あたらしい眼科32(2):229~237,2015c総説弱視の病態生理に関する最近の知見PathophysiologyofAmblyopia:AnUp-to-DateReviewoftheLiterature大庭紀雄*野原尚美*宮本安住己*はじめに小児の視力不良をきたす病態として屈折異常と並んで大切な弱視(amblyopia)の臨床は,18世紀後半のComteduBuffonから20世紀前半のEmileJavalやClaudWorthに至る研究によって大枠が確立された1).そして,1960~1970年代のHubelとWieselによる一連の研究は,視覚系の発達と弱視の病態にかかわる基本原理を明らかにした.すなわち,脳内視覚系の構造と機能は,出生時までに整備される基盤にたって,出生後の視覚経験によって形成される神経回路網構築と機能促進が加わって発達することを明らかにしてnature.nurture論争に終止符をうった.可塑性に富む発達期において視覚皮質(視覚野)は,外界からの形態刺激に感受性豊かに対応し,両眼からの入力情報に対して協調と競合を示しながら成熟に向かう.円滑な発達に必要な形態刺激に遮断や混乱などの齟齬が生じると,変質したニューロン回路網が構築されて弱視が発生する1~2).こうした基本的知識をふまえて,神経生理学,神経心理学,認知科学,情報科学,医用画像工学を含む脳科学関連の広領域において基礎と臨床の接点となる弱視の諸問題が検討され,みるべき知見が蓄積されてきた.本稿においては,弱視にかかわる最近の臨床病態生理学的知見を重点的に展望する.I視覚発達の感受性期視覚情報処理系の発達は,乳幼児期の視覚経験に依存してcriticalperiod(臨界期)と称する一定期間に進行する.臨界期とほぼ同義のsensitiveperiod(感受性期)においては可塑性(神経可塑性,neuroplasticity)が豊かな視覚野において,外界の形態情報を受け取って神経回路網の構築と機能が整備されていく.こうした感受性が豊かな時期に不適切な情報の入力が続くと,視覚野の円滑な発達が妨げられて弱視が発生する.1.感受性期の多様性感受性期(臨界期)はショウジョウバエからヒトまでユビキタスにみられるが,同一種においても感覚系,知覚系,認知系,運動系といった各システム,および機能ごとにユニークである3~4).視覚系における感覚や知覚や認知の各系につながる諸属性は,それぞれに特有の感受性期に対応した経過をとって発達する.主要な視覚機能の発達を時系列でみると,暗所視光覚機能は生後4カ月,明所視分光応答は生後6カ月,空間周波数識別能は生後18~24カ月,両眼視機能は生後2年までにそれぞれ大枠ができあがる(図1).いわゆる視力の発達をみると,感受性期の多様性を反映して,Vernier視力(副尺視力)あるいはhyperacuity(超視力)は格子縞視力よりもかなり遅れて発達する.字づまり視力は格子縞視力や字ひとつ視力よりも遅れて発達する.年長の弱視児の治療においてVernier視力は改善するが,Snellen視力は改善しないことがある.年長児で字ひとつ視力が成人域に達していても,字づまり視力は未熟でcrowdingphenomenonが顕著なことがある.いずれにせよ,基本的な視覚機能の発達は10歳頃に完了する.その後は視覚野の可塑性が失われるから弱視の治療を試みるのは意味がないという見解が固定し,過去100年以上にわたっ*NorioOhba,*NaomiNoharaand*AzumiMiyamoto:平成医療短期大学リハビリテーション学科視機能療法専攻〔別刷請求先〕大庭紀雄:〒501-1131岐阜市黒野180平成医療短期大学リハビリテーション学科視機能療法専攻0910-1810/15/\100/頁/JCOPY(57)229101234510203050100200Age(months)RelativesensitivityCSOKNGratingacuityPatternlinestereoRandomdotstereoVernieracuityGlobalmotion101234510203050100200Age(months)RelativesensitivityCSOKNGratingacuityPatternlinestereoRandomdotstereoVernieracuityGlobalmotion図1視覚機能の属性と感受性期各種視覚属性の感受性期を模型的に示す.CS:コントラスト感度,OKN:視運動性眼振,Gratingacuity:格子縞視力,Patternlinestereo,Randomdotstereo:立体視,Vernieracuity:副尺視力,Globalmotion:大局的運動視知覚.(文献2~4,7,8を参照して作成)てコンセンサスであった.しかし,後述のように,年長児はもとより成人においても可塑性は残存し,弱視を治療する余地があることに留意することが大切である5,6).2.sleepereffect乳幼児期に形態刺激の遮断や混乱があると,後年になって現れる機能の発達が著しく阻害されるsleepereffectと称する事象がみられる7,8).たとえば,濃厚な先天白内障があると生後6カ月までに手術を受けても,2歳過ぎに現れる高帯域空間周波数識別能は不良で,3歳頃から緩徐に発達して10代半ばに成熟する顔全体のパターンを把握する全体的顔認知機能(holisticfaceperception)の発達は不十分である9,10).同様に,7歳~15歳にかけて緩徐に発達する大局的運動視知覚(globalmotionperception)や大局的形態視知覚(globalformperception)の発達は十分ではない.一方,生後4カ月~1年に発症する発達白内障(developmentalcataract)による形態覚遮断弱視においては,大局的運動視知覚や大局的形態視知覚といった高次視機能の発達は順調である7)(図2).こうしたsleepereffectは,典型的には先天白内障に伴う形態覚遮断弱視において観察されるが,斜視弱視その他の病型でも起こる8~10).遅く始まって緩徐に発達する視機能ほど発達異常の程度が大きい.この現象は産業界の格言に擬えてDetroitモデル効果と呼ばれる.先天白内障による形態覚遮断弱視の場合には,比較的早期に発達する低帯域空間周波数識別能は正常レベルまで発達するが,比較的遅く発達する高帯域空間周波数識別能の発達は不良である.たとえ230あたらしい眼科Vol.32,No.2,2015ば,生後数カ月で成人域に達する高コントラスト正弦波様光刺激に対する時間的周波数識別能(臨界フリッカ値)は正常であるが,4~6歳で成人域に達する高コントラスト格子縞刺激に対する空間周波数識別能は不良である.周辺視野のなかで最も遅れて成熟する耳側周辺部は最も大きな影響を受ける.第1次視覚野(V1野)の下流にあって物の動きや奥行きの認知にかかわるとされる背側視覚経路は,形態覚や色覚にかかわるとされる腹側視覚経路よりも緩徐に発達する.こうした特性に関連して先天白内障性形態覚遮断弱視においては,周辺視機能や大局的運動視知覚の発達障害は,中心視機能や色弁別能や大局的形態視知覚の発達障害よりも大きい11,12).3.片眼性弱視と両眼性弱視先天白内障に伴う形態覚遮断弱視,先天屈折異常に伴う屈折性弱視においては,視力,空間的コントラスト識別能,臨界フリッカ値,周辺部光覚,両眼視機能のどれをとっても,片眼白内障や不同視に伴う片眼性弱視のほうが両眼性弱視よりも不良である.こうした事象は,ニューロン構築にかかわるHebbiancompetitionによって説明される.左右各眼から等質等量の情報が視覚野へ入力されて左右の眼優位性(oculardominance)が均衡した形で視覚野が発達するが,左右どちらかの情報が減弱あるいは変質すると視覚野のニューロン構築と機能促進は左右で不均衡になる.斜視や不同視においては各眼からの情報の同質性と同期性が損なわれて左右眼からの情報に対する応答が競合するだけでなく統合性が乏しくなる.この説明は,実験的形態覚遮断弱視(サル)の第一次視覚野(V1野)の眼優位性コラムの構築を調べると,片眼性瞼裂縫合による弱視のほうが両眼性瞼裂縫合による弱視よりも不良であるという知見に合致する.しかし,こうした通則は,高次視覚野がかかわる視覚の属性については適用できないことがある.たとえば,生後早期からの先天白内障による形態覚遮断弱視の場合,背側視覚経路(V5野)がかかわる大局的運動視知覚の発達は両眼性遮断(両眼白内障)のほうが片眼性遮断(片眼白内障)よりも3倍も不良である.腹側視覚経路(V4野)がかかわる大局的形態視知覚の発達も同様に,両眼性形態覚遮断弱視のほうが片眼性形態覚遮断弱視よりも不良である7)(図2).(58)図2先天白内障(congenitalcataract),発達白内障(developmentalcataract)に伴う形態覚遮断弱視:高次視知覚の発達,両眼性罹患と片眼性罹患A:大局的運動視知覚(globalmotionperception)の発達.おおまかな物の動き(globalmotion)を知覚する能力を計量的に調べるために用いたパターン刺激.左のパターンは100%coherencemotion:signal視標はすべて(100%)上方へ動く.右のパターンは37%coherencemotionsignal:16個中6個(37%)が上方へ動き,残りはランダムの方向へ動く.coherencesignalsignalの割合を変化させながら応答させて,全体として物が上方に動くかどうか知覚するときの閾値(coherencethreshold)を求める.被検者:両眼性先天白内障(n=8:生後遮断期間は3~8カ月,平均5.0カ月).片眼性先天白内障(n=14:生後遮断期間は1~10カ月,平均5.0カ月).両眼性発達白内障(n=6:両眼の濃厚な白内障発現は生後8~57カ月,平均24カ月).片眼性発達白内障(n=9:片眼の濃厚な白内障発現は生後4~177カ月,平均41カ月).正常対照(n=24).大局的運動視知覚の測定年齢:5.3~22歳.形態覚遮断弱視における大局的形態視知覚閾値(coherencethreshold)の平均(±1SE).先天白内障性弱視の場合,両眼性罹患群では弱視眼,非弱視眼ともに閾値上昇が顕著であるのに対して,片眼性罹患群では軽度の上昇にとどまる.発達白内障性弱視の場合,両眼性罹患,片眼性罹患ともに閾値上昇はみられない.つまり,発達白内障においては視力,その他の低次視覚機能の発達は阻害されるものの,高次視機能は大局的運動視知覚でみる限りでは円滑に発達する.発達白内障の9例中6例の白内障発症は生後4~10カ月である.B:大局的形態視知覚(globalformperception)の発達.大まかな図の形(globalform)を知覚する能力を計量的に求めるための視標パターン.例示した視標パターン:左側,大まかな渦巻きを作るペアは100%.右側のパターンは渦巻き信号50%,ランダムのノイズ信号50%を混在.一定の信号とランダムなノイズの割合を変化させながら,渦巻きを知覚するかどうかの閾値(formthresh6050403020100BilateralUnilateralBilateralUnilateralBettereyeWorseeyeCongenitalMeancoherencethreshold(%)DevelopmentalNormalThreshold(%)NormalMonocularBinocular50403020100100%signal50%signalABold)を測定.被検者:先天白内障治療,両眼性罹患群(n=8:生後からの形態覚遮断期間=3.0~8.8カ月,平均4.6カ月.検査時年齢=平均12.5歳,6.3~20.0歳).片眼性罹患群(n=10:生後からの形態覚遮断期間=1.4~10.4カ月,平均4.6カ月.検査時年齢=10.5歳,範囲6.0~20.0歳).検査結果の平均(±1SE)を示す.両眼性罹患,片眼性罹患ともに大局的形態視知覚の発達は不良である.その場合,両眼性罹患群の発達は片眼性罹患群よりもさらに不良である.引用文献7.出版社からの書面による許可を得て転載(CopyrightElsevier,RightsLinkR.MaurerD,LewisTL,MondlochCJ.Missingsights:consequencesforvisualcognitivedevelopment.TrendsinCognitiveSciences9:144-151,2005.Figure2,Figure3).特性の病型間の差異は発症年齢ではなく病態生理学的メII弱視の病態生理学カニズムの差異を反映すると考えられる13~15).1.視力とコントラスト識別能Vernier視力測定での視標位置識別能,Snellen視力弱視は,視力表視力(Snellen視力,Landolt視力,測定での視標識別能には,それぞれの刺激属性に感受性logMAR視力),格子縞視力,Vernier視力(副尺視力,をもつ特定のニューロンの選択的活性化と感受性をもた超視力)といった空間的周波数識別能,臨界フリッカ値ないニューロンの選択的抑制をもたらす機序,すなわちといった時間的周波数識別能に異常を示す.実地臨床検神経生理心理学的概念の選択的視覚的注意(selective査における弱視の定義になっている各種視力を相互比較visualattention)がかかわる.両眼視機能が不良の弱視すると,病型間にみるべき差異がある.斜視弱視は視力眼に閾上刺激視標(suprathresholdtarget)を多数提示表視力や格子縞視力と比べてVernier視力の不良が際立して視標数を算定させると,高次視知覚である提示図形つ.一方,不同視弱視の各種視力は並行して不良である数算定機能の発達不良のために適切な応答は得られない(図3).こうした事象を説明する目的で発症時期がほぼ16,17)(図4).等しい症例を集めて相互に比較すると,斜視弱視においSnellen視力とコントラスト感度を主成分とした判別てはVernier視力が際立って不良であることから,視力分析を各種病型の弱視を対象として検討すると,斜視を(59)あたらしい眼科Vol.32,No.2,2015231ABC25Snellenacuity(min)105210.50.1250.250.512510Stimulus25Vernieracuity(min)25Gratingacuity(min)105210.50.1250.250.51251025Vernieracuity(min)Vernieracuity(%resolution)Spatialfrequency(octavebelowresolutionlimit)20010050201043210ABC25Snellenacuity(min)105210.50.1250.250.512510Stimulus25Vernieracuity(min)25Gratingacuity(min)105210.50.1250.250.51251025Vernieracuity(min)Vernieracuity(%resolution)Spatialfrequency(octavebelowresolutionlimit)20010050201043210図3弱視の病型と各種視力A:Snellen視力(縦軸)とVernier視力(横軸)のlog-logプロット.不同視弱視(白丸),斜視弱視(黒丸),混合型弱視(白丸B,不同視+斜視).Vernier視力は分離閾値よりも3octave以下の視標で測定.右下隅はVernier視力測定視標,直線はSnellen視力とVernier視力の4:1関係,すなわちSnellen視力閾値はVernier視力閾値の4倍であることを表す.非弱視眼,不同視弱視眼は正常のSnellen視力/Vernier視力の直線関係を保つが,斜視弱視眼は直線から外れてVernier視力が大幅に不良である.B:格子縞視力(高帯域周波数格子縞視標に対する閾値)とVernier視力の関係.Snellen/Vernier視力関係と同様に,斜視弱視眼はVernier視力が際立って不良である.C:格子縞の空間周波数に対するVernier視力を示す.横軸,縦軸ともに各被検者の格子縞分離閾値を考慮したスケールである.Vernier視力(縦軸)のスケールは格子縞視力のパーセント.格子縞空間周波数(横軸)のスケールは分離閾値以下で0.3logunit.正常のVernier視力閾値は空間周波数の広域で一定で,格子縞空間周波数分離閾値のほぼ16%である(点線).△,☆=不同視弱視.正常と同様の所見を示す.■,●=斜視弱視,Vernier視力は格子縞視力の16%よりもずっと小さい.引用文献13.書面による許可を得て転載(Copyright1982,RightsManagedbyNaturePublishingGroup,RightsLinkR:LeviDM,KleinS.Hyperacuityandamblyopia.Nature298:268-270,1982.Figure1,2,and3.).主徴候とする病型は視力不良の程度の割にコントラスト識別能は良好である.不同視を主徴候とする病型は視力とコントラスト識別能が並行して不良である.眼位異常はないが両眼視機能を欠如する不同視弱視の視機能異常は斜視弱視のそれに類似する.視力と両眼視機能の関係をみると,Snellen視力,Vernier視力は両眼視機能良好の事例は両眼視機能不良の事例よりも良好である.立体視不良の弱視の視力は立体視良好の事例よりも不良である.弱視においてコントラスト識別能が良好であるにもかかわらずSnellen視力は不良であるという事象は,コントラスト識別能には第1次視覚野(V1野)がかかわり,Snellen視力にはV1野に加えて高次視覚野がかかわるとするtwo-stagemodelで説明することができる.この説明は,弱視では高次機能としての視知覚レベルの発達不良があることと合致する18~21).232あたらしい眼科Vol.32,No.2,2015(60)1008060402000246810PercentcorrectNumberofpatches1008060402000246810PercentcorrectNumberofpatches図4多数図形提示の算定機能いくつかのGaborpatchを配列した図形の中で任意の図形を削除した画面を短時間提示したときに,削除図形の数を正しく答えたかどうかを観察(成人の斜視弱視患者).横軸:Gaborpatchの数.縦軸:正答率.白印:非弱視眼.黒印:弱視眼.正円,三角,四角のデータはそれぞれGaborcarrierfrequency6c/d,10c/d,14c/dを示す.被検者の弱視眼のコントラスト感度は6c/d,10c/dでほぼ正常であるが,算定機能は非弱視眼(健眼)と比較しで明らかに不良である.引用文献16.書面による転載許可を得て転載(NaturePublishingGroup,May1,2000.SharmaV,LeviDM,KleinSA.Undercountingfeaturesandmissingfeatures:evidenceforahigh-leveldeficitinstrabismicamblyopia.NatureNeuroscience3:496-501,2000.).2.両眼間抑制斜視や弱視でみられる抑制(両眼間抑制,interocularIII弱視の神経病態生理学suppression)は古くから詳しく検討されてきたが,そ動物弱視モデルおよびヒト弱視の病態には視覚野の広の本態に迫る神経生理学的研究は乏しかった.カナダい範囲がかかわるとする見解がコンセンサスになっていMcGill大のHessらは,抑制を計量的に測定する方法をる.案出して各種弱視で検討した.すなわち,dichopticmotioncoherencethreshold(両眼分離下大局的視運動1.視覚野の神経病理学方向識別閾値)を正常眼(非弱視眼)や弱視眼で測定し弱視の基本的病変は第1次視覚野(V1野)だけでなた結果は,臨床的両眼視機能検査所見に一致するとともく,高次視覚野においても検出される.すなわち,実験に,抑制の計量値と弱視の程度との間に正の相関がみら的弱視モデルで,各種形態刺激に対する視覚行動を尺度れること,抑制が強いほど弱視の程度(両眼間視力の差として求めた行動視力(behavioralvisualacuity)は,異,立体視不良の程度)が強いことを示した.こうしたV1野のニューロン応答を尺度として求めた神経視力結果からHessらは,弱視の成因には両眼間抑制が積極(neuronalvisualacuity)よりも不良である.神経コン的に寄与するとする仮説を設定し,適当な作業療法によトラスト感度(neuronalcontrastsensitivity)は弱視眼って両眼間抑制を軽減または除去することができれば両と健眼との間に差異はないが,行動コントラスト感度眼視機能だけでなく視力が改善すると考えている22~26).(behavioralcontrastsensitivity)は弱視眼刺激と健眼刺激との間に差異がある.視力と同様に,V1野から視覚3.眼球運動連合野までの活動を反映する行動コントラスト感度の低弱視はさまざまなタイプの眼球運動異常を示す.衝動下が著しい.こうした知見は,弱視の発達障害は第1次性急速運動の潜時と時間経過,滑動性眼球運動(視標追視覚野から視覚連合野まで広く及ぶことを示唆する29,30).従運動)の運動特性に異常がみられる.また,物体の把ヒトの弱視においてもV1野の発達障害に加えて高次持や移動,図形の描画や模写,眼指協調運動(eye-hand視覚野の情報処理に異常があることを指摘する神経心理coordination)といった四肢と眼球の協調運動の発達が学的知見が蓄積している.腹側視覚経路を介して発現す不十分である27,28).るとされる大局的形態視知覚や大局的形状輪郭視知覚の発達不良,混み合い現象の異常がある31,32).背側視覚経路を介して発現するとされる視標位置認知能,大局的運(61)あたらしい眼科Vol.32,No.2,2015233動視知覚の発達不良がある.現実空間認知能,視覚的注意機能,提示図形数算定機能,読字機能といった視覚関IV神経可塑性の制御連高次視知覚の発達が不十分である16,17,33~38).視覚発達の感受性期や可塑性のメカニズムの研究が進んで,弱視治療のパラダイム転換を迫る知見が集まって2.視覚野の神経画像分析きた5,6).基礎的研究では,視覚発達期の神経可塑性を脳の形態的および機能的描画分析技術(functional制御する機序が細胞レベル,物質レベルで検討され,齧magneticresonanceimaging:fMRI)の進歩によって,歯類成体弱視モデルにおいて神経化学的操作によって可弱視における視覚野の構造と機能の分析的検討が可能に塑性を再活性化して視機能を回復させる試みが行われてなり,神経生理学的所見および神経心理学的所見に対応いる.臨床的研究では,年長児や成人の弱視であってもした視覚野の広い範囲の発達異常が確認されている39~41).健眼遮蔽やペナリゼーションによって視力が回復する余特記すべきは次の報告である.有名な人物や建築物を提地があることを示すデータが集まってきた.また,弱視示して顔の表情や建物の種類を同定させる作業の試行中の成人において,非弱視眼(健眼)の視力低下を契機とにfMRIを記録すると,顔知覚(faceperception)を司して弱視眼の視力が自然に改善する事例が稀ではなる紡錘状回の反応は異常であるが,建造物の認識にかかい5,6,45,46).わる傍海馬野の反応は正常である42).空間周波数可変の格子縞視標を提示しながら記録したfMRIにおいて,1.可塑性の神経化学V1野の活動は健常であるが,高次視覚野(V4/V8野,中枢神経系の興奮と抑制をアクセルとブレーキに喩えlateraloccipitalcomplex:LOC)の活動性減弱,高帯域て感受性期を時間軸でたどると,生後まもなくアクセル空間周波数刺激でのLOCの活動性減弱を示す43).視標分子が発現して興奮系が活性化されて感受性期のドアがを追従させながらfMRIを記録すると,弱視眼では運動開かれる.次いでブレーキ分子が発現して抑制系が活性視知覚を司るMT野や前頭眼野の活動が減弱する.こ化され,興奮系と抑制系は均衡状態で感受性が維持されの知見は実験的弱視モデル(サル)でみられるMT/V5て視覚野の構築と機能の発達が進行する.やがて抑制系野の活動性減弱と一致する44).が優位になって可塑性が乏しくなって感受性期のドアが閉じられる.視覚野における可塑性の神経化学的機序の検討によるANormalB図5ラット成体の実験的弱視:fluoxetineによる可塑性の再活性化Visualacuity(cyc/dee)Felloweye幼弱ラットで眼瞼縫合によって実験的遮断弱視(片眼)を作製,成体adultvalues31.2Deprivedeyeになってからfluoxetineを長期にわたって投与して格子縞刺激によって視覚誘発反応(VEP)を記録,VEP振幅を尺度とした視力(cycleVisualacuity(cyc/dee)C/IVEPratio210.8*perdegree)を評価.A:C/IVEPratio(非弱視眼刺激と弱視眼刺激のVEP振幅比)によ0.4って眼優位性(両眼性)を検討,成体ラットC/Iratio2.5は交叉線維が優位に多いことを反映.fluoxetine投与によって正常成体ラットの*00C/Iratioは有意に減少,片眼遮断は眼優位性の移動をきたす.ControlFluoxetineControlFluoxetineB,C:fluoxetine投与成体弱視ラットの視力.遮断眼の視力は電気生DFelloweyeNormal理学的検査(B)と行動検査(C)で対照(control)ラットの健眼よりも1.2Deprivedeye3adultvalues低い.だが,fluoxetine投与成体弱視ラットはそうではなく,弱視眼*の機能は健眼と同じになっている.C/IVEPratio0.8*0.421D:fluoxetine長期投与後の成体弱視ラットのC/IVEPratio(非弱視眼刺激と弱視眼刺激のVEP振幅比)は対照の成体ラットのそれよりも大きい.引用文献46.出版社から書面による許可を得て転載(Copyright00ControlFluoxetineControlFluoxetine2008AmericanAssociationfortheAdvancementofScience,Apr182008.MayaVetencourtJF,etal.Theantidepressantfluoxetinerestoresplasticityintheadultvisualcortex.Science320:385-388,2008.Figure).234あたらしい眼科Vol.32,No.2,2015(62)と,ミエリン鞘関連蛋白,コンドロイチン硫酸プロテオグリカンは神経軸索周囲を取り囲む強固な網状構造体の主成分として,ニューロンの伸長を抑制して可塑性にブレーキをかける.一方,消化酵素chondroitinaseはニューロン伸長を促進して可塑性を活性化あるいは再開させる機能があり,成体弱視モデル(ラット)の脳に注射すると視覚機能が改善する.また,orthodenticlehomeobox2は視覚野の神経軸索周囲の網状構造に結合して可塑性を再開させる.valproicacidはDNA格納蛋白ヒストンをアセチル化して遺伝子発現を制御する.成体弱視モデル(マウス)にvalproicacidを投与すると視機能が改善する47~51).GABA作動性ニューロンを標的とするノルアドレナリン,セロトニン,アセチルコリン,ドーパミンといった神経伝達物質は,可塑性の停止や再開にかかわる.感受性期終了後であっても皮質活動の抑制系を薬物によって減少させることで視覚野の可塑性が再開する.こうした伝達物質の放出を制御する方策が俎上にあがっている.fluoxetineは視覚野の興奮系と抑制系のバランスをリセットして興奮系優位に転換する作用をもつが,これを成体弱視モデル(ラット)に長期投与すると視覚誘発電位と行動視力の回復をもたらす52,53).この場合,脳内にdiazepamを投与するとfluoxetineの効果は妨げられる46)(図5).抗うつ薬としてFDA(米国食品医薬品局)で認可され広く処方されているfluoxetineの成人弱視への臨床試験が行われている54).2.弱視治療法の萌芽実験的弱視モデル(齧歯類)を認知強化学習環境(environmentalenrichment)で飼育すると弱視が回復する.同様に,暗所での長期間飼育,摂取カロリーの制限といった操作によって視力が改善する.成体動物弱視モデルを対象とした実験においても視覚野のニューロン構築のみならず,動物の行動を指標とした検討で弱視が改善することが検証されている.動物弱視モデルの成体においても適当な方策によって可塑性は再活性化するとする見解を支持する所見である.また,可塑性を活性化させた状態の成体動物(齧歯類)においては,幼弱期と同じように実験的弱視を作製することができる.こうした知見は,視覚系が成熟した段階においても可塑性が維持されることを示唆し,視覚野の発達が完了した動物成体では弱視が新規に発生することはないというパラダイ(63)ムの転換を余儀なくされる6,55,56).臨床的には,年長児や成人の弱視において,上記の両眼間抑制計量測定装置を用いた作業,視覚的知覚学習やアクションゲームによる視覚的作業療法,経頭蓋磁気刺激療法など新しい治療の萌芽がある6,57).Vコメント弱視の病態について最近20年間に具体的理解が着実に進んだ.弱視の基本的病態は,視覚の発達期に与えられた不適切な視覚刺激(情報)に対応して第1次視覚野から高次視覚野まで広く病的神経回路網が構築されることである.弱視の診断や治療,経過や転帰の評価には視力,コントラスト識別能,両眼視機能はもとより,高次視覚野がかかわる視知覚の異常にも視点を広げていくことが大切になるだろう.視覚の発達と成熟にかかわる視覚野の可塑性の基礎的および臨床的知見の集積は目覚ましく,年長児や成人の弱視の治療についてもパラダイムの転換を迫られようとしていることに留意したい.文献1)大庭紀雄,宮本安住己,野原尚美ほか:弱視の治療:歴史的展望.眼臨紀18:1-10,20152)HubelDH,WieselTN:Theperiodofsusceptibilitytothephysiologicaleffectsofunilateraleyeclosureinkittens.JPhysiol206:419-436,19703)LewisTL,MaurerD:Multiplesensitiveperiodsinhumanvisualdevelopment:Evidencefromvisuallydeprivedchildren.DevPsychobiol46:163-183,20054)HarwerthRS,SmithEL3rd,DuncanGCetal:Multiplesensitiveperiodsinthedevelopmentoftheprimatevisualsystem.Science232:235-238,19865)ThompsonB:Thechangingfaceofamblyopia.CanJOphthalmol47:391-392,20126)大庭紀雄,宮本安住己,野原尚美:弱視の治療に関する最近の知見.眼臨紀2015(受理印刷中)7)MaurerD,LewisTL,MondlochCJ:Missingsights:consequencesforvisualcognitivedevelopment.TrendsCognitSci9:144-151,20058)MaurerD,MondlochCJ,LewisTL:Sleepereffects.DevelopSci10:40-47,20079)LeGrandR,MondlochCJ,MaurerDetal:Earlyvisualexperienceandfaceprocessing.Nature410:890,200110)LeGrandR,MondlochCJ,MaurerDetal:Expertfaceprocessingrequiresvisualinputtotherighthemisphereduringinfancy.NatureNeurosci6:1108-1112,200311)EllembergD,LewisTL,MaurerDetal:Spatialandtemporalvisioninpatientstreatedfrombilateralcongenitalcataracts.VisionRes39:3480-3489,199912)EllembergD,LewisTL,MaurerDetal:Influenceofmonoculardeprivationduringinfancyonthelaterdevelopmentofspatialandtemporalvision.VisionRes40:あたらしい眼科Vol.32,No.2,20152353283-3295,200013)LeviDM,KleinSA:Hyperacuityandamblyopia.Nature298:268-270,198214)LeviDM,KleinSA:Differencesinvernierdiscriminationforgratingsbetweenstrabismicandanisometropicamblyopes.InvestOphthalmolVisSci23:398-407,198215)BirchEE,SwansonWH:Hyperacuitydeficitsinanisometropicandstrabismicamblyopeswithknownagesofonset.VisionRes40:1035-1040,200016)SharmaV,LeviLM,KleinSA:Undercountingfeaturesandmissingfeatures:evidenceforahigh-leveldeficitinstrabismicamblyopia.NatNeurosci3:496-501,200017)MohrHM,MuesHT,RobolVetal:Alteredmentalnumberlineinamblyopia:Reducedpseudoneglectcorrespondstoadecreasedbiasinnumberestimation.Neurophysiologia48:1775-1781,201018)BirchEE,HolmesJM:Theclinicalprofileo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