ベーチェット病Behcet’sDisease橋田徳康＊はじめにBehcet病は，口腔粘膜の有痛性アフタ潰瘍・皮膚症状・ぶどう膜炎・陰部潰瘍を四主症状とする炎症性疾患で，病変は副症状（神経系・血管・腸管・副睾丸炎・関節炎）を含めて多臓器に及ぶ全身性疾患である．「難病の患者に対する医療等に関する法律第5条第1項に規定する指定難病」の一つであり，難治性の疾患である．わが国においては，歴史的に「Behcet病に関する調査研究班」が重要な役割を果たし，疫学調査や診断ガイドライン策定を行ってきた．ただ近年の眼炎症疾患に対する免疫抑制薬や生物学的製剤の導入により，Behcet病の治療戦略が大きく変化してきている．本稿では，疾患概念の再確認と新たな治療戦略について概説する．I疫学Behcet病発症者は，シルクロードに沿った地域（トルコなど地中海沿岸地域から中東・中国を経てわが国に至る）に偏在している．その頻度は，2009年に日本眼炎症学会が調査したわが国の大学病院におけるぶどう膜炎の原因疾患の調査においては，3.9％（第6位）と，疾患頻度の上位を占める重要な眼炎症疾患である1）．Behcet病患者の約70％にぶどう膜炎がみられ，若年男性に重症例が多い．患者数は近年減少傾向にあり，環境要因の影響の変化が考えられている．遺伝的素因の関与も証明されており，健常群よりも患者群で有意にヒト白血球抗原（humanleukocyteantigen：HLA）であるHLA-B＊51の保有率が高い（50～70％）ことが報告されている2）．HLAのタイピングでは他にHLA-A26との相関が高く3），オッズ比（信頼区間）が2.50（95％CI1.73～3.62）であり4），HLA-A26陽性患者でぶどう膜炎が重症化するという報告もなされている．また，Mizukiら5）とRemmersら6）が2010年にBehcet病患者のゲノムワイド関連解析（GenomeWideAssociationStudy：GWAS）を報告し，IL-10およびIL-23R/IL-12RB2の二つの遺伝子領域の一塩基多型（singlenucleotidepoly-morphism：SNP）が疾患感受性遺伝子であることがわかっている．以上のようにBehcet病は，HLA領域・IL-10およびIL-23R/IL-12RB2遺伝子などの内的要因，環境因子などの外的要因が共働して発症する多因子疾患と考えられている．II診断・臨床所見診断は厚生労働省特定疾患ベーチェット病調査研究班により作成された「ベーチェット病の臨床診断基準」に基づいて行われる（表1）．基本的に臨床症状に基づいて診断されるが，詳細は成書を参照いただき，本稿では概略を述べるにとどめる．まず眼科医として留意すべきことは，Behcet病は全身性多臓器性疾患であることである．主症状である口腔粘膜のアフタ性潰瘍・外陰部潰瘍・皮膚症状・眼症状を検出し，完全型・不完全型・疑いなどと診断しながら，関係診療科と連携と取りつつ，副症状である関節炎・副睾丸炎・消化器病変・血管病＊NoriyasuHashida：大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室〔別刷請求先〕橋田徳康：〒565-0871大阪府吹田市山田丘2-2，E7大阪大学大学院医学系研究科眼科学教室0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（23）23表1ベーチェット病の臨床診断基準1主要項目（1）主症状C①口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍C②皮膚症状（a）結節性紅斑，（b）皮下の血栓性静脈炎，（c）毛.炎様皮疹，（d）座瘡様皮疹参考所見：皮膚の被刺激性亢進C③眼症状（a）虹彩毛様体炎，（b）網膜ぶどう膜炎（網脈絡膜炎）（c）以下の所見があれば（a）（b）に準じる（a）（b）を経過したと思われる虹彩後癒着，水晶体上色素沈着，網脈絡膜萎縮，視神経萎縮，併発白内障，続発緑内障，眼球癆C④外陰部潰瘍（2）副症状C①変形や硬直を伴わない関節炎C②副睾丸炎C③回盲部潰瘍で代表される消化器病変C④血管病変C⑤中等度以上の中枢神経病変（3）病型診断の基準C①完全型経過中にC4主症状が出現したものC②不全型（a）経過中にC3主症状，あるいはC2主症状とC2副症状が出現したもの（b）経過中に定型的眼症状とその他のC1主症状，あるいはC2副症状が出現したもの③疑い主症状の一部が出没するが，不全型の条件を満たさないもの，および定型的な副症状が反復あるいは増悪するものC④特殊病型（a）腸管（型）ベーチェット病：腹痛，潜血反応の有無を確認する（b）血管（型）ベーチェット病：大動脈，小動脈，大小静脈障害の別を確認する（c）神経（型）ベーチェット病：頭痛，麻痺，脳脊髄症型，精神症状などの有無を確認する（厚生労働省，2010年改訂）図1二ボーを形成する前房蓄膿a：前房蓄膿の細隙灯顕微鏡所見．虹彩後癒着も認められる．Cb：ニボーの拡大図．前房蓄膿はおもに好中球により構成される．図2網膜滲出性病変と閉塞性網膜血管炎閉塞性網膜血管炎は一見，網膜静脈分枝閉塞症にも見える場合がある．図3蛍光眼底造影検査所見網膜血管からのシダ状蛍光漏出が黄斑部（Ca）および周辺網膜（Cb）に認められる．周辺網膜には静脈血管炎を認める．図4.胞様黄斑浮腫所見a：蛍光眼底造影所見．視神経乳頭の過蛍光と黄斑浮腫に特徴的な黄斑部の過蛍光所見．Cb：網膜光干渉断層計による.胞様黄斑浮腫所見．図5強い硝子体混濁の出現眼発作時や十分な消炎ができない場合には硝子体混濁がみられる．図6黄斑部発作黄斑部に滲出性病変を生じた場合には視力予後が不良であるので，とくに気をつける必要がある．図7硝子体出血所見図8終末期の網脈絡膜変性病巣カンドラインとして推奨すると報告されている22）．2018年にCEULAR（EuropeanCLeagueCAgainstCRheu-matism）が報告したCBehcet病管理におけるCrecommen-dationによれば，後眼部に症状がある場合はCADAを含めた免疫抑制薬の適応となり，さらに急性期の視機能に影響を及ぼすぶどう膜炎には，高用量ステロイド，IFX，IFN-a，IVTAで治療すべきであると報告されている23）．このように，多くの臨床試験の結果が報告されてきている中，Kaburagiが提唱しているようにCBehcet病治療は，局所投与・全身投与の必要性を見きわめ適切な時期に適切な量で，適切な組み合わせの薬物を使用しながら戦略的に治療を行う必要がある24）．選択肢には，生物学的製剤が入ってくることが多くなるが，この薬物が万能ではないことを認識しつつ，生物学的製剤導入後も発作が再発する症例に対しては，生物学的製剤の切り替えを検討するとともにCCYAやステロイドの内服の併用も選択肢として考えるというような柔軟な対応が必要である．さらに結核やウイルス性肝炎などの感染症を増悪させる可能性が高いので，入念なスクリーニング検査と導入後もこまやかな身体観察が必要であることを認識する必要がある．おわりにBehcet病らしき病気は紀元前C5世紀には，古代ギリシャの医聖ヒポクラテスが報告し，Behcet病自体は，1937年にトルコのCBehcet教授が報告した歴史的にはとても古い病気である．免疫学の進歩により病態解明が進み，生物学的製剤などの新薬の登場により治療戦略が大きく変化するなど，古くて新しい疾患であり，今後は眼病変だけでなく，腸管型・皮膚型・皮膚粘膜病変など多くの関連診療科が協力してそれぞれの診断・治療ガイドラインが作成されていく予定である．近い将来，患者のサブグループ化と個別化医療に向けて多くのエビデンスが創出され，Behcet病がより適切に診断・治療・消炎管理できる疾患になっていくことが予想される．文献1）OhguroN,SonodaKH,TakeuchiMetal：The2009pro-spectiveCmulti-centerCepidemiologicCsurveyCofCuveitisCinCJapan.JpnJOphthalmolC56：432-435,C20122）OhnoCS,COhguchiCM,CHiroseCSCetal：CloseCassociationCofCHLA-Bw51withBehcet’sdisease.ArchOphthalmol100：C1455-1458,C19823）MeguroA,InokoH,OtaMetal：GeneticsofBehcetdis-easeCinsideCandCoutsideCtheCMHC.CAnnCRheumCDisC69：C747-754,C20104）PinetonCdeCChambrunCM,CWechslerCB,CGeriCGCetal：NewCinsightsintothepathogenesisofBehcet’sdisease.Autoim-munRevC11：687-698,C20125）MizukiN,MeguroA,OtaMetal：Genome-wideassocia-tionstudiesidentifyIL23R-IL12RB2andIL10asBehcet’sdiseasesusceptibilityloci.NatGenet42：703-706,C20106）RemmersCEF,CCosanCF,CKirinoCYCetal：Genome-wideCassociationCstudyCidenti.esCvariantsCinCtheCMHCCclassCI,CIL10,CandCIL23R-IL12RB2CregionsCassociatedCwithCBehcet’sCdisease.NatGenet42：698-702,C20107）大野重明，蕪城俊克，北市伸儀ほか；ベーチェット病眼病変診療ガイドライン作成委員会：ベーチェット病（Behcet病）眼病変診療ガイドライン．日眼会誌C116：394-426,C20128）OhnoS：E.cacy,safety,andpharmacokineticsofmultipleadministrationCofCin.iximabCinCBehcet’sCdiseaseCwithCrefractoryuveoretinitis.JRheumatol31：1362-1368,C20049）YamadaCY,CSugitaCS,CTanakaCHCetal：ComparisonCofCin.iximabCversusCciclosporinCduringCtheCinitialC6-monthCtreatmentperiodinBehcetdisease.BrJOphthalmolC94：C284-288,C201010）OkadaCAA,CGotoCH,COhnoCSCetal：MulticenterCstudyCofCin.iximabCforCrefractoryCuveoretinitisCinCBehcetCdisease.CArchCOphthalmol130：592-598,C201211）MarkomichelakisN,DelichaE,MasselosSetal：Asinglein.iximabCinfusionCvsCcorticosteroidsCforCacuteCpanuveitisCattacksinBehcet’sdisease：acomparative4-weekstudy.Rheumatology50：593-597,C201112）NiccoliL,NanniniC,BenucciMetal：Long-terme.cacyofin.iximabinrefractoryposterioruveitisofBehcet’sdis-ease：aC24-monthCfollow-upCstudy.CRheumatologyC46：C1161-1164,C200713）AccorintiCM,CPirragliaCMP,CParoliCMPCetal：In.iximabCtreatmentCforCocularCandCextraocularCmanifestationsCofCBehcet’sdisease.JpnJOphthalmol51：191-196,C200714）Ja.eCGJ,CDickCAD,CBrezinCAPCetal：AdalimumabCinCpatientsCwithCactiveCnoninfectiousCuveitis.CNEnglJMedC375：932-943,C201615）NguyenCQD,CMerrillCPT,CJa.eCGJCetal：AdalimumabCforCpreventionCofCuveiticC.areCinCpatientsCwithCinactiveCnon-infectiousCuveitisCcontrolledCbycorticosteroids（VISUALII）：aCmulticentre,Cdouble-masked,Crandomised,Cplacebo-controlledphase3trial.Lancet388：1183-1192,C201616）BawazeerCA,CRa.aCLH,CNizamuddinCSHCetal：ClinicalCexperienceCwithCadalimumabCinCtheCtreatmentCofCocularCBehcetCdisease.COculCImmunolCIn.ammC18：226-232,28あたらしい眼科Vol.36，No.1，2019（28）’C’C’–
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ベーチェット病
2019年1月31日 木曜日アクアポリン4抗体関連視神経疾患
2019年1月31日 木曜日アクアポリン4抗体関連視神経疾患OpticNerveDiseaseRelatedtoAquaporin4Antibody木村亜紀子＊はじめに視神経炎は予後良好な疾患として考えられてきたが1,2），神経眼科を専門とする医師は，古くから特発性視神経炎の中に一部，きわめて重篤な視力障害を残すもの，両眼性に急速に進行するものなど，予後不良な視神経炎が存在することを認識していた．それらは，今となっては抗アクアポリン（aquaporin：AQP）4抗体陽性視神経炎であったと考えられる．中尾ら3）はきわめて予後不良であった症例の血清を再検査し，抗CAQP4抗体陽性を確認している．現在では，抗CAQP4抗体陽性視神経炎は時期を逸することなく，早期に適切な治療を開始することで視力が守れる症例が多いことも確認されている4～6）．ただし，治療時期を逸した症例に関しては，片眼の高度な視力障害にとどまらず，両眼性が多いことも忘れてはならない3,7）．そのため，2014年には日本神経眼科学会が主導となり『抗CAQP4抗体陽性視神経炎診療ガイドライン』が日本眼科学会誌に掲載された（表1）8）．本稿では，抗CAQP4抗体陽性視神経炎とその関連疾患における診断と治療について解説する．CI視神経炎の歴史かつて，視神経炎と脊髄炎をほぼ同時期に発症する疾患を米国ではCDevic病（視神経脊髄炎，neuromyelitisoptica：NMO）9），視神経炎と脊髄炎を時間差をもって発症する疾患を，わが国では視神経脊髄炎型多発性硬化症（optic-spinalCformCofCmultiplesclerosis：OSMS）とよばれていた10,11）．すなわち，Devic病と多発性硬化症（multiplesclerosis：MS）は経過の異なる疾患であるが，わが国ではCMSに属するものと考えられていたわけである．しかし，2004年，米国メイヨークリニックと東北大学の共同研究により，NMOとCOSMSには共通の自己抗体（NMO-IgG）が存在することが報告され12），翌年にはそのターゲットがアストロサイトの足突起に高密度に発現する水チャンネル蛋白であるCAQP4であることが判明した13）．以降，OSMSという概念，分類は用いられなくなり，NMOとして統一された．ところが，NMOの中に，抗CAQP4抗体が陽性でありながら，視神経炎のみ，あるいは脊髄炎のみを呈する症例が多く存在することが確認され，NMOCspectrumCdisorder（NMOSD）の概念が提唱された14）．すなわち，視神経炎で抗CAQP4抗体が陽性であればCNMOSDと診断できるということになる．NMO，NMOSDの診断基準をそれぞれ表2，3に示した．CII視神経炎の考え方急性視神経炎の治療トライアルの結果は，多施設共同研究の大規模スタディとして，米国CONTT（OpticNeu-ritisCTreatmentTrial）では1993年に1），わが国JONTT（JapaneseCOpticCNeuritisCTreatmentTrial）ではC1999年に報告された2）．結果は両者でほぼ同様で，1年後の視力はステロイドパルス群と無治療群で有意差はなく，約C7割でC1.0以上，約C9割でC0.5以上であるとい＊AkikoKimura：兵庫医科大学眼科学講座〔別刷請求先〕木村亜紀子：〒663-8501兵庫県西宮市武庫川町C1-1兵庫医科大学眼科学講座C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（17）C17表1抗アクアポリン4抗体陽性視神経炎診療ガイドラインにお表2NMO診断基準ける診断基準表3NMOSD診断基準（文献C8より引用）図1Swinging.ashlighttest光源を左右眼，交互に素早くC2秒くらい照らし，対光反射をみる．右視神経炎では，光を当てると散瞳し，左眼に光源を移すと右眼は縮瞳する．右眼に光源を移すと散瞳する＝「左から右でCRAPD陽性」と表現する．図2眼窩MRISTIR法．冠状断左視神経が高信号に描出されている（）．左右で比較する．初発の場合は，造影検査を行わなくても左視神経炎と診断できる．図3眼窩MRI．冠状断，STIR法と造影T1強調画像の違いa：STIR法．右視神経は視神経周囲に高信号領域を認める．視神経実質は染まっていない（）．左視神経実質は淡く高信号を呈している（）．Cb：造影CT1強調画像．左視神経が強い増強効果を受けている（）．右視神経には増強効果はなく（），現在，炎症があるのは左視神経と判断する．IV抗AQP4抗体陽性視神経炎の治療（図5）視神経炎と診断がついたら，抗CAQP4抗体の結果を待たずステロイドパルス療法C1クール目を開始する．約1週間で結果が返ってくることから，抗CAQP4抗体が陰性でステロイドパルス治療が著効していれば，漸減し，終了する．抗CAQP4抗体が陽性で，ステロイドパルス療法に反応している場合はCCFFの値に注意し，30CHz以下であればパルス治療をC3回までは追加する．しかし，その後はCCFFの値に注意しながらプレドニンを漸減する．維持量をC15Cmgし，必要があれば免疫抑制薬を併用する．プレドニンの減量をはかる．抗CAQP4抗体が陽性で，ステロイドパルス療法に抵抗性の場合は，2回目のパルス療法は行わず血液浄化療法に移行する．血液浄化療法には，単純血漿交換，二重濾過膜血漿交換，免疫吸着療法のC3種類がある．大まかに，単純血漿交換は自身の血漿成分をすべて凍結血漿と入れ替え，二重濾過膜血漿交換は血漿成分の中の小分子物質量以外の中・大分子物質量を入れ替える．実際はアルブミンなどが相当量失われるため，凍結血漿での補充が必要である（単純血漿交換のC1/3～1/4）．免疫吸着療法は血漿成分の中の大分子物質量のみを吸着カラムで取り除き自身の血漿が戻ってくる（凍結血漿は用いない）．単純血漿交換は治療効果は高いが，患者の全身にかかる負担も大きい．どの血液浄化療法を選択するかは患者の視力の重症度（片眼性か両眼性か）なども考慮し，神経内科あるいは透析内科と相談，協力のうえ施行する．ステロイドはオフにすることなく維持量とし，早期から免疫抑制薬を開始することが推奨されている20）．抗CAQP4抗体陽性視神経炎では，MSで用いられるインターフェロンCbの投与は無効，もしくは増悪させることが知られている16）．中尾らは，血液浄化療法に代わり，免疫グロブリン大量静注療法（intravenousimmunoglobulin：IVIG）の有効性を報告し21），現在，難治性視神経症に対するCIVIG療法の治験が終了している．IVIG療法は血液浄化療法と異なり，点滴で施行可能で，全身合併症も重篤なものはきわめてまれなことから，眼科で施行可能であり，時期を逸することなく治療に踏み切れるため承認が待たれる治療法である．おわりにAQP4抗体がアストロサイトを標的とするのに対し，オリゴデンドロサイトを標的とするCMOG（myelinColi-godendrocyteCglycoprotein）抗体の役割が注目されている．抗CAQP4抗体が陰性であるにもかかわらず，激痛を伴い再発を繰り返す難治性視神経炎があることがわかってきた．その一つが抗CMOG抗体陽性視神経炎であり，ステロイド治療に良好な反応を示す一方，再発しやすく，再発を繰り返すことで長期的に重篤な視力障害を残す危険性があり，抗CAQP4抗体陽性視神経炎と同様に脳幹病変や脊髄病変を伴うことがあるC22,23）．ステロイド漸減に伴い再発を認める抗CAQP4抗体陰性視神経炎では，とくに抗CMOG抗体陽性視神経炎を疑う必要がある．文献1）BeckRW,ClearyPA：Opticneuritistreatmenttrial.One-yearCfollow-upCresults.CArchCOphthalmolC111：773-775,C19932）WakakuraCM,CMinei-HigaCR,COonoCSCetal：BaselineCfea-turesofidiopathicopticneuritisasdeterminedbyamulti-centertreatmenttrialinJapan.OpticNeuritisTreatmentTrialMulticenterCooperativeResearchGroup（ONMRG）．CJpnJOphthalmolC43：127-132,C19993）中尾雄三：視神経炎の新しい考え方“抗アクアポリンC4抗体陽性視神経炎”．臨眼63：1843-1848,C20094）松田隆作，毛塚剛司，松永芳径ほか：血漿交換療法により視力が改善した視神経脊髄炎の一例．眼臨紀C3：771-775,C20105）高郁嘉，後関利明，市邉義章ほか：二重膜濾過血漿交換が著効した抗アクアポリンC4抗体陽性視神経炎のC1例．神経眼科28：419-424,C20116）石川均：抗アクアポリンC4抗体陽性視神経炎．日眼会誌C118：63-71,C20147）遠藤高生，不二門尚，森本壮ほか：抗アクアポリンC4抗体陽性視神経炎の臨床調査．日眼会誌C118：751-758,C20148）三村治，不二門尚，植木智志ほか；抗アクアポリンC4抗体陽性視神経炎診療ガイドライン作成委員会：抗アクアポリンC4抗体陽性視神経炎診療ガイドライン．日眼会誌C118：446-460,C20149）藤原一男，宮澤イザベル，中島一郎ほか：Neuromyelitisoptica（Devic病）原典と今日的意義．神経内科C56：306-（21）あたらしい眼科Vol.36，No.1，2019C21-
IgG4関連眼疾患
2019年1月31日 木曜日IgG4関連眼疾患IgG4-RelatedOphthalmicDisease後藤浩＊はじめに血清中の免疫グロブロリン（immunogloblinG：IgG）にはCIgG1からCIgG4の四つのサブクラスが存在するが，そのうちの一つであるCIgG4は，全CIgG量のC4％程度を占めるに過ぎない．このCIgG4を産生する形質細胞ならびにリンパ球が全身のさまざまな臓器に浸潤し（図1），腫瘤の形成や組織の肥厚をきたす原因不明の疾患がIgG4関連疾患である．時に強い線維化をきたし，さまざまな臓器に機能障害をきたす可能性もある疾患である．全身病としてのCIgG4関連疾患の概念自体は比較的最近になって知られるようになったが，以前から消化器内科領域では自己免疫性膵炎として，眼科領域ではCMiku-licz病1）として臨床診断されてきた疾患が，実はCIgG4関連疾患であることが主にわが国からの報告によって明らかにされてきた2,3）．その後，膵臓や涙腺，唾液腺以外にも肝胆道系，肺，腎，前立腺，甲状腺など，さまざまな臓器に同様の腫瘤や腫大，肥厚性病変を示す症例の存在が明らかにされ，2012年にはこれらの病態を整理すべく，“IgG4関連疾患の包括診断基準”がわが国から報告された4）．IgG4関連疾患はC2015年に指定難病の一つに加えられており，眼症状を契機に診断に至ることも多い本疾患については眼科医も理解を深めておく必要がある．IIgG4関連眼疾患にみられる症状IgG4関連眼疾患の典型例では，両側涙腺の腫大によって左右ほぼ対称性に上眼瞼の腫脹がみられる（図2，3）．腫脹の程度はさまざまで，上眼瞼の皮下に硬結が触知されることもある．これらの症状に加え，両側唾液腺の対称性腫大を伴う症例は従来からCMikuliczによる報告1）以来，Mikulicz病と呼ばれてきたが，その後，症例の蓄積とともにCIgG4関連疾患における眼症状は涙腺の腫大のみならず，眼組織の至る所に腫瘤，腫大，肥厚性病変を生じることが明らかとなり5），これらを総称してIgG4関連眼疾患と称するようになっていった6,7）．眼瞼の腫脹が緩徐に進行した場合，本人はその変化に対する自覚が乏しく，他人から「目つきが変わった」「顔貌が変わった」などと指摘され，初めて病識を持つこともある．涙腺や眼窩内の腫瘤の形成は眼球突出を生じることがあり，相対的に睫毛内反の状態になって角膜上皮障害を引き起こす可能性がある．外眼筋の肥厚は眼球運動障害による複視を，視神経周囲の腫瘤性病変は視力低下や視野障害の原因となる．涙腺の病変はドライアイの原因となり得るが，Sjogren症候群のように正常涙腺組織を著しく破壊することはまれなため，重篤になることは少ない．また，まれではあるが結膜や涙.・鼻涙管などの腫瘤性病変8）や，強膜に肥厚性病変を形成することもある9）．＊HiroshiGoto：東京医科大学臨床医学系眼科学分野〔別刷請求先〕後藤浩：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学臨床医学系眼科学分野C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（11）C11図1IgG4関連眼疾患の病理組織像腫大下涙腺の生検組織．Ca：リンパ球と形質細胞の浸潤（ヘマトキシリン-エオジン染色）．Cb：同一組織内の線維化の強い部分（ヘマトキシリン-エオジン染色）．Cc：IgG陽性細胞（免疫組織化学染色）．Cd：IgG4陽性細胞（免疫組織化学染色）．図2両側上眼瞼の腫脹左右対称性に腫脹することが多い．図3両側上眼瞼の腫脹上方から観察すると腫脹の有無や程度の評価が容易となる．表1IgG4関連眼疾患の診断基準鑑別疾患：Sjogren症候群，リンパ腫，サルコイドーシス，多発血管炎性肉芽腫症，甲状腺眼症，特発性眼窩炎症，細菌・真菌感染による涙腺炎や眼窩蜂巣炎．注意：MALTリンパ腫はCIgG4陽性細胞を多く含むことがあり，慎重な鑑別が必要．図4両側涙腺の腫大図5外眼筋の肥厚左右対称性の涙腺の著しい腫大（MRIT1強調画像）．両側の外直筋が肥厚している（MRIT1強調画像）．図6三叉神経の腫大両側の眼窩上神経と涙腺の腫大（MRIT1強調画像）．図7眼窩内の限局性腫瘤筋円錐内の境界明瞭な孤立性の腫瘤（MRIT2強調画像）．図8眼窩内の腫瘤眼窩内を埋め尽くすびまん性の腫瘤（X線CT）．図9眼瞼皮下の腫瘤両側眼瞼皮下に腫瘤がみられるが，涙腺および眼窩内に病変はない（MRIT2強調画像）．14あたらしい眼科Vol.36，No.1，2019（14）’C-
糖尿病網膜症と全身疾患
2019年1月31日 木曜日糖尿病網膜症と全身疾患LinksbetweenDiabeticRetinopathyandSystemicFactors佐伯忠賜朗＊北野滋彦＊はじめに糖尿病網膜症は異常高血糖を起点として血管透過性亢進，細小血管障害による虚血，反応性増殖性変化などを経時的にきたして生じる．おもに大血管障害の背景として知られている高血圧症や脂質異常症なども，高血糖を伴わなくても血管障害をきたしうる疾患であり，糖尿病網膜症のリスクファクターとする報告がある．そのほかに貧血や妊娠で糖尿病網膜症が修飾されることや，腎機能低下やそれに伴う全身の溢水傾向が糖尿病黄斑浮腫の増悪・遷延傾向に影響することが知られている．厚生労働省による国民健康・栄養調査によれば日本国内では推計糖尿病患者数がC740万人（2002年），950万人（2012年），1,000万人（2016年）と増加傾向にあるが，全糖尿病患者に対する糖尿病網膜症有病率は久山町研究によれば対糖尿病患者/対全体：16.9％/2.6％（1998年），15.0％/2.4％（2007年），10.3％/1.5％（2012年）と減少しており1,2），国外でもCWisconsinCEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy（WESDR）などを含めた35研究（1980～2008），22,896例に対するメタ解析において，2000年以前の研究結果とC2001年以降の研究結果を比較すると，後者で有意に糖尿病網膜症の有病率が低かったとする報告3）などがある．これらからは日本や米国では糖尿病患者における糖尿病網膜症有病率が減少傾向にあることがうかがえ，糖尿病治療や合併症治療の進歩を反映している可能性がある．本稿では糖尿病網膜症に影響しうる全身因子および治療法について，過去の報告を踏まえて記載する．CI血糖1.過去の研究成果糖尿病網膜症に強く影響する全身因子として，当然ながら血糖値があげられる．WESDRによる報告4）では，1980～1982年の時点でのCHbA1c値の高低によって，その後C1984～1986年およびC1990～1992年のCfollowup時における糖尿病網膜症の増悪率や増殖糖尿病網膜症発症率が有意に異なることを報告している．具体的には試験開始時点のCHbA1c値が全体の高いほうからC25％に属した群と，低いほうからC25％に属した群とで比較し，30歳以下で糖尿病を発見された若年群においてはCEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）によるC13等級の網膜症病期分類5）で評価した場合に網膜症増悪の相対危険度がC2.9，そのC95％信頼区間がC2.3～3.5，30歳を超えて糖尿病を発見された非若年群でインスリン療法を行っている群においては相対危険度がC2.1，95％信頼区間がC1.6～2.8，同じくインスリン療法を行っていない群においては相対危険度がC4.3，95％信頼区間が3.0～6.2，増殖糖尿病網膜症に至る相対危険度が若年群においてC7.1，95％信頼区間がC4.6～11.1，非若年群における相対危険度がC13.1，95％信頼区間がC4.8～39.5で，いずれもCHbA1c値が高いほうが有意に（p＜0.005）リスクが高かったと報告され，1型C2型ともに，そして若年発症（発見）か否かにかかわらず糖尿病網膜症に対す＊TadashiroSaeki&＊ShigehikoKitano：東京女子医科大学糖尿病センター眼科〔別刷請求先〕佐伯忠賜朗：〒162-0054東京都新宿区河田町C8-1東京女子医科大学糖尿病センター眼科C0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（3）C3図1血糖コントロールと糖尿病網膜症発症および増悪の経時変化1型C2型を問わず，血糖コントロールの良好な群が有意に累積網膜症発症・増悪率が少なかった．Ca,b：1型に対するCDCCTの報告（文献C6より改変引用）．Cc,d：2型糖尿病に対するCJDCSの報告（文献C9より改変引用）．膜症の発症や増悪をきたしにくいことが，高いレベルのエビデンスで示されていると考えることができる（図1）．2013年に熊本宣言によって改訂された血糖コントロールの新基準では，HbA1c（NGSP以下同）値のC6.0％未満を「副作用なく達成可能な場合の理想的な治療目標」とし，7.0％未満を「糖尿病合併症抑制のために推奨される治療目標」，さらにC8.0％未満を「すべての患者が達成すべき治療目標」と設定しており10），糖尿病網膜症の観点からも大まかな血糖治療目標として有用と思われる．C2.糖尿病治療薬の影響前述のように血糖コントロールが良好なほうが糖尿病網膜症の発症や増悪をきたしにくいことは明らかであるが，糖尿病治療薬の中には本来の作用である血糖下降作用とは別の作用として，糖尿病網膜症の進行抑制効果が示唆されているものがある．最近では血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制をおもな作用とする経口血糖降下薬であるCdipeptidylCpeptidase-4（DPP-4）阻害薬に関して，メトホルミンないしスルホニル尿素薬投与群に比してCDPP-4阻害薬投与群では，ETDRS網膜症病期分類を用いた進行有無判定において有意に網膜症の進行が少なかったとする報告11）がある．また，ビグアナイド薬であるメトホルミンに関してはCUKPDS,3412）において，2型糖尿病患者に対して他の治療法に比べて糖尿病関連死亡率をC42％（95％信頼区間C9～63，p＝0.017），全死因死亡率をC36％（95％信頼区間C9～55，Cp＝0.011）減らすなど，血糖下降効果そのものによる以上の合併症リスク軽減効果が示されているが，マウスレベルではCinvitro,invivoともに網膜血管に対して抗血管新生および抗炎症作用をもち，糖尿病網膜症に対しても血糖降下を介さない機序による抑制効果が報告13）されている．まだ不明な点も多いが，これらのような知見がもととなって，将来的に内服薬としての糖尿病網膜症治療薬が創薬される可能性も否定できない．II高血圧症1.過去の研究成果UKPDS,C6914）によれば，高血圧症を有するC2型糖尿病患者において，平均血圧C144/82CmmHgの厳格治療群758例のほうが平均血圧C154/87CmmHgの非厳格治療群390例よりも，4.5年およびC7.5年間の観察期間でETDRS糖尿病網膜症病期分類におけるC2段階以上の増悪をきたした率が有意に低かったと報告されている（相対危険度C0.75，p＝0.02およびC0.66，p＜0.001）（表1）．一方，ActiontoControlCardiovascularRiskinDia-betes（ACCORD）studyのサブ解析であるCACCORDCEyeCstudy15）（集中治療群で収縮期血圧の中央値がC117mmHg，標準治療群で同C133CmmHg）においては，4年間の追跡で糖尿病網膜症の増悪（ETDRS糖尿病網膜症病期分類5）におけるC3段階以上の増悪，ないし網膜光凝固または硝子体手術を要する増殖性糖尿病網膜症の発症）率に有意差を認めなかったと報告されている（調整オッズ比C1.23，95％信頼区間，0.84～1.79，p＝0.29）．CACCORDCEyeCstudy15）で有意差を検出できなかった要因として，一つには，UKPDS,6914）よりも低い血圧のC2群を対照としていることが考えられ，もう一つには網膜症増悪の判定により高い閾値（ETDRS糖尿病網膜症病期分類5）2段階以上に対してC3段階以上）を用いていることが考えられる．後者の要因に関しては実際，CUKPDS,C6914）においてもC3段階以上で増悪有無を判定した場合の血圧厳格治療群と非厳格治療群の網膜症増悪相対危険度は観察期間C4.5年でC0.75，p＝0.06，同じく7.5年でC0.61，p＜0.001と報告され，群間有意差が検出されにくい傾向がうかがわれる．C2.高血圧治療薬の影響アンジオテンシン受容体拮抗薬のカンデサルタンを用いてC1型糖尿病の糖尿病網膜症発症予防効果（DIRECT-Prevent1）および増悪抑制効果（DIRECT-Protect1）を16），また同じく軽症ないし中等度の網膜症を有するC2型糖尿病に対する網膜症増悪抑制効果（DIRECT-Pro-tect2）17）をプラセボと比較検討した報告がある．Pre-ventC116）では網膜症なしからの発症変化も含めて（5）あたらしい眼科Vol.36，No.1，2019C5表1高血圧治療と糖尿病網膜症判定所見無作為割付7．5年後の対象症例数判定所見を認めた症例数相対危険度99％信頼区間p値血圧厳格治療群非厳格治療群血圧厳格治療群（率）非厳格治療群（率）5カ所以上の毛細血管瘤348例172例102例（C29.3％）77例（C44.8％）C0.660.48～C0.90＜C0.001硬性白斑340例169例48例（C14.1％）45例（C26.6％）C0.530.33～C0.85＜C0.0011カ所以上の軟性白斑340例169例59例（C17.4％）55例（C32.5％）C0.530.35～C0.81＜C0.001ETDRS基準で2段階以上悪化300例152例102例（C34.0％）78例（C51.3％）C0.660.50～C0.89C0.001UKPDSによれば，厳格な血圧治療を併施した群が，非厳格な群よりも糖尿病網膜症増悪リスクが相対的に低かった．（文献C14，図C1～4より抜粋引用）＝＝＝＝表2脂質異常治療（フェノフィブラート薬）と糖尿病網膜症全症例黄斑症あり増殖網膜症網膜症歴なし網膜症歴あり偽薬群の網膜光凝固施行症例数（率）238例（C4.9％）167例（C3.4％）108例（C2.2％）125例（C2.6％）113例（C2.3％）実薬群の網膜光凝固施行症例数（率）164例（C3.4％）115例（C2.3％）75例（1C.5％）77例（1C.6％）87例（1C.8％）ハザード比C0.69C0.69C0.7C0.61C0.77フェノフィブラート薬による相対リスク減少率％（95％信頼区間）31（16～44）31（13～46）30（7～48）39（18～54）23（C.1～42）フェノフィブラート薬による絶対リスク減少率％（95％信頼区間）1.5（C0.7～C2.3）1.1（C0.4～C1.7）0.7（C0.1～C1.2）1.0（n/a）0.53（n/a）p値C0.0002C0.002C0.015C0.0008C0.06脂質異常治療にフェノフィブラートを用いることで，網膜光凝固治療を要するリスクが軽減された．（文献C21，図C2,3より改変引用）＝＝＝＝表3妊娠と糖尿病網膜症非妊娠症例妊娠症例オッズ比95％信頼区間p値全体網膜症増悪症例（率）全体網膜症増悪症例（率）短期の影響（妊娠前C6～C12カ月との比較）強化インスリン療法群2,950例5,605例693例（23％）124例1,742例（31％）73例39例（31％）C1.6237例（51％）C2.541.01～C2.591.59～C4.03＜C0.05＜C0.001従来インスリン療法群長期の影響（6C.5年後Cstudy終了時）強化インスリン療法群249例246例28例（1C.2％）94例74例（3C0.1％）84例9例（9C.6％）C0.8422例（C26.2％）C0.820.38～C1.840.47～C1.44＞C0.05＞C0.05従来インスリン療法群妊娠によって血糖コントロールが悪化しなくとも短期の網膜症増悪を認めたが，長期予後は妊娠有無で差がなかった．（文献C27，表C3,7より改変引用）＝＝＝lenceofretinopathyinaJapanesepopulation：theHisaya-maStudy.DiabetologiaC47：1411-1415,C20042）MukaiCN,CYasudaCM,CNinomiyaCTCetal：ThresholdsCofCvariousCglycemicCmeasuresCforCdiagnosingCdiabetesCbasedConprevalenceofretinopathyincommunity-dwellingJapa-nesesubjects：theCHisayamaCStudy.CCardiovascCDiabetolC13：45,C20143）YauJW,RogersSL,KawasakiRetal：GlobalprevalenceandCmajorCriskCfactorsCofCdiabeticCretinopathy.CDiabetesCCareC35：556-564,C20124）KleinCR,CKleinCBE,CMossCSECetal：RelationshipCofChyper-glycemiaCtoCtheClong-termCincidenceCandCprogressionCofCdiabeticCretinopathy.CArchCInternCMedC154：2169-2178,C19945）FundusCphotographicCriskCfactorsCforCprogressionCofCdia-beticretinopathy.ETDRSreportnumber12.EarlyTreat-mentCDiabeticCRetinopathyCStudyCResearchCGroup.COph-thalmologyC98：823-833,C19916）Thee.ectofintensivediabetestreatmentontheprogres-sionCofCdiabeticCretinopathyCinCinsulin-dependentCdiabetesCmellitus.CTheCDiabetesCControlCandCComplicationsCTrial.CArchOphthalmolC113：36-51,C19957）KohnerCEM,CAldingtonCSJ,CStrattonCIMCetal；UnitedCKingdomCProspectiveCDiabetesCStudy,30：diabeticCreti-nopathyCatCdiagnosisCofCnon-insulin-dependentCdiabetesCmellitusCandCassociatedCriskCfactors.CArchCOphthalmolC116：297-303,C19988）StrattonCIM,CKohnerCEM,CAldingtonCSJCetal；UKPDS50：riskfactorsforincidenceandprogressionofretinopa-thyinTypeIIdiabetesover6yearsfromdiagnosis.Dia-betologiaC44：156-163,C20019）KawasakiR,TanakaS,YamamotoTetal：IncidenceandprogressionCofCdiabeticCretinopathyCinCJapaneseCadultswithtype2diabetes：8yearfollow-upstudyoftheJapanDiabetesComplicationsCStudy（JDCS）C.CDiabetologiaC54：C2288-2294,C201110）日本糖尿病学会：糖尿病治療ガイド2018-2019．p.29，文光堂，201811）ChungCYR,CParkCSW,CKimCJWCetal：ProtectiveCe.ectsCofCdipeptidylpeptidase-4inhibitorsonprogressionofdiabet-icCretinopathyCinCpatientsCwithCtypeC2Cdiabetes.CRetinaC36：2357-2363,C201612）E.ectCofCintensiveCblood-glucoseCcontrolCwithCmetforminConcomplicationsinoverweightpatientswithtype2diabe-tes（UKPDSC34）C.CUKCProspectiveCDiabetesStudy（UKPDS）CGroup.LancetC352：854-865,C199813）HanCJ,CLiCY,CLiuCXCetal：MetforminCsuppressesCretinalCangiogenesisCandCin.ammationCinCvitroCandCinCvivo.PLoSCOneC13：e0193031,C201814）MatthewsCDR,CStrattonCIM,CAldingtonCSJCetal：RisksCofCprogressionofretinopathyandvisionlossrelatedtotightbloodCpressureCcontrolCinCtypeC2Cdiabetesmellitus：（9）UKPDS69.ArchOphthalmolC122：1631-1640,C200415）ChewCEY,CAmbrosiusCWT,CDavisCMDCetal：E.ectsCofCmedicalCtherapiesConCretinopathyCprogressionCinCtypeC2Cdiabetes.NEnglJMedC363：233-244,C201016）ChaturvediN,PortaM,KleinRetal：E.ectofcandesar-tanConCprevention（DIRECT-Prevent1）andCprogression（DIRECT-Protect1）ofCretinopathyCinCtypeC1diabetes：Crandomised,Cplacebo-controlledCtrials.CLancetC372：1394-1402,C200817）SjolieCAK,CKleinCR,CPortaCMCetal：E.ectCofCcandesartanConCprogressionCandCregressionCofCretinopathyCinCtypeC2diabetes（DIRECT-Protect2）：arandomisedplacebo-con-trolledtrial.LancetC372：1385-1393,C200818）DavisMD,FisherMR,GangnonREetal：Riskfactorsforhigh-riskCproliferativeCdiabeticCretinopathyCandCsevereCvisualloss：EarlyCTreatmentCDiabeticCRetinopathyCStudyCReport#18.InvestOphthalmolVisSciC39：233-252,C199819）ChewCEY,CKleinCML,CFerrisCFLC3rdCetal：AssociationCofCelevatedCserumClipidClevelsCwithCretinalChardCexudateCinCdiabeticCretinopathy.CEarlyCTreatmentCDiabeticCRetinopa-thyStudy（ETDRS）ReportC22.CArchCOphthalmolC114：C1079-1084,C199620）KeechCA,CSimesCRJ,CBarterCPCetal：E.ectsCofClong-termCfeno.bratetherapyoncardiovasculareventsin9795peo-pleCwithCtypeC2Cdiabetesmellitus（theCFIELDstudy）：Crandomisedcontrolledtrial.LancetC366：1849-1861,C200521）KeechCAC,CMitchellCP,CSummanenCPACetal：E.ectCofCfeno.brateConCtheCneedCforClaserCtreatmentCforCdiabeticretinopathy（FIELDstudy）：arandomisedcontrolledtrial.LancetC370：1687-1697,C200722）NielsenCSF,CNordestgaardBG：StatinCuseCbeforeCdiabetesCdiagnosisandriskofmicrovasculardisease：anationwidenestedCmatchedCstudy.CLancetCDiabetesCEndocrinolC2：C894-900,C201423）KatsuraCY,COkanoCT,CMatsunoCKCetal：ErythropoietinCisChighlyelevatedinvitreous.uidofpatientswithprolifera-tiveCdiabeticCretinopathy.CDiabetesCCareC28：2252-2254,C200524）WatanabeD,SuzumaK,MatsuiSetal：Erythropoietinasaretinalangiogenicfactorinproliferativediabeticretinop-athy.NEnglJCMedC353：782-792,C200525）ZhangCJ,CWuCY,CJinCYCetal：IntravitrealCinjectionCofCerythropoietinprotectsbothretinalvascularandneuronalcellsinearlydiabetes.InvestOphthalmolVisSciC49：732-742,C200826）KleinCBE,CMossCSE,CKleinR：E.ectCofCpregnancyConCpro-gressionofdiabeticretinopathy.DiabetesCareC13：34-40,C199027）E.ectofpregnancyonmicrovascularcomplicationsinthediabetesCcontrolCandCcomplicationsCtrial.CTheCDiabetesCControlandComplicationsTrialResearchGroup.DiabetesCareC23：1084-1091,C2000あたらしい眼科Vol.36，No.1，2019C9
序説：全身疾患と眼：新しい疾患概念による眼科診療の新展開
2019年1月31日 木曜日全身疾患と眼：新しい疾患概念による眼科診療の新展開EyeDiseaseRelatedtoSystemicDisorder：NewTreatmentConsensusArisingfromRecentDiseaseCriteria園田康平＊山下英俊＊＊全身疾患と関連のある眼科疾患の診療では，全身状態を把握し，全身因子を含めて対処することがきわめて重要である．近年の医学の進歩により疾患概念や治療戦略が大きく変化している疾患をまとめたうえで，診療ガイドラインも踏まえながら眼科医として知っておくべき事を整理しておく必要があると考え，今回の特集を企画した．本特集では，とくに日常診療において遭遇する可能性の高い疾患への対処について最新の知識を提供することを念頭に組み立てを行った．糖尿病網膜症は，失明に直結する増殖網膜症のマネージメントがよくなり格段に視力予後が改善した．OCTの普及により早期に黄斑浮腫が診断され，抗VEGF治療により多くのケースで良好な視機能が温存できるようになった．一方，抗VEGF治療に抵抗する症例が存在することも明らかになり，その同定と個別化医療が次のテーマとなっている．最新の網膜症と全身因子関連の知見を，東京女子医科大学糖尿病センターの佐伯忠賜朗先生，北野滋彦先生に解説いただいた．IgG4関連疾患は，IgG4陽性形質細胞の浸潤によりさまざまな臓器に不調を起こす疾患である．わが国から包括的診断基準が報告され，近年眼病変に対する診断基準も整備された．この分野の第一人者である東京医科大学の後藤浩先生に鑑別診断や治療方針を含めて解説いただいた．アクアポリン4抗体関連視神経疾患は臨床像が明らかになり，抗体検査が一般化されたことで広く認識されるようになった．特発性視神経炎の10％に本抗体が陽性で，高率に視神経脊髄炎に進展することから，その病態治療をきちんと理解しておくことが求められる．兵庫医科大学の木村亜紀子先生にまとめていただいた．ベーチェット病は未だ原因不明の難病であるが，好中球が異常に活性化される「自己炎症疾患」であることは間違いない．近年自己炎症疾患に対して概念が整理され，リンパ球が優位である「自己免疫疾患」と区別して考えられるようになってきた．抗TNF治療が劇的な予後改善をもたらしており，その早期診断と治療導入時期について適切な知識が求められる．大阪大学の橋田徳康先生にわかりやすく解説していただいた．炎症性腸疾患，強直性脊椎炎，皮膚炎症疾患では，しばしば急性前部ぶどう膜炎を合併する．急性前部ぶどう膜炎は近年の統計ではぶどう膜炎原因疾患の上位にくることが多く，診断と治療の多様性を理解しておく必要がある．山形大学の金子優先生，神戸大学の楠原仙太郎先生，山口大学の内翔＊KoheiSonoda：九州大学大学院医学研究院眼科学分野＊＊HidetoshiYamashita：山形大学医学部眼科学講座0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（1）1平先生，柳井亮二先生に各疾患の特性とぶどう膜炎の特徴を踏まえた治療について，解説していただいた．悪性リンパ腫はさまざまな病型を呈するが，転移性のリンパ腫もあれば眼原発の場合もあり，全身科と密接に連携をとりながら治療を進める必要がある．なかでも仮面症候群の代表である眼内悪性リンパ腫は，近年早期発見・早期積極治療が行われるようになり著しく視力予後・生命予後が改善した．高齢者の原因不明ぶどう膜炎に対する対応も併せて，九州医療センターの武田篤信先生に解説していただいた．今回の特集によって，全身因子が密に眼疾患の診断と治療に関連する疾患の診療における眼科の役割を明らかにし，めまぐるしく変化する（内科，皮膚科，整形外科など）関連診療科との診療連携について，必要な知識をわかりやすくまとめることができたと思う．連携診療科からの紹介状・返書のやりとりにも，本企画を役立てていただければ幸いである．眼は生体現象を直接観察できる唯一の臓器であり，眼科的所見が全身病診断のきっかけになることも多い．「眼は全身の窓」であり，眼科診療は患者の全身治療にも繋がっていることを，眼科医自身肝に銘じて診療に当たる必要がある．2あたらしい眼科Vol.36，No.1，2019（2）
14歳男児に発症した網膜動脈分枝閉塞症の1例
2018年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科35（12）：1700.1703，2018c14歳男児に発症した網膜動脈分枝閉塞症の1例福井志保＊1木許賢一＊2山田喜三郎＊3久保田敏昭＊2＊1別府医療センター眼科＊2大分大学医学部眼科学教室＊3大分県立病院眼科CACaseofBranchRetinalArteryOcclusionina14-Year-OldMaleShihoFukui1）,KenichiKimoto2）,KisaburoYamada3）andToshiakiKubota2）1）DepartmentofOphthalmology,BeppuMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,OitaPrefecturalHospitalC14歳男児に発症した網膜動脈分枝閉塞症を経験したので報告する．溶連菌感染後に右眼の視野異常を主訴に受診し，右眼の網膜動脈分枝閉塞症と両眼の網膜血管炎があった．全身的には無菌性髄膜炎の所見とわずかなCPR3-ANCAの上昇以外は異常はなかった．網膜血管炎に対してプレドニゾロンC30Cmgより内服漸減を行い，その間に黄色ブドウ球菌感染による硬膜外膿瘍をきたし，保存的に加療された．その際もCPR3-ANCAの軽度上昇があった．網膜血管炎の原因としてCANCA関連血管炎や溶連菌感染後の自己免疫学的機序による血管炎が考えられたが，明らかな原因疾患は不明であった．CWeCreportCaCcaseCofCbranchCretinalCarteryCocclusionCinCaC14-year-oldCmale,CwhoCvisitedCourCdepartmentCbecauseCofCvisualCdisturbanceCafterChemolyticCstreptococcalCinfection.CExaminationCdisclosedCbranchCretinalCarteryCocclusioninhisrighteyeandretinalvasculitisbilaterally.AsepticmeningitisandslightlyincreasedPR3-ANCAintheserumwereobserved.Hewastreatedwithprednisolonefromadoseof30Cmgdailyforretinalvasculitis.Dur-ingCtheCterm,CepiduralCabscessCcausedCbyCStaphylococcusCaureusCoccurred.CAtCtheCtime,CPR3-ANCACwasCagainCslightlyCincreasedCinCtheCserum.CANCA-associatedCvasculitisCorCautoimmune-relatedCvasculitisCwereCspeculatedCasCcausesoftheretinalvasculitisandbranchretinalarteryocclusion,butthespeci.ccauseswereunknown.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（12）：1700.1703,C2018〕Keywords：網膜動脈分枝閉塞症，網膜血管炎，溶連菌感染，ANCA関連血管炎．branchretinalarteryocclusion,retinalvasculitis,hemolyticstreptococcusinfection,ANCA-associatedvasculitis.Cはじめに網膜動脈閉塞症は一般的に加齢に伴う動脈硬化や不整脈が原因となり，血栓や塞栓を原因として発症することが多く，高齢者に多い疾患である．若年者の網膜動脈閉塞症はまれで，心疾患，抗リン脂質抗体症候群や全身性エリテマトーデス（systemicClupusCerythematosus：SLE）などの膠原病，血液凝固異常などの基礎疾患を有する報告1.8）が多いが，原因不明のものもある11,12）．今回，全身精査で明らかな原因疾患が不明の網膜動脈分枝閉塞症と両眼の網膜血管炎を併発した若年の症例を経験したので報告する．抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophilCcytoplasmicCantibody：ANCA）の軽度上昇からCANCA関連血管炎の可能性や溶連菌感染後の自己免疫機序による血管炎の可能性が考えられた．I症例患者：14歳，男児．主訴：右眼視野異常．既往歴：左鼠径ヘルニア，僧帽弁閉鎖不全症（軽度），気管支喘息，アトピー性皮膚炎，犬・猫アレルギー．家族歴：父─乾癬，花粉症，母─アトピー性皮膚炎，弟─副鼻腔炎．生活歴：ハムスター飼育．現病歴：2010年C8月にC38℃台の発熱と頭痛が出現し，第3病日に小児科を受診した．咽頭拭い液溶連菌迅速検査が陽性で抗菌薬を処方された．第C8病日，発熱が持続するため別のかかりつけの小児科を受診し抗菌薬を変更され，第C10病〔別刷請求先〕福井志保：〒874-0011大分県別府市内竈C1473別府医療センター眼科Reprintrequests：ShihoFukui,M.D.,DepartmentofOphthalmology,BeppuMedicalCenter,1473Uchikamado,Beppu874-0011,CJAPANC1700（124）0910-1810/18/\100/頁/JCOPY（124）C17000910-1810/18/\100/頁/JCOPY図1初診時右眼眼底写真視神経乳頭耳下側の白色病変と網膜の白濁があり，網膜動脈分枝閉塞症と診断した．図3初診時右眼眼底写真（赤道部）血管周囲に白色病変があった．日には解熱した．第C12病日の起床時に右眼の見えにくさを自覚し，翌日に前医眼科を受診し右眼網膜動脈分枝閉塞症を指摘され同日紹介受診した．初診時所見：視力は右眼C1.0（矯正不能），左眼C0.8（矯正1.0），眼圧は両眼ともにC11CmmHg，両眼の結膜充血があった．前房内炎症はなく，前医にて散瞳しており，中間透光体に異常はなかった．右眼眼底は視神経乳頭耳下側の動静脈交叉部に白色病変とそれより末梢の網膜の白濁があり，網膜動脈分枝閉塞症と診断した（図1）．末梢静脈血管は怒張し，光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）では動脈閉塞部位は著明な網膜浮腫があり，隆起性の白色病変による動脈の圧迫が疑われた（図2a）．また乳頭耳側に出血を伴った白色病変があり，OCTでは網膜外層浮腫（図2b）を呈図2a右眼OCT画像（動脈閉塞部位）著明な網膜浮腫があり，白色病変による動脈の圧迫が疑われた．図4b左眼OCT画像（白色病変部位）網膜浮腫を呈していた．し，右眼赤道部にも血管周囲の白色病変（図3），左眼後極にも白色病変（図4a）とその部位の網膜浮腫（図4b）があり，両眼の網膜血管炎が疑われた．Goldmann動的視野検査では図2b右眼OCT画像（黄斑部）網膜外層浮腫を呈していた．図4a初診時左眼眼底写真後極に白色病変があった．（125）あたらしい眼科Vol.35，No.12，2018C1701図5初診時Goldmann動的視野検査右眼鼻上側の視野欠損があった．図6右眼眼底写真（入院後数日）白色病変の周囲に出血が出現していた．動脈閉塞部位に一致した右眼鼻上側の視野欠損があった（図5）．蛍光眼底造影はフルオレセインの皮内テストが強陽性で施行できなかった．発症から約C2日が経過していたため動脈閉塞症に対する加療は行わず，原因精査のため小児科に入院となった．全身検査所見：白血球数C9,100/μl，血小板数C352,000/μl，CCRP1.29Cmg/dl，IgG2,013Cmg/dl，IgE3,730CIU/ml，CHC5058.5CU/mlと軽度上昇していた．血液凝固検査は正常範囲内で，各種ウイルス抗体価や自己抗体の上昇はなく，PR3-ANCAはC3.5CU/mlと正常上限であった．ツベルクリン反応は陰性であったが，ACE，リゾチームは正常範囲内で肺門リンパ節腫脹はなく，サルコイドーシスは否定的であった．ASO，ASKは陰性，結核，梅毒，トキソプラズマ，トキソカラ，猫ひっかき病などの感染はなかった．髄液細胞数図7右眼眼底写真（発症3カ月後）閉塞部位の動脈は白鞘化，狭細化していた．93/3Cμl（すべて単核球）と軽度増加しており，無菌性髄膜炎と診断された．胸部CX線，頭部CMRI，胸腹部CCT検査で異常はなく，心臓超音波検査では軽度の僧帽弁閉鎖不全症があったが，疣贅はなかった．経過および治療：右眼の網膜動脈分枝閉塞症と両眼の網膜血管炎，無菌性髄膜炎の所見があったが，全身的な基礎疾患や異常所見はなかった．入院後，新たな白色病変の出現はみられず，白色病変周囲にいずれも静脈閉塞に伴う出血が出現した（図6）．何らかの自己免疫学的機序による網膜血管炎，それによる動脈閉塞症と考え，入院C12日目よりプレドニゾロンC30Cmg内服を開始した．動脈閉塞部位の白色病変と網膜浮腫は次第に軽快し，血管炎の悪化所見はなく退院となった．同年C10月，プレドニゾロンC2.5Cmg内服中に前胸部に水疱（126）が出現，40℃の発熱と心窩部痛，背部痛を伴い，CRP23.98Cmg/dlと高値で小児科に入院した．血液・喀痰培養で黄色ブドウ球菌を検出，Kaposi水痘様発疹症，硬膜外膿瘍と診断された．保存的に加療され，基礎疾患の検索を行うも異常はなかった．前回と同様にCIgEはC3,107IU/mlと高値で，PR3-ANCAはC3.9CU/mlと軽度陽性で，退院時にはC6.1CU/mlとさらに上昇していた．網膜動脈閉塞発症後C3カ月には，閉塞部位は動静脈交叉部位であったことが明瞭となり，同部位は動脈の白鞘化，狭細化を呈した（図7）．現在視野欠損は残存しているが，血管炎などの再発はない．CII考按網膜動脈閉塞症が若年者に発症することは珍しく，心疾患1,2）や抗リン脂質抗体症候群3,4），SLE5），血管炎症候群6）などの全身疾患が基盤にあるものが多い．クリオフィブリノーゲン血症7,8）や貧血の合併9），経口避妊薬内服後の発症10）の報告も散見される．しかし，本症例のように明らかな原因が不明であったとする報告もあり，高橋らは若年者C3例の網膜動脈閉塞症を報告11），中野らは本症例と同様の溶連菌感染症の経過中に発症したC11歳女児の網膜中心動脈閉塞症を報告している12）．本症例は軽度の僧帽弁閉鎖不全症があったが，心エコーでは感染性心内膜炎の所見や疣贅はなく，原因として考えにくい．また，両眼の網膜血管炎を併発しており，動脈炎による動脈閉塞が考えられた．動脈閉塞をきたしうる動脈炎としてCBehcet病や結核性網膜血管炎，梅毒性ぶどう膜炎などがあるが，いずれも否定的であった．また，溶連菌感染後に樹氷状血管炎を呈し，動脈閉塞を起こした報告13）もあるが，本症例では樹氷状血管炎の所見はなかった．本症例ではCPR3-ANCAの軽度上昇があり，プレドニゾロン内服後の感染時にはさらに上昇しており，ANCA関連血管炎が関連している可能性も考えられた．PR3-ANCAはWegener肉芽腫症に診断的特異性が高く，疾患活動性の指標になることが知られており，MPO-ANCAは顕微鏡的多発血管炎やアレルギー性肉芽腫性血管炎で高率に陽性となる．MPO-ANCA陽性の顕微鏡的多発血管炎では網膜動脈閉塞症の合併報告は多いが14,15），PR3-ANCA上昇，Wegen-er肉芽腫症に伴う報告例は少ない16）．ANCA関連血管炎では小動脈から細動脈，毛細血管，細静脈までの比較的細い血管が障害されるが，本症例は全身的な血管炎の所見はなかった．また，ANCAは感染症や薬剤，全身性疾患に伴い誘導され上昇することが知られており，溶連菌の感染はCANCA上昇を誘導するとされる17）．本症例はCANCA上昇は軽度で，感染時にさらに上昇していることから，感染に伴う上昇の可能性も十分に考えられた．本症例ではもともと気管支喘息やアトピー性皮膚炎，犬，（127）猫アレルギーの既往があり，血清CIgEも高値で，溶連菌感染後にアレルギー学的機序による網膜血管炎を発症した可能性がもっとも考えられた．しかし，蛍光眼底造影が施行できなかったため，動脈閉塞をきたした病態や血管炎の程度が把握できず，ステロイド治療効果も不明であった．ステロイド投与による易感染性がC2回目の感染症の誘因になった可能性が考えられ，ステロイド投与の適応や投与量については議論の余地があり，慎重に検討する必要がある．文献1）松村望，伊藤大蔵，大庭静子ほか：視野の自然緩解をみた網膜動脈分枝閉塞症のC1例．眼紀95：41-43,C20012）中村将一朗，小林謙信，高山圭：心房中隔欠損による奇異性塞栓により発症した若年の片眼性網膜中心動脈閉塞症の1例．あたらしい眼科C33：601-605,C20163）朝比奈章子，小松崎優子，中山玲慧ほか：6歳女児に生じた網膜動脈閉塞症のC1例．臨眼54：1191-1194,C20004）友利あゆみ，城間正，上門千時ほか：9歳男児に認められた網膜中心動脈閉塞症のC1例．臨眼C56：1117-1120,C20025）野本浩之，馬場哲也，梅津秀夫ほか：網膜動静脈の閉塞を呈した小児全身性エリテマトーデスのC2例．あたらしい眼科17：1441-1445,C20006）渡辺一順，加瀬学：網膜中心動脈閉塞症を呈したCP-ANCA陽性網膜血管炎．あたらしい眼科C17：1429-1432,C20007）田片将士，岡本紀夫，栗本拓治ほか：若年者にみられたクリオフィブリノーゲン血症が原因と考えられた網膜中心動脈閉塞症のC1例．臨眼61：625-629,C20078）RatraCD,CDhupperM：RetinalCarterialCocclusionsCinCtheyoung：SystemicassociationsinIndianpopulation.IndianJOphthalmolC60：95-100,C20129）冨田真知子，賀島誠，吉田慎一ほか：鉄欠乏性貧血の若年女性に発症した網膜中心静脈閉塞症と網膜中心動脈分枝閉塞の合併症例．臨眼60：1219-1222,C200610）StepanovA,HejsekL,JiraskovaNetal：TransientbranchretinalCarteryCocclusionCinCaC15-year-oldCgirlCandCreviewCoftheliterature.BiomedPapMedFacUnivPalackyOlo-moucCzechRepubC159：508-511,C201511）高橋寧子，堀内二彦，大野仁ほか：若年者の網膜動脈閉塞症のC3例．眼紀41：2258-2269,C199012）中野直樹，吉田泰弘，周藤昌行ほか：11歳女児の網膜中心動脈閉塞症．眼紀43：161-164,C199213）SharmaCN,CSimonCS,CFraenkelCGCetal：FrostedCbranchCangitisCinCanCoctogenarianCwithCinfectiveCendocarditis.CRetinCasesBriefRepC9：47-50,C201514）佐藤章子，宮川靖博，高野淑子：眼病変を合併したCChurg-Strauss症候群のC2例．臨眼60：509-514,C200615）吉武信，西村宗作，吉田朋代ほか：網膜動脈閉塞症を発症し治療開始されたCChurg-Strauss症候群のC1例．臨眼C66：1659-1663,C201216）福尾吉史，片岡康志，千羽真貴ほか：Wegener肉芽腫症に網膜中心動脈閉塞症を合併したC1例．眼紀C44：1552-1555,C199317）山村昌弘：血管炎症候群．内科117：915-920,C2016あたらしい眼科Vol.35，No.12，2018C1703
繰り返す網膜動脈分枝閉塞症を契機に発見された大腸癌の1例
2018年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科35（12）：1696.1699，2018c繰り返す網膜動脈分枝閉塞症を契機に発見された大腸癌の1例石川聖＊1河西雅之＊2篠田啓＊1＊1埼玉医科大学病院眼科＊2熊谷総合病院眼科CACaseofColorectalCancerDetectedthroughExaminationofRecurrentBranchRetinalArteryOcclusionShoIshikawa,MasayukiKawanishiandKeiShinodaCDepartmentofOphthalmology,SaitamaMedicalUniversityC背景：網膜動脈分枝閉塞症を繰り返し，その原因精査にて結腸癌が発見されたC1例を報告する．症例報告：60歳，男性．突然の右眼視力低下にて近医受診．右眼視力（20Ccm指数弁）であり，網膜動脈分枝閉塞症と診断されるもその直後自然軽快し，視力は（1.2）と改善した．翌日も同様の症状が出現するも再度改善した．さらにC2日後に再び視力が低下したため紹介となった．右眼視力（0.3），眼圧C12CmmHg．右眼眼底の上方血管アーケード部に網膜動脈閉塞を認めた．採血検査でCHb5.7Cg/dlと低下を認め，CT検査と大腸内視鏡検査にて消化管出血を伴う上行結腸癌を認めた．大腸癌切除後は貧血も改善し，視力も（0.8）まで改善した．その後は繰り返す動脈閉塞も消失し経過良好であった．結論：繰り返す網膜動脈閉塞症をみた場合，原因として貧血やその原因となる全身疾患が隠れている可能性がある．CBackground：Wereportacasewhereindetailedexaminationstoidentifythecauseofrecurrentbranchreti-nalCarteryocclusion（RAO）ledCtoCcolonCcancerCdetection.CCasereport：AC60-year-oldCmaleCexperiencedCsuddenCvisiondecreaseinhisrighteye.Visualacuity（VA）oftheeyewasC.ngercountat20cm；hewasdiagnosedwithbranchCRAO.CImmediatelyCpost-diagnosis,CtheCsymptomCresolvedCspontaneously.CTwoCdaysClater,CdecreasedCvisionoccurredagain；hewasthereforereferredtoourhospital,wheretherightVAwasfoundtobe0.3.RAOwasnot-edinthesuperiorvasculararcadeoftherighteye.Bloodtestsrevealedlowhemoglobinlevels（5.7Cg/dl）；comput-edCtomographyCandCcolonoscopyCdetectedCascendingCcolonCcancerCwithCgastrointestinalCbleeding.CAfterCcolorectalCcancerCresection,ChisCanemiaimproved；VACincreasedCtoC0.8.CRecurrentCRAOCsubsequentlyresolved；heChadCaCfavorableclinicalcourse.Conclusion：PatientswithrecurrentRAOmayhaveanemiaorunderlyingsystemicdis-easesascausalfactors.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（12）：1696.1699,C2018〕Keywords：網膜動脈閉塞，貧血，大腸癌．retinalarteryocclusion,anemia,colontumor.Cはじめに網膜動脈閉塞症は急激な視力低下をきたす疾患であり，網膜中心動脈閉塞症（centralretinalarteryocculusion：CRAO）と網膜動脈分枝閉塞症（branchCreinalCarteryocculusion：BRAO）に大別される．早期治療が有効でない限り視機能が回復しない緊急性の高い疾患である．網膜動脈閉塞症は動脈硬化や血管炎によって生じるため，既往に高血圧や高脂血症，糖尿病など血管狭窄や閉塞をきたす疾患や，頸動脈狭窄症や弁膜症など血栓が出現する疾患や血液疾患が隠れていることが多く，その素因を積極的に行う必要がある．眼に対する治療は血管拡張と眼圧下降による血流改善を目的として急性期は眼球マッサージや血管拡張薬，眼圧下降薬の使用や前房穿刺などが行われている．可能な施設では血栓溶解療法も行われている．大規模スタディでは，発症C24時間以内に治療を行った群は血栓溶解療法以外の治療はむしろ視力予後が悪くなっており1），治療内容に関して〔別刷請求先〕石川聖：〒350-0495埼玉県入間郡毛呂山町毛呂本郷C38埼玉医科大学病院眼科Reprintrequests：ShoIshikawa,DepartmentofOphthalmology,SaitamaMedicalUniversity,38Morohongo,Moroyama,Saitama,350-0495,JAPANC1696（120）ab図1紹介元での眼底検査結果a：右眼眼底．黄斑から上方血管アーケード部にかけて網膜の白色混濁と浮腫を認める．Cb：蛍光眼底造影検査（検査開始40秒）．上方血管アーケード部網膜動脈はまだ造影されていない．Cc：蛍光眼底造影検査（検査開始C63秒）．充.遅延を認める．はまだ議論がなされている．再発予防のためにも原因となる全身疾患が隠れている場合はそちらの治療も必要であるが，急性期での治療の緊急性の高さから全身疾患の検索に関してはおろそかになってしまうこともあり，注意が必要である．今回，BRAOを繰り返し，その原因精査にて結腸癌が発見されたC1例を経験したので報告する．CI症例患者：60歳，男性．主訴：突然の右眼視力低下．現病歴：突然の右眼視力低下を自覚したため，近医を受診した．右眼視力は（20Ccm指数弁）と低下しており，眼底検査にて網膜の浮腫と乳白色混濁と認め，蛍光眼底造影検査にて上方血管アーケードの網膜動脈の造影途絶を認めたためBRAOと診断された（図1）．大学病院紹介をされるもその移動中に自然軽快し，右眼視力も（1.2）と改善した（図2）．翌日も同様に右眼の急激な視力低下が出現するもC30分程度で再度改善した．眼底検査でも昨日の所見は消失していた．さらにC2日後にも同様の視力低下を自覚するも今回はC3日経過しても症状改善しないため再度近医受診し，精査加療目的にて紹介となった．既往歴：1年前にも突然の右眼視力低下出現し，近医にてCRAOと診断されるも自然軽快した．原因精査として頸動脈エコー検査や頭部CMRI，心電図検査行うも異常所見は見つからなかった．喫煙歴なし．初診時所見：矯正視力右眼（0.3），左眼（1.2），眼圧右眼12CmmHg，左眼C14CmmHg．前眼部・中間透光体には特記すべき所見は認めなかった．右眼眼底の黄斑部から上方血管アーケード部にかけての網膜の浮腫と乳白色混濁，同部の網膜動脈の閉塞を認めた（図3）．また，網膜出血や軟性白斑が出現していた．図2大学病院での検査結果a：右眼眼底．網膜の白色混濁はほぼ消失している．Cb：光干渉断層検査．網膜内層の浮腫もほぼ認められない．経過：前医同様CBRAOと診断したが，閉塞からC3日経過しており急性期の治療は困難と考えられた．1週間で反復してC3回起こしているので全身の原因検索を行うこととした．頸動脈エコーと脳CMRI・MRA施行するも動脈の狭窄所見なし．血液検査にてCHb5.7Cg/dl（正常値C13.5.18.0），Fe5Cμg/dl（正常値C80.200），と高度の鉄欠乏性貧血を認めた．白血球数はC9,150個/μl（正常C4000.9000），CRP2.70（正常0.50以下）と炎症反応高値を認めたが，抗核抗体C40倍以下，リウマチ因子・MPO-ANCA・PR3-ANCAともに陰性であり，明らかな血管炎の所見はなかった．高度貧血に加え黒色便を認めたため消化管出血を疑い，CT検査と大腸内視鏡検査行ったところ，消化管出血を伴う上行結腸癌を認めた（図4）．腫瘍は一部所属リンパ節の腫大を伴っていたが，転移はなかった．同日消化器外科に緊急入院となり輸血にて貧血改善した後に右半結腸切除術を施行された．結腸癌切除後は貧血もC10.8Cg/dlへと改善した．術後C3カ月にはCBRAOの閉塞範囲の視野欠損は残るものの右眼視力は（0.8）へと改善し，図3当院初診時の眼底写真a：右眼眼底．前回と同様の場所に網膜の白色混濁と浮腫を認める．黄斑部下方に網膜出血と軟性白斑を認める．Cb：左眼眼底．視神経乳頭下方の辺縁が薄く，神経線維束欠損を認める．図4消化器外科での画像所見a：造影CCTでは上行結腸に腸管の不整な肥厚と造影効果を認める（矢印）．Cb：上行結腸部の下部内視鏡検査結果．同部の腸管上皮が異形を伴って肥厚し，進展性が失われている．手術後は繰り返す動脈閉塞も消失した．CII考按CRAO・BRAOの原因疾患として，生活習慣による動脈硬化や，弁膜症や血液疾患などに伴う血栓性のもの以外にも若年性の場合は血管炎などによるものもあり，原因は多岐にわたる．本症例では上行結腸癌により生じた慢性の消化管出血により鉄欠乏性貧血が生じたことが契機となって発症したBRAOのC1例を経験した．貧血がCBRAOやCCRAOの原因となることはいくつか報告されている2.4）．いずれの報告も貧血は鉄欠乏性貧血であり，貧血の改善とともに視力が改善していることが特徴である．ただし，凝固異常や膠原病を合併した症例に関しては発症からC2日後での来院だったこともあり視力改善が乏しかったと報告されている4）．また，貧血に伴う蛍光眼底造影検査では，動脈の逆流現象を認める場合2）や造影遅延を認めない場合3）など血栓性の動脈閉塞による通常の蛍光眼底造影検査とは違う所見を呈している．本症例でも充.遅延を認めるものの完全閉塞はしておらず，視力も治療とともに改善を認めた．本症例も含め貧血による網膜動脈閉塞の視力予後が比較的いい理由としては二つの理由が考えられる．第一の理由として，網膜血管の完全閉塞ではないために神経節細胞死が起きるのが通常の血栓性網膜動脈閉塞よりも遅いことがあげられる．つぎに，相対的な酸素供給低下から出現する網膜動脈閉塞であることがあげられる．本症例，過去の報告2）ともに貧血は鉄欠乏性貧血ではあるものの，1例は食思不振でほとんど食事しない状態であり，それ以外の症例は消化管出血が原因にて起きた貧血であることから，慢性的な貧血や鉄そのものの低下ではなく，比較的急激に貧血が起きることがヘモグロビンの急速な低下の原因となり，そしてヘモグロビンが運ぶ酸素供給量が減ることで相対的な栄養低下をもたらし網膜内層の浮腫やCCRAOやCBRAOを起こすきっかけになったことが考えられる．貧血網膜症ではCRoth斑や硬性白斑，軟性白斑，静脈拡張などの所見を認めるが，本症例では紹介元での診察時には認めなかった網膜出血や軟性白斑が出現しており，時間が経つことで貧血網膜症の所見も出現したと考えられた．腫瘍が合併したCBRAO，CRAOに関しては，過去に腫瘍そのものの塞栓による動脈閉塞が報告されている5.8）．これらの症例は血栓性の動脈閉塞とほぼ同様の予後の悪い経過をたどっている．本症例では大腸癌切除前に転移の有無は全身検索されており，所属リンパ腫の腫脹はあるものの血行性転移は認めず，StageIIbという診断であったこと，自然軽快を繰り返したことから，腫瘍塞栓によるCBRAOの可能性は低いと考えられた．化学療法が契機となったCBRAOの報告もあるため9），今後化学療法が必要となった場合には再度BRAO，CRAOの発生に気をつけて観察していく必要がある．繰り返すCBRAOを契機に全身検査を行い，貧血とそれに伴う結腸癌を発見したC1例を経験した．網膜動脈閉塞症をみた場合，治療だけでなく原因検索も行うことが重要であり，全身疾患が隠れている場合は他科との連携もとりながらその対策をしていくことが重要と考えられる．文献1）SchragM,YounT,SchindlerJetal：IntravenousC.brino-lyticCtherapyincentralretinalarteryocclusion.Apatient-labelmeta-analysis.JAMANeurolC72：1148-1154,C20152）冨田真知子，賀島誠，塩田洋ほか：鉄欠乏性貧血の若年女性に発症した網膜中心静脈閉塞と網膜中心動脈分枝閉塞の合併症例．臨眼C60：1219-1222,C20063）溝辺裕一郎，上敬宏，末廣龍憲：網膜中心静脈閉塞症を発症後，体側眼に網膜中心静脈閉塞症と網膜動脈分枝閉塞症を発症した潰瘍性大腸炎のC1例．眼紀C56：373-376,C20054）ImaiE,KunikataH,TamaiMetal：Branchretinalarteryocclusion：aCcomplicationCofCiron-de.ciencyCanemiaCinCaCyoungCadultCwithCaCrectalCcarcinoid.CTohokuCJCExpCMedC203：141-144,C20045）馬場高志，蝶野郁世，井上幸次ほか：両眼の網膜中心動脈閉塞症を契機に発見された肺小細胞癌のC1例．臨眼C69：C355-360,C20156）MasudaH,OhiraA,HaradaTetal：Branchretinalarteryocclusioncausedbyanembolusofmetastaticgastricade-nocarcinoma.ArchOphthalmolC120：1209-1211,C20027）枡田尚，渋谷勇三，原田孝之ほか：腫瘍塞栓による網膜動脈分枝閉塞症のC1例．臨眼95：110,C20018）金沢佑隆，竹原昭紀，谷口寛恭ほか：肝細胞癌に合併した網膜中心動脈閉塞症のC1例．眼臨C90：1442-1445,C19969）MitraCA,CEdmundsCMR,CGoodCPCetal：ReversibleCbranchCretinalCarteryCocclusionCfollowingCintravenousCcisplatinCchemotherapyCforCcervicalCcarcinoma.CIntCOpthalmolC31：C429-432,C2011C＊＊＊
重症緑内障に対するアーメド緑内障バルブインプラント術の初期成績
2018年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科35（12）：1692.1695，2018c重症緑内障に対するアーメド緑内障バルブインプラント術の初期成績髙木理那小林未奈田中克明豊田文彦榛村真智子木下望髙野博子梯彰弘自治医科大学附属さいたま医療センター眼科CShort-termClinicalOutcomeswithAhmedGlaucomaValveImplantationintotheVitreousCavityRinaTakagi,MinaKobayashi,YoshiakiTanaka,FumihikoToyoda,MachikoShimmura,NozomiKinoshita,HirokoTakanoandAkihiroKakehashiCDepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversitySaitamaMedicalCenterC目的：重症緑内障に対するアーメド緑内障バルブインプラント術（以下，アーメド）の初期手術成績を，バルベルト緑内障インプラント術（以下，バルベルト）と比較検討する．対象および方法：眼圧コントロール不良の重症緑内障症例に対しアーメドをC16眼に，バルベルトをC11眼に施行し，眼圧下降効果と術後合併症をC2群で比較検討した．結果：眼圧は，アーメド施行群で術後C1週間・術後C4カ月ともに術前に比べ有意に低下した（p＜0.0001）．バルベルト施行群においても術後C1週間・術後C4カ月ともに術前に比べ有意に低下した（p＜0.05）．また，術後合併症はバルベルト施行群でC5眼に認められたが，アーメド施行群では皆無であった（p＜0.01）．結論：アーメド，バルベルトともに術後早期より良好な眼圧下降が得られた．しかしながら術後合併症は，アーメドがバルベルトに対し有意に少なく，優れた術式と考えられた．CPurpose：Toinvestigatetheinitiale.ectofimplantingAhmedglaucomavalveimplanttubingintothevitre-ousCcavityCinCpatientsCwithCadvancedCglaucoma.CPatientsandMethods：AhmedCglaucomaCvalveCimplantCtubing（AGV）waspositionedinthevitreouscavityin16eyeswithpoorlycontrolledglaucoma.Thestudyalsoincluded11controleyestreatedwithaBaerveldtglaucomaimplant（BGI）C.Intraocularpressure（IOP）changesandpostop-erativeCcomplicationsCwereCevaluatedCinCbothCgroups.CResults：TheCIOPsCdecreasedCsigni.cantlyCwithCAGVCatC1weekand4monthspostoperatively,aswasseenalsointheBaerveldtgroup.Postoperativecomplicationsoccurredin5eyesCinCtheCBGICgroup,CbutCthereCwereCnoCcomplicationsCinCtheCAGVCgroup,CaCdi.erenceCthatCreachedCsigni.cance.Conclusions：IOPreductionswereachievedwithbothimplantsimmediatelypostoperatively.Howev-er,fewercomplicationsoccurredinassociationwithAGVthanwithBGI.TheAGVseemssuperiortotheBGIintreatingadvancedglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（12）：1692.1695,C2018〕Keywords：アーメド緑内障バルブ，バルベルト緑内障インプラント，緑内障，眼圧，合併症．AhmedCglaucomaCvalve,Baerveldtglaucomaimplant,glaucoma,intraocularpressure,complications.Cはじめに眼圧コントロール不良の緑内障には最終的にトラベクレクトミーなどの濾過手術が施行されることが多い．しかしながら複数回のトラベクレクトミー施行眼や血管新生緑内障，ぶどう膜炎に続発する緑内障などの重症な緑内障ではブレブの維持が困難で，その結果，眼圧をコントロールすることが困難となる．当センターではこのような重症な緑内障に対し，より強く長期間の眼圧降下作用を求め，2014年よりバルベルト緑内障インプラント（BaerveldtglaucomaCimplant：BGI）を使用したチューブシャント手術を開始し，BGIによ〔別刷請求先〕髙木理那：〒330-8503埼玉県さいたま市大宮区天沼町C1-847自治医科大学附属さいたま医療センター眼科Reprintrequests：RinaTakagi,M.D.,DepartmentofOphthalmologyJichiMedicalUniversitySaitamaMedicalCenter,1-847Amanuma-chou,Omiya-ku,Saitama-shi,Saitama330-8503,JAPANC1692（116）るチューブシャント手術の良好な眼圧下降を示した初期成績（術後観察期間平均C100日）を報告した1）．しかし，その後の長期成績をみると，術後CBGIのCHo.mannelbowやチューブが露出する合併症が多く，管理に苦慮する症例が出てきた．アーメド緑内障バルブ（AhmedCglaucomavalve：AGV）はC1993年より米国で使用され，2014年に日本で認可されたが，当センターではCBGIによるチューブシャント手術に代わるデバイスとしてC2016年より使用を開始した．AGIの種類としては前房内チューブ挿入用と硝子体腔内チューブ挿入用のC2種類があるが2），さまざまな合併症をもつ重症緑内障での前房内チューブ挿入法は角膜内皮障害などの危険性があると考え，当センターではより安全な眼圧下降をめざし，前房内チューブ挿入用のデバイスを硝子体腔内にチューブを挿入，留置する方法で手術を施行している．海外ではparsplanaclipを装着している硝子体腔挿入用アーメドバルブが販売されているが，日本では認可がなく，前房挿入用チューブを各々の施設の倫理委員会で承認を得て硝子体腔用に使用している．当センターも臨床倫理委員会で承認を得て使用している．今回はC2016年C2月.2017年C2月のCAGVによるチューブシャント手術の初期成績を，BGIによるチューブシャント手術と比較し報告する．CI対象および方法1.対象AGVによるチューブシャント手術の対象は，当センターにおいて，2016年C2月.2017年C2月に手術を受けたC15症例C16眼である．症例の内訳は男性C8人，女性C7人．平均年齢C59.1歳．原因疾患は続発緑内障がC8例と最多で，血管新生緑内障C5例，事故による失明後の高眼圧症と開放隅角緑内障がそれぞれC1例ずつであった．BGIによるチューブシャント手術の対象は，当センターにおいてC2014年C8月.2015年C12月に手術を受けたC11症例C11眼である．原因疾患は血管新生緑内障がC6例と最多で，続発性緑内障がC4例，開放隅角緑内障がC1例であった．C2.AGVによる手術方法有水晶体眼は白内障手術，有硝子体眼は硝子体手術施行後，上耳側の角膜輪部基底の約C6C×7Cmm半層強膜フラップを作製し，角膜輪部よりC3.5Cmmの毛様扁平部に挿入口を設けた．原則チューブ留置孔を含めC25CGのC3ポートを設置した．硝子体手術施行眼であってもチューブ留置付近の周辺部硝子体は極力切除郭清した．角膜輪部から約C10Cmmの位置でプレート部をC5-0ポリエステル糸で強膜に縫着した．挿入口をC20CGVランスでチューブ挿入可能な大きさまで広げた後，先端を鋭角に切断し長さを調節したチューブを挿入口より硝子体腔内に挿入した．強膜フラップをC9-0ナイロン糸で閉鎖し，8-0吸収糸でCTenon.被覆，結膜被覆縫合し終了とした．C3.BGIによる手術方法AGVと同様に有水晶体眼は白内障手術，有硝子体眼は硝子体手術施行後，角膜輪部基底において半層強膜フラップを作製し，角膜輪部よりC3.5Cmmの毛様扁平部に挿入口を設けた．挿入口をチューブ挿入可能な大きさまで広げた後，Ho.-mannelbowをつなげたチューブを硝子体腔内に挿入した．CHo.mannelbowはC9-0ナイロン糸で強膜床に縫着し，プレート両翼を外直筋・上直筋下に位置させ，強膜にC5C.0ポリエステル糸で輪部から約C10Cmmの所で縫着した．フラップ外のチューブはC8C.0吸収糸で結紮し，結紮部より輪部側のチューブにスリット状の穴を開けた（Sherwoodslit）．強膜フラップをC9-0ナイロン糸で閉鎖し，8C.0吸収糸でCTenon.被覆，結膜被覆縫合した．CII結果AGV16症例の術後経過の内訳は，降圧点眼が必要な症例がC6例（38％）（平均追加点眼C0.8C±1.2剤）あったが，術後合併症やCAGV抜去が必要な症例はなかった．1症例は術後観察期間内に原因疾患である悪性リンパ腫で死亡した．術前および術後C4カ月経過観察期間で，AGV15症例の平均眼圧は術前C37.9C±14.3CmmHg，術後1週間8.9C±3.9CmmHg，術後4カ月C16.5C±7.2CmmHgであり，統計学的には術後C1週間後（p＜0.0001,Cpairedt-test），術後C4カ月（p＜0.0001,pairedt-test）とも有意に降下した．CBGI11症例の術後経過の内訳は，術後降圧点眼追加が必要な症例がC6例（55％）（平均追加点眼C0.5C±0.7剤），Ho.-mannelbowやチューブの露出した症例がC4例（3例はCBGI抜去），チューブ結紮糸切除も行ったが，眼圧下降が悪くAGVに入れ替えを行った症例がC1例，合併症発症率はC11眼中C5眼（45％）であった．点眼の追加などの問題なく経過した症例はC3例のみであった．チューブが露出した症例は数回結膜縫合を施行したが，縫合後チューブ再露出が続き，BGIを抜去しCAGV入れ替え施行となった．また，Ho.mannelbowが露出した症例も保存強膜で被覆を行ったが，再度露出となりCAGV入れ替え施行となった．術前および術後C4カ月の経過観察期間でCBGI8症例の平均眼圧は術前C35.9C±13.5CmmHg，術後C1週間C17.0C±13.5CmmHg,術後C4カ月C16.5C±4.5CmmHgであり，統計学的には術後C1週間後の眼圧低下（p＜0.05,Cpairedt-test），術後C4カ月の眼圧低下（p＜0.05,Cpairedt-test）両者とも有意であった．AGV（図1）とCBGI（図2）の術後眼圧推移を比較すると（表1），術後C4カ月での眼圧下降は両者で大きな変化は認めなかった．AGVでは多くの症例で術直後より眼圧下降が認められた．一方CBGIはCAGVに比べ眼圧下降が緩やかであり，またCBGIは症例によりばらつきがあるという結果が得7060605000眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）40302010図1アーメド緑内障バルブインプラント術15症例の眼圧推移図2バルベルト緑内障インプラント術11症例の眼圧推移表1AGVとBGIの術前，術後眼圧の比較（単位mmHg）表2AGVとBGIの合併症数の比較術前眼圧術後C1週間眼圧術後C4カ月眼圧CAGV（1C5症例）C37.9±14.3C8.9±3.9C16.5±7.2CBGI（8症例）C35.9±13.5C17.0±13.5C16.5±4.5合併症なし合併症あり合計（症例）CAGVC16C0C16CBGIC6C5C11合計C22C5C27られた．しかし，統計学的には治療C1週間後における眼圧の低下度はCAGV群とCBGI群では有意差は認めず（p＝0.1758,Cunpairedt-test），治療C4カ月後でも有意差は認められなかった（p＝0.7637,unpairedt-test）．合併症発症はCAGBで有意に少なかった（p＜0.01，Cc2検定）（表2）．CIII考按AGVが日本で認可されてからCAGVを用いたチューブシャント手術の成績が報告されている3）．また，海外ではCAGVとCBGIのチューブシャント手術の成績を比較した報告も多い2）．本研究では，術後眼圧の推移は，図1,2に示されたように両者間で大きな違いはなかったが，BGIはCAGVに比べ眼圧下降が緩やかで，かつ症例によりばらつきがあるという結果が得られた．AGVとCBGIの大きな違いは圧調節機能の有無である．AGVには弁がついており，原則術後の低眼圧や高眼圧をきたすことはない．一方CBGIでは弁の機能がないため，チューブ結紮やチューブにスリット状の穴を開けるCSherwoodslitで初期の高眼圧に対応している．また，BGIの眼圧下降はチューブ結紮糸が解けた後に起こるため，AGVより時間がかかることが特徴である．これは図1,2の術後眼圧推移でCAVGの眼圧下降が術直後から起き，BGIは緩やかに起こることに一致している．BGI11例中，半数は術後に降圧点眼の追加が必要であったが，AGVでは点眼薬追加はC16例中C6例と少ない傾向が認められ，問題なく眼圧が下降した症例が多かったが，有意ではなかった（p＝0.3811，Cc2検定）．本研究ではC4カ月という短期間での比較調査であるが，BGIよりもCAGVのほうがより早期に安定した眼圧下降が得られるという結果を得た．合併症については，BGI症例でCHo.mannelbowやチューブ露出例がC4例（3例はCBGI抜去）あり，そのうちチューブ露出例では数回結膜縫合後もチューブ再露出が続いた（図3）．また，Ho.mannelbow露出例（図4）も保存強膜で被覆を行ったが，再度露出となった．一方CAGV症例での合併症は当院では皆無であった．緑内障チューブシャント術のチューブ露出に関しては多くの報告がなされている．Meenakshiらはチューブ露出には年齢（若年者）と術前の炎症が関与していると報告している4）．本研究のCBGI症例の平均年齢はC58.63±9.32歳，露出例は平均C56.75C±7.26歳，非露出例は平均C59.71C±9.51歳であり，両群の年齢には有意差が認められなかった（p＝0.7042,Cunpairedt-test）．また，露出例は網膜.離に対するシリコーンオイル充.硝子体手術後のシリコーンオイル抜去後の続発緑内障C1例と増殖糖尿病網膜症（PDR）に伴う緑内障C3例であった．他報告では血管新生緑内障も露出の危険因子にあげられている5）．鼻側下方にプレート移植した場合は，上方に移植したものより露出例が多いことも多く報告されている6,7）．筆者らは全例上耳側に移植しており，移植位置による違いは判断できなかった．当センターではCAGVによる露出例は現時点でも確認されていないが，AGVによる露出例も報告されており7），WilliamらはCAGV,BGIでは露出頻度に差はないと報告している8）．当センターではCAGVとCBGIの露出に大きな差が出た．その要因としてCHo.mannelbowの存在が考えられた．BGIには硝子体挿入のためのCHo.mannelbowが存在する．海外ではAGVにもCHo.mannelbowに対応するCparsplanaCclipが販売されているが，日本ではまだ認可されていない．そのため，筆者らは院内の臨床倫理委員会で承認を得て前房挿入，留置用を硝子体腔内挿入，留置を施行している．プレートから出るチューブを強膜フラップ下で直接硝子体腔内に挿入することで異物のボリュームを減らすことができ，露出の危険性が減少すると考えられた．CIV結論筆者らの研究は術後C4カ月という短期間でのCAGVとCBGIの比較であったが，AVG硝体腔内チューブ挿入法は術直後の確実な眼圧下降が得られ，またチューブ露出などの合併症も皆無であった．白内障手術および硝子体手術の併用が必要ではあるが，parsplanaclipを使用せずチューブのみを硝子体に挿入，留置するほうが，むしろデバイス露出の可能性を減らすことができ，安全な方法と期待される．早期に眼圧下降を必要とする重症緑内障症例には最適な手術と考えられた．本研究はC16例と症例数が少ないため，今後より大規模な研究でCAGVの有用性を検討する必要性があると考えられた．文献1）上原志保，田中克明，太田有夕美ほか：増殖糖尿病網膜症に続発する血管新生緑内障に対する毛様体扁平部バルベルト緑内障インプラントの初期成績．あたらしい眼科C33：C291-294,C20162）ChristakisPG,KalenakJW,TsaiJC：TheAhmedVersusBaerveldtStudy：Five-yearCtreatmentCoutcomes.COph-thalmologyC123：2093-2102,C20163）植木麻理，小嶌祥太，河本良輔ほか：インプラントの種類による経毛様体扁平部チューブシャント手術の成績の比較．あたらしい眼科34：1165-1168,C20174）ChakuMC,NetlandPA,IshidaKetal：RiskfactorsfortubeexposureasalatecomplicationofglaucomadrainageCimplantsurgery.ClinOphthalmolC10：547-553,C20165）KovalCMS,CElCSayyadCFF,CBellCNPCetal：RiskCfactorsCforCtubeCshuntexposure：aCmatchedCcaseCcontrolCstudy.CJOphthalmolC2013：196215,C20136）LevinsonCJD,CGiangiacomoCAL,CBeckCADCetal：GlaucomaCdrainagedevices：riskCofCexposureCandCinfection.CAmJOphthalmolC160：516-521,C20157）Ge.enCN,CBuysCYM,CSmithCMCetal：ConjunctivalCcompli-cationsCrelatedCtoCAhmedCglaucomaCvalveCinsertion.CJGlaucomaC23：109-114,C20148）StewartCWC,CKristo.ersenCCJ,CDemonsCCMCetal：Inci-denceCofCconjunctivalCexposureCfollowingCdrainageCdeviceCimplantationinpatientswithglaucoma.EurJOphthalmolC20：124-130,C2010＊＊＊
涙管チューブ挿入術前後における涙液クリアランス試験の検討
2018年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科35（12）：1688.1691，2018c涙管チューブ挿入術前後における涙液クリアランス試験の検討松尾早希子＊1,2渡辺彰英＊1横井則彦＊1脇舛耕一＊1,3山中行人＊1中山知倫＊1山中亜規子＊1古澤裕貴＊1,2後藤田遼介＊1小泉範子＊1,2外園千恵＊1＊1京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学＊2同志社大学生命医科学部＊3バプテスト眼科クリニックCTearClearanceExaminationatPre-andPost-lacrimalIntubationforLacrimalDuctObstructionSakikoMatsuo1,2）CAkihideWatanabe1）CNorihikoYokoi1）CKoichiWakimasu1,3）CYukitoYamanaka1），，，，，TomomichiNakayama1），AkikoYamanaka1），YukiFurusawa1,2），RyosukeGotouda1），NorikoKoizumi1,2）CandChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）GraduateSchoolofLifeMedicalSciences,DoshishaUniversity,3）BaptistEyeClinicC目的：涙管チューブ挿入術前後の涙液クリアランスについて検討すること．対象および方法：涙道閉塞症に対して涙管チューブ挿入術を施行し，チューブ抜去後C1カ月まで経過観察可能であったC15例C18眼（男性C3例，女性C12例，平均年齢C70.1C±13.2歳）を対象に，BSS点眼液C20Cμlを負荷後，video-meniscometerを用いてC1分ごとに計C5回涙液メニスカスを計測し，曲率半径CRを求め，点眼負荷前の涙液貯留量の変化，および点眼負荷後の涙液貯留量の変化により涙液クリアランスの変化を検討した．結果：点眼負荷前の涙液貯留量は，術前がC0.75C±0.50Cmm，チューブ挿入後1カ月がC0.26C±0.12Cmm，挿入後C2カ月がC0.27C±0.11Cmm，抜去後C1カ月がC0.27C±0.11Cmmとなり，術後は涙液貯留量が有意に減少した．涙液クリアランスを術前後で比較すると，術後は涙液クリアランスが有意に改善した．涙液貯留量，涙液クリアランスともに内視鏡併用の有無による有意差は認めなかった．結論：涙管チューブ挿入術により，術後は内視鏡の有無にかかわらず涙液貯留量の減少，涙液クリアランスの改善が認められた．CToassesstearclearancechangeafterlacrimalintubationforlacrimalductobstruction,18eyesof15patients（3male,C12female,CaverageCageC70.1years）underwentClacrimalCintubation.CACvideo-meniscometerCwasCusedCtoCexamineCtearCmeniscuscurvature（R）forCtearCvolumeCassessment.CTearCclearanceCexaminationCwasCperformedCasfollows：20CμlCBSSsolutionwasinstilledtoincreasetearvolume,andRwasexaminedfor5minutesatpre-intuba-tion,1monthafter,2monthsafter（justbeforetuberemoval）and1monthaftertuberemoval.Tearvolumewassigni.cantlydecreasedbyintubationateverypostoperativeperiod.Tearclearancewasalsosigni.cantlyimprovedatCeveryCpostoperativeCperiod.CThereCwasCnoCsigni.cantCdi.erenceCbetweenCuseCandCnon-useCofCtheCdacryoendo-scope,CinCtermsCofCtearCvolumeCorCtearCclearanceCafterCintubation.CLacrimalCintubationCdecreasedCtearCvolumeCandCimprovedtearclearance.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（12）：1688.1691,C2018〕Keywords：涙道閉塞症，涙管チューブ挿入術，涙液貯留量，涙液クリアランス，メニスコメトリー．lacrimalCductobstruction,lacrimalintubation,tearvolume,tearclearance,meniscometory.C〔別刷請求先〕渡辺彰英：〒602-8566京都市上京区河原町広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学大学院医学研究科視覚機能再生外科学Reprintrequests：AkihideWatanabe,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,KawaramachiHirokojiagaru,Kamigyo-ku,Kyoto602-8566,JAPANC1688（112）はじめに涙液クリアランスは涙液の動態を反映する重要なパラメータである1,2）．涙液クリアランスが高い場合，涙液は速やかに涙道へ排出されるが，涙液クリアランスが低い場合は涙液の流れが悪く涙液の質的異常をきたす．また，涙液中の炎症性サイトカインなどが眼表面に貯留し結膜炎を生じたり，外的内的環境の影響を受けやすくなり，防腐剤を含む点眼薬などの上皮障害性物質の影響を強く受けやすくなるため，角結膜上皮障害を生じることもある3）．涙液クリアランスの代表的な評価方法の一つにCSchirmer試験があるが，試験紙のずれにより角結膜を刺激し涙液分泌を促すこともあるため，測定結果にばらつきが大きいことが欠点である3）．しかし近年，非接触かつ低侵襲な評価方法が考案されてきた．Zhengら1,2）は前眼部光干渉断層計（anteriorsegmentopticalcoherencetomography：AS-OCT）を用いて点眼負荷涙液クリアランス試験を行い，横井ら3.6）はメニスコメトリー法を開発した．メニスコメトリー法は下方涙液メニスカスを測定し，曲率半径CRを求める方法であり4），涙液メニスカスの曲率半径CRは涙液貯留量と正の相関があることが報告されている5）．涙道閉塞症の治療法は大きく分けて二つあり，涙管チューブ挿入術と涙.鼻腔吻合術（dacryocystorhynostomy：DCR）であるが，今回筆者らは涙道閉塞症に対し涙管チューブ挿入術を適用した症例の涙液クリアランスを評価したので報告する．なお，本研究では涙液メニスカスの曲率半径CRを涙液貯留量の指標とし，BSS点眼液を点眼することで一時的に涙液貯留量を増やし，時間ごとの涙液貯留量の変化を涙液クリアランスの評価の指標とした．CI対象対象はC2017年C3月.2017年C12月に京都府立医科大学附属病院眼科にて，総涙小管閉塞症または鼻涙管閉塞症に対し涙管チューブ挿入術を施行し，チューブ抜去後C1カ月まで経過観察可能であったC15例C18眼（男性C3例，女性C12例，平均年齢C70.1C±13.2歳）である．そのうち内視鏡併用群はC4例6眼（男性C1例，女性C3例，平均年齢C76.3C±8.5歳），内視鏡非併用群はC11例C12眼（男性C2例，女性C11例，平均年齢C68.7±14.7歳）である．治療眼の閉塞部位の内訳は表1に示す．チューブは全例C2カ月で抜去を行った．今回抗癌剤の影響による涙道閉塞症例，涙道狭窄症例，機能性流涙症例などは除外した．対象患者には京都府立医科大学医学倫理審査委員会の承認を得たうえでインフォームド・コンセントを行い，同意を得て測定を行った．表1閉塞部位鼻涙管閉塞総涙小管閉塞内視鏡併用症例5眼1眼内視鏡非併用症例5眼7眼II方法Video-meniscometerを用いて点眼負荷前の下方涙液メニスカスを測定して曲率半径CRを算出し，涙液貯留量を比較，検討した．BSS点眼液C20Cμlを点眼後，点眼直後，点眼後C1分，2分，3分，4分，5分にCvideo-meniscometerを用いて下方涙液メニスカスを測定し曲率半径CRを求め，点眼負荷後のCRの変化を涙液クリアランスの指標として比較，検討した（涙液クリアランス試験）．また，治療眼を内視鏡併用群と内視鏡非併用群に分け，点眼負荷前の涙液メニスカスの曲率半径CR，および点眼負荷後のCRの変化を比較，検討した．測定時期は術前，チューブ挿入後C1カ月，チューブ挿入後2カ月（抜去直前），チューブ抜去後C1カ月である．使用したチューブは，PFカテーテルCR（TORAY社製，ポリウレタン），ラクリファストR（カネカメディックス社製，スチレン・イソブチレン・スチレン共重合体とポリウレタンの混合樹脂），FCIヌンチャクCR（Zeiss社製，シリコン）のC3種類で，内視鏡併用群にCPFカテーテルCR，内視鏡非併用群にC3種類すべてのチューブを使用した．このとき内視鏡併用群はシース誘導内視鏡下穿破法（sheath-guidedCendoscopicprobing：SEP）により閉塞部位を突破し，シースに接続しやすいという理由でCPFカテーテルCRを使用した．CIII結果点眼負荷前の涙液貯留量の変化を図1に示す．治療眼全体の術前後を比較すると，すべての時期で有意差が認められ，術後の涙液貯留量は減少したことが示された．また，内視鏡併用群の点眼負荷前の涙液貯留量の変化，内視鏡非併用症例の点眼負荷前の涙液貯留量の変化を術前後で比較すると，両群ともに術後は有意差が認められ，涙液貯留量は減少したことが示された．治療眼全体の涙液メニスカス曲率半径CRの変化を図2に示す．術前と比較すると，術後のすべての時期（挿入後C1カ月，挿入後C2カ月，抜去後C1カ月）において点眼負荷前のCR値は有意に減少し，涙液クリアランスの指標である点眼負荷後のCR値の減少率においても明らかな改善を認めた．内視鏡併用群における涙液メニスカス曲率半径CRの変化を図3に示す．術前と比較すると，挿入C1カ月の点眼後C1分，2分，■術前■挿入後1カ月■挿入後2カ月1.81.6メニスカスの曲率半径R（mm）メニスカスの曲率半径R（mm）メニスカスの曲率半径R（mm）1.41.210.80.60.40.20点眼前点眼点眼後点眼後点眼後点眼後点眼後治療眼全体内視鏡併用内視鏡非併用直後1分2分3分4分5分（n＝18）（n＝6）（n＝12）n＝18平均値±標準偏差＊p＜0.05平均±標準偏差Steel検定図2点眼負荷後の涙液貯留量の変化図1点眼負荷前の涙液貯留量の変化メニスカスの曲率半径R（mm）1.41.210.80.60.40.201.81.61.41.210.80.60.40.2点眼前点眼点眼後点眼後点眼後点眼後点眼後直後1分2分3分4分5分n＝6平均値±標準偏差図3内視鏡併用群における点眼負荷後の涙液貯留量の変化3分，4分，5分，挿入後C2カ月の点眼後C1分，2分，3分，4分，5分，抜去後C1カ月の点眼後C1分，3分，4分，5分でR値は有意に減少していた．有意差が認められなかった時間はあるものの，術後は涙液貯留量が減少し，涙液貯留量の減少率すなわち涙液クリアランスの改善が認められた．内視鏡非併用群の涙液メニスカス曲率半径CRの変化を図4に示す．術前と比較すると，チューブ挿入後C1カ月の点眼直後以外で有意差が認められた．内視鏡非併用群においても有意差が認められなかった時間はあるものの，術後は涙液貯留量が減少し，涙液クリアランスの改善が認められた．CIV考按涙液貯留量の指標である涙液メニスカスの曲率半径CRの正常値は約C0.25.0.3Cmmといわれている3）．これをもとに点眼負荷前の涙液貯留量を術前後で比較すると，治療眼全体の涙液貯留量は涙管チューブ挿入術後各時点で正常値となり，また内視鏡併用非併用の有無にかかわらず，涙液貯留量は術後各時点でほぼ正常値となった（図1）．このことから涙管チューブ挿入術により，涙液貯留量は挿入術後C1カ月で正0点眼前点眼点眼後点眼後点眼後点眼後点眼後直後1分2分3分4分5分n＝12平均値±標準偏差図4内視鏡非併用群における点眼負荷後の涙液貯留量の変化常化することがわかった．点眼負荷後の涙液貯留量の変化を涙液クリアランスの指標として術前後で比較すると，治療眼全体では治療後のすべての時期で点眼負荷後の涙液貯留量が減少し，涙液クリアランスの改善を認めた（図2）．これより涙管チューブ挿入術により涙液貯留量の減少，涙液クリアランスの両方が改善することが示唆された．また，内視鏡併用群では，チューブ抜去後1カ月ではチューブ挿入中より涙液貯留量が高い結果となった（図3）．この結果よりチューブを留置することで内眼角が引き締まり眼輪筋のポンプ機能がよくなることや，毛細管現象により涙液が引き込まれやすい状態になっていることが考えられる．しかし，内視鏡非併用群では，チューブ挿入中よりもチューブ抜去後C1カ月のほうが涙液貯留量は低くなった（図4）．これよりチューブが仮道に挿入されていたり，正しく鼻腔内へ留置されていないために，涙液が涙道から鼻腔へとうまく排出されていない症例が含まれている可能性が示唆される．涙管チューブ挿入術は従来，盲目的にチューブ挿入を行うことが一般的であり，涙道外組織にチューブが挿入されることや仮道形成のリスクがあった7,8）．しかし，2000年代初めには涙道内視鏡が開発され，涙道内を可視化できるようになると，涙道粘膜の性状評価ができるようになった7）．また，近年，SEPが行われるようになると，より正確にチューブ挿入を行うことができるようになった8）．本研究ではCSEP症例と盲目的操作によるチューブ挿入症例を比較し検討したが，どちらの症例においても，涙液の静的変化である涙液貯留量と涙液の動的変化である涙液クリアランスの両要素の改善が示唆された．また，チューブ挿入によって流涙が改善されることにより視機能（qualityCofvision：QOV）の改善が得られるという報告もあり9,10），涙管チューブ挿入術による涙液貯留量の減少および涙液クリアランスの改善は，QOVの改善に寄与すると考えられる．チューブ留置期間について，本研究ではチューブ留置期間をC2カ月としたが，上述のとおりチューブ留置の効果として涙道閉塞部位が開放されることのほか，チューブが挿入されることで内眼角が引き締まり眼輪筋のポンプ機能がよくなることや，毛細管現象により涙液が引き込まれやすい状態になることがあげられる．しかし，チューブの長期留置はバイオフィルムの付着や異物反応，粘膜の扁平上皮化成を引き起こすことがある．そのためチューブ留置期間はC2.3カ月が最適であり，留置中は定期的な洗浄をすることでチューブの清潔さを保つことも必要であるとされている7）．本研究では点眼負荷直後からの涙液貯留量の変化を涙液クリアランスの指標としているが，実際は点眼後にCvideo-meniscometerを用いて涙液メニスカス半径を測定するまでには数秒のタイムラグが存在するため，厳密には点眼直後の数値ではないといえ，真の点眼直後の値より小さく測定されている可能性を考慮する必要がある．また，本研究では測定期間を抜去後C1カ月までに限定し検討を行ったが，今後経過観察期間を延長し，抜去後C1カ月以降も涙液クリアランスが維持されるかどうかの検討が必要である．また，経過観察期間を延長して検討を行うと再閉塞を引き起こす症例が出る可能性があるため，再閉塞率の検討も同時に行う必要があると考えられる．さらに今回の対象は15例C18眼と少なく，そのうち内視鏡併用群はC4例C6眼，内視鏡非併用群はC11例C12眼と症例数に差があることで有意差を認めにくかったこともあり，今後症例数を増やしての検討が必要である．今回，涙管チューブ挿入術後の涙液貯留量および涙液クリアランスを客観的に評価した．その結果，涙道内視鏡併用の有無にかかわらず涙管チューブ挿入術によって，涙液貯留量の減少，涙液クリアランスの改善が得られることが示唆され，涙道閉塞症に対する涙管チューブ挿入術の客観的有用性が示された．文献1）鄭暁東，小野眞史：前眼部COCT点眼負荷涙液クリアランス試験．あたらしい眼科31：1645-1646,C20142）ZhengX,KamaoT,YamaguchiMetal：NewmethodforevaluationCofCearlyCphaseCtearCclearanceCbyCanteriorCseg-mentCopticalCcoherenceCtomography.CActaCOphthalmologi-caC92：105-111,C20143）横井則彦，加藤弘明，小野眞史ほか：メニスコメトリ法．涙液メニスカスを指標とした涙液の量的評価．涙液クリアランステスト．専門医のための眼科診療クオリファイC19ドライアイスペシャリストへの道，中山書店，20134）YokoiCN,CBronCA,CTi.anyCJCetal：Re.ectiveCmeniscome-try：aCnon-invasiveCmethodCtoCmeasureCtearCmeniscusCcurvature.BrJOphthalmolC83：92-97,C19995）YokoiCN,CBronCA,CTi.anyCJCetal：RelationshipCbetweenCtearCvolumeCandCtearCmeniscusCcurvature.CArchCOphthal-molC122：1265-1269,C20046）横井則彦，濱野孝：メニスコメトリーとビデオメニスコメーター．あたらしい眼科C17：65-66,C20007）三村真士：涙点から鼻涙管までの狭窄や閉塞―涙管チューブ挿入術―．あたらしい眼科32：1681-1686,C20158）井上康：テフロン製シースでガイドする新しい涙管チューブ挿入術．あたらしい眼科25：1131-1133,C20089）井上康，下江千恵美：涙道閉塞に対する涙管チューブ挿入術による高次収差の変化．あたらしい眼科C27：1709-1713,C201010）井上康：涙道閉塞と視機能．あたらしい眼科C30：929-936,C2013C＊＊＊
医療用抗アレルギー点眼薬の処方解析
2018年12月31日 月曜日《原著》あたらしい眼科35（12）：1683.1687，2018c医療用抗アレルギー点眼薬の処方解析中田雄一郎葛.城.秀大阪大谷大学薬学部医薬品開発学講座CAnalysisofMedicalAntiallergicEyeDropFormulationsYuichiroNakadaandShuKatsuragiCLaboratoryofDrugDevelopment,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversityC目的：抗アレルギー点眼薬（59品目）の原薬・製剤特性および処方内容を解析することで，今後の抗アレルギー点眼薬の処方設計の傾向を知ることを目的とした．対象および方法：医薬品医療機器総合機構（PMDA）で公開されている添付文書，インタビューフォームならびに審査報告書を資料としてデータを集め解析した．結果：点眼薬のCpHは一定範囲（pH4.0.8.5）にコントロールされていたが，浸透圧は一般的な点眼薬の範囲（生理食塩水に対する浸透圧比C0.5.2.0）を超えるものもあった．可溶化剤はC3種で全製品C59品目中C24品目に，防腐剤はC4種でC59品目中C55品目に使用されており，それぞれポリソルベートC80とベンザルコニウム塩化物（BAK）がおもに用いられていた．また防腐剤フリー容器を使用した製品はC4品目であった．安全性に影響するCBAKの使用割合はC2000年以降の上市製品でC80％程度であった．結論：可溶化剤，防腐剤とも使用される品目は限定され，緑内障点眼薬と同様に長期に使用される可能性の高い抗アレルギー点眼薬もCBAKの使用割合は低減していた．CPurpose：Tobetterunderstandtheformulationdevelopmenttrendofmedicalantiallergiceyedrops,weana-lyzedtheirformulations.Subjectsandmethod：Thecharacteristicsofactivepharmaceuticalingredients,pharma-ceuticalproductsandformulationsof59medicalantiallergiceyedropswereanalyzed,referringtodescriptionsontheCpackageCinserts,CinterviewCformsCandCreviewCreports.CResults：TheCpHCwasCwellCcontrolledCwithinCaC.xedrange（pH4.0-8.5）C.TheCosmoticCpressureCwasCgenerallyCaroundC1.0,CbutCsomeCproductsCwereCoutsideCtheCnormalCrange.CTheClimitedCthreeCkindsCofsolubilizers（mainlyCTween80）andCfourCkindsCofpreservatives（mainlyBAK）CwereCused.CTheCproductsCusingCpreservative-freeCcontainersCcomprisedCfourCitems.CTheCuseCratioCofCBAK,CwhichCa.ectssafetyinmarketingproducts,wasaround80％from2000toC2016.CConclusion：Ingredientsusedassolubi-lizersandpreservativeswerelimited,andtheuseratioofBAKinantiallergiceyedropswasreducedasinmedicalglaucomaeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（12）：1683.1687,C2018〕Keywords：抗アレルギー点眼薬，処方内容，製剤開発，可溶加剤，防腐剤．antiallergiceyedrop,formulation,productdevelopment,solubilizer,preservative.Cはじめに点眼薬は結膜.などの眼組織に適用する無菌製剤であり1），浸透圧，pH，薬物の水溶液中での安定性確保などが重要となる．また，ユニットドーズ製剤を除き，開封後も数週間にわたり使用を繰り返す製剤であることから，防腐剤の添加や処方の組み合わせも重要となる2）．筆者らは長期にわたって使用される緑内障点眼薬の開発変遷を原薬特性，製剤特性，処方内容から調査し，各社の製剤設計の考え方・工夫について報告した3）．アレルギー性結膜疾患はアレルギー性結膜炎，アトピー性角結膜炎，春季カタル，巨大乳頭結膜炎にC4分類され，そのなかでアレルギー性結膜炎は季節性と通年性に分類される．調査対象とした抗アレルギー点眼薬はアレルギー性結膜炎（通年性，季節性）と春季カタルに使用され，ケミカルメディエーター阻害薬，ヒスタミンCHC1受容体遮断薬，免疫抑制薬が主薬として使用されている4）．〔別刷請求先〕中田雄一郎：〒584-8540大阪府富田林市錦織北C3-11-1大阪大谷大学薬学部医薬品開発学講座Reprintrequests：YuichiroNakada,Ph.D.,LaboratoryofDrugDevelopment,FacultyofPharmacy,OsakaOhtaniUniversity,3-11-1Nishikiori-kita,Tondabayashi,Osaka584-840,JAPANC12108642る主薬の種類はC12種類であった．ケミカルメディエーター阻害薬（クロモグリク酸ナトリウムやペミロラストカリウムなど）は全体的に副作用が軽く眠気も出ないといわれているが，ケミカルメディエーター遊離抑制発現に数週間を要するため，毎日規則正しく用いる必要がある6）．ヒスタミンCHC1受容体遮断薬は第C1世代と第C2世代に分けられ，第C1世代のジフェンヒドラミン塩酸塩などは即効性があるが，眠気など製品数の副作用がある6）．第C2世代のケトチフェンフマル酸塩，エピナスチン塩酸塩，オロパタジン塩酸塩はケミカルメディエーター阻害薬より即効性があり，HC1受容体遮断作用のほかにケミカルメディエーター遊離抑制作用ももち，それに加えエピナスチン塩酸塩とオロパタジン塩酸塩は眠気の副作用が起こりにくい特徴をもっている6）．1990年代に入ってヒスタ1984～19891990～19992000～20092010～2016図1各種抗アレルギー点眼薬の上市時期の年代別推移今回，緑内障点眼薬と同様に長期にわたり使用される可能性の高い抗アレルギー点眼薬の原薬特性，製剤特性ならびに処方内容を調査解析し，製剤的な特徴を知り，今後の製剤開発に役立てることを目的とした．CI対象および方法医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページ上で公開されている医療用医薬品の添付文書情報の検索機能5）を用いて，薬効分類「眼科用剤」，項目内検索C1「効能又は効果/用法及び用量」「アレルギー」を入力し，ヒットした計C59品目の添付文書とインタビューフォーム，一部は審査資料から主薬や製剤の特性，処方内容の各種情報を得た．調査は2016年C3月までに上市され，現在日本国内で販売されている製品を対象とした．得られた情報をマイクロソフト社のエクセルC2010に入力しデータベース化し，解析を行った．CII結果と考察1.製品数と上市時期現在も使用されている抗アレルギー性点眼薬の製品の薬効群と先発/後発品別の上市時期の年代別推移を図1に示す．1984年に主薬がケミカルメディエーター阻害薬であるクロモグリク酸ナトリウムのインタールR点眼液C2％が発売された．1980年代はケミカルメディエーター阻害薬のみだったが，1991年にヒスタミンCHC1受容体遮断薬を主薬とするザジデンR点眼液C0.05％（主薬：ケトチフェンフマル酸塩）が発売された．その後，2000年代に入るとC2006年に免疫抑制薬を用いたパピロックRミニ点眼液C0.1％（主薬：シクロスポリン）が，2008年にタリムスCR点眼液C0.1％（主薬：タクロリムス）が春季カタルを効能として上市された．対象となった抗アレルギー性点眼薬C59製品で使われていミンCHC1受容体遮断薬が上市された理由の一つは，ケミカルメディエーター阻害薬は効果の発現が遅いためと考えられる．先発品と後発品に分けて比較すると，ケミカルメディエーター阻害薬のクロモグリク酸ナトリウム配合の（先発品）インタールR点眼液C2％がC1984年に上市されてからC1990年代にC6製品，2000年代にC10製品の後発品が上市されている．ヒスタミンCHC1受容体遮断薬はケトチフェンフマル酸塩を配合する（先発品）ザジテンCR点眼液C0.05％がC1991年に上市されてから，1990年代にC10製品，2000年代にC7製品の後発品が上市されている（図1）．防腐剤フリー容器を用いる製品は，ユニットドーズタイプのインタールR点眼液CUD2％（1995年上市）とパピロックCRミニ点眼液C0.1％（2006年上市），多回投与可能な防腐剤フリー容器を用いたクモロールRPF点眼液C2％（2003年上市）とトラメラスRPF点眼液C0.5％（2006年上市）の計C4品目である．10品目以上の防腐剤フリー容器の使用実績のある緑内障点眼薬と比較すると，防腐剤フリー容器の使用製品数は抗アレルギー点眼薬のほうが少ない．C2.主薬濃度・pH・浸透圧ケミカルメディエーター阻害薬の濃度は，クロモグリク酸ナトリウムなどを配合するC2％の点眼薬とトラニラストほかを配合するC0.5％以下のものに分かれた．そのなかで最低濃度の製品は，イブジラストを配合するケタスCR点眼液C0.01％である．一方，ヒスタミンCHC1受容体遮断薬はC0.1％のオロパタジン塩酸塩を配合するパタノール点眼液を除き，0.025％のレボカバスチン塩酸塩を配合するリボスチンCR点眼液など，主薬濃度はC0.025.0.05％の範囲であった（図2）．免疫抑制薬はタリムスCR点眼液C0.1％，パピロックCRミニ点眼液0.1％とも主薬濃度はC0.1％であった．各製品のCpH規格はCpH4.0.8.5のレンジ内であった．各製品の緩衝能については入手できる資料からは判別できないが，涙液には緩衝能があり7），しかも点眼液に対して涙液による希釈が急速に行われるので，点眼薬は必ずしも涙液のa：ケミカルメディエーター阻害薬のb：ヒスタミンH1受容体遮断薬の薬物濃度薬物濃度0.120.12.52薬物濃度（％）1.51薬物濃度（％）0.080.060.040.50.0201980019902000201020201980199020002010上市時期（年）上市時期（年）図2各種抗アレルギー点眼薬の上市時期と薬物濃度2020表1一般的な浸透圧の範囲を超える抗アレルギー点眼薬浸透圧（生理食塩液に対する比）製品名0.15.C0.35クロモクリークCR点眼液2％0.2.C0.3クロモグリク酸ナトリウム点眼液2％約C0.3トーワタールCR点眼液2％2.3.C3.3レボカバスチン塩酸塩点眼液C0.025％「FFP」「JG」「KOG」「サワイ」「ファイザー」2.8.C3.8レボカバスチン塩酸塩点眼液C0.025％「イセイ」pH7.4に一致させる必要はない．しかし，正常の.に近づけることにより，適用時の不快感や刺激を軽減することができ，また，刺激による涙液増加によって主薬が希釈されることを防ぐことができる．生理食塩水に対する浸透圧比はC1.0前後のものがほとんどあるが，クロモグリク酸ナトリウムを主薬とする点眼薬のなかには低浸透圧（0.15.0.35やC0.2.0.3）のものや，逆にレボカバスチン塩酸塩を主薬する点眼薬のなかには高浸透圧のもの（2.3.3.3やC2.8.3.8）があった（表1）．浸透圧は一般に塩化ナトリウムに換算してC0.5.2.0％の範囲で浸透圧の差に基づく不快感をあまり感じないとされおり8），表1に示す各製品は使用時の眼刺激性が懸念されるが，刺激による掻痒感の一時的な解消の可能性も否定できない．C3.主薬の溶解度と製品に使用されている可溶化剤調査対象のC59品目の製品で使用されている主薬はC12種類で，主薬の水に対する溶解度は「ほとんど溶けない」がアンレキサノクス，トラニラスト，レボカバスチン塩酸塩，シクロスポリン，タクロリムスのC5種，「きわめて溶けにくい」がアシタザノラスト，イブジラストのC2種，「溶けにくい」がケトチフェンフマル酸塩，「やや溶けにくい」がオロパタジン塩酸塩の各C1種，「溶けやすい」がクロモグリク酸ナトリウム，エピナスチン塩酸塩，ペミロラストカリウムのC3種であった．59製品中，可溶化剤を用いているC24製品のほとんどは主薬に「ほとんど溶けない」に分類される原薬を用いていた．使用されている可溶化剤はポリソルベートC80（Tween80），ポリオオキシエチレンヒマシ油，ステアリン酸ポリオキシルC40のC3種に限定されていた（表2）．しかし，このなかで「溶けやすい」に分類されるペミロラストカリウムを含有するアラジオフR点眼液C0.1％とクロモグリク酸ナトリウムを含有するノスランCR点眼液C2％にCTween80が使用されていた．両製剤とも主薬濃度から可溶化剤は不要と考えられるが，アラジオフCR点眼液には濃グリセリンやトロメタモールが処方成分に含まれることから，Tween80配合は差し心地を意識した処方設計の可能性もある．一方，ノスランR点眼液はCTween80，ベンザルコニウム塩化物（BAK），pH調整剤だけの単純な処方のため，差し心地を意識した処方というよりは主薬濃度がC2％と高く，冬季などの低温保管時の主薬析出を考慮した処方設計になっているのではないかと考えられる．C4.防腐剤抗アレルギー点眼薬に使用されている防腐剤の年代別推移を表3に示す．59製品中，BAK含有製剤はC50品目，パラ表2抗アレルギー点眼薬に使用されている可溶化剤の種類と上市時期可溶化剤可溶化剤を使用した製品数ポリソルベートC80ポリオキシエチレンヒマシ油ステアリン酸ポリオキシルC401984.C1989C0C0C0C01990.C19994（3）1（1）C05（4）2000.C200913（10）C01（0）14（10）2010.C20165（5）C0C05（5）合計22（18）1（1）1（0）24（19）（）内は後発品数．表3抗アレルギー点眼薬に使用されている防腐剤の種類ならびに防腐剤フリー製品の上市時期上市時期（年）防腐剤防腐剤を使用した製品数防腐剤フリー製品数総製品数ベンザルコニウム塩化物パラベン類ホウ酸クロロブタノC.ルCUD＊CMD＊＊1984.C19891（0）1（0）1（0）C02（0）C0C0C21990.C199922（18）C03（2）C022（18）1（0）C0C232000.C200920（15）1（0）9（7）1（0）22（16）1（0）2（2）C252010.C20167（7）1（1）7（6）C09（8）C0C0C9合計50（40）3（1）20（15）1（（0）55（42）4（2）C59（）内は後発品数．＊ユニットドーズタイプ，＊＊マルチドーズタイプ．上市製品に対するBAKの使用割合（％）10090807060504030201001958～1970～1980～1990～2000～2010～196919791989199920092016：抗アレルギー点眼薬：緑内障点眼薬図3抗アレルギー点眼薬と緑内障点眼薬の上市時期別BAK使用率オキシ安息香酸エステル（パラベン類）含有製剤はC3品目，ホウ酸・ホウ砂含有製剤はC20品目，クロロブタノール含有製剤はC1品目，防腐剤フリー容器を使用した製剤はC4品目であった．1製剤に複数の防腐剤を配合する例もあった．一方，BAK以外でアレジオンCR点眼液C0.05％のようにホウ酸だけが配合される製品もあった．1990年代は上市製品C23品目に対してC22品目にCBAKが多用されてきたが，2000年代以降，BAKの使用頻度が低下している．これはCBAKが角膜の細胞膜に作用して角膜上皮障害，あるいは薬剤アレルギーを起こすことが報告されるようになり9,10），角膜障害が低いと考えられているホウ酸やパラベン類が防腐剤として選択されたためと考えられる．BAKの使用率3）を緑内障点眼薬と比較した結果を図3に示す．1990年代，2000年代とも緑内障点眼薬のほうが抗アレルギー点眼薬よりもCBAKの使用割合が低いが，2010年代に入ると両者とも約C80％の使用率を示している．ただ，依然多くの抗アレルギー点眼薬でCBAKが使用されているのは，BAKは保存効力作用とともに界面活性作用もあり製剤の品質を保つために他の防腐剤への変更がむずかしい，防腐剤の変更による生物学的同等性の確保が必要，あるいはCBAK以外では欧州の厳しい防腐効力試験11）に合格できないなどの理由が想定される．CIII考按抗アレルギー点眼薬C59品目の処方について年代別の解析を行い，長期にわたって使用される緑内障点眼薬の処方との差異について考察した．点眼薬にとって重要な差し心地（使用感）に影響する浸透圧やCpHは，特殊な例を除き，生理食塩水に対する浸透圧比は約C1に，pHはC4.8.5の一定範囲にコントロールされていることが確認できた．また，使用されている可溶化剤あるいは防腐剤の種類は限定されており，防腐剤としてCBAKを使用するケースが多かった．しかし，2000年以降，緑内障点眼薬と同様に，BAKの使用割合は低下傾向にあった．文献1）製剤総則6.目に投与する製剤6.1点眼剤．第十七改正日本薬局方解説書（田中久，柴崎正勝，江島昭ほか監修），A-108-A-113，廣川書店，20162）本瀬賢治：第C3章点眼剤の調製C14.保存剤．点眼剤，p76，南山堂，19843）中田雄一郎：医療用緑内障点眼剤の開発変遷の分析．薬剤学75：65-71,C20154）岩城正佳：8.抗アレルギー薬．眼科薬物治療ガイド（眼科診療プラクティス編集委員編），p314-317，文光堂，20045）http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch6）永井博弌：58.2抗アレルギー薬．スタンダード薬学シリーズ6薬と疾病I．薬の効くプロセス（日本薬学会編），p245-250，東京化学同人，20057）本瀬賢治：第C3章点眼剤の調製C8.緩衝剤．点眼剤，p64,南山堂，19848）植村攻：4.点眼剤と添加物.製剤設計と添加剤.．医薬ジャーナル36：2791-2798,C20009）BaudouinC,deLunardoC：Short-termcomparativestudyofCtopical2％CcarteololCwithCandCwithoutCbenzalkoniumCchlorideinhealthyvolunteers.BrJOphthalmolC82：39-42,C199810）葛西浩：点眼薬の副作用．臨眼53：217-221,C199911）河合充生：食品・医薬品・環境分野等の微生物試験法および微生物汚染の制御に関する最近の話題［2］「第C17改正日本薬局方」保存効力試験法．日本防菌防黴学会誌C44：689-693,C2016C＊＊＊