と医療Oxford大学未来研究所とCYale大学政治学部の人工知能研究者C352名に，機械が人間の手を借りずに全業務を人間労働者よりもうまく安価に行えるようになる時期についてアンケート調査が行われた2）．この論文では，翻訳家はC2024年，高校生レベルのエッセイストは2026年，トラック運転手はC2027年，販売員はC2031年，ベストセラー作家はC2049年，そして外科医がC2053年とされる．30余年をもって，臨床医の能力が人工知能に並ぶと予測され，それ以降の進歩については予測がつかない．現在CAIの活用ではとくに，米国CIT企業，Google，Apple，Facebook，Amazon，Microsoft，そして，中国Baidu，Alibaba，Tencentが研究費・産業化ともに圧倒的であり先行している．Google傘下のCDeepMind社が英国CNHS（nationalChealthservice）と提携し，眼底写真・CT/MRI画像，臨床情報などC160万人の医療情報の解析を行っていることは驚くべきことである3）．AIの医療分野での活用は，今後ますます進み，ゲノム医療，医療情報，画像診断，手術支援，創薬，医療経済，介護領域など多岐にわたることが予想される．これらを可能にするのは，先に述べた機械学習・深層学習であり，臨床的なさまざまなデータ（各種検査値，画像，病理など）が，集合し構造化され学習されることで可能となる．そして，AIの活用においてもっとも大切なのはデータ集積である．先述べたCIT企業では，無料で優れたサービスを提供しており，世界中で利用されている．利用者は，検索項目を入れることで自分の必要な情報を知ることができ，さらにはそれと関連した情報までも同サービスが提案し，与えてくれる．関連した情報の提案は，大量の利用者のデータが解析・分析されることで，まさに「機械的に」提案される．Googleで「糖尿病」と検索した人は「糖尿病英語」「糖尿病チェック」や「糖尿病診断基準」のデータを続いて検索していることが多い．そのため「糖尿病」を検索したあなたは，その関連情報に興味があるでしょう？と提案してくれるのだ．2018年C12月C11日にCGoogle社CCEOが下院公聴会で，あるワードを検索すると米国大統領の写真が多く表示されるとして，同社の偏向がないかと追求を受けた．そこで，Googleの検索システムについて説明があったが，関連性や人気度を含むC200以上の要素でランク付けされた数十億の単語を元にCGoogle検索の結果は表示されていると答え，政治的偏向がないことを述べたことも記憶に新しい．この優れた機能は便利だが，同様の分野で新規参入を試みるにはこのように集積されたデータがないと非常に困難である．Googleと同じような検索エンジンのプログラムを作ることができても，検索したい内容がしっかり上位にくる精度の高さや，サジェスト機能による高い利便性は，集積されたデータがなければ不可能である．これは医療分野のCAIでもまったく同じことが起こる．電子カルテが広く普及し始めている現在，大量に生産されるデジタルデータをいかに入手し，集積し統合していくか．今後CIT企業による医療・健康分野への参入，AIによる融合がますます進んだ場合，医療・健康分野はIT企業にリードされる可能性がある．医療の専門家が不在でも，情報工学の専門家だけでデータの翻訳・解釈が可能となるためである．しかし，それはもしかしたら，患者・利用者の立場からすれば，無料で利用できる便利な自己健康管理に役立つサービスの誕生かもしれない．自分の健康データ（身長や体重など）の提供は，SNS（socialCnetworkservice）や検索エンジンでの個人と関連した情報を入力するかのような体験と錯覚しえる．もし，その結果，データ提供者が得られるのが無料での健康診断サービスだとすれば，利用者は自然に増え（21）あたらしい眼科Vol.36，No.4，2019C443図3AIによる診断・治療支援へ情報通信技術を用いた画像診断データベースを統合2016年度から，日本消化器内視鏡学会，日本病理学会，日本医学放射線学会，2017年度より日本眼科学会が加わり，学会主導でさまざまな医療分野の診療画像データベースの構築を行っている．（https://www.amed.go.jp/pr/2017_seikasyu_03-02.htmlより）-一般のAI今回のAI周辺含めた写真AさんBさんCさん正答率72％81％図4中心写真から周辺部を含めた判定を予測するAI中心部の画像のみ学習では，眼底全体の糖尿病網膜症判定の正答率はC72％であった．周辺部と中心画像を含めて学習させた後では，中心部の画像のみでも正答率がC81％まで改善された．カメラは，1977年に小西六写真工業（のちのコニカ）が販売を開始して以来，フラッシュの内蔵化などの機能の進歩も相まって，それまでの精密でむずかしいものというカメラの印象を変え，一気に普及した4）．オートフォーカス機能は，カメラが自動的に被写体に対してピントを合わせるが，実際に撮影したい被写体を決めるのは撮影者自身である．同様に，AIによる補助は最先端診断の普及に繋がるだろうが，最終的に診断し治療をするのは医師である．「診断する楽しみ」も「治療する楽しみ」もCAIが普及しても残る．そして，眼科医によるCAI研究は，その「診断補助を作り出す楽しみ」である．オートフォーカス機能があればカメラが身近になると考えた小西六は，一般商業用レベルまで開発を行い，実際にカメラは広く普及した．眼科医は，前眼部写真，前眼部OCTや後眼部COCTや眼底画像などから，AIに何をどこまで任せるのか，心電図に備わった自動診断のような診断補助機能として，眼底カメラやCOCTに何をつけるのかCAIに任せることで専門家以外が行える診療を広げられる．たとえば，内科医が前眼部写真から，典型的な結膜下出血，翼状片，結膜.胞の診断ができ，大学などの専門機関の受診の必要性の有無や受診時期などの適切な助言ができるようになる．また，角膜専門家が加齢黄斑変性の診断を，網膜専門家が角膜潰瘍の診断を行い，初期対応の程度が洗練されることになる．専門外の医師にとっては，AIの補助が加わることで，診断の正確化・個人差をなくした再現性のある初期対応を行うことができ，日常診療に非常に有用である．ビッグデータの集積がCAI研究には不可欠であるが，先に述べたようにそのデータ集積だけであれば，情報工学の専門家のみで集積が可能である．しかし，集積したデータの利活用を，実際の臨床場面で必要なところまで想定するのは医師でなければできない．加齢黄斑変性による黄斑部の萎縮がある患者への白内障手術による視力向上の程度を知りたい場合，前増殖性糖尿病網膜症程度の病期の進行の判定をしたいが，アレルギーがあるために蛍光眼底造影検査ができない場合など．眼科医がCAIの活躍する場面を想定し，実際の研究も行うことで，ビッグデータの集積をより効率よく行うことができる．当科では，中心C45°のカラー眼底写真のみから周辺を含めた糖尿病網膜症病期分類をC80％の確率で的中させるAIを開発した（図4）5）．健康診断でおもに用いられる中心C45°の判定のみでは周辺の悪性所見が判断できず，軽症例も二次健診を必要とする．本CAIを用いれば，周辺部の悪性所見の判断ができ，さらに的確に二次健診を推奨できるようになるだろう．この報告ではさらにC1年後に網膜光凝固・硝子体手術・硝子体内注射を要したかどうかも学習させ，網膜専門医よりも高い確率での予測に成功した．しかし，データの集積やその開発は自施設のみではデータが集まりづらい．筆者らは，複数の医療機関とそこにいる複数の眼科医と，ニーズからその後の実用に向けて研究を行っている．また，現在はさまざまな企業から無料でCAI開発ツールが提供されている．インターネットで検索すると，複数の会社から提供されている．これまでCTensorFlow，Keras，Theano，Ca.eなど深層学習むけのライブラリは海外から多く発信されている．これらのフレームワークは無料で提供されており，使用することができる．多少のプログラミング知識が要求されるが，従来の人工知能の開発と比較するとその敷居は小さくなっている．プログラミング言語として，PythonがCAI開発としては一般的である．機械学習やデータ分析に向いているライブラリが豊富にあることや，シンプルなコードで記述できることなどがその大きな理由とされる．ただし，コンパイラ言語であるC，C＋＋，Javaやスクリプト言語であるCRuby，PHP，JavaScriptなどと聞いて親しみがある人でも，Pythonの利用には数カ月単位での学習が必要なことがある．プログラミング言語の習得が必要であることは，AI開発を避けたくなる一つの要因である．また，実際にCAI開発を行い，使用するにはそれなりのコンピューター機能が必要で，一般的なノートパソコンでは外部CGPUを使用できる環境でなければ動かすことは現実的ではない．現在，これら二つの大きな敷居を超えてCAI開発を行えるツールが発信されている．その一つがCSONYがリリースした「NeuralCNetworkConsole」である（図5）（https://dl.sony.com/ja/）．最初から最後まで，プログラミングが不要であり，一般的なCAI開発ツールと比べ初心者から使用しやすい画面設計であり，ネット上でも446あたらしい眼科Vol.36，No.4，2019（24）図5NeuralNetworkConsoleR（SONY，東京）ニューラルネットワークを直感的に設計でき，学習・評価ができるCAI，深層学習ツール．プログラムを書かずに，初めて深層学習にふれる人でもCAI開発をすることができる．無償で公開され，現在は一部が有償となっている．
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眼科医によるAI研究
2019年4月30日 火曜日ビッグデータ
2019年4月30日 火曜日ビッグデータBigData三宅正裕＊はじめにビッグデータという言葉は数年前に流行した言葉で，最近は人工知能（arti.cialintelligence：AI），internetofthings（IoT），ブロックチェーンといったテクノロジー関連用語が注目を集めている．しかしながら，これはビッグデータの役割が終わったということではない．それどころかむしろ，これからの時代においてますますその重要性を増しており，AI，IoT，ブロックチェーンとは切っても切り離せないものである．たとえばAIプログラムを開発するために必要となるデータはまさにビッグデータであるし，IoTにより集積されていく日常のさまざまなデータもそれ自体がビッグデータである．本稿では，眼科領域において用いられるデータベースとして，レセプト情報・特定健診等情報データベース（nationaldatabese：NDB），JapanOcularImagingRegistry（JOIregistry），その他，今後活用が予想されるデータについて解説する．Iレセプト情報・特定健診等情報データベース（NDB）1.NDBとは厚生労働省は2009年度診療分より，レセプトについてオンライン・電子媒体で請求することを原則として義務化した．これらの電子化されたレセプトデータが格納されているのがNDBである．厚生労働省のデータによると，NDBには現在の日本における保険請求情報の95％以上が含まれており，非常に悉皆性の高いデータとなっている．2.NDBに収集されているデータNDBは，電子化されたレセプト情報，ならびに特定健診・特定保健指導情報によって構成されている．レセプトとは，保険診療を行った医療機関が，診療報酬点数表に基づいて診療報酬（医療費）を保険者に請求するために，患者一人について毎月発行する診療報酬明細書のことである．このうち電子化されたレセプト情報がNDBに格納されている．このため，たとえば紙媒体のレセプトで請求が行われた場合の情報は含まれないが，わが国の電子レセプトの普及率は2015年5月時点で98.6％であることや，わが国は国民皆保険制度を採用していることを考えると，国内の医療行為のほとんどが捕捉されているといっても過言ではない．レセプト自体には，診療に関連する傷病名や治療内容，投薬，使用された器材などのみならず，氏名，生年月日，性別などの患者情報や，医療機関，保険者，被保険者などの情報も含まれるが，NDBに格納される段階で，患者氏名や生年月日の「日」，保険医療機関の所在地および名称，カルテ番号，被保険者証の記号・番号などは，個人が特定されないよう削除されている．代わりに，これらの情報には患者をごとにID（ハッシュID）が付与されているため，個人を紐付けて抽出，分析を行う際にはこのIDを使用することができる．＊MasahiroMiyake：京都大学大学院医学研究科眼科学〔別刷請求先〕三宅正裕：〒606-8507京都市左京区聖護院河原町54京都大学大学院医学研究科眼科学0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（11）433特定健診情報としては，2008年度より実施されている，40歳以上75歳未満の被保険者・被扶養者を対象とするメタボリックシンドロームに着目した健診の受診情報が格納されている．特定保健指導情報としては，特定健診受診者のうち生活習慣病のリスクが高いとされ特定保健指導を受けた者の当該特定保健指導の情報が格納されている．レセプト情報を格納する際と同様，氏名などといった受診者個人が特定されうる情報は削除され，代わりにハッシュIDが付与されている．含まれる情報としては，問診結果（服薬歴，喫煙歴，生活習慣など）や身長，体重，血圧などといった測定項目，血糖値やコレステロール値などのおもに生活習慣病に関連した検査項目の結果，保健指導レベルや支援形態などの情報などがある．3.NDBデータの第三者提供NDBは「高齢者の医療の確保に関する法律」に基づいて厚生労働大臣が保有し，厚生労働省保険局が管理・運用するデータベースであり，本来の目的は「全国医療費適正化計画及び都道府県医療費適正化計画の作成，実施及び評価に資する」ことである．このため，その他の目的に使用することは目的外使用にあたる．このようななか，2008年の「医療サービスの質の向上等のためレセプト情報等の活用に関する検討会」の報告書において，医療サービスの質の向上などをめざして正確なエビデンスに基づく施策を推進するにあたって有益となる分析・研究や，学術研究の発展に資するような研究を行うことを一律に排除すべきではなく，個別審査により第三者提供を認めるべきであるとの提言がなされた．これを元に2010年に「レセプト情報等の提供に関する有識者会議」（以下，有識者会議）が設置され，現在は，有識者会議の審査のもとでNDBの目的外利用が可能となっている．NDB情報の第三者提供にあたっては，有識者会議により2011年に「レセプト情報．特定健診等情報の提供に関するガイドライン」が定められ，これに基づき，有識者会議（2013年9月からは有識者会議の中に設置された専門の分科会）において個別審査が行われている．2016年3月時点で大きく分けて三つの形式で提供されており，それに加えて2015年12月および2016年2月に東京大学と京都大学に設置されたオンサイトリサーチセンターでの利活用を見据えた模擬申し出も進んでいる．まず，提供の一形態として「特別抽出」があげられる．これは，研究者が個別の研究に必要と考えるデータをすべて要望し，申し出する形式で，有識者会議審査分科会において承諾されれば，希望する項目のNDBデータを入手することができる．ただし，提供を依頼するデータは「研究内容に鑑みて最小限」であることが求められているため，事前にとりあえず幅広くデータを集めてあれこれ分析してみたい，といったあいまいな研究目的での利用は，原則として認められていない．事前に，限定された目的に対する完成度の高い研究プロトコルの準備と，合理的な根拠に基づいたデータ項目の指定が必須となっているためハードルは高く，機微な情報も含まれるためセキュリティ面の要求も高い．データマイニングを行うことができないため，いわゆるビッグデータ解析という観点からの魅力は高くない一方で，目的や解析方法が明確であれば非常に悉皆性の高いデータを得ることが可能である．次に，「サンプリングデータセット」があげられる．単月分の医科入院レセプト，医科入院外レセプト，DPCレセプト，調剤レセプトに対し，性別および5歳刻み年齢別に，母集団つまりNDBデータの同月診療分データ全数と構成比率が変化しないよう，入院で10％，外来および調剤で1％の抽出を行い，出現回数の少ない傷病名や診療行為，医薬品の情報などはダミー化したデータである．サンプリングデータセットを利用する際には，特別抽出の審査の際に求められていた抽出条件などの詳細な指定は求められず，研究の概略が把握できるような申し出でも構わないとされており，セキュリティ環境の確保も，特別抽出の際ほどには厳しい要件は求められていない．特別抽出では探索的な研究が原則として認められていないことから，そうしたニーズに対応できるよう整備されたデータであり，時系列を追うような複雑な解析はできないもののデータマイニングを行うことができる．セキュリティ面を鑑みても，興味があればまずこのデータで取り扱いを習熟するのがよいだろう．434あたらしい眼科Vol.36，No.4，2019（12）第三の提供形態は「集計表」である．これは申し出者が厚生労働省に集計表の作成を依頼するもので，有識者会議の審査で承認されれば厚生労働省が集計表を作成して申し出者に提供されることになる．データ操作の知識は不要であるものの，データ構造に習熟していなければ適切な集計が依頼できない．また，集計完了までの期間も読めない．2013年の「レセプト情報・特定健診等情報データの第三者提供の在り方に関する報告書」において，「より円滑なデータ提供のためには，探索的な研究や希少疾患の研究に有効で，患者や個人立の医療機関の情報を保護することができる，オンサイトセンターでのPrivacyPreservingDataMining等を用いたデータの利活用について検討を進めることが望ましい」とされたことを受け，厚生労働省のNDBに実地でアクセスできるサイトとしてオンサイトリサーチセンターが設置された．試行利用を経て，現在，第三者利用の模擬申し出を行っているところであり，ここでの経験を踏まえて第三者利用の本格運用開始が予定されている．オンサイトリサーチセンターの第三者利用は，特別抽出のデータの粒度とサンプリングデータセットの探索性の双方の利点を兼ね備えており，まさにビッグデータ解析の本丸である．筆者も模擬申し出を行い厚生労働大臣より承認されたが，現時点では解析するためのパソコンの性能が限定的であったり，セキュリティ面の要件が厳しいため，今後の普及のためにはこの点の改善が望まれる．IIJapanOcularImagingRegistry（JOIregistry）1.JOIregistryとは数年前より医療分野においてもAIの活用が現実的に見込まれるようになってきたことから，AIを開発するにあたってのデータ基盤を構築するため，わが国の医療研究開発の司令塔たる日本医療研究開発機構（JapanAgencyforMedicalResearchandDevelopment：AMED）は2016年から学会主導型の画像などのデータベース作成に着手した．当初採択されたのは日本病理学会，日本医学放射線学会，日本消化器内視鏡学会の3学会であったが，2017年にも同様の公募が行われ，日本眼科学会も採択された（図1）．このプロジェクトにおいて日本眼科学会が構築しているのがJOIregistryで，眼科領域初の画像などのナショナルデータベースである．2.JOIregistryの特徴これまでわが国ではさまざまな領域においてさまざまなレジストリが構築されてきたが，成功したといえるレジストリは数えるほどである．過去のレジストリの問題点としては，インセンティブ設計が不足しており一部の施設からしか積極的な登録が行われないといった点や，政府からの補助金がある間はワークするものの補助金が終わった後の資金が確保できず更新されなくなる点，また収集されたデータはレジストリ構築主体が論文作成などに使用するのみであまり利活用されてこなかった点などがあげられる．これまでもっとも成功したと思わるレジストリは日本外科学会を中心とに構築されたNationalClinicalDatabase（NCD）あろう．このレジストリは専門医制度と結びつけることによって非常に高い悉皆性を確保し，わが国で一般外科医が行う手術の95％以上をカバーしているとされる．また，基礎的な運営費用も自己収入で賄っており，政府の補助金に頼らず自立したレジストリとなっている．しかし一方で，登録作業が各施設/各外科医の大きな負担になっているという問題や，長期予後については外科専門医制度と結びついていないため捕捉率が必ずしも高くないという問題も存在する．JOIregistryでは，これら過去のデータベースの問題点を踏まえ，それらを克服できるデータベースの構築を行っている．JOIregistryの基本的な設計は，各施設の眼科部門カルテに格納された情報を，基本的にすべて，「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に基づき日本眼科学会のクラウド（JOIregistry）に自動的に送信して集約する形である．これにあたっては，大学病院の眼科のみならず，日本医療情報学会，日本眼科医療機器協会や眼科医療機器メーカーと密に連携し，ソフト面・ハード面の両面でシステム構築を行っている．収集された情報は，各種研究・調査等に活用され，眼科医療の質の均てん化をめざす．また，次世代医療基盤法との整合性を確（13）あたらしい眼科Vol.36，No.4，2019435図1AI開発加速コンソーシアムで示された構想図2JOIregistryの仕組みと進捗できればと考えており，これによって施設・疾患ごとのデータ取得バイアスを低減させることをめざす．c.フィードバックこれまでのレジストリは，参加しても結果的に中心となる施設にしか恩恵がないものが多く，得られる恩恵としても，論文執筆時のオーサーシップなど，一般臨床医には興味のないものであることが多かった．JOIregis-tryでは，参加することによって臨床に役立つフィードバックが提供されることで，一般臨床医の先生方にも積極的に参加していただけるようなシステム構築をめざしている．たとえば現時点で提供が予定されているものとして，電子カルテ組み込み型の診療補助ツールがある．現時点ではサマリーページの提供が予定されているが，将来的にはAIを活用したものなども順次導入されるかもしれない．また，全国から収集されたデータをもとに類似画像検索システムを提供するといったフィードバックも想定している．これらは，日本眼科医療機器協会や電子カルテベンダーと全面協力しているからこそ提供できるものであり，眼科独自の先進的な取り組みといえる．d.データ利活用データは，蓄積することには意味がなく，活用してこそ意味がある．前述のように，本レジストリは眼科領域全体の共通資産，インフラストラクチャーとして作成しているものであるため，収集されたデータは利活用しやすい形で提供できるようにすべきであろう．まだレジストリ構築途上であるため具体的なデータ提供方法などは定まっていないが，米国国立衛生研究所が32,000枚の放射線画像を公開しているのと同様，JOIregistryからも，匿名加工データの一部は公開データとして社会に提供し，その他のデータはエフォート（たとえば複雑なアノテーションを付与するなど）に応じた形で提供することが望ましいのではないかと考えている．また，それにあたっては，研究に充てることが可能な人・時間に応じて逆レバレッジをかける（研究に充てられる時間が少ない施設ほどデータの提供を受けやすくする）ような仕組みも必要であろう．3.JOIregistryの進捗状況JOIregistryは将来的には診療所も含むすべての眼科施設に展開することを想定しているが，現在はそのためのパイロット研究として，国内の21大学病院の協力を得てプロジェクトを進めている．実装のハードルとしては各施設の倫理審査委員会，各施設の医療情報部との交渉，実際の物理的なネットワークシステム構築などがあげられるが，各施設と協力して進めた結果，2施設ではネットワーク構築が完了，3施設ではネットワーク構築に着手しており，3施設ではこれから順次ネットワーク構築に着手していく状況である．また，医療情報部と調整中の施設が4施設，倫理審査委員会の承認待ちの施設が9施設となっている．意欲的な試みであるため各段階で時間を要しているものの，全体構想としては省庁，AMEDや独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency：PMDA）からも高く評価されており，少しずつ各施設の医療情報部の協力も得やすくなってきている．システム的にも，4社の電子カルテベンダーの接続が完了すればその際のノウハウを横展開するだけであるため，資金的な余裕があれば加速度的に参加施設が拡大していくと考えられる．III今後活用が予想される眼科領域ビッグデータこれまではNDBという規模感のあるビッグデータについて記載してきたが，ここからはもう少し規模の小さな，しかし今後重要となりそうなデータについて簡単に言及する．1.手術ビデオ手術ビデオはたくさん撮りためられていると思われるが，術式の復習などに使用される程度で積極的な解析はあまりなされていないのが現状だと思われる．このような，貯まっているけれども活用されていないようなデータをレガシーデータとよぶが，近年のディープラーニングに端を発する画像解析技術の進歩により，このようなデータが大きなポテンシャルを秘めたデータとなっている．たとえば，適切にアノテーションをつけて学習させ438あたらしい眼科Vol.36，No.4，2019（16）
深層学習を用いた画像分類のしくみ
2019年4月30日 火曜日深層学習を用いた画像分類のしくみBriefIntroductiontoImageClassi.cationwithDeepLearning綾塚祐二＊はじめに人工知能（arti.cialintelligence：AI）というと，人間が考えたり判断したりできそうなことは何でもできる，というイメージを思い浮かべる人も多いかもしれない．しかし，現在さまざまな分野で成果を上げている「人工知能」は，特定の目的に特化したタイプのものであり，大量のデータから共通する特徴などを自動的に見つけ出す機械学習とよばれる技術を応用したものが主である．数ある機械学習の手法の一つが，生物の神経細胞の働きを模したニューラルネットワークを使うものであり，多層のニューラルネットワークを効率よく学習させる方法をとくに深層学習（deeplearning）とよぶ．本稿では，画像をいくつかのカテゴリーに分類するという課題を題材に，機械学習や深層学習がどのようなことを実現しているのかのイメージをつかむための解説を行う．I機械学習を用いた画像の分類機械学習が普及する以前から，計算機を用いた画像解析や画像分類は行われてきた．ここではまず，通常の（機械学習ではない）計算機のプログラムを用いた画像の分類と，機械学習を用いた画像の分類とを比較し，機械学習の特徴を説明する．1.計算機のプログラムを用いた分類計算機上では，画像は格子状に分けた点（画素，ピクセル）の色・明るさ（画素値）の集まりで表される．プログラムとは処理・計算の手順であり，画像の分類であれば，この画素値や画素値の並びを集計したりする処理を経て，集計結果をフローチャートのような形で分類する手順を人間が記述する（図1）．Yes/Noの分岐の閾値，そして分類されるカテゴリーの境界も基本的には人間が作り込む．特徴やその組み合わせが明示的かつ細かく分解して記述しやすいものであれば，それをプログラムとして記述することは（相対的に）むずかしくない．しかし，見るべき特徴が具体的に言い表しにくく，また特徴の種類が多くそれらが複雑に絡むような場合になると，難易度は格段に上昇する．2.機械学習を用いた分類機械学習では，多数の実例（学習データ）から，見るべき特徴や閾値などのパラメータを決定する（特徴は人間が設定し，パラメータのみをデータから決定するような場合もある）．分類に適した「特徴（の組）」とは，それらを軸として分類したいデータをプロットしたときに，各カテゴリーがはっきりと分かれた場所にくるものである（図2）．この各特徴が何を表しているかは，人間にとってわかりやすい場合もあれば，複雑怪奇でほとんど意味不明に見えるような場合もありうる，というのが機械学習の大きな特徴の一つである．各カテゴリーの境界が曖昧さなく決まることが理想であるが，多くの現実の問題ではそうはならない．よい特＊YujiAyatsuka：株式会社クレスコ技術研究所〔別刷請求先〕綾塚祐二：〒108-6026東京都港区港南2-15-1品川インターシティA棟26階株式会社クレスコ技術研究所0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（3）425図1フローチャートによる分類の例分岐する条件やその判断の仕方の手順，閾値などをプログラムとして記述する．図2よい特徴量の組，悪い特徴量の組左の図は星型と六角形で表されたグループを直線で明確に区切ることができるが，右の図では区切れない．図3複雑な境界線三つのカテゴリーの境界を曲線で表している．＝層入力出力ニューロンエッジ図4順伝播型のニューラルネットワークの模式図分類を行う際の「刺激」は左から右に伝わる．図5局所解と最適解局所解の近傍の狭い範囲だけを探索すると局所解が最適に見えてしまい，抜け出せない．-図6畳み込みニューラルネットワークの模式図畳み込み層にはプーリング層を付随させることも多い．図7畳み込みフィルターをずらしながら順に一致度を計算していき，一致度の高いところが「濃い」画像を出する．-入力画像出力画像畳み込み＋プーリング最大値プーリング最大値プーリング最大値プーリング図8畳み込みとプーリング入力画像から各フィルターに合致する特徴が濃縮された縮小画像が生成される．図9データ拡張の例学習データにさまざまな変換を加え，実質的なデータ数を増やす．
序説：人工知能（AI）とビッグデータ
2019年4月30日 火曜日人工知能（AI）とビッグデータArti.cialIntelligence（AI）andBigData安川力＊小椋祐一郎＊＊人工知能（arti.cialintelligence：AI）は今，第三次ブームの真最中であり，家電製品，ボードゲーム，人型ロボット，物流システムなどで実用化され，自動車の完全自動運転の実現も手の届く所まできています．AI機器といってもその精度（安全性）と開発に用いられる情報量（便利さ）はさまざまであり，たとえば，おしゃべり玩具のaiboなどは高い精度を要求されないので，必要とするデータ量も少なくても商品になりえますが，もっとも安全性が求められるものの代表である自動車の自動運転システムでは，高い精度（安全性）を発揮するためには膨大なデータ量が必要となります（図1）．AIの普及には，コンピューターの性能が向上し，膨大なデータ処理を短時間でこなすことができるようになったことと，もう一点，機械学習の一種である深層学習（deeplearning）の登場が大きく寄与したといえる．脳の神経回路を模した多層のニューラルネットワークで構築されたdeeplearningにより，画像，音声，自然言語などの解析精度が飛躍的に向上しました．医療においても，画像を扱う分野（眼科，病理診断，放射線科，消化器内科，皮膚科，内視鏡診断など）でAI研究と開発が激化し，眼科では，2018年4月に世界初のAI搭載眼底カメラ（IDx-DR）が米国食品医薬品局（FoodandDrugAdministration：FDA）に認可されました．医療用となると高い安全性が要求されますが，精度の高いAIの開発には，①大量のデータ（ビッグデータ），②学習させる確かな診断結果，③最適なアルゴリズムの構築が不可欠です．クラウド技術は，ビッグデータ収集に有効なだけでなく，遠隔医療にも活用でき，病診連携，在宅医療，健診サービス，僻地医療などの効率化が期待できます．画像以外でも，PepperやTapiaなどの人型ロボットを活用し，病気の説明など医療スタッフの業務を補完することなどができます．これはロボットを購入するかレンタルしてデータを入力すれば，すぐにでも実現できますし，膨大な安全管理マニュアルの入力，画像からの顔認識や行動パターン認識の機能の導入などを行えば，リスクマネージメント，病院の防犯，ベッドサイドモニタリングにも応用可能でしょう．医療へのAIの活用法としては，①医師の診断のサポート（画像の自動診断，データ通信による病診連携・遠隔医療など）②医療スタッフサポート（人型ロボット活用，自動測定など）③患者のサポート・医療福祉向上（スクリーニング機器の導入，僻地医療，在宅医療，視覚障害＊TsutomuYasukawa&＊YuichiroOgura：名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（1）423精度・安全性図1人工知能とビッグデータの精度・安全性，情報量・便利さの位置づけ
看護師による涙管通水検査の正確性と安全性
2019年3月31日 日曜日《原著》あたらしい眼科36（3）：415.417，2019c看護師による涙管通水検査の正確性と安全性頓宮真紀＊1松村望＊2加藤祐司＊3高橋寧子＊4松本雄二郎＊1加治優一＊1宮崎千歌＊5＊1松本眼科＊2神奈川県立こども医療センター＊3札幌かとう眼科＊4東京慈恵会医科大学付属病院眼科＊5兵庫県立尼崎総合医療センターCAccuracyandSafetyofLacrimalIrrigationTestingConductedbyNursesMakiHayami1）,NozomiMatsumura2）,YujiKato3）,YasukoTakahashi4）,YujirouMatsumoto1）,YuichiKaji1）andChikaMiyazaki5）1）MatsumotoEyeClinic,2）KanagawaChildren’sMedicalCenter,3）SapporoKatoEyeClinic,4）CJikeiUniversitySchoolofMedicine,5）HyogoPrefecturalAmagasakiGeneralMedicalCenterCDepartmentofOphthalmology,目的：重要なメディカルスタッフである看護師の涙管通水検査を医師の涙管通水検査と比較し，看護師による涙管通水検査の正確性と安全性を検討した．対象および方法：涙管通水検査を看護師，医師ともに行ったC155名C290眼（男性C37名，女性C118名）について検討した．結果：155名C290眼について医師（以下，Dr）と看護師（以下，Ns）の涙管通水検査結果の内訳は，Dr・Nsとも通水可がC253眼（87.2％），Dr通水可・NS通水不可がC11眼（3.7％），Dr・Nsとも通水不可がC25眼（8.6％），Dr通水不可・Ns通水可がC1眼（0.3％）であった．以上の結果からCNsによる涙管通水検査の感度はC96.2％，特異度はC95.8％であった．安全性についても今回の検討では有害事象は認めず，全例（100％）Nsによる涙管通水検査は施行可能であった．結論：Nsによる涙管通水検査はCDrによるものとほぼ同等の正確性と安全性があると考えられた．CPurpose：ToCevaluateCtheCaccuracyCandCsafetyCofClacrimalCirrigationCtestingCconductedCbyCnurses,CimportantCmedicalsta.,incomparisonwithtestingconductedbydoctors.Methods：Weanalyzedtheresultsoflacrimalirri-gationtestson290eyesof155patients（37male,118female）conductedbynursesandbydoctors.Results：Theresultsareasfollows：253eyes（87.3％）werepassedbybothnursesanddoctors,11eyes（3.8％）werepassedbydoctorsCbutCnotCbyCnurses,C25eyes（8.6％）wereCnotCpassedCbyCeitherCnursesCorCdoctors,CandC1eye（0.3％）waspassedbyanursebutnotbyadoctor.Thesensitivityoflacrimalirrigationtestingconductedbynursesis96.2％,andthespeci.cityofsuchtestsis95.8％.Astothesafetyaspect,nursesconductedlacrimalirrigationtestingonallthepatients（100％）withnoadverseevents.Conclusion：Thedataindicatethatlacrimalirrigationtestingcon-ductedbynursesisofasaccurateandsafeastestingconductedbydoctors.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（3）：415.417,C2019〕Keywords：涙管通水検査，看護師．lacrimalirrigation,nurse.Cはじめに涙管通水検査は，涙道診療における重要な検査の一つであり，また涙管チューブ挿入術後のチューブ管理にも必要である．しかし，多忙な外来診療において，すべての検査を医師が行うのは困難な場合もある．今回筆者らは，涙管通水検査を，重要なメディカルスタッフである看護師が施行したときの結果と医師のそれとを比較して，正確性や安全性に問題がないか検討した．CI対象および方法対象：2015年C11.12月に，茨城県取手市松本眼科外来にて涙管通水検査を看護師・医師ともに行ったC155名C290眼（男性C37名，女性C118名）について検討した．方法：検者は医師C1名，看護師C6名で，外来ベッド上仰臥〔別刷請求先〕頓宮真紀：〒302-0014茨城県取手市中央町C2-25松本眼科Reprintrequests：MakiHayami,MatsumotoEyeClinic,2-25Tyuocho,Toride,Ibaraki302-0014,JAPANC0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（113）C415位直視下にて，同一眼を同一ゲージの涙管洗浄針（一段針曲もしくは二段針曲）で同一涙点より，看護師，医師の順で行った．今回の検討では，上下涙点のどちらかでも通水しなかった場合は，通水不可とした．通水の不可の判定については，患者の鼻咽頭への通水到達自覚ありを，通水可，自覚なしを通水不可とした．CII結果医師（以下，Dr）・看護師（以下，Ns）とも通水可はC290眼中C253眼（87.3％），Dr通水可・Ns通水不可はC11眼（3.8％），Dr・Nsとも通水不可がC25眼（8.6％），Dr通水不可・Ns通水可はC1眼（0.3％）であった．以上の結果から看護師による涙管通水検査の感度はC96.2％，特異度はC95.8％であった．安全性についても今回の検討で，涙管通水検査が原因と思われる出血や，検査後の疼痛などの有害事象は認められなかった．CIII考按今回筆者らは，外来において日常的に必要な涙管通水検査を，医師と看護師がそれぞれ行った際の結果について検討した．涙管通水検査は，外来で簡便に行える涙道診療のルーチン検査である．涙管通水検査は涙管の通水障害がないかどうかのチェックはもちろんのこと，涙道感染症におけるデブリスを洗い出す効果ももつため1），涙道外来において，頻回に行うものである．その際，すべての症例に対して医師が行うのは，多忙な外来ではむずかしい．厚生労働省医政局看護課に問い合わせたところ，涙管通水検査は，保健師助産師看護師法第C5条の診療の補助に該当し，医師の指導・管理のもとに看護師が行うことは可能であるとの回答で，法律的に問題がないことを確認した．また，海外でも，やはり医師の管理のもと，熟練した看護師が日常的に涙管通水検査を行っている2）．もちろん，看護師による通水検査の際，一段針もしく二段針どちらの針で行うのか，涙小管のどのレベルまで涙管通水針を挿入するかなどの決定は，医師の指導のもとで行われる必要がある．今回の検討では，看護師による涙管通水検査は，感度，特異度とも高く，医師によるものと比較しても遜色がなく，信頼性および安全性について問題ないことを確認できた．結果が一致しなかった症例について，いくつかその原因を考察してみた．まず，涙管通水検査の順序が影響した可能性がある．今回の検討では，涙管通水検査を看護師が先に行い，その後，医師が行った．この方法では，最初に看護師が通水した際，通水不可でもデブリスなどが洗浄され，2回目に医師が行った際に通水が可能になったのかもしれない．また，涙道内に散見される涙石の動きが，涙管通水検査の結果を左右することもありうる．あるいは，涙小管のどのレベルまで涙管通水針を進めているかも，結果不一致に関係しているかもしれない．ただし，通水可にするために，無理に涙小管内奥に針を進めると，総涙小管閉塞の場合，総涙小管を穿破し，かえってより強い再閉塞をきたすおそれもあり3），やはり医師の指導のもと，解剖を踏まえたうえでの施行が重要で，今後の涙道診療においても，看護師との連携がますます重要になると思われた．検査の多い眼科診療において，たとえば，フルオレセイン蛍光造影は視機能訓練士が写真撮影を担当している医療機関が多い．検査，診療の質を担保しつつ，外来での患者の待ち時間を短縮するために何ができるのか．看護師や視能訓練士などコメディカルとの外来検査での役割分担を考えていくことも，これからの医療の質向上のために必要と思われる．文献1）StevensS：LacrimalCsyringing.CCommunityCEyeCHealthC22：31,C20092）BeigiCB,CUddinCJM,CMcMullanCTFCetal：InaccuracyCofCdiagnosisCinCaCcohortCofCpatientsConCtheCwaitingClistCforCdacryocystorhinostomyCwhenCtheCdiagnosisCwasCmadeCbyConlyCsyringingCtheClacrimalCsystem.CEurCJCOphthalmolC17：485-489,C20073）藤本雅大：検査編．あたらしい眼科C30（臨増）：143-144,C2013注記：眼科の検査を，看護師が医師の指示のもとに実施する場合，「保健師助産師看護師法」第C5条および第C37条（下記に抜粋）を参照すると，医師または歯科医師が行うのでなければ衛生上危害を生ずるおそれのある行為の禁止は，医師の指示があれば，適用されないとあります．したがって，看護師であれば，医師の指示により涙道通水通色素検査を行うことは直ちに法律違反とは考えられません．ただし，医師の指示がなければこのような行為をすることはできません．一方，視能訓練士は，厚生労働省令により涙道通水通色素検査を行うことは禁止されています（下記に法および施行規則を抜粋）．涙道通水通色素検査は特定行為ではありませんが，看護師によるこの検査を積極的に推し進めていく考えであれば，日本眼科学会，日本眼科医会と調整していただく必要があるように思われます．〇保健師助産師看護師法第五条この法律において「看護師」とは，厚生労働大臣の免許を受けて，傷病者若しくはじよく婦に対する療養上の世話又は診療の補助を行うことを業とする者をいう．416あたらしい眼科Vol.36，No.3，2019（114）第三十七条保健師，助産師，看護師又は准看護師は，主治の医師又は歯科医師の指示があつた場合を除くほか，診療機械を使用し，医薬品を授与し，医薬品について指示をしその他医師又は歯科医師が行うのでなければ衛生上危害を生ずるおそれのある行為をしてはならない．ただし，臨時応急の手当をし，又は助産師がへその緒を切り，浣腸を施しその他助産師の業務に当然に付随する行為をする場合は，この限りでない．第三十七条の二特定行為を手順書により行う看護師は，指定研修機関において，当該特定行為の特定行為区分に係る特定行為研修を受けなければならない．2この条，次条及び第四十二条の四において，次の各号に掲げる用語の意義は，当該各号に定めるところによる．一特定行為診療の補助であつて，看護師が手順書により行う場合には，実践的な理解力，思考力及び判断力並びに高度かつ専門的な知識及び技能が特に必要とされるものとして厚生労働省令で定めるものをいう．二手順書医師又は歯科医師が看護師に診療の補助を行わせるためにその指示として厚生労働省令で定めるところにより作成する文書又は電磁的記録（電子的方式，磁気的方式その他人の知覚によつては認識することができない方式で作られる記録であつて，電子計算機による情報処理の用に供されるものをいう．）であつて，看護師に診療の補助を行わせる患者の病状の範囲及び診療の補助の内容その他の厚生労働省令で定める事項が定められているものをいう．三特定行為区分特定行為の区分であつて，厚生労働省令で定めるものをいう．四特定行為研修看護師が手順書により特定行為を行う場合に特に必要とされる実践的な理解力，思考力及び判断力並びに高度かつ専門的な知識及び技能の向上を図るための研修であつて，特定行為区分ごとに厚生労働省令で定める基準に適合するものをいう．五指定研修機関一又は二以上の特定行為区分に係る特定行為研修を行う学校，病院その他の者であつて，厚生労働大臣が指定するものをいう．〇視能訓練士法第C17条第一項視能訓練士は，第二条に規定する業務のほか，視能訓練士の名称を用いて，医師の指示の下に，眼科に係る検査（人体に影響を及ぼす程度が高い検査として厚生労働省令で定めるものを除く．次項において「眼科検査」という．）を行うことを業とすることができる．〇視能訓練士法施行規則第十四条の二法第十七条第一項の厚生労働省令で定める検査は，涙道通水通色素検査（色素を点眼するものを除く．）とする．文責：木下茂（あたらしい眼科編集主幹），今井浩二郎（京都府立医科大学医療フロンティア展開学，元厚生労働省医政局研究開発振興課専門官）＊＊＊（115）あたらしい眼科Vol.36，No.3，2019C417
ポケモンステレオテストの使用経験
2019年3月31日 日曜日《原著》あたらしい眼科36（3）：411.414，2019cポケモンステレオテストの使用経験草柳由季＊1岩田遥＊2酒匂丈裕＊2＊1さこう眼科＊2北里大学医療衛生学部視覚機能療法学CClinicalEvaluationofPokemonStereoTestYukiKusayanagi1）,YoIwata2）andTakehiroSakoh2）1）SakohEyeClinic,2）DepartmentofRehabilitation,OrthopticsandVisualScienceCourse,SchoolofAlliedHealthScience,KitasatoUniversityC小児を対象としたポケモンステレオテスト（Pokemonstereotest：PST）の使用経験について，以下のC3項目について検討した．検討1：他覚的所見からは立体視機能が良好であると予想されるが，Titmusstereotest（TST）およびCTNOstereotest（TNO）を用いて立体視機能検査を施行するも，立体視を確認することができない患児C14例（3.8C±1.0歳）に対し，PSTおよびCRandotpreschoolstereoacuitytestを用いて立体視機能検査を施行した．検討2：恒常性斜視を有する患児C7例（4.8C±1.3歳）に対し，PSTを用いて立体視機能検査を施行した．検討3：不同視弱視患児C20例（4.7C±1.7歳）に対し，PST，TST，およびCTNOを施行した．結果は以下の通りである．検討C1：PSTではC9例（64％），CRandotpreschoolstereoacuitytestではC5例（36％）で立体視が確認された．検討2：すべての患児に共通し立体視は確認されなかった．検討C3：TSTおよびCTNOはCPSTと有意な正の相関関係を示した．PSTは小児に対する立体視機能検査装置として有用であった．CWeinvestigatedthefollowingthreetestitemsrelatedtotheexperienceofusingthePST.InTest1,weper-formedCaCstereoscopicCtestCusingCPSTCandCtheCRandotCpreschoolCstereoacuityCtestConC14CpediatricCpatientsCwhoseCotherCsensoryC.ndingsCpredictedCthatCtheyCwouldChaveCgoodCstereoscopicCfunction,CbutCstereoscopicCtestingCusingCTSTandTNOcouldnotcon.rmstereoscopicvision.InTest2,weperformedstereoscopictestingusingPSTon7pediatricpatientswithconstantstrabismus.InTest3,weperformedPST,TSTandTNOon20pediatricpatientswithanisometropicamblyopia.Astoresults,inTest1PSTcon.rmedstereoscopicvisionin9casesandtheRandotpreschoolCstereoacuityCtestCcon.rmedCstereoscopicCvisionCinC5Ccases.CInCTestC2,CstereoscopicCvisionCwasCnotCcon.rmedinanyofthesubjects.Test3revealedsigni.cantpositivecorrelationbetweenTST/TNOandPST.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（3）：411.414,C2019〕Keywords：立体視機能検査，ポケモンステレオテスト，小児視機能検査．stereoacuitytest,Pokemonstereotest,pediatricvisualfunctiontest.Cはじめに現在の眼科臨床において，立体視機能検査は頻繁に施行される検査の一つである．立体視は両眼視機能の最終到達点であることから，良好な立体視を獲得していることが判定できれば，良好な視力，および眼位を正位に保つことができていることを判定することができる．おもに用いられる立体視機能検査装置にはCTitmusCstereotest（TST.CStereoCOptical社），TNOstereotest（TNO.CLAMERISOOTECH社），CFrisbysteteotest（Haag-StreitUK社）などがある．とくに小児に対してはCLangCstereotest（LangCstereotest社）やCRandotCpreschoolCstereoacuitytest（StereoOptical社）など，視標に図を用いた立体視機能検査装置が用いられる．しかしながら，それらの立体視機能検査装置の視標は，たとえば象・家・車などの図であり，これは小児にとっては無機質に感じる場合もあり，これが原因となってか小児が興味を示さないこともしばしば経験される．また，これらC2種の検査装置はCrandomCdotstereogramを用いているが，それは小児にとって認識困難であることが報告されている1）．一方近〔別刷請求先〕草柳由季：〒211-0004神奈川県川崎市中原区新丸子東C3-1302ららテラス武蔵小杉さこう眼科Reprintrequests：YukiKusayanagi,SakohEyeClinic,1302-3Shinmarukohigashi,Nakahara-ku,Kawasaki-city,Kanagawa211-0004,JAPANC図1ポケモンステレオテストの外観一つのパネルにC4つの視標があり，そのうち一つが実立体となっている．年，小児にとって馴染みのあるポケットモンスターのキャラクターを視標に用いた立体視機能検査装置，ポケモンステレオテスト（以下，PST，リィツメディカル社）が開発された．そこで今回筆者らは，PSTの使用経験について報告する．CI対象および方法ポケモンステレオテスト（Pokemonstereotest：PST）の外観を図1に示す．ポケットモンスターのキャラクターが視標として，それぞれ実立体として用いられている．検査距離40Ccmにおける呈示可能視差はC400秒，200秒，100秒，50秒である．4個の視標のうち，どれが立体視標であるかを解答させ，立体視機能を評価する．PSTは回転させることにより立体視標の位置をずらし，3回中C3回正答した場合に立体視機能として評価した．検討1：検査装置の興味に対する検討対象はカバーテストによる斜視，オートレフラクトメータ（TONOREFII）による不同視（等価球面による左右眼の屈折差C2.00Cdiopter以上），またC2.00Cdiopter以上の遠視および乱視，および眼科的疾患を有さず，他覚的所見からは良好な立体視機能があると予想されるにもかかわらず，TSTおよびCTNOで立体視が検出されなかった小児C14例（3.8C±1.0歳）である．これらの小児に対し，Randotpreschoolsreteo-acuitytestおよびCPSTを用いて立体視機能検査を施行した．両者はランダムな順に施行した．検討2：偽陽性に対する検討対象は恒常性斜視を有する小児C7例（4.8C±1.3歳）である．これらの小児に対し，PSTを施行し，偽陽性の有無を確認した．検討C3：弱視患児に対する他の立体視機能検査との比較検討対象は不同視弱視と診断された患児C20名（4.7C±1.7歳）である．平均視力はClogMAR値でC0.17C±0.09，不同視量はC2.89C±0.83Dであった．これらの患児に対しCTST（Circle）およびCTNO（PlateV.VII）およびCPSTを施行した．統計解析にはCSpeamanの順位相関係数を用い，有意水準C5％未満を有意差ありと評価した．TSTおよびCTNOにおいて最低数値（800,480秒）の立体視を有さない対象は除外した．被験者に対して本研究内容についての十分なインフォームド・コンセントの後，同意を得られたことを確認した．本検討は北里大学医療衛生学部研究倫理審査委員会の承認を受けている．CII結果検討1：検査装置への興味に対する検討TST，およびCTNOで立体視を確認できず，RandotCpre-schoolCstereoacuitytestおよびCPSTを施行可能であった人数はそれぞれC5/14例（36％），9/14例（64％）であった（図2）．また，RandotCpreschoolCstereoacuitytestおよびCPSTの中央値はそれぞれ，立体視確認不可，およびC100秒であった．検討2：偽陽性に対する検討すべての児童に共通し，立体視は確認されず，偽陽性を認めなかった．検討C3：弱視患児に対する他の立体視機能検査との比較検討TSTおよびCTNOとの相関関係を図3,4に示す．TSTおよびCTNOはCPSTと有意な正の相関関係を示した（p＜0.05,Cr2＝0.68）（p＜0.05,Cr2＝0.44）．また，PSTにおいて立体視を確認できなかったC2例を除いたすべての被検者において，PSTはCTSTおよびCTNOと比較して良好な立体視を示した．CIII考按本検討において，PSTはCRandotCpreschoolCstereoacuitytestと比較して，立体視を確認しやすい傾向にあった．小児の検査に対する興味は，検査結果に大きく影響することは過去にも報告されており2），PSTは視標に“図”ではなく，“キャラクター”を用いた検査であるため，小児にとってより興味を引くことができたと考えられる．さらに，RandotCpreschoolCstereoacuitytestは視標にCrandomCdotCstereo-gramを用いているが，それは小児にとって認識困難であることが報告されており1），立体視を確認できない一因であると考えられる．PSTはCFrisbystereotestを踏襲した実立体が視標としてRandotpreschoolstereoacuitytestPST図2TSTおよびTNOで立体視を確認できず，RandotpreschoolstereoacuitytestおよびPSTを施行可能であった人数およびその割合2502505000100200300400500TST（秒）図3PSTとTSTの相関関係有意な正の相関関係を認めた．200PST（秒）150100図5PSTの偽陽性傾きにより単眼視差が生じる．用いられており，両眼分離に眼鏡の装用を必要としない利点がある．しかしながら，実立体は視標の傾きにより単眼視差が生じる（図5）．そのため，PSTを用いる際は被検者の正面に視標を呈示する必要があるため注意が必要である（図6）．PSTはCTSTおよびCTNOと正の相関関係のある結果を認め，またより高い閾値の立体視を認めた．両眼分離方法にTSTは偏光眼鏡を，TNOは赤緑眼鏡およびCrandomdotste-reogramを用いているが，PSTは実立体でもっとも日常視に近い条件下であるため，高い閾値を示したと考えられる．また，視標の視角はCTSTのCircleが0.7°であるのに対し，PSTはC3.5°とC5倍大きい．立体視標の視角が大きいほど，立体視を知覚しやすいことは過去にも報告されており3），これも高い閾値を得られた一因であると考えられる．PST（秒）2005000100200300400500600TNO（秒）図4PSTとTNOの相関関係有意な正の相関関係を認めた．150100図6被検者の正面への呈示による偽陽性の防止PSTは小児の興味を引くことができ，また両眼分離に眼鏡の装用も必要ないため，小児に対する健康診断などのスクリーニング検査にも適していると考えられる．しかしながら，1個の呈示視差に対し，1個の立体視標のみであるため，被検者が立体視標の場所を覚えてしまう可能性や，偽陽性に対しては十分に注意して活用する必要がある．anautomatedcomputerizedvisualacuityandstereoacuity文献testCinCchildrenCusingCanCinteractiveCvideoCgame.CAmJ1）Kriegbaum-StehbergerCB,CJiangCX,CMojonDS：Perfor-OphthalmolC156：195-201,C2013Cmanceofanew,3D-monitorbasedrandom-dotstereotest3）IwataCY,CFujimuraCF,CHandaCTCetal：E.ectsCofCtargetCforchildrenunder4yearsofage.GraefesArchClinExpsizeCandCtestCdistanceConCstereoacuity.CJCOphthalmolCOphthalmolC246：1-7,C2007C7950690,C20162）MaCDJ,CYangCHK,CHwangJM：ReliabilityCandCvalidityCofC＊＊＊
生後2カ月の乳児に生じた多発霰粒腫の1例
2019年3月31日 日曜日《原著》あたらしい眼科36（3）：407.410，2019c生後2カ月の乳児に生じた多発霰粒腫の1例中井浩子＊1杉立有弥＊2鈴木智＊1＊1地方独立行政法人京都市立病院機構眼科＊2地方独立行政法人京都市立病院機構小児科CACaseofMultipleChalaziaina2-Month-OldInfantHirokoNakai1）,YuyaSugitatsu2）andTomoSuzuki1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoCityHospitalOrganization2）DepartmentofPediatrics,KyotoCityHospitalOrganizationC目的：霰粒腫はマイボーム腺開口部が閉塞することによって生じる慢性炎症性肉芽腫であるが，乳児に多発することはきわめてまれである．今回，乳児の多発霰粒腫に対し，外科的治療なしに，抗菌薬全身投与の併用により寛解を得たC1例を経験したので報告する．症例：生後C2カ月，男児．左上眼瞼腫脹が出現し，近医で抗菌点眼薬と軟膏を処方されるも改善なく，発症C8日後に当院紹介となった．右下眼瞼にC2個と左上眼瞼にC3個の霰粒腫を認め，眼瞼腫脹が著明で開瞼困難であった．入院のうえ，セファゾリン点滴，ガチフロキサシン点眼，ベタメタゾン眼軟膏塗布にて治療を開始した．治療が著効し霰粒腫は自壊し縮小傾向となったため，1週間後に点滴を内服に切り替え外来観察となった．半年後にすべての霰粒腫が軽快した．結論：易感染性となる生後C3カ月未満の乳児にも多発霰粒腫を生じることがあり，抗菌薬全身投与により炎症所見は早期に改善し，外科的治療なく良好な治療結果を得られた．CPurpose：Toreportacaseofmultiplechalaziainaninfantwhounderwentsuccessfulsystemicantimicrobialtreatment.CCase：AC2-month-oldCmaleCwithCmultipleCchalaziaCwasCreferredCtoCourChospitalCfollowingCine.ectiveC1-weektreatmentwithantimicrobialeyedropsandeyeointment.Uponinitialexamination,theinfant’supperandlowereyelidsofbotheyeswerereddishandhighlyswollen.Hewasadmittedtothehospitalandtreatedwithanintravenousinfusionofcefazolin,gati.oxacineyedropsanddexamethasoneeyeointment.Oneweeklater,thecha-laziahadbecomesigni.cantlysmallerandtheintravenousinfusionwasswitchedtooralcephalexinfor1week,fol-lowedbyerythromycinfor1month.By6monthslater,completeremissionwasattained.Conclusion：IncasesofaccompanyingCacuteCin.ammationCcausedCbyCbacterialCgrowth,CsystemicCantimicrobialCagentsCshouldCbeCadminis-teredinordertocontrolin.ammationandpreventeyelidcellulitis,resultingincompleteremission.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（3）：407.410,C2019〕Keywords：多発霰粒腫，乳児，抗菌薬全身投与，マイボーム腺．multiplechalazia,infant,systemicantimicrobialagents,meibomianglands.Cはじめに霰粒腫はマイボーム腺開口部が閉塞することによって生じる慢性炎症性肉芽腫であり1），一般的には思春期から中年期にかけて多くみられる．通常，10歳までの小児の眼瞼は成人と比較して薄く，マイボーム腺開口部の閉塞はみられないとされている2）．臨床的には幼児期から小児期にも霰粒腫を生じうるが，乳児に多発することはきわめてまれである．今回筆者らは，生後C2カ月の乳児に多発霰粒腫を認め，外科的治療の必要なく，抗菌薬全身投与の併用により寛解を得たC1例を経験したので報告する．I症例患者：0歳C2カ月，男児．主訴：右下眼瞼および左上眼瞼の霰粒腫にて紹介受診．既往歴：39週C2日，3,860Cg，正常分娩で出生．軽度新生児仮死を認めたが，その後の発達に異常なし．家族歴：特記事項なし．現病歴：2017年C7月に左上眼瞼腫脹が出現し，2日後に近医眼科を受診した．ノルフロキサシン点眼を処方されたが，同日夜より右下眼瞼腫脹が出現．そのC3日後に点眼薬を〔別刷請求先〕中井浩子：〒604-8845京都市中京区壬生東高田町C1-2京都市立病院眼科Reprintrequests：HirokoNakai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoCityHospital,1-2Mibuhigashitakadacho,Nakagyo-ku,KyotoCity,Kyoto604-8845,JAPANC図1症例経過写真a：発症C8日後（当院初診時）．右下眼瞼と左上眼瞼に霰粒腫を認める．眼瞼の発赤・腫脹が強く，角膜がわずかに観察できる程度であった．Cb：発症C9日後．CEZ点滴により眼瞼腫脹は著明に改善するも，皮膚の発赤が強く，ベタメタゾン眼軟膏に含まれるフラジオマイシンによる接触性皮膚炎が疑われた．Cc：発症C15日後．右上眼瞼にも霰粒腫の出現を認めたものの，すべての霰粒腫が徐々に縮小傾向を認めた．Cd：発症C23日後．霰粒腫に伴う眼瞼の発赤・腫脹は改善している．Ce：発症C180日後．両上下眼瞼のすべての霰粒腫が軽快した．セフメノキシムに変更されたが改善なく，症状出現からC6日後に前医を受診し，ガチフロキサシン点眼，オフロキサシン眼軟膏を処方されるも改善なく，発症C8日後に当院眼科を紹介受診となった．初診時所見：右下眼瞼にC2個，左上眼瞼にC3個の霰粒腫を認め，眼瞼の発赤・腫脹が非常に強く開瞼困難であった（図1a）．角膜および球結膜には異常を認めなかった．経過：初診当日より当院小児科併診のもと入院とし，セファゾリン（CEZ）300Cmg/日点滴，ガチフロキサシン両C4回/日点眼，ベタメタゾン眼軟膏両C2回/日塗布にて治療を開始した．翌日に眼瞼腫脹は著明に改善したが，眼軟膏を塗布した部分の皮膚の局所的な発赤が強く，眼軟膏に含まれるフラジオマイシンによる接触性皮膚炎が疑われたため（図1b），軟膏をデキサメタゾン眼軟膏へ変更した．治療開始C2日後に左上眼瞼の霰粒腫は自壊し縮小した．CEZ点滴はC1週間で終了し，セファレキシン（CEX）210Cmg/日内服へ切り替え，外来観察となった（図1c）．治療開始C7日後に右上眼瞼にも霰粒腫の出現を認めたものの，すべての霰粒腫が自壊し徐々に縮小傾向となった（図1d）．初診時に施行した結膜.培養検査で左眼結膜.よりメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistantStaphylococcusCepidermidis：MRSE）が検出された．治療開始C2週間後に抗菌薬内服をエリスロマイシン（EM）210Cmg/日へ変更し，1カ月かけて漸減したのち終了した．治療開始C1カ月後にデキサメタゾン眼軟膏をプレドニン眼軟膏へ変更した．また，長期ステロイド塗布による皮膚の菲薄化を避けるため，治療開始C2カ月半後にエコリシン眼軟膏へ変更した（図2）．すべての霰粒腫が軽快したため初診より半年後に終診となった（図1e）．CII考察霰粒腫はマイボーム腺分泌脂のうっ滞によって生じる慢性炎症性の肉芽腫である1）．すなわち，マイボーム腺の開口部の閉塞が生じ，続いてマイボーム腺の腺房およびその周囲の組織でうっ滞したマイボーム腺分泌脂に対して肉芽腫反応が起こったものである．典型例では，脂肪滴やマクロファージ由来の類上皮細胞，多核巨細胞の浸潤を中心に，リンパ球や形質細胞の浸潤を伴う慢性肉芽腫性炎症の組織像を呈する1）．霰粒腫の発症における細菌の関与についてはいまだ明確な結論は出ていない．しかし，マイボーム腺炎角結膜上皮症（meibomitis-relatedkeratoconjunctivitis：MRKC）のフ全身投与CEZCEXEM300mg/日210mg/日2→1→0.5g/日眼軟膏点眼GFLX4回/日2回/日治療開始後（日）01715294578180図2投薬内容の経過CEZ：セファゾリン，CEX：セファレキシン，EM：エリスロマイシン，RdA：ベタメタゾン眼軟膏，DEX：デキサメタゾン眼軟膏，PSL：プレドニン眼軟膏，ECM：エコリシン眼軟膏，GFLX：ガチフロキサシン．リクテン型の臨床的特徴の一つとして，幼児期.小児期に霰粒腫の既往が多く，マイボーム腺炎の起炎菌としてCPropi-onibacteriumacnes（P.acnes）が関与していることから3），霰粒腫の発症についてもCP.acnesの関与が推測される．筆者らが知る限り乳児の霰粒腫の起因菌についての報告はこれまでないが，小児の霰粒腫の場合と同様にCP.acnesが関与している可能性が考えられる．霰粒腫は皮膚側もしくは結膜側への浸潤を認めるが，本症例のような乳児では成人に比べ皮膚が薄いための皮膚側への進展が生じたと考えられる．厳密には，霰粒腫の確定診断のためには病理組織学的所見が必要となるが，本症例では外科的摘出を施行しなかったので病理検査は行っていない．乳児の眼瞼腫脹を診た際の鑑別診断として，霰粒腫の他にアレルギー性眼瞼炎，眼瞼蜂巣炎，ヘルペス性眼瞼炎，まれではあるが皮様.腫などの眼窩腫瘍による眼瞼腫脹などがあげられるが，本症例ではマイボーム腺開口部の閉塞とその周囲の腫瘤性病変を認めたことから霰粒腫と診断した．霰粒腫の治療は，肉芽腫反応の元を絶つために霰粒腫を外科的に摘出することが基本となる4）．しかし，幼小児では全身麻酔が必要となることが多く，両親が積極的に切除を希望しない場合も多い．保存的治療としては，生じている肉芽腫反応に対してベタメタゾン眼軟膏を患部の眼瞼皮膚にC1日C2回程度塗布しながら，抗菌点眼薬（ベストロンCR，ガチフロRなど）およびクラリスロマイシン内服の併用にてマイボーム腺内の常在細菌叢をコントロールし，経過観察を行う場合もある．ただし，その場合は治療期間が数カ月に及ぶこともあり，眼圧上昇の可能性を常に念頭に置いて管理しなければならない．霰粒腫の発症年齢は思春期から中年期が多く，生後C3カ月以前の乳児期に多発霰粒腫が生じることはきわめてまれであり，筆者らの知る限りこれまでに生後C3カ月未満の乳児の多発霰粒腫の症例報告はない．そのため，治療法の選択に難渋することがある．本症例は，初期の点眼や眼軟膏などの局所治療に対する反応が乏しく，当院へ紹介されたときには化膿性霰粒腫の状態であった．急性の重篤な炎症を伴う場合，眼瞼蜂巣炎への波及を予防するために全身的な抗菌薬投与を行い，早期に炎症をコントロールする必要がある．本症例において，急性炎症の起炎菌は黄色ブドウ球菌を想定し，第一世代セフェム系抗菌薬のセファゾリン点滴を選択した．セファゾリンが著効したため，抗菌薬点滴を内服に切り替える際も第一世代セフェム系抗菌薬であるセファレキシンとした．通常，セフェム系抗菌薬はCP.acnesに対する薬剤感受性もよいため，P.acnesの減菌にも有効であったと想像される．その後，マイボーム腺内の常在細菌叢のコントロール目的で静菌的抗菌薬であるマクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン）に変更した．抗菌薬内服による下痢などの副作用は認めなかった．本症例では，細菌増殖による急性炎症を伴っていたため，小児科併診のもと速やかに点滴による抗菌薬全身投与を行ったことで炎症所見を早期に改善することができた．乳児に抗菌薬全身投与を行う場合，投与量の設定，静脈ルートの確保，全身状態の管理が必要であり，成人症例に比べ注意を払うべきポイントが多い．まれではあるが抗菌薬に対するアレルギー反応などで全身状態の急激な変化が起こる可能性もあり，小児科医との連携が重要である．乳児の大きな霰粒腫では形態覚遮断弱視や強い乱視を惹起するおそれもある5）．本症例では，初診時に角膜がわずかにしか観察できない程度まで眼瞼腫脹が著明であり，形態覚遮断弱視を発症する可能性が十分に考えられた．速やかに炎症反応を改善し眼瞼腫脹も改善したことで，その発症を回避することができた．霰粒腫の治療においてステロイド眼軟膏の塗布は広く使用されているが，長期使用については，とくに小児では眼圧上昇に注意が必要である6）．本症例では，毎回診察時に手持ち眼圧計（icareCR，M.E.Technica社）で眼圧測定を行い，眼圧の上昇がないことを確認した．手持ち眼圧計は乳児であっても眼圧測定が可能であるため，本症例のようにステロイド眼軟膏の長期使用が必要となった小児の眼圧管理には非常に有用である．今回の症例では，初診時に結膜.培養を施行し，4日後に左眼結膜.より増菌培養でCMRSEが検出された．薬剤感受性は，セフェム系抗菌薬にすべて耐性であったことから，今回の臨床経過から考えるとこのCMRSEが起炎菌であるとは考えにくい．新生児集中治療室（NICU）における結膜.常在菌は，弱毒菌の割合が高いもののメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（MRCNS）などの耐性菌が多いという報告や7,8），家族に小児や看護師がいる場合，MRSEの鼻腔内保菌率が有意に高いという報告9）を考慮すると，患児が出生時にCNICU入室歴があること，母親が看護師であったことが，耐性菌の検出に影響している可能性がある．初期に用いた抗菌薬が奏効しない場合，乳児であっても耐性菌が起炎菌となっている可能性は常に考慮する必要があると思われた．本症例のように，乳児でも多発霰粒腫が生じることはあり，細菌増殖による急性炎症を伴う場合，積極的に抗菌薬全身投与を併用することにより早期に消炎し，外科的治療なしに寛解を得ることができると考えられる．文献1）Duke-ElderCWS,CMac-FaulPA：TheCocularCadnexa,CpartI：Diseasesoftheeyelids.HKimpton,London,19742）HykinCPG,CBronAJ：Age-relatedCmorphologicalCchangeCinlidmarginandmeibomianglandanatomy.CorneaC11：C332-342,C19923）SuzukiT,MitsuishiY,SanoYetal：Phlyctenularkerati-tisCassociatedCwithCmeibomitisCinCyoungCpatients.CAmJOphthalmolC140：77-82,C20054）鈴木智：繰り返す多発霰粒腫の対処法について教えてください．あたらしい眼科33（臨増）：169-172,C20165）DonaldsonMJ,GoleGA：Amblyopiaduetoin.amedcha-lazionina13-montholdinfant.ClinExpOphthalmolC33：C332-333,C20056）渡辺芽里，反田茉莉，小幡博人ほか：小児の霰粒腫に対するステロイド眼軟膏による治療．眼科57：1451-1456,C20157）桑原克之，太刀川貴子，讓原大輔ほか：新生児集中治療室における新生児結膜.常在菌叢の検討．眼臨紀C9：331-337,C20168）豊田淑恵，田爪正氣，武井泰ほか：NICUの環境中におけるメチシリン耐性ブドウ球菌の検出．東海大学健康科学部紀要11：29-35,C20069）小森由美子，二改俊章：市中におけるメチシリン耐性ブドウ球菌の鼻腔内保菌者に関する調査．環境感染C20：167-170,C2005C＊＊＊
眼球結膜に発症した無色素性結膜悪性黒色腫の1例
2019年3月31日 日曜日《原著》あたらしい眼科36（3）：403.406，2019c眼球結膜に発症した無色素性結膜悪性黒色腫の1例古川友大＊1三田村麻里＊2長谷川亜里＊1小島隆司＊3加賀達志＊1市川一夫＊4＊1JCHO中京病院眼科＊2岐阜赤十字病院眼科＊3慶應義塾大学医学部眼科学教室＊4中京眼科CACaseofAmelanoticMalignantMelanomainBulbarConjunctivaYudaiFurukawa1）,MariMitamura2）,AsatoHasegawa1）,TakashiKojima3）,TatsushiKaga1）andKazuoIchikawa4）1）DepartmentofOphthalmology,JapanCommunityHealthCareOrganizationChukyoHospital,2）DepartmentofOphtalmology,JapaneseRedCrossGifuHospital,3）DepartmentofOphthalmology,KeioUnivercitySchoolofMedicine,4）DepartmentofOphthalmology,ChukyoEyeClinicC結膜原発の悪性黒色腫は，わが国では非常に頻度が少ない．そのなかでも無色素性悪性黒色腫はさらにまれである．筆者らは，結膜に発症した無色素性悪性黒色腫を経験した．症例はC67歳，女性で，左眼耳側角膜輪部にC1Ccm程度の淡紅色で血流に富み表面に潰瘍を伴う隆起性病変を認めた．超音波生体顕微鏡では腫瘤と角膜の境界は明瞭で，MRIでは腫瘤の眼窩内浸潤は認めなかった．診断および治療目的で腫瘍摘出術を施行した．病理組織検査にて悪性黒色腫と診断，断端陽性だったため後日追加切除を施行した．追加検体には病理組織上悪性所見を認めなかった．初診時よりC2カ月後の血清C5-S-システイニルドーパはC3.1Cnmol/lで，造影CCT，PET-CTでもその他の原発巣，転移巣は認めなかった．術後C15カ月現在まで，遠隔転移および局所再発は認めていないが今後も長期間の定期観察が必要である．CTherehavebeenfewreportedcasesofconjunctivalmalignantmelanomainJapan,butconjunctivalamelanoticmalignantmelanomaisespeciallyrare.Weexperiencedacaseofconjunctivalamelanoticmalignantmelanomaina67-year-oldfemalewhopresentedwithherlefteyeshowinganabout1Ccmpolypoidlesionwithulceronthetem-poralCsideCofCtheCcornealClimbus,CwhichCwasCpaleCredCinCcolorCwithCrichCvascularization.CInCUBM,CtheCmarginCbetweentumorandcorneawasclear.MRIdidnotdiscloseanyinvasionintotheorbit.WeperformedCwideexcisionfordiagnosisandtreatment.Bypathology,wediagnosedamalignantmelanoma.Sincethetumormarginwasposi-tivewithmalignantcells,weperformedadditionalexcision.Wefoundnomalignanciesintheadditionallyobtainedtissues.CContrast-enhancedCCTCandCPET-CTCdidCnotCdiscloseCanyCotherCprimaryCtumorCorCmetastasis.CBloodC5-S-cysteinyldopawas3.1Cnmol/l.At15monthsafterinitialsurgerywehavefoundnometastasisorlocalrecur-rence.Weneedtocontinuewithlong-termfollowup.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（3）：403.406,C2019〕Keywords：無色素性悪性黒色腫．conjunctivalamelanoticmalignantmelanoma.はじめに結膜悪性黒色腫は，わが国ではC10万人にC0.059人と非常にまれな疾患であり結膜悪性腫瘍のC6％程度を占める1）．多くは茶色から黒色，結節性の隆起性病変だが，無色素性の場合もあり，視診や細隙灯顕微鏡検査のみでは診断がむずかしい例もある．また，症例数が少ないため標準的な治療方針が定まっていない．今回，耳側眼球結膜に発生した腫瘤を摘出し，免疫組織学的検査にて無色素性結膜悪性黒色腫と診断した症例を経験したので報告する．I症例患者：67歳，女性．主訴：左眼結膜腫瘤．現病歴：数年前より左眼耳側結膜に腫瘤を認め，増大傾向であったため近医を受診し，精査目的にてCJCHO中京病院眼科を紹介受診となった．既往歴，家族歴：特記すべきことなし．初診時所見：視力は右眼C0.4（1.2C×sph.0.5D（cyl.2.0DAx100°），左眼C0.7（矯正不能）．眼圧は右眼14mmHg，左〔別刷請求先〕古川友大：〒491-8551愛知県一宮市桜C1-9-9総合大雄会病院眼科Reprintrequests：YudaiFurukawa,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,DaiyukaiGeneralHospital,1-9-9Sakura,Ichinomiya,Aichi491-8551,JAPANC図1初診時前眼部細隙灯顕微鏡所見左眼耳側角膜輪部に径C1Ccm，厚さC3Ccm程度の淡紅色で血流に富み，表面に潰瘍を伴う隆起性病変を認めた．図2初診時より1カ月後のUBM（.は腫瘤を示す）腫瘤と角膜の境界は明瞭であり，角膜への浸潤は認めなかった．〈術前〉〈術後〉図3初回手術所見安全域として腫瘤からC2Cmm離して結膜切開し，角膜実質表層レベルまでを切除した．また，強膜側は表層切除した．その後切除部位にC3分間CMMCを塗布し，生理食塩水で十分に洗浄した．その後，保存角膜を用い表層角膜移植を施行した眼C19CmmHg．前眼部細隙灯顕微鏡検査で左耳側角膜輪部に1Ccm程度の，淡紅色で血流に富み，表面に潰瘍を伴う隆起性病変（図1）を認めた．輪部は眼球との癒着が疑われ可動性は不良，角膜上は輪部からポリープ状に突出した病変で可動性はあり瞳孔領の約C1/3を占めていた．また，腫瘤および腫瘤周囲にCprimaryCacquiredmelanosis（PAM）を疑う所見はなかった．中間透光体，眼底には異常は認めなかった．超音波生体顕微鏡（Ultrasoundbiomicroscope：UBM）では腫瘤と角膜の境界は明瞭であった（図2）．造影CMRIでは腫瘤の眼窩内浸潤は認めなかった．治療計画：無色素性の血流豊富な隆起性病変であることから，扁平上皮癌を疑った．また，診断および治療のため，結膜腫瘍摘出術および表層角膜移植術を予定した．初回手術所見：腫瘤は角膜には浸潤なく，耳側角膜輪部にルーズに接着していた．安全域として腫瘤からC2Cmm離して結膜切開し，角膜実質表層レベルまでを切除した後，切除部位にC3分間C0.04％マイトマイシンCC（MMC）を塗布し，生理食塩水で十分に洗浄した．その後，保存角膜を用い表層角膜移植を施行した．強膜上の保存角膜は，結膜を寄せて被覆した（図3）．病理所見：異型細胞の増殖あり，多数の核分裂像を認めた．上皮内病変であるCPAMの確実な証明は困難であった．大型異型細胞は免疫染色CHMB-45染色にて陽性だった．以上より悪性黒色腫と診断した（図4）．なお，耳側断端は陽性であった．初回術後経過：術後感染などの合併症はなかった．転移の可能性を除外するために造影CCT，PET-CTを施行したが，その他原発巣，転移巣は認めなかった．悪性黒色腫の腫瘍マーカーである血清C5-S-シスレイニルドーパはC3.1nmol/lと正常範囲内であった．（日本人の場合カットオフ値はC10Cnmol/l）．AmericanJointCommitteeonCancer（AJCC）のCTNM分類では（pT2b,N0,M0）に該当した．病理検査にて断端陽性であったため後日追加切除施行した．追加切除所見：初回手術時の角膜移植片上を被覆した結膜に腫瘍の残存した断端があると思われた．そのため安全域として角膜移植片からC3.0Cmm離して結膜切開し，角膜移植片図4初回手術時に摘出した腫瘤の病理所見（CHE染色）Ca：潰瘍形成を伴うC7Cmm大の褐色調腫瘤で深さはC3.5Cmmであった．上皮内病変であるCPAMの確実な証明は困難であった．Cb：大型異型細胞は免疫染色CHMB-45染色にて陽性だった．〈術前〉〈術後〉羊膜図5拡大切除所見安全域として角膜移植片からC3.0Cmm離して結膜切開し，角膜移植片の下の角膜および強膜も層状に切除した．その後，角膜移植片を再度縫着し，羊膜を結膜欠損部へ移植し終了した図6拡大切除術後10カ月の前眼部細隙灯顕微鏡所見および角膜形状解析装置所見a：局所再発は認めないが，拡大切除により一部強膜が菲薄化していた．Cb：角膜トポグラフィーでは切除部にわずかに不正乱視を認める程度であった．の下の角膜および強膜も層状に切除した．その後，角膜移植瘍の残存はなかった．一部強膜の菲薄化を認めていたが，保片を再度縫着し，羊膜を結膜欠損部へ移植し終了した（図5）．存角膜にて十分覆われていた（図6）．術後視力は左眼C0.9追加切除後術後経過：拡大切除の検体には病理検査上，腫（1.2C×sph.0.50D（cyl.1.5DAx45°）であった．術後C15カ月現在まで造影CCTなどにて経過観察中だが，全身転移および局所再発は認めていない．CII考察結膜悪性黒色腫は，角膜以外のすべての眼表面組織より発生し，角膜や眼窩，眼内にも浸潤しうる．欧米の報告では発生母地としてCPAMが約C75％，母斑が約C20％，denovoが約5％と報告されている2）．本症例では病理所見においてCPAMを確実に証明できなかったが，臨床的には他に原発巣がないため，結膜の原発と考えられる．また，問診をし直すと過去に腫瘤の隆起のみではなく，褐色調であったと答えられた．これがCPAMであった可能性もあり，臨床的にCPAM由来の悪性黒色腫が考えられる．術前の詳細な問診と無色素性であっても悪性黒色腫を否定しないことが重要だと思われた．現在治療法として外科的切除のほか，冷凍凝固術，MMCなどの代謝拮抗薬，インターフェロンなどの補助療法の併用などが主流となりつつあるが，これらの治療を行っても局所再発や遠隔転移をきたす症例があると報告されている3）．本症例では初回手術でCMMCを用いた外科的切除と角膜移植術を施行した．初回手術では断端陽性であったが，追加切除にて腫瘍を認めなかったためMMCが奏効した可能性も考えられる．一方でCMMCの晩期副作用として強膜融解が知られているが，本症例では拡大切除が避けられなかったことから強膜を広範囲に切除することになり，一部強膜が菲薄化している．今後強膜融解が生じるリスクは高いと思われ，慎重に経過観察する必要がある．また，初診時左眼の腫瘍が角膜部に接触していたため，不正乱視が生じ視力低下をきたしていたと考えられた．本症例に対して単純切除のみを施行した場合は，角膜および結膜の組織欠損により不正乱視が生じ術後の視力も限定されると予想されたため，本症例では角膜移植を施行した．このことにより術後の不正乱視も小さく良好な視力を得ることができたと思われた．結膜悪性黒色腫のC5年生存率はC53.4％4），約C50％に局所再発をきたすとされ，再発巣の治療後も約C25％で再々発を生じ，45.60％がリンパ節転移する5）とも報告されている．木村らの報告では耳下腺，顎下，頸部リンパ節へのリンパ節転移を認めた3）．また，涙丘，角膜実質，円蓋部，瞼結膜の病変は再発リスクが高いとされる一方で，球結膜病変の症例は再発の可能性は低いとの報告がある6）．木村らの報告では初回治療から初めての再発までの期間は約C2年であり，2年再発率が約C4割であったことから，少なくともC2年間は密な経過観察が必要だと報告されている3）．本症例では球結膜の腫瘤に対しCMMCを用いた外科的切除を施行し，現在までC1年C15カ月再発や遠隔転移はないものの，今後も長期間の経過観察が必要である．文献1）金子明博：日本における眼部悪性腫瘍の頻度について．臨眼33：941-947,C19792）FolbergR,McLeanIW,ZimmermanLE：Malignantmela-nomaoftheconjunctiva.HumPatholC16：136-143,C19853）木村圭介，臼井嘉彦，後藤浩：結膜悪性黒色腫C11例の臨床像と治療予後．日眼会誌116：503-509,C20124）松本章代，稲富勉，木下茂ほか：結膜原発の悪性黒色腫の長期予後に関する調査および統計学的検討．日眼会誌C103：449-455,C19995）WerschnikCC,CLommatzschPK：Long-termCfollowCupCofCpatientsCwithCconjunctivalCmelanoma.CAmCJCClinCOncolC25：248-255,C20026）MissottenGS,KeijserS,DeKeizerRJetal：ConjunctivalmelanomaintheNetherlands：anationwidestudy.InvestOphthalmolVisSciC46：75-82,C2005＊＊＊
ニボルマブ投与後に眼表面と口腔粘膜にStevens-Johnson症候群所見を呈した1例
2019年3月31日 日曜日《第52回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科36（3）：399.402，2019cニボルマブ投与後に眼表面と口腔粘膜にStevens-Johnson症候群所見を呈した1例永田篤大高康博名古屋第二赤十字病院眼科CCaseofStevens-JohnsonSyndromeDiagnosedonInitialSymptomsofOcularandOralFindingsafterOneNivolumabInjectionAtsushiNagataandYasuhiroOtakaCDepartmentofOphthalmology,JapaneseRedCrossNagoyaDainiHospitalC目的：免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブによるさまざまな免疫関連有害事象は報告されているがCSte-vens.Johnson症候群（SJS）の眼科的な報告は少ない．舌癌治療のためニボルマブを使用し，最初に眼表面と口腔粘膜にCSJS所見を呈し発見に至ったC1例につき報告する．症例：53歳，女性．既往に舌癌切除術施行も頸部リンパ節転移．2018年C1月下旬の朝より両眼の充血を認め，近医にて細菌性結膜炎と診断された．2日後に口腔内のびらんを認めヘルペス性口内炎を疑われ入院し，翌日より両眼眼痛と視力低下を認め当科初診．両眼の角膜びらん，結膜充血と瞼結膜の偽膜形成，口腔内の水疱，びらんを認めた．全身の皮膚所見は認めなかった．SJSと考え誘因薬剤を調査したところ，1月中旬にニボルマブを使用していたことが判明し同薬剤が発症に関与していると考えた．結論：適応拡大に伴いニボルマブ使用が急速に増えることが予想され，われわれ眼科医はCSJSが起こる可能性を念頭において診察する必要がある．CPurpose：WeCreportCaCcaseCofCStevens-Johnsonsyndrome（SJS）thatCinitiallyCpresentedCocularC.ndingsCafterCnivolumabinjection.Case：A53-year-oldfemalehadahistoryoftonguecancersurgicalremoval,recurrenceandcervicalClymphCnodeCmetastasis.CSheCinitiallyCpresentedCeyeredness；anCeyeCpractitionerCsuspectedCbacterialCcon-junctivitis.Oralerosionsappearedintwodays；herpeticoralstomatitiswassuspectedandthepatientwashospi-talizedinourhospital.Thefollowingday,sheexhibitedbilateralconjunctivalinjection,pseudomembranesandcor-nealerosions.Oralmultiplemucouserosionsweresimultaneouslypresented,withnoskineruption.WediagnosedSJS,basedontheclinical.ndings.Possiblerelevanceofnivolumabusage12daysbeforeSJSoccurrencewascon-sidered.Positivereactionstolymphocytestimulationtestwereobservedforloxoprofen.Conclusion：Theoncologi-calCuseCofCimmuneCcheckpointCinhibitorsCsuchCasCnivolumabCisCbecomingCmoreCwidespread.CWeCophthalmologistsCmustbeopentoearlyrecognitionofnivolumab-inducedSJS.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（3）：399.402,C2019〕Keywords：Stevens-Johnson症候群，ニボルマブ，免疫関連有害事象，免疫チェックポイント阻害薬，抗CPD-1抗体．Stevens-Johnsonsyndrome,nivolumab,immunerelatedadverseevents,immunecheckpointinhibitor,anti-PD-1antibody.Cはじめに近年，癌治療において免疫チェックポイント阻害薬とよばれる新たな作用機序の治療薬が登場し，殺細胞性抗癌薬や分子標的薬に抵抗性を示す癌においても優れた治療効果を発揮している．抗CcytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4C（CTLA-4）抗体のイピリムマブ（ヤーボイCR），抗CprogrammedcellCdeath1（PD-1）抗体のニボルマブ（オプジーボCR）は現在国内で使用可能で，2014年C7月にニボルマブが悪性黒色腫に対して承認され，その後はさまざまな癌に適応拡大され使用量も急激に増えている．現在ニボルマブによるCStevens-〔別刷請求先〕永田篤：〒466-8650名古屋市昭和区妙見町C2-9名古屋第二赤十字病院眼科Reprintrequests：AtsushiNagata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JapaneseRedCrossNagoyaDainiHospital,2-9Myoken-cho,Showa-ku,Nagoya-shi,Aichi466-8650,JAPANCJohnson症候群（Stevens-Johnsonsyndrome：SJS）の国内での有害事象報告はC29,000例近くの使用に対してC25例あるが，眼科領域での臨床報告は少ない1）．今回眼所見を契機に診断に至ったニボルマブが関与したと考えられたCSJS症例を経験したので，文献的考察を加えて報告する．CI症例患者：53歳，女性．既往歴：2017年C2月舌癌切除術を施行するも術後再発を認め，5月から化学療法，10.12月にかけて化学療法と放射線療法を行った．現病歴：2018年C1月下旬の朝より両眼の充血を認め近医を受診し，結膜炎の診断にてニューキノロン点眼薬を処方された．同時に口腔内の痛み，顔面の腫脹も自覚していた．2日後に口腔粘膜に多発したびらんを認め，舌癌治療の当院口腔外科でヘルペス性口内炎を疑われ入院にて治療を開始した．翌日より両眼眼痛と視力障害を認め口腔外科より眼科診察依頼を受けた．初診時所見：視力は右眼C0.04（矯正不能），左眼C0.06（0.2C×cyl.2.0DAx20°），両眼の球結膜充血が著明で瞼結膜には偽膜の形成，角膜には広範囲にびらんを認めた（図1）．また口唇，口腔内粘膜のびらん，水疱，痂皮化所見，舌には白苔所見を認めた（図2）．全身検査所見ではCWBC7,300/μl，CRP5.31Cmg/dlとCCRPの軽度上昇，また体温はC38.9℃であ図1初診時前眼部写真両眼の球結膜の著明な充血，瞼結膜の偽膜形成，角膜の広範囲のびらんを認めた．った．全身皮膚には異常所見は認めなかったが，これらの所見からCSJSを疑い皮膚科に紹介した．全身には皮疹は認めなかったが結膜，口唇，口腔粘膜所見と発熱所見よりCSJSと診断された．経過：同日よりメチルプレドニゾロンC500Cmgの点滴静注をC3日間施行した．眼科的にはリン酸ベタメタゾン点眼，モキシフロキサシン点眼をC2時間ごとで開始し，また偽膜除去を毎日行った．同時に眼所見発症前後の治療，服薬歴を調査した．2018年C1月中旬に舌癌の再発に対してニボルマブ150Cmg点滴静注を施行されたが，点滴後の体調不良を訴え1回の使用のみで中断された．下旬に両結膜充血にて近医にてニューキノロン点眼が処方され，翌日喉，耳に疼痛を感じ市販感冒薬ルルRを服薬した．翌々日にヘルペス性口内炎を疑われアシクロビル点滴治療が行われていた．それ以外には癌性疼痛除去のためロキソプロフェンナトリウム錠，レバミピド錠が頓用で使用されていた．ニボルマブ注射以降にはこれらの薬剤の使用歴はなかったがいつまで使用したかは不明であった．リンパ球刺激試験を行い（表1），ロキソプロフェンとアセトアミノフェン錠が陽性を示した．ステロイド治療後は徐々に充血，偽膜は改善し，発症後約C1カ月後には視力右眼C0.6（0.9）左眼C0.5（1.0）にまで改善し，角膜びらん，充血は消退し瞼球癒着は認められなかった（図3）．口唇，口腔内も著明に改善した．ステロイド内服はCPSL30Cmgから開始し漸減され発症C1カ月半後に中止となった．CII考按ニボルマブをはじめとする免疫チェックポイント阻害薬ではその作用機序により自己免疫機能が増強されてさまざまな免疫関連有害事象（immune-relatedadverseevents：irAE）が発症することは避けられず，多臓器でCirAEが報告されている2,3）．もっとも頻繁に，かつ比較的早期に観察されるirAEは皮膚障害で，多くは軽症であるが重症型としてCSJS図2初診時口唇，口腔内所見口唇，口腔内粘膜のびらん，水疱，痂皮化所見，舌には著明な白苔所見を認めた．表1リンパ球刺激試験薬剤名測定値（c.p.m）SI（％）レバミピドC136C99ロキソプロフェンC1,257C917アセトアミノフェンC1,577C1,151コントロールC137判定基準S.I.％180以下：陰性，181以上：陽性．SI：stimulationindex（刺激指数）図3発症1カ月後前眼部写真角膜びらん，充血は消退し瞼球癒着は認められなかった．や中毒性表皮壊死症（toxicCepidermalnecrosis：TEN）も報告されている2）．また，Goldingerらは抗CPD-1抗体治療の皮膚病変の副作用として，22％に軽度の発疹から重度のCSJS発疹が出現したと報告している4）．抗CPD-1抗体治療によるSJSやCTENの報告は数例の報告があり，それらは抗CPD1抗体単独使用または放射線治療との併用で起こったと報告されている5.7）．今回の症例では眼所見が初発所見で，直後に口腔内所見が出現し全身皮膚所見は認めなかったが，その特徴的な眼所見，口腔粘膜所見と発熱からCSJSと考え，ニボルマブ投与後C12日後の発症であることからニボルマブの関与によるSJSを強く疑った．リンパ球刺激試験ではロキソプロフェンとアセトアミノフェンが陽性を示したが，近医眼科での結膜炎所見とその翌日に喉，耳の自覚症状があったことからこの時点を発症と考えると，総合感冒薬ルルCR（アセトアミノフェン含有）はそれ以降に使用した薬剤であり，発症前に使用している薬剤はロキソプロフェンとニボルマブのみであった．ロキソプロフェンはリンパ球刺激試験で陽性を示し，以前からCSJSの原因薬剤として抗菌薬と下熱鎮痛薬は原因薬の代表であり8），今回の原因薬剤としての関与は否定はできない．ニボルマブの作用機序は，T細胞上に発現したCPD-1と癌細胞上に発現したリガンドであるCPD-L1の相互作用でCT細胞の活動性が抑制されているのをブロックする抗体でCT細胞の活性化につなげるメカニズムであり9），ロキソプロフェンに反応して活性化したCTリンパ球がさらにニボルマブにより反応した可能性も考えられた．今回の症例では全身の皮膚に所見を認めずCSJSの診断基準は認めていないが8），ニボルマブではないが皮膚所見を伴わず粘膜病変のみを呈したCSJSの報告も散見されている10,11）．一方，免疫チェックポイント阻害薬の眼科的副作用の報告として，LaurenらはC1990.2017年の文献をCPubMedを使用して眼科的副作用病名をキーワードに検索した．そのキーワードにはCSJSは含まれていなかったが，ぶどう膜炎（1％）とドライアイ（1.24％）がもっとも多かったと報告している12）．免疫チェックポイント阻害薬によるCSJSの報告は癌関連や皮膚科のジャーナルでの報告が大多数で5.7），われわれ眼科医が眼科的副作用の観点からは認識しにくい傾向があると思われた．今後ニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害薬の使用が急激に増えることが予想され，使用早期の眼所見としてCSJSも常に念頭に置いて診察し早期発見，治療に努めることが重要であると考えた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）小野薬品工業：オプジーボ副作用発現状況全体集計（集計期間：2014/07/04.2018/01/15）2）MichotCJM,CBigenwaldCC,CChampiatCSCetal：Immune-relatedCadverseCeventsCwithCimmuneCcheckpointCblock-age：acomprehensivereview.EurJCancerC54：139-148,C20163）門野岳史：免疫チェックポイント阻害剤による免疫関連副作用の実際．日本臨床免疫学会会誌40：83-89,C20174）GoldingerSM,StiegerP,MeierBetal：Cytotoxiccutane-ousCadverseCdrugCreactionsCduringCanti-PD-1Ctherapy.CClinCancerResC22：4023-4029,C20165）NayarCN,CBriscoreCK,CFernandezPP：ToxicCepidermalCnecrolysis-likeCreactionCwithCsevereCsatelliteCcellCnecrosisCassociatedCwithCnivolumabCinCaCpatientCwithCipilimumabCrefractoryCmetastaticCmelanoma.CJCImmunotherC39：149e52,C20166）ItoJ,FujimotoD,NakamuraA：AprepitantforrefractorynivolumabCinducedCpruritus.CLungCCancerC109：58-61,C20177）SalatiCM,CPi.eriCM,CBaldessariCCCetal：Stevens-JohnsonCsyndromeCduringCnivolumabCtreatmentCofCNSCLC.CAnnCOncolC29：283-284,C20188）重症多形滲出性紅斑ガイドライン作成委員会：重症多形滲出性紅斑・スティーブンス・ジョンソン症候群・中毒性表皮壊死症診療ガイドライン．日眼会誌121：42-86,C20169）OkazakiCT,CHonjoT：PD-1CandCPD-1ligands：fromCdis-coveryCtoCclinicalCapplication.CIntCImmunolC19：813-824,C200710）LatschCK,CGirschickCH,CAbele-HornM：Stevens-JohnsonCsyndromewithoutskinlesions.JMedMicrobiolC56：1696-1699,C200711）鈴木智浩，大口剛司，北尾仁奈ほか：眼所見から診断されたCStevens-Johnson症候群のC1例．あたらしい眼科C33：C451-454,C201612）LaurenAD,CarolLS,MarlanaOetal：Checkpointinhibi-torCimmuneCtherapyCsystemicCindicationsCandCophthalmicCsidee.ects.RetinaC38：1063-1078,C2018＊＊＊
生命予後が不良であった癌関連網膜症の1例
2019年3月31日 日曜日《第52回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科36（3）：394.398，2019c生命予後が不良であった癌関連網膜症の1例太田浩一＊1佐藤敦子＊1千田奈実＊1福井えみ＊1菊池孝信＊2野沢修平＊3石井恵子＊4＊1松本歯科大学歯学部眼科＊2信州大学基盤研究センター機器分析支援部門＊3まつもと医療センター呼吸器内科＊4岡谷市民病院病理科CACaseofCancer-associatedRetinopathywithPoorPrognosisKouichiOhta1）,AtsukoSato1）,NamiSenda1）,EmiFukui1）,TakanobuKikuchi2）,ShuheiNozawa3）andKeikoIshii4）1）DepartmentofOphthalmology,MatsumotoDentalUniversity,2）ResearchCenterforSupportstoAdvancedScience,ShinshuUniversity,3）DepartmentofRespiratoryMedicine,MatsumotoMedicalCenter,4）DepartmentofPathology,OkayaCityHospitalC癌関連網膜症（cancer-associatedretinopathy；CAR）症例は，癌を伴わない症例に比べ生命予後が良好との報告がある．抗リカバリン抗体強陽性で生命予後が不良であったCCAR症例を報告する．症例はC79歳，男性で，急激な両眼の視力低下にて発症した．初診時矯正視力は右眼（0.01），左眼（0.2），網膜動脈の狭細化，粗造な網膜所見を認めた．光干渉断層計では黄斑部網膜外層の著明な障害，網膜電図の平坦化，視野検査では大きな中心暗点を認めた．気管支鏡検査で原発性肺癌の診断となった．眼病変に対しステロイドの後部CTenon.下注射とパルス療法を行ったが，視力改善はなかった．化学治療により腫瘍の縮小傾向を認めたが，4カ月後に永眠された．血清抗リカバリン抗体が強陽性であった．免疫染色では視細胞内節・外節が強陽性となった．本例は視力予後に加え，生命予後も不良であった．CTheCprognosisCofCcancerCpatientsCwithCcancer-associatedretinopathy（CAR）isCbetterCthanCofCthoseCwithout.CWereportacancercasewithaworseprognosis.Thepatient,a79-year-oldmale,rapidlydevelopedvisualloss.AtC.rstvisit,hisbest-correctedvisualacuitywas0.01ODand0.2OS.Fundusexaminationshowedattenuatedretinalarteriolesandmottledretina.Thetotalretina,especiallytheouternuclearlayer,wasthinnedonopticalcoherenceimages.Hiselectroretinographyshowedanegativewaveform,andGoldmannperimetryrevealedlargecentralsco-toma.CPrimaryClungCcancerCwasCdiagnosed.CDespiteCtreatmentCwithCsub-Tenon’sCinjectionCofCsteroidCandCsteroidCpulseCtherapy,ChisCvisualCacuityCdidCnotCimprove.CAlthoughCtheCtumorCsizeCdecreased,CheCpassedCawayCafterC4months.CAnti-recoverinCantibodyCwasCextremelyChighCandCphotoreceptorCwasCpositiveCwithCpatient’sCserum.CBothCvisualandlifeprognosiswerepoor.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（3）：394.398,C2019〕Keywords：癌関連網膜症，抗リカバリン抗体，ステロイド治療，肺癌，予後不良．cancer-associatedretinopathy,anti-recoverinantibody,steroidtherapy,lungcancer,poorprognosis.Cはじめに癌関連網膜症（cancer-associatedretinopathy：CAR）は腫瘍随伴症候群の一つであり，急進行する視力低下，視野障害を特徴とする1）．腫瘍随伴症候群とは，悪性腫瘍に罹患した際，腫瘍抗原に対する自己抗体が産生され，腫瘍とは異なる他臓器に障害が生じる病態である．まれな疾患であるが，CARにおいては視細胞に特異的な蛋白質が異所性に腫瘍細胞に発現して，自己抗体が産生され，視細胞の障害が生じると考えられている．原因となる蛋白質はリカバリン2）がまず報告された．他にもエノラーゼ3），抗Chsc704），TULP-15）などが報告されている．自己抗体のなかではCa-エノラーゼ抗体の検出率に比べ，抗リカバリン抗体の検出率は高くはない．3回の採血による検出を推奨する報告もある6）．腫瘍随伴症候群の原疾患は悪性腫瘍であり，生命予後は不〔別刷請求先〕太田浩一：〒399-0781長野県塩尻市広丘郷原C1780松本歯科大学歯学部眼科Reprintrequests：KouichiOhta,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,MatsumotoDentalUniversity,1780Gobara,Hirooka,Shiojiri,Nagano399-0781,JAPANC394（92）図1眼底写真・光干渉断層像（COCT）Ca：右眼眼底写真，Cb：左眼眼底写真．網膜動脈の狭細化がみられ，網膜の色調は粗造である．左眼黄斑部上方には網膜色素上皮異常を認めた．Cc：右眼COCT，Cd：左眼COCT．網膜全層の層構造は崩れ，網膜外層の菲薄化，ellipsoidzoneの消失を認めた．良である．しかし，肺小細胞癌においては腫瘍随伴症候群を伴う症例のほうが伴わない症例より生命予後がよいとの報告がある7）．CARにおいても生命予後不良な肺小細胞癌において抗リカバリン抗体を有する症例のC1年半以上の生存例の他，9年生存の報告がある8）．今回，血清抗リカバリン抗体が強陽性かつ生命予後が不良であったC1例を経験したので報告する．CI症例患者：79歳，男性主訴：両眼視力低下既往歴：63歳，大腸癌（1年後終診）．喫煙10本/日（20歳から）現病歴：2017年C7月両眼の視力低下を自覚し，近医を受診した．矯正視力は右眼（0.9），左眼（0.8）にて，左眼の白内障手術が予定された．2017年C9月左眼の水晶体再建術を施行するも術前矯正視力右眼（0.2），左眼（0.2）が術後矯正視力右眼（0.01），左眼（0.2）と改善はなく，右眼の著明な低下を認めた．視神経障害または脳疾患を疑い，脳神経外科病院に紹介されるも，原因となりうる病変はなく，精査目的に松本歯科大学病院眼科（以下，当科）に紹介となった．初診時眼科所見：瞳孔不同なし．対光反応鈍．RV＝0.01（矯正不能），LV＝0.1（0.2C×.1.5D）．眼圧は右眼C8mmHg，左眼C9CmmHg．結膜，角膜に異常なく，右眼は軽度の白内障，左眼は軽度の前房炎症と眼内レンズ挿入眼．前部硝子体にごくわずかの細胞を認めるも硝子体混濁は認められなかった．両眼とも網膜は粗造で，網膜動脈の狭細化を認めた（図1）．光干渉断層計では網膜の層構造が崩れ，とくに外顆粒層厚図2フルオレセイン蛍光眼底造影写真a：右眼，Cb：左眼．明らかな血管閉塞所見はなく，網膜色素上皮障害と思われる過蛍光および一部の網膜血管壁の組織染を認めた．c図3全視野網膜電図a：フラッシュ，Cb：フリッカー，Cc：錐体，Cd：杆体．各網膜電図で著明な平坦化を認めた．の減少とともに外境界膜・ellipsoidzone・interdigitationzoneの区別がつかないほど障害されていた（図1）．フルオレセイン蛍光眼底造影検査では網膜血管への流入遅延を認め，ごくわずかの血管漏出を一部に認めた．両眼の黄斑部に網膜色素上皮障害と思われる過蛍光を認めた（図2）．全視野網膜電図ではフラッシュ，フリッカー，錐体，杆体反応ともnon-recordableであった（図3）．Goldmann視野検査では両眼ともにC30°におよぶ大きな中心暗点を認めた（図4）．当科での全身検査ではCCRP0.69Cmg/dl，LDH468CU/lと上昇を認めた．胸部CX線写真にて右肺野異常（6Ccm径の腫瘍疑い）を認めた（図5）．経過：肺腫瘍に伴うCCARと診断し，大腸癌治療歴のある総合病院外科に紹介した．当科への短期的な通院は困難になると判断し，右眼に対し，トリアムシノロン（約C20Cmg）の後部CTenon.下注射を行った．外科では大腸癌とは関係なく，原発性肺癌疑いの診断にてまつもと医療センター呼吸器内科に再紹介された．まず，CARに対し，ステロイドのパ図4Goldmann視野検査a：左眼，Cb：右眼．大きな中心暗点を認めた．図5胸部単純X線写真右下肺野に径C6Ccmの肺陰影を認めた．ルス療法およびプレドニゾロンC30Cmg/日からの漸減投与が行われた．呼吸器内科では気管支鏡検査にて肺癌の診断にて9月下旬からCCBDCA（カルボプラスチン）＋CPT-11（イリノテカン）の化学療法C1コースが行われた．胸部CX線写真上は腫瘍の縮小傾向を認めた．初診後C1カ月にはCRV＝（0.03），CLV＝（0.2）にてステロイド治療による視力の改善は認められなかった．肺組織のCPCR検査でCEGFR（上皮成長因子受容体）遺伝子変異陽性にて腺癌としてエルロチニブに変更した．しかし，肝障害にて中止となった．CBDCA＋CPT-11へ戻す予定も全身倦怠感が強くなり，腫瘍の増大および筋転移もあり，当科初診からC4カ月後のC2018年C1月永眠された．免疫染色より，病理学的な最終診断は未分化の大細胞癌となった（図6）．血清抗リカバリン抗体：初診時に採血した血清中の抗リカバリン抗体は強陽性（abnormalClevelsCofCantibodiesCdetect-ed）（AthenaCDiagnostics,CMarlborough,MA）であった．また，リコンビナントのヒトリカバリンを用いたウェスタンブロット法にて患者血清はリカバリンに陽性となった．CARの原因となりうるCaエノラーゼ，Cgエノラーゼ，トランスデューシンC1，ビシニンの網膜蛋白には陰性であった（非供覧）．患者血清C1,000倍希釈で陽性であったので，4,000倍，32,000倍まで希釈しても陽性であり，強陽性を裏付けた（図7a）．（錐体細胞の蛋白であるビシニンをコントロールとした．）血清を用いたマウス網膜に対する免疫染色（図7b）では網膜色素上皮細胞を含む網膜全体が陽性となった．とくに視細胞内節および錐体と推測される外節および内網状層上部が強陽性となった．CII考按CARの臨床的な特徴としては両眼性の急激な視力低下，視野障害（輪状暗点，中心性狭窄），光視症，羞明の自覚症状がある．検眼鏡的所見では，網膜動脈狭細化，網膜色素変性様眼底があるが，眼底の所見に乏しいことも多い．血清中の抗リカバリン抗体の証明はCCARの確定診断には有用である．抗網膜抗体にはほかにも抗エノラーゼ3），抗ChscC704），抗CTULP-15）抗体によるCCARの報告もある．しかし，この抗リカバリン抗体の証明は容易ではない．CARを疑い，血清を調べても抗リカバリン抗体陰性の報告例も多い．横井らは初回の検査で抗リカバリン抗体が検出されなくても，3回測定を行うとC100％陽性が確認できたと報告した6）．これらのことから，抗リカバリン抗体陽性のCCARにおいてもその発現量はきわめて少ないと考えられる．一方，肺癌，胃癌，大腸癌を含めた悪性腫瘍におけるリカバリンの発現率を検討したところ，10.40％での発現が報告されている9）．Bazhinらの報告では肺癌患者C143例（小細胞癌C99例，非小細胞癌C44例）のリカバリン発現を検討した．リカバリンの発現率は小細胞癌でC68％，非小細胞癌でC85％×40図6経気管支鏡による生検（ヘマトキシリン・エオジン染色）大型核を有する異型細胞が散在性に出現．免疫染色の結果より大細胞癌と診断された．CabrRrVrRrVrRrVrRrV×1,000×4,000×32,000Control＊患者血清（50倍希釈）図7ウェスタンブロット・免疫染色a：リコンビナントのヒトリカバリンに対する患者血清によるウェスタンブロット．rR：リカバリン蛋白，rV：ビシニン．32,000倍希釈でもリカバリン特異的に陽性．Cb：患者血清を用いたマウス網膜に対する免疫染色．二次抗体はCAlexa488anti-humanIgG（MolecularProbes社）．網膜全体に陽性．とくに内網状層，網膜視細胞内節・外節が強陽性であった（.）．であった10）．抗リカバリン抗体陽性率はそれぞれC15％，20本症例では通常検出されにくい抗リカバリン抗体が強陽性％であり，肺小細胞のみならず，非小細胞癌においても腫瘍であった．免疫染色でも網膜外層が染色され，抗リカバリン内のリカバリン発現および血清抗リカバリン抗体が確認され抗体が網膜組織を認識することを示唆している．実際，血清た．しかし，CARの発症はなかった．以上より，腫瘍内で中の抗リカバリン抗体を検出し，腫瘍内のリカバリン発現をのリカバリン発現，さらには血清中の抗リカバリン抗体の存証明したCCAR症例の報告がある11,12）．本症例では残念なが在にもかかわらず，CARの発症はきわめて少ないという結ら気管支鏡検査による生検の検体量が少なく，肺腫瘍におけ論となる．るリカバリンの発現は確認できなかった（非供覧）．これまでCCARの診断における抗リカバリン抗体の抗体価または定量化に関しての報告はほとんどない．血清の希釈度も報告により異なり，比較は困難と思われる．既報における“抗リカバリン抗体陽性”には，3回の採血後かろうじて陽性となるわずかな抗体量から，本症例のような高い抗体価まで広い範囲の“陽性”が含まれると考えられる．抗リカバリン抗体陽性CCAR患者における生命予後良好の報告例ではリカバリン特異的細胞障害性CT細胞の関与が示唆されている13）．抗リカバリン抗体陽性のCCAR患者では細胞障害性CT細胞が腫瘍を攻撃しているという説である．しかし，臨床的には本症例だけではなく，抗リカバリン抗体陽性CCAR患者で，1年以内の死亡例も少なくない14.17）．血清に検出される抗体はCB細胞が腫瘍細胞に対して産生されたものであり，細胞障害性CT細胞の活動性を示しているわけでない．本症例を含め，生命予後が不良であったCCAR症例での抗リカバリン抗体陽性例ではCT細胞性による腫瘍障害性を発揮することができなかった，もしくは抗原量＝腫瘍細胞が多く，腫瘍障害まで至らなかったと推測した．抗リカバリン抗体が強陽性であってもCCAR患者の原疾患は悪性腫瘍であり，生命予後が不良であることが再認識された．また，本症例はステロイドの局所および全身治療にまったく反応せず，視力予後も不良であった．今後は症例の蓄積により抗リカバリン抗体の抗体価と生命予後および視力予後の関連性を検討する必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）SawyerRA,SelhorstJB,ZimmermanLEetal：Blindnesscausedbyphotoreceptordegenerationasremotee.ectofcancer.AmJOphthalmolC81：606-613,C19762）ThirkillCE,FitzGeraldP,SergottRCetal：Cancer-asso-ciatedretinopathy（CARsyndrome）withantibodiesreact-ingCwithCretinal,Coptic-nerve,CandCcancerCcells.CNEnglJMedC321：1589-1594,C19893）AdamusCG,CAptsiauriCN,CGuyCJCetal：TheCoccurrenceCofCserumautoantibodiesagainstenolaseincancer-associatedretinopathy.CClinCImmunolCImmunopatholC78：120-129,19964）OhguroCH,COgawaCK,CNakagawaT：RecoverinCandCHscC70arefoundasautoantigensinpatientswithcancer-asso-ciatedCretinopathy.CInvestCOphthalmolCVisCSciC40：82-89,C19995）KikuchiCT,CAraiCJ,CShibukiCHCetal：Tubby-likeCproteinC1asanautoantigenincancer-associatedretinopathy.JNeu-roimmunolC103：26-33,C20006）横井由美子，大黒浩，大黒幾代ほか：癌関連網膜症の血清診断．あたらしい眼科C21：987-999,C20047）MaddisonP,Newsom-DavisJ,MillsKRetal：FavourableprognosisCinCLambert-EatonCmyasthenicCsyndromeCandCsmall-celllungcarcinoma.LancetC353：117-118,C19998）KobayashiM,IkezueT,UemuraYetal：Long-termsur-vivalCofCaCpatientCwithCsmallCcellClungCcancerCassociatedCwithCcancer-associatedCretinopathy.CLungCCancerC57：C399-403,C20079）MatsuoCS,COhguroCH,COhguroCICetal：ClinicopathologicalCrolesofaberrantlyexpressedrecoverininmalignanttumorcells.OphthalmicResC43：139-144,C201010）BazhinCAV,CSavchenkoCMS,CShifrinaCONCetal：RecoverinCasaparaneoplasticantigeninlungcancer：theoccurrenceofCanti-recoverinCautoantibodiesCinCseraCandCrecoverinCinCtumors.LungCancerC44：193-198,C200411）SaitoW,KaseS,OhguroHetal：Slowlyprogressivecan-cer-associatedCretinopathy.CArchCOphthalmolC125：1431-1433,C200712）SaitoCW,CKaseCS,COhguroH：AutoimmuneCretinopathyCassociatedCwithCcolonicCadenoma.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC251：1447-1449,C201313）MaedaCA,COhguroCH,CNabetaCYCetal：Identi.cationCofChumanCantitumorCcytotoxicCTClymphocytesCepitopesCofCrecoverin,CaCcancer-associatedCretinopathyCantigen,Cpossi-blyrelatedwithabetterprognosisinaparaneoplasticsyn-drome.CEurJImmunolC31：563-572,C200114）SalgiaR,HedgesTR,RizkMetal：Cancer-associatedreti-nopathyCinCaCpatientCwithCnon-small-cellClungCcarcinoma.CLungCancerC22：149-152,C199815）尾辻太，棈松徳子，中尾久美子ほか：急速に失明に至り，特異な対光反射を示した悪性腫瘍随伴網膜症．日眼会誌C115：924-929,C201116）高坂昌良，石原麻美，木村育子ほか：前立腺原発神経内分泌癌に随伴した癌関連網膜症のC1例．あたらしい眼科C31：C443-447,C201417）浅見奈々子，澁谷悦子，石原麻美ほか：癌関連網膜症のC2例．あたらしい眼科35：820-824,C2018＊＊＊